RU2377236C2 - Способ получения соединений, обладающих апф ингибиторной активностью - Google Patents
Способ получения соединений, обладающих апф ингибиторной активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2377236C2 RU2377236C2 RU2005139158/04A RU2005139158A RU2377236C2 RU 2377236 C2 RU2377236 C2 RU 2377236C2 RU 2005139158/04 A RU2005139158/04 A RU 2005139158/04A RU 2005139158 A RU2005139158 A RU 2005139158A RU 2377236 C2 RU2377236 C2 RU 2377236C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- amino acid
- uronium
- salt
- alanine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение, относится к способу получения соединений формулы (I), обладающих АПФ ингибирующей активностью, и их фармацевтически приемлемых солей, в котором карбоксильную группу аминокислоты формулы (II) активируют солью урония формулы (III) в присутствии апротонного растворителя, и активированную аминокислоту вводят в реакцию с соответствующим амином из ряда НR3. Заместители R1-R3, R6-R9, В указаны в формуле изобретения. Предложенный способ позволяет получать целевой продукт с высоким выходом и высокой чистотой. 16 з.п. ф-лы.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к области синтетической органической химии и касается способа получения соединений, обладающих АПФ (ангиотензинпревращающий фермент) ингибиторной активностью.
В частности, настоящее изобретение относится к надежному, селективному и простому способу получения соединений, обладающих АПФ ингибиторной активностью.
Известный уровень техники
Молекулы большинства АПФ I ингибиторов химически состоят из аминокислотной и неаминокислотной частей. Конденсация этих различных частей в конечную структуру протекает при помощи, главным образом, общих реагентов, применяемых для образования пептидной связи, таких как:
фосген, дифосген или трифосген;
карбонилдиимидазол, хлортионилимидазол или тионилдиимидазол;
дихлоргексилкарбодиимид/1-гидроксибензотриазол.
Различные предшественники АПФ ингибиторов нуждаются в различных конденсирующих агентах для наиболее подходящего получения, хороших выходов и соответствующего фармацевтического качества. Например, в SI 9400290 описан синтез эналаприла с тионилимидазолом в качестве конденсирующего агента для образования пептидной связи. Эта реакция дает хороший результат, но требует очень строгого контроля над реакционными условиями и абсолютно безводной среды, иначе сопровождается побочными реакциями, например образованием дикетопиперазидов и т.п., и снижением выхода.
В другом случае, описанном в патенте US 4914214, синтез между (2S,3aS,7aS)-2-кapбoкcипepгидpoиндoлoм, где карбоксильная группа защищена бензильной группой, и N-((S)-1-карбэтокси-изо-бутил)-(S)-аланином с дициклогексилкарбодиимид/1-гидроксибензотриазолом в качестве конденсирующего агента применяется в процессе получения другого АПФ ингибитора, периндоприла. Этот процесс дает хорошие результаты, но требует тщательного выделения из-за образования дициклогексилмочевины в качестве побочного продукта, которая с трудом выделяется из реакционной смеси. В более поздней заявке ЕР 1279665 описан способ получения предшественников того же периндоприла из хлорангидридов кислот с помощью трифосгена. Этот процесс дает хорошие результаты, но требует особого внимания из-за работы с фосгеном.
Целью настоящего изобретения является получение соединений с АПФ ингибирующей активностью новым и простым способом, в котором АПФ ингибиторы получают с высоким выходом и высокой чистотой.
Детальное описание изобретения
При поиске эффективного способа получения АПФ I ингибиторов неожиданно было обнаружено, что конденсация между карбоновой кислотой и аминогруппой соответствующей аминокислоты с использованием солей урония протекает быстро, гладко и чисто. Реакция сама по себе очень проста и не требует никаких специальных условий. Очень важно, что она может очень быстро заканчиваться, например через 15 мин, по сравнению с другими процессами получения АПФ ингибиторов. Кроме того, способ по настоящему изобретению высокоселективен и дает в высокой степени чистый конечный продукт без каких-либо побочных продуктов.
