JPH02134378A - ピペリジン化合物の製造法およびその合成中間体化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 本発明は、アンジオテンシン変換酵素阻害作用を有し、
高血圧症、うっ血性心不全などの１環器系疾患の予防ま
たは治療薬として有用な一般式（）ニ ルまたは塩の新規な製造法およびその合成中間体化合物
に関する。

以下余白− ＨｚＣＯＪ （式中、Ａはメチレン基、酸素または硫黄を、Ｂは酸素
または硫黄を、ｍはＩまたは２を、ｎは０〜３の整数を
示す、） により表わされるピペリジン化合物、そのエステ〔発明
の構成〕 一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（■）：（式中、Ａは
メチレン基、酸素または硫黄を、Ｒはエステル残基を、
Ｒ４はアルキル、ハロゲンを置換されたアルキル、フェ
ニルまたは置換フェニルを示す。） により表わされる化合物と一般式（■）：（Ｉ［［） （式中、Ｒ２はエステル残基を、Ｒ３は窒素保護基を、
Ｂは酸素または硫黄を、ｍは１または２を、ｎはＯ〜３
の整数を示す。） により表わされる化合物とを縮合させるか、あるいは一
般式（■）： （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物と一般式（■）：（Ｖ） （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物とを縮合させ、得られる一般式（■）： （ＶＴ） （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物を還元反応に付し、得られる一般式（■）： （■） （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物を分子内閉環反応に付し、得られる一般式（■
）： （■） （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物と一般式（■）：ＸＣＨｚ　ｃｏ２Ｒ’　　　
　（ＩＸ）（式中、Ｒ１はエステル残基を、Ｘはハロゲ
ンを示す。） により表わされる化合物とを縮合させ、得られる一般式
（×）： ）塀貞？白 （Ｘ） （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物を脱エステルおよび／または脱窒素保護基反応
に付すことにより製造される。なお、一般式（ｎ）、（
Ｖｌ）、（■）および（■）の化合物は新規化合物であ
る。

上記各−船式における定義をより詳細に説明すると、Ｒ
，Ｒ’、Ｒ”におけるエステル残基とは炭素数１〜８個
のアルキル（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、第３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネ
オペンチル、ヘキシル、オクチル、２−エチルヘキシル
、１，１，３゜３−テトラメチルブチルなど）、フェニ
ルアルキル〔ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェ
ニルプロピル、４−フェニルブチルなど、フェニル核は
アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ハロゲン（塩
素、臭素など）により置換されていてもよい〕、ジフェ
ニルメチルなどがあげられ、Ｒ３における窒素保護基と
は有機合成化学において通常用いられているエトキシカ
ルボニル、第３級ブトキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ジフェ
ニルメチル、トリフェニルメチルなどの保３１Ｍを指し
、Ｒ４におけるアルキルとは炭素数１〜８個のアルキル
であり、ハロゲンで置換されたアルキルとしてはフルオ
ロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ト
リフルオロエチルなどがあげられ、１ＺｔＡフエニルと
は電子吸引性の原子または基により置換されたフェニル
であり、たとえば４−ニトロフェニル、２．　４−’；
ニトロフェニル、４−１０ロー３−二トロフェニル、４
−７’ロモフエニル、４−フルオロフェニルがあげられ
、Ｘにおけるハロゲンとは塩素、臭素などである。

一般式（１）の化合物はその分子内に２個の不斉炭素を
有しているので、光学的に純粋なジアステレオ異性体、
ジアステレオ異性体のラセミ体、あるいはジアステレオ
異性体の混合物として存在し得る。本発明はこれら立体
異性体のすべての形態を包含する。

一般式（１）の化合物は通常の有機酸、有機塩基、さら
には無機酸、無機塩基と塩を形成することができるので
、薬学的に許容される塩としては、これらとのすべての
塩を含む。すなわち、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、
グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ア
スコルビン酸、マレイン酸、フマール酸、メタンスルホ
ン酸、ｐトルエンスルホン酸などの有機酸、メチルアミ
ン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキ
シルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン
、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、リジン、オル
ニチン、アルギニン、グアニジン、キニン、シンコニン
などの有機塩基、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝
酸などの無機酸、さらにはアンモニア、ナトリウム、カ
リウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛などの無機塩
基との塩である。

