JPH0417944B2 - - Google Patents
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Description
この発明は新規ヘキサジエンアミド類およびそ
の塩に関するものであり、さらに詳細には、狭心
症治療剤等として有用な一般式 [式中、R1は低級アルキル基または低級アルコ
キシフエニル基、R2は水素または低級アルキル
基、R4は低級アルキル基、R8およびR9はそれぞ
れ水素;カルボキシ、エステル化されたカルボキ
シ、ヒドロキシおよびフエニルから選ばれた1個
以上の置換基を有していてもよい低級アルキル
基;を意味するか、またはR8およびR9は相互に
結合して、ピペリジン環を形成する、をそれぞれ
意味する] で示される2−ヒドロキシイミノ−4−低級アル
キル−5−ニトロ−3−ヘキセンアミド類もしく
はその塩を製造する為の中間体として有用な、新
規ヘキサジエンアミド類およびその塩に関するも
のである。 この発明の新規ヘキサジエンアミド類は次式
()で示される。 [式中、R1は低級アルキル基または低級アルコ
キシフエニル基、R2は水素または低級アルキル
基、R4は低級アルキル基、R8およびR9はそれぞ
れ水素もしくはカルボキシ、エステル化されたカ
ルボキシ、ヒドロキシおよびフエニルから選ばれ
た1個以上の置換基を有していてもよい低級アル
キル基を意味するか、またはR8およびR9は相互
に結合してピペリジン環を形成する、をそれぞれ
意味する] 上記の種々の定義の好ましい例を以下詳細に述
べる。 また、この明細書において「低級」とは、特に
ことわりのない限り炭素原子1〜6個を有する基
を意味するものとする。 (1) R1、R2、R4、R8およびR9の低級アルキル
基: 低級アルキル基の好ましい例としては、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イ
ソプロピル、イソブチル、第三級ブチル等が挙
げられる。 (2) R1の低級アルコキシフエニル基における低
級アルコキシ部分: 低級アルコキシ基の好ましい例としては、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、第
三級ブトキシ等が挙げられる。 (3) R8およびR9のエステル化されたカルボキシ
部分: エステル化されたカルボキシ基の好ましい例
としては、アルキルエステル、すなわち、例え
ばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
ニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカ
ルボニル等の低級アルコキシカルボニル基のよ
うなアルコキシカルボニル基が挙げられる。 化合物()の塩としては、例えば、ナトリウ
ム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカ
ルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウ
ム塩;エタノールアミン塩、トリエチルアミン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩のような有機アミ
ン塩等のような無機塩基との塩または有機塩基と
の塩が挙げられる。 この発明の化合物()およびその塩は、以下
に説明する方法で製造することができる。 (上記式中、R1、R2、R4、R8およびR9はそれぞ
れ前と同じ意味) 化合物()またはその塩は、化合物()ま
たはその塩を、式:
の塩に関するものであり、さらに詳細には、狭心
症治療剤等として有用な一般式 [式中、R1は低級アルキル基または低級アルコ
キシフエニル基、R2は水素または低級アルキル
基、R4は低級アルキル基、R8およびR9はそれぞ
れ水素;カルボキシ、エステル化されたカルボキ
シ、ヒドロキシおよびフエニルから選ばれた1個
以上の置換基を有していてもよい低級アルキル
基;を意味するか、またはR8およびR9は相互に
結合して、ピペリジン環を形成する、をそれぞれ
意味する] で示される2−ヒドロキシイミノ−4−低級アル
キル−5−ニトロ−3−ヘキセンアミド類もしく
はその塩を製造する為の中間体として有用な、新
規ヘキサジエンアミド類およびその塩に関するも
のである。 この発明の新規ヘキサジエンアミド類は次式
()で示される。 [式中、R1は低級アルキル基または低級アルコ
キシフエニル基、R2は水素または低級アルキル
基、R4は低級アルキル基、R8およびR9はそれぞ
れ水素もしくはカルボキシ、エステル化されたカ
ルボキシ、ヒドロキシおよびフエニルから選ばれ
た1個以上の置換基を有していてもよい低級アル
キル基を意味するか、またはR8およびR9は相互
に結合してピペリジン環を形成する、をそれぞれ
意味する] 上記の種々の定義の好ましい例を以下詳細に述
べる。 また、この明細書において「低級」とは、特に
ことわりのない限り炭素原子1〜6個を有する基
を意味するものとする。 (1) R1、R2、R4、R8およびR9の低級アルキル
基: 低級アルキル基の好ましい例としては、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イ
ソプロピル、イソブチル、第三級ブチル等が挙
げられる。 (2) R1の低級アルコキシフエニル基における低
