BRPI0616707A2 - inibidores de renina, seus processos de fabricação e seu uso - Google Patents

Abstract

INIBIDORES DE RENINA, SEUS PROCESSOS DE FABRICAçãO E SEU USO. A presente invenção se refere a um processo inovador, etapas inusitadas do processo e intermediários inusitados, úteis na síntese de compostos farmaceuticamente ativos, especialmente inibidores de renina, tais com alisquireno. Inter alia, a invenção refere-se a um processo para a fabricação de um composto da fórmula III, em que R, R~ 1~, e R' são como definidos no relatório descritivo, ou um seu sal, e um composto da fórmula IV em que R, R~ 1~, R~ 2~ e R' são como definidos no relatório descritivo, e processos para fabricá-los.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORESDE RENINA, SEUS PROCESSOS DE FABRICAÇÃO E SEU USO".

CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a um processo inovador, etapasinovadoras do processo e intermediários inusitados úteis na síntese de com-postos farmaceuticamente ativos, especialmente inibidores de renina.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A renina passa dos rins para dentro do sangue, em que ela afetaa clivagem de angiotensinogênio, liberando o decapeptídeo angiotensina I,que é então clivado nos pulmões, nos rins e em outros órgãos, para formar ooctapeptídeo angiotensina II. O octapeptídeo aumenta a pressão sangüíneadiretamente por vasoconstrição arterial e indiretamente por liberar da glându-la adrenal o hormônio aldosterona que retém íons sódio, acompanhado deum aumento no volume do líquido extracelular, aumento este que pode seratribuído à ação da angiotensina II. Os inibidores da atividade enzimática darenina levam a uma redução na formação de angiotensina I, e consequen-temente, uma menor quantidade de angiotensina Il é produzida. A concen-tração reduzida desse hormônio peptídico ativo é uma causa direta do efeitohipotensivo dos inibidores de renina.

Com compostos tais como (na denominação da INN) alisquireno((2S, 4S, 5S, 7S)-5-amino-N-(2-carbamoil-2-metil-propil)-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-8-metil-nonanamida), foi desenvolvi-do um novo anti-hipertensivo que interfere com o sistema renina-angiotensina no início da biossíntese de angiotensina II.

Como o composto compreende 4 átomos de carbono quirais, asíntese do composto puro em termos enantioméricos é muito difícil. Portan-to, rotas de síntese modificadas, que permitam uma síntese mais convenien-te deste tipo sofisticado de moléculas, são bem-vindas.

É, portanto, um problema a ser solucionado pela presente inven-ção fornecer novas rotas de síntese e novos intermediários que permitamum aceso conveniente e eficiente a essa classe de compostos.

Na busca por maneiras mais convenientes para fabricar inibi-dores de renina, tal como alisquireno, descobriu-se que as pirrolidinas, comoindicadas abaixo, e seus derivados, podem ser intermediários muito úteis nasíntese desses inibidores de renina.

<formula>formula see original document page 3</formula>

em que

R é hidrogênio, alquila ou alcóxi-alquila;

R1 é hidrogênio, alquila ou alcóxi-alquila;

Ry é hidrogênio ou, de preferência, um grupo protetor de hidroxila;

R2 é hidrogênio ou alquila não-substituída ou substituída; e

PG é um grupo protetor de amino, especialmente um removívelpor hidrólise, por exemplo, alcóxi carbonila inferior, tal como t-butóxi-carbo-nila ou benzilóxi-carbonila.

Estas pirrolidinas e os métodos para sintetizar inibidores de reni-na estão descritos detalhadamente no pedido de patente n- GB 0511686.8 eno pedido de patente PCT resultante n- PCT/EP2006/005370. O anel pirroli-dina tranca a estereoquímica para conversões subsequentes que produzemeventualmente os grupamentos amina e hidroxila com a estereoquímica de-sejada. Entretanto, embora o processo funcione bem e tenha certas vanta-gens, as pirrolidinas intermediárias são preparadas a partir de compostos deaminoálcoois da seguinte fórmula

Estes compostos são obteníveis usando uma síntese um tantoextensa, partindo do ácido piroglutâmico. Faz-se referência ao pedido depatente PCT n° EP2005/009347, publicado com WO 2006/024501, em quesão preparados os derivados aminocetonas desses compostos, que podemser convertidos no resepctivo aminoálcool.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Descobriu-se agora que as pirrolidinas intermediárias são obte-níveis por intermédio de uma rota muito mais curta, reduzindo assim o nú-mero de etapas totais para produzir inibidores de renina apropriados muitoconsideravelmente.

Em um primeiro aspecto muito relevante, a invenção refere-se aum processo para a fabricação de um composto da fórmula III,

<formula>formula see original document page 4</formula>

em que

R é hidrogênio, alquila ou alcóxi-alquila;R1 é hidrogênio, alquila ou alcóxi-alquila; eR1 é hidrogênio, alquila ou aralquila;ou um seu sal;

sendo que a dita fabricação compreende (de preferência consis-te em)

reagir um composto da fórmula I,

<formula>formula see original document page 4</formula>

em que R e Ri são como definidos para um composto da fórmula III, comum composto de glicina da fórmula Il

<formula>formula see original document page 4</formula>

em que R' é como definido para um composto da fórmula III, para dar a fun-cionalidade imina. Esta etapa do processo, bem como um composto da fór-mula Ill (e suas modalidades preferidas descritas posteriormente), ou umseu sal, também formam modalidades da invenção.

Ambos reagentes das fórmulas I e Il estão disponíveis comerci-almente em fornecedores tais como Aldrich ou Fluka, ou eles podem serobtidos por métodos bem-conhecidos nessas técnicas. Por exemplo, o alde-ído da fórmula I pode ser preparado de acordo com os métodos descritosem Goeschke, R. et al, Helv. Chimica Acta 86(8):2848 (2003) e em Goesch-ke, R. EP-A-678503.

A formação de imina prossegue por qualquer método conhecido,para obter o composto da fórmula III. De preferência, a reação é conduzidasob condições básicas ou ácidas, mais preferivelmente condições básicas.As bases apropriadas incluem bases orgânicas ou inorgânicas, de preferên-cia bases orgânicas, mais preferivelmente uma base nitrogenada, aindamais preferivelmente uma base nitrogenada terciária. Os exemplos da basenitrogenada terciária incluem trimetilamina, DBU e trietilamina di-isopropil-etilamina. A reação pode ser conduzida em qualquer solvente apropriado, depreferência um solvente aprótico tal como um solvente aromático ou halo-genado, mais preferivelmente cloreto de metileno ou tolueno. Adequada-mente, a reação é conduzida de modo a remover qualquer água formadadurante a reação, e de preferência, a água é removida concomitantemente.Os meios apropriados para remover a água incluem quaisquer agentes se-cantes, tais como sulfato de magnésio ou sulfato de sódio, ou peneiras mo-leculares ou destilação azeotrópica. O tempo e a temperatura da reação sãoescolhidos de modo a levar ao término da reação em um tempo mínimo,sem a produção de subprodutos indesejados. Tipicamente, a reação podeser conduzida a O0C até o refluxo, de preferência 0 a 40°C, mais preferivel-mente 15-30°C, Tal como à temperatura ambiente, por 1 h a 48 h, de prefe-rência 5 h a 36 h, mais preferivelmente 17 a 30 h, tal como 24 h.

Outra modalidade importante da invenção refere-se a um com-posto da fórmula Ill como definido acima, ou um seu sal. Um composto dafórmula Ill pode ser usado, inter alia, para a síntese de substâncias farma-ceuticamente ativas, de preferência inibidores de renina, tal como alisquire-no, especialmente como descrito abaixo.

Em outra modalidade preferida da invenção, esta síntese com-preende como outra etapa ou como a síntese individual a fabricação de umcomposto da fórmula IV

<formula>formula see original document page 6</formula>

em que R, R1 e R' são como definidos para um composto da fórmula Ill aci-ma, e em que R2 é alquila, ou um seu sal, para formar o anel pirrolidina,sendo que a dita fabricação compreende (de preferência consiste em)submeter um composto da formula III, especialmente sintetizadocomo na etapa precedente, a uma reação de cicloadição com com uma es-pécie carbonila ο^β-insaturada da fórmula (V)

<formula>formula see original document page 6</formula>

em que R2 é como definido para um composto da formula IV acima. Estaetapa do processo, bem como um composto da formula IV (e suas modali-dades preferidas descritas posteriormente), ou um seu sal, também formammodalidades da invenção.

A cicloadição é tipicamente uma reação de cicloadição 1,3-bipolar. Ela prossegue por qualquer método conhecido, para obter o com-posto da formula IV. Particularmente, faz-se referência às seguintes referên-cias da literatura, que descrevem reações de cicloadição: Coldham, I. e Huf-ton, R., Chem. Rev., 105:2765 -2810 (2005); Husinec, S. e Savic, V., Tetra-hedron Asymmetry 16:2047-2061 (2005); Barr, D. A. et al., Tetrahedron,51:273-294; Dikshit, D. K. et ai, Tetrahedron Letters 42:7891-7892 (2001);Nyerges, M. et al„ Síntese 1823-1828 (2002); Garner, P. et ai, TetrahedronLetters 46:5181-5185 (2005), todos aqui incorporados como referência. Comrelação a Coldham1 I. e Hufton1 R., refere-se ao capítulo 3 especificamente,em que vários métodos para usar materiais de partida de iminas estão des-critos, particularmente prototropia e metalação, dos quais a metalação é pre-ferida. Assim sendo, qualquer um dos métodos descritos no capítulo 3.2 éparticularmente apropriado e são aqui incorporados como referência.

De preferência, a reação é conduzida sob condições básicas. Asbases apropriadas incluem bases orgânicas e inorgânicas, de preferênciabases orgânicas, mais preferivelmente uma base nitrogenada, ainda maispreferivelmente uma base nitrogenada terciária. Os exemplos da base nitro-genada terciária incluem trietilamina, DBU, di-isopropil-etilamina, quinina,TMEDA e trimetilamina. A reação pode ser conduzida em qualquer solventeapropriado, de preferência um solvente aprótico, tal como um solvente aro-mático, etérico ou halogenado, mais preferivelmente cloreto de metileno,DMSO, acetonitrila, tetra-hidrofurano ou tolueno. Além disso, a reação é, depreferência, conduzida na presença de um catalisador apropriado, tal comoum catalisador metálico. Os catalisadores metálicos apropriados estão des-critos nas referências citadas acima. O catalisador metálico é tipicamenteum sal, de preferência um sal de Li, Ag, Cu, Zn, Co e Mn, tal como um salde Li', Ag', Cu", Zn", Co" e Mn", mais preferivelmente um sal de Cu ou Ag. Oânion pode ser qualquer ânion apropriado conhecido nessas técnicas, talcomo um halogeneto, incluindo cloro e flúor, triflúor-metanossulfonato (trifla-to ou OTf) e acetato (OAc). Assim sendo, os catalisadores metálicos apro-priados incluem AgF, AgOAc, AgOTf, LiBr, Cu(OTf)2, Zn(OTf)2, Zn(OAc)2,CoCI2, CoBr2, MnBr2, mais preferivelmente AgOAc, AgOTf, Cu(OTf)2 eZn(OTf)2, ainda mais preferivelmente AgF, AgOAc ou AgOTf, e com a maiorpreferência, AgOAc. O tempo e a temperatura da reação são escolhidos demodo a levar a reação ao término em um tempo mínimo, sem a produção desubprodutos indesejados. Tipicamente, a reação pode ser conduzida a -70°C até o refluxo, de preferência O a 40°C, mais preferivelmente 15-30°C,tal como à temperature ambiente, por 15 min a 24 h, de preferência 30 mina 12 h, mais preferivelmente 1 h a 5 h, tal como 3-4 h. O composto pode serconvertido no sal de ácido respectivo por métodos bem-conhecidos nessastécnicas. Tipicamente, o ácido de escolha é adicionado à amina. O ácidopode ser qualquer ácido orgânico ou inorgânico apropriado, de preferênciaum ácido inorgânico, tal como HCI ou um ácido orgânico tal como ácido tar-tárico, ou seus derivados, por exemplo, ácido di-O-toluoil-tartárico.

Quando se conduz a etapa da reação descrita acima, os produ-tos obtidos são racêmicos e todos substituintes são "eis" entre si em termosestereoquímicos. Isto é, a configuração nas posições C2 e C5 é sempre eise a configuração em C4 é eis em relação a C2 e C5. De preferência, o com-posto da fórmula IV tem a estereoquímica ilustrada abaixo na fórmula IVA.

<formula>formula see original document page 8</formula>

A quiralidade pode ser induzida conduzindo a reação de cicloa-dição descrita acima na presença de um catalisador quiral formado pelo tra-tamento com um aditivo apropriado, vide Husinec, S. e Savic, V., Tetrahe-dron Asymmetry 16:2047-2061 (2005), aqui incorporado como referência.Assim sendo, os aditivos apropriados incluem fosfinas e bisfosfinas quirais,particularmente bisfosfinas, tais como os compostos 25, 29, 30, 31, 32, 33,39, 46, 47, 48 como descrito em Husinec S e Savic, V., chiral oxazolines, talcomo compostos 56 e 57 descritos em Husinec, S. e Savic, V., Iigantes deri-vados de efedrina, tal como o composto 15 descrito em Husinec, S. e Savic,V. e outros Iigantes quirais, tais como os compostos 20, 21, 22 e 23 descri-tos em Husinec, S. e Savic, V. De preferência, o respectivo Iigante é usadojunto com o respectivo catalisador, como relatado em Husinec, S. e Savic, V.ou como relatado em Schreiber, S. et ai, J. Amer. Chem. Soe. 125:10174(2003), ou como relatado em Zhang, X. et al., J. Amer. Chem. Soc.,124:13400 (2002), ou como relatado por Jorgensen, K. A. et al., J. Org.Chem. 68:2583 (2003), ou como descrito por Pfalz, A. et al., Síntese 1431(2005). Os Iigantes que são descritos nestas referências também são Iigan-tes de escolha no presente pedido de patente. Como descrito por Schreiber,S. et al. ou Zhang et aí., a escolha do catalisador também afeta reconheci-damente a estereoquímica do substituinte recém-formado nas posições 2, 4e 5 do anel. Ambos isômeros ópticos podem ser assim preparados seleti-vamente. Os isômeros ópticos podem ser obtidos também por técnicas clás-sicas de resolução, por exemplo, cristalização fracionada e um sal apropria-do ou por separação cromatográficados isômeros ópticos empregando cro-matografia em uma coluna quiral.

Como mencionado anteriormente, quando se conduz a reaçãode cicloadição com ou sem um aditivo quiral, a estereoquímica do substituin-te na C4 do anel pirrolidina é oposta àquela necessária para SPP100. Em-pregando o composto V, particularmente metal-vinil-cetona, no processo decicloadição, os substituintes na C2 e na C4 são diferenciados (a literaturatem normalmente ambos como ésteres diferentes). Isto permite a manipula-ção seletiva conveniente do substituinte em C4.

Outras opções para induzir a quiralidade incluem o emprego deum éster de glicina quiral, por exemplo, um L- ou D-mentiléster que torna oprocesso quiral e o composto da fórmula IV é obtido em excesso enantiomé-rico. O enriquecimento enantiomérico é então conseguido por cristalizaçãofracionada.

Outra modalidade importante da invenção refere-se a um com-posto da fórmula IV como definido acima, ou um seu sal. Um composto daformula IV pode ser usado, inter alia, para a síntese de substâncias farma-ceuticamente ativas, de preferência inibidores de renina, tal como alisquire-no, especialmente como descrito abaixo.

Em uma outra modalidade preferida da invenção, esta síntesecompreende, como uma modalidade adicional, ou como síntese individual, afabricação de um composto da fórmula Vl

<formula>formula see original document page 9</formula>em que R, Ri e R1 são como definidos para um composto da fórmula Ill aci-ma, R2 é como definido para um composto da fórmula IV acima e PG é umgrupo protetor de amino, ou um seu sal, sendo que a dita fabricação com-preende (de preferência consiste em) introduzir um grupo protetor de aminono nitrogênio da pirrolidina de um composto da fórmula IV, sintetizado espe-cialmente como na etapa precedente. Esta etapa do processo como descri-ta, bem como um composto da fórmula Vl (e suas modalidades preferidasdescritas posterioremente), ou um seu sal, também formam modalidades dainvenção.

De preferência, o composto da fórmula Vl tem a estereoquímicailustrada abaixo na fórmula VIA.

<formula>formula see original document page 10</formula>

Esta conversão prossegue sob condições usuais e como descri-to, por exemplo, em trabalhos referenciais, tais como J. F. W. McOmie, "Pro-tective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres e New York1973, em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Sín-tese", Terceira edição, Wiley, New York 1999, em "The Peptides"; Volume 3(editores: E. Gross e J. Meienhofer), Academic Press, Londres e New York1981, em "Métodoen der organischen Chemie" (Métodos de Química Or-gânica), Houben Weyl, Ar edição, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stutt-gart 1974, em H.-D. Jakubke e H. Jeschkeit, "Aminosãuren, Peptide, Protei-ne" (Aminoácidos, Peptídeos, Proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deer-field Beach, e Basel 1982, e em Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhy-drate: Monosaccharide und Derivate" (Química de Carboidratos: Monossa-carídeos e Derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.

Particularmente, quando PG é um grupo alcóxi-carbonila de mo-do a formar um carbamato, a reação é conduzida, de preferência, sob con-dições básicas ou ácidas, mais preferivelmente condições básicas. As basesapropriadas incluem bases orgânicas ou inorgânicas, de preferência basesorgânicas, mais preferivelmente uma base nitrogenada, ainda mais preferi-velmente uma base nitrogenada terciária. Os exemplos da base itrogenadaterciária incluem trietilamina, di-isopropil-etilamina, DBU, TMEDA e trimeti-lamina. A reação pode ser conduzida em qualquer solvente apropriado, depreferência um solvente polar, tal como acetato de etila ou um solvente ha-logenado, mais preferivelmente cloreto de metileno ou acetato de etila. Otempo e a temperatura da reação são escolhidos de modo a levar a reaçãoao término em um tempo mínimo, sem a produção de subprodutos indese-jados. Tipicamente, a reação pode ser conduzida a O0C até o refluxo, depreferência 0 a 40°C, mais preferivelmente 15-30°C, tal como à temperaturaambiente, por 10 min a 12 h, de preferência 20 min a 6 h, mais preferivel-mente 30 min a 4 h, tal como 1 h.

Outra modalidade importante da invenção refere-se a um com-posto da fórmula Vl como definido acima, ou um seu sal. Um composto dafórmula Vl pode ser usado, inter alia, para a síntese de substâncias farma-ceuticamente ativas, de preferência inibidores de renina, tal como alisquire-no, especialmente como descrito abaixo.

Em outra modalidade preferida da invenção, esta síntese com-preende como uma outra etapa ou como síntese individual a fabricação deum composto da fórmula Vll

<formula>formula see original document page 11</formula>

em que R, R1 e R' são como definidos para um composto da fórmula Ill aci-ma, R2 é como definido para um composto da fórmula IV acima e PG é umgrupo protetor de amino, ou um seu sal, sendo que a dita fabricação com-preende (de preferência consiste em) a conversão da carbonila de um com-posto da fórmula VI, especialmente como na etapa precedente, em uma ole-fina. Esta etapa do processo como é, bem como um composto da fórmulaVll (e suas modalidades preferidas como descrito posteriormente), ou umseu sal, também formam modalidades da invenção.

A conversão pode ser efetuada por qualquer método conhecidopelos versados nessas técnicas. De preferência, a reação é uma reação deWittig ou do tipo Wittig1 ou uma olefinação de Peterson, ou por reação como reagente de Petasis. Os reagentes típicos para a reação de Wittig são ili-das de fósforo obteníveis a partir do respectivo sal de fosfônio e uma base.O sal de fosfônio é obtenível, de preferência, a partir de uma fosfina, porexemplo, uma aril-fosfina ou uma alquil-fosfina, e um halogeneto de metila,tal como MeBr. Trifenil-fosfina é a fosfina de escolha. A ilida pode ser prepa-rada também a partir de fosfonatos, óxidos de fosfina, bisamidas do ácidofosfônico e fosfonotiatos de alquilas em vez de fosfinas. Neste contexto, osfosfonatos são preferidos e a reação é referida como a reação de Horner-Emmons. A base usada para preparar as ilidas é, de preferência, uma baseforte, dependendo do sal empregado. Os exemplos incluem hidreto de só-dio, butil-lítio, di-isopropil-amida de lítio, amida de sódio, ou um alcóxidos desódio, de preferência hidreto de sódio, butil-lítio ou di-isopropil-amida de lítio.De preferência, a ilida é preparada in situ antes da adição de um compostoda fórmula VI. A reação de Wittig ou do tipo Wittig ocorre, de preferência,em um solvente inerte. Mais preferivelmente, em tetra-hidrofurano ou tolue-no. O tempo e a temperatura da reação são escolhidos de modo a levar areação ao término em um tempo mínimo, sem a produção de subprodutosindesejados. Tipicamente, a reação pode ser conduzida a -78°C até o reflu-xo, de preferência -30 a 30°C, mais preferivelmente -15 a 10°C, tal como0°C, 10 min a 12 h, de preferência 20 min a 6 h, mais preferivelmente 30min a 4 h, tal como 1 a 2 h.

