KR101353030B1 - 항-감염성 약물과의 배합을 위한 방향족 치환된 펜타디엔산아미드 - Google Patents
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Abstract
본원 발명은 방향족 치환된 펜타디엔산 아미드, 4-알킬-5-(치환된 페닐)-(2E), (4E)-펜타디엔산 아미드, 그의 기하 이성질체 또는 그의 디히드로 또는 테트라히드로 유도체 및 항 감염성 약물의 생체 효능을 강화시킬 때 유용한 항-감염성 약물과, 방향족 아미드의 특정 함량의 배합에서의 용도에 관한 것이다. 본원 발명의 배합은 미생물 변종의 성장을 억제할 때 필요한 항-감염성 약물의 보다 낮은 농도에서 소정의 감염과 질병의 치료에 유용하고, 미생물에서 내성을 줄일 때 적용될 수 있음을 발견할 수 있다.
펜타디엔산 아미드, 내성, 항 감염제
Description
본원 발명은 화학 요법 분야에 관한 것으로, 특히 특정 약물의 생체효능(bioefficacy)을 강력하게 하기 위한, 신규한 합성 방향족 아미드의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본원 발명은 항-감염성 약물의 생체효능을 강력하게 할 때 유용한, 방향족 아미드의 합성 유사체의 제조방법 및 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본원 발명은 구조식 1a의 방향족 아미드인 4-알킬-5-(치환된 페닐)-2E,4E-펜타디엔산 아미드에 관한 것으로, 그의 기하 이성질체 및 구조식 1b와 1c의 디히드로 유도체 및 테트라히드로 유도체를 포함하고, 상기에서 R은 직쇄(normal chain) 또는 분지쇄 C1 내지 C1O 알킬기를 나타내고, 상기에서 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소 원자 또는 메톡시 또는 히드록시 또는 할로겐 또는 니트로기를 나타내는 치환체이고; 상기에서 R4 치환체는 수소 원자 또는 메톡시기로 정의되고; 상기에서 R2와 R3은 함께 -OCH2O- 또는 -OCH2CH2O- 라디칼 또는 -CH2CH2CH2O- 또는 -CH2CH2C(CH3)2O - 라디칼을 나타내고; 상기에서 R5는 수소 원자 또는 직쇄 또는 분 지쇄 C1 내지 C8 알킬기 또는 페닐 또는 벤질 라디칼을 나타내고 R6은 수소 또는 C1 내지 C8 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타내고; 상기에서 R5와 R6을 함께 포함한 NR5R6은 알라니닐(alaninyl), 류시닐(leucinyl), 페닐알라니닐(phenylalaninyl), 티로시닐(tyrosinyl), 글리실글리시닐(glycylglycinyl), 알라닐알라니닐(alanylalaninyl)과 같은 아미노산 라디칼을 나타내고 또한 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴과 같은 헤테로시클릭 아민 라디칼, 또는 프롤리닐과 같은 아미노산 및 그 등가물을 나타내고 선택적으로는 합성 분야에서 공지된 방법으로 이들을 그의 염으로 전환시키는 것을 포함한다.
신규한 아미드가 항-감염성 약물과 함께 배합하여 투여될 때, 이들은 약물의 생체 활성(bioactivity)을 강력하게 함으로써, 이러한 약물의 표준 투여량에 대한 치료적 효능을 유지하면서도 더 낮은 투여량 및/또는 감소된 투여 빈도를 요구하게 한다.
본원 발명의 합성 분자는 이전의 문헌에서 보고되지 않았기 때문에 모두 신규하다. 이러한 신규한 분자는 특정 약물의 생리 활성을 강력하게 하는 특별한 성질을 갖고 있고 특히 이들은 항-감염성 약물과의 배합에서 유용하고, 이들의 유효 투여량을 감소시키는 것 외에도 보다 적은 부작용과 관련되어 있다. 본원 발명에서 개시된 성질을 갖는 약제학적 제품/배합물과 함께, 분자들은 신규하고 문헌 또는 선행 기술에서 알려지지 않았다.
다양한 인간 질병은 그 기원이 박테리아, 바이러스 및 곰팡이를 포함하는 병원성 미생물로부터 유래한다. 이러한 병원성 미생물의 존재는 패혈증, 상부와 하부 기도, CNS의 심각한 감염, 수막염, 복막, 비뇨 생식관, 피부, 및 부드러운 조직을 포함하는 복강 내부 감염, 및 피부 진균에 의해 발생되는 감염을 포함한 전신 진균증, 칸디다증과 같은 다양한 다른 감염에 이르게 한다. 과거 100년 동안, 다양한 화학적 성질과 생물학적 성질의 수많은 치료제를 이용하여 이러한 넓은 족(family)의 미생물에 의해 발생된 질병과 싸우기 위한 상당한 발전이 이루어져 왔고, 이들 치료제는 단기간 및 장기간 치료제로서 이용할 수 있게 되었다. 이러한 항균제로는 아미노글리코시드(aminoglycoside), 페니실린, 세팔로스포린, 매크로라이드(macrolide), 당펩티드(glycopeptide), 플루오로퀴놀론, 테트라시클린, 제 1차 및 제 2차 항-TB 약물(first and second line anti-TB drug), 항-나병제(anti-leprosy), 항-바이러스제, 폴리엔, 트리아졸 및 이미다졸 항-진균제, 피리미딘 유도체와 트리메소프림 및 술파메톡시졸의 배합물을 포함한다.
이러한 작용제는 병원성 박테리아와 곰팡이에 대해 효과적이어서 이러한 병원체의 존재와 관련된 질병의 치료에서 유용하지만, 이러한 작용제의 사용은 어떤 한계점이 있고 임상적 관심에 이르게 하는 증거가 증가하고 있다. 이러한 관심을 초래한 여러 가지 원인은 (a) 박테리아와 곰팡이의 어떤 변종들은 알려져 있는 항-감염제 하나 이상에 대해 점점 내성이 있게 되어, 일반적인 또는 표준적인 치료적 투여량은 더 적은 유효 효과에 이르게 하고, (b) 그 질병과 싸우기 위해 요구되는 보다 높은 투여량은 바람직하지 않은 부작용과 독성을 일으키며, 및 (c) 치료를 위한 높은 비용과 환자에게 잘 듣지 않음이 있다. 또한 약물에 내성이 있는 병원성 유기체의 발생은 방치되고 있는 항생제 과용 및 덜 사용, 심지어 무분별한 투여 빈도로 투여한 것 때문이다. 또한, 장기간의 높은 투여량에 의한 치료는 임신한 여성, 노인 및 어린이들에게 있어 특히 심각하게 중요한 일이다.
항생제의 합리적인 사용을 구현하는 접근법이 미생물의 약물 내성에 관한 문제를 지연시킴을 도와줄 수 있지만, 현재 이용할 수 있는 항생제 모두는 아니더라도 대부분의 항생제에 대해 현재 내성이 있는 변종과 싸우기 위하여 새로운 항생제가 개발되어야만 한다. 그러한 것으로서, 병원성 미생물에 대한 의료 실무자들의 자료를 더 보충하는데 사용될 수 있는, 신규한 항균제의 규명에 대한 지속적인 관심이 있어 왔다.
또 다른 접근법에서는, 두 개의 항-감염제가 배합되어, 얻은 배합물이 상승 효과가 생기도록 즉 항-감염제 중 하나가 다른 항-감염제의 증강제(potentiator)로서 작용하도록 한다. 이러한 배합물의 예로는 광범위한 스펙트럼을 갖는 항생제로서 1968년에 도입되었으며 코-트리목사졸(co-trimoxazole) 또는 TMP-SMX로 알려져 있는 트리메소프림-술파메톡사졸이다. 특히 트리메소프림은 술폰아미드의 증강제로서 개발되어, 박테리아에 대해서는 상승 효과가 있도록 작용하고 박테리아 내성의 발생을 지연시킨다.
1:5 비율의 트리메소프림: 술파메톡사졸은 가장 민감한 박테리아에 대하여 혈청 농도의 최적 상승적인 비율이 되는 최대 혈청 농도인 대략 1:20 비율을 달성 하게 한다(Gutman LT, Pediatr Infect Dis 1984;3:349-57, Olin BR, Facts and Comparisons, Inc . 1998; 408b-409d, Cockerill FR, Edson RS, Mayo Clin Proc 1991;66:1260-9).