一般式（１）の化合物において、好ましい化合物として
は、３　（Ｓ）　−（１（Ｒ）−力ルボキシ−２−（２
−（４−ピペリジル）エチルチオ〕エチル〕アミノー２
−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−
ベンズアゼピン−１＝酢酸、３　（Ｓ）　−（１（Ｒ）
−エトキシカルボニル−２−（２−（４−ピペリジル）
エチルチオ〕エチル〕アミノー２−オキソ−２，３，４
，５−テトラヒドロ−ＬＨ−１−ベンズアゼピン−１−
酢酸、３　（Ｓ）　−（１（Ｓ）−エトキシカルポニ２
−　（２−（４−ピペリジル）エトキシ〕エチル〕アミ
ノー２−オキソ−２，３，４，５−テトラ−ＩＨ−１−
ベンズアゼピン−１−酢酸、３　（Ｒ）−（１（Ｓ）−
エトキシカルボニル−２−（２−（４−ピペリジル）エ
トキシ〕エチル〕アミノー４−オキソ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１，５ベンゾチアゼピン−５−酢酸、
３　（Ｓ）　−（１（Ｓ）−力ルボキシ−２−（２−（
４−ピペリジル）エトキシ〕エチル〕アミノー２−オキ
ソ−２゜３．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンズ
アゼピン−１−酢酸、３　（Ｒ）　−（１（Ｓ）−カル
ボキシ−（２−（４−ピペリジル）エトキシ〕エチル〕
アミノー４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸、３−　（１（Ｒ
）−力ルボキシ−２−（４−ピペリジル）メチルチオエ
チルコアミノ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−Ｉ　Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸、３　（
Ｒ）　−（１（Ｓ）カルボキシ−２−（３−（４−ピペ
リジル）プロポキシ）エチルコアミノ−２−オキソ−２
，３゜４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンズアゼピ
ン−１＝酢酸、３　（Ｒ）　−（１（Ｓ）−力ルボキシ
−２−（３−（４−ピペリジル）プロポキシ〕エチル〕
アミノー４−オキソ−２，３，４゜５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン５−酢酸およびその異性体な
らびに薬学的に許容される塩があげられる。

一以下余白一 次に、製造法についてより具体的に説明すると、化合物
（ｎ）と化合物（Ｉ［Ｉ）との縮合反応において、化合
物（ｎ）の不斉中心はワルデン反転を伴う。アンジオテ
ンシン変換酵素阻害剤においては、この不斉炭素の配位
は、Ｓ配位（Ａが硫黄原子の場合は、Ｒ配位）が好まし
いので、化合物（ｎ）においては、Ｒ配位（Ａが硫黄原
子の場合は、Ｓ配位）をもつ異性体が出発原料として好
ましい。

化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）との縮合反応においては
、化合物（Ｖ）の不斉中心が、ワルデン反転を伴う。ア
ンジオテンシン変換酵素阻害剤においては、この不斉炭
素の配位は、Ｓ配位（Ｂが硫黄原子でｍが１の場合は、
Ｒ配位）が好ましいので、化合物（Ｖ）においては、Ｒ
配位（Ｂが硫黄原子でｍが１の場合は、Ｓ配位）をもつ
異性体が出発原料として好ましい。

化合物（ｎ）と化合物（ＩＩＩ）および化合物（ＩＶ）
と化合物（Ｖ）との縮合反応は、本反応を阻害しない適
当な？容媒（ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化
水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン
化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの
エーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、アセトンな
どのケトン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミドなどのアミド類、アセトニトリル、ジメチルスル
ホキシドなど）中、または無溶媒で脱スルホン酸剤の存
在下または非存在下に行なわれる。必要に応じて用いら
れる脱スルホン酸剤としては、特に限定はなく、好まし
くは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属
炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリリムなどの
アルカリ金属炭酸水素塩、水素化ナトリウムなどの水素
化アルカリ金属、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリ
ン、Ｎメチルモルホリンなどの有機塩基があげられる。

また、テトラブチルアンモニウムプロミド、ペンジルト
リエチルアンモニウムヨージドなどのような相間移動触
媒を用い、上記の有機溶媒と水との二相系で、たとえば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカ
リ金属を作用することもできる。反応温度は、通常−５
０℃から１２０℃で行なわれる。

前述したように本反応は、ワルデン反転を伴うので、化
合物（ｎ）のＲ配位（Ａが硫黄の場合はＳ配位）をもつ
異性体から、この不斉中心がＳ配位（Ａが硫黄の場合は
Ｒ配位）をもつ化合物（■）が製造され、また化合物（
Ｖ）のＲ配位（Ｂが硫黄でｍが１の場合はＳ配位）をも
つ異性体から、この不斉中心がＳ配位（Ｂが硫黄でｍが
１の場合はＲ配位）をもつ化合物（ＶＩ）が製造される
。

次に、化合物（ＶＩ）から化合物（■）への還元反応は
、本反応を阻害しない適当な溶媒中、還元剤の存在下に
行なわれる。溶媒としては、たとえば、水またはメタノ
ール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
酢酸などの有機溶媒を用いることができる。

還元的条件としては、白金、パラジウム、ラネーニッケ
ル、ロジウムなどの金属やそれらの担体との混合物を触
媒とする接触的水素還元、または鉄、亜鉛などの金属と
塩酸、酢酸などの酸による還元、あるいは塩化第一錫、
ハイドロサルファイドなどによる還元などの反応条件を
あげることができる。還元反応の温度は、用いられる試
薬や溶媒によって異なるが、一般には一５０℃からｌｏ
。