級アルコキシ部分: 低級アルコキシ基の好ましい例としては、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、第
三級ブトキシ等が挙げられる。 (3) R8およびR9のエステル化されたカルボキシ
部分: エステル化されたカルボキシ基の好ましい例
としては、アルキルエステル、すなわち、例え
ばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
ニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカ
ルボニル等の低級アルコキシカルボニル基のよ
うなアルコキシカルボニル基が挙げられる。 化合物()の塩としては、例えば、ナトリウ
ム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカ
ルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウ
ム塩;エタノールアミン塩、トリエチルアミン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩のような有機アミ
ン塩等のような無機塩基との塩または有機塩基と
の塩が挙げられる。 この発明の化合物()およびその塩は、以下
に説明する方法で製造することができる。 (上記式中、R1、R2、R4、R8およびR9はそれぞ
れ前と同じ意味) 化合物()またはその塩は、化合物()ま
たはその塩を、式:
【式】(式中、R8および
R9は前と同じ意味)で示されるアミン化合物ま
たはその塩と反応させることにより製造すること
ができる。 アミン化合物の塩類の好ましい例としては、メ
タンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、
塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩等のような有
機酸または無機酸との塩が挙げられる。 反応は通常、先づ化合物()のカルボキシ基
を慣用の方法により、例えば活性エステル、酸ハ
ロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物等に活性化
し、次いで生成物をアミン化合物
たはその塩と反応させることにより製造すること
ができる。 アミン化合物の塩類の好ましい例としては、メ
タンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、
塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩等のような有
機酸または無機酸との塩が挙げられる。 反応は通常、先づ化合物()のカルボキシ基
を慣用の方法により、例えば活性エステル、酸ハ
ロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物等に活性化
し、次いで生成物をアミン化合物
【式】
またはその塩と反応させることにより行なうのが
好ましい。 アミン化合物を塩の形で使用する場合、この反
応を常用の塩基の存在下に行なうのが好ましい。 この反応は通常、テトラヒドロフラン、ジクロ
ロメタン、ジオキサン、水のような溶媒またはそ
れらの混合溶媒中で行なわれる。 この反応は好ましくは、冷却下または室温のよ
うな若干温和な条件下に行なわれる。 この発明の目的化合物()については、1個
以上の立体異性体が存在し、そのような異性体は
すべてこの発明の範囲内に包含される。 この発明の目的化合物、新規ヘキサジエアミド
類()およびその塩は、前記のように、狭心症
治療剤等として有用な2−ヒドロキシイミノ−4
−低級アルキル−5−ニトロ−3−ヘキセンアミ
ド類()もしくはその塩を製造する為の合成中
間体として有用であるが、とくに目的化合物
()のうち、(E,E)−4−エチル−2,4−
ヘキサジエンアミドは狭心症治療剤等として優れ
た(E)−4−エチル−2−ヒドロキシイミノ−5−
ニトロ−3−ヘキセンアミドの合成中間体として
有用である。 以下この発明を実施例により説明する。 製造例 1 ホスホノ酢酸トリエチル(448g)を無水ベン
ゼン(2)中の水素化ナトリウム(60%、88
g)に、0℃で撹拌下乾燥窒素雰囲気中で滴下す
る。混合物を室温で30分間撹拌後、これに(E)−2
−エチル−2−ブテナール(196g)を0℃で
徐々に加える。この混合物を室温で30分間放置
し、水(2)で希釈し、次いで酢酸エチル(1
)で2回抽出する。抽出液を合わせて水および
食塩水で順次洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を留去して、得られる油状物を減
圧蒸留により精製して、(E,E)−4−エチル−
2,4−ヘキサジエン酸エチル(290g)を得る。 NMR:δ(CDCl3)7.2(1H,d,J=16Hz)、
6.07−5.67(2H,m)、4.2(2H,q,J=7
Hz)、2.26(2H,q,J=7Hz)、1.78(3H,d,
J=7Hz)、1.273H,t,J=7Hz)、0.97
(3H,t,J=7Hz) IR:νCHCl3 Max2960、2930、2870、1690、1620、1470、
1450、1390、1370、1310、1275、1265、1250、
1180、1100、1080、1060、1040、980、940、
870、820cm-1 製造例 2 (E,E)−4−エチル−2,4−ヘキサジエ
ン酸エチル(134g)をメタノール(200ml)に溶
