JPH08337558A - ２−ヒドロキシメチルアミノ酸誘導体 - Google Patents
２−ヒドロキシメチルアミノ酸誘導体Info
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- JPH08337558A JPH08337558A JP17786995A JP17786995A JPH08337558A JP H08337558 A JPH08337558 A JP H08337558A JP 17786995 A JP17786995 A JP 17786995A JP 17786995 A JP17786995 A JP 17786995A JP H08337558 A JPH08337558 A JP H08337558A
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Abstract
(57)【要約】
２−ヒドロキシメチルアミノ酸誘導体
【目的】 ペプチドや蛋白質に導入する、修飾アミノ酸
の提供。 【構成】 次の一般式（１）： 【化１】 （式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は
炭素数１〜４の直鎖または分岐のアルキル基，フェニル
基もしくはカルボキシル基を示す）で示される２−ヒド
ロキシメチルアミノ酸誘導体およびその光学活性体。 【効果】 本発明の２−ヒドロキシメチルアミノ酸誘導
体は、ペプチドや蛋白質中に導入することにより、その
立体配座を固定することができるので、ペプチド化学や
蛋白質化学における有用な試薬である。また、これらの
化合物の導入により、ペプチダーゼに対する安定化、立
体配座の安定化が期待され、これらのアミノ酸誘導体を
導入した化合物の活性相関を研究することにより、新し
い酵素阻害剤などをはじめとする新たな医薬品の開発に
もつながるものである。
の提供。 【構成】 次の一般式（１）： 【化１】 （式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は
炭素数１〜４の直鎖または分岐のアルキル基，フェニル
基もしくはカルボキシル基を示す）で示される２−ヒド
ロキシメチルアミノ酸誘導体およびその光学活性体。 【効果】 本発明の２−ヒドロキシメチルアミノ酸誘導
体は、ペプチドや蛋白質中に導入することにより、その
立体配座を固定することができるので、ペプチド化学や
蛋白質化学における有用な試薬である。また、これらの
化合物の導入により、ペプチダーゼに対する安定化、立
体配座の安定化が期待され、これらのアミノ酸誘導体を
導入した化合物の活性相関を研究することにより、新し
い酵素阻害剤などをはじめとする新たな医薬品の開発に
もつながるものである。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はアミノ酸誘導体に関す
る。さらに詳細には、通常のアミノ酸に代えてペプチド
や蛋白に導入することにより、その立体配座を固定する
ことができ、ペプチド・蛋白化学において重要な役割を
果たすと共に、神経伝達物質であるグルタミン酸のアゴ
ニストあるいはアンタゴニストとして、神経薬理の研究
に貢献することが期待される２−ヒドロキシメチルアミ
ノ酸誘導体に関するものである。
る。さらに詳細には、通常のアミノ酸に代えてペプチド
や蛋白に導入することにより、その立体配座を固定する
ことができ、ペプチド・蛋白化学において重要な役割を
果たすと共に、神経伝達物質であるグルタミン酸のアゴ
ニストあるいはアンタゴニストとして、神経薬理の研究
に貢献することが期待される２−ヒドロキシメチルアミ
ノ酸誘導体に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】２位に置換基を導入したアミノ酸を含む
ペプチドは、ペプチド結合部位の立体障害によるペプチ
ダーゼ抵抗性、ペプチドの立体配座のα−ヘリックスへ
の安定化等により、酵素阻害活性を示すことなどから興
味を集めて来ている。例えば、ペプチドを構成するセリ
ン、フェニルアラニンまたはアスパラギン酸の代わりに
２−置換アミノ酸を導入することは、ペプチダーゼによ
るペプチド結合の加水分解の抑制、ペプチド類の立体配
座の安定化、酵素阻害剤の開発などの見地から興味が持
たれている。
ペプチドは、ペプチド結合部位の立体障害によるペプチ
ダーゼ抵抗性、ペプチドの立体配座のα−ヘリックスへ
の安定化等により、酵素阻害活性を示すことなどから興
味を集めて来ている。例えば、ペプチドを構成するセリ
ン、フェニルアラニンまたはアスパラギン酸の代わりに
２−置換アミノ酸を導入することは、ペプチダーゼによ
るペプチド結合の加水分解の抑制、ペプチド類の立体配
座の安定化、酵素阻害剤の開発などの見地から興味が持
たれている。
【０００３】これらの２−置換アミノ酸のうち、置換基
がヒドロキシメチル基である２−ヒドロキシメチルアミ
ノ酸誘導体としては、セリンの誘導体である２−メチル
セリン（２−ヒドロキシメチルアラニン）および２−フ
ェニルセリン（２−ヒドロキシメチル−２−フェニルグ
リシン）の２種類が報告されているが（Ｄ．Ｓｅｅｂａ