A reação de Peterson pode ser conduzida por métodos padroni-zados (vide, por exemplo, Peterson, D. J., J. Org. Chem. 33:780 (1968)). Ouso do reagente de Petasis pode ser exemplificado, por exemplo, empre-gando os métodos encontrados em Petasis, N.A. et ai, J. Amer. Chem.Soc., 112:6392 (1990), e Petasis Ν. A., et ai, Tetrahedron Letters 36:2393(1995) e Payack, J. F., Org. Process Research & Dev. 8:256 (2004).Sob as condições básicas da reação de Wittig1 pode ser obser-vada a epimerização do substituinte em C4. Portanto, quando se utiliza odiastereoisômero preferido resultante da fórmula IVA ilustrada acima, podeser obtida a estereoquímica desejada indicada na fórmula VIIA abaixo, econforme requerido, por exemplo, para que alisquireno possa ser obtido:

<formula>formula see original document page 13</formula>(VI IA).

Outra modalidade importante da invenção refere-se a um com-posto da fórmula Vll como definido acima, ou um seu sal. Um composto dafórmula Vll pode ser usado, inter alia, para a síntese de substâncias farma-ceuticamente ativas, de preferência inibidores de renina, tal como alisquire-no, especialmente como descrito abaixo.

Em outra modalidade preferida da invenção, esta síntese com-preende como uma outra etapa ou como síntese individual a fabricação deum composto da fórmula Vlll

<formula>formula see original document page 13</formula>

em que R, Ri e R' são como definidos para um composto da fórmula Ill aci-ma, R2 é como definido para um composto da fórmula IV acima e PG é umgrupo protetor de amino, ou um seu sal, em que a fabricação compreende(de preferência consiste em) hidrogenação da olefina de um composto dafórmula VII, especialmente sintetizado como na etapa precedente. Esta eta-pa do processo como é, bem como um composto da fórmula Vlll (e suasmodalidades preferidas descritas posteriormente), ou um seu sal, tambémformam modalidades da invenção.

De preferência, o composto da fórmula Vlll tem a estereoquími-ca ilustrada abaixo na fórmula VlIIA.

<formula>formula see original document page 14</formula>

Esta reação ocorre, de preferência, sob condições de modo amanter intactas as outras fucionalidades na molécula, particularmente ogrupo protetor de amino PG. A hidrogenação ocorre tipicamente na presen-ça de um catalisador selecionado entre um catalisador heterogêneo ou umcatalisador homogêneo, tal como o catalisador de Wilkinson, de preferênciaum catalisador heterogêneo. Os exemplos do catalisador incluem níquel deRaney, paládio/C, boreto de níquel, platina metálica ou óxido de platina me-tálica, óxido de ródio, rutênio e zinco, mais preferivelmente paládio/C, platinametálica ou óxido de platina metálica, mais preferivelmente paládio/C. O ca-talisador é usado, de preferência, em uma quantidade de 1 a 20%, mais pre-ferivelmente 5 a 10%. A reação pode ser conduzida na pressão atmosféricaou em pressão elevada, tal como uma pressão de 200-1000 kPa (2-10 bar),por exemplo, 500 kPa (5 bar), mais preferivelmente a reação é conduzida napressão atmosférica. A hidrogenação ocorre de preferência em um solventeinerte, mais preferivelmente em tetra-hidrofurano ou tolueno. O tempo e atemperatura da reação são escolhidos de modo a levar a reação ao términoem um tempo mínimo, sem a produção de subprodutos indesejados. Tipi-camente, a reação pode ser conduzida a O0C até o refluxo, de preferência 0a 40°C, mais preferivelmente 15-30°C, tal como à temperatura ambiente, por10 min a 12 h, de preferência 20 min a 6 h, mais preferivelmente 30 min a 4h, tal como 1 a 3 h.

Outra modalidade importante da invenção refere-se a um com-posto da fórmula Vlll como definido acima, ou um seu sal. Um composto dafórmula Vlll pode ser usado, interalia, para a síntese de substâncias farma-ceuticamente ativas, de preferência inibidores de renina, tal como alisquire-no, especialmente orno descrito abaixo.

Em outra modalidade preferida da invenção, esta síntese com-preende como outra etapa ou como síntese individual a fabricação de umcomposto da fórmula IX

<formula>formula see original document page 15</formula>

em que R e R1 são como definidos para um composto da fórmula III acima,R2 é como definido para um composto da fórmula IV acima e PG é um grupoprotetor de amino, ou um seu sal, em que a fabricação compreende (de pre-ferência consiste em) a redução do grupamento éster de um composto dafórmula VIII, especialmente sintetizado como na etapa precedente, para umálcool. Esta etapa do processo como tal, bem como um composto da fórmu-la IX (e suas modalidades preferidas descritas posteriormente), ou um seusal, também formam modalidades da invenção.

De preferência, o composto da fórmula IX tem a estereoquímicaindicada abaixo na fórmula IXA.

<formula>formula see original document page 15</formula>

Esta reação ocorre, de preferência, sob condições de modo amanter intectas as outras funcionalidades na molécula, particularmente ogrupo protetor de amino, PG. Essa reação é bem-conhecida pelos versadosnessas técnicas e está descrita, por exemplo, em "Methoden der organi-schen Chemie" (Métodos de Qumica Orgânica), Houben Weyl, A- edição,Volume IV/c, Reduction I & II. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. A redu-ção ocorre tipicamente na presença de um agente redutor apropriado sele-cionado entre LÍAIH4, hidretos de trialcóxi-alumínio de lítio, por exemplo, hi-dreto de tri-t-butilóxi-alumínio de lítio, DIBALH, Red-AI, boroidreto de trietilade lítio, BH3-SMe2, LiBH4, boroidretos de trialquil-amônio e NaBH4. Um e-xemplo preferido do reagente é NaBH4 devido à sua seletividade.

A redução ocorre, de preferência, em um solvente inerte, maispreferivelmente em tetra-hidrofurano ou tolueno. O tempo e a temperaturada reação são escolhidos de modo a levar a reação ao término em um tem-po mínimo, sem a produção de subprodutos indesejados. Tipicamente, areação pode ser conduzida a -78°C até o refluxo, de preferência entre -30 e30°C, mais preferivelmente -15 a 10°C, tal como O0C, por 10 min a 12 h,de preferência 20 min a 6 h, mais preferivelmente 30 min a 4 h, tal como 1 a 3h.

Um composto da fórmula IX pode ser então usado ainda deinúmeras maneiras na síntese de inibidores de renina, tal como alisquireno.

De preferência, o composto é submetido às etapas descritas detalhadamen-te no pedido de patente ns GB 0511686.8, como indicado abaixo.

Assim sendo, um processo para a síntese de um inibidor de re-nina, tal como alisquireno, compreende oxidar um composto da fórmula IX,especialmente sintetizado como nas etapas precedentes, para um compostooxo da fórmula X,

<formula>formula see original document page 16</formula>

em que R, e Ri são como definidos para um composto da fórmula Ill acima,R2 é como definido para um composto da fórmula IV acima e PG é um grupoprotetor de amino.

De preferência, o composto da fórmula X tem a estereoquímicailustrada abaixo na fórmula XA.

<formula>formula see original document page 16</formula>

A reação ocorre especialmente sob condições costumeiras quepermitem a oxidação de um grupo hidroxila para um grupo oxo, e empre-gando reagentes oxidantes costumeiros. Esta reação pode fazer uso de oxi-dantes tais que permitam a conversão direta de um composto da fórmula IXde um aldeído correspondente da fórmula X, ou um seu sal, ou ela pode serconduzida primeiramente oxidando para um composto carboxílico da fórmu-la XI

<formula>formula see original document page 17</formula>

em que R e R1 são como definidos para um composto da fórmula Ill acima,R2 é como definido para um composto da fórmula IV acima e PG é um grupoprotetor de amino, que pode ser então reduzido com agentes redutores paraum aldeído da fórmula X. A reação direta para um aldeído da fórmula X, po-de ocorrer, por exemplo, na presença de um oxidante que permite a oxida-ção de um álcool para um aldeído, sem a formação indevida do ácido dafórmula XI, por exemplo, segundo as condições de Oppenauer (por exem-plo, usando ciclo-hexanona, aldeído cinâmico ou anisaldeído como oxidante,na presença de um alcoolato de alumínio, tal como t-butóxi-alcoolato de a-lumínio), de preferência com ácido crômico, dicromato/ácido sulfúrico, cloro-cromato de piridínio, dicromato de piridínio, ácido nítrico, dióxido de manga-nês ou dióxido de selênio ou por desidrogenação catalítica, ou mais preferi-velmente, usando oxidantes úteis sob ondições de reação brandas, tal comooxidação TEMPO (TEMPO = 2,2,6,6-tetrametil-piperidino-nitroxila) com Iixi-viação, por exemplo, com cloreto de sódio ou hipoclorito de cálcio, de prefe-rência na presença de um sal brometo, por exemplo, brometo de potássio,em um solvente apropriado, tal como cloreto de metileno e/ou água, ou comdiacetóxi-iodo-benzeno em um solvente apropriado, por exemplo, cloreto demetileno, em temperaturas, por exemplo, entre 0 e 50°C; sob condições deSwern, usando, por exemplo, sulfóxido de dimetila, na presença de cloretode oxalila, por exemplo, em temperaturas menores, tais como entre -90 eO°C, de preferência na presença de uma base nitrogenada terciária, tal co-mo trietilamina; sob condições de Corey-Kim, usando, por exemplo, usandosulfeto de dimetila na presença de N-cloro-succinimida; usando condiçõesde Moffat-Pfitzner, por exemplo, oxidação com sulfóxido de dimetila na pre-sença de diciclo-hexil-carbodi-imida; oxidação de Dess-Martin na presençade periodinano de Dess-Martin (1,1,1-triacetóxi-1,1-di-hidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona) em um solvente apropriado, tal como cloreto de metileno, porexemplo, em temperaturas entre 0 e 50°C; ou usando o complexo deSO3Zpiridina em sulfóxido de dimetila na ausência ou presença de um sol-vente apropriado, tal como cloreto de metileno, em temperaturas, por exem-plo, entre -30 e 30°C; ou com menor preferência usando desidrogenaçãocatalítica, por exemplo, na presença de oxido de prata, cobre, cobre e cromoou óxido de zinco. Quando necessário, a estequiometria dos oxidantes éescolhida adequadamente para evitar superoxidação.

A oxidação de um composto da fórmula IX (ou também de umaldeído da da fórmula X obtido de preferência como descrito acima) para umcomposto da fórmula Xl pode ocorrer, por exemplo, com o reagente de Jo-nes (CrO3 em ácido sulfúrico aquoso/acetona), com dióxido de manganês,com dicromato de piridínio ou especialmente sob condições de oxidação dePinnick, por exemplo, por oxidação com cloreto de sódio ou hipoclorito decálcio, na presença de uma base, de preferência fosfato diácido de metalalcalino, por exemplo, fosfato diácido de sódio, em um solvente apropriadoou mistura de solventes, por exemplo, um álcool, tal como t-butanol, 2-metil-2-buteno e/ou água, em temperaturas, por exemplo, entre 0 e 50°C. A redu-ção de um composto ácido da fórmula Xl pode ocorrer, então, usando agen-tes redutores que permitem a redução seletiva para um aldeído da fórmulaX. Os agentes redutores podem ser selecionados, por exemplo, entre com-plexos de hidretos apropriados, tal como BH3-SMe2, e o composto da fórmu-la Xl pode ser usado também em uma forma com o grupo carboxila ativado,por exemplo, um halogeneto de ácido, éster ativado, anidrido (por exemplo,misto), ou por ativação in situ, por exemplo, em uma forma ativa ou por ati-vação como descrito abaixo para o acoplamento de um composto da fórmu-la Xl e um composto da fórmula XI, composto este que será descrito poste-riormente. Por exemplo, no caso de um cloreto de ácido de um composto dafórmula XI, a redução para um aldeído da fórmula X pode ocorrer com LiA-1H(t-butóxi)3 (lítio-tri(t-butóxi)-hidreto de alumínio) em um solvente apropria-do, por exemplo, 2-metóxi-etil-éter (diglima), ou boroidreto de sódio ou seuscomplexos podem ser usados. Alternativamente, a redução pode ocorrer porhidrogenação na presença de catalisadores de hidrogenação parcialmenteenvenenados, por exemplo, sob condições de redução de Rosenmund, u-sando paládio/sulfato de bário e hidrogênio em um solvente apropriado, talcomo água, um álcool, tal como metanol ou etanol, dioxano, acetato de etila,ou uma mistura de dois ou mais desses solventes, em temperaturas costu-meiras, por exemplo, entre 0 e 80°C.

Alternativamente, o composto da fórmula X pode ser obtido pordiferentes abordagens. Um abordagem envolve como uma outra etapa oucomo síntese individual a fabricação de um composto da fórmula Xll

<formula>formula see original document page 19</formula>

em que R e R1 são como definidos para um composto da fórmula Ill acima,R2 é como definido para um composto da fórmula IV acima e PG é um grupoprotetor de amino, em que a fabricação compreende (de preferência consis-te em) hidrólise do grupamento éster de um composto da fórmula VI, espe-cialmente sintetizado como na etapa precedente, para um ácido.

A reação é conduzida, de preferência, sob condições básicas ouácidas, mais preferivelmente sob condições básicas. As bases apropriadasincluem bases orgânicas ou inorgânicas, de preferência bases inorgânicas,mais preferivelmente hidróxidos ou carbonatos de metais alcalinos. Os e-xemplos de bases preferidas incluem LiOH, hidróxido de sódio, hidróxido depotássio, carbonato de potássio. A reação pode ser conduzida em qualquersolvente apropriado, de preferência um sistema aquoso de solvents, tal co-mo água/tetra-hidrofurano, ou álcoois aquosos, por exemplo, misturas deágua com metanol, etanol, mais preferivelmente água/tetra-hidrofurano. Otempo e a temperatura da reação são escolhidos de modo a levar a reaçãoao término em um tempo mínimo, sem a produção de subprodutos indese-jados. Tipicamente, a reação pode ser conduzida a 0°C até o refluxo, depreferência 0 a 40°C, mais preferivelmente 15-30°C, tal como à temperaturaambiente, por 1 h a 48 h, de preferência 6 h a 36 h, mais preferivelmente 12h a 36 h, tal como 24 h.

Sob as condições da hidrólise, a epimerização do substituinteem C4 pode ser observada. Portanto, quando se utiliza o diastereoisômeropreferido resultante da fórmula IVA como ilustrado acima, a estereoquímicadesejada ilustrada na fórmula XIIA abaixo e conforme requerido, por exem-plo, para alisquireno, pode ser obtida:

<formula>formula see original document page 20</formula>

Um composto da fórmula Xll pode ser usado, inter alia, para asíntese de substâncias farmaceuticamente ativas, de preferência inibidoresde renina, tal como alisquireno, especialmente como descrito abaixo.

Em outra modalidade da invenção, esta síntese compreendecomo uma outra etapa ou como síntese individual a fabricação de um com-posto da formula X como descrito acima, em que a dita fabricação compre-ende (de preferência consiste em) submeter um composto da fórmula Xll àsetapas de conversão da cetona em uma olefina, de acordo com um métodoconhecido nessas técnicas e como descrito, por exemplo, acima, e reduçãodo grupamento ácido carboxílico para um aldeído.

Outra abordagem diferente para um composto da fórmula X en-volve como uma outra etapa ou como síntese individual a fabricação de umcomposto da fórmula Xlll

o

(XI IA).<formula>formula see original document page 21</formula>(XIII)

em que ReRi são como definidos para um composto da fórmula Ill acima,R2 é como definido para um composto da fórmula IV acima e PG é um grupoprotetor de amino, em que a dita fabricação compreende (de preferênciaconsiste em) hidrólise da porção éster de um composto da fórmula Vll espe-cialmente sintetizado como na etapa precedente, para um ácido.

De preferência, o composto da fórmula Xlll tem a estereoquími-ca ilustrada abaixo na fórmula XIIIA.

<formula>formula see original document page 21</formula>(XII IA).

Esta conversão prossegue sob condições padronizadas e comodescrito, por exemplo, em trabalhos referenciais padrão.

A reação é conduzida, de preferência, sob condições básicas ouácidas, mais preferivelmente sob condições básicas. As bases apropriadasincluem bases orgânicas ou inorgânicas, de preferência bases inorgânicas.Os exemplos de bases preferidas incluem LiOH, hidróxido de sódio, hidróxi-do de potássio, carbonato de potássio. A reação pode ser conduzida emqualquer solvente apropriado, de preferência um sistema aquoso de solven-tes, tal como água/tetra-hidrofurano, ou álcoois aquosos, por exemplo, mis-turas de água com metanol, etanol, mais preferivelmente água/ tetra-hidrofurano. O tempo e a temperatura da reação são escolhidos de modo alevar a reação ao término em um tempo mínimo, sem a produção de sub-produtos indesejados. Tipicamente, a reação pode ser conduzida a O0C atéo refluxo, de preferência 0 a 40°C, mais preferivelmente 15-30°C, tal como àtemperatura ambiente, por 1 h a 48 h, de preferência 6 h a 36 h, mais prefe-rivelmente 12 h a 36 h, tal como 24 h.Um composto da fórmula Xlll pode ser usado, inter alia, para asíntese de substâncias farmaceutícamente ativas, de preferência inibidoresde renina, tal como alisquireno, especialmente como descrito abaixo.

Em outra modalidade preferida da invenção, esta síntese com-preende como outra etapa ou como síntese individual a fabricação de umcomposto da fórmula X como descrito acima, em que a dita fabricação com-preende (de preferência consiste em) hidrogenação da olefina de um com-posto da fórmula XIII, especialmente como sintetizado como na etapa pre-cedente, e em seguida, redução para o aldeído.

A reação de hidrogenação ocorre, de preferência, sob condiçõesde modo a manter intactas as outras funcionalidades na molécula, particu-larmente o grupo protetor de amino, PG. A hidrogenação ocorre tipicamentena presença de um catalisador selecionado entre um catalisador heterogê-neo ou um catalisador homogêneo, tal como o catalisador de Wilkinson, depreferência um catalisador heterogêneo. Os exemplos do catalisador inclu-em níquel de Raney, paládio/C, boreto de níquel, platina metálica ou óxidode platina metálica, óxido de ródio, rutênio e zinco, mais preferivelmente pa-ládio/C, platina metálica ou óxido de platina metálica, mais preferivelmentepaládio/C. O catalisador é usado, de preferência, em uma quantidade de 1 a20%, mais preferiverlmente 5 a 10%. A reação pode ser conduzida à pres-são atmosférica ou em pressão elevada, tal como uma pressão de 200-1000kPa (2-10 bar), por exemplo, 500 kPa (5 bar), e mais preferivelmente a rea-ção é conduzida à pressão atmosférica. A hidrogenação ocorre, de prefe-rência, em um solvente inerte, mais preferivelmente em tetra-hidrofurano outolueno. O tempo e a temperatura da reação são escolhidos de modo a levara reação ao término em um tempo mínimo, sem a produção de subprodutosindesejados. Tipicamente, a reação pode ser conduzida a 0°C até o refluxo,de preferência 0 a 40° C, mais preferivelmente 15-30 ° C, tal como à tempe-ratura ambiente, por 10 min a 12 h, de preferência 20 min a 6 h, mais prefe-rivelmente 30 min a 4 h, tal como 1 a 3 h.

Ainda outra abordagem diferente para um composto da fórmulaX envolve como uma etapa adicional ou como síntese individual a reduçãoda porção éster de um composto da fórmula VIII, especialmente como sinte-tizado na etapa precedente, para um aldeído.