解し、1N水酸化ナトリウム水溶液(880ml)をこ
の溶液に加える。この混合物を窒素雰囲気中室温
で20時間撹拌する。メタノールを留去後、残る水
溶液をエーテルで洗浄する。水層を濃塩酸で酸性
にし、次いで酢酸エチル(500ml)で3回抽出す
る。抽出液を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、蒸発乾固して得られる白
色粉末をエーテルから結晶化させて、(E,E)−
4−エチル−2,4−ヘキサジエン酸(108g)
を得る。 融点79〜81℃ NMR:δ(CDCl3):11.2(1H,ブロードs)、
7.33(1H,d,J=16Hz)、6.00(1H,q,J=
7Hz)、5.80(1H,d,J=16Hz)、2.29(2H,
q,J=7Hz)、1.83(3H,d,J=7Hz)、1.0
(3H,t,J=7Hz) IR:νCHCl3 Max2970、2930、2880、2700、2600、1680、
1620、1470、1460、1420、1380、1310、1290、
1270、1200、1130、1080、1060、990、960、
940、870、820cm-1 実施例 1 (E,E)−4−エチル−2,4−ヘキサジエ
ン酸(108g)をテトラヒドロフラン(2)に
溶解し、この溶液にトリエチルアミン(108ml)
を加える。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで
これにクロロギ酸エチル(74ml)を−20℃で撹拌
下に滴下する。混合物を同温で60分間撹拌し、反
応混合物に乾燥アンモニアガスを−20℃で、混合
物がアンモニアで飽和されるまで吹込む。混合物
を同温で60分間撹拌後、濃縮する。濃縮液を水で
希釈して酢酸エチル(500ml)で2回抽出する。
抽出液を合わせて炭酸ナトリウム水溶液および食
塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
蒸発乾固して淡黄色油状物(79g)を得る。油状
物をエーテルから結晶化させて、(E,E)−4−
エチル−2,4−ヘキサジエンアミド(34g)を
無色の結晶として得る。 融点57〜58℃ NMR:δ(CDCl3):7.13(1H,d,J=16Hz)、
6.2−5.7(4H,m)、2.27(2H,q,J=7Hz)、
1.78(3H,d,J=7Hz)、1.0(3H,t,J=
7Hz) IR:νCHCl3 Max3550、3500、3430、3350、3200、3020、
3000、2950、2900、1670、1620、1590、1460、
1400、1380、1310、1280、1240−1220、1100、
1080、1060、990、970、860、820cm-1 実施例 2 (E,E)−4−エチル−2,4−ヘキサジエ
ン酸(5g)をテトラヒドロフラン(300ml)に
溶解し、この溶液にトリエチルアミン(5ml)を
加える。混合物を室温で30分間撹拌し、次いでこ
れにクロロギ酸エチル(3.4ml)を撹拌下−20℃
で滴下する。混合物を同温で60分間撹拌する。n
−ブチルアミン(3.6ml)を反応混合物に−20℃
で加える。反応混合物を同温で60分間撹拌する。
反応混合物を濃縮して濃縮液を水で希釈し、次い
で酢酸エチル(100ml)で2回抽出する。抽出液
を合わせて炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で
順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、蒸発乾
固して得られる油状物(6.5g)をシリカゲルを
使用するカラムクロマトグラフイーに付し、メタ
ノール2%を含むクロロホルムで溶出して、(E,
E)−N−n−ブチル−4−エチル−2,4−ヘ
キサジエンアミド(5.8g)を得る。 NMR:δ(CDCl3)7.05(1H,d,J=16Hz)、
6.33(1H,ブロードs)、5.75(1H,q,J=7
Hz)、5.7(1H,d,J=16Hz)、3.4−3.1(2H,
m)、2.22(2H,q,J=7Hz)、1.77(3H,d,
J=7Hz)、1.7−1.2(4H,m)、1.1−0.8(6H,
m) IR:νCHCl3 Max3450、3300、2960、2930、2870、1660、
1610、1510、1470、1450、1440、1320、1300、
1260、1200、980、820cm-1 実施例 3 実施例2の方法と実質的に同じ方法で、(E,
E)−4−エチル−2,4−ヘキサジエン酸(5
g)およびメチルアミン(水中40%、11ml)か
ら、(E,E)−N−メチル−4−エチル−2,4
−ヘキサジエンアミド(2)を得る。 NMR:δ(CDCl3)7.13(1H,d,J=16)、
7.0(1H,m)、5.9(1H,d,J=16Hz)、5.87
(1H,q,J=7Hz)、2.85(3H,d,J=5
Hz)、2.22(2H,q,J=7Hz)、1.75(3H,d,
J=7Hz)、0.95(3H,t,J=7Hz) IR:νCHCl3 Max3440、3270、2950、2900、2850、1640、
1600、1520、1410、1320、1260、1050、980、
820cm-1 実施例 4 実施例2の方法と実質的に同じ方法で、(E,
E)−4−エチル−2,4−ヘキサジエン酸(5
g)および1−ピペラジンカルボアルデヒド
(7.4ml)から、1−ホルミル−4−[(E,E)−