ｃｈら：Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ．
２４巻 ３３１１頁１９８３年．，伊藤ら，同書 ２９
巻 ２３５頁 １９８８年）、その他の２−ヒドロキシ
メチルアミノ酸誘導体については何ら報告されていな
い。
がヒドロキシメチル基である２−ヒドロキシメチルアミ
ノ酸誘導体としては、セリンの誘導体である２−メチル
セリン（２−ヒドロキシメチルアラニン）および２−フ
ェニルセリン（２−ヒドロキシメチル−２−フェニルグ
リシン）の２種類が報告されているが（Ｄ．Ｓｅｅｂａ
ｃｈら：Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ．
２４巻 ３３１１頁１９８３年．，伊藤ら，同書 ２９
巻 ２３５頁 １９８８年）、その他の２−ヒドロキシ
メチルアミノ酸誘導体については何ら報告されていな
い。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】一方、２−ヒドロキシ
メチルアミノ酸誘導体は、２位が不斉炭素であるため、
２Ｒ体および２Ｓ体の２種の異性体が存在する。従っ
て、単に２−ヒドロキシメチルアミノ酸誘導体をラセミ
体として合成するのではなく、これらの異性体を立体選
択的に提供することが、本発明が解決しようとする課題
である。
メチルアミノ酸誘導体は、２位が不斉炭素であるため、
２Ｒ体および２Ｓ体の２種の異性体が存在する。従っ
て、単に２−ヒドロキシメチルアミノ酸誘導体をラセミ
体として合成するのではなく、これらの異性体を立体選
択的に提供することが、本発明が解決しようとする課題
である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、これらの
光学活性２−ヒドロキシメチルアミノ酸誘導体の合成を
鋭意研究した結果、式（１）：
光学活性２−ヒドロキシメチルアミノ酸誘導体の合成を
鋭意研究した結果、式（１）：
【０００５】
【化２】
【０００６】で示される、２−ヒドロキシメチルアミノ
酸誘導体のうち、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がフェニ
ル基である２−ヒドロキシメチルフェニルアラニンにつ
いて、２種類の光学活性体の合成法を開発し、次いで、
このＲ１およびＲ２を組み合わせることにより、種々の
光学活性２−ヒドロキシメチルアミノ酸誘導体を合成で
きることを見出した。本発明者らは、この成果を基にさ
らに研究を続けた結果、得られた２−ヒドロキシメチル
フェニルアラニンのフェニル基を酸化することにより、
対応する光学活性２−ヒドロキシメチルアスパラギン酸
を与えることを見出して、本発明を完成した。即ち、本
発明によれば、式（１）で示される２−ヒドロキシメチ
ルアミノ酸誘導体を、（Ｒ）体または（Ｓ）体として立
体選択的に提供することができる。本発明の化合物のう
ち、式（１ａ）：
酸誘導体のうち、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がフェニ
ル基である２−ヒドロキシメチルフェニルアラニンにつ
いて、２種類の光学活性体の合成法を開発し、次いで、
このＲ１およびＲ２を組み合わせることにより、種々の
光学活性２−ヒドロキシメチルアミノ酸誘導体を合成で
きることを見出した。本発明者らは、この成果を基にさ
らに研究を続けた結果、得られた２−ヒドロキシメチル
フェニルアラニンのフェニル基を酸化することにより、
対応する光学活性２−ヒドロキシメチルアスパラギン酸
を与えることを見出して、本発明を完成した。即ち、本
発明によれば、式（１）で示される２−ヒドロキシメチ
ルアミノ酸誘導体を、（Ｒ）体または（Ｓ）体として立
体選択的に提供することができる。本発明の化合物のう
ち、式（１ａ）：
【０００７】
【化３】
【０００８】（式中、Ｒ１は前記と同じ基を示し、Ｒ２
はカルボキシル基以外の前記と同じ基を示す）で示され
る（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルアミノ酸誘導体を合成
するには、式（２）：
はカルボキシル基以外の前記と同じ基を示す）で示され
る（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルアミノ酸誘導体を合成
するには、式（２）：
【０００９】
【化４】
【００１０】（式中、Ｒ１は前記と同じ基を示し、Ｒ２
はカルボキシル基以外の前記と同じ基を示す）で示され
る２−オキソ−３−置換−プロパノールと、式（３）：
はカルボキシル基以外の前記と同じ基を示す）で示され
る２−オキソ−３−置換−プロパノールと、式（３）：
【００１１】
【化５】
【００１２】（式中、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル
基を示す）で示されるＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ
−バリンを縮合させ、式（４）：
基を示す）で示されるＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ
−バリンを縮合させ、式（４）：
【００１３】
【化６】
【００１４】（式中、Ｒ１およびＢｏｃは前記と同じ基