℃が好ましい。また本反応は常圧で十分目的を達成する
ことができるが、場合によっては加圧あるいは減圧下に
反応を行なってもよい。特に、亜鉛−酢酸による加熱下
での反応では、次に述べる閉環反応まで進行し、化合物
（ＶＩ）から直接化合物（■）を得ることができる。

化合物（■）から化合物（■）への閉環反応は、本反応
を阻害しない適当な溶媒中、または無溶媒で有機塩基、
たとえば四級アンモニウム塩または三級アミン（トリエ
チルアミン、Ｎ−メチルピペリジンなど）またはアルカ
リ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシドなど）ある
いは酸（酢酸など）の存在下あるいは非存在下で進行さ
せることができる。反応温度は室温から１２０℃であり
、通常用いうる溶媒としてはジオキサン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、
酢酸、トルエン、キシレンなどをあげることができる。

次に、化合物（■）と化合物（ＩＸ）とによる化合物（
Ｘ）の製造は適当な溶媒中、塩基の存在下に行なわれる
。溶媒としては、ヘキサン、ベンゼンのような炭化水素
類、ジクロロメタン、１，２ジクロロエタンのようなハ
ロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチ
ル−２−ピロリドンのようなアミド類などがあげられる
。

塩基としては、水素化ナトリウム、水素化リチウムなど
の水素化アルカリ金属、ｎ−ブチルリチウムなどのアル
キルアルカリ金属などがあげられる。

反応温度および時間は溶媒、塩基の種類によって異なる
が、通常−５０℃から５０℃、３０分から一昼夜である
。

次に、化合物（Ｘ）の窒素保護基Ｒ３の除去は、保護基
Ｒ３の種類に応じて通常よく用いられる脱保護剤（臭化
水素酸、塩酸、フン化水素酸、トリフルオロ酢酸、トリ
フルオロメタンスルホン酸などの酸類、アンモニア、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基類など）を
添加することにより、または還元的除去法（パラジウム
−黒触媒による水素添加、ナトリウム金属−液体アンモ
ニア法など）より行なわれ、またエステル残基Ｒ１Ｒ２
の除去は、常法に従って酸または塩基による加水分解か
、還元的除去法によって実施される。

以上のようにして得られる（１）は常法により前記した
塩またはエステルにすることができる。

なお、各反応生成物である化合物（ＶＩ）、（■）、（
■）、（Ｘ）の分離、精製は常法に従って行うことがで
き、必要に応じ再結晶、カラムクロマトグラフィーなど
により精製できる。また、常法に従って酸で処理するこ
とにより酸付加塩に導き、その酸付加塩を分離、精製に
供することもできる。このような酸付加塩としては無機
酸、たとえばハロゲン化水素酸（塩酸、臭化水素酸など
）、硫酸、リン酸および硝酸などとの塩、および有機酸
（マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、メタンス
ルホン酸、パラトルエンスルホン酸など）との付加塩が
あげられる。

本発明に用いられる新規な出発原料（ＩＩ）は、次の反
応経路により合成される。

ｉ）　化合物（ＩＩ）のＡがメチレン基の場合：（ＸＩ
） （ＸＩＩ） Ｈ （Ｘｌｌｌ） （■″） （上記式中、Ｒ，Ｒ’は前記と同義であり、ＹはＯ３Ｏ
□Ｒ４基、フッ素または塩基を示す。）公知の方法によ
って得られる化合物（ＸＩ）をアミノ酸存在下、水素化
ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水
素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛などの還元剤を
用いると化合物（Ｘ　Ｉ　Ｉ　）が得られる。特にＬ−
プロリンの存在下、水素化ホウ素ナトリウムで還元反応
を行なうと、Ｒ配位をもつ化合物（Ｘｌｌ）が優先的に
得られ、必要ならば光学分割法などにより、より光学純
度の高い化合物（Ｘｌｌ）を得ることができる。

化合物（ＸＩＩ）からエステル（Ｘｌｌｌ）への変換は
、有機合成化学では常法である方法により行なわれる。

ン酸無水物、スルホニルクロライドまたはスルホニルフ
ルオライドとトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩
基の存在下、縮合させることにより行なわれ、容易に化
合物（■°）が製造される。

ｉｉ）　　化合物（ｎ）のＡが、メチレン基、酸素また
は硫黄の場合、 （ＸＩＩＩ’） ■ （■） 化合物（Ｘｌｌｌ）の水酸基のスルホン化は、スルホ（
式中、各記号は前記と同義である。）公知の方法によっ
て得られる化合物（■′）を酸性水溶液（酢酸水、塩酸
水、硫酸水など）中、亜硝酸ナトリウムで処理すること
により化合物（ＸＩＩ’）を得るか、グリシド酸にオル
ト−ニトロトルエン、オルト−ニトロフェノールあるい
はオルト−ニトロチオフェノールを作用させて、化合物
（ＸＴＩ’）を得る。化合物（Ｘｌｌ’）のエステル化
と化合物（ＸＩＩＩ’）のスルホン化は前記と同様に行
なわれる。