4−エチル−2,4−ヘキサジエノイル]ピペラ
ジン(6.8g)を得る。 NMR:δ(CDCl3)8.08(1H,s)、7.23(1H,
d,J=16Hz)、6.17(1H,d,J=16Hz)、
5.92(1H,q,J=7Hz)、3.7−3.3(8H,m)、
2.28(2H,q,J=7Hz)、1.78(3H,d,J=
7Hz)、1.0((3H,t,J=7Hz) IR:νCHCl3 Max2970、2950、2900、2850、1660、1630、
1610、1590、1450、1420、1390、1290、1270、
1260、1230、1000cm-1 実施例 5 (E,E)−4−エチル−2,4−ヘキサジエ
ン酸(2.8g)およびN−ヒドロキシサクシンイ
ミド(2.3g)のジオキサン(20ml)溶液に、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド(4.32g)を加え
る。混合物を常温で一夜撹拌し、次いで濾過す
る。瀘液を減圧下に蒸発乾固して得られる残渣を
テトラヒドロフラン(100ml)に溶解する。この
溶液にグリシン(4.5g)およびトリエチルアミ
ン(8.34ml)の水(60ml)溶液を加える。混合物
を常温で5時間撹拌し、1N塩酸で酸性にし、次
いで酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下に濃縮乾
固して結晶性残渣を得る。この残渣をクロロホル
ムとヘキサンとの混合物中で粉砕して、N−
[(E,E)−4−エチル−2,4−ヘキサジエノ
イル]グリシン(1.72g)を得る。 IR(ヌジヨール):3300、1720、1640、1580cm-1 実施例 6 実施例5の方法と実質的に同じ方法で、(E,
E)−4−エチル−2,4−ヘキサジエン酸(1.4
g)およびピペリジン(10ml)から、N−[(E,
E)−4−エチル−2,4−ヘキサジエノイル]
ピペリジン(1.8g)を得る。 IR:νCHCl3 Max3250、1685、1640、1600cm-1 製造例 3 (E,E)−4−エチル−2,4−ヘキサジエ
ン酸(7g)およびN−ヒドロキシサクシンイミ
ド(5.75g)のジオキサン(100ml)溶液に、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド(10.8g)を加え
る。混合物を常温で一夜撹拌し、次いで濾過す
る。瀘液を減圧濃縮して得る残渣をエーテルと石
油エーテルとの混合物から再結晶して、N−
[(E,E)−4−エチル−2,4−ヘキサジエノ
イルオキシ]サクシンイミド(10.73g)を得る。 NMR:δ(CDCl3)7.45(1H,d,J=16Hz)、
6.1(1H,q,J=7Hz)、5.9(1H,d,J=16
Hz)、2.8(4H,s)、2.3(2H,q,J=7Hz)、
1.83(3H,d,J=7Hz)、1.0(3H,t,J=
7Hz) 実施例 7 N−[(E,E)−4−エチル−2,4−ヘキサ
ジエノイルオキシ]サクシンイミド(1.19g)
の、テトラヒドロフラン(50ml)およびジメチル
ホルムアミド(30ml)の混合物溶媒にL−スレオ
ニン(2.38g)およびトリエチルアミン(2.78
ml)の水(50ml)溶液を加える。混合物を常温で
6時間撹拌し、次いで1N塩酸で酸性にする。こ
の混合物を酢酸エチルで抽出、水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去して、
N−[(E,E)−4−エチル−2,4−ヘキサジ
エノイル]−L−スレオニン(640mg)を得る。 IR:νCHCl3 Max3400、3300、2950、2900、1715、1650、
1600、1500cm-1 実施例 8 実施例7の方法と実質的に同じ方法で、N−
[(E,E)−4−エチル−2,4−ヘキサジエノ
イルオキシ]サクシンイミド(1.19g)およびベ
ンジルアミン(1ml)から、(E,E)−N−ベン
ジル−−4−エチル−2,4−ヘキサジエンアミ
ド(1g)を得る。 IR:νCHCl3 Max3400、1650、1605、1500cm-1 実施例 9 実施例2の方法と実質的に同じ方法で、(E,
E)−4−エチル−2,4−ヘキサジエン酸(10
g)およびグリシンメチルエステル(12.8g)か
ら、2−[(E,E)−4−エチル−2,4−ヘキ
サジエノイルアミノ]酢酸メチル(11.5g)を得
る。 NMR:δ(CDCl3)7.2(1H,d,J=16Hz)、
6.33(1H,ブロードs)、5.9(1H,q,J=7
Hz)、5.87(1H,d,J=16Hz)、4.15(2H,d,
J=6Hz)、3.77(3H,s)、2.27(2H,q,J
=7Hz)、1.8(3H,d,J=7Hz)、1.0(3H,
t,J=7Hz) IR:νCHCl3 Max3430、3000、1740、1660、1610、1510、
1440、1380cm-1 実施例 10 実施例7の方法と実質的に同じ方法で、N−
[(E,E)−4−エチル−2,4−ヘキサジエノ
イルオキシ]サクシンイミド(1.19g)および4
−アミノ酪酸(2g)から、N−[(E,E)−4
−エチル−2,4−ヘキサジエノイル]−4−ア
ミノ酪酸(1g)を得る。 NMR:δ(CDCl3)7.2(1H,d,J=14Hz)、6.3
−5.7(4H,m)、3.5(2H,m)、2.7−2.0(6H,
m)、1.8(3H,d,J=7Hz)、1.0(3H,t,