を示し、Ｒ２はカルボキシル基以外の前記と同じ基を示
す）で示される、Ｌ−バリンのエステルとする。次い
で、トリフルオロ酢酸あるいは塩酸などの酸で処理する
ことによりｔ−ブトキシカルボニル基を除去し、無水イ
ソプロパノール中、シアン化ナトリウム等のシアン化合
物で処理すれば、式（５）：
を示し、Ｒ２はカルボキシル基以外の前記と同じ基を示
す）で示される、Ｌ−バリンのエステルとする。次い
で、トリフルオロ酢酸あるいは塩酸などの酸で処理する
ことによりｔ−ブトキシカルボニル基を除去し、無水イ
ソプロパノール中、シアン化ナトリウム等のシアン化合
物で処理すれば、式（５）：
【００１５】
【化７】
【００１６】（式中、Ｒ１は前記と同じ基を示し、Ｒ２
はカルボキシル基以外の前記と同じ基を示す）で示され
る、（３Ｓ，５Ｓ）−１，４−オキサジンと、式
（６）：
はカルボキシル基以外の前記と同じ基を示す）で示され
る、（３Ｓ，５Ｓ）−１，４−オキサジンと、式
（６）：
【００１７】
【化８】
【００１８】（式中、Ｒ１は前記と同じ基を示し、Ｒ２
はカルボキシル基以外の前記と同じ基を示す）で示され
る、（３Ｓ，５Ｒ）−１，４−オキサジンとの混合物が
得られる。この反応に用いられる溶媒は、反応の妨げに
ならない溶媒であれば特に限定されず、メタノール、エ
タノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等の低
級アルコールやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が例示
されるが、閉環脱水反応であるので、無水溶媒を用いる
ことが望ましい。
はカルボキシル基以外の前記と同じ基を示す）で示され
る、（３Ｓ，５Ｒ）−１，４−オキサジンとの混合物が
得られる。この反応に用いられる溶媒は、反応の妨げに
ならない溶媒であれば特に限定されず、メタノール、エ
タノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等の低
級アルコールやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が例示
されるが、閉環脱水反応であるので、無水溶媒を用いる
ことが望ましい。
【００１９】反応終了後、この反応混合物から、式
（５）の化合物をカラムクロマトグラフィー等によって
単離する。次いで、式（５）の化合物を、例えばｔ−ブ
チルハイポクロライト等の酸化剤で処理し、次いでトリ
エチルアミンで処理し、得られた生成物を濃塩酸で加熱
すれば、式（１ａ）：
（５）の化合物をカラムクロマトグラフィー等によって
単離する。次いで、式（５）の化合物を、例えばｔ−ブ
チルハイポクロライト等の酸化剤で処理し、次いでトリ
エチルアミンで処理し、得られた生成物を濃塩酸で加熱
すれば、式（１ａ）：
【００２０】
【化９】
【００２１】（式中、Ｒ１は前記と同じ基を示し、Ｒ２
はカルボキシル基以外の前記と同じ基を示す）で示され
る（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルアミノ酸誘導体が得ら
れる。また、式（１ａ）において、Ｒ１が水素原子であ
り、Ｒ２がカルボキシル基である化合物、（Ｒ）−２−
ヒドロキシメチルアスパラギン酸は、式（１ａ）におい
て、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がフェニル基である化
合物、（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルフェニルアラニン
のアミノ基を、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基で保
護し、酢酸中で、オゾンによってフェニル基をカルボン
酸へ酸化した後、保護基を除去することにより得られ
る。
はカルボキシル基以外の前記と同じ基を示す）で示され
る（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルアミノ酸誘導体が得ら
れる。また、式（１ａ）において、Ｒ１が水素原子であ
り、Ｒ２がカルボキシル基である化合物、（Ｒ）−２−
ヒドロキシメチルアスパラギン酸は、式（１ａ）におい
て、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がフェニル基である化
合物、（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルフェニルアラニン
のアミノ基を、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基で保
護し、酢酸中で、オゾンによってフェニル基をカルボン
酸へ酸化した後、保護基を除去することにより得られ
る。
【００２２】本発明の化合物のうち、式（１ｂ）：
【００２３】
【化１０】
【００２４】（式中、Ｒ１は前記と同じ基を示し、Ｒ２
はカルボキシル基以外の前記と同じ基を示す）で示され
る（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルアミノ酸誘導体を合成
するには、同様にして、式（２）：