本発明によって製造される一般式Ｎ）で表わされる化合
物は、分子内に不斉炭素原子を有するため、複数の光学
異性体が存在するが、所望によって、これらの異性体を
別個に製造することができる。すなわち、光学活性な原
料化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）あるいは化合物（ＩＶ）
と（Ｖ）のそれぞれ一方の光学異性体を用いて、上記反
応を行なうことにより対応する化合物（Ｉ）の光学異性
体を得ることができる。原料化合物の少なくとも一方が
ラセミ体の場合には、化合物（１）は通常異性体の混合
物として得られるが、この異性体混合物を所望により通
常の分離方法、たとえば光学活性塩基（シンコニン、シ
ンコニジン、キニーネなど）光学活性有機酸（Ｅ−カン
ファースルホン酸など）との塩を生成させる方法や、各
種のクロマトグラフィー、分別再結晶などを用いて処理
することによってそれぞれの異性体に分離することもで
きる。

〔発明の効果〕

本発明方法により製造される一般式（１）の化合物、そ
のエステルまたはその塩は、特願昭６３−１２２２９７
号に記載されているように、アンジオテンシン変換酵素
およびブラジキニン分解酵素の活性を阻害し、また、低
毒性で持続性に優れた降圧作用を有することから、たと
えば高血圧症、さらに高血圧症と関連するうっ血性心不
全および脳卒中などの循環器系疾患の予防または治療剤
として有用である。

本発明の一般式（ｎ）、（Ｖｌ）、（■）および（■）
の化合物は合成中間体として有用である。

（実施例〕 以下に実施例を示して、本発明をさらに詳細に説明する
が、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

実施例Ｉ Ｌ−プロリン５２ｇと水素化ホウ素ナトリウム１７、１
　ｇをテトラヒドロフラン１３００ｍｌ中に加え、室温
にて一昼夜攪拌する。この混合液にオルト−ニトロベン
ジリデンピルビン酸５０ｇをテトラ・ヒドロフラン２５
０ｍ１に溶解した液をゆっくりと加える。室温にて、−
昼夜攪拌後、反応混合液を濃縮し、残基に希塩酸を加え
酸性とし、酢酸エチルにて抽出する。有機層を水洗後、
乾燥、減圧濃縮すると２　（Ｒ）−ヒドロキシ−４−オ
ルトニトロフェニルブタン酸５２ｇが得られる（このメ
チルエステル体の光学純度は、４０％ｅ、ｅ。

であった）。また、アルコール５５０ｍ１中に粗製のカ
ルボン酸５０ｇとシンコニン４６ｇを加え、析出する結
晶を濾取し、常法に従い再びカルボン酸として２２ｇを
得た（このメチルエステル体の光学純度は８０％ｅ、ｅ
、であった）。

Ｎ門Ｒスペクトル（ＣＤＣＩ　３　；ｐＰ＋Ｔ１）　’
　　δ−１，８〜２．５（ｍ、２Ｈ）、　３．０８（ｔ
、２Ｈ，Ｊ＝８！Ｉｚ）、　４．２〜４．４（ｍ、ＩＨ
）７．２〜８．０（ｍ、４１（） 実施例２ ２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−オルトーニトロフェニルフ
゛タン酸４５ｇをメタノール５００ｍ１に？８解し、濃
硫酸３ｍｌを添加し、室温にて一昼夜放置する。反応液
を濃縮し、残基を酢酸エチルで抽出し、水洗する。炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗浄後、乾燥、減圧濃縮すると
、２　（Ｒ）−ヒドロキシ−４−オルト−ニトロフェニ
ルブタン酸メチルエステル４０ｇが得られる。

〔α〕。＝−１９°　（ｃ＝１％、メタノール）ＮＭＲ
スペクトル（ＣＤＣ１３１ｐ１１１１）　：　　δ＝１
．８〜２．４（ｍ１２Ｈ）＋　３．０４（ｔ、２Ｈ，Ｊ
＝８Ｈｚ）、　３．８（ｓ、３Ｈ）、４．１〜４．４（
ｍ、ＩＨ）、　　７．２〜８．０（ｍ、４Ｈ）実施例３ ２　（Ｒ）−ヒドロキシ−４−オルトーニトロフ亙ニル
ブタン酸メチルエステル４ｇをジクロロメタン４０ｍ１
に溶解し、ピリジン１．３ｇを加え、水冷下、トリフル
オロメタンスルホン酸無水物５．５ｇを滴下する。同温
にて３時間攪拌後、氷水を加える。有機層を水洗、乾燥
後、減圧濃縮すると、４−オルト−ニトロフェニル−２
（Ｒ）−トリフルオロメタンスルホニルオキシブタン酸
メチルエステル６ｇが得られる。