Первым вариантом по настоящему изобретению является способ получения соединений с АПФ ингибирующей активностью формулы I:
где R1 обозначает Н, алкил, фенил;
R2 обозначает Н, алкил;
R3 обозначает
или
или
или их фармацевтически акцепторные соли,
отличающиеся тем, что карбоксильную группу стереоспецифической аминокислоты II:
R2, R2 обозначены выше,
активируют солью урония формулы III:
в присутствии апротонного растворителя, а затем активированная кислота превращается в пептид с помощью соответствующего амина из ряда НR3, где R3 обозначает:
или
или
Полученный таким образом продукт может быть переведен в активную фармацевтическую форму превращениями полученных промежуточных продуктов посредством реакций удаления защитных групп, расщепления соответствующих сложных эфиров, нейтрализации, подщелачивания, подкисления и, при необходимости, получения фармацевтически приемлемой соли.
Соль урония формулы
может быть выбрана из группы, состоящей из:
O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфата,
O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний тетрафторфосфата,
O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфата.
Названные выше реагенты известны из литературы (G.A.Grant, Synthetic Peptides, Oxford University Press, 1992, 119) как исключительно подходящие реагенты для синтеза пептидов без побочных реакций изомеризации на хиральных центрах. Эти реагенты особенно применимы для конденсации различных аминокислот, но не были еще использованы для получения АПФ ингибиторов, которые представляют собой непептидный тип молекулы.
В другом варианте по настоящему изобретению конденсация кислоты с реагентом урония может протекать при добавлении органического основания, такого как третичный амин, в от 1,5 до 3-молярном избытке по отношению к реагенту, предпочтительно в 2-молярном избытке. Третичный амин может быть выбран из группы, состоящей из триэтиламина, N,N-диизопропиламина, пиридина, лутидина.
Растворители для этого типа реакций могут быть выбраны из группы, состоящей из хлорированных углеводородов, например хлористого метилена, хлороформа, циклических или нециклических углеводородов, сложных эфиров органических кислот, например, этилацетата, амидных растворителей, например, N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, N-метилпирролидона или других апротонных растворителей, таких как ацетонитрил.
Реакция образования пептидной связи описывается следующим образом.
Кислоту и амин вводят в реакцию в стехиометрических количествах или в количественных соотношениях от 1,1:1 до 1:1,1 вместе с названными выше реагентами пептидной конденсации O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфатом или тетрафторборатом в от 1 до 1,5-молярном избытке в присутствии третичного амина в соответствующем растворителе. Реакцию проводят в течение 10-120 мин, предпочтительно от 10 до 45 мин и наиболее предпочтительно от 15 до 30 мин, при температурах от 0 до 40°С, предпочтительно при комнатной температуре, например при 20-25°С. В реакционную смесь добавляют воду, и продукт выделяют добавлением соответствующего растворителя, в котором продукт не растворяется. После промывания экстрактов водой и выпаривания растворителя продукт, имеющий хорошую химическую и оптическую чистоту, выделяют с высоким выходом (87-95%).
Реакционная схема:
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые не лимитируют объем изобретения:
Пример 1: Получение эналаприлмалеата
К смеси 2,79 г 1-((S)-N-(1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил)-L-аланина и 1,15 г L-пролина в 100 мл ацетонитрила и 5 мл ДМФ добавляют 2,9 г триэтиламина и при перемешивании добавляют 3,8 г O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфата. Реакционную смесь перемешивают затем в течение 30 мин при комнатной температуре, добавляют 300 мл насыщенного раствора NaCl и дважды экстрагируют смесь 100 мл этилацетата. Объединенные экстракты промывают смесью 70 мл вода/1 мл конц. НСl и затем 130 мл воды, высушивают над Na2SO4 и выпаривают в вакууме при 40°С, получая 3,55 г эналаприла.
Промежуточный продукт растворяют в 100 мл этилацетата, затем добавляют 1,00 г малеиновой кислоты в 50 мл этилацетата. После перемешивания в течение 30 мин эналаприлмалеат отфильтровывают и высушивают в вакууме при 40°С, получая 4, 2 г продукта (85,4%).