はカルボキシル基以外の前記と同じ基を示す）で示され
る（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルアミノ酸誘導体を合成
するには、同様にして、式（２）：
【００２５】
【化１１】
【００２６】（式中、Ｒ１は前記と同じ基を示し、Ｒ２
はカルボキシル基以外の前記と同じ基を示す）で示され
る２−オキソ−３−置換−プロパノールと、式（７）：
はカルボキシル基以外の前記と同じ基を示す）で示され
る２−オキソ−３−置換−プロパノールと、式（７）：
【００２７】
【化１２】
【００２８】（式中、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル
基を示す）で示されるＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ
−バリンを縮合させ、式（８）：
基を示す）で示されるＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ
−バリンを縮合させ、式（８）：
【００２９】
【化１３】
【００３０】（式中、Ｒ１およびＢｏｃは前記と同じ基
を示し、Ｒ２はカルボキシル基以外の前記と同じ基を示
す）で示される、Ｄ−バリンのエステルとする。次い
で、トリフルオロ酢酸あるいは塩酸などの酸で処理する
ことによりｔ−ブトキシカルボニル基を除去し、無水イ
ソプロパノール中、シアン化ナトリウム等のシアン化合
物で処理すれば、式（９）：
を示し、Ｒ２はカルボキシル基以外の前記と同じ基を示
す）で示される、Ｄ−バリンのエステルとする。次い
で、トリフルオロ酢酸あるいは塩酸などの酸で処理する
ことによりｔ−ブトキシカルボニル基を除去し、無水イ
ソプロパノール中、シアン化ナトリウム等のシアン化合
物で処理すれば、式（９）：
【００３１】
【化１４】
【００３２】（式中、Ｒ１は前記と同じ基を示し、Ｒ２
はカルボキシル基以外の前記と同じ基を示す）で示され
る、（３Ｒ，５Ｒ）−１，４−オキサジンと、式（１
０）：
はカルボキシル基以外の前記と同じ基を示す）で示され
る、（３Ｒ，５Ｒ）−１，４−オキサジンと、式（１
０）：
【００３３】
【化１５】
【００３４】（式中、Ｒ１は前記と同じ基を示し、Ｒ２
はカルボキシル基以外の前記と同じ基を示す）で示され
る、（３Ｒ，５Ｓ）−１，４−オキサジンとの混合物が
得られる。反応終了後、この反応混合物から、式（９）
の化合物をカラムクロマトグラフィー等よって単離す
る。
はカルボキシル基以外の前記と同じ基を示す）で示され
る、（３Ｒ，５Ｓ）−１，４−オキサジンとの混合物が
得られる。反応終了後、この反応混合物から、式（９）
の化合物をカラムクロマトグラフィー等よって単離す
る。
【００３５】次いで、式（９）の化合物を、同様に、例
えばｔ−ブチルハイポクロライト等の酸化剤で処理し、
次いでトリエチルアミンで処理し、得られた生成物を濃
塩酸で加熱すれば、式（１ｂ）：
えばｔ−ブチルハイポクロライト等の酸化剤で処理し、
次いでトリエチルアミンで処理し、得られた生成物を濃
塩酸で加熱すれば、式（１ｂ）：
【００３６】
【化１６】
【００３７】（式中、Ｒ１は前記と同じ基を示し、Ｒ２
はカルボキシル基以外の前記と同じ基を示す）で示され
る（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルアミノ酸誘導体が得ら
れる。また、式（１ｂ）において、Ｒ１が水素原子であ
り、Ｒ２がカルボキシル基である化合物、（Ｓ）−２−
ヒドロキシメチルアスパラギン酸は、同様に、（１ｂ）
において、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がフェニル基で
ある、化合物（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルフェニルア
ラニンのアミノ基を、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル
基で保護し、酢酸中で、オゾンによってフェニル基をカ
ルボン酸へ酸化した後、保護基を除去することにより得
られる。
はカルボキシル基以外の前記と同じ基を示す）で示され
る（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルアミノ酸誘導体が得ら
れる。また、式（１ｂ）において、Ｒ１が水素原子であ
り、Ｒ２がカルボキシル基である化合物、（Ｓ）−２−
ヒドロキシメチルアスパラギン酸は、同様に、（１ｂ）
において、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がフェニル基で
ある、化合物（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルフェニルア
ラニンのアミノ基を、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル
基で保護し、酢酸中で、オゾンによってフェニル基をカ
ルボン酸へ酸化した後、保護基を除去することにより得
られる。
【００３８】
【作用】本発明の光学活性２−ヒドロキシメチルアミノ