Os diferentes métodos para obter compostos da fórmula X, u-sando qualquer um dos métodos descritos acima, seja isoladamente ou emcombinação estão resumidos no Esquema 1 abaixo:

<formula>formula see original document page 23</formula>

Um composto da fórmula X pode ser usado ainda de inúmerasmaneiras na síntese de inibidores de renina, tal como alisquireno. De prefe-rência, o composto é submetido às etapas descritas detalhadamente no pe-dido de patente n- GB 0511686.8, como ilustrado abaixo. Por razão de con-veniência, as transformações estão ilustradas apenas para o caso quandoR2 é metila, para dar um substituinte isopropila. Embora esta modalidadeseja preferida, as transformações podem ser conduzidas igualmente bemcom compostos, como preparados acima, em que R2 tem qualquer outradefinição. Em todos os compostos ilustrados abaixo a posição do substituin-te portador de R2 sendo metil (isto é, resutando em um substituinte isopropi-la) tem uma estereoquímica definida, de preferência a configuração S.

Assim sendo, um processo para a síntese de um inibidor de re-nina, tal como alisquireno, compiéende ainda reagir um composto da fórmu-Ia X como recém-definido, sob condições de Grignard ou semelhantes aGrignard com um reagente preparado pela reação de um composto da fór-mula XIV,

<formula>formula see original document page 24</formula>em que Hal é halogênio, de preferência cloro, bromo ou iodo, e PT é umgrupo protetor de hidroxila, com um metal, para dar um composto da fórmula

<formula>formula see original document page 24</formula>

em que R, Ri e PG são como definidos Segundo a fórmula Ill e PT é umgrupo protetor de hidroxila, de preferência um que pode ser removido seleti-vamente, sem a remoção do grupo protetor PG, por exemplo, 1-fenil-alquilaC1-C7, tal como benzila, ou um seu sal. A seletividade diastereoisoméricadesta reação é muito alta, por exemplo, maior do que 99:1, isto é, o outrodiastereoisômero possível não é praticamente observado. Isto indica umaalta vantagem do uso do sistema anelar de pirrolidina para esta conversão,e assim sendo, também na síntese de inibidores de renina, tal como alisqui-reno.

A reação ocorre, de preferência, com um metal que reage com ocomposto da fórmula VI, pra dar o composto metálico correspondente, porexemplo, um composto metálico de lítio, sódio, ferro, zinco, estanho, índio,manganês, alumínio ou cobre, ou MnX1 (alquil>3MnLi-, ou -CeX2, em que X éhalogênio, tal como Cl, I ou Br, mais preferivelmente Br; ou, além disso, umreagente obtenível com combinações de metais, tal como Mg/Fe, ou aindamais com ácidos de Lewis, tais como o complexo BF3dietil-éter ou MgBr2,ou similares, para dar um reagente semelhante a Grignard para uma reaçãosemelhante a Grignard, ou com magnésio, para dar o reagente de Grignardcorrespondente com magnésio (Mg) como o metal para a reação de Grig-nard, em um solvente apropriado, por exemplo, um éter, tal como um étercíclico, por exemplo, tetra-hidrofurano, um alquil-éter, por exemplo, etóxi-etano, t-butil-metil-éter, um hidrocarboneto, tal como tolueno, ou um hidro-carboneto halogenado, por exemplo, cloreto de metileno, em temperaturas,por exemplo, na faixa entre 0 e 70°C. Os reagentes de Grignard ou seme-lhantes a Grignard, ou compostos de organo-lítio são preferidos, e os rea-gentes de Grignard ou semelhantes a Grignard são particularmente preferi-dos.

Um processo para a síntese de um inibidor de renina, tal comoalisquireno, compreende ainda desproteger um composto da fórmula XVcomo definido logo acima pela remoção do grupo protetor de hidroxila, PT,por exemplo, no caso de um grupo protetor que pode ser removido por hi-drogenação, tal como 1-fenil-alquila C1-C7, por exemplo, benzila, por hidro-genação catalítica, para dar um composto da fórmula XVI,

<formula>formula see original document page 25</formula>

em que R, Ri e PG são como definidos segundo a fórmula Ill acima, ou umseu sal. A desproteção ocorre sob condições usuais, por exemplo, no casoda remoção do grupo protetor por hidrogenação com hidrogênio na presen-ça de um catalisador, tal como um catalisador de metal nobre, por exemplo,paládio, que pode estar presente sobre um veículo, tal como carvão, em umsolvente apropriado, tal como um álcool, por exemplo, metanol ou etanol, ousolventes não-alcoólicos (porém sem restrições) tolueno ou acetato de etila,em temperaturas apropriadas, por exemplo, na faixa entre 0 e 50°C.

Um processo para a síntese de um inibidor de renina, tal comoalisquireno, compreende ainda oxidar um um composto da fórmula XVI nogrupo hidroxila primário para um composto aldeído da fórmula XVII,

<formula>formula see original document page 26</formula>(XVll)

em que R, Ri e PG são como definidos para a fórmula Ill acima, ou um seusal, que então cicliza espontaneamente para produzir um Iactol da fórmulaXVIII,

<formula>formula see original document page 26</formula>(XVIII)

o qual, na mesma mistura reativa (/'/? situ) ou depois do isolamento, e emuma etapa separada do processo, é então oxidado para uma Iactona da fór-mula XIX,

<formula>formula see original document page 26</formula>(XIX)

em que, nas fórmulas XVIII e XIX, R, Ri e PG são como definidos para umcomposto da fórmula Ill acima. A oxidação de um composto da fórmula XVIque resulta no Iactol da fórmula XVIII ocorre, de preferência, sob as condi-ções mencionadas como sendo preferidas para a oxidação de um compostoda fórmula IX para um aldeído da fórmula X, por exemplo, com SO3Zpiridinana presença de sulfóxido de dimetila em um solvente apropriado, tal comocloreto de metileno, de preferência, na presença de uma base nitrogenadaterciária, tal como trietilamina, por exemplo, em temperaturas entre -30 e50°C. A oxidação subsequente para o composto da fórmula XIX pode ocor-rer sob as mesmas condições de reação que empregam um excesso de al-guns dos reagentes mencionados acima ou ele pode ser isolado e oxidadoseparadamente com outros reagentes, por exemplo, aqueles mencionadosacima, usando mais preferivelmente TEMPO/diacetóxi-iodo-benzeno.

Alternativamente, ele pode ser também oxidado no álcool primá-rio sem afetar o álcool secundário para o composto XIX com o reagenteTPAP (per-rutenato de tetra-N-propil-amônio, por exemplo, de acordo com areferência de literatura, S. Ley et ai, Síntese, 639 (1994). Este método éparticularmente preferido.

Em outra modalidade, um processo para a síntese de um inibi-dor de renina, tal como alisquireno, compreende ainda reagir um compostoda fórmula XIX como definido logo acima ou um seu sal, com uma amina dafórmula XX,

<formula>formula see original document page 27</formula>

(em que o nitrogênio do amido também pode ser protegido, caso desejado,e o grupo protetor pode ser então removido no composto protegido corres-pondente da fórmula XXI), ou um seu sal, obtendo um composto da fórmulaXXI,

<formula>formula see original document page 27</formula>(XXI)

em que R1 Ri e PG são como definidos para um composto da formula III, ouum seu a sal.

A reação ocorre, de preferência, sob condições usuais para aformação de uma amida a partir de uma Iactona1 por exemplo, na presençade um solvente apropriado ou mistura de solventes, por exemplo, um éter,tal como t-butil-metil-éter, de preferência na presença de um catalisador bi-funcional com um grupo ácido fraco e um básico fraco, por exemplo, 2-hidró-xi-piridina ou prolina, na presença de uma base apropriada, por exemplo,uma base nitrogenada terciária, tal como trietilamina, em temperaturas a-propriadas, por exemplo, na faixa entre 0°C e a temperatura de refluxo damistura reativa, por exemplo, entre 0 e 85°C.

Em outra modalidade, um processo para a síntese de um inibi-dor de renina, tal como alisquireno, compreende ainda abrir o anel em umcomposto da fórmula XXI pela abertura redutora do anel para um compostoda fórmula XXII,

<formula>formula see original document page 28</formula>(XXII)

em que R, Ri e PG são como definidos para um composto da fórmula III, ouum seu sal.

A abertura redutora do anel ocorre, de preferência, sob condi-ções que empregam metais apropriados como redutores, por exemplo, sobcondições comparáveis àquelas de uma redução de Birch com metais alca-Iinos e amoníaco líquido, por exemplo, com sódio ou lítio na presença deamoníaco líquido (NH3) na presença ou ausência de um outro solvente a-propriado ou mistura de solventes, tal como um éter, por exemplo, tetra-hidrofurano e/ou um álcool, por exemplo, etanol, em temperaturas mais bai-xas, por exemplo, entre -90 e -20°C, por exemplo, a cerca de -78°C. Méto-dos de reduções alternatives são possíveis, por exemplo, redução com cál-cio em t-butanol, outros métodos de redução com cálcio, di-t-butil-bifenilidade lítio, magnésio em antraceno, ou similares, que não requerem o uso deamoníaco líquido em baixas temperaturas (< -20°C).

Em outra modalidade, um processo para a síntese de um inibi-dor de renina, tal como alisquireno, compreende ainda desproteger umcomposto da fórmula XXII1 para dar o composto correspondente da fórmulaXXIII,

<formula>formula see original document page 29</formula>(XXIII)

que é farmaceuticamente ativo, especialmente como um inibidor de renina,em que R e Ri são como definidos para um composto da fórmula III, ou umseu sal; e, caso desejado, converter um composto livre obtenível da fórmulaXXIII em um sal ou um sal obtenível no composto livre da fórmula XXIII ouum seu sal diferente. Por exemplo, caso PG seja (o que é preferido) umgrupo alcóxi(Ci-C7)-carbonila, tal como t-butóxi-carbonila, a remoção podeocorrer sob condições costumeiras, por exemplo, na presença de um ácido,tal como um halogeneto de hidrogênio, em um solvente apropriado, tal comodioxano, por exemplo, em temperaturas entre 0 e 50°C, por exemplo, à tem-peratura ambiente.

Em um aspecto, o processo para a fabricação de um compostoda fórmula XXIII, ou um seu sal, compreende primeiramente abrir o anel emum composto da fórmula XXI como descrito acima reduzindo-o seletivamen-te para um composto da fórmula XXII como descrito acima, ou um seu sal, edepois desproteger um composto da fórmula XXII, para dar o composto cor-respondente da fórmula XXIII, ou um seu sal, e, caso desejado, converterum composto livre obtenível da fórmula XXIII em um sal ou um sal obtenívelno composto livre da fórmula Xlll ou um seu sal diferente.

Alternativamente, como uma segunda modalidade, um processopara a síntese de um inibidor de renina, tal como alisquireno, compreendereagir um composto da fórmula Xl (que pode ser obtido como descrito acimaou primeiramente oxidando um composto da fórmula IX, esta reação podefazer uso de oxidante que levam a um aldeído correspondente da fórmula V,ou um seu sal, e depois oxidar o aldeído da fórmula X ainda mais para oácido carbônico da fórmula XI, ou um seu sal, por exemplo, por reaçõesanálogas àquelas descritas acima), como descrito acima, ou um seu sal (ob-tenível, de preferência, como descrito acima, em que a síntese de um com-posto da fórmula Xl está primeriamente descrita), em que R, Ri e PG sãocomo definidos acima para um composto da fórmula III, ou um seu sal, comum reagente capaz de ativar o grupo carboxila, especialmente capa detransformá-lo em um halogeneto de ácido, um anidrido de ácido misto ouuma carbonil-imidazolida, e depois reagi-lo com um derivado organo-metálico de um composto da fórmula XIV como definido acima, especial-mente um derivado de zinco ou magnésio, para um composto da fórmulaXXIV,

<formula>formula see original document page 30</formula>(XXIV)

em que R, R1 e PG são como definidos para um composto da fórmula Ill ePT é como definido para um composto da fórmula XIV, ou um seu sal.

A ativação do grupo carboxila em um composto da fórmula Xlpara formar um seu derivado reativo ocorre, de preferência, sob condiçõesde condensação costumeiras, em que dentre os derivados reativos possí-veis de um ácido da fórmula XI, os ésteres reativos (tais como os ésteres dehidróxi-benzotriazol (HOBT), pentaflúor-fenila, 4-nitro-fenila ou N-hidróxi-succinimida), imidazolida, halogenetos de ácidos (tal como o cloreto ou bro-meto de ácido) ou anidridos reativos (tais como anidridos mistos com ácidosalcanoicos inferiores ou anidridos simétricos) são preferidos. Os derivadosreativos de ácidos carbônicos podem ser formados também in situ. A reaçãoé conduzida dissolvendo os compostos da fórmula Xl em um solvente apro-priado, por exemplo, um hidrocarboneto halogenado, tal como cloreto demetileno, N,N-dimetil-formamida, N,N-dimetil-acetamida, N-metil-2-pirroli-dona, ou uma mistura de dois ou mais desses solventes, e pela adição deuma base apropriada, por exemplo, trietilamina, di-isopropil-etilamina (DIEA)ou A/-metil-morfolina e, caso o derivado reativo do ácido da fórmula Il sejaformado in situ, um agente acoplador apropriado, que forma um derivadoreativo preferido do ácido carbônico da fórmula Xl in situ, por exemplo, dici-clo-hexil-carbodi-imida/1-hidróxi-benzotriazol (DCC/ HOBT); cloreto de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico (BOPCI); tetraflúor-borato de 0-(1,2-di-hidro-2-0X0-1 -piridil)-A/1A/,A/',A/-tetrametil-urônio (TPTU); tetraflúor-borato de O-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N,-tetrametil-urônio (TBTU); hexaflúor-fosfato de(benzotriazol-l-ilóxi)-tripirrolidinofosfônio (PyBOP), cloridrato de 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodi-imida/hidróxi-benzotriazol ou 1 -hidróxi-7-azabenzotriazol (EDC/HOBT ou EDC/HOAt) ou HOAt sozinho ou com (1-cloro-2-metil-propenil)-dimetilamina. A mistura reativa é agitada, de prefe-rência, em uma temperatura entre aproximadamente -20 e 50°C, especial-mente entre O0C e 30°C, por exemplo, à temperatura ambiente. A reação éconduzida, de preferência, sob um gás inerte, por exemplo, nitrogênio ouargônio.

A reação subsequente com um derivado organo-metálico de umcomposto da fórmula XIV, especialmente um derivado de zinco ou magné-sio, ou ainda um derivado de manganês, alumínio ou cobre, e depois, depreferência, ocorre sob condições costumeiras, por exemplo, análogas àscondições de Grignard ou semelantes a Grignard mencionadas acima para areação de um composto da fórmula XIV com um aldeído da fórmula X.

Em outra modalidade, um processo para a síntese de um inibidorde renina, tal como alisquireno, compreende reduzir um composto da fórmu-la XXIV sob condições seletivas em termos estereoquímicos e desproteger ocomposto resultante sob remoção do grupo protetor de hidroxila, PT, paradar uma fórmula XVI como descrito acima ou um seu sal.

A redução sob condições seletivas em termos estereoquímicosocorre de preferência, na presença de um redutor seletivo em termos este-reoquímicos, tal como LiAIH(0-t-butila)3, LiBH(sec-butila)3 (Selectride®), se-Iectrida de potássio, ou boroidreto/oxa-azaborolidina (("catalisadores CBS" ba-seado originalmente no trabalho de Corey1 Bakshi e Shibata, sintetizável insitu a partir de um aminoálcool e borano), ou por hidrogenação seletiva emtermos estereoquímicos, por exemplo, na presença de catalisadores taiscomo [Ru2CI4((S- ou R-)BINAP)]NEt3; as reações ocorrem sob condiçõescostumeiras, por exemplo, em solvetes apropriados, tais como tetra-hidrofurano, metanol, etanol, ou misturas de dois ou mais desses solventes,por exemplo, em temperaturas entre -80 e 50°C (vide, por exemplo, Rüegeret ai, Tetrahedron Letters 41:10085 (2000))

A desproteção ocorre, então, sob condições usuais, por exem-plo, caso PT seja um grupo protetor que pode ser removido por hidrogena-ção, tal como 1-fenil-alquila C1-C7, por exemplo, benzila, por hidrogenaçãocatalítica, por exemplo, sob condições análogas àquelas descritas acimapara a desproteção de um composto da fórmula XV.

Um composto da fórmula XVI pode ser ainda reagido para umcomposto da fórmula XVIII, ou um seu sal, como descrito acima, que podeser ainda reagido por intermédio das etapas de reação indicadas acima, pa-ra produzir um composto da fórmula XXIII, ou um seu sal.

Alternativamente, um composto da fórmula XVI como definidoacima, ou um seu sal, obtenível ou de preferência obtido de acordo com aprimeira ou a segunda modalidade da invenção, pode ser reagido adicio-nalmente para dar um composto da fórmula XXV,

<formula>formula see original document page 32</formula>

em que R, Ri e PG são como definidos para um composto da fórmula III, ouum seu sal, pela abertura redutora de anel do anel pirrolidina. A aberturaredutora do anel ocorre, de preferência, sob condições iguais àquelas su-pramencionadas para a abertura do anel em um composto da fórmula XXI.

Um composto da fórmula XXV pode ser então oxidado em umaoutra modalidade da dita primeira ou segunda modalidade em um processopara a síntese de um inibidor de renina, tal como alisquireno (comparavel-mente a um composto da fórmula XVI por intermédio de um aldeído comanel pirrolidina aberto análogo a um composto da fórmula XVII, de preferên-cia sob as condições descritas para aquela reação) para um Iactol da fórmu-la XXVI,

<formula>formula see original document page 33</formula>

em que R, Ri e PG são como definidos para um composto da fórmula III, ouum seu sal, o qual, na mesma mistura reativa (in situ) ou depois do isola-mento, é então oxidado para uma Iactona da fórmula XXVII

<formula>formula see original document page 33</formula>

em que R, Ri e PG são como definidos para um composto da fórmula III, ouum seu sal (em que esta reação desta forma também é uma modalidade dapresente invenção), em que a reação ocorre, de preferência, sob condiçõesanálogas àquelas descritas acima para a oxidação de um composto da fór-mula XVII para um composto da fórmula XIX.

Um composto da fórmula XXVI pode então, em outra modalida-de da dita primeira ou segunda modalidade, em um processo para a síntesede um inibidor de renina, tal como alisquireno, ser reagido com um compos-to da fórmula XX definido acima (caso na forma protegida, com subsequentedesproteção do nitrogênio da amida), de preferência, sob condições de rea-ção análogas àquelas lá descritas, para dar um composto da fórmula XXIIcomo descrito acima, ou um seu sal. Este último pode ser então desprotegi-do como descrito acima, para dar o produto final da fórmula XXIII descritoacima, ou um seu sal.

Em uma terceira modalidade, um processo para a síntese de uminibidor de renina, tal como alisquireno, compreende reagir um composto dafórmula XV, ou um seu sal, como definido acima (obteníve de acordo com aprimeira ou segunda modalidade) por abertura redutora do anel para dar umcomposto da fórmula XXVIII,

<formula>formula see original document page 34</formula>(XXVIII)

em que R, Ri e PG são como definidos para um composto da fórmula III, ePT é um grupo protetor de hidroxila, ou um seu sal, em que PG = benzilóxi-carbonila e PT é benzila ou em que PG é hidrogênio e PT é benzila, sãopreferidos. A abertura redutora do anel ocorre, de preferência, sob condi-ções iguais àquelas supramencionadas para a abertura do anel em umcomposto da fórmula XXI. Um composto da fórmula XXVIII, ou um seu sal,pode ser então reagido de forma análoga a um composto da fórmula XXIacima pela remoção do grupo protetor, para dar um composto da fórmulaXXV como descrito acima, ou um seu sal, que pode ser então transformadoadicionalmente, por exemplo, por intermédio dos compostos XXVI e XXVII eXXII e, de preferência, sob condições de reação análogas, ou em cada casoum seu sal, para um composto da fórmula XXIII como definido acima, ou umseu sal.

Em uma quarta modalidade, um processo para a síntese de uminibidor de renina, tal como alisquireno, compreende reagir um composto dafórmula XVIII, ou um seu sal, como definido acima, por abertura redutora doanel para dar um composto da fórmula Xl como indicado acima, ou um seusal, reação esta que como descrita também é uma modalidade da invenção.A abertura redutora do anel ocorre, de preferência, sob condições iguaisàquelas supramencionadas para a abertura do anel em um composto dafórmula XXI.