J=7Hz) IR:νCHCl3 Max3400、2800−2400、1700、1650、1600、
1520cm-1 実施例 11 実施例2の方法と実質的に同じ方法で、(E)−4
−エチル−5−メチルヘキサ−2,4−ジエン酸
(2.34g)から、(E)−4−エチル−5−メチルヘ
キサ−2,4−ジエンアミド(1.2g)を得る。 NMR:δ(CDCl3)7.7(1H,d,J=16Hz)、5.8
((1H,d,J=16Hz)、5.7(2H,ブロード
s)、2.3(2H,q,J=7Hz)、1.9(3H,s)、
1.85(3H,s)、1.0(3H,t,J=7Hz) IR:νCHCl3 Max3550、3450、3000、1720、1670、1615、
1590cm-1 製造例 4 製造例2の方法と実質的に同じ方法で、(E,
E)−4−エチル−3−メチル−2,4−ヘキサ
ジエン酸エチル(1.82g)から、(E,E)−4−
エチル−3−メチル−2,4−ヘキサジエン酸
(1.28g)を得る。 NMR:δ(CDCl3)9.70−8.70(1H,ブロード
s)、5.95(1H,q,J=7Hz)、5.90(1H,
s)、2.35(2H,q,J=7Hz)、2.30(3H,
s)、1.78(3H,d,J=7Hz)、1.06(3H,t,
J=7Hz) IR:νヌジヨール Max3100、2830、2700、2600、
2400、1695、1610cm-1 実施例 12 実施例2の方法と実質的に同じ方法で、(E,
E)−4−エチル−3−メチル−2,4−ヘキサ
ジエン酸(1.23g)および28%アンモニア水(10
ml)から、(E,E)−4−エチル−3−メチル−
2,4−ヘキサジエンアミド(730mg)を得る。 NMR:δ(CDCl3)5.83(1H,q,J=7Hz)、
5.80(1H,s)、5.30−4.40(2H,ブロードs)、
2.32(2H,q,J=7Hz)、2.24(3H,s)、
1.74(3H,d,J=7Hz)、0.96(3H,t,J=
7Hz) IR:νCHCl3 Max3560、3450、3200、3005、2950、2900、
1670、1610、1590cm-1 実施例 13 実施例2の方法と実質的に同じ方法で、(E,
E)−4−メチル−2,4−ヘキサジエン酸(2.5
g)および28%アンモニア水(10ml)から、(E,
E)−4−メチル−2,4−ヘキサジエンアミド
(1.2g)を得る。 NMR:δ(CDCl3)7.23(1H,d,J=16Hz)、
5.93(3H,m)、5.80(1H,d,J=16Hz)、
1.78(3H,d,J=6Hz)、1.73(3H,s) IR:νCHCl3 Max3550、3430、3000、1670、1620、1590、
1380、1340、1070cm-1 実施例 14 実施例2の方法と実質的に同じ方法で(E)−4−
[(E)−4−メトキシベンジリデン]−2−ヘキセン
酸(1.25g)および28%アンモニア水(2ml)か
ら、(E)−4−[(E)−4−メトキシベンジリデン]−
2−ヘキセンアミド(0.7g)を得る。 IR:νCHCl3 Max3530、3500、3400、3000、2950、1665、
1600、1585、1255、1180、1030、845cm-1 実施例 15 実施例2の方法と実質的に同じ方法で、(E,
E)−4−エチル−2,4−ヘキサジエン酸(2
g)およびジメチルアミン・塩酸塩(2.4g)か
ら、(E,E)−N,N−ジメチル−4−エチル−
2,4−ヘキサジエンアミド(1.7g)を得る。 NMR:δ(CDCl3)7.2(1H,d,J=16Hz)、6.2
(1H,d,J=16Hz)、5.87(1H,q,J=7
Hz)、3.03(6H,s)、2.3(2H,q,J=7Hz)、
1.77(3H,d,J=7Hz)、1.0(3H,t,J=
7Hz) IR:νCHCl3 Max3000、1680、1640、1600、1400cm-1
好ましい。 アミン化合物を塩の形で使用する場合、この反
応を常用の塩基の存在下に行なうのが好ましい。 この反応は通常、テトラヒドロフラン、ジクロ
ロメタン、ジオキサン、水のような溶媒またはそ
れらの混合溶媒中で行なわれる。 この反応は好ましくは、冷却下または室温のよ
うな若干温和な条件下に行なわれる。 この発明の目的化合物()については、1個
以上の立体異性体が存在し、そのような異性体は
すべてこの発明の範囲内に包含される。 この発明の目的化合物、新規ヘキサジエアミド
類()およびその塩は、前記のように、狭心症
治療剤等として有用な2−ヒドロキシイミノ−4
−低級アルキル−5−ニトロ−3−ヘキセンアミ
ド類()もしくはその塩を製造する為の合成中
間体として有用であるが、とくに目的化合物
()のうち、(E,E)−4−エチル−2,4−
ヘキサジエンアミドは狭心症治療剤等として優れ
た(E)−4−エチル−2−ヒドロキシイミノ−5−
ニトロ−3−ヘキセンアミドの合成中間体として
有用である。 以下この発明を実施例により説明する。 製造例 1 ホスホノ酢酸トリエチル(448g)を無水ベン
ゼン(2)中の水素化ナトリウム(60%、88
g)に、0℃で撹拌下乾燥窒素雰囲気中で滴下す
る。混合物を室温で30分間撹拌後、これに(E)−2
−エチル−2−ブテナール(196g)を0℃で
徐々に加える。この混合物を室温で30分間放置
し、水(2)で希釈し、次いで酢酸エチル(1
)で2回抽出する。抽出液を合わせて水および
食塩水で順次洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を留去して、得られる油状物を減