또한, 배합물은 하나의 항-감염제와 다른 화학 작용제 간의 배합이 될 수 있고, 상기 다른 화학 작용제 그 자체는 사실상 항-감염제는 아니지만, 배합하였을 때 상기 항-감염제의 효율을 높인다. 이러한 배합물의 예로는 오구멘틴(Augmentin)으로 보다 통상적으로 알려져 있는, 아목시실린 + 클라불란산(Clavulanic acid)이다. 아목시실린은 페니실린 형태의 항생제이다. 이것은 인플루엔자균(H. influenzae), 임질균(N. gonorrhea), 대장균(E. coli), 뉴모코키(Pneumococci), 스트렙토코키(Streptococcci) 및 스타필로코키(Staphylococci)의 소정의 변종과 같은 여러가지 박테리아에 대해 효과가 있다. 이것은, 화학적으로는 페니실린 및 암피실린과 밀접하게 관련되어 있다. 오구멘틴에서 아목시실린으로의 클라불란산의 첨가는 아목시실린에 대해 보통 내성이 있는 많은 다른 박테리아에 대해서 이 항생제의 유효성을 높인다. 클라불란산은 스트렙토미세스 클라불리게루스(Streptomyces clavuligerus)의 발효에 의해 생산된다. 이것은 페니실린에 구조적으로 연결된 베타-락탐이고 베타-락타메이즈(lactamase)의 활성 부위를 차단함으로써 다양한 베타-락타메이즈를 불활성화시키는 능력을 갖고 있다. 클라불란산은 페니실린과 세팔로스포린에 대해 전달된(transferred) 약물 내성의 원인이 되는, 임상적으로 중요한 플라스미드 매개된 베타-락타메이즈에 대해 특히 활성이 있다.
본원 발명의 목적
본원 발명의 주요 목적은 일반식 1a의 기하 이성질체, 그의 유사체 1b, 1c 및/또는 이들의 염을 포함하는, 일반식 1a의 신규한 방향족 치환된 펜타디엔산 아미드를 제공하는 것이다.
본원 발명의 또 다른 목적은 약물의 생체효능의 증강제로서 유용할 수 있는 신규한 방향족 치환된 펜타디엔산 아미드를 제공하는 것이다.
본원 발명의 또 다른 목적은 신규한 방향족 아미드의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본원 발명의 또 다른 목적은 독성이 없는 식 1의 화합물을 제공하는 것이다.
본원 발명의 또 다른 목적은 항-감염성 약물 및 선택적으로 캐리어(carrier) 또는 희석제 또는 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 상기에서 기술한 바와 같이 식 1a 화합물의 기하 이성질체, 그의 유사체 또는 그의 염을 포함하는 하나 이상의 식 1a 화합물의 유효량을 사용한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본원 발명의 또 다른 목적은 박테리아에 의해 발생되는 감염의 치료에 위해 유용한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본원 발명의 또 다른 목적은 항-감염제의 투여 요구량(dose requirement)이 감소된 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
발명의 상세한 설명
이에 따라, 본원 발명은 하기 일반식 1a-c의 기하 이성질체, 그의 유사체 및/또는 그의 염을 포함하는 일반식 1a-c의 방향족 치환된 펜타디엔산 아미드를 제공하고,
상기에서 R은 직쇄 또는 분지쇄의 C1 내지 C1O 알킬기를 나타내고, R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소 원자 또는 메톡시 또는 히드록시 또는 할로겐 또는 니트로기를 나타내는 치환체이고; 상기에서 R4 치환체는 수소 원자 또는 메톡시기로 정의되고; 상기에서 R2와 R3은 함께 -OCH2O- 또는 -OCH2CH2O- 라디칼 또는 -CH2CH2CH2O- 또는 -CH2CH2C(CH3)2O- 라디칼을 나타내고; 상기에서 R5는 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1 내지 C8 알킬기 또는 페닐 또는 벤질 라디칼을 나타내고 R6은 수소 원자 또는 C1 내지 C8 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고; 상기에서 R5와 R6을 함께 포함한 NR5R6은 알라니닐, 류시닐, 페닐알라니닐, 티로시닐, 글리실글리시닐, 알라닐알라니닐과 같은 아미노산 라디칼을 나타내고 또한 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴과 같은 헤테로시클릭 아민 라디칼, 또는 프롤리닐과 같은 아미노산 라디칼을 나타내고; 점선은 이중결합과 단일결합의 존재를 나타낸다.
상기에서 기술한 바와 같이 일반식 1a의 화합물의 구조식은
이고, 상기에서 R은 직쇄 또는 분지쇄 C1 내지 C1O 알킬기를 나타내고 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소 원자 또는 메톡시 또는 히드록시 또는 할로겐 또는 니트로기를 나타내는 치환체이고; 상기에서 R4 치환체는 수소 원자 또는 메톡시기로 정의되고; 상기에서 R2와 R3은 함께 -OCH2O- 또는 -OCH2CH2O- 라디칼 또는 -CH2CH2CH2O- 또는 -CH2CH2C(CH3)2O- 라디칼을 나타내고; 상기에서 R5는 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1 내지 C8 알킬기 또는 페닐 또는 벤질 라디칼을 나타내고 R6은 수소 원자 또는 C1 내지 C8 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고; 상기에서 R5와 R6을 함께 포함한 NR5R6은 알라니닐, 류시닐, 페닐알라니닐, 티로시닐, 글리실글리시닐, 알라닐알라니닐과 같은 아미노산 라디칼을 나타내고 또한 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴과 같은 헤테로시클릭 아민 라디칼, 또는 프롤리닐과 같은 아미노산 라디칼을 나타낸다.
본원 발명의 하나의 실시 형태에서, 상기 염은 히드로클로라이드, 아세테이트, 숙시네이트, 말레에이트(maleate)로부터 선택되고 약제학적으로 허용가능하다.
이에 따라, 본원 발명은 일반식 1a-c의 방향족 치환된 펜타디엔산 아미드의 제조 방법을 제공하고 상기 화합물의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
(i) R1, R2 및 R3이 독립적으로 수소 원자 또는 메톡시 또는 히드록시 또는 할로겐 또는 니트로기를 나타내는 치환체이고; R4 치환체가 수소 원자 또는 메톡시기로 정의되고; R2와 R3이 함께 -OCH2O- 또는 -OCH2CH2O- 라디칼 또는 -CH2CH2CH2O- 또는 -CH2CH2C(CH3)2O- 라디칼을 나타내는 식 2의 방향족 알데히드와, 알킬 마그네슘 할라이드 바람직하게는 에틸 마그네슘 할라이드 또는 보다 고차인 동족체(higher homologue)를 용매인 무수 에테르 또는 테트라히드로푸란에서 지속적으로 교반하면서, 실온에서, 반응시켜, R1, R2 및 R3이 독립적으로 수소 원자 또는 메톡시 또는 히드록시 또는 할로겐 또는 니트로기를 나타내는 치환체이고; R4 치환체는 수소 원자 또는 메톡시기로 정의되고; R2와 R3은 함께 -OCH2O- 또는 -OCH2CH2O- 라디칼 또는 -CH2CH2CH2O - 또는 -CH2CH2C(CH3)2O- 라디칼을 나타내고, R은 직쇄 또는 분지쇄의 C1 내지 C1O 알킬기를 나타내는 식 3의 상응하는 1-(치환된 페닐)알카놀을 생성하는 단계;
(ii) 상기 식 3의 화합물을 디메틸포름아미드와 포스포러스 옥시클로라이드(phosphorus oxychloride) 혼합물로 0-10℃에서 20-80 시간 동안 처리하여, R이 직쇄 또는 분지쇄 C1 내지 C1O 알킬기를 나타내고 R1 내지 R4가 상기에서 기술된 바와 같은 치환체/라디칼인 식 4의 2-알킬-(치환된페닐)-2E-프로펜알데히드를 생성하는 단계;
(iii) 트리페닐 포스핀과 브로모알킬 아세테이트로부터 제조되는 위티그(Wittig) 시약과, 상기 식 4의 화합물을, 염기 존재하에서 5-80℃ 범위의 온도에서, 1-120 시간 범위의 기간 동안 반응시키고, 통상적인 방법에 의해 미정제된(crude) 펜타디엔산 에스테르를 분리하고, 알칼리성 용액에서 가수분해하여, R, R1 내지 R4가 상기에서 기술한 바와 같은 치환체/라디칼인 식 6의 2-알킬-(치환된 페닐)-2E-4E-펜타디엔산 또는 그의 기하 이성질체를 생성하는 단계;