Em outra modalidade da dita quarta modalidade, um processopara a síntese de um inibidor de renina, tal como alisquireno, compreendeoxidar um composto da fórmula XXVI, ou um seu sal, para dar um compostode Iactona da fórmula XXVIII, ou um seu sal, como descrito acima (de prefe-rência sob condições de reação análogas àquelas para a oxidação de umcomposto da fórmula XVIII para um composto da fórmula XIX com fornecidoacima), o qual, em outra modalidade da dita quarta modalidade da invenção,pode ser então reagido com um composto da fórmula XII, ou um seu sal,como descrito acima, de preferência sob condições análogas àquelas des-critas para a reação de um composto da fórmula Xl com um composto dafórmula XX, para dar um um composto da fórmula XXII como descrito acima,ou um seu sal, que pode ser então, em outra modalidade da dita quarta mo-dalidade, ser desprotegido para dar um composto da fórmula XXIII, ou umseu sal, como descrito acima, de preferência sob condições análogas àque-las descritas acima para a desproteção de um composto da fórmula XXII.

Em uma quinta modalidade, um processo para a síntese de uminibidor de renina, tal como alisquireno, compreende reagir um composto dafórmula XIX como descrito acima, ou um seu sal, pela abertura redutora doanel, para dar um composto da fórmula XXVII, ou um seu sal, como descritoacima. A abertura redutora do anel ocorre, de preferência, sob as condiçõesiguais àquelas supramencionadas para a abertura do anel em um compostoda fórmula XXI.

Em outra modalidade da dita quinta modalidade, um processopara a síntese de um inibidor de renina, tal como alisquireno, compreendereagir um composto da fórmula XXVII, ou um seu sal, com um composto dafórmula XX, ou um seu sal, como descrito acima, de preferência, sob condi-ções de reação análogas àquelas mencionadas acima para a reação de umcomposto da fórmula XIX com um composto da fórmula XX, para dar umcomposto da fórmula XXII como descrito acima, ou um seu sal, que podeser então, em outra modalidade da dita quinta modalidade da invenção, serdesprotegido para dar um composto da fórmula XXIII, ou um seu sal, comodescrito acima, de preferência sob condições de reação análogas àquelasdescritas acima para a desproteção de um composto da fórmula XXII.

Em uma sexta modalidade, um processo para a síntese de uminibidor de renina, tal como alisquireno, compreende reagir um composto dafórmula X como descrito acima, ou um seu sal, com ou sem um compostoda fórmula XXIX,

<formula>formula see original document page 36</formula>(XXIX)

em que Y é Ph3P+ ou (AIkO)2P(O), em que Alk é de preferência alquila, porexemplo, alquila CrC7 (ambos podendo ser preparados também in situ, res-pectivamente), e Rx é hidroxila, hidroxila protegida, amino ou NH-CH2C(CH3)2-CONH2, resultndo em um composto da fórmula XXX,

<formula>formula see original document page 36</formula>(χχχ)

em que R, Ri e PG são como definidos para um composto da fórmula Ill eRx é como definido para um composto da fórmula XXIX; ou um seu sal.Neste caso, a reação pode ocorrer na presença de uma base apropriada,por exemplo, hidreto de sódio, butil-lítio, hexil-lítio, ciclo-hexil-lítio ou di-isopropil-amida de lítio, em solventes apropriados, tais como éteres, por e-xemplo, tetra-hidrofurano, hidrocarbonetos, por exemplo, tolueno, ou hidro-carbonetos halogenados, por exemplo, cloreto de metileno, ou misturas dedois ou mais desses solventes, por exemplo, em temperaturas entre -78°C e100°C.Em outra modalidade da dita sexta modalidade, um processopara a síntese de um inibidor de renina, tal como alisquireno, compreendereagir um composto da fórmula XXX, ou um seu sal, sob abertura redutorade anel do anel pirrolidina e formação de um anel aziridino na fórmula XXX,para dar um composto da fórmula XXXI,

<formula>formula see original document page 37</formula>

em que R, Ri e PG são como definidos para um composto da fórmula Ill eRx é como definido para um composto da fórmula XXIX, ou um seu sal. Aabertura redutora do anel ocorre, de preferência, sob condições iguais àque-las mencionadas acima para a abertura do anel em um composto da fórmu-Ia XXI.

Em outra modalidade da dita sexta modalidade, um processopara a síntese de um inibidor de renina, tal como alisquireno, compreendereagir um composto da fórmula XXXI, ou um seu sal, sob abertura do anel,para dar um composto da fórmula XXVII, ou um seu sal, caso Rx no com-posto da fórmula seja OH (ou se ele está com a hidroxila protegida e o gru-po protetor de hidroxila é primeiramente removido para dar OH). A reaçãode abertura do anel pode ocorrer, por exemplo, sob condições ácidas oubásicas, de preferência, na presença de solventes apropriados, por exemploálcoois, tal como etanol ou metanol, éteres, tal como tetra-hidrofurano, hi-drocarbonetos, tal como tolueno, ou hidrocarbonetos halogenados, tal comocloreto de metileno, por exemplo, em temperaturas entre OcC e a temperatu-ra de refluxo da respectivo mistura reativa. Um composto da fórmula XXVII,ou um seu sal, pode ser então, em outra modalidade preferida da sexta mo-dalidade, convertido em um composto da fórmula XXII como descrito acima,ou um seu sal, reagindo-o com um composto da fórmula XX como definidoacima para dar um composto da fórmula XXII como definido acima, de pre-ferência sob condições de reação análogas àquelas mencionadas acima; oqual, em outra modalidade preferida da sexta modalidade, pode ser entãodesprotegido para dar um composto da fórmula XXIII, ou um seu sal, de pre-ferência sob condições análogas àquelas descritas acima para a desprote-ção de um composto da fórmula XXII.

Em ainda outra modalidade da sexta modalidade, um processopara a síntese de um inibidor de renina, tal como alisquireno, compreendereagir um composto da fórmula XXXI, ou um seu sal, em que Rx é NH-CH2C(CH3)2-CONH2, sob abertura do anel (com condições de preferênciaanálogas àquelas descritas no parágrafo precedente), para dar um compos-to da fórmula XXII, ou um seu sal. Este último pode ser então, em outra mo-dalidade preferida desta versão da sexta modalidade, desprotegido para darum composto da fórmula XXIII, ou um seu sal, de preferência sob condiçõesanálogas àquelas descritas acima para a desproteção de um composto dafórmula XXII.

Todas essas rotas de síntese diferentes indicam que, produzin-do o composto da fórmula X de uma maneira mais eficiente, este intermedi-ário fundamental é útil para obter inibidores de renina em inúmeras rotas desíntese possíveis especialmente para a síntese de inibidor de renina tal co-mo alisquireno.

Estão listadas abaixo definições de vários termos usados paradescrever os intermediários inusitados e as etapas inovadoras do processoda presente invenção. Essas definições, substituindo uma, mais do que umaou todas eas expressões gerais ou símbolos usados no presente relatóriodescritivo, e assim sendo, produzindo modalidades preferidas da invenção,de preferência se aplicam aos termos à media que utilizados no relatóriodescritivo inteiro, a menos que limitados de outra forma em casos específi-cos, seja individualmente ou como parte de um grupo maior.

O termo "inferior" ou "C1-C7" define uma porção com até e inclu-indo no máximo 7, especialmente até e incluindo no máximo 4, átomos decarbono, sendo a dita porção ramificada (uma ou mais vezes) ou de cadeialinear e ligada por intermédio de um carbono terminal ou um não-terminal.Alquila inferior ou de C1-C7, por exemplo, é n-pentila, n-hexila ou n-heptila oude preferência alquila C1-C4, especialmente metila, etila, n-propila, sec-propila, n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila.

Halo ou halogênio é de preferência flúor, cloro, bromo ou iodo,mais preferivelmente flúor, cloro ou bromo; quando halo é mencionado, istopode significar que um ou mais (por exemplo, até três) átomos de halogênioestão presentes, por exemplo, em halo-alquila C1-C7, tal como triflúor-metila,2,2-diflúor-etila ou 2,2,2-triflúor-etila.

A alquila tem, de preferência, até 20 átomos de carbono e émais preferivelmente alquila C1-C7. A alquila tem cadeia linear ou ramificada(uma vez ou, caso desejado e possível, mais vezes). Metila é muito preferi-da.

A alcóxi-alquila é uma alquila (que é, de preferência, como defi-nida logo acima) que é substituída em um carbono, de preferência em umcarbono terminal (na posição ω), com um grupo alquilóxi (= alcóxi), em que aalquila é como definida acima, de preferência, alcóxi C1-C7. Na qualidade dealcóxi-alquila, 3-metóxi-propila é especialmente preferida.

Grupos protetores podem estar presentes (vide também sob"Condições Gerais do Processo") e devem proteger os grupos funcionais emquestão contra reações secundárias indesejadas, tais como acilações, eteri-ficações, esterificações, oxidações, solvólise, e reações similares. É umacaracterística de grupos protetores que eles se prestam facilmente, isto é,sem reações secundárias indesejadas, à remoção, tipicamente por solvólise,redução, fotólise, ou também por atividade enzimática, por exemplo, sobcondições análogas às condições fisiológicas, e que eles não estão pre-sentes nos produtos finais. Os versados nessas técnicas sabem, ou podemestabelecer facilmente, que os grupos protetores são apropriados com asreações aqui mencionadas acima e abaixo. De preferência, caso dois oumais grupos protetores estejam presentes em um intermediário aqui men-cionado, eles são escolhidos de tal modo que, caso um dos grupos necessi-te ser removido, isto pode ser feito seletivamente, por exemplo, usando doisou mais grupos protetores diferentes que são cliváveis sob condições dife-rentes, por exemplo, uma classe por hidrólise branda, o outro por hidrólisesob condições mais severas, uma classe por hidrólise na presença de umácido, o outro por hidrólise na presença de uma base, ou uma classe porclivagem redutora (por exemplo, por hidrogenação catalítica), o outro porhidrólise, ou similares.

Na qualidade de um grupo protetor de hidroxila, qualquer grupoque é apropriado para a proteção reversível de grupos hidroxila é possível,por exemplo, aqueles mencionados nos livros padronizados sob "CondiçõesGerais do Processo". Um grupo protetor de hidroxila pode ser selecionado,apenas para mencionar alguns, exemplos, entre um grupo que compreende(especialmente, consiste em) um grupo protetor silila, especialmente diaril-alquil(inferior)-silila, tal como difenil-t-butil-silila, ou mais preferivelmente, tri-alquil(inferior)-silila, tal como t-butil-dimetil-silila ou trimetal-silila; um grupoacila, por exemplo, alcanoíla inferior, tal como acetila; benzoíla; alcóxi (infe-rior)-carbonila, tal como t-butóxi-carbonila (Boc), ou fenil-alcóxi carbonila in-ferior, tal como benzilóxi-carbonila; tetra-hidropiranila; 1-fenil-alquila inferiornão-substituída ou substituída, tal como benzila ou p-metóxi-benzila, e me-tóxi-metila. Boc (removível seletivamente por hidrólise) e benzila (removívelseletivamente por hidrogenação) são especialmente preferidos.

Na qualidade de um grupo protetor de amino, qualquer grupoque é apropriado para a proteção reversível de grupos amino é possível, porexemplo, aqueles mencionados nos livros padronizados sob "Condições Ge-rais do Processo". Um grupo protetor de amino pode ser selecionado, ape-nas para mencionar alguns, exemplos, entre um grupo que compreende(especialmente, consiste em) acila (especialmente o resíduo de um ácidocarbônico orgânico ligado por intermédio de um grupo carbonila ou um ácidosulfônico orgânico ligado por intermédio de seu grupo sulfonila), aril-metila,mercapto eterificado, 2-acil-alqu-inferior 1-enila, silila ou N-alquil (inferior)-pirrolidinilideno. Os grupos protetores de amino preferidos são alcóxi carbo-nila inferior, especialmente t-butóxi-carbonila (Boc), fenil-alcóxi carbonila in-ferior, tal como benzilóxi-carbonila, fluorenil-alcóxi carbonila inferior, tal comofluorenil-metóxi-carbonila, 2-alcanoil(inferior)-alqu-1-en-2-ila inferior e alcóxiinferior-carbonil-alqu-1-en-2-ila inferior, sendo a maior preferência dada àisobutirila, benzoíla, fenóxi-acetila, 4-t-butil-fenóxi-acetila, Ν,Ν-dimetil-forma-midinila, N-metil-pirrolidin-2-ilideno ou especialmente t-butóxi-carbonila.

Um grupo X que não hidroxila ou hidrogênio é, de preferência,um grupo de saída, por exemplo, halogênio, tal como cloro, bromo ou iodo,ou a porção acilóxi derivada de um ácido sulfônico orgânico, tal como umalcanossulfonilóxi, especialmente alcano(CrC7)-sulfonilóxi, por exemplo,metano-sulfonilóxi, halo-alcanossulfonilóxi, especialmente halo-alcano(C1-C7)-sulfonilóxi, tal como triflúor-metanossulfonilóxi, ou aril-sulfonilóxi não-substituído ou substituído, tal como toluolsulfonilóxi (tosilóxi).

Arila não-substituída ou substituída é, de preferência, um gru-pamento monocíclico ou policíclico, especialmente monocíclico, bicíclico outricíclico com 6 a 22 átomos de carbono, especialmente fenila (muito preferi-da), naftila (muito preferida), indenila, fluorenila, acenaftilenila, fenilenila oufenantrila, e é não-substituído ou substituído com uma ou mais, especial-mente uma a três porções selecionadas, de preferência, independentemen-te no grupo que consiste em alquila Ci-C7, alquenila Ci-C7, alquinila CrC7,halo-alquila CrC7, tal como triflúor-metila, halogênio, especialmente flúor,cloro, bromo ou iodo, hidroxila, alcóxi Ci-C7, fenilóxi, naftilóxi, fenil- ou natil-alcóxi Ci-C7, alcanoilóxi Ci-C7, fenil- ou naftil-alcanoilóxi CrC7, amino, mo-no· ou di-(alquil(CrC7), fenil-, naftil-, fenil-alquil(CrC7)-, naftil-alquil(CrC7)-,alcanoil(CrC7)- e/ou fenil-, naftil-alcanoil(CrC7))-amino, carboxila, alcóxi(CrC7)-carbonila, fenóxi-carbonila, naftilóxi-carbonila, fenil-alquilóxi(CrC7)-carbonila, naftil-alcóxi(CrC7)-carbonila, carbamoíla, N-mono- ou N,N-di-(alquil(CrC7)-, fenil-naftil-, fenil-alquil(CrC7)- e/ou naftil-alquil(CrC7))-amino-carbonila, ciano, sulfo, sulfamoíla, N-mono- ou N,N-dialquil(CrC7)-, fenil-,naftil-, fenil-alquil(CrC7)- e/ou naftil-alquil(CrC7))-amino-sulfonila e nitro.

Os sais são especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveisdos compostos da fórmula XXIII ou geralmente os sais de qualquer um dosintermediários aqui mencionados, os sais não são excluídos por razõesquímicas que os versados nessas técnicas entenderão facilmente. Eles po-dem ser formados quando estão presentes grupos formadores de sais, taiscomo grupos básicos ou ácidos, que podem existir na forma dissociada pelomenos parcialmente, por exemplo, em uma faixa de pH entre 4 e 10 em so-luções aquosas, ou podem ser isolados especialmente na forma sólida, es-pecialmente na forma cristalina.

Tais sais são formados, por exemplo, como sais de adição deácido, de preferência com ácidos orgânicos ou inorgânicos, de compostosda fórmula XXIII ou qualquer um dos intermediários aqui mencionados comum átomo de nitrogênio básico (por exemplo, imino ou amino), especialmen-te os sais farmaceuticamente aceitáveis. Os ácidos inorgânicos apropriadossão, por exemplo, halogenetos de hidrogênio, tal como ácido clorídrico, áci-do sulfúrico, ou ácido fosfórico. Os ácidos orgânicos apropriados são, porexemplo, os ácidos carboxílicos, fosfônicos, sulfônicos, ou sulfâmicos, porexemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido lático, ácido fumárico, ácidosuccínico, ácido cítrico, aminoácidos, tais como ácido glutâmico ou ácidoaspártico, ácido maleico, ácido hidróxi-maleico, ácido metil-maleico, ácidobenzoico, ácido metano- ou etano-sulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico,ácido benzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 1,5-naftlaleno-dissulfônico, ácido N-ciclo-hexil-sulfâmico, ácido N-metil-, N-etil- ou N-propil-sulfâmico, ou outros ácidos protônicos, tal como ácido ascórbico.

Na presença de radicais negativamente carregados, tais comocarboxila ou sulfo, os sais podem ser formados também com bases, por e-xemplo, sais de metais ou de amônio, tais como sais de metais alcalinos oumetais alcalino-terrosos, por exemplo, sais de sódio, potássio, magnésio oucálcio, ou sais de amônio com amônia ou aminas orgânicas apropriadas,tais como monoaminas terciárias, por exemplo, trietilamina ou tri(2-hidróxi-etil)-amina, ou bases heterocíclicas, por exemplo, N-etil-piperidina ou N,N'-dimetal-piperazina.

Quando um grupo básico e um grupo ácido estão presentes namesma molécula, um composto da fórmula XV ou qualquer um dos interme-diários aqui mencionados podem formar também sais internos.

Para propósitos de isolamento ou purificação dos compostos dafórmula XXIII ou geralmente para qualquer um dos intermediários aqui men-cionados, é possível usar também os sais farmaceuticamente inaceitáveis,por exemplo, picratos ou percloratos. Para uso terapêutico, apenas os saisfarmaceuticamente aceitáveis ou os compostos livres da fórmula XXIII sãoempregados (quando aplicáveis em preparações farmacêuticas), e eles são,portanto, preferidos pelo menos no caso de compostos da fórmula XXIII.

Tendo em vista a íntima relação entre os compostos e interme-diários na forma livre e na forma de seus sais, incluindo os sais que podemser usados como intermediários, por exemplo, na purificação ou identifica-ção dos compostos ou seus sais, qualquer referência a "compostos", "mate-riais de partida" e "intermediários" aqui feita anteriormente ou doravante,especialmente ao(s) composto(s) da fórmula XXIII, deve ser entendida comose referindo também a um ou mais dos seus sais ou uma mistura de umcomposto livre correspondente, intermediário ou material de partida e um oumais dos seus sais, cada um dos quais incluindo também qualquer solvato,precursor metabólico, tal como éster ou amida do composto da fórmula XXII-I, ou sal de qualquer um ou mais deles, conforme apropriado e oportuno, ecaso não mencionado explicitamente de outra forma. Diferentes formas cris-talinas podem ser obteníveis e então também estão incluídas.

Quando a forma plural é utilizada para os compostos, materiaisde partida, intermediários, sais, preparações farmacêuticas, doenças, dis-túrbios, e similares, isto pretende significar um (preferido) ou mais compos-tos, sais, preparações farmacêuticas, doenças, distúrbios, ou similares,quando o singular ou o artigo indefinido "um", "uma" é utilizado, isto não pre-tende excluir o plural, mas apenas, de preferência, significa "um".

Os materiais de partida são especialmente os compostos dafórmula I, II, e/ou V aqui mencionados, e os intermediários são especialmen-te os compostos da fórmula III, IV, VI, VII, VIII, IX, Χ, XI, Xll e/ou XIII.

A invenção refere-se a métodos de síntese dos intermediáriosda fórmula III, IV, VI, VII, VIII, IX, Χ, XI, Xll e/ou Xlll mencionados acima apartir dos seus respectivos precursores como mencionado acima. A inven-ção refere-se também a métodos de síntese dos intermediários da fórmulaIII, IV, VI, VII, VIII, IX, Χ, XI, Xll e/ou Xlll mencionados acima a partir de seusrespectivos precursores, com mencionado acima, incluindo métodos com asetapas individuais de uma seqüência que leva a um composto da fórmulaXXIII, mais do que uma ou todas etapas da dita síntese e/ou substânciasfarmaceuticamente ativas, especialmente inibidores de renina, mais preferi-velmente alisquireno, incluindo os métodos com as etapas individuais deuma seqüência que leva a um composto da fórmula XXIII, mais do que umaou todas etapas da dita síntese e/ou substâncias farmaceuticamente ativas,e/ou seu uso na síntese de compostos farmaceuticamente ativos, tal comoum inibidor de renina, especialmente alisquireno.

No texto que se segue, as definições dos substituintes dos com-postos lá descritos são fornecidos, incluindo modalidades preferidas. Cadadefinição de um substituinte, particularmente uma definição preferida, podeser combinada com qualquer definição de outros substituintes, particular-mente suas definições preferidas.

R é hidrogênio, alquila ou alcóxi-alquila, de preferência alquila,mais preferivelmente alquila C1-C7, especialmente metila.