圧蒸留により精製して、(E,E)−4−エチル−
2,4−ヘキサジエン酸エチル(290g)を得る。 NMR:δ(CDCl3)7.2(1H,d,J=16Hz)、
6.07−5.67(2H,m)、4.2(2H,q,J=7
Hz)、2.26(2H,q,J=7Hz)、1.78(3H,d,
J=7Hz)、1.273H,t,J=7Hz)、0.97
(3H,t,J=7Hz) IR:νCHCl3 Max2960、2930、2870、1690、1620、1470、
1450、1390、1370、1310、1275、1265、1250、
1180、1100、1080、1060、1040、980、940、
870、820cm-1 製造例 2 (E,E)−4−エチル−2,4−ヘキサジエ
ン酸エチル(134g)をメタノール(200ml)に溶
解し、1N水酸化ナトリウム水溶液(880ml)をこ
の溶液に加える。この混合物を窒素雰囲気中室温
で20時間撹拌する。メタノールを留去後、残る水
溶液をエーテルで洗浄する。水層を濃塩酸で酸性
にし、次いで酢酸エチル(500ml)で3回抽出す
る。抽出液を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、蒸発乾固して得られる白
色粉末をエーテルから結晶化させて、(E,E)−
4−エチル−2,4−ヘキサジエン酸(108g)
を得る。 融点79〜81℃ NMR:δ(CDCl3):11.2(1H,ブロードs)、
7.33(1H,d,J=16Hz)、6.00(1H,q,J=
7Hz)、5.80(1H,d,J=16Hz)、2.29(2H,
q,J=7Hz)、1.83(3H,d,J=7Hz)、1.0
(3H,t,J=7Hz) IR:νCHCl3 Max2970、2930、2880、2700、2600、1680、
1620、1470、1460、1420、1380、1310、1290、
1270、1200、1130、1080、1060、990、960、
940、870、820cm-1 実施例 1 (E,E)−4−エチル−2,4−ヘキサジエ
ン酸(108g)をテトラヒドロフラン(2)に
溶解し、この溶液にトリエチルアミン(108ml)
を加える。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで
これにクロロギ酸エチル(74ml)を−20℃で撹拌
下に滴下する。混合物を同温で60分間撹拌し、反
応混合物に乾燥アンモニアガスを−20℃で、混合
物がアンモニアで飽和されるまで吹込む。混合物
を同温で60分間撹拌後、濃縮する。濃縮液を水で
希釈して酢酸エチル(500ml)で2回抽出する。
抽出液を合わせて炭酸ナトリウム水溶液および食
塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
蒸発乾固して淡黄色油状物(79g)を得る。油状
物をエーテルから結晶化させて、(E,E)−4−
エチル−2,4−ヘキサジエンアミド(34g)を
無色の結晶として得る。 融点57〜58℃ NMR:δ(CDCl3):7.13(1H,d,J=16Hz)、
6.2−5.7(4H,m)、2.27(2H,q,J=7Hz)、
1.78(3H,d,J=7Hz)、1.0(3H,t,J=
7Hz) IR:νCHCl3 Max3550、3500、3430、3350、3200、3020、
3000、2950、2900、1670、1620、1590、1460、
1400、1380、1310、1280、1240−1220、1100、
1080、1060、990、970、860、820cm-1 実施例 2 (E,E)−4−エチル−2,4−ヘキサジエ
ン酸(5g)をテトラヒドロフラン(300ml)に
溶解し、この溶液にトリエチルアミン(5ml)を
加える。混合物を室温で30分間撹拌し、次いでこ
れにクロロギ酸エチル(3.4ml)を撹拌下−20℃
で滴下する。混合物を同温で60分間撹拌する。n
−ブチルアミン(3.6ml)を反応混合物に−20℃
で加える。反応混合物を同温で60分間撹拌する。
反応混合物を濃縮して濃縮液を水で希釈し、次い
で酢酸エチル(100ml)で2回抽出する。抽出液
を合わせて炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で
順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、蒸発乾
固して得られる油状物(6.5g)をシリカゲルを
使用するカラムクロマトグラフイーに付し、メタ
ノール2%を含むクロロホルムで溶出して、(E,
E)−N−n−ブチル−4−エチル−2,4−ヘ
キサジエンアミド(5.8g)を得る。 NMR:δ(CDCl3)7.05(1H,d,J=16Hz)、
6.33(1H,ブロードs)、5.75(1H,q,J=7
Hz)、5.7(1H,d,J=16Hz)、3.4−3.1(2H,
m)、2.22(2H,q,J=7Hz)、1.77(3H,d,
J=7Hz)、1.7−1.2(4H,m)、1.1−0.8(6H,
m) IR:νCHCl3 Max3450、3300、2960、2930、2870、1660、
1610、1510、1470、1450、1440、1320、1300、
1260、1200、980、820cm-1 実施例 3 実施例2の方法と実質的に同じ方法で、(E,
E)−4−エチル−2,4−ヘキサジエン酸(5
g)およびメチルアミン(水中40%、11ml)か
ら、(E,E)−N−メチル−4−エチル−2,4