(iv) 티오닐 클로라이드를 사용하여 식 6의 펜타디엔산을 상응하는 산 염화물로 전환하고 얻은 산 염화물과 제1항에서 정의된 바와 같은 질소 화합물(nitrogenous compound)을 비활성 유기 용매에서 0-50℃ 범위의 온도에서 반응시켜, R이 직쇄 또는 분지쇄 C1 내지 C1O 알킬기를 나타내고 R1, R2 및 R3이 독립적으로 수소 원자 또는 메톡시 또는 히드록시 또는 할로겐 또는 니트로기를 나타내고; R4 치환체는 수소 원자 또는 메톡시기로 정의되고; R2와 R3은 함께 -OCH2O- 또는 -OCH2CH2O- 라디칼 또는 -CH2CH2CH2O- 또는 -CH2CH2C(CH3)2O- 라디칼을 나타내고; R5는 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1 내지 C8 알킬기 또는 페닐 또는 벤질 라디칼을 나타내고 R6은 수소 또는 C1 내지 C8 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타내고; R5와 R6을 함께 포함한 NR5R6은 알라니닐, 류시닐, 페닐알라니닐, 티로시닐, 글리실글리시닐, 알라닐알라니닐과 같은 아미노산 라디칼을 나타내고 또한 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴과 같은 헤테로시클릭 아민 라디칼, 또는 프롤리닐과 같은 아미노산 라디칼을 나타내는 하기 식 1a의 화합물을 분리하는 단계, 및 선택적으로는 상기 식 1a의 화합물을 염산, 아세트산, 타르타르산 등과 같은 산성 화합물과 반응시키는 공지된 방법으로 이들을 그의 염으로 전환시키는 단계;
(v) 식 6의 2-알킬-(치환된 페닐)-2E-4E-펜타디엔산을 Pd/차콜 존재 하에서 극성 또는 중간 정도의 극성 용매에서 실온에서 및 1-3 기압에서 수소화반응에 의하여, R 및 R1 내지 R4가 상기에서 기술한 바와 같은 치환체/라디칼인 상응하는 테트라히드로 유도체 8로 전환시키고, 얻은 식 8의 화합물을 R 및 R1 내지 R6이 상기에서 기술된 치환체/라디칼인 식 1a의 화합물에 대해 상기에서 기술된 방법에 의해 식 1c의 상응하는 아미드로 전환시키거나, 택일적으로는 식 1c의 화합물은 또한 Pd/C 존재 하에서 극성 또는 중간 정도의 극성 용매에서 실온에서 및 1-3 기압에서 상기 식 1a의 화합물을 수소로 직접 수소화 반응시켜 식 1c의 화합물을 제조하는 단계;
(vi) R 및 R1 내지 R4가 상기에서 기술한 바와 같은 치환체/라디칼인 식 4의 중간체 2-알킬-(치환된 페닐)-2E-프로펜알데히드를 Pd/C 존재 하에서 극성 또는 중간 정도의 극성 용매에서 실온에서 및 1-3 기압에서 수소화 반응시켜, R 및 R1 내지 R4가 상기에서 기술한 바와 같은 치환체/라디칼인 식 5의 상응하는 디히드로 유도체를 생성하고, R1 내지 R4가 상기에서 기술된 바와 같은 치환체/라디칼인 식 6의 화합물의 제조에서 기술된 바와 같은 위티그 반응과 비누화 반응을 시켜, R1 내지 R4가 상기에서 기술한 바와 같은 치환체/라디칼인 식 7의 화합물을 생성하고, 후속적으로 이것은 R 및 R1 내지 R6가 상기에서 기술한 바와 같은 치환체/라디칼인 식 1a의 화합물을 제조를 위해 기술된 것과 동일한 방법에 의하여 식 1b의 아미드로 전환시킴으로써, 식 1b의 화합물을 제조하는 단계.
본원 발명의 실시 형태
본원 발명의 하나의 실시 형태에서, 식 1a-c의 화합물의 기하 이성질체를 포함하는 식 1a-c의 화합물의, 항-감염성 약물의 생체 효능 증강제로서의 용도.
본원 발명의 또 다른 실시 형태에서, 제조 방법은 식 1a-c의 화합물을 염으로 전환시키는 단계를 더 포함한다.
이에 따라, 본원 발명은 항-감염성 약물 및, 선택적으로 캐리어 또는 희석제 또는 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 상기에서 기술한 바와 같이 식 1a-c의 화합물의 기하 이성질체, 그의 유사체 또는/및 그의 염을 포함하는 하나 이상의 식 1a-c의 화합물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본원 발명의 하나의 실시 형태에서, 식 1의 화합물의 함량은 약물에 대하여 조성물의 0.1 내지 50 중량%로 다양하게 할 수 있다.
본원 발명의 또 다른 실시 형태에서, 조성물은 항균제로 유용하다.
본원 발명의 또 다른 실시 형태에서, 조성물의 MIC 값은 항-감염성 약물이 단독으로 사용하였을 때 항-감염성 약물의 8배보다 높은 비율로 감소되었다.
본원 발명의 또 다른 실시 형태에서, 항-감염성 약물의 ED50은 식 1a-c의 화합물과 배합하여 사용되었을 때 약 2분의 1까지 감소하였다.
본원 발명의 또 다른 실시 형태에서, 항-감염성 약물의 투여량은 식 1a-c의 화합물과 배합하여 사용될 때 약 4분의 1까지 감소하였다.
본원 발명의 또 다른 실시 형태에서, 항-감염제는 페니실린(반-합성형(semi-synthetic)), 세팔로스포린, 아미노글리코시드, 당펩티드, 플루오로퀴놀론, 매크로라이드, 테트라시클린, 무피로신(mupirocin) 및 프라미세틴(framycetin)과 같은 다른 항생제 그룹, 제 1차 및 제 2차 항-TB 약물, 항-나병 약물, 옥사졸리디논으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원 발명의 하나의 실시 형태에서, 조성물은 스타필로코쿠스 종과 바실러스 종과 같은 그람 양성 박테리아로부터 선택되는 미생물에 대해 효과가 있다.
본원 발명의 또 다른 실시 형태에서, 조성물은 슈도모나스 종, 대장균 및 살모넬라 종과 같은 그람 음성 박테리아로부터 선택되는 미생물에 대해 효과가 있다.
본원 발명의 하나의 실시 형태에서, 조성물은 마이코박테리아(Mycobacterium) 종과 같은 미생물에 대해 효과가 있다.
본원 발명의 또 다른 실시 형태에서, 조성물은 미생물의 성장에 대해 효과가 있고, 일부 항-감염제에 대한 내성이(MRSA와 같은 것) 있는 미생물 성장이 또한 억제된다.
본원 발명의 또 다른 실시 형태에서, 조성물은 스타필로코쿠스 종과 바실러스 종과 같은 그람 양성 박테리아 군으로부터 선택되는 미생물로 감염된 마우스, 기니아 피그 또는 토끼 모델을 치료하는지 테스트 되었을 때 효과가 있었다. 본원 발명의 하나의 실시 형태에서, 조성물은 슈도모나스 종, 대장균 및 살모넬라종과 같은 그람 음성 박테리아 군의 미생물로 감염된 마우스, 기니아 피그 또는 토끼 모델을 치료하는지 테스트 되었을 때 효과가 있었다.
본원 발명의 하나의 실시 형태에서, 조성물은 마이코박테리아 종과 같은 미생물과 같은 박테리아 미생물로 감염된 마우스, 기니아 피그 또는 토끼 모델을 치료하는지 테스트 되었을 때 효과가 있었다.
본원 발명의 하나의 실시 형태에서, 상기 조성물은 락토오스, 콘 스타치, 폴리에틸렌 글리콜 및 그 등가물과 같은 부형제 또는 약제학적 비히클(vehicle)과 함께 경구 경로를 통해 투여될 수 있다.
본원 발명의 하나의 실시 형태에서, 상기 조성물은 캐스터 오일, 올리브 오일 및 그 등가물과 같은 부형제 또는 약제학적 비히클과 함께 전신 경로를 통해 투여될 수 있다.
본원 발명의 하나의 실시 형태에서, 상기 조성물은 폴리에틸렌 글리콜, 밀랍, 파라핀 왁스, 유화제 및 그 등가물과 같은 부형제 또는 약제학적 비히클과 함께 국소적으로 투여될 수 있다.
유출 펌프 내성(efflux pump resistance) 메카니즘을 사용하는 박테리아 세포를 억제하는 방법은 항 박테리아제와 식 1a-c의 화합물 및 선택적으로는 부형제 또는 약제학적 비히클을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 박테리아 세포와 접촉시키는 단계를 포함한다.
본원 발명의 하나의 실시 형태에서, 박테리아 세포는 스타필로코쿠스 종과 바실러스 종과 같은 그람 양성 박테리아로부터 선택된다. 본원 발명의 하나의 실시 형태에서, 박테리아 세포는 슈도모나스 종, 대장균, 및 살모넬라 종과 같은 그람 음성 박테리아로부터 선택된다. 본원 발명의 또 다른 실시 형태에서, 박테리아 세포는 마이코박테리아 종으로부터 선택된다.