R1 é hidrogênio, alquila ou alcóxi-alquila, de preferência alcóxi-alquila, mais preferivelmente alcóxi(Ci-C7)-alquila Ci-Cc, especialmente 3-metóxi-propila.

R2 é alquila, de preferência alquila C1-C7, mais preferivelmentealquila C1-C3, especialmente metila. Alternativamente, R2 é de preferênciauma alquila quiral, tal como D- ou L-mentila.

R' é alquila ou aralquila, de preferência alquila C1-C7, alquil (CrC3)-fenila, mais preferivelmente alquila C1-C4 ou benzila, especialmente eti-la.

Condições Gerais do Processo

O texto que se segue, de acordo com o conhecimento dos ver-sados nessas técnicas sobre possíveis limitações no caso de reações indivi-duais, aplica-se geralmente a todos processos aqui mencionados anterior-mente e doravante, enquanto que as condições das reações mencionadasespecificamente acima ou abaixo, particularmente nos exemplos, são prefe-ridas:

Em qualquer uma das reações aqui mencionadas anteriormentee posteriormente, podem ser usados grupos protetores, quando apropriadoou desejado, mesmo se isto não está mencionado especificamente, paraproteger grupos funcionais que não se pretende que participem de uma da-da reação, e eles podem ser introduzidos e/ou removidos em estágios apro-priados ou desejados. As reações que compreendem o uso de grupos prote-tores estão, portanto, incluídas sempre que possível sem menção específicade proteção e/ou desproteção são descritas neste relatório descritivo.

Está incluído dentro do âmbito desta invenção apenas um grupofacilmente removível que não é um constituinte do produto final específicodesejado da fórmula XXIII e é designado um "grupo protetor", a menos queo contexto indique de forma diferente. A proteção de grupos funcionais portais grupos protetores, os grupos protetores em si, e as reações apropriadaspara sua introdução e remoção estão descritos, por exemplo, em trabalhosreferenciais, tal como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Che-mistry", Plenum Press, Londres e Nova York 1973, em T. W. Greene e P. G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", terceira edição, Wiley,New York 1999, em "The Peptides"; Volume 3 (editores: E. Gross e J. Meie-nhofer), Academic Press, Londres e New York 1981, em "Methoden der or-ganischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4- edi-ção, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, em H.-D. Jakubke eH. Jeschkeit, "Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Pro-teins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basel 1982, e emJochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Deri-vate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosacharide and Derivates), GeorgThieme Verlag, Stuttgart 1974. Uma característica de grupos protetores éque eles podem ser removidos facilmente (isto é, sem a ocorrência de rea-ções secundárias indesejadas), por exemplo, por solvólise, redução, fotólise,ou alternativamente sob condições fisiológicas (por exemplo, por clivagemenzimática). Diferentes grupos protetores podem ser selecionados de talmodo que eles possam ser removidos seletivamente em diferentes etapasenquanto que outros grupos protetores permanecem intactos. As alternati-vas correspondentes podem ser selecionadas facilmente pelos versadosnessas técnicas entre aqueles fornecidos nos trabalhos referenciais men-cionados acima ou na descrição dos exemplos aqui fornecidos.

Todas etapas do processo mencionadas acima podem ser con-duzidas sob condições de reação que são conhecidas per se, de preferênciaaquelas mencionadas especificamente, na ausência ou, costumeiramente,na presença de solventes ou diluentes, de preferência solventes ou diluen-tes que são inertes para os reagentes usados e os dissolvem, na ausênciaou presença de catalisadores, agentes de condensação ou neutralizadores,por exemplo, trocadores de íons, tais como trocadores de cátions, por e-xemplo, na forma H+, dependendo da natureza da reação e/ou dos reagen-tes em temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo, em uma fai-xa de temperatura entre cerca de -100°C e cerca de 190°C, de preferênciaentre aproximadamente -80°C e aproximadamente 150°C, por exemplo, en-tre -80 e -60°C, à temperatura ambiente, entre -20 e 40°C ou na temperatu-ra de refluxo, sob pressão atmosférica ou em um vaso fechado, quando a-propriado sob pressão, e/ou em uma atmosfera inerte, por exemplo, sobuma atmosfera de argônio ou nitrogênio.

Os solventes entre os quais esses solventes que são apropria-dos para qualquer reação específica podem ser selecionados incluem aque-les mencionados especificamente, ou, por exemplo, água, ésteres, tais co-mo alcanoatos inferiores de alquilas inferiors, por exemplo, acetato de etila,éteres, tais como éteres alifáticos, por exemplo, etóxi-etano, ou éteres cícli-cos, por exemplo, tetra-hidrofurano ou dioxano, hidrocarbonetos aromáticoslíquidos, tais como benzeno ou tolueno, álcoois, tais como metanol, etanolou 1- ou 2-propanol, nitrilas, tal como acetonitrila, hidrocarbonetos haloge-nados, por exemplo, cloreto de metileno ou clorofórmio, amidas de ácidos,tais como dimetil-formamida ou dimetil-acetamida, bases, tais como basesnitrogenadas heterocíclicas, por exemplo, piridina ou N-metil-pirrolidin-2-ona,anidridos de ácidos carboxílicos, tais como anidridos de ácidos alcanoicosinferiores, por exemplo, anidrido acético, hidrocarbonetos cíclicos, linearesou ramificados, tais como ciclo-hexano, hexano ou isopentano, ou misturasdeles, por exemplo, soluções aquosas, a menos que diferentemente indica-do na descrição dos processos. Essas misturas de solventes podem ser u-sadas também na elaboração, por exemplo, por cromatografia ou fraciona-5 mento. Quando necessário ou desejado, podem ser usados solventes isen-tos de água ou absolutos.

Quando necessário, a elaboração de misturas reativas, especi-almente para isolar os compostos ou intermediários desejados, segue osprocedimentos e etapas costumeiras, por exemplo, selecionadas no grupo10 que compreende, porém sem limitações, extração, neutralização, cristaliza-ção, cromatografia, evaporação, secagem, filtração, centrifugação, e simila-res.

A invenção refere-se também às formas do processo nas quaisum composto obtenível como intermediário em qualquer estágio do proces-15 so é usado como material de partida e as etapas remanescentes do pro-cesso são conduzidas, ou nas quais um material de partida é formado sobas condições da reação ou é usado na forma de um derivado, por exemplo,na forma protegida ou na forma de um sal, ou um composto obtenível peloprocesso de acordo com a invenção é produzido sob as condições do pro-20 cesso e processado adicionalmente in situ. No processo da presente inven-ção, são usados os materiais de partida, de preferência, que resultam emcompostos da fórmula XV descritos como sendo preferidos. Dá-se preferên-cia especial às condições de reação que são idênticas ou análogas àquelasmencionadas nos exemplos. A invenção refere-se também a compostos de25 partida e intermediários inusitados aqui descritos, especialmente aquelesque levam aos compostos aqui mencionados como preferidos.

A invenção refere-se especialmente a qualquer um dos métodosaqui descritos anteriormente e doravante que levam a alisquireno, ou umseu sal farmaceuticamente aceitável.30 Os exemplos que se seguem servem para ilustrar a invenção

sem limitar seu âmbito, embora, por outro lado, eles representem modalida-des preferidas das etapas de reação, intermediários, e/ou do processo defabricação de alisquireno, ou seus sais.

Quando mencionado nos exemplos, o termo "boc" representa t-butóxi-carbonila.

EXEMPLOS

Os seguintes ésteres de aminoácidos são compostos inusitados:Cloridrato do éster 4-nitro-benzílico do ácido aminoacético: Adi-ciona-se 8,42 g de álcool 4-nitro-benzílico a uma solução de ácido N-t-butóxi-carbóxi-aminoacético (8,76 g) em 3,5 ml_ de acetonitrila à temperatu-ra ambiente. À solução límpida adiciona-se 0,18 g de N,N-dimetil-amino-piridina e uma solução de 11,86 g de diciclo-hexil-carbodimida em 15 mL deacetonitrila dentro de 15 minutos, mantendo a temperatura em 20°C. A sus-pensão resultante é agitada por 2 horas à temperatura ambiente e é resfria-da até OcC e filtrada. O sólido é lavado com 40 mL de acetonitrila em 4 par-celas. Adiciona-se ao filtrado 38,5 mL de uma solução de ácido clorídrico a3,9 M em acetato de etila dentro de 20 minutos, mantendo a temperatura natemperatura ambiente. A suspensão resultante é agitada por 1 hora à tem-peratura ambiente e o sólido é coletado por filtração. O sólido é lavado com80 mL de acetonitrila e seco sob vácuo, para dar 11,9 g do composto do títu-lo. 1H-RMN, δ d6-DMSO: 8,70-8,50(3H, Brs1 NH3), 8,25(2H, m, Ph), 7,70(2H,m, Ph), 5,40(2H, s, CH2), 3,93(2H, s, CH2).

De uma maneira similar, os seguintes ésteres de glicina podemser preparados:

Cloridrato do éster do (éster metílico do ácido 1(R)-hidróxi-fenil-acético) do ácido aminoacético. 1H-RMN, δ d6-DMSO: 8,75-8,60 (3H, Brs,NH3), 7,50-7,25 (5H, m, Ph), 6,10 (1H, s, CH), 4,25-4,00 (2H, m, CH2N), 3,63(3H, s, CH3O)

Cloridrato do éster do (éster metílico do ácido 1(S)-hidróxi-fenil-acético) do ácido aminoacético. 1H-RMN1 δ d6-DMSO: 8,75-8,60 (3H, Brs,NH3), 7,50-7,25 (5H, m, Ph), 6,10 (1H, s, CH), 4,25-4,00 (2H, m, CH2N), 3,63(3H, s, CH3O).

Cloridrato do éster benzidrílico do ácido aminoacético. 1H-RMN,δ d6-DMSO: 8,50-8,30 (3H, Brs, NH3), 7,50-7,30 (10H, m, 2 χ Ph), 6,95 (1H,s, CH), 3,70-3,50 (2Η, Brs1 CH2).

Cloridrato do éster adamantan-1-il-metílico do ácido aminoacéti-ço. 1H-RMN, δ CDCI3: 8,60-8,30 (3H, Brs, NH3), 3,83 (2H, s, CH2O), 3,78(2H, Brs, CH2), 2,00-1,50 (15H, m).

Cloridrato do éster (2(S)-hidróxi-fenil-etílico) do ácido aminoacé-tico. 1H-RMN, δ d6-DMSO: 8,55-8,35 (3H, Brs, NH3), 7,45-7,25 (5H, m, Ph),5,95 (1H, q, CH), 3,90-3-75 (2H, m, CH2N), 1,50 (3H, d, CH3).

Cloridrato do éster (2(R)-hidróxi-fenil-etílico> do ácido aminoacé-tico. 1H-RMN, δ d6-DMSO: 8,55-8,35 (3H, Brs, NH3), 7,45-7,25 (5H, m, Ph),5,95 (1H, q, CH), 3,90-3-75 (2H, m, CH2N), 1,50 (3H, d, CH3).

Cloridrato do éster (1R. 2S. 5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexílicodo ácido aminoacético. 1H-RMN1 δ d6-DMSO: 4,63 (1H, td, CHO), 3,55 (2H,s, NCH2), 1,85 (2H, m, CH2), 1,65 (2H, m, CH2), 1,55-1,25 (2H, m, CH2), 1,15(2H, m, 2 χ CH), 0,85 (3H, d, Me), 0,46 (6H, d, Me2).

Cloridrato do éster (1S. 2R, 5S)-5-metil-2-(1-metil-1-fenil-etil)-ciclo-hexílico do ácido aminoacético. 1H-RMN, δ d6-DMSO: 8,60-8,30 (3H, m,NH3), 7,30 (3H, m, Ph), 7,10 (2H, m, Ph), 4,80 (1H, m, CHO), 3,33 (2H, m,CH2N), 2,62 (1H, d, CH), 2,05 (1H, m, CH), 1,70-0,80 (15H, m).

Amino acetic acid (S)-1,7,7-trimethyl-bicvcloF2.2.1lhept-2-vl ésterhvdrochloride. 1H-RMN1 δ d6-DMSO: 8,40-8,20 (3H, Brs, NH3), 4,69 (1H, m,CHO), 3,38 (2H, s. CH2N), 3,30 (4H, s, 2 χ CH2), 1,80-0,80 (12H, m).

Cloridrato do éster isopropílico do ácido aminoacético. 1H-RMN1δ d6-DMSO: 8,60-8,40 (3H, Brs, NH3), 5,00 (1H, m, CHO), 4,37 (2H, s,CH2N), 3,75 (2H, Brs, CH2) 3,37 (3H, s, MeO), 2,15 (2H, m, CH2), 1,34 (6H.d, 2 χ Me).

<formula>formula see original document page 49</formula>

Éster etílico do ácido (f1-r4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenin-met-(E)-ilidenol-amino)-acético. 11Ia: R2 = Et

O sal cloridrato do éster etílico de glicina (6,98 g, 0,05 mol) é co-locado em suspensão em 100 mL de cloreto de metileno. Adiciona-se àsuspensão uma solução de 11,2 g (0,05 mol) de 4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzaldeído em 10 mL de cloreto de metileno, e em seguida, 0,5mol de sulfato de magnésio anidro. Adiciona-se trietilamina (5,31 g, 0,052mol) dentro de 15 minutos. A suspensão é agitada por 24 horas à tempera-tura ambiente e filtrada. O solvente é removido sob vácuo à temperaturaambiente e o resíduo é colocado em suspensão em t-butil-metil-éter e agita-do por 2 horas e filtrado. O solvente é removido sob vácuo à temperaturaambiente, para produzir a imina Illa como um óleo amarelo-pálido. 1H-RMN1δ CDCI3: 8,10 (1H, s), 7,40 (1H, m), 7,15 (1H, m), 6,78 (1H, m), 4,28 (2H, s),4,18 (2H, q), 4,10 (2H, t), 3,82 (3H, s), 3,50 (2H, t), 3,25 (3H, s), 2,05 (2H,m), 1,10 (3H,t).

Éster t-butílico do ácido {f1-í4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenin-met-(E)-ilideno1-amino)-acético, llla: prepado como acima. 1H-RMN, δ CD-Cl3: 8,18 (1H, s), 7,50 (1H, m), 7,22 (1H, m), 6,90 (1H, m), 4,30 (2H, s), 4,20(2H, t), 3,92 (3H, s), 3,59 (2H, t), 3,37 (3H, s), 2,14 (2H, m), 1,52 (9H, s).

Éster (1R.2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexílico do ácido (Γ1-Γ4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenin-met-(E)-ilideno1-amino>-acético. llla: prepa-rado como acima. 1H-RMN1 δ CDCI3: 8,50 (1H, s), 7,39 (1H, m), 7,25 (1H,m), 7,00 (1H, m), 4,65 (1H, td), 4,34 (2H, ABq), 4,09 (2H, t), 3,82 (3H, s),3,47 (2H, t), 3,35 (3H, s), 2,05-1,80 (4H, m), 1,63 (2H, m), 1,55-1,35 (4H, m),1,10-0,95 (5H, m), 0,85 (6H, d), 0,62 (3H, d).

Éster benzílico do ácido {n-f4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenil1-met-(E)-ilideno1-amino)-acético. llla: preparado como acima. 1H-RMN1 δCDCI3: 8,20 (1H, s, CH=N), 7,52 (1H, m, Ph), 7,45-7,30 (4H, m, Ph), 7,20(1H, m, Ph), 6,90 (2H, m, Ph), 5,25 (2H, s, CH2Ph), 4,45 (2H, s, CH2N), 4,20(2H, t, CH2O), 3,93 (3H, s, MeO), 3,60 (2H, t, CH2O), 3,36 (3H, s, MeO), 2,15(2H, m, CH2).

Éster isopropílico do ácido (f1-r4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenil1-met-(E)-ilideno1-amino)-acético. llla: preparado como acima. 1H-RMN,δ CDCI3: 8,20 (1H, s, CHN), 7,51 (1H, m, Ph), 7,21 (1H, m, Ph), 6,90 (1H, s,Ph), 5,12 (1H, m, CHO), 4,37 (2H, s, CH2N), 4,18 (2H, t, CH2O), 3,93 (3H, s,MeO), 3,58 (2H, t, CH2O) 3,37 (3H, s, MeO), 2,15 (2H, m, CH2), 1,28 (6H, d,2 χ Me).

Éster (1 S,2R.5S)-5-metil-2-( 1 -metil-1 -fenil-etil)-ciclo-hexílico doácido (ri44-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenin-met-(E)-ilideno1-amino)-acéti-co, llla: preparado como acima.1H-RMN, δ CDCI3: 8,00 (1H, s, CH=), 7,45(2H, m, Ph), 7,35-7,25 (5H, m, Ph), 7,18 (2H, m, Ph), 7,00 (1H, m, Ph), 6,88(2H, m, Ph), 4,40 (1H, m, CHO), 4,20 (4H, m, 2 χ CH2O), 3,900 (3H, m, Me-O), 3,55 (5H, m, CH2O + MeO), 3,35 (3H, d, Me), 3,10 (3H, q, CH3), 2,20-1,40 (8H, m), 1,35 (6H, s, 2 χ Me), 0,90 (3H, d, CH3).

Éster (R)-bicicloí2.2.11hept-2-ílico do ácido (f1-f4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenin-met-(E)-ilideno1-amino>-acético. llla: preparado comoacima.1H-RMN1 δ CDCI3: 8,18 (1H, s, CH=N), 7,50 (1H, m, Ph), 7,18 (1H, m,Ph), 6,39 (1H, m, Ph), 4,77 (1H, dd, CHO), 4,37 (2H, s, CH2), 4,19 (2H, t,CH2O), 3,93 (3H, s, MeO), 3,60 (2H, t, CH2O), 3,38 (3H, s, MeO), 3,10 (1H,q, CH), 2,14 (2H, m, CH2), 1,9-1,65 (4H, m, 2 χ CH2), 1,58 (1H, m, CH), 1,42(2H, m, CH2), 1,31-1,5 (2H, m, CH2), 1,00 (3H, s), 0,85 (6H, m, 2 χ Me).

Éster (S)-l-fenil-etílico do ácido IT1-r4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenil1-met-(E)-ilideno1-amino)-acético, llla: preparado como acima.1H-RMN, δ CDCI3: 8,18 (1H, s, CH=N), 7,49 (1H, m, Ph), 7,90-7,25 (4H, m,Ph), 7,19 (1H, m, Ph), 6,90 (1H, m, Ph), 6,00 (1H, q, CHO), 4,40 (2H, ABq,CH2N), 4,19 (2H, t, CH2O), 3,93 (3H, s, MeO), 3,60 (2H, t, CH2O), 3,39 (3H,s, MeO); 3,10 (1H, q, CHO), 2,15 (2H, m, CH2O), 1,60 (3H, d, CH3).

Éster (S)-l-fenil-etílico do ácido iri-f4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenil1-met-(E)-ilideno1-amino)-acético. llla: preparado como acima.1H-RMN, δ CDCI3: 8,18 (1H, s, CH=N), 7,49 (1H, m, Ph), 7,90-7,25 (4H, m,Ph), 7,19 (1H, m, Ph), 6,90 (1H, m, Ph), 6,00 (1H, q, CHO), 4,40 (2H, ABq,CH2N), 4,19 (2H, t, CH2O), 3,93 (3H, s, MeO), 3,60 (2H, t, CH2O), 3,39 (3H,s, MeO); 3,10 (1H, q, CHO), 2,15 (2H, m, CH2O), 1,60 (3H, d, CH3).