酸誘導体は、ペプチドや蛋白質に導入することにより、
ペプチドや蛋白質の立体配座を固定し、ペプチダーゼに
よる反応あるいは化学的反応に際してペプチドや蛋白質
の加水分解を抑え、ペプチドや蛋白質の構造の安定化に
寄与することが期待できる。また、本発明の化合物のう
ち、２−ヒドロキシメチルアスパラギン酸は、分子構造
上、神経伝達物質であるグルタミン酸のアゴニストある
いはアンタゴニストである可能性があり、生化学試薬と
して有用であるばかりでなく、医薬、農薬等にも繋がる
新規な化合物である。
酸誘導体は、ペプチドや蛋白質に導入することにより、
ペプチドや蛋白質の立体配座を固定し、ペプチダーゼに
よる反応あるいは化学的反応に際してペプチドや蛋白質
の加水分解を抑え、ペプチドや蛋白質の構造の安定化に
寄与することが期待できる。また、本発明の化合物のう
ち、２−ヒドロキシメチルアスパラギン酸は、分子構造
上、神経伝達物質であるグルタミン酸のアゴニストある
いはアンタゴニストである可能性があり、生化学試薬と
して有用であるばかりでなく、医薬、農薬等にも繋がる
新規な化合物である。
【００３９】
【実施例】次に実施例によって本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるもので
はない。
明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるもので
はない。
【００４０】実施例１．（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル
フェニルアラニンの合成： ステップ１．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリン
２−オキソ−３−フェニルプロピルエステルの合成：
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリン（３．４４
ｇ，１５．９ｍｍｏｌ），２−オキソ−３−フェニルプ
ロパノール（２．５０ｇ，１６．７ｍｍｏｌ），１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩（４．５６ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）をジクロ
ロメタン（７０ｍｌ）に溶かし、窒素気流下に、０℃で
撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３８８ｍ
ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で５時間撹拌し
た。水を加えエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、カ
ラムクロマトグラフィー（エーテル／ｎ−ヘキサン：１
／１）により精製し、標題化合物を得た（５．０７ｇ，
１４．５ｍｍｏｌ，９２％）。
フェニルアラニンの合成： ステップ１．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリン
２−オキソ−３−フェニルプロピルエステルの合成：
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリン（３．４４
ｇ，１５．９ｍｍｏｌ），２−オキソ−３−フェニルプ
ロパノール（２．５０ｇ，１６．７ｍｍｏｌ），１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩（４．５６ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）をジクロ
ロメタン（７０ｍｌ）に溶かし、窒素気流下に、０℃で
撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３８８ｍ
ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で５時間撹拌し
た。水を加えエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、カ
ラムクロマトグラフィー（エーテル／ｎ−ヘキサン：１
／１）により精製し、標題化合物を得た（５．０７ｇ，
１４．５ｍｍｏｌ，９２％）。
【００４１】
【表１】
【００４２】ステップ２．（３Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジ
ル−５−シアノ−３（２−プロピル）テトラヒドロ−
１，４−オキサジン−２−オンの合成：ステップ１で得
たエステル体（３．０ｇ，８．５９ｍｍｏｌ）をジクロ
ロメタン（３０ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却後トリフル
オロ酢酸（３０ｍｌ）を加え１時間撹拌した。溶媒を減
圧留去し、残渣を２−プロパノール（１５０ｍｌ）に溶
かし、シアン化ナトリウム（８４０ｍｇ，１７．２ｍｍ
ｏｌ）を加え室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去