감염을 치료하는 방법은 항-감염성 약물 및, 선택적으로는 캐리어 또는 희석제 또는 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 제1항에서 청구된 바와 같은 식 1a-c의 화합물의 기하 이성질체, 그의 유사체 또는/및 그의 염을 포함하는 식 1a-c의 화합물의 치료적 유효량을, 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
본원 발명의 하나의 실시 형태에서, 상기 감염은 내성 방식의 하나로서 유출 펌프 내성을 사용하는 박테리아에 의해 발생된 감염이고, 항 박테리아제와 식 1a-c의 화합물의 치료적 유효량을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본원 발명은 R, R1-R6가 상기에서 기술한 바와 같은 식 1a, 1b 및 1c의 기하 이성질체와 디히드로 유도체 및 테트라히드로 유도체를 포함하는 4-알킬-5-(치환된 페닐)-2E,4E-펜타디엔산 아미드, 및 R = C2H5, R1 = R4 = H, R2+R3= -OCH2O- 및 R5+R6 = 피페리디닐인 식 1을 대표적인 예로서 포함하고, 다양한 항-감염제와 배합될 때 박테리아, 바이러스 및 이스트를 사용한 인 비트로(in vitro) 스크리닝에서 강화/상승 효과 특징을 나타내는 배합물을 다룬다. 또한, 이러한 배합물은 미생물로 감염된 마우스와 기니아 피그 모델을 사용하여 인 비보(in vivo)에서 테스트 되었을 때 효과가 있었다(표-7). 또 다른 대표적인 예는 식 1c에서 R= C2H5, R1 = R4 = H, R2+R3= -OCH2O- 및 R5+R6 = 이소부틸 아미닐이 되고, 다양한 항-감염제와 배합될 때, 박테리아, 바이러스 및 이스트를 사용한 인 비트로에서 그리고 마우스 및 기니아 피그 감염 모델을 사용한 인 비보에서 강화/상승 효과 특성을 나타내었던 4-알킬-5-(치환된 페닐)펜탄산 아미드가 될 수 있다(표-7).
본원 발명은 이러한 문제점을 회피하는 것을 목표로 하고 있고, 본원 발명의 생성물의 사용은 약물 단독의 표준 투여량의 작용에 비해 강화된 치료 작용을 생성할 수 있는 낮은 투여량 계획을 제안한다.
본원 발명의 화합물은 화학 문헌에서 보고되지 않았고, 또한 본원 발명에서 기술한 바와 같이 약물 구체적으로는 항-감염성 약물의 생체 효능을 강화할 목적으로 사용되지 않았다. 신규 화합물의 합성은 상기에서 기술한 바와 같은 식 1a-c의 신규 화합물을 합성할 목적으로 합성 분야에서 알려져 있는 다양한 화학 단계의 결합을 통해 수행되었다.
R과 R1-R6가 상기와 같이 기술된 식 1a의 방향족 아미드 즉, 4-알킬-5-(치환된 페닐)-2E, 4E-펜타디엔산 아미드, 식 1의 그의 기하 이성질체인 4-알킬-5-(치환된 페닐)-2E,4Z-펜타디엔산 아미드 및 식 1b와 식 1c의 디히드로 유도체 및 테트라히드로 유도체가 상응하는 방향족 알데히드로부터 합성되었다. 치환된 방향족 알데히드는 먼저 알킬 마그네슘 할라이드와, 지속적으로 교반하면서 상온에서 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 및 그 등가물과 같은 무수 에테르 용매에서 반응시켜, 상응하는 1-(페닐)-알카놀(프로파놀 또는 보다 고차인 동족체)을 생성하고, 이것은 디메틸포름아미드와 포스포러스 옥시클로라이드 혼합물과 0-10℃에서 20-80 시간 동안 처리되고, 내용물은 희석된 알칼리 용액으로 중화되어 2-알킬-3-(치환된 페닐)-2E-프로펜알데히드를 생성하게 된다. 2-알킬-3-(치환된 페닐)-2E-프로펜알데히드는 트리페닐포스핀과 메틸/에틸 브로모아세테이트로부터 제조되는 일라이드(위티그 시약)와, 동일몰 혼합물에서 소듐 히드라이드, 소듐 메톡시드 및 그 등가물과 같은 강염기 존재 하에서 5-80℃ 온도에서 1 내지 24 시간 동안 디에틸 에테르, 디메톡시에탄 및 그 등가물 또는 벤젠/톨루엔 또는 디메틸포름아미드와 같은 에테르성의 매질에서 축합 반응하여, 상응하는 에틸 4-치환된 페닐-2E,4E-펜타디에노에이트 및/또는 그의 기하 이성질체인 4-알킬-5-(치환된 페닐)-2E,4Z-펜타디에노에이트를 생성하고, 이들은 소듐 히드록시드 또는 포타슘 히드록시드를 사용한 강한 알칼리 용액으로 가수분해되고, 산성화시켜 4-치환된 페닐-2E,4E-펜타디엔산 및/또는 4-치환된 페닐-2E,4Z-펜타디엔산을 생성하게 된다. 상기와 같이 제조된 아릴 알케노익산(alkenoic acid)의 벤젠, 디클로로메탄과 같은 비활성 유기 용매에서의 용액은 티오닐 클로라이드로 처리되고, 초과량의 용매가 제거된다. 이렇게 수득된 아실 클로라이드 중간체는 정제되지 않고 비환식(acyclic) 또는 시클릭 또는 헤테로시클릭 아민 또는 아미노산과, 디클로로메탄, 벤젠, 디에틸 에테르 및 그 등가물과 같은 비활성 유기 용매에서, 0 내지 50℃의 온도 범위에서 축합반응하고, 결정화 또는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제된 후에, 식 1a의 방향족 아미드를 생성하게 된다. 식 1b의 화합물은 Pd/차콜과 수소 기체 존재 하에서 메탄올/에틸 아세테이트와 같은 극성 용매에서 중간체 2-알킬-3-(치환된 페닐)-2E-프로펜알데히드의 수소화 반응에 의하여 2-알킬-3-(치환된 페닐)프로판알을 제공하도록 함으로써 제조된다. 이렇게 수득된 프로판알은 위티그 반응, 알칼리성 가수분해와, 식 1a의 화합물의 생성을 위해 기술된 바와 같은 비환식 또는 시클릭 또는 헤테로시클릭 아민으로 아미드를 생성하게 된다. 식 1c의 화합물의 제조를 위해서는, 식 7의 디히드로산(dihydroacid)은 Pd/차콜 존재 하에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 극성 용매에서 실온에서 1-3 기압에서 수소화반응에 의하여 그의 테트라히드로 유도체로 전환되어, 상응하는 테트라히드로 유도체를 생성하고, 이것은 식 1a의 화합물의 제조를 위해 상기와 같이 기술된 방법에 의해 식 1c의 상응하는 아미드로 전환된다. 택일적으로는, 1c는 또한 상기에서 기술된 바와 같은 방법에 의해 식 1a의 화합물의 수소화반응에 의해 제조될 수 있다.
생체 효능
새로운 항생제들이 1년에 500개 초과의 비율로 계속해서 개발되고 있지만, 이들 전반은 이미 확인된 화합물 분류에 반드시 속하게 되어, 병원체는 이 "새로운" 약물에 대한 내성을 빨리 형성할 수 있을 것 같다. 약물-내성인 병원체가 증가함에 따른 위협은 신규 항생제의 개발에서 다시 새로워진 관심을 불러일으키고 있다.
본원 발명은 관계된 '증강제'에 초점이 맞추어진 것으로서, 이러한 증강제는 단독으로는 치료제(therapeutic entity)가 아니지만 활성 약물과 배합될 때에는 약물의 약리학적 효과가 강력하게 되도록 한다. 이러한 제제/배합물은 심지어 약물의 감소된 투여량이 이러한 제제에 존재할 때에도 수많은 약물의 생체효능을 증가시킨다고 발견되었다. (a) 생체 이용가능함 및/또는 효율이 좋지 못하고, (b) 장기간의 치료를 필요로 하고, 및 (c) 매우 독성이고 고가인 약물 분류에 대한 증거들이 수득되었다. 예를 들면, 특허 번호 IP 172690, IP 176433 및 US 5744161호는 이러한 종래 기술을 기술하고 있다. 이러한 화합물은 다양한 치료용 작용제의 생체 이용가능성을 증가시킬 수 있을 뿐만 아니라, 다양한 메카니즘을 통하여 생체효능을 높일 수 있다. 그 결과, 약물이 치료적 수준(therapeutic level)에 도달하지 못하게 하는 약물의 감소된 세포 농도와 관련되는 인자, 및 표준적인 높은 투여량에 비해 더 낮은 농도에서도 심지어 이러한 활성 약물의 생체효능을 높이는 것을 가능하게 하는 방법에 대하여, 보다 새로운 이해가 나타나게 되었다. 이러한 소정의 인자는 다음과 같다:
(a) 약물을 거부하는 병원체와 비정상적인 조직의 능력을 억제시킬 뿐만 아니라, 심지어 병원체가 살아남게 될 때에도 병원체 내부로 활성 약물의 투과 또는 침입을 증가시킨다 이것은 결국 활성 약물에게는 어려웠던 병원성 미생물의 죽음을 높여준다.