Éster do (éster metílico do ácido (S)-mandélico) do ácido (Π-ί4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenin-met-(E)-ilideno1-amino)-acético, llla: prepa-rado como acima. 1H-RMN, δ CDCI3: 8,22 (1H, s, CHN), 7,55-7,31 (5H, m,Ph), 7,20 (1H, m, Ph), 6,85 (2H, m, Ph), 6,05 (1H, s, CHO), 4,55 (2H, s,CH2N), 4,15 (2H, t, CH2O), 3,90 (3H, s, MeO), 3,74 (3H, s, MeO), 3,56 (2H, t,CH2O), 3,35 (3Η, s, MeO), 2,15 (2Η, m, CH2),

Éster 4-nitro-benzílico do ácido ff1-f4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenin-met-(E)-ilidenol-amino>-acético 11Ia: preparado como acima.1H-RMN, δ CDCI3: 8,31 (1H, s, CHN), 8,23 (2H, m, Ph), 7,40 (2H, m, Ph),7,40 (1H, m, Ph), 7,28 (1H, m, Ph), 7,03 (1H, m, Ph), 5,32 (2H, s, PhCH),4,50 (2H, s, CH2N), 4,05 (2H, t, CH2O), 3,82 (3H, s, MeO), 3,48 (2H, t,CH2O) 3,21 (3H, s, MeO), 1,95 (2H, m, CH2),

Éster 4-nitro-benzílico do ácido (í1-í4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenin-met-(E)-ilideno1-amino)-acético llla: preparado como acima.1H-RMN, δ CDCI3: 8,20 (1H, s, CHN), 7,51-7,20, 11H, 2 χ Ph), 7,00 (1H, s,CH), 6,90 (2H, m, Ph), 4,51 (2H, s, CH2N), 4,19 (2H, t, CH2O), 3,93 (3H, s,MeO), 3,58 (2H, t, CH2O) 3,35 (3H, s, MeO), 2,14 (2H, m, CH2),

Éster 1-adamantil-metílico do ácido (f1-f4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenil1-met-(E)-ilideno1-amino)-acético llla: preparado como acima.1H-RMN, δ CDCI3: 8,20 (1H, s, CHN), 7,51 (1H, m, Ph), 7,21 (1H, m, Ph),6,90 (2H, m, Ph), 4,41 (2H, s, CH2N), 4,19 (2H, t, CH2O), 3,91 (3H, s, MeO),3,80 (2H. s. CH2O), 3,58 (2H, t, CH2O) 3,38 (3H, s, MeO), 2,14 (2H, m, CH2),2,00 (3H, Brs, 3 χ CH), 1,75-1,55 (10H, m, 5 χ CH2).

Éster etílico do ácido 4-acetil-5-f4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenill-pirrolidino-2-carboxílico, IVa:

Uma solução de éster etílico do ácido {[1-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-met-(E)-ilideno]-amino}-acético, llla (14,9 g, 0,0482 mol) em100 mL de tolueno é tratada com 3,04 g (0,0434 mol) de metal-vinil-cetona.A mistura é resfriada até O0C e adiciona-se acetato de prata (12,1 g). Adi-ciona-se uma solução de trietilamina (5,4 g, 0,053 mol) em 10 mL de toluenoe a mistura é aquecida até a temperatura ambiente. A reação é agitada por3,5 horas e filtrada. O solvente é removido sob vácuo para dar um óleo. Esteóleo pode ser purificado em sílica-gel com misturas de heptano/acetato deetila, para dar a pirrolidina livre IVa. 1H-RMN1 CDCI3: 6,80-6,70 (3H, m), 4,21(1H, d), 4,10 (2H, t), 4,05 (2H, t), 3,85 (1H, t), 3,78 (3H, s), 3,48 (2H, t), 3,35(1H, m), 3,30 (3H, s), 2,50-2,30 (2H, m, torna-se 1H na troca D2O), 2,21 (1H,m), 2,05 (2H, m), 1,50 (3H, s), 1,10 (3H, t).

Sal cloridrato do éster etílico do ácido 4-acetil-5-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenin-pirrolidino-2-carboxílico, IVa(HCI):

O óleo da etapa acima é redissolvido em 200 mL de tolueno res-friado até 0°C e adiciona-se uma solução de gás HCI em acetato de etila(25,3 mL de uma solução a 4,0 M) na forma de gotas. Forma-se uma sus-pensão branca viscosa que é agitada por 30 minutos à temperatura ambien-te. A suspensão é filtrada e o sólido é lavado com 300 mL de acetato de eti-la em três parcelas. O sólido é seco sob vácuo a 30°C por 24 horas, paradar o sal cloridrato que contém cloridrato de trietilamina. 1H-RMN (de sal4,HCI), CDCI3: 6,85-6,75 (3H, m), 5,35 (1H, d), 4,70 (1H, dd), 4,39 (2H, m),4,10 (2H, t), 3,85 (3H, s), 3,78 (1H, m), 3,55 (2H, t), 3,35 (3H, s), 2,80-2,65(2H, m), 2,10 (2H, m), 1,85 (3H, s), 1,39 (3H, t). Pode ser preparado.

De uma maneira similar, prepara-se o éster t-butílico do ácido 4-(S)-acetil-5-r4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenin-pirrolidino-2-carboxílico. Iva.como um racemato a partir do éster t-butílico do ácido {[1-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-met-(E)-ilideno]-amino}-acético. 1H-RMN, δ CDCI3:6,85-6,80 (3H, m, Ph), 4,53 (1H, d, PhCHN), 4,10 (2H, m, CH2O), 3,85-3,80(4H, m, MeO + NCH), 3,58 (2H, t, CH2O), 3,41 (1H, m, CHCO), 3,35 (3H, s,MeO), 2,30 (2H, m, CH2), 2,10 (2H, m, CH2), 1,65 (3H, s, Me), 1,54 (9H, s,tBu) pode ser preparado. O epímero de 4-acetila também pode ser isolado apartir desta reação: éster t-butíico do ácido 4-(R)-acetil-5-f4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenin-pirrolidino-2-carboxílico, 1H-RMN1 δ CDCI3: 6,85 (3H,m, Ph), 4,70 (1H, d, PhCHN), 4,10 (3H, m, CH20+PhCHN), 3,85 (3H, s, Me-O), 3,58 (2H, t, CH2O), 3,36 (4H, s, MeO +CH), 2,26 (1H, m, CH), 2,15-2,00(3H, m, CH2 + CH), 1,63 (3H, s, Me), 1,50 (9H, s, tBu).

Éster t-butílico do ácido (2S.4S.5R)-4-acetil-5-r4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenil1-pirrolidino-2-carboxílico.

Acetato de prata (0,085 g, 0,51 mmol) e 267,2 mg de (R)-QUINAP são colocados em suspensão em 30 mL de tetra-hidrofurano ani-dro à temperatura ambiente. A mistura é agitada por duas horas no escuro,e depois disso, forma-se uma solução límpida. Esta solução de catalisador éentão adicionada a uma solução de 6,41 g de éster t-butílico do ácido {[1-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-met-(E)-ilideno]-amino}-acético em 55 mLde tetra-hidrofurano a -30°C dentro de 5 a 10 minutos. Metil-vinil-cetona(1,33 g) e base de Hünig (0,246 g) são adicionadas e a reação é agitada naausência de luz por 5 dias a -30°C.

Uma solução de cloreto de amônio (20 mL, 27% ig) é adicionadae a mistura é aquecida até a temperatura ambiente. Adiciona-se acetato deetila (100 mL) e água (10 mL) e a mistura é agitada por 15 minutos à tempe-ratura ambiente. A fase orgânica é separada e lavada com salmoura, e secacom sulfato de sódio anidro, e o solvente é removido sob pressão reduzida,para dar um óleo.

O óleo é dissolvido em uma mistura 1:1 de t-butil-metil-éter eacetato de etila, e agitado à temperatura ambiente por 24 horas, filtrado, e osolvente removido sob vácuo. O resíduo (7,56 g) é então captado em 30 mLde di-isopropil-éter, e a suspensão é agitada por 2 horas à temperatura am-biente. O sólido é coletado por filtração e lavado com 2 χ 9 mL de di-isopropil-éter e seco a 30°C sob vácuo durante a noite inteira, para dar 4 gdo composto desejado com uma %ee de 79%. Uma segunda recristalizaçãoem di-isopropil-éter eleva a %ee para >97%. [a]d = +47,1° (1% de CHCI3).

A substituição de (R)-QUINAP por (S)- QUINAP produz o outroenantiômero, éster t-butílico do ácido (2R.4R.5S)-4-acetil-5-r4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenil1-pirrolidino-2-carboxílico. [a]d = -47,1° (1% de CHCI3).

Éster (1R,2S.5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexílico do ácido (2S.4S.5R)-4-acetil-5-í4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenin-pirrolidino-2-carboxíli-co e Éster (1R.2S.5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexílico do ácido (2R.4R.5S)-4-acetil-5-r4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenil1-pirrolidino-2-carboxílico. Umasolução de 13,7 g de éster (1R, 2S, 5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexílico doácido {[1-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-met-(E)-ilideno]-amino}-acéticoem 50 mL de tolueno é tratada com 2,10 g de metil-vinil-cetona à temperatu-ra ambiente. Acetato de prata (0,15 g), trifenil-fosfina (0,24 g) e quinina (0,29g) são adicionados seqüencialmente e a mistura é agitada na ausência deluz por 24 horas à temperatura ambiente. Adiciona-se uma solução de clore-to de amônio (25 ml_, 27%) e 10 mL de água, e a mistura é extraída. A faseorgânica é separada e o solvente é removido a vácuo para dar um semissó-lido. Este material é agitado em 150 mL de t-butil-metil-éter à temperaturaambiente, filtrado, e o sólido é lavado com 2 χ 20 mL de t-butil-metil-éter eseco sob vácuo para dar 4,69 g dos compostos desejados como uma mistu-ra de diastereoisômeros, estando presente cerca de 78%ee do éster(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexílico do ácido (2S,4S,5R)-4-acetil-5-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-pirrolidino-2-carboxílico desejado. Olicor-mãe foi evaporado para dar um semissólido, que foi agitado por 2 horasà temperatura ambiente em 50 mL de di-isopropil-éter. A filtração e a seca-gem produziram 2,92 g de um sólido que contém cerca de 65%ee do outrodiastereoisoômero.

O sólido que contém 78%ee do éster (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexílico do ácido (2S,4S,5R)-4-acetil-5-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-pirrolidino-2-carboxílico (4,10 g) é dissolvido em 120 mL deisopropanol a 70°C e filtrado. O sólido é lavado com 2 χ 20 mL de isopropa-20 nol quente e o filtrado é resfriado até a temperatura ambiente dentro de 4horas e agitado por mais 4 horas. O sólido é coletado por filtração e lavadoduas vezes com 20 mL de isopropanol. Depois de secar por 24 horas a35°C sob vácuo, 2,19 g do éster (1 R.2S.5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexílicodo ácido (2S.4S.5R)-4-acetil-5-f4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenin-pirroli-dino-2-carboxílico são obtidos com uma rotação específica de -66° (1% emclorofórmio) e um ponto de fusão de 136,4°C correspondente a uma ee de99%. 1H-RMN, δ CDCI3 6,90-6,80 (3H, m, Ph), 4,90-4,79 (1H, td, CHO), 4,53(1H, d, PhCHN), 4,12 (2H, t, CH20), 3,95-3,86 (1H, m, NCHCO), 3,86 (3H,s, MeO), 3,59 (2H, t, CH2O), 3,44 (1H, m, CHCO), 3,38 (3H, s, MeO), 2,43-2,25 (2H, m, CH2), 2,11 (3H, m, CH2 + CH), 1,95 (1H, m, CH), 1,72 (2H, m,CH2), 1,66 (3H, s, COCH3), 1,61-1,40 (2H, m), 1,17-0,99 (2H, m), 0,97-0,88(7H, m, iPr + CH), 0,82 (3H, d, Me)O outro isômero pode ser obtido por recristalização de 65%eedo material em 100 ml_ de di-isopropil-éter quente. O éster (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexílico do ácido (2R.4R.5S)-4-acetil-5-f4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenil1-pirrolidino-2-carboxílico, 1,53 g, com uma rotação es-pecífica de -13,4° (1% em clorofórmio), correspondente a uma %ee de 87%.1H-RMN1 δ CDCI3 6,85 (3H, m, Ph), 4,83 (1H, td, J = 11 &4 Hz, CHO), 4,53(1H, d, J= 8,1 Hz, PhCHN), 4,11 (1H, td, J = 6,58 & 2,5Hz, CHO), 3,91 (2H, t,CH2O), 3,86 (3H, s, MeO), 3,59 (2H, t, CH2O), 3,44 (1H, m, CHCO), 3,38(3H, s, MeO), 2,95-2,50 (1H, Brs, NH), 2,36 (2H, ABq, CH2), 2,11 (3H, m,CH2 + CH), 1,96 (1H, m, CH), 1,72 (2H, m, CH2), 1,67 (3H, s, COCH3), 1,60-1,42 (2H, m), 0,93 (6H, m, iPr), 0,83 (3H, d, Me)

De uma maneira similar, prepara-se o éster benzidrílico do ácido4(R)-acetil-5-f4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenil1-pirrolidino-2-carboxílico.IVa, como um racemato a partir do éster benzidrílico do ácido {[1-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-met-(E)-ilideno]-amino}-acético. 1H-RMN, δ CDCI3:7,45-7,25 (10H, m, Ph), 7,01 (1H, Brs, NH), 6,80 (3H, m, Ph), 4,55 (1H, d,NCHCO), 4,10-4,03 (3H, m, CH2O), 3,45 (1H, q, CHCO), 3,35 (3H, s, MeO),2,45 (1H, dd, CH), 2,35 (1H, dd, CH), 2,10-2,05 (5H, m, CH2 + CH3), 1,65(3H, s, CH3). O epímero na posição 4, éster benzidrílico do ácido 4(S)-acetil-5-í4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenil1-pirrolidino-2-carboxílico. 1H-RMN, δCDCI3: 7,40-7,25 (10H, m, Ph), 6,941 (1H, Brs, NH), 6,80 (3H, m, Ph), 4,68(1H, d, NCHCO), 4,35 (1H, dd, PhCHN), 4,10-4,03 (3H, m, CH2O + CH),3,85 (3H, s, MeO), 3,8 (2H, t, CH2C), 3,38-3,30 (4H, m, MeO + CHCO), 2,75(2H, m, CH2), 2,08 (5H, m, CH2 +CH3),1,58 (3H, s, CH3), também pode serisolado a partir desta reação.

De uma maneira similar, o éster 4-nitro-benzílico do ácido 4-acetil-5-r4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenil1-pirrolidino-2-carboxílico, 1H-RMN, δ CDCI3: 7,40 (5H, m, Ph), 7,05 (1H, m, Ph), 6,95 (1H, m, Ph), 6,82(1H, m, Ph), 5,22 (2H, m, PhCH2), 4,21 (1H, d, PhCHN), 4,15-4,00 (3H, m,CH2O + CHN), 3,86 (3H, s, MeO), 3,57 (2H, t, CH2O), 3,35 (3H, s, MeO),3,10 (1H, m, CHCO), 2,75-2,25 (3H, m, CH2+ NH), 2,12 (2H, m, CH2), 2,00(3H, s, CH3), pode ser preparado.De uma maneira similar, o éster adamantan-1-il-metílico do áci-do 4-acetil-5-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenil1-pirrolidino-2-carboxílico.1H-RMN1 δ CDCI3: não se formou.

De uma maneira similar, o cloridrato do éster (S)-1.7.7-trimetil-biciclor2.2.11hept-2-ílico do ácido 4-acetil-5-f4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenill-pirrolidino-2-carboxílico, 1H-RMN1 δ d6DMSO: 9,50-9,20 (2H, Brs NH+2),7,45 (1H, m, Ph), 7,25-7,10 (2H, m, Ph), 4,95-4,70 (3H, m, CHO + PhCHN +NCHCO), 4,20 (2H, t, CH2O), 3,95 (3H, s, MeO), 3,65 (2H, t, CH2O), 3,51(3H, s, MeO), 3,25 (2H, m, CH2), 3,09 (2H, m, CH2), 2,30 (3H, s, Me), 2,2(2H, m, CH2), 2,15 (2H, m, CH2), 2,05-1,65 (3H, m), 1,10 (3H, s, Me), 0,95(3H, s, Me), pode ser preparado.

De uma maneira similar, o éster (R)-metóxi-carbonil-fenil-metílicodo ácido 4-acetil-5-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenin-pirrolidino-2-carboxíl-iço, 1H-RMN, δ d6DMSO: 7,80-7,35 (6H, m, NH+2 + Ph), 7,30-7,15 (3H, m,Ph), 6,85 (1H, m, Ph), 6,12 (1H, s, CHO), 4,30-4,10 (3H, m, CH2O+ PhCH),3,90 (3H, s, MeO), 3,81 (3H, m, MeO), 3,60 (2H, t, CH2O), 3,40 (3H, s, Me-O), 3,20 (1H, m, CHCO), 2,20 (2H, m, CH2),pode ser preparado.

De uma maneira similar, o éster benzílico do ácido 4-acetil-5-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenil1-pirrolidino-2-carboxílico, IVa1 é preparadocomo um racemato a partir do éster benzílico do ácido {[1-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-met-(E)-ilideno]-amino}-acético. 1H-RMN, δ CDCI3:7,40 (5H, m, Ph), 7,05 (1H, m, Ph), 6,95 (1H, m, Ph), 6,82 (1H, m, Ph), 5,22(2H, m, PhCH2), 4,21 (1H, d, PhCHN), 4,15-4,00 (3H, m, CH2O + CHN), 3,86(3H, s, MeO), 3,57 (2H, t, CH2O), 3,35 (3H, s, MeO), 3,10 (1H, m, CHCO),2,75-2,25 (3H, m, CH2 + NH), 2,12 (2H, m, CH2), 2,00 (3H, s, CH3), pode serpreparado.

De uma maneira similar, usando (R)-QUINAP, o éster isopropíli-co do ácido (2S.4S.5R)-4-acetil-5-r4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenin-pirrolidino-2-carboxílico, 1H-RMN, δ CDCI3: 6,89-6,79 (3H, m, Ph), 5,15 (1H,m, CHO), 4,52 (1H, d, PHCHN), 4,11 (2H, t, CH2O), 3,85 (3H, s, MeO), 3,60(2H, t, CH2O), 3,41 (1H, m, CHCO), 3,48 (3H, s, MeO), 2,39 (1H, ddd, CH),2,29 (1H, ddd, CH), 2,12 (2H, m, CH2), 1,30 (6H, 2 overlapping d, 2 χ Me),pode ser preparado. O epímero éster isopropílico do ácido (2R.4R.5S)-4-acetil-5-r4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenin-pirrolidino-2-carboxílico, tambémpode ser isolado; 1H-RMN, δ CDCI3: 6,89-6,79 (3H, m, Ph), 5,15 (1H, m,CHO), 4,52 (1H, d, PHCHN), 4,11 (2H, t, CH2O), 3,85 (3H, s, MeO), 3,60(2H, t, CH2O), 3,41 (1H, m, CHCO), 3,48 (3H, s, MeO), 2,39 (1H, ddd, CH),2,29 (1H, ddd, CH), 2,12 (2H, m, CH2), 1,30 (6H, 2 sobrepondo d, 2 χ Me).

5-f4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenil1-pirrolidino-1,2-dicarboxílico e éster 2-etílico do éster 1-t-butílico do ácido (2R.4R,5S)-4-acetil-5-r4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenil1-Pirrolidino-1,2-dicarboxílico:

metóxi-propóxi)-fenil]-pirrolidino-2-carboxílico, IVa(HCI) (17,7 g, 0,0425 mol),é colocado em suspensão em 250 ml_ de acetato de etila à temperaturaambiente. Adiciona-se base de Hünig (10,7 g, 0,083 mol) na forma de gotas,e em seguida, 0,1 g de 4-N,N-dimetil-amino-piridina. A mistura é tratada comuma solução de Boc2O (9,27 g, 0,0425 mol) em 20mL de acetato de etila. Amistura reativa é agitada por 1 hora à temperatura ambiente e tratada com200 mL de solução aquosa de ácido cítrico a 10%. A fase orgânica é sepa-rada e lavada duas vezes com 300 mL de água contendo 10mL de soluçãoaquosa saturada de bicarbonato de sódio, e em seguida, uma lavagem com300mL de água. A fase orgânica é seca com sulfato de sódio anidro e filtra-da. O solvente é removido sob vácuo a 35°C, para dar 16,2 g de um óleo.Este óleo é purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com misturasde acetato de etila/heptano, produzindo o composto do título. 1H-RMN, CD-

25 Cl3: 7,15 (1H, m), 6,85 (1H, m), 6,65 (1H, m), 5,11 & 5,05 (1H, d, rotâmeros),4,30-4,10 (3H, m), 4,05 (2H, t), 3,75 (3H, s), 3,50 (2H, t), 3,38 (1H, m), 3,25(3H, s), 2,50 (1H, m), 2,20 (1H, m), 2,05 (2H, m), 1,80 & 1,75 (3H, s, rotâme-ros), 1,25 & 1,15 (9H, s, rotâmeros), 1,25 (3H, t).