し、残渣を少量の酢酸エチルで分液ロートに移し、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加えエーテルで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去した。このステップでの、標題化
合物とその（３Ｓ，５Ｒ）−異性体の生成比は、１Ｈ−
ＮＭＲより、１６：１と計算された。反応混合物をカラ
ムクロマトグラフィー（エーテル／ｎ−ヘキサン：３／
２）により精製し、標題化合物を得た（１．７０ｇ，
６．５９ｍｍｏｌ，７６．７％）。
ル−５−シアノ−３（２−プロピル）テトラヒドロ−
１，４−オキサジン−２−オンの合成：ステップ１で得
たエステル体（３．０ｇ，８．５９ｍｍｏｌ）をジクロ
ロメタン（３０ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却後トリフル
オロ酢酸（３０ｍｌ）を加え１時間撹拌した。溶媒を減
圧留去し、残渣を２−プロパノール（１５０ｍｌ）に溶
かし、シアン化ナトリウム（８４０ｍｇ，１７．２ｍｍ
ｏｌ）を加え室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去
し、残渣を少量の酢酸エチルで分液ロートに移し、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加えエーテルで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去した。このステップでの、標題化
合物とその（３Ｓ，５Ｒ）−異性体の生成比は、１Ｈ−
ＮＭＲより、１６：１と計算された。反応混合物をカラ
ムクロマトグラフィー（エーテル／ｎ−ヘキサン：３／
２）により精製し、標題化合物を得た（１．７０ｇ，
６．５９ｍｍｏｌ，７６．７％）。
【００４３】
【表２】
【００４４】ステップ３．（Ｒ）−α−ヒドロキシメチ
ルフェニルアラニンの合成：ステップ２で得たオキサジ
ン体（１．９０ｇ，７．３６ｍｍｏｌ）をエーテル（９
５ｍｌ）に溶かし、窒素気流下、０℃で次亜塩素酸ｔ−
ブチル（２．０８ｍｌ，１８．４ｍｍｏｌ）を加え２時
間撹拌した。トリエチルアミン（３．０８ｍｌ，２２．
１ｍｍｏｌ）を加え、さらに０℃で２時間撹拌した。沈
殿物をエーテルで濾過後、溶媒を減圧留去し、メタノー
ル／濃塩酸混液（１：１，５０ｍｌ）に溶かし、０℃で
４時間、室温で２４時間反応させた。反応溶液を減圧濃
縮し、残渣を濃塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、封管中１０
０℃で６時間反応させた。反応液を水にあけエーテルで
抽出し、水層を減圧で濃縮して得られた残渣を水に溶解
し、イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ５０Ｗ×４）に吸着さ
せた後、１Ｎアンモニア水で溶出し、標題化合物の粗結
晶を得た。これを水／メタノール／エーテルから再結晶
して、標題化合物を得た（１．１２ｇ，７８％）。
ルフェニルアラニンの合成：ステップ２で得たオキサジ
ン体（１．９０ｇ，７．３６ｍｍｏｌ）をエーテル（９
５ｍｌ）に溶かし、窒素気流下、０℃で次亜塩素酸ｔ−
ブチル（２．０８ｍｌ，１８．４ｍｍｏｌ）を加え２時
間撹拌した。トリエチルアミン（３．０８ｍｌ，２２．
１ｍｍｏｌ）を加え、さらに０℃で２時間撹拌した。沈
殿物をエーテルで濾過後、溶媒を減圧留去し、メタノー
ル／濃塩酸混液（１：１，５０ｍｌ）に溶かし、０℃で
４時間、室温で２４時間反応させた。反応溶液を減圧濃
縮し、残渣を濃塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、封管中１０
０℃で６時間反応させた。反応液を水にあけエーテルで
抽出し、水層を減圧で濃縮して得られた残渣を水に溶解
し、イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ５０Ｗ×４）に吸着さ
せた後、１Ｎアンモニア水で溶出し、標題化合物の粗結
晶を得た。これを水／メタノール／エーテルから再結晶
して、標題化合物を得た（１．１２ｇ，７８％）。
【００４５】
【表３】
【００４６】実施例２．（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル
アスパラギン酸の合成：実施例１で得られた（Ｒ）−２
−ヒドロキシメチルフェニルアラニン（１６９ｍｇ，
０．８７ｍｍｏｌ）を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（１．７３ｍｌ，１．７３ｍｍｏｌ）に溶かし、ジ−ｔ
−ブチルジカーボネート（０．２４ｍｌ，２．０８ｍｍ
ｏｌ）のジオキサン（０．９ｍｌ）溶液を加え撹拌し
た。５時間後さらに同量のジ−ｔ−ブチルジカーボネー
トを加え２０時間撹拌した。反応液に水を加えエーテル
で抽出し、水層は２Ｎ硫酸水素ナトリウム水溶液を加え
てｐＨ２に調製し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残
渣を酢酸（５ｍｌ）と水（０．１ｍｌ）に溶かし、室温
で８時間オゾンを吹き込んだ。減圧下に溶媒を留去し、
残渣を濃塩酸（１０ｍｌ）に溶解し、封管中１００℃で