−ヘキサジエンアミド(2)を得る。 NMR:δ(CDCl3)7.13(1H,d,J=16)、
7.0(1H,m)、5.9(1H,d,J=16Hz)、5.87
(1H,q,J=7Hz)、2.85(3H,d,J=5
Hz)、2.22(2H,q,J=7Hz)、1.75(3H,d,
J=7Hz)、0.95(3H,t,J=7Hz) IR:νCHCl3 Max3440、3270、2950、2900、2850、1640、
1600、1520、1410、1320、1260、1050、980、
820cm-1 実施例 4 実施例2の方法と実質的に同じ方法で、(E,
E)−4−エチル−2,4−ヘキサジエン酸(5
g)および1−ピペラジンカルボアルデヒド
(7.4ml)から、1−ホルミル−4−[(E,E)−
4−エチル−2,4−ヘキサジエノイル]ピペラ
ジン(6.8g)を得る。 NMR:δ(CDCl3)8.08(1H,s)、7.23(1H,
d,J=16Hz)、6.17(1H,d,J=16Hz)、
5.92(1H,q,J=7Hz)、3.7−3.3(8H,m)、
2.28(2H,q,J=7Hz)、1.78(3H,d,J=
7Hz)、1.0((3H,t,J=7Hz) IR:νCHCl3 Max2970、2950、2900、2850、1660、1630、
1610、1590、1450、1420、1390、1290、1270、
1260、1230、1000cm-1 実施例 5 (E,E)−4−エチル−2,4−ヘキサジエ
ン酸(2.8g)およびN−ヒドロキシサクシンイ
ミド(2.3g)のジオキサン(20ml)溶液に、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド(4.32g)を加え
る。混合物を常温で一夜撹拌し、次いで濾過す
る。瀘液を減圧下に蒸発乾固して得られる残渣を
テトラヒドロフラン(100ml)に溶解する。この
溶液にグリシン(4.5g)およびトリエチルアミ
ン(8.34ml)の水(60ml)溶液を加える。混合物
を常温で5時間撹拌し、1N塩酸で酸性にし、次
いで酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下に濃縮乾
固して結晶性残渣を得る。この残渣をクロロホル
ムとヘキサンとの混合物中で粉砕して、N−
[(E,E)−4−エチル−2,4−ヘキサジエノ
イル]グリシン(1.72g)を得る。 IR(ヌジヨール):3300、1720、1640、1580cm-1 実施例 6 実施例5の方法と実質的に同じ方法で、(E,
E)−4−エチル−2,4−ヘキサジエン酸(1.4
g)およびピペリジン(10ml)から、N−[(E,
E)−4−エチル−2,4−ヘキサジエノイル]
ピペリジン(1.8g)を得る。 IR:νCHCl3 Max3250、1685、1640、1600cm-1 製造例 3 (E,E)−4−エチル−2,4−ヘキサジエ
ン酸(7g)およびN−ヒドロキシサクシンイミ
ド(5.75g)のジオキサン(100ml)溶液に、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド(10.8g)を加え
る。混合物を常温で一夜撹拌し、次いで濾過す
る。瀘液を減圧濃縮して得る残渣をエーテルと石
油エーテルとの混合物から再結晶して、N−
[(E,E)−4−エチル−2,4−ヘキサジエノ
イルオキシ]サクシンイミド(10.73g)を得る。 NMR:δ(CDCl3)7.45(1H,d,J=16Hz)、
6.1(1H,q,J=7Hz)、5.9(1H,d,J=16
Hz)、2.8(4H,s)、2.3(2H,q,J=7Hz)、
1.83(3H,d,J=7Hz)、1.0(3H,t,J=
7Hz) 実施例 7 N−[(E,E)−4−エチル−2,4−ヘキサ
ジエノイルオキシ]サクシンイミド(1.19g)
の、テトラヒドロフラン(50ml)およびジメチル
ホルムアミド(30ml)の混合物溶媒にL−スレオ
ニン(2.38g)およびトリエチルアミン(2.78
ml)の水(50ml)溶液を加える。混合物を常温で
6時間撹拌し、次いで1N塩酸で酸性にする。こ
の混合物を酢酸エチルで抽出、水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去して、
N−[(E,E)−4−エチル−2,4−ヘキサジ
エノイル]−L−スレオニン(640mg)を得る。 IR:νCHCl3 Max3400、3300、2950、2900、1715、1650、
1600、1500cm-1 実施例 8 実施例7の方法と実質的に同じ方法で、N−
[(E,E)−4−エチル−2,4−ヘキサジエノ
イルオキシ]サクシンイミド(1.19g)およびベ
ンジルアミン(1ml)から、(E,E)−N−ベン
ジル−−4−エチル−2,4−ヘキサジエンアミ
ド(1g)を得る。 IR:νCHCl3 Max3400、1650、1605、1500cm-1 実施例 9 実施例2の方法と実質的に同じ方法で、(E,
E)−4−エチル−2,4−ヘキサジエン酸(10
g)およびグリシンメチルエステル(12.8g)か
ら、2−[(E,E)−4−エチル−2,4−ヘキ
サジエノイルアミノ]酢酸メチル(11.5g)を得
る。 NMR:δ(CDCl3)7.2(1H,d,J=16Hz)、
6.33(1H,ブロードs)、5.9(1H,q,J=7
Hz)、5.87(1H,d,J=16Hz)、4.15(2H,d,
J=6Hz)、3.77(3H,s)、2.27(2H,q,J