Éster 2-etílico do éster 1-t-butílico do ácido (2S,4S,5R)-4-acetil-

O sal cloridrato do éster etílico do ácido 4-acetil-5-[4-metóxi-3-(3-Uma solução de 1 g deste óleo é dissolvida em 12 mL de umamistura de hexano/etanol/acetonitrila (7/4/1) e aplicada em uma coluna decromatografia Chiralpack AD-H 30x250mm e eluída com uma msitura deCO2 e hexano/etanol (8/2). Éster 2-etílico do éster 1-t-butílico do ácido(2R,4R,5S)-4-acetil-5-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenin-pirrolidino-1.2-dicarboxílico é eluído em primeiro lugar da coluna, tempo de retenção: 1,83minuto, rotação específica = +16,8° (1% em clorofórmio), e em seguida, oéster 2-etílico do éster 1-t-butílico do ácido (2S.4S,5R)-4-acetil-5-r4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenin-pirrolidino-1,2-dicarboxílico. tempo de retenção:2,02 minutos, rotação específica = -17,6° (1% em clorofórmio).

Éster 2-t-butílico do éster 1-t-butílico do ácido (2S,4S.5R)-4-acetil-5-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenil1-Pirrolidino-1,2-dicarboxílico. Oéster t-butílico do ácido (2S,4S,5R) -4-acetil-5-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propó-xi)-fenil]-pirrolidino-2-carboxílico (10,0 g, 0,02455 mol) é colocado em sus-pensão em 175 mL de acetato de etila à temperatura ambiente, e em segui-da, 0,1 g de 4-N,N-dimetil-amino-piridina. A mistura é tratada com uma solu-ção de Boc2O (5,36 g, 0,0425 mol) em 20 mL de acetato de etila. A misturareativa é agitada por 1 hora à temperatura ambiente e tratada com 200 mLde solução aquosa de ácido cítrico a 10%. A fase orgânica é separada elavada duas vezes com 300 mL de água contendo 10mL de solução aquosasaturada de bicarbonato de sódio, e em seguida, uma lavagem com 300 mLde água. A fase orgânica é seca com sufato de sódio anidro e filtrada. Osolvente é removido sob vácuo a 35°C, para dar 16,2 g de um óleo. Esteóleo é purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com misturas de25 acetato de etila/heptano, produzindo o composto do título. 1H-RMN, CDCI3:7,18 (1H, m, Ph), 7,04 (1H, m, Ph), 6,79 (1H, m, Ph), 5,32 & 5,13 (1H, Ph-CHN, rotâmeros), 4,22 (1H, m, NCHCO2), 4,14 (2H, t, CH2O), 3,84 (3H, m,CH3O), 3,58 (2H, t, CH2O), 3,44 (1H, m, CH2O), 3,37 (3H, s, MeO), 2,56 (1H,m, CH), 2,31 (1H, m, CH), 2,10 (2H, m, CH2), 1,90 & 1,84 (3H, s, Me rotâme-30 ros), 1,55 (9H, s, tBu-éster), 1,43 & 1,25 (9H, s, tBu rotâmeros de carbama-to). Rotação específica +13,4° (1% em clorofórmio)

De uma forma similar, o éster benzílico do éster 1-t-butílico doácido (2S,4S.5R)-4-acetil-5-í4-metóxi-3-(3-metóxi-Dropóxi)-fenil1-pirrolidino-1,2-dicarboxílico pode ser preparado a partir do éster benzílico do ácido 4-acetil-5-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)fenil]pirrolidino-2-carboxílico, 1H-RMN1δ CDCI3: 7,40 (5H, m, Ph), 7,19 (1H, m, Ph), 7,00 & 6,95 (1H, m, Ph rotâme-ros), 6,80 (1H, m, Ph), 5,45-5,15 (3H, m, PhCH & PhCH2), 4,45 & 4,35 (1H,m, NCHCO2- rotâmeros), 4,10 (2H, m, CH2O), 3,84 (3H, s, MeO), 3,58 (2H, t,CH2O), 3,49 (1H, S1 CHCO), 3,35 (3H, s, MeO), 2,62 (2H, m, CH2-ring), 2,30(2H, m, CH2), 2,09 (3H, s, CH3), 1,35-1,20 (9H, m, rotâmeros de t-Bu).

Outros N-Boc estão neste caso

Éster 2-etílico do éster 1-t-butílico do ácido (2S,4R,5R)-4-isopro-penil-5-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenil1-pirrolidino-1,2-dicarboxílico, Vila.

<formula>formula see original document page 60</formula>

Uma suspensão de 0,104 g (0,0026 mol) de uma suspensãoa 60% de hidreto de sódio em óleo mineral, em 20 mL de tetra-hidrofuranoé tratada com 0,89 g (0,0025 mol) de brometo de metal-trifenil-fosfônio.A suspensão branca é aquecida até 50°C e agitada por 7 horas nesta tem-peratura. A suspensão vermelha é resfriada até 0°C e adiciona-se umasolução de éster 2-etílico do éster 1-t-butílico do ácido (2S,4S,5R)-4-acetil-5-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-pirrolidino-1,2-dicarboxílico (0,60 g,0,00125 mol) dissolvido em 5 mL de tetra-hidrofurano. A mistura é agitadapor 1,5 h a 0°C e diluída com 20 mL de t-butil-metil-éter. Uma solução aquo-sa de ácido cítrico a 10% (25 mL) é adicionada e a mistura é extraída. A fa-se aquosa é extraída novamente com mais 20 mL de t-butil-metil-éter, e asfases orgânicas são combinadas. As fases orgânicas combinadas são lava-das com 20 mL de água contendo 10 mL de solução aquosa saturada debicarbonato de sódio, e em seguida, 30 mL de água. A fase orgânica é secae o solvente é removido sob vácuo a 30°C, para dar o produto bruto comoum óleo. Este óleo é cromatografado sobre sílica-gel, eluindo com hepta-no/acetato de etila (4/1), para dar o produto desejado.

1H-RMN1 δ CDCI3: 7,30 (1H, m), 6,95 (1H, m), 6,75 (1H, m), 4,80& 4,65 (2H, rotâmeros de olefinas), 4,70 & 4,50 (1H, d, rotâmeros de Ph-CHN), 4,39 (1H, m, NCHCO2Et), 4,25 (2H, m, éster CH2), 4,15 (2H, m), 3,82(3H, s), 3,55 (2H, m), 3,30 (3H, s), 2,80 & 2,65 (1H, m, rotâmeros de CH afi-la), 2,30-2,05 (4H, m), 1,75 & 1,68 /3H, s, rotâmeros de CH3 acetila rotâme-ros), 1,38 & 1,10 (9H, rotâmeros de Boc), 1,25 (3H, t, éster CH3).

De uma maneira similar, o éster 2-t-butílico do éster 1-t-butílicodo ácido (2S.4R.5R)-4-isopropenil-5-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenin-pirrolidino-1.2-dicarboxílico. 1H-RMN, δ CDCI3: 7,39 & 7,30 (1H, m, rotâme-ros de Ph), 7,05 & 7,00 (1H, m, rotâmeros de Ph), 6,80 (1H, Brm, Ph), 4,85& 4,70 (2H, rotâmeros de olefinas), 4,45 & 4,41 (1H, d, rotâmeros de Ph-CHN), 4,15 (2H, m, NCHCO2Et), 3,85 (3H, s, MeO), 3,58 (2H, m), 3,35 (3H,s, MeO), 2,78 & 2,68 (1H, m, rotâmeros de CH alila), 2,25-2,05 (4H, m), 1,75& 1,68 (3H, s, rotâmeros de CH3), 1,38 & 1,10 (9H, rotâmeros de Boc), podeser preparado.

Éster 2-etílico do éster 1-t-butílico do ácido (2S,4S,5R)-4-isopro-pil-5-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenin-pirrolidino-1,2-dicarboxílico, Vllla.

Uma solução do éster 2-etílico do éster 1-t-butílico do ácido(2S,4R,5R)-4-isopropenil-5-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-pirrolidino-1,2-dicarboxílico Vlla (0,3 g) em 10mL de tolueno é tratada com 50 mg de5% de paládio sobre carvão. A suspensão é agitada sob uma atmosfera dehidrogênio por 2 horas à temperatura ambiente e filtrada. O solvente é re-movido sob vácuo, para dar o composto desejado como um óleo.

1H-RMN, δ CDCI3: 7,30 (1H, m), 6,95 (1H, m), 6,75 (1H, m), 4,70& 4,50 (1H, d, PhCHN rotâmeros), 4,39 (1H, m, NCHCO2Et), 4,25 (2H, m,éster CH2), 4,15 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,55 (2H, m), 3,30 (3H, s), 2,80 & 2,65(1 Η, m, rotâmeros de CH alila), 2,30-2,05 (5H, m), 1,95 (1H, m), 1,38 &1,10 (9H, rotâmeros de Boc), 1,25 (3H, t, éster CH3), 0,95 (6H, d CH3 iso-propila).

De uma maneira similar, o éster 2-t-butílico do éster 1-t-butílico5 do ácido (2S,4S,5R)-4-lsopropil-5-í4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenin-pirro-lidino-1.2-dicarboxílico, 1H-RMN, δ CDCI3: 7,41 & 7,35 (1H, m, rotâmerosPh), 7,05 (1H, m, Ph), 6,80 (1H, m, Ph), 4,60 & 4,38 (1H, d, rotâmeros dePhCHN), 4,30 (1H, m, NCHCO2Et), 4,18 (2H, t, CH2O), 3,90 & 3,85 (3H, s,rotâmeros de MeO), 3,82 (3H, s), 3,71 (1H, m), 3,58 (2H, t, CH2O), 3,35 (3H,10 s, MeO), 2,20 - 1,90 (5H, m,), 1,60 (1H, m), 1,50 & 1,40 (9H, rotâmeros deBoc), 1,24 & 1,15 (9H, m, rotâmeros de tBu), 0,95 & 0,88 (6H,d CH3 isopro-pila), pode ser preparado.

Éster t-butílico do ácido (2R.3S.5S)-5-hidróxi-metil-3-isopropil-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenil1-pirrolidino-1-carboxílico, IXa.

o

15 Uma solução de 0,48 g do éster 2-etílico do éster 1-t-butílico do

ácido (2S,4S,5R)-4-isopropil-5-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-pirrolidi-no-1,2-dicarboxílico Vllla em 10 mL de tetra-hidrofurano é resfriada até 0°Ce adiciona-se uma solução em tetra-hidrofurano de boroidreto de lítio (1,0mL de uma solução a 2,0 M) na forma de gotas dentro de 30 minutos. A mis-20 tura é agitada por mais 2 horas a O0C e a reação é interrompida pela adiçãode 0,2 mL de ácido acético glacial em 10 mL de tetra-hidrofurano. A misturaé diluída com 20 mL de t-butil-metil-éter e 20 mL de água, e a fase orgânicaé separada. A fase orgânica é seca e o solvente é removido para dar o pro-duto desejado como um óleo. 1H-RMN δ (d6-DMS0/D20, 300K) 6,90-6,8025 (3H), 4,03-3,90 (3H), 3,80 (1H), 3,75 (3H), 3,55-3,45 (3H), 3,23 (3H), 3,05(1H), 2,00-1,80 (3H), 1,65 (1H), 1,40 (9H), 1,20 (1H), 0,74 (6H).Éster 1-t-butílico do ácido (2S,4R.5R)-4-acetil-5-í4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenin-pirrolidino-1,2-dicarboxílico, Xlla

ácido (2S,4S,5R)-4-acetil-5-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-pirrolidino-5 1,2-dicarboxílico Vla em 10 mL de tetra-hidrofurano à temperatura ambienteé tratada com 2 mL de uma solução a 2,0 M de hidróxido de lítio. A soluçãoé agitada por 24 horas à temperatura ambiente e diluída com 10 mL de t-butil-metil-éter e 10 mL de água. A camada orgânica é removida e a camadaaquosa é tratada com 3 mL de ácido clorídrico a 2,0 Μ. A fase orgânica é10 separada e lavada com 20 mL de água em duas parcelas. A camada orgâ-nica é seca e o solvente é removido sob vácuo a 35°C para dar o ácido Xllacomo um sólido branco. 1H-RMN δ (d6-DMSO): 12,90 (1H, Brs, troca D2O,CO2H), 7,45 (1H, m, Ph), 7,05 (1H, m, Ph), 6,90 (1H. m. Ph), 5,05 & 4,80(1H, d, rotâmeros de PhCHN), 4,30 & 4,15 (1H, m rotâmeros de NCHCO2),15 4,00 (2H, m, CH2O), 3,78 (3H, s, CH3O), 3,50 (2H, s, CH2O), 3,33 (3H, s,CH3O), 3,20 (1H, m, CHCO), 2,40 (1H, m, CH), 2,22 & 2,13 (3H, s, rotâme-ros de Me), 2,10 (1H, m, CH), 1,95 (2H, m, CH2),1,40 & 1,05 (9H, s, rotâme-ros de tBu).

20 maneira: Uma solução de éster benzílico do éster 1-t-butílico do ácido (2S,4R, 5R)-4-acetil-5-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-pirrolidino-1,2-dicar-boxílico (0,58 g) em 8mL de metanol é tratada com 0,058 g de 10% de Pd/Ce colocada sob uma atmosfera de hidrogênio por 90 minutos à temperaturaambiente. O catalisador é removido por filtração e o solvente é removido25 completamente, para dar 0,44 g do composto desejado como um óleo vis-coso. 1H-RMN δ (d6-DMSO): 12,90 (1H, Brs, troca D2O, CO2H), 7,40 (1H, m,

Uma solução de 0,60 g do éster 2-etílico do éster 1-t-butílico do

O outro isômero na posição 4 pode ser preparado da seguintePh), 6,95 (1 Η, m, Ph), 6,80 (1Η. m. Ph), 5,17 (1Η, d, PhCHN), 4,13 (1H, mNCHCO2), 4,01 (2H, m, CH2O), 3,73 (3H, s, CH3O), 3,55-3,45 (3H, m, CHCO+ CH2O), 3,25 (3H, s, CH3O), 2,40-2,15 (2H, s, CH2-anel), 1,93 (2H, m, CH2),1,85 (3H, s, Me), 1,28 (9H, s, tBu).5 Síntese de éster t-butílico do ácido (2R, 3S. 5S)-5-formil-3-isso-

propil-2-r4-metóxi-3-(3 metóxi-propóxiMenillpirrolidino-1-carboxílico, Xa

Uma solução de 4,7 g do álcool IXa em 58 mL de cloreto de me-tileno é tratada com 33 mL de sulfóxido de dimetila e adiciona-se 5,67 g detrietilamina. A mistura é resfriada até O0C e adiciona-se uma solução de 6,8410 g do complexo S03/piridina dissolvido em 46 mL de sulfóxido de dimetila naforma de gotas dentro de 20 minutos. A reação é agitada a 0°C por 2 horase interrompida com 105 mL de água e 105mL de heptano. A camada orgâ-nica é separada e lavada com 25 mL de solução aquosa a 10% de bissulfatode sódio. A fase orgânica é então lavada com 110 mL de água, e em segui-15 da, 25 mL de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Finalmente,a fase orgânica é lavada com água até que o pH of da solução aquosa seja7, O solvente é então removido para dar o aldeído Xa como um óleo. Encon-trou-se um [a]d negativo em c= 1, CHCI3. 1H-RMN δ (d6-DMSO, 300K) 9,75(1H), 6,90-6,80 (3H), 4,63-4,30 (3H), 4,00 (2H), 3,75 (3H), 3,50 (3H), 3,2320 (3H), 2,10-1,90 (4H), 1,85 (1H), 1,60 (1H), 1,05 (9H), 0,85 (6H).

Síntese de éster t-butílico do ácido (2R. 3S. 5S)-5-((1S. 3S)-3-benzilóxi-metil-1-hidróxi-4-metil-pentilV3-isopropil-2-f4-metóxi-3-(3-metóxi-

propóxiHenin-pirrolidino-l -carboxílico, XVa:Uma solução de 1,98 g do aldeído Xa em 15 mL de tetra-hidrofurano é resfriada até 10°C e é trada com o reagente de Grignard pre-parado tratando 1,23 g de ((S)-2-bromo-metil-3-metil-butóxi-metil)-benzenocom 0,12 g de magnésio em etóxi-etano, contendo 0,043 g de 1,2-dibromo-etano a 45°C. A reação é agitada por 90 minutos à temperatura ambiente, edepois são adicionados 20 mL de uma solução aquosa a 25% de cloreto deamônio, e em seguida são adicionados 20 mL de t-butil-metil-éter. A faseorgânica é separada e lavada duas vezes com 20mL de água. A fase orgâ-nica é concentrada sob vácuo, para dar o álcool bruto XVa como um óleo. Apurificação em sílica-gel produz, por exemplo, 0,97 g de XVa puro. Um [a]dnegativo é encontrado emc=1, CHCI3.

M+ + H = 628, M+ + H + Na = 650.

Síntese do éster t-butílico do ácido (2R, 3S. 5S)-5-((1S. 3SV1-hidróxi-metil-3-hidróxi-metil-4-metilpentil)-3-isopropil-2-f4-metóxi-3-(3-metóxi15 propóxi)-fenillpirrolidino-1 -carboxílico, XVIa:

Uma solução de 0,48 g de XVa em 1,5 mL de metanol é tratadacom 0,1 g de 10% de paládio sobre carvão. A suspensão é agitada sob umaatmosfera de hidrogênio até que a absorção fique estável. A suspensão éfiltrada e o sólido é lavado com 5 mL de metanol em duas parcelas. A remo-ção do solvente sob vácuo produz o álcool XVIa como um óleo. Encontrou-se um [a]d negativo (por exemplo, - 34,1, -34,6) emc=1, CHCI3.

Síntese do éster t-butílico do ácido (2R. 3S. 5S)-5-((2S, 4S)-5-hidróxi-4-isopropil-tetra-hidro-furan-2-il)-3-isopropil-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenin-pirrolidino-1-carboxílico. XVIIIa:

<formula>formula see original document page 66</formula>

Variante que emprega SCh/piridina: Uma solução de 0,20 g doálcool XVIa em 5mL de cloreto de metileno é tratada com 3 ml_ de sulfóxidode dimetila e 0,2 g de trietilamina a 0°C. Adiciona-se uma solução de 0,24 gdo complexo SCVpiridina em 4 ml_ de sulfóxido de dimetila na forma de go-tas dentro de 15 minutos a 0°C. A reação é agitada por 40 minutos a 0°C edepois aquecida até a temperatura ambiente e agitada por mais 2 horas.

Adiciona-se água (10 mL) e heptano (15 mL), e a mistura resul-tante é extraída. A fase orgânica é lavada com 15 mL de uma solução aquo-sa a 10% de bissulfato de sódio, e em seguida água (15 mL) e solução a-quosa a 10% de bicarbonate de sódio. A fase orgânica é removida ob vá-cuo, para dar, por exemplo, 0,18 g do Iactol XVIIIa M++ = 536.

Síntese do éster t-butílico do ácido (2R. 3S. 5S)-3-isopropil-5-((2S. 4S)-4-isopropil-5-oxo-tetra-hidro-furan-2-il)-3-isopropil-2-f4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenin-pirrolidino-1 -carboxílico. XIXa:Uma solução de 0,16 g do álcool XVIa em 3 mL de cloreto demetileno é tratada com 0,005 g de TEMPO, e em seguida, adiciona-se emparcelas de 0,20 g de (diacetóxi-iodo)-benzeno. A mistura é agitada por 5horas à temperatura ambiente, e depois disso, apenas o Iactol XVIIIa podeser detectado. Adiciona-se mais 0,20 g de diacetóxi-iodo-benzeno e a rea-ção é agitada por mais 24 horas à temperatura ambiente. Uma solução a-quosa de tiossulfato de sódio (5 mL a 10%) e água (5mL) são adicionadas eas fases são separadas. A fase orgânica é lavada com 10 mL de água e osolvente é removido sob vácuo, para dar um óleo. A cromatografia em sílica-gel dá, por exemplo, 0,12 g de XIXa.

Síntese do éster t-butílico do ácido (2R,3S.5S)-5-r(1S.3S)-3-(2-carbamoil-2-metil-propil-carbamoil)-1-hidróxi-4-metil-pentill-3-isopropil-2-r4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenin-pirrolidino-1-carboxílico, XXIa:

<formula>formula see original document page 67</formula>

Uma solução de 0,08 g da Iactona XIXa, 0,052 g de 3-amino-2,2-dimetil-propionamida e 0,014 g de 2-hidróxi-piridina em 0,3 mL de t-butil-metil-éter, contendo 0,02 g de trietilamina, é agitada por 18 horas a 83°C. Amistura reativa é então resfriada até a temperatura ambiente e diluída com 2mL de tolueno, e lavada com 2 mL de solução aquosa a 10% de bissulfatode sódio. A fase orgânica é separada e lavada com água, e o solvente é re-movido sob vácuo, para dar um óleo. Este óleo é colocado em suspensãoem 5 mL de hexano e agitado. O sólido é removido por filtração e o hexanoé removido sob vácuo, para dar 0,06 g da amida XXIa como uma espuma.M+-H = 648.