２時間反応させた。溶媒を減圧留去し、残渣を１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）に溶解し、５０℃で５分
間放置した後、１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ７に調整して溶媒
を留去した。残渣を水に溶解し、イオン交換樹脂（Ｄｏ
ｗｅｘ５０Ｗ×４）に吸着させた後、１Ｎアンモニア水
で溶出し、活性炭で精製の後凍結乾燥して標題化合物を
得た（２４ｍｇ，１７％）。
アスパラギン酸の合成：実施例１で得られた（Ｒ）−２
−ヒドロキシメチルフェニルアラニン（１６９ｍｇ，
０．８７ｍｍｏｌ）を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（１．７３ｍｌ，１．７３ｍｍｏｌ）に溶かし、ジ−ｔ
−ブチルジカーボネート（０．２４ｍｌ，２．０８ｍｍ
ｏｌ）のジオキサン（０．９ｍｌ）溶液を加え撹拌し
た。５時間後さらに同量のジ−ｔ−ブチルジカーボネー
トを加え２０時間撹拌した。反応液に水を加えエーテル
で抽出し、水層は２Ｎ硫酸水素ナトリウム水溶液を加え
てｐＨ２に調製し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残
渣を酢酸（５ｍｌ）と水（０．１ｍｌ）に溶かし、室温
で８時間オゾンを吹き込んだ。減圧下に溶媒を留去し、
残渣を濃塩酸（１０ｍｌ）に溶解し、封管中１００℃で
２時間反応させた。溶媒を減圧留去し、残渣を１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）に溶解し、５０℃で５分
間放置した後、１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ７に調整して溶媒
を留去した。残渣を水に溶解し、イオン交換樹脂（Ｄｏ
ｗｅｘ５０Ｗ×４）に吸着させた後、１Ｎアンモニア水
で溶出し、活性炭で精製の後凍結乾燥して標題化合物を
得た（２４ｍｇ，１７％）。
【００４７】
【表４】
【００４８】実施例３．（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル
フェニルアラニンの合成： ステップ１．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリン
２−オキソ−３−フェニルプロピルエステルの合成：
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリン（３．３０
ｇ，１５．２ｍｍｏｌ），２−オキソ−３−フェニルプ
ロパノール（２．４０ｇ，１６．０ｍｍｏｌ），１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩（４．３８ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）をジクロ
ロメタン（７０ｍｌ）に溶解し、実施例１ステップ１と
同様にして標題化合物を得た（４．１７ｇ，１１．９ｍ
ｍｏｌ，７８％）。
フェニルアラニンの合成： ステップ１．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリン
２−オキソ−３−フェニルプロピルエステルの合成：
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリン（３．３０
ｇ，１５．２ｍｍｏｌ），２−オキソ−３−フェニルプ
ロパノール（２．４０ｇ，１６．０ｍｍｏｌ），１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩（４．３８ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）をジクロ
ロメタン（７０ｍｌ）に溶解し、実施例１ステップ１と
同様にして標題化合物を得た（４．１７ｇ，１１．９ｍ
ｍｏｌ，７８％）。
【００４９】
【表５】
【００５０】ステップ２．（３Ｒ，５Ｒ）−５−ベンジ
ル−５−シアノ−３（２−プロピル）テトラヒドロ−
１，４−オキサジン−２−オンの合成：ステップ１で得
られたエステル体（３．８ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）をジ
クロロメタン（４０ｍｌ）に溶解し、実施例１ステップ
２と同様にして標題化合物を得た（１．７５ｇ，６．７
８ｍｍｏｌ，６２％）。標題化合物とその（３Ｒ，５
Ｓ）−異性体の生成比は、１Ｈ−ＮＭＲより、１６：１
と計算された。
ル−５−シアノ−３（２−プロピル）テトラヒドロ−
１，４−オキサジン−２−オンの合成：ステップ１で得
られたエステル体（３．８ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）をジ
クロロメタン（４０ｍｌ）に溶解し、実施例１ステップ
２と同様にして標題化合物を得た（１．７５ｇ，６．７
８ｍｍｏｌ，６２％）。標題化合物とその（３Ｒ，５
Ｓ）−異性体の生成比は、１Ｈ−ＮＭＲより、１６：１
と計算された。
【００５１】
【表６】
【００５２】ステップ３．（Ｓ）−α−ヒドロキシメチ
ルフェニルアラニンの合成：ステップ２で得たオキサジ