(b) 약제내성(chemoresistance)은 약물 치료에서 주요한 문제이다. 처음부터의 임상 현상과 획득한 약물 내성의 근원적인 메카니즘은 세포-사멸 경로에 있는 소정 단계에서 변경으로부터 발생할 수 있다. 이것은 약물 수송, 약물 대사, 약물 표적 인자(drug target), 세포 회복 메카니즘(cellular repair mechanism) 및 유해한 독소 또는 병원체를 인식하는 세포의 능력을 포함한다. 감소된 세포 약물 축적의 일반적인 메카니즘은 다 약제 내성 펌프(Multi Drug Resistance pumps, MDRs)의 증가된 발현이다. 또한, 본원 발명은 명세서에서 기술된 화합물이 박테리아 유출을 억제하였음을 입증하였고, 그 결과로서 에티디윰 브로마이드(ethidium bromide)의 더 많은 축적과 감소된 유출이 있었다. 이러한 화합물이 피페린(공지된 p-당단백질 억제제 및 박테리아 유출 펌프 억제제)과 비교될 때, 이들은 박테리아 유출 펌프의 더 강력한 억제제이었다.
(c) NO 생성을 통한 면역학적 개입(immunological intervention), CMI, 및/또는 Th 1/ Th 2 균형에 좋은 영향을 갖는 체액성 면역 강력화.
(d) 단백질, DNA, RNA 등과 같은 특정 수용체의 감작(sensitization)으로 병원체, 및 질병에 대한 강화된 항생제 활성을 이끄는 효과를 강력하게 하고 연장시킴. 수개의 이러한 메카니즘에 대한 적절한 실험상 증거를 얻었다. 예를 들면, 피페린은 막 유동성을 조절하는 세포막의 인지질 안으로 깊이 삽입되는 것으로 보여졌고(Ray et al ., Ind. J Biochem. Biophys 1999; 36: 248-251), 이것은 막에 결합된 수송 단백질(transporter protein)의 활성을 바꿀 수 있다. 전체적인 투과성 변경은 (i) 특정 이온 트랜스포터 채널(transporter channel)에 영향을 줄 수 있고, (ii) 세포 주위 경로(paracellular pathway)를 따라 친유성 용질의 대량 이동(bulk movement)에 이르게 할 수 있다. 또한 이러한 막 변화는 다수의 폴리엔 항생제의 작용에서 입증되었다(Milhaud J et al ., Biochimica et Biophysica Acta, 1988; 943:315-325).
(e) 약물의 작용 메카니즘을 강화하여 더 낮은 투여량에서 약물의 효율을 높이고, 예를 들면 RNA 폴리머라제 전사의 억제는 표준 투여량의 반보다 더 적은 농도에서 리팜피신의 효과를 강력하게 하였다.
본원 발명의 생성물은 상승 작용 및/또는 상가 효과(additive effect)를 통해 작용하는, 신규한 메카니즘에 근거하는 약제학적 물질이어서, 제제에 포함된 약물은 상기 증명된 하나 이상의 메카니즘의 결과로 더욱더 생체에 유효하게 되고, 따라서 표적 세포에 대한 항-감염제의 감도(sensitivity)를 높이게 된다.
바람직한 실시 형태의 설명
본원 발명에서 '약물'은 유기체의 병리 생리에 영향을 줄 수 있고 질병의 치료 또는 예방을 위해 사용되는 화학 물질을 지칭한다. 약물은 다수 분류의 화합물을 포함하고, 아미노글리코시드, 페니실린, 세팔로스포린 및 다른 베타-락탐 작용제, 매크로라이드, 당펩티드, 플루오로퀴놀론, 테트라시클린, 제 1차 및 제 2차 항-TB 약물, 항-나병제, 항바이러스제, 폴리엔, 트리아졸, 및 이미다졸, 및 피리미딘과 같은 배합물, 술파메톡사졸을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 약물은 단순 확산, 에너지 요구에 의존하는 및 의존하지 않는 캐리어 매개된 수송, 이온 통과 및/또는 전위차 의존적 채널(voltage gated channel)에 의하여 출입하는 하전된, 하전되지 않은, 친수성, 소수성 또는 양쪽 이온성(zwitter-ion) 종으로 구성되는, 약물 전구체, 활성화된 또는 대사된 형태가 될 수 있다.
'증강제'는 실시예에서 기술된 방법에 의해 제조된 하기 화합물의 세트로부터 선택되는 식 1a-c의 방향족 아미드를 지칭한다:
5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-메틸-2E,4E-펜타디엔산 피페리디드(piperidide)
5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-메틸-2E,4E-펜타디엔산 피롤리디드(pyrrolidide)
5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-메틸-2E,4E-펜타디엔산-N,N-디에틸아미드
5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-메틸-2E,4E-펜타디엔산-n-부틸아미드
5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-메틸-2E,4E-펜타디엔산 이소부틸아미드
5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-메틸-2E,4E-펜타디엔산 모르폴리드(morpholide)
5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-메틸-2E,4E-펜타디엔산-N-메틸피페라지드
5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-메틸-2E,4E-펜타디엔산-4-히드록시피페리디드
5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-메틸-2E,4E-펜타디엔산-1-(4-브로모페닐)에틸아미드
5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-메틸-2E,4E-펜타디엔산 2-(히드록시메틸)프로필아미드
5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-메틸-2E,4E-펜타디엔산 n-옥틸아미드
5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-에틸-2E,4E-펜타디엔산 피페리디드
5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-에틸-2E,4E-펜타디엔산 피롤리디드
5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-에틸-2E,4E-펜타디엔산-N,N-디에틸아미드
5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-에틸-2E,4E-펜타디엔산 이소부틸아미드
5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-에틸-2E,4E-펜타디엔산-n-부틸아미드
5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-에틸-2E,4E-펜타디엔산 모르폴리드
5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-에틸-2E,4E-펜타디엔산-N-메틸피페라지드
5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-에틸-2E,4E-펜타디엔산-4-히드록시피페리디드
5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-에틸-2E,4E-펜타디엔산 이미다졸리드
5-(3,4-메틸렌디옥시-5-니트로페닐)-4-에틸-2E,4E-펜타디엔산 피페리디드
5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-에틸-2E,4E-펜타디엔산-α-카르보메톡시 메틸아미드
5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-에틸-2E,4E-펜타디엔산-(2-피리딜)아미드
5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-에틸-2Z,4E-펜타디엔산 피페리디드
5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-에틸-2E,4Z-펜타디엔산 피페리디드
5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-에틸-2E-펜텐산 피페리디드
5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-에틸-펜탄산 피페리디드
5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-메틸-펜탄산 피페리디드
5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-n-프로필-2E,4E-펜타디엔산 피페리디드
5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-n-부틸-2E,4E-펜타디엔산 피페리디드
5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-n-부틸-2E,4E-펜타디엔산-4-히드록시 피페리디드
5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-n-부틸-2E,4E-펜타디엔산-4-N-메틸 피페라지드
5-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2E,4E-펜타디엔산 피페리디드
5-(4-메톡시페닐)-4-에틸-2E,4E-펜타디엔산 피페리디드
5-(4-메톡시페닐)-4-프로필-2E,4E-펜타디엔산 피페리디드
5-(4-메톡시페닐)-4-n-부틸-2E,4E-펜타디엔산 피페리디드
5-(4-메톡시페닐)-4-n-헥실-2E,4E-펜타디엔산 피페리디드
5-(4-메톡시페닐)-4-n-프로필-2E,4E-펜타디엔산-N-메틸피페라지드
5-(3,4-디메톡시페닐)-4-에틸-2E,4E-펜타디엔산 피페리디드
5-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-4-에틸-2E,4E-펜타디엔산 피페리디드
5-(3,4-디메톡시페닐)-4-에틸-2E,4E-펜타디엔산 피롤리디드
5-(2,2-디메틸-2H-벤조피란-6-일)-4-에틸-2E,4E-펜타디엔산 피페리디드
5-(2,2-디메틸-2H-벤조피란-6-일)-4-에틸-2E,4E-펜타디엔산 피롤리디드
약물에 대한 증강제의 비율은 항-감염제를 위한 MIC 값에서 바람직한 감소를 얻기 위하여 0.1 내지 50%로 다양하게 할 수 있다. 약물과 증강제 및/또는 혼합된 증강제의 비율은 약물 단독에서보다 더 낮도록 제제의 MIC에 의해 측정되었을 때 높아진 치료 효능을 생성하는데 충분한 함량에 의해 결정된다. 약제학적 캐리어는 성분들이 보다 나은 혼합물을 달성하도록 만들기 위해 첨가되는 비활성 증량제(bulk agent)이고, 고체 또는 액체가 될 수 있다. 이러한 공정에서 사용되는 표준적인 약제학적 조성물 중 비활성 부분이 또한 본원 발명의 일부가 된다.