Ｎｌ′ＩＲスペクトル（ＣＤＣＩｉ；ｐＰＴｌｌ）　：
　　δ＝２．２〜２．６（ｍ、２Ｈ）、　２．９〜３．
２（ｍ、２Ｈ）　　３．８６（ｓ、３Ｈ）、　５．２４
（ｔ、ＩＬ　Ｊ＝６ｆｌｚ）、　７．２〜８．１（ｍ、
４Ｈ）実施例４ ２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−オルト−ニトロフェニルブ
タン酸メチルエステル４．８ｇをトルエン５０ｍ１に溶
解シ、パラ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド４．９
ｇを加え、水冷下、トリエチルアミン２．４ｇをゆっく
り滴下する。反応液を室温にて２時間攪拌後、氷水を加
える。有機層を水洗し、乾燥後、減圧濃縮し、残基にヘ
キサンを加え、抽出する結晶を濾取すると、２（Ｒ）−
パラ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ−４−オルト−
ニトロフェニルブタン酸メチルエステル４．３ｇが得ら
れる。融点９５〜９７℃ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１ｓｉｌ）ｌ）ｌｆｉ）　’
　　δ＝２．１〜２．５（ｍ、２）１）、　２．９〜３
．１（ｍ、２Ｈ）、　３．７（ｓ、３Ｈ）、　５．Ｈｔ
。

ＩＨ，Ｊ＝６）１ｚ）、　　７．２〜８．５（ｍ、８Ｈ
）実施例５ ２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−オルト−ニトロフェニルブ
タン酸メチルエステル３．９ｇをピリジン２５ｍ１に溶
解し、水冷下、メチタンスルホニルクロリド２．５ｍｌ
をゆっくり加える。室温にて２時間攪拌後、反応液に氷
水を加え、酢酸エチルで抽出する。希塩酸で洗浄後、有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮すると、２
　（Ｒ）−メタンスルホニルオキシ−４−オルト−ニト
ロフェニルブタン酸メチルエステル５．２ｇが得られる
。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）　’　　δ＝
２．２〜２．５（＋ｍ、２Ｈ）、　　２．９〜３．２（
ｍ、２Ｈ）、　　３．２２（ｓ、３Ｈ）、　　３．８２
（ｓ、３Ｈ）、５．１２（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７
．２　〜８．１（ｍ、４８）実施例６ ２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−オルト−ニトロフェニルブ
タン酸メチルエステル４ｇをピリジン１０ｍ１に溶解し
、水冷下、パラトルエンスルホニルクロリド４．２ｇを
４０分間にわたって数回に分割して加え、さらに２時間
攪拌する。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し希
塩酸で洗浄後、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。

有機層を乾燥し、減圧？Ｍ１ｉ１後、その残香をカラム
クロマトグラフィーにて精製すると、４−オルト−ニト
ロフェニル−２（Ｒ）−パラートルエンスルホニルオキ
シブタン酸メチルエステル５ｇが得られる。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ＊；ｐＰＴｌｌ）　：　　
δ＝２．０〜２．４（ｍ、２Ｈ）、　２．４６（ｓ、３
Ｈ）、　２．７〜３．１（ｍ、２１１）、　３．６７（
ｓ、３Ｈ）、　４．９４（ｔ、　ＬＨ，Ｊ＝６Ｈｚ）、
　７．１〜８．１（ｍ、ｅｌ＋）実施例７ Ｓ−（２−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペ
リジル）エチル）−Ｌ−システィンエチルエステル６ｇ
をジクロロメタン１００ｍ１に溶解し、水冷下、トリエ
チルアミン１．５ｇを加えた後、４−オルト−ニトロフ
ェニル−２（Ｒ）−）＋Ｊフルオロメタンスルホニルオ
キシブタン酸メチルエステル５．４ｇのジクロロメタン
１０ｍ１溶液を加える。室温にて、−昼夜放置後、反応
液を′ａ縮し、残香を酢酸エチルで抽出する。水洗、乾
燥後、減圧濃縮し、得られる残香をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにて精製すると、２　（Ｓ）　−（２
−（２−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリ
ジル）エチルチオ）−１（Ｒ）−エトキシカルボニルエ
チルコアミノ−４−オルト−ニトロフェニルブタン酸メ
チルエステル５．２ｇが得られる。

ＮＭＲスペクトル（ＣＯＣｌコ；ｐｐｍ）　：　　δ＝
　１．２８（ｔ、３Ｈ。

Ｊ＝７！Ｉｚ）、　３．７２（ｓ、３Ｈ）、　４．２（
ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、７．
１〜８．０（ｍ、９Ｈ）実施例８ Ｓ−（２−（１−ベンジルオキシカルボニル４−ピペリ
ジル）エチル）−Ｌ−システィンエチルエステル３．７
　ｇ、２　（Ｒ）−バラ−ニトロベンゼンスルホニルオ
キシ−４−オルト−ニトロフェニルブタン酸メチルエス
テル４ｇおよびＮ−メチルモルホリン１ｍｌの混合物を
５０℃で１６時間攪拌する。室温で冷却後、反応混合物
に水および酢酸エチルを加え、振り混ぜる。有機層を水
洗後、乾燥、減圧濃縮し、得られる残香をカラムクロマ
トグラフィーにて精製すると、２　（Ｓ）−（２〜〔２
−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）
エチルチオ）−１（Ｒ）−エトキシカルボニルエチルコ
アミノ−４−オルト−ニトロフェニルブタン酸メチルエ
ステル３．６ｇが得られる。