Пример 2: Получение бензил (2S,3aS,7aS)-((2-(1-(этоксикабонил)-(S)-бутиламино)-(S)-пропионил)октагидроиндол-2-карбоксилата (бензиловый эфир периндоприла)
Смесь 855 мг бензилового эфира (2S,3аS,7аS)-2-карбоксипергидроиндола, 651 мг N-((S)-1-карбэтоксибутил)-(S)-аланина, 1137 мг O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфата и 0,84 мл триэтиламина перемешивают в 20 мл ацетониторила в течение 30 мин. Добавляют 50 мл насыщенного раствора NaCl и дважды экстрагируют 35 мл этилацетата. Объединенные экстракты промывают смесью 70 мл вода/1 мл конц. НСl и затем 130 мл воды, высушивают над Na2SO4 и выпаривают в вакууме при 40°С, получая 1210 мг (87,7%) бензил (2S,3аS,7аS)-((2-(1-(этоксикабонил)-(S)-бутиламино)-(S)-пропионил)октагидроиндол-2-карбоксилата (бензиловый эфир периндоприла).
Полученный продукт является предшественником для получения периндоприла или периндоприл эрбумина, которые могут быть получены известными из литературы методами, например превращением в свободную кислоту и затем в фармацевтически приемлемую соль известными методами, описанными в патенте US 4914214.
Пример 3: Получение трандолаприла
К 2,79 г (S)-1-(N-(1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил)-L-аланина и 1,75 г (2S,3аR,7аS)-октагидро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты в 100 мл ацетонитрила и 5 мл ДМФ сначала добавляют 2,9 мл триэтиламина, а затем при перемешивании 3,8 г O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфата и продолжают перемешивание смеси в течение 30 мин при комнатной температуре. Наконец, добавляют 300 мл насыщенного раствора NaCl и дважды экстрагируют по 100 мл этилацетата. После выделения продукта, которое осуществляют аналогично примеру 1, получают 3,96 г (92) трандолаприла.
Claims (17)
1. Способ получения соединений с АПФ ингибирующей активностью, представленных формулой I
и их фармацевтически приемлемых солей, где R1-R3 обозначают
R1 - H, алкил, фенил;
R2 - Н, алкил и
R3:
или
или
отличающийся тем, что карбоксильную группу аминокислоты формулы II
активируют солью урония формулы III
в присутствии апротонного растворителя и активированную аминокислоту вводят в реакцию с соответствующим амином из ряда НR3, где R3
или
обозначает
или
и их фармацевтически приемлемых солей, где R1-R3 обозначают
R1 - H, алкил, фенил;
R2 - Н, алкил и
R3:
или
или
отличающийся тем, что карбоксильную группу аминокислоты формулы II
активируют солью урония формулы III
в присутствии апротонного растворителя и активированную аминокислоту вводят в реакцию с соответствующим амином из ряда НR3, где R3
или
обозначает
или
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве аминокислоты формулы II используют N-((S)-1-карбэтоксибутил)-(S)-аланин.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве аминокислоты формулы II используют 1-((S)-N-(1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил)-L-аланин.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве амина используют L-пролин.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве амина используют (2S,3аR,7аS)-октагидро-1Н-индол-2-карбоновую кислоту или ее эфир.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве соли урония используют О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве аминокислоты формулы II используют 1-((S)-N-(1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил)-L-аланин, в качестве амина используют L-пролин, а в качестве соли урония - O-(бензотриалол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат.
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве аминокислоты формулы II используют N-((S)-1-карбэтоксибутил)-(S)-аланин, в качестве амина используют (2S,3аR,7аS)-октагидро-1Н-индол-2-карбоновую кислоту или ее эфир, а в качестве соли урония - O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N'N'-тетраметилуроний гексафторфосфат.
9. Способ по одному из пп.1-5, отличающийся тем, что конденсацию аминокислоты формулы II и соли урония на стадии активации аминокислоты осуществляют посредством добавления органического основания.
10. Способ по одному из пп.1-5, отличающийся тем, что в качестве соли урония используют O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N'N'-тетраметилуроний гексафторфосфат, а конденсацию аминокислоты формулы II и соли урония на стадии активации аминокислоты осуществляют посредством добавления органического основания.