연구 계획
체크보드 방법(checkerboard method):
이것은 인 비트로에서 항균제 조합(antimicrobial combination)을 이용하기 위해 가장 자주 사용되는 방법이다. 용어 "체크보드"는 테스트될 두 개 약물의 배수의 희석(multiple dilution)에 의해 생성되는 (튜브의 또는 마이크로티터 플레이트 웰의) 패턴을 지칭한다(Eliopoulos GM, Moellering RC. Antimicrobial Combinations, in: Antibiotics in Laboratory Medicine: USA: Williams & Wilkins). 본원 연구에서 체크보드는 각각의 튜브(또는 웰)가 x-축을 따라 희석될 표준 약물(항박테리아제/항진균제/항-TB/항바이러스제)의 동일한 함량을 포함하는 행(column)과, 각각의 튜브(또는 웰)가 y-축에서 희석될 증강제의 동일한 함량을 포함하는 열(row)로 구성되어 있다. 그 결과로서, 체크보드에 있는 각각의 사각형(하나의 튜브/웰 또는 플레이트를 나타냄)은 표준 약물과 증강제의 특이한 배합을 포함하였다. 본원 연구에서 표준 약물의 농도 범위는 64㎍/ml 내지 0.03㎍/ml이었고, 반면에 증강제는 500㎍/ml 내지 0.2㎍/ml 범위에서 테스트되었다. 이 체크보드 방법은 액체 또는 반고체(아가) 배지에서 수행될 수 있다.
아가 방법(agar method):
이 방법에서 아가(Mueller Hinton agar, Middlebrook 7H10 agar)를 오토클레이브하였고 55℃ 내지 5O℃까지 냉각되도록 하였다. 표준 약물과 증강제의 배합을 아가로 첨가하였다. 표준 약물과 증강제 각각에 대하여 계대 방식으로(serial) 두 배의 희석액을 적절한 용매에서 준비하였다. 아가와 약물 모두에 대해 바람직한 농도를 유지하고 용매의 효과를 배제하기 위하여, 아가로 첨가한 (표준 약물 또는 증강제를 포함하는)용매의 부피를 작게 유지하였다(즉, 전체 부피의 5% 미만). 아가 플레이트를 넣고 건조시킨 후에, 테스트할 박테리아를 표준 접종원(약 104 cfu/스팟)을 나르도록 설계된 복제용 장치(replicating device)를 가지고 아가 표면에 적용하였다. 플레이트를 37℃에서 24시간 동안 배양하였다(마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)의 경우에는 3주).
배양액 방법(broth method):
또한, 마이크로티터 플레이트 포맷에서 액체 배지를 가지고 상기 언급된 체크보드를 수행하였다. 이 방법을 사용하여 항박테리아제/항진균제/항바이러스제 약물과 증강제의 배합을 연구하였다.
식 1a의 4-에틸-5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2E,4E-펜타디엔산 피페리딘 아미드의 독성 평가
급성 독성 연구에서는, 마우스에서 LD50(경구)은 >3.0 gm/kg인 것으로 발견되었다. 아급성 연구에서는, 20, 40 및 100mg/kg에서 식 1의 4-에틸-5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2E,4E-펜타디엔산 피페리딘 아미드의 영향을 28일 동안 조사하였다. 모니터링한 파라미터는 음식/물 소비량, 체중, 기관 중량, 혈액학적 및 임상 화학적 프로파일이었다. 어떤 부작용도 발견되지 않았다. 안전성 약리학 연구(CNS, CVS 및 GIT 프로파일)는 어떤 비정상적인 것을 보여주지 않았다.
하기 실시예는 바람직한 실시 형태의 일부를 입증하기 위한 것으로, 본원 발명의 범위를 제한하도록 해석되어서는 안 된다. 당해 분야의 당업자는 본원 발명의 일부로 간주될 수 있는 보다 많은 제제를 설계할 수 있다.
실시예
1
R1 = R4 = H; R2+R3 = -OCH2O-, R= CH3 및 R5+R6 = 피페리디닐인 식 1a의 4-메틸-5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2E,4E-펜타디엔산 피페리딘 아미드의 합성
(i) 1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로판-1-올의 제조
물을 제거한 디에틸 에테르에서 제조한 식 2의 3,4-메틸렌디옥시벤즈알데히드(4.5g, 30 mmol) 용액을 마그네슘 금속(0.84g, 35 mmol)과 요오드에탄(3.0 ml, 40 mmol)으로부터 제조한 그리그나드 시약의 에테르 용액에 천천히 첨가하였고, 얻은 내용물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료한 후에, 얻은 혼합물에 암모늄 클로라이드 포화 수용액(10 ml)을 첨가하였고 물(100 ml)로 희석하였고, 유기층을 분리하였고, 수용액 층을 용매 에테르(2x100 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 수세하였고(2x20 ml), 무수 소듐 술페이트로 물을 제거하였고, 진공에서 농축하여, 식 3의 반고체로서 1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로판-1-올(5.3g, 97.5%)을 얻었다.
(ii) 2-메틸-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2E-프로펜알의 제조
디메틸포름아미드(10 ml)에 넣은 식 3의 1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로판-1-올(4.8g, 27 mmol)의 용액을, 온도를 0℃로 유지하고 교반하면서, DMF(12 ml)에 넣은 포스포러스 옥시클로라이드(8 ml)에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였고, 실온에 이르도록 한 다음, 오일 배쓰에서 36시간 동안 40℃에서 가열하였다. TLC로 모니터링하였을 때 반응이 완료되고 난 후, 얻은 반응 혼합물의 내용물을 얼음으로-차갑게 한 물(500 ml)에 넣었고, 희석시킨 알칼리 용액으로 중성화시켰고, 소듐 클로라이드를 첨가하여 포화시켰다. 수용액 부분을 에틸 아세테이트로 추출하였고(3x100 ml), 유기층을 물로 수세하였고, 무수 소듐 술페이트로 물을 제거하였고, 감압 하에서 용매를 제거하여, 미정제된 생성물(4.8g)을 얻었다. 이것을 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 식 4의 반고체형인 2-메틸-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2E-프로펜알(4.1g, 80%)을 얻었다.
(iii) 4-메틸-5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2E,4E-펜타디엔산의 제조
무수 디메톡시에탄에 넣은 트리페닐포스핀(4.7g, 18 mmol)과 에틸 브로모아세테이트(20 ml, 18 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 환류하였고, 농축하였고, 이렇 게 하여 생성된 중간체에, 물을 제거한 에테르에 넣은 소듐 히드라이드(0.5g)를 0-5℃에서 교반하면서 첨가하여, 중간체 일라이드를 얻었다. 상기 단계 (ii)에서 제조한 식 4의 2-메틸-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2E-프로펜알(2.5g, 13 mmol)의 에테르 용액을 상기 얻은 일라이드 용액에 첨가하였고, 24시간 후에 소듐 히드라이드 추가 분량(0.5g)을 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 72시간 동안 40℃에서 계속해서 교반하였다. 냉각시킨 다음, 얻은 내용물을 에틸 아세테이트(100ml)로 희석하여 사용되지 않은 소듐 히드라이드를 제거하였고, 그런 다음 물(200 ml)로 희석하였고, 유기층을 분리하였고, 수용액층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2x100 ml). 합한 유기층을 물로 수세하였고(2x30ml) 감압 하에서 농축하였다. 상기에서 얻은 정제되지 않은 상태의 4-메틸-5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2E,4E-펜타디에노에이트를 정제하지 않고 물 배쓰에 넣은 상태에서 10% 메탄올성 포타슘 히드록시드 용액에서 3시간 동안 바로 가수분해하였고, 얻은 내용물을 농축하였고 물(120 ml)로 희석하였고 에틸 아세테이트로 추출하였고(2x10 ml), 수용액 층을 2N 염산 용액으로 산성화하였다. 그 결과 얻은 침전물을 여과하였고, 물로 수세하였고, 공기 중에서 건조시켜, 정제되지 않은 상태의 산(2.4Og, 80%)을 얻었다. 에틸 아세테이트:벤젠(19:1)에서 상기 정제되지 않은 상태의 산의 결정화로 식 6의 순수한 4-메틸-5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2E,4E-펜타디엔산을 얻었다.
(iv) R1 = R4 = H; R2+R3= -OCH2O-, R= CH3 및 R5+R6 = 피페리디닐인 식 1a의 4-메틸-5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2E,4E-펜타디엔산 피페리딘 아미드의 제조
새롭게 증류시킨 티오닐 클로라이드(0.5 ml)를, 단계 (ii)에서 얻은 식 6의 4-메틸-5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2E,4E-펜타디엔산(1.4g, 6mmol)의 디클로로메탄 용액에 첨가하였고, 얻은 혼합물을 물 배쓰에서 1 시간 동안 환류시켰다. 감압 하에서 초과량의 티오닐 클로라이드와 함께 용매를 산 염화물로부터 제거하였다. 상기에서 제조한 산 염화물에, 디클로로메탄에 넣은 피페리딘(0.6 ml, 7mmol) 용액을 천천히 첨가하였고, 얻은 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 희석시킨 염산 용액을 사용하여, 유기층에서 초과량의 피페리딘이 없도록 만들었다. 얻은 유기층을 물로 수세하였고, 건조하였고, 진공에서 농축하여, 정제되지 않은 상태의 생성물(1.7g, 94%)을 얻었고, 에틸 아세테이트:헥산(9:1)에 의한 결정화에 의해 정제하였고, 식 1a의 4-메틸-5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2E,4E-펜타디엔산 피페리딘 아미드(1.62g, 90%)를 얻었다.