実施例９ Ｓ−（２−（１−ベンジルオキシカルボニル４−ピペリ
ジル）エチル）−Ｌ−システィンエチルエステル６．２
ｇおよび２（Ｒ）−メタンスルホニルオキシ−４−オル
ト−ニトロフェニルブタン酸メチルエステル２．５ｇと
を混合し、８０℃にて４０時間攪拌する。実施例８と同
様に反応後、処理を行なうと、２　　（Ｓ）−（２−（
２−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル
）エチルチオ）−１−（Ｒ）−エトキシカルボニルエチ
ルコアミノ−４−オルト−ニトロフェニルブタン酸メチ
ルエステル２．０ｇが得られる。

実施例１０ Ｓ−（２−（１−ベンジルオキシカルボニル４−ピペリ
ジル）エチル）−Ｌ−システィンエチルエステル１０．
５　ｇおよび４−オルト−ニトロフェニル−２（Ｒ）−
バラトルエンスルホニルオキシブタン酸メチルエステル
２．４ｇとを混合し、８０℃で２０時間攪拌する。実施
例８と同様に反応後、処理を行なうと、２　（Ｓ）−（
２−（２−（１ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリ
ジル）エチルチオ）−１（Ｒ）−エトキシカルボニルエ
チルアミノ−４−オルト−ニトロフェニルブタン酸メチ
ルエステル３．２ｇが得られる。

実施例１１ ２　（Ｓ）−（２−（２−（１−ベンジルオキシカルボ
ニル−４−ピペリジル）エチルチオ〕−１（Ｒ）−エト
キシカルボニルエチルコアミノ−４−オルトーニトロフ
ヱニルブタン酸メチルエステル２ｇをメタノール３０ｍ
１に溶解し、塩化第一錫２水和物２．２ｇのメタノール
１０ｍ１溶液を加え、濃塩酸２．４ｍｌを滴下し、室温
にて一夜放置する。

反応混合液を濃縮し、残香に水とクロロホルムを加えよ
く振り混ぜる。クロロホルム層を取り、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え、アルカリ性とする。有機層を水洗後
、乾燥し、減圧濃縮すると、４−オルト−アミノフェニ
ル−２（Ｓ）−（２−（２−（１−ベンジルオキシカル
ボニル−４−ピペリジル）エチルチオ）−１（Ｒ）−エ
トキシカルボニルエチルコアミノブタン酸メチルエステ
ル２ｇが得られる。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩｓ；ｐＰｍ）　’　　δ＝
１．２６（ｔ、３１（。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　　３．７（ｓ、３Ｂ）、　　４．１８
（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、　
　６．５〜７．２（ｍ、４Ｈ）、　　７．３５（ｓ、５
１１）実施例１２ ４−オルト−アミノフェニル−２（Ｓ）　−（２（２−
（１−ペンジルオキソカルボニル−４−ピペリジル）エ
チルチオ）−１（Ｒ）−エトキシカルボニルエチル）ア
ミノブタン酸メチルエステル２ｇをトルエン２０ｍ１に
溶解し、酢酸１ｍｌを加え４時間還流する。室温まで冷
却後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性と
する。有機層を水洗後、乾燥、減圧濃縮すると、３　（
Ｓ）　−（２−（２−（１−ベンジルオキシカルボニル
−４ピペリジル）エチルチオ）−１（Ｒ）−エトキシカ
ルボニルエチルコアミノ−２−オキソ−２゜３．４．５
−テトラヒドロ−ＬＨ−１−ベンズアゼピン１．７ｇが
得られる。

Ｎ）’ＩＲスペクトル（ＣＤＣｈ；ｐＨｆｆ１）　’　
　δ＝　１．１２（ｔ、３８゜Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．０
６（Ｑ、２Ｈ，Ｊ＝ＩＨｚ）、　５．１（ｓ、２Ｈ）、
　６．８〜７．４（ｍ、４Ｈ）　　７．３３（ｓ、５Ｈ
）実施例１３ ２　（Ｓ）−（２−（２−（１−ベンジルオキシカルボ
ニル−４−ピペリジル）エチルチオ〕−１（Ｒ）−エト
キシカルボニルエチルコアミノ−４一オルトーニトロフ
エニルブタン酸メチルエステル５ｇを酢酸５０ｍ１に溶
解し、亜鉛５ｇを加え、６０℃で２時間攪拌する。反応
混合物を濾過し、母液を減圧濃縮する。残金に氷水およ
び酢酸エチルを加え、次いで炭酸水素ナトリウムを加え
、アルカリ性とする。有機層を水洗、乾燥後、減圧濃縮
すると、３　　（Ｓ）　−（２−（２−（１−ベンジル
オキシカルボニル−４−ピペリジル）エチルチオ）−１
（Ｒ）−エトキシカルボニルエチルコアミノ〜２−オキ
ソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンズ
アゼピン４．５ｇが得られる。