11. Способ по одному из пп.1-5, отличающийся тем, что конденсацию аминокислоты формулы II и соли урония на стадии активации аминокислоты осуществляют посредством добавления триэтиламина.
12. Способ по одному из пп.1-5, отличающийся тем, что в качестве соли урония используют O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат, а конденсацию аминокислоты формулы II и соли урония на стадии активации аминокислоты осуществляют посредством добавления триэтиламина.
13. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве аминокислоты формулы II используют 1-((S)-N-(1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил)-L-аланин, в качестве амина используют L-пролин, а в качестве соли урония - O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат, а конденсацию аминокислоты формулы II и соли урония на стадии активации аминокислоты осуществляют посредством добавления органического основания.
14. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве аминокислоты формулы II используют 1-((S)-N-(1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил)-L-аланин, в качестве амина используют L-пролин, а в качестве соли урония - O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат, а конденсацию аминокислоты формулы II и соли урония на стадии активации аминокислоты осуществляют посредством добавления триэтиламина.
15. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве аминокислоты формулы II используют N-((S)-1-карбэтоксибутил)-(S)-аланин, в качестве амина используют (2S,3аR,7аS)-октагидро-1Н-индол-2-карбоновую кислоту или ее эфир, а в качестве соли урония - O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат, а конденсацию аминокислоты формулы II и соли урония на стадии активации аминокислоты осуществляют посредством добавления органического основания.
16. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве аминокислоты формулы II используют N-((S)-1-карбэтоксибутил)-(S)-аланин, в качестве амина используют (2S,3аR,7аS)-октагидро-1Н-индол-2-карбоновую кислоту или ее эфир, а в качестве соли урония - O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат, а конденсацию аминокислоты формулы II и соли урония на стадии активации аминокислоты осуществляют посредством добавления триэтиламина.
17. Способ по пп.8, 15 или 16, отличающийся тем, что количество N-((S)-1-карбэтоксибутил)-(S)-аланина и (2S,3аR,7аS)-октагидро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты или ее эфира находится в соотношении от 1,1:1 до 1:1,1.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SIP-200300123 | 2003-05-16 | ||
SI200300123A SI21507A (sl) | 2003-05-16 | 2003-05-16 | Postopek za pripravo spojin z ace inhibitornim delovanjem |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2005139158A RU2005139158A (ru) | 2007-06-27 |
RU2377236C2 true RU2377236C2 (ru) | 2009-12-27 |
Family
ID=33448812
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2005139158/04A RU2377236C2 (ru) | 2003-05-16 | 2004-05-07 | Способ получения соединений, обладающих апф ингибиторной активностью |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7671215B2 (ru) |
EP (1) | EP1628956B1 (ru) |
AT (1) | ATE488498T1 (ru) |
DE (1) | DE602004030112D1 (ru) |
RU (1) | RU2377236C2 (ru) |
SI (2) | SI21507A (ru) |
WO (1) | WO2004101515A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR064626A1 (es) * | 2006-12-21 | 2009-04-15 | Wyeth Corp | Sintesis de compuestos de pirrolidina |
US20090076126A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched enalapril |
CA2768239A1 (en) | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Abbott Laboratories | Processes for the synthesis of (2s, 3ar, 7as)-octahydro-1h-indole carboxylic acid as an intermediate for trandolapril |
EP2906536B1 (en) * | 2012-10-10 | 2018-03-14 | Piramal Enterprises Limited | An improved process for preparation of perindopril intermediate |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE289543C (ru) | 1913-08-18 | |||