실시예
2
R1 = R4 =H; R2+R3 = -OCH2O-, R = CH3 및 R5+R6 = 피페리디닐인 식 1c의 4-메틸-5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)펜탄산 피페리디드의 제조
상기 실시예 1에서 기술한 방법에 의해 제조한 식 1a의 4-메틸-5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2E,4E-펜타디엔산 피페리딘 아미드(0.6Og, 2.0mmol)의 에탄올 용액(30 ml)에, Pd/C(10%, lOOmg)를 첨가하였고, 얻은 내용물을 수소화반응용 병에서 40psi에서 교반하였고, 반응이 완료된 후에(14시간), 얻은 반응 혼합물을 여과하였고, 에탄올로 수세하였고, 농축하여, 거의 정량적인 수득률로 식 1c의 표제 화합물을 얻었다.
실시예
3
R1 = R2 = R4 = H; R3 = -OCH3, R= -CH2CH3 및 R5+R6 = 4-히드록시 피페리딜인 식 1a의 4-에틸-5-(4-메톡시페닐)-2E,4E-펜타디엔산 피페리디드의 합성
4-메톡시벤즈알데히드(5.2g, 38mmol)를, 실시예 1(i)에서 기술된 방법에 의한 1-n-브로모프로판과 그리그나드 반응시켜, 식 3의 1-(4-메톡시페닐)-n-부탄올(6.7g, 수득률 98%)을 얻어, 4-메톡시벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다. 얻은 2차 알코올(5.55g, 30mmol)을, 실시예 1(ii)에서 기술한 바와 같이 디메틸 포름아미드-포스포러스 옥시클로라이드로 빌스마이어 반응(Vilsmeier reaction)시켜, 식 4의 2-포르밀-1-(4-메톡시페닐)-1-부텐(4.Og, 70%)을 얻었다. 그 결과 얻은 알데히드(3.8g, 20mmol)를 실시예 1(iii)에서 기술한 바와 같이 위티그 반응시키고, 비누화반응시켜, 식 6의 5-(4-메톡시페닐)-4-에틸-2E,4E-펜타디엔산(3.Og, 65%)을 생성하였다. 얻은 펜타디엔산(1.Og, 4.3mmol)을 티오닐 클로라이드로 산 염화물을 생성하고, 4-히드록시피페리딘과 반응시키고, 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 식 1a의 5-(4-메톡시페닐)-4-에틸-2E,4E-펜타디엔산 피페리디드(0.84 g, 60%)를 얻었다.
실시예
4
R1 = R4 =H, R2+R3=-OCH2O-, R= n-프로필 및 R5+R6 = 피페리디닐인 식 1a의 4-n-프로필-5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2E,4E-펜타디엔산 피페리딘 아미드의 합성
식 2의 3,4-메틸렌디옥시벤즈알데히드(5.Og, 33mmol)를, 실시예 1(i)에서 기술한 방법에 의해 1-n-브로모부탄과 그리그나드 반응시켜, 식 3의 1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-n-펜타놀(6.6g, 96%)을 얻어, 3,4-메틸렌디옥시벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다. 얻은 2차 알코올(6.2g, 30mmol)을, 실시예 1(ii)에서 기술한 바와 같이 디메틸 포름아미드-포스포러스 옥시클로라이드로 빌스마이어 반응시켜, 2-포르밀-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-1-펜텐(4.2g, 67%)을 얻었다. 그 결과 얻은 알데히드(3.5g, 16mmol)를 실시예 1(iii)에서 기술한 바와 같이 위티그 반응시켰고, 비누화 반응시켜, 5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-n-프로필-2E,4E-펜타디엔산(3.Og, 65%)을 얻었다. 얻은 펜타디엔산(0.52g, 2.0mmol)을 티오닐 클로라이드로 산 염화물을 생성하고, 피페리딘과 반응시켰고, 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 식 1a의 4-n-프로필-5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2E,4E-펜타디엔산 피페리딘 아미드(0.84 g, 60%)를 얻었다.
실시예
5
R1 = R4= H; R2=R3= -OCH3, R = C2H5 및 R5+R6 = 피페리디닐인 식 1a의 4-에틸-5-(3,4-디메톡시페닐)-2E,4E-펜타디엔산 피페리디드의 합성
식 2의 3,4-디메톡시벤즈알데히드(1O.Og, 60mmol)를, 실시예 1(i)에서 기술한 방법에 의하여 1-n-브로모프로판과 그리그나드 반응시켜, 식 3의 1-(3,4-디메톡 시페닐)-n-부탄올(12.2g, 97%)을 얻어, 3,4-디메톡시벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다. 얻은 2차 알코올(6.5g, 31mmol)을 실시예 1(ii)에서 기술한 바와 같이 디메틸 포름아미드-포스포러스 옥시클로라이드로 빌스마이어 반응시켜, 2-포르밀-1-(3,4-디메톡시페닐)-1-부텐(5.5g, 66%)을 얻었다. 그 결과 얻은 알데히드(5.0g, 22.5mmol)를 실시예 1(iii)에서 기술한 바와 같이 위티그 반응시켰고, 비누화반응시켜, 5-(3,4-디메톡시페닐)-4-에틸-2E,4E-펜타디엔산(3.77g, 65%)을 얻었다. 얻은 펜타디엔산(0.8Og, 3.0mmol)을, 티오닐 클로라이드로 산 염화물을 생성한 후에, 피페리딘과 반응시켰고, 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 식 1a의 4-에틸-5-(3,4-디메톡시페닐)-2E,4E-펜타디엔산 피페리딘 아미드(0.9Og, 91%)를 얻었다.
실시예
6
R1 = R4 = H; R2+R3 = -CH2CH2C(CH3)2O-, R= C2H5 및 R5+R6 = 피페리디닐인 식 1a의 4-에틸-5-(2,2-디메틸-2H-벤조피란-6-일)-2E,4E-펜타디엔산 피페리딘 아미드의 합성
식 2의 6-포르밀-2,2-디메틸(2H)-벤조피란(4.5g, 23mmol)을, 실시예 1(i)에서 기술한 바와 같이 1-n-브로모프로판과 그리그나드 반응시켜, 식 3의 1-(2,2-디메틸-2H-벤조피란-6-일)-n-부탄올(5.1g, 수득률 94.5 %)을 얻어, 6-포르밀-2,2-디메틸(2H)-벤조피란으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 얻은 2차 알코올(4.5g, 20mmol)을 실시예 1(ii)에서 기술한 바와 같이 디메틸 포름아미드-포스포러스 옥시 클로라이드로 빌스마이어 반응시켜, 2-포르밀-1-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-1-부텐(3.2g, 66%)을 얻었다. 그 결과 얻은 알데히드(3.0g, 12mmol)를, 실시예 1(iii)에서 기술한 바와 같이 위티그 반응시켰고, 비누화 반응시켜, 5-(2,2-디메틸-2H-벤조피란-6-일)-4-에틸-2E,4E-펜타디엔산(2.4g, 70%)을 얻었다. 얻은 펜타디엔산(1.2g, 4.0mmol)을 티오닐 클로라이드로 산 염화물을 생성한 후에, 피페리딘과 반응시켰고, 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 식 1a의 4-에틸-5-(2,2-디메틸-2H-벤조피란-6-일)-2E,4E-펜타디엔산 피페리딘 아미드(1.1g, 80%)를 얻었다.
실시예
7
R1 = R4 = H; R2+R3=-OCH2CH2O-, R= C2H5 및 R5+R6 = 피페리디닐인 식 1a의 4-에틸-5-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-2E,4E-펜타디엔산 피페리딘 아미드의 합성
식 2의 3,4-에틸렌디옥시벤즈알데히드(8.Og, 47mmol)를, 실시예 1(i)에서 기술한 방법에 의하여 1-n-브로모프로판과 그리그나드 반응시켜, 1-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-부탄-1-올(9.4g, 96%)을 얻어, 3,4-에틸렌디옥시벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다. 얻은 2차 알코올(8.5g, 20mmol)을 실시예 1(ii)에서 기술한 바와 같이 디메틸 포름아미드-포스포러스 옥시클로라이드 빌스마이어 반응시켜, 2-포르밀-1-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-1-부텐(6.1g, 70%)을 얻었다. 그 결과 얻은 알데히드(4.5g, 20mmol)를 실시예 1(iii)에서 기술한 바와 같이 위티그 반응시켰고, 비누화반응시켜, 5-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-4-에틸-2E,4E-펜타디엔산(4.Og, 77%)을 얻었다. 얻은 펜타디엔산(0.8g, 3.0mmol)을 티오닐 클로라이드로 산 염화물을 생성한 후에, 피페리딘과 반응시켰고, 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 식 1a의 4-에틸-5-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-2E,4E-펜타디엔산 피페리딘 아미드(0.88 g, 90%)를 얻었다.