Síntese do éster t-butílico do ácido ((1S.2S,4S)-4-(2-carbamoil-2-metil-propil-carbamoin-2-hidróxi-1-((S)-2-r4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzin-3-metil-butilV5-metil-hexil)-carbâmico. XXIIa:<formula>formula see original document page 68</formula>

Uma solução de 0,037 g da amida XXIa é dissolvida em 1mL detetra-hidrofurano e resfriada até -78°C. Adiciona-se amoníaco líquido, e emseguida, 0,0042 g de lítio metálico. A solução azul-escura é agitada por 2horas a -78°C, e depois adiciona-se 0,35 g de etanol, e a mistura é agitadapor 30 minutos a -78°C. Adiciona-se cloreto de amônio (0,15 g) e a mistura eaquecida até a temperatura ambiente. A fase orgânica é fracionada entreágua e acetato de etila. A fase orgânica é separada e o solvente é removidosob vácuo. O resíduo é agitado com heptano e filtrado. A remoção do hep-tano produz XXIIa idêntico com uma amostra autêntica. M+ + H = 652(2S.4S.5S JS)-5-amino-N-(2-carbamoil-2-metil-propil)-4-hidróxi-

2-isopropil-7-f4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)benzin-8-metil-nonanamida)

O produto XXIIa é dissolvido em uma mistura de ácido clorídricoa 4,0 M em dioxano. A solução é agitada por 24 horas à temperatura ambi-ente, e neutralizada com bicarbonato de sódio sólido. A suspensão é filtradae o solvente é removido, para dar o produto como uma espuma (para carac-terização, vide documento n2 EP 0 678 503, Exemplo 137).

A partir do composto livre ou do sal cloridrato obtenível, por e-xemplo, o sal hemifumarato do composto do título pode ser preparado, co-mo descrito, por exemplo na patente n° US 6.730.798, exemplo J1 (compre-endendo misturar com ácido fumárico, dissolução em etanol, filtração, eva-poração da solução obtida, redissolução do resíduo em acetonitrila, inocula-ção com uma pequena quantidade do sal hemifumarato do composto dotítulo, e isolamento do material precipitado), aqui incorporado como referên-cia, especialmente com relação a esta reação de formação de sal.

Síntese do éster t-butílico do ácido ((1S,2S,4S)-2-hidróxi-4-hidróxi-metil-1-((S)-2-r4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzin-3-metil-butil)-5-metil-hexiQ-carbâmico, Composto XXV:

<formula>formula see original document page 69</formula>

Uma solução de 1g (1,59 mmol) do composto XVa em 17 ml_ detetra-hidrofurano é resfriada até -78°C e adiciona-se 17 mL de amoníaco porcondensação. Adiciona-se sódio metálico 0,439 g, 19,08 mmols) e a soluçãoé agitada a -78°C por 24 horas. Adiciona-se cloreto de amônio (2,56 g) e atemperatura é elevada até a temperatura ambiente. Uma mistura de tolueno(40 mL) e ácido acético (1,9 g) é adicionada, e a solução é agitada por 10minutos à temperatura ambiente. Adiciona-se água (25 mL) e a fase orgâni-ca é separada. A fase aquosa é extraída novamente com tolueno (25 mL) eas fases orgânicas combinadas são lavadas 4 vezes com uma mistura 1/1de água e salmoura (total de 480 mL). A camada orgânica é seca com sulfa-to de sódio anidro e filtrada. O solvente é removido sob vácuo, para dar 0,86g do produto bruto. O produto bruto é purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com misturas de heptano/acetato de etila, para dar 0,713 g docomposto puro. 1H-RMN (CDCI3) δ 6,75 (2H, m, Ph), 6,71(1h, m, Ph), 4,68(1H, Brd, NH), 4,10 (2H, t, CH2O), 3,83 (3H, s, MeO), 3,59 (5H, m), 3,43 (1H,m, NCH), 3,36 (3H, s, MeO), 2,77 (1H, m, OH), 2,50 (3H, m, PhCH2 + OH),2,10 (2H, m, CH2), 1,75-1,56 (8H, m), 1,45 (9H, s, t-Bu), 0,91-0,86 (12H, m,4 χ Me).

Síntese do Éster t-butílico do ácido l(1S.3S)-1-((2S.4S)-4-isopropil-5-oxo-tetra-hidro-furan-2-il)-3-r4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzil1-4-metil-pentil)-carbâmico. Composto XXVI:<formula>formula see original document page 70</formula>

Uma solução do composto XXV (0,679 g, 1,26 mmol) em 12mLde acetonitrila é tratada seqüencialmente com 0,7 g de peneiras molecula-res de 4 Λ em pó, 0,59 g (5,04 mmols) de N-óxido de N-metil-morfolina e0,0442 g (0,126 mmol) de per-rutenato de tetrapropil-amônio à temperaturaambiente. A mistura é agitada por 24 horas à temperatura ambiente, e o sol-vente é removido sob vácuo. O resíduo é redissolvido em acetato de etila(20 ml_) e filtrado em um leito de sílica-gel. A sílica-gel é lavada com acetatode etila (900 ml_) e as soluções orgânicas combinadas são evaporaddas atésecar, para dar 0,72g de um óleo. Este óleo é cromatografado em sílica-geleluindo com misturas de heptano/acetato de etila, para dar, depois da com-binação das frações do produto e remoção do solvente, 0,574g do compostoXXVI. 1H-RMN (CDCI3) δ 6,80-6,65 (3H, m, Ph), 4,39 (1H, d, CHO-lactona),4,10 (2H, t, CH2O), 3,83-3,75 (4H, m, MeO + NCH), 3,59 (2H, m), 3,36 (3H,s, MeO), 2,64 (1H, dd, PhCH), 2,55 (1H, m, CHCO-lactona), 2,40 (1H, dd,PhCH), 2,21-2,05 (7H, m), 1,68 (4H, m), 1,45 (9H, s, t-Bu), 1,05 (3H, d, Me),0,93 (3H, d, Me), 0,83 (6H, m, 2 χ Me).

éster t-butílico do ácido ((1S.2S,4S)-4-(2-carbamoil-2-metil-propil-carbamoil)-2-hidróxi-1-((S)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzin-3-metil-butil>-5-metil-hexiP-carbâmico. XXIIa:

<formula>formula see original document page 70</formula>

Uma solução do composto XXVI (0,108 g, 0,201 mmol) em 0,4de mL de t-butil-metil-éter, contendo 70 mg de amino-dimetil-propionamida,19 mg de dimetil-amino-piridina e 22 mg de trietilamina é aquecida até 73°Cpor 24 horas. A mitura reativa é então resfriada até a temperatura ambientee diluí da com 5 mL de cloreto de metileno. A solução orgânica é lavadacom solução aquosa a 10% de bissulfato de sódio e 2 mL de água. A cama-

Conversão do composto XXVI no composto XXIIa. Síntese doda orgânica é separada e seca, e o solvente é removido. O resíduo é redis-solvido em t-buti-metil-éter quente e heptano é adicionado para induzir acristalização. A suspensão é resfriada até 0°C e agitada por 1 hora antes dafiltração, lavagem e secagem. Isola-se 84,5 mg do composto XXIIa deseja-do, como um sólido branco. 1H-RMN (DMSO D6) δ 7,45 (1H, Brt1 NH), 7,15(1H, Brs1 NH), 6,90-6,75 (3H, m, Ph), 6,65 (1H, d, NH), 6,25 (1H, d, NH),4,38 (1H, d, OH), 3,96 (2H, t, CH2O), 3,75 (3H, s, MeO), 3,55-3,45 (3H, m),3,36-3,10 (6H, m), 2,64 (1H, dd, PhCH), 2,25 (2H, m), 1,95 (2H, m), 1,80-1,30 (17H, m), 1,10 (6H, s, 2 χ Me), 0,85 (6H, d, Me), 0,78 (6H, m, 2 χ Me).

Rotação (1% em clorofórmio) 365 nM, -46,9°, 436 Nm, -32,7°, 546 Nm,-20,6°, 578 Nm, -18,1°, 589 Nm, -17,5°.

Claims (28)

1. Processo para a fabricação de um composto da fórmula III,<formula>formula see original document page 72</formula>em queR é alquila;Ri é alcóxi-alquila; eR' é hidrogênio, alquila ou aralquila;ou um seu sal;o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que com-preende (de preferência, consiste em):reagir um composto da fórmula I,<formula>formula see original document page 72</formula>em que R e Ri, são como definidos para um composto da fórmula III, comum composto de glicina da fórmula Ilem que R' é como definido para um composto da fórmula III, para dar a fun-cionalidade imina.

2. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula<formula>formula see original document page 72</formula>em queR é alquila;Ri é alcóxi-alquila;R1 é alquila ou aralquila, de preferência alquil(Ci-C7-)-alquil(Ci-C3)-fenila, mais preferivelmente alquila CrC4 ou benzila, especialmente etila;ou um seu sal.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pe-lo fato de que possui a denominação éster etílico do ácido {[1-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-met-(E)-ilideno]-amino}-acético, ou um seu sal.

4. Uso de um composto da fórmula III,<formula>formula see original document page 73</formula>em queRé hidrogênio, alquila ou alcóxi-alquila, de preferência alquilaC1-C7, especialmente metila;R1 é hidrogênio, alquila ou alcóxi-alquila, de preferência alcó-xi(C1-C7)-alquila C1-Cc, especialmente 3-metóxi-propila;R' é alquila ou aralquila, de preferência alquil(C1-C7-)-alquil(C1-C3)-fenila, mais preferivelmente alquila C1-C4 ou benzila, especialmente etila;ou um seu sal,o referido uso sendo caracterizado pelo fato de que é para apreparação de inibidores de renina.

5. Processo para a fabricação de um composto da fórmula IV<formula>formula see original document page 73</formula>em que R, Ri e R' são como definidos para um composto da fórmula Ill nasreivindicações 1 a 3, R2 é alquila, ou um seu sal,o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que com-preende<formula>formula see original document page 74</formula>submeter um composto da fórmula III, como definido na reivindi-cação 2 ou 3, a uma reação de cicloadição com uma espécie de carbonilaα,β-insaturada da fórmula (V)<formula>formula see original document page 74</formula>em que R2 é como definido para um composto da fórmula IV acima.

6. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula<formula>formula see original document page 74</formula>em queR é hidrogênio, alquila ou alcóxi-alquila, de preferência alquilaC1-C7, especialmente metila;Ri é hidrogênio, alquila ou alcóxi-alquila, alcóxi(Ci-C7)-alquilaCi-Cc, especialmente 3-metóxi-propila;R2 é alquila, de preferência alquila C1-C7, mais preferivelmentealquila C1-C3, especialmente metila;R1 é alquila ou aralquila, de preferência alquil(Ci-C7)-alquil(Ci-C3)-fenila, mais preferivelmente alquila C1-C4 ou benzila, especialmente etila;ou um seu sal.

7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pe-lo fato de qüe apresenta a estrutura da fórmula IVA<formula>formula see original document page 74</formula>

8. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pe-lo fato de que possui a denominação éster etílico do ácido (2S,4S,5R)-4-acetil-5-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-pirrolidino-2-carboxílico, ou umseu sal.

9. Processo pára fabricação de um composto da fórmula Vl<formula>formula see original document page 75</formula>em que R, Ri e R1 são como definidos para um composto da fórmula Ill nasreivindicações 1 a 3, R2 é como definido para um composto da fórmula IVnas reivindicações 5 a 8 e PG é um grupo protetor de amino, especialmenteum que é removível por hidrólise, por exemplo, alcóxi carbonila inferior, talcomo t-butóxi-carbonila, ou um seu sal,o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que com-preende introduzir um grupo protetor de amino no nitrogênio da pirrolidina deum composto da fórmula IV como definido em qualquer uma das reivindica-ções 6 a 8.

10. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fór-<formula>formula see original document page 75</formula>em queRé hidrogênio, alquila ou alcóxi-alquila, de preferência alquilaC1-C7, especialmente metila;Ri é hidrogênio, alquila ou alcóxi-alquila, alcóxi(Ci-C7)-alquilaC1-Cc, especialmente 3-metóxi-propila;R2 é alquila, de preferência alquila C1-C7, mais preferivelmentealquila C1-C3, especialmente metila;R' é alquila ou aralquila de preferência alquil(Ci-C7)-alquil(Ci-C3)-fenila, mais preferivelmente alquila CrC4 ou benzila, especialmente etila;PG é um grupo protetor de amino, especialmente um removívelpor hidrólise, por exemplo, alcóxi carbonila inferior, tal como t-butóxi-carbonila,ou um seu sal.

11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que apresenta a estrutura da fórmula VIA<formula>formula see original document page 76</formula>

12. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que possui a denominação 1-t-butil éster 2-etil éster do ácido(2S,4S,5R)-4-acetil-5-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-pirrolidino-1,2-dicarboxílico.

13. Processo para a fabricação de um composto da fórmula Vll<formula>formula see original document page 76</formula>em que R, Ri e R' são como definidos para um composto da fórmula Ill nasreivindicações 1 a 3, R2 é como definido para um composto da fórmula IVnas reivindicações 5 a 8, e PG é como definido nas reivindicações 9 a 12, ouum seu sal,o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que com-preende a conversão da carbonila de um composto da fórmula Vl como defi-nido nas reivindicações 10 a 12 em uma olefina.

14. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fór-mula Vll<formula>formula see original document page 76</formula>em queR é hidrogênio, alquila ou alcóxi-alquila, de preferência alquilaC1-C7, especialmente metila;Ri é hidrogênio, alquila ou alcóxi-alquila, alcóxi(Ci-C7)-alquilaC1-Cc, especialmente 3-metóxi-propila;R2 é alquila, de preferência alquila C1-C7, mais preferivelmentealquila C1-C3, especialmente metila;R1 é alquila ou aralquila, de preferência alquil(Ci-C7)-alquil(Ci-C3)-fenila, mais preferivelmente alquila C1-C4 ou benzila, especialmente etila;PG é um grupo protetor de amino, especialmente um removívelpor hidrólise, por exemplo, alcóxi carbonila inferior, tal como t-butóxi-carbonila,ou um seu sal.

15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizadopelo fato de que apresenta a estrutura da fórmula VIIA<formula>formula see original document page 77</formula>

16. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizadopelo fato de que possui a denominação 1-t-butil éster 2-etil éster do ácido(2S,4R,5R)-4-isopropenil-5-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-pirrolidino-1,2-dicarboxílico.

17. Processo para a fabricação de um composto da fórmula Vlll<formula>formula see original document page 77</formula>(VIII)em que R, Ri e R' são como definidos para um composto da formula Ill nasreivindicações 1 a 3, R2 é como definido para um composto da fórmula IVnas reivindicações 5 a 8, e PG é como definido nas reivindicações 9 a 12, ouum seu sal,o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que com-preende a hidrogenação da olefina de um composto da fórmula Vll comodefinido as reivindicações 14 a 16.

18. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fór-mula Vlll<formula>formula see original document page 78</formula>em queR é hidrogênio, alquila ou alcóxi-alquila, de preferência alquilaC1-C7, especialmente metila;Ri é hidrogênio, alquila ou alcóxi-alquila, alcóxi(Ci-C7)-alquilaCi-Cc, especialmente 3-metóxi-propila;R2 é alquila, de preferência alquila C1-Cy, mais preferivelmentealquila C1-C3, especialmente metila;R' é alquila ou aralquila, de preferência alquil(CrC7)-alquil(Ci-C3)-fenila, mais preferivelmente alquila C1-C4 ou benzila, especialmente etila;PG é um grupo protetor de amino, especialmente um removívelpor hidrólise, por exemplo, alcóxi carbonila inferior, tal como t-butóxi-carbonila,ou um seu sal.

19. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizadopelo fato de que possui a estrutura da fórmula VIIIA<formula>formula see original document page 78</formula>

20. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizadopelo fato de que possui a denominação 1-t-butil éster 2-etil éster do ácido(2S,4S,5R)-4-isopropil-5-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-pirrolidina-1,2-dicarboxílico.

21. Processo para a fabricação de um composto da fórmula IX<formula>formula see original document page 79</formula>(IX)em que R e Ri são como definidos para um composto da fórmula Ill nas rei-vindicações 1 a 3, R2 é como definido para um composto da fórmula IV nasreivindicações 5 a 8, e PG é como definido nas reivindicações 9 a 12, ou umseu sal,o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que com-preende a redução da porção éster de um composto da fórmula Vlll comodefinido nas reivindicações 18 a 20 para um álcool.

22. Processo para a fabricação de um composto da fórmula Xll<formula>formula see original document page 79</formula>(XII)em que R e Ri são como definidos para um composto da fórmula Ill nas rei-vindicações 1 a 3, R2 é como definido para um composto da fórmula IV nasreivindicações 5 a 8, e PG é como definido nas reivindicações 9 a 12,o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que com-preende a hidrólise da porção éster de um composto da fórmula Vl comodefinido nas reivindicações 10 a 12 para um ácido.

23. Processo para a fabricação de um composto da fórmula Xlll<formula>formula see original document page 79</formula>(Xlll)em que R e Ri são como definidos para um composto da fórmula Ill nas rei-vindicações 1 a 3, R2 é como definido para um composto da fórmula IV nasreivindicações 5 a 8, e PG é como definido nas reivindicações 9 a 12,o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que com-preende a hidrólise do grupamento éster de um composto da fórmula Vllcomo definido nas reivindicações 14 a 16 para um ácido.

24. Processo para a fabricação de um composto da fórmula XXI-<formula>formula see original document page 80</formula>em que ReRi são como definidos para um composto da fórmula Ill nas rei-vindicações 1 a 3, ou um seu sal,o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que com-preende uma ou mais das seguintes etapas, individualmente ou em qualquercombinação:- fabricação de um composto da fórmula Ill como definido na rei-vindicação 1, ou um seu sal,- fabricação de um composto da fórmula IV como definido nareivindicação 5, ou um seu sal,- fabricação de um composto da fórmula Vl como definido nareivindicação 9, ou um seu sal,- fabricação de um composto da fórmula Vll como definido nareivindicação 13, ou um seu sal,- fabricação de um composto da fórmula Vlll como definido nareivindicação 17, ou um seu sal, e- fabricação de um composto da fórmula IX como definido nareivindicação 21, ou um seu sal.

25. Processo de acordo com a reivindicação 24, caracterizadopelo fato de que compreende as etapas de- fabricação de um composto da fórmula Ill como definido na rei-vindicação 1, ou um seu sal, e/ou- fabricação de um composto da fórmula IV como definido nareivindicação 5, ou um seu sal.

26. Processo de acordo com a reivindicação 24, caracterizadopelo fato de que compreende as etapas de- fabricação de um composto da fórmula IV como definido nareivindicação 5, ou um seu sal, e/ou- fabricação de um composto da formula Vll como definido nareivindicação 13, ou um seu sal.

27. Processo para a fabricação de um composto da fórmula XXI-<formula>formula see original document page 81</formula>em que Re Ri são como definidos para um composto da fórmula Ill nas rei-vindicações 1 a 3, ou um seu sal,o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que com-preende uma ou mais das seguintes etapas, individualmente ou em qualquercombinação:- fabricação de um composto da fórmula Ill como definido na rei-vindicação 1, ou um seu sal,- fabricação de um composto da fórmula IV como definido nareivindicação 5, ou um seu sal,- fabricação de um composto da fórmula Vl como definido nareivindicação 9, ou um seu sal, e- fabricação de um composto da fórmula Xll como definido nareivindicação 22, ou um eu sal.

28. Processo para a fabricação de um composto da fórmula<formula>formula see original document page 81</formula>em que ReRi são como definidos para um composto da fórmula Ill nas rei-vindicações 1 a 3, ou um seu sal,o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que com-preende uma ou mais das seguintes etapas, individualmente ou em qualquercombinação:- fabricação de um composto da fórmula Ill como definido na rei-vindicação 1, ou um seu sal,- fabricação de um composto da fórmula IV como definido nareivindicação 5, ou um seu sal,- fabricação de um composto da fórmula Vl como definido nareivindicação 9, ou um seu sal,- fabricação de um composto da fórmula Vll como definido nareivindicação 13, ou um seu sal, e- fabricação de um composto da fórmula Xlll como definido nareivindicação 23, ou um seu sal.