実施例１４ ３　（Ｓ）−（２−（２−（１−ベンジルオキシカルボ
ニル−４−ピペリジル）エチルチオ）−１（Ｒ）−エト
キシカルボニルエチルコアミノ−２−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンズアゼピン４．
５ｇをジメチルホルムアミド６０ｍ１に溶解し、水冷下
、６０％水素化ナトリウム３３０■を加える。同温にて
４５分間攪拌後、ブロモ酢酸エチル１．３５ｇを滴下す
る。反応温度を室温まで戻し、２時間半攪拌後、減圧濃
縮する。残金に氷水と酢酸エチルを加え、有機物を抽出
する。有機層を水洗、乾燥後、減圧濃縮し、得られる残
金を常法に従って、バラ−トルエンスルホン酸塩として
、濾取し、再び遊離塩基に戻すと純粋な、３　（Ｓ）−
（２−（２−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピ
ペリジル）エチルチオ）−１（Ｒ）−エトキシカルボニ
ルエチルコアミノ−２−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−ＩＨ−１−ベンズアゼピン−１＝酢酸エチル
エステル０．９ｇが得られる。パラ−トルエンスルホン
酸塩の融点１３１〜１３３℃ 〔α）ｏ”１０２°　（Ｃ−１％、メタノール）〔上記
残金をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
；酢酸エチル＝４：３）にて精製した目的物の〔α〕Ｄ
値は−５２゜０”　　（ｃ−１％、メタノール）である
。〕 Ｎ？ＩＲスペクトル（ＣＤＣＩｚ；ｐＨ１ｌｌｌ）　：
　　δ−１，１（ｔ、３Ｈ。

Ｊ＝７１（ｚ）＋１．２４（ｔ、３Ｂ、　Ｊ＝７Ｈｚ）
、　３．０〜３．５（ｍ、３８）。

４．４（ｄ、１０．　Ｊ＝１８）１ｚ）、　４．６（ｄ
、ＩＨ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、　５．１２（ｓ、２Ｈ）、　
６−９〜？−４＜ｍ、４Ｈ）＋　７．３３（ｓ、５Ｈ）
実施例１５ ３　（Ｓ）−（２−（２−（１−ベンジルオキシカルボ
ニル−４−ピペリジル）エチルチオ〕−１（Ｒ）−エト
キシカルボニルエチルコアミノ−２−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−ＩＨｌ−ベンズアゼピン−１−
酢酸エチルエステル１．３ｇおよび７二Ｖ　−ル４５０
　μｊ！を酢酸２．５ｍｌに溶解し、３０％臭化水素−
酢酸溶液６ｍｌを加え、室温にて時々ソニケーションを
行ないながら１時間放置する。反応液にイソプロピルエ
ーテルを加えて静置後、上澄み液をデカンテーシヨンに
より除去する。沈澱物をエチルエーテルで繰返し洗浄後
、減圧上乾燥すると、３　（Ｓ）　−（１（Ｒ）　−エ
トキシカルボニル−２−（２−（４−ピペリジル）エチ
ルチオ〕エチル〕アミノー２−オキソ２．３，４．５−
テトラヒドロ−ＬＨ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸エ
チルエステルの２臭化水素酸塩１．３ｇが得られる。

ＮＭＲスペクトル（ＤｚＯ；ｐｐｍ）　：δ＝１．１９
（ｔ、３Ｈ）、１．２０（ｔ、３Ｈ）、　７．１〜？、
６（ｂｒ＋４）１）実施例１６ ３　　（Ｓ）　−（１（Ｒ）−エトキシカルボニル−２
〜（２−（４−ピペリジル）エチルチオ）エチルコアミ
ノ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＬＨ
−１−ベンズアゼピン−１＝酢ｉ２エチルエステルの２
臭化水素酸塩１．３ｇを５０％メタノール水溶液１０ｍ
１に溶解し、この溶液を２規定水酸化ナトリウム水溶液
１５．５ｍｌにゆっくりと滴下する。室温にて２時間攪
拌後、酢酸６．５ｍｌを加えて反応液を中和する。減圧
濃縮して得られる残金をＨＰ−２０カラムクロマトグラ
フイー（水：メタノール＝３７１）にて精製する。溶出
剤を減圧留去し、残香を凍結乾燥すると、３　（Ｓ）　
−（１−（Ｒ）−力ルボキシ−２−（２−（４−ピペリ
ジル）エチルチオ〕エチル〕アミノー２−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンズアゼピン
−１−酢酸・１水和物４４０■が無色粉末として得られ
る。