ン体（１．７０ｇ，６．５９ｍｍｏｌ）をエーテル（８
５ｍｌ）に溶解し、実施例１ステップ３と同様に処理し
て、標題化合物を得た（０．９４ｇ，８３％）。
ルフェニルアラニンの合成：ステップ２で得たオキサジ
ン体（１．７０ｇ，６．５９ｍｍｏｌ）をエーテル（８
５ｍｌ）に溶解し、実施例１ステップ３と同様に処理し
て、標題化合物を得た（０．９４ｇ，８３％）。
【００５３】
【表７】
【００５４】実施例４．（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル
アスパラギン酸の合成：実施例２で得られた（Ｓ）−２
−ヒドロキシメチルフェニルアラニン（１２３ｍｇ，
０．６３ｍｍｏｌ）を、 実施例２と同様に処理して表
題化合物を得た。（２６ｍｇ，２５％）。
アスパラギン酸の合成：実施例２で得られた（Ｓ）−２
−ヒドロキシメチルフェニルアラニン（１２３ｍｇ，
０．６３ｍｍｏｌ）を、 実施例２と同様に処理して表
題化合物を得た。（２６ｍｇ，２５％）。
【００５５】
【表８】
【００５６】
【発明の効果】本発明によれば、光学活性な２−ヒドロ
キシメチルアミノ酸誘導体を提供することができる。こ
れらのアミノ酸誘導体は、ペプチドや蛋白質中に導入す
ることにより、その立体配座を固定することができるの
で、ペプチド化学や蛋白質化学における有用な試薬であ
る。また、これらの化合物の導入により、ペプチダーゼ
に対する安定化、立体配座の安定化が期待され、これら
のアミノ酸誘導体を導入した化合物の活性相関を研究す
ることにより、新しい酵素阻害剤などをはじめとする新
たな医薬品の開発にもつながるものである。さらに、本
発明のアミノ酸誘導体の内、特に２−ヒドロキシメチル
アスパラギン酸は、その立体配座から、神経伝達物質で
あるグルタミン酸のアゴニストあるいはアンタゴニスト
であることが期待され、神経薬理の研究に貢献するもの
である。
キシメチルアミノ酸誘導体を提供することができる。こ
れらのアミノ酸誘導体は、ペプチドや蛋白質中に導入す
ることにより、その立体配座を固定することができるの
で、ペプチド化学や蛋白質化学における有用な試薬であ
る。また、これらの化合物の導入により、ペプチダーゼ
に対する安定化、立体配座の安定化が期待され、これら
のアミノ酸誘導体を導入した化合物の活性相関を研究す
ることにより、新しい酵素阻害剤などをはじめとする新
たな医薬品の開発にもつながるものである。さらに、本
発明のアミノ酸誘導体の内、特に２−ヒドロキシメチル
アスパラギン酸は、その立体配座から、神経伝達物質で
あるグルタミン酸のアゴニストあるいはアンタゴニスト
であることが期待され、神経薬理の研究に貢献するもの
である。
Claims (1)
- 【請求項１】 式（１）： 【化１】 （式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は
炭素数１〜４の直鎖または分岐のアルキル基，フェニル
基もしくはカルボキシル基を示す）で示される２−ヒド
ロキシメチルアミノ酸誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17786995A JPH08337558A (ja) | 1995-06-12 | 1995-06-12 | ２−ヒドロキシメチルアミノ酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17786995A JPH08337558A (ja) | 1995-06-12 | 1995-06-12 | ２−ヒドロキシメチルアミノ酸誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08337558A true JPH08337558A (ja) | 1996-12-24 |
Family
ID=16038493
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17786995A Pending JPH08337558A (ja) | 1995-06-12 | 1995-06-12 | ２−ヒドロキシメチルアミノ酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08337558A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112521296A (zh) * | 2021-02-05 | 2021-03-19 | 武汉柔显科技股份有限公司 | 二胺化合物、使用其的耐热性树脂或耐热性树脂前体、感光树脂组合物、固化膜及显示装置 |
-
1995
- 1995-06-12 JP JP17786995A patent/JPH08337558A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112521296A (zh) * | 2021-02-05 | 2021-03-19 | 武汉柔显科技股份有限公司 | 二胺化合物、使用其的耐热性树脂或耐热性树脂前体、感光树脂组合物、固化膜及显示装置 |
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