FR2620709B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-09-07 | Adir | Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese |
US5864040A (en) | 1996-01-11 | 1999-01-26 | American Home Products Corporation | Benzimidazole phosphono-amino acids |
GB9710612D0 (en) | 1997-05-23 | 1997-07-16 | Glaxo Group Ltd | Synthesis of acridine derivatives |
CA2404626A1 (en) | 2000-03-31 | 2001-10-04 | Pfizer Products Inc. | Novel piperazine derivatives |
GB2375762B (en) | 2001-05-21 | 2003-10-01 | Fermenta Biotech Ltd | Stereospecific synthesis of 2-hydroxy-4-phenyl-butyric acid esters |
WO2002094857A1 (en) * | 2001-05-23 | 2002-11-28 | The Curators Of The University Of Missouri | Inverse solid phase synthesis of peptides |
AR036187A1 (es) * | 2001-07-24 | 2004-08-18 | Adir | Un proceso para la preparacion de perindopril, compuestos analogos y sus sales, compuesto intermediario 2,5-dioxo-oxazolidina y proceso para preparar un intermediario |
GB0119795D0 (en) | 2001-08-14 | 2001-10-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
-
2003
- 2003-05-16 SI SI200300123A patent/SI21507A/sl not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-07 AT AT04731808T patent/ATE488498T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-05-07 RU RU2005139158/04A patent/RU2377236C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-05-07 WO PCT/SI2004/000021 patent/WO2004101515A1/en active Application Filing
- 2004-05-07 US US10/556,986 patent/US7671215B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-05-07 SI SI200431600T patent/SI1628956T1/sl unknown
- 2004-05-07 DE DE602004030112T patent/DE602004030112D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-07 EP EP04731808A patent/EP1628956B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US7671215B2 (en) | 2010-03-02 |
EP1628956B1 (en) | 2010-11-17 |
US20070072919A1 (en) | 2007-03-29 |
ATE488498T1 (de) | 2010-12-15 |
RU2005139158A (ru) | 2007-06-27 |
SI1628956T1 (sl) | 2011-03-31 |
SI21507A (sl) | 2004-12-31 |
DE602004030112D1 (de) | 2010-12-30 |
WO2004101515A1 (en) | 2004-11-25 |
EP1628956A1 (en) | 2006-03-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2579323B2 (ja) | ジアミン類の選択的アミジン化 | |
JPH01110696A (ja) | ペルインドプリルの工業的製造法 | |
RU2377236C2 (ru) | Способ получения соединений, обладающих апф ингибиторной активностью | |
EA011322B1 (ru) | Способ получения периндоприла и его солей | |
EP1603558B1 (en) | Process for preparation of perindopril and salts thereof | |
US6818788B2 (en) | Method for synthesis of n-[(s)-1-carboxybutyl]-(s)-alanine esters and use in synthesis of perindopril | |
JP4331207B2 (ja) | ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得る塩の、新規な合成方法 | |
JP2659990B2 (ja) | 結晶性キナプリルおよびその製法 | |
JPH0689024B2 (ja) | ポリペプチド類の製造方法 | |
JP2801500B2 (ja) | N−アルコキシカルボニルアミノ酸の製造方法 | |
KR100445124B1 (ko) | 돌라스타틴15의제조방법및그의중간체 | |
JP4331206B2 (ja) | ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得る塩の、新規な合成方法 | |
EA012034B1 (ru) | Новый способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей | |
RU2363695C2 (ru) | Способ получения периндоприла с использованием тетраметилурониевых солей в качестве реагентов реакции сочетания | |
JPH078855B2 (ja) | スルホニウム化合物 | |
ES2240926T3 (es) | Procedimiento de sintesis de n-((s)-1-(etoxicarbonil)butil)-(s)-alanina y su utilizacion en la sintesis de perindopril. | |
JP2560058B2 (ja) | 新規なペプチド誘導体 | |
EA008685B1 (ru) | Способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей | |
JPH04234375A (ja) | 新規2,5−ジオキソピペラジン化合物及びその製造法 | |
EP1440977B1 (fr) | Procédé de synthèse amélioré de dérivés diamides du tripeptide KPV | |
JPH08337558A (ja) | 2−ヒドロキシメチルアミノ酸誘導体 | |
JPH0327546B2 (ru) | ||
JPH09255666A (ja) | ピペラジンアミド化合物及びピペラジンアミド誘導体の製造方法 | |
HU227111B1 (en) | Process for production of perindopril and intermediates applied in the process | |
JP2735778C (ru) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20130508 |