ＨＰＬＣ（ヌクレオシル、。Ｃ１，カラム、ｐ　Ｈ６，
４リン酸緩衝液：メタノール＝３：１、流速１．５ｎ＋
Ｉ／分）：保持時間＝６．６分 ＮＭＲスペクトル（ＤｚＯ，ｐｐｍ）　：δ＝１．０〜
２．１４（ｂｒ、７Ｈ）。

７．０〜７．６（ｂｒ、４）１） ＦＤマススペクトル：ｔｓｏ　（Ｍ”　＋　１）〔α〕
。＝−９２°　（ｃ　＝　０．５％、水）元素分析値　
ＣｚｚＨｉ＋Ｎ＋０ｓＳ−ＨｔＯとして計算値：　　Ｃ
５６，５２；　　Ｈ７，１２；　　Ｎ　８．９９実測値
：　Ｃ５６，４５；　　Ｈ６，９０；　　Ｎ　９．０４
なお、無水物の融点は２３５〜２４０℃（分解、メタノ
ールから再結晶）を示す。

手縫ｌ甫正書（自発） 平成１年３月１５日 １、事件の表示 昭和６３年特許願第２８６２５７号 ２、発明の名称 ピペリジン化合物の製造法およびその合成中間体化合物
３、補正をする者 事件との関係　　　特許出願人 住　所　　　大阪府大阪市中央区平野町二丁目６番９号
名称　吉富製薬株式会社 （６７２）　　　代表者　　奥　　１）　充　　夫４、
代理人 住　所　　　大阪府大阪市中央区平野町二丁目６番９号
明細書の発明の詳細な説明の欄 ６、補正の内容 明細書を以下の通り補正する。

（１）第１５真下から７行の「二」と「−」の間に「ル
」を、下から５行の「テトラ」の後に「ヒドロ」をそれ
ぞれ挿入する。

（２）第１６頁９行の「３」と「−」の間に「（Ｓ）」
を挿入し、下から８行のｒ　（Ｒ）Ｊを「（Ｓ）」に訂
正する。

（３）第２０頁１行の「作用」を「使用」に訂正する。

（４）第２３真下から８行の「得られる」と「（Ｉ）」
の間に「化合物」を挿入する。

（５）第２９真下から７行、第３０真下から９行および
第３２頁２行の「残基」を「残香」に訂正する。

（６）第３２頁２行の「抽」を「析」に、下から７行の
「メチタン」を「メタン」にそれぞれ訂正する。

（７）第３３頁７行および第３６真下から７行の「パラ
」と「トルエン・・・」の間に「−」を挿入する。

（８）第３５頁８行の「室温で」を「室温まで」に訂正
する。

（９）第３６頁末行の「ルアミノ」と「−４−・・・・
・」の間に「〕」を挿入する。

αの　第４０頁末行から第４１頁３行までの記載を削除
する。

以　　　上

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ａはメチレン基、酸素または硫黄を、Ｒはエス
   テル残基を、Ｒ＾４はアルキル、ハロゲンで置換された
   アルキル、フェニルまたは置換フェニルを示す。） により表わされる化合物と一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾２はエステル残基を、Ｒ＾３は窒素保護基
   を、Ｂは酸素または硫黄を、ｍは１または２を、ｎは０
   〜３の整数を示す。） により表わされる化合物とを縮合させるか、あるいは一
   般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物と一般式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物とを縮合させて得られる一般式
   （VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物を還元反応に付し、得られる一
   般式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物を分子内閉環反応に付し、得ら
   れる一般式（VIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物と一般式（IX）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （式中、Ｒ＾１はエステル残基を、Ｘはハロゲンを示す
   。） により表わされる化合物とを縮合させ、得られる一般式
   （Ｘ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物を、脱エステルおよび／または
   脱窒素保護基反応に付すことを特徴とする一般式（ I
   ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされるピペリジン化合物、そのエステルまた
   は塩の製造法。
2. （２）一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ａはメチレン基、酸素または硫黄を、Ｒはエス
   テル残基を、Ｒ＾４はアルキル、ハロゲンで置換された
   アルキル、フェニルまたは置換フェニルを示す。） により表わされる化合物。
3. （３）一般式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ａはメチレン基、酸素または硫黄を、Ｂは酸素
   または硫黄を、Ｒ、Ｒ＾２は同一または異なってエステ
   ル残基を、Ｒ＾３は窒素保護基を、ｍは１または２を、
   ｎは０〜３の整数を示す。）により表わされる化合物。
4. （４）一般式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ａはメチレン基、酸素または硫黄を、Ｂは酸素
   または硫黄を、Ｒ、Ｒ＾２は同一または異なってエステ
   ル残基を、Ｒ＾３は窒素保護基を、ｍは１または２を、
   ｎは０〜３の整数を示す。）により表わされる化合物。
5. （５）一般式（VIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ａはメチレン基、酸素または硫黄を、Ｂは酸素
   または硫黄を、Ｒ＾２はエステル残基を、Ｒ＾３は窒素
   保護基を、ｍは１または２を、ｎは０〜３の整数を示す
   。） により表わされる化合物。