=7Hz)、1.8(3H,d,J=7Hz)、1.0(3H,
t,J=7Hz) IR:νCHCl3 Max3430、3000、1740、1660、1610、1510、
1440、1380cm-1 実施例 10 実施例7の方法と実質的に同じ方法で、N−
[(E,E)−4−エチル−2,4−ヘキサジエノ
イルオキシ]サクシンイミド(1.19g)および4
−アミノ酪酸(2g)から、N−[(E,E)−4
−エチル−2,4−ヘキサジエノイル]−4−ア
ミノ酪酸(1g)を得る。 NMR:δ(CDCl3)7.2(1H,d,J=14Hz)、6.3
−5.7(4H,m)、3.5(2H,m)、2.7−2.0(6H,
m)、1.8(3H,d,J=7Hz)、1.0(3H,t,
J=7Hz) IR:νCHCl3 Max3400、2800−2400、1700、1650、1600、
1520cm-1 実施例 11 実施例2の方法と実質的に同じ方法で、(E)−4
−エチル−5−メチルヘキサ−2,4−ジエン酸
(2.34g)から、(E)−4−エチル−5−メチルヘ
キサ−2,4−ジエンアミド(1.2g)を得る。 NMR:δ(CDCl3)7.7(1H,d,J=16Hz)、5.8
((1H,d,J=16Hz)、5.7(2H,ブロード
s)、2.3(2H,q,J=7Hz)、1.9(3H,s)、
1.85(3H,s)、1.0(3H,t,J=7Hz) IR:νCHCl3 Max3550、3450、3000、1720、1670、1615、
1590cm-1 製造例 4 製造例2の方法と実質的に同じ方法で、(E,
E)−4−エチル−3−メチル−2,4−ヘキサ
ジエン酸エチル(1.82g)から、(E,E)−4−
エチル−3−メチル−2,4−ヘキサジエン酸
(1.28g)を得る。 NMR:δ(CDCl3)9.70−8.70(1H,ブロード
s)、5.95(1H,q,J=7Hz)、5.90(1H,
s)、2.35(2H,q,J=7Hz)、2.30(3H,
s)、1.78(3H,d,J=7Hz)、1.06(3H,t,
J=7Hz) IR:νヌジヨール Max3100、2830、2700、2600、
2400、1695、1610cm-1 実施例 12 実施例2の方法と実質的に同じ方法で、(E,
E)−4−エチル−3−メチル−2,4−ヘキサ
ジエン酸(1.23g)および28%アンモニア水(10
ml)から、(E,E)−4−エチル−3−メチル−
2,4−ヘキサジエンアミド(730mg)を得る。 NMR:δ(CDCl3)5.83(1H,q,J=7Hz)、
5.80(1H,s)、5.30−4.40(2H,ブロードs)、
2.32(2H,q,J=7Hz)、2.24(3H,s)、
1.74(3H,d,J=7Hz)、0.96(3H,t,J=
7Hz) IR:νCHCl3 Max3560、3450、3200、3005、2950、2900、
1670、1610、1590cm-1 実施例 13 実施例2の方法と実質的に同じ方法で、(E,
E)−4−メチル−2,4−ヘキサジエン酸(2.5
g)および28%アンモニア水(10ml)から、(E,
E)−4−メチル−2,4−ヘキサジエンアミド
(1.2g)を得る。 NMR:δ(CDCl3)7.23(1H,d,J=16Hz)、
5.93(3H,m)、5.80(1H,d,J=16Hz)、
1.78(3H,d,J=6Hz)、1.73(3H,s) IR:νCHCl3 Max3550、3430、3000、1670、1620、1590、
1380、1340、1070cm-1 実施例 14 実施例2の方法と実質的に同じ方法で(E)−4−
[(E)−4−メトキシベンジリデン]−2−ヘキセン
酸(1.25g)および28%アンモニア水(2ml)か
ら、(E)−4−[(E)−4−メトキシベンジリデン]−
2−ヘキセンアミド(0.7g)を得る。 IR:νCHCl3 Max3530、3500、3400、3000、2950、1665、
1600、1585、1255、1180、1030、845cm-1 実施例 15 実施例2の方法と実質的に同じ方法で、(E,
E)−4−エチル−2,4−ヘキサジエン酸(2
g)およびジメチルアミン・塩酸塩(2.4g)か
ら、(E,E)−N,N−ジメチル−4−エチル−
2,4−ヘキサジエンアミド(1.7g)を得る。 NMR:δ(CDCl3)7.2(1H,d,J=16Hz)、6.2
(1H,d,J=16Hz)、5.87(1H,q,J=7
Hz)、3.03(6H,s)、2.3(2H,q,J=7Hz)、
1.77(3H,d,J=7Hz)、1.0(3H,t,J=
7Hz) IR:νCHCl3 Max3000、1680、1640、1600、1400cm-1
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 [式中、R1は低級アルキル基または低級アルコ
キシフエニル基、R2は水素または低級アルキル
基、R4は低級アルキル基、R8およびR9はそれぞ
れ水素もしくはカルボキシ、エステル化されたカ
ルボキシ、ヒドロキシおよびフエニルから選ばれ
た1個以上の置換基を有していてもよい低級アル
キル基を意味するか、またはR8およびR9は相互
に結合してピペリジン環を形成する、をそれぞれ
意味する] で示される化合物およびその塩。 2 R1がメチル基、R2が水素、R4がエチル基、
R8およびR9がそれぞれ水素である特許請求の範
囲第1項記載の化合物。
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