실시예
8
R1 = R4 =H, R2+R3=-OCH2O-, R= 에틸 및 R5+R6 = 피페리디닐인 식 1a의 4-에틸-5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2E,4Z-펜타디엔산 피페리딘 아미드의 합성
3,4-메틸렌디옥시벤즈알데히드(7.5g, 33mmol)를, 실시예 1(i)에서 기술된 방법에 의하여 1-n-브로모프로판과 그리그나드 반응시켜 식 3의 1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-n-부탄올(9.4g, 97%)을 얻어, 3,4-메틸렌디옥시벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다. 얻은 2차 알코올(7.8g, 40mmol)을 실시예 1(ii)에서 기술한 바와 같이 디메틸 포름아미드-포스포러스 옥시클로라이드로 빌스마이어 반응시켜 2-포르밀-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-1-부텐(5.7g, 70%)을 얻었다. 그 결과 얻은 알데히드(3.5g, 16mmol)를, 디메틸 포름아미드에 용해시킨 후에, 실시예 1(iii)에서 기술한 바와 같이 위티그 반응시켰고, 비누화 반응시켜, 4:1 비율로 5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-에틸-2E,4E-펜타디엔산과 5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-에틸-2E,4Z-펜타디엔산의 혼합물(4.8g, 70%)을 얻었다. 기하 이성질체 혼합물로 얻은 펜타디엔산을 티오닐 클로라이드로 산 염화물을 생성한 후에, 피페리딘과 반응시켰고, 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피하여, 식 1a의 5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)- 에틸-2E,4Z-펜타디엔산 피페리딘 아미드(1.Og, 20%)를 얻었다.
실시예
9
R1 = R4 =H, R2+R3=-OCH2O-, R= 에틸 및 R5+R6 =피페리디닐인 식 1b의 4-에틸-5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2E-펜텐산 피페리딘 아미드의 합성
식 2의 3,4-메틸렌디옥시벤즈알데히드(7.5g, 50mmol)를, 실시예 1(i)에서 기술된 방법에 의하여 1-브로모프로판으로 그리그나드 반응시켜, 식 3의 1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-n-부탄올(9.4g, 97%)을 얻어, 3,4-메틸렌디옥시벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다. 얻은 2차 알코올(7.8g, 40mmol)을, 실시예 1(ii)에서 기술한 바와 같이 디메틸 포름아미드-포스포러스 옥시클로라이드로 빌스마이어 반응시켜, 2-포르밀-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-1-부텐(5.Og, 67%)을 얻었다. 그 결과 얻은 알데히드(2.Og, lOmmol)를 Pd/C에서 메탄올에서 수소화반응시켰고, 정제한 후에 식 5의 상응하는 디히드로 유도체(1.Og, 50%)를 얻었다. 얻은 식 5의 디히드로 유도체를 실시예 1(iii)에서 기술한 바와 같이 위티그 반응시켰고, 비누화반응시켜, 식 7의 5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-에틸-4E-펜텐산(0.8g, 86%)을 얻었다. 얻은 식 9의 펜텐산(0.75g, 3.0mmol)을 티오닐 클로라이드로 산 염화물을 생성한 후에, 피페리딘과 반응시켰고, 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 식 1ㅠdml 5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-에틸-2E-펜텐산 피페리딘 아미드(0.8 g, 86%)를 얻었다.
실시예
10
아미카신(Amikacin)이 R1 = R4 = H; R2+R3=-OCH2O-, R= C2H5 및 R5+R6 = 피페리디닐인 식 1a의 화합물과 배합하여 사용될 때, 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), MRSA에 대한 아미카신의 MIC의 감소
상기 연구 계획에서 기술된 방법을 사용하여, 스타필로코쿠스 아우레우스 종에 대한 아미카신 단독 및 상기 언급된 증강제와 배합하였을 때의 최소 억제 농도(Minimum Inhibitory Concentration, MIC)의 측정을 수행하였다. 증강제와 배합하였을 때, 아미카신의 MIC가 4배 감소함이 관찰되었다(표 1).
실시예
11
시프로플록사신(Ciprofloxacin)이 R1 = R4 = H; R2+R3 = -OCH2O-, R= C2H5 및 R5+R6 = 피페리디닐인 식 1a의 화합물과 배합하여 사용될 때, 스타필로코쿠스 아우레우스, MRSA 및 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스(Staphylococcus hemolyticus)에 대한 시프로플록사신의 MIC의 감소
상기 연구 계획에서 기술된 방법을 사용하여, 박테리아 종에 대한 시프로플록사신 단독 및 상기 언급된 증강제와 배합하였을 때의 최소 억제 농도(MIC))의 측정을 수행하였다. 증강제와 배합하였을 때, 시프로플록사신의 MIC가 2 내지 8배 이상 감소함이 관찰되었다(표 2).
실시예
12
리팜피신(rifampicin)이 R1 = R4 =H; R2+R3= -OCH2O-, R= C2H5 및 R5+R6 = 피페리디닐인 식 1a의 화합물과 배합하여 사용될 때, 투베르쿨로시스(M. tuberculosis), 아비움(M. avium) 및 인트라셀루레(M intracellure)에 대한 리팜피신의 MIC의 감소
상기 연구 계획에서 기술된 방법을 사용하여, 마이코박테리아 종에 대한 리팜피신 단독 및 상기 언급된 증강제와 배합하였을 때의 최소 억제 농도(MIC))의 측정을 수행하였다. 증강제와 배합하였을 때, 리팜피신의 MIC가 2배 감소함이 관찰되었다(표 3).
실시예
13
무피로신(mupirocin)이 R1 = R4 = H; R2+R3=-OCH2O-, R= C2H5 및 R5+R6 = 피페리디닐인 식 1a의 화합물과 배합하여 사용될 때, 스타필로코쿠스 아우레우스, 및 MRSA에 대한 무피로신의 MIC 감소
상기 연구 계획에서 기술된 방법을 사용하여, 박테리아 종에 대한 무피로신 단독 및 상기 언급된 증강제와 배합하였을 때의 최소 억제 농도(MIC)의 측정을 수행하였다. 증강제와 배합하였을 때, 무피로신의 MIC가 2 내지 4배 이상 감소함이 관찰되었다(표 4).
실시예
14
에스 아우레우스(S aureus) 29213, MRSA 및 엠 투베르쿨로시스(M tuberculosis) H37Rv에 대한 항 박테리아제의 MIC 감소에서, 식 1a의 화합물(R1 = R4 = H; R2+R3= -OCH2O-, R= C2H5 및 R5+R6 = 피페리디닐)과 피페린의 증강 활성(potentiating activity) 비교
항 박테리아제(시프로플록사신, 아미카신, 리팜피신 및 무피로신) 단독 및 식 (1a) 화합물과 배합하였을 때, 항 박테리아제의 최소 억제 농도를 결정하였다. 상기 언급된 항 박테리아제가 피페린과 배합하였을 때의 항 박테리아제의 MIC를 또한 결정하였다. 그 결과는 항 박테리아제의 MIC를 감소시킴에 있어서 식 1의 화합물이 피페린보다 4배 더 강력함을 입증하였다(표 5A ＆ B).
실시예
15
시프로플록사신이 전신 감염된 마우스 모델에서 식 1a의 화합물(R1 = R4 = H; R2+R3= -OCH2O-, R= C2H5 및 R5+R6 = 피페리디닐)과 배합하여 사용될 때, 시프로플록사신의 투여 요구량 감소
상기 언급된 증강제와 배합시 시프로플록사신의 인 비보 반응을 알아보기 위하여, 상기 연구를 수행하였다. 스위스 알비노 마우스를 스타필로코쿠스 아우레우스 ATCC 29213(107 CFU/마우스)로 정맥 내로 감염시켰다. 감염된 마우스를 그룹으로 나누었고, 각각의 그룹은 6 마리의 마우스로 구성되었다. 치료는 한 번의 투여로 구성되었고, 즉 감염시킨 후에 5 또는 10 또는 20 mg/kg을 즉시 투여하였고 그 다음 6시간 간격이 지난 후에 다음 투여를 하였다. 매일 생존하는 마리 수로 결과를 기록하였다. 7일 동안 마우스를 관찰하였고, 7일 동안 관찰한 후에 ED50을 결정하였다. 시프로플록사신의 ED50은 9.2 mg/kg이었고, 증강제와 배합시에 시프로플록사신의 ED50은 5.86 mg/kg으로 감소하였다.
실시예
16
무피로신이 R1 = R4 = H; R2+R3=-OCH2O-, R= C2H5 및 R5+R6 = 피페리디닐인 식 1a의 화합물과 배합하여 사용될 때, 무피로신의 투여 요구량 감소
상기 언급된 증강제와 배합시 무피로신의 인 비보 반응을 알아보기 위하여, 상기 연구를 수행하였다. 사포로 마찰시켜 마우스의 피부에 1.5 cm X 1.5 cm 상처 부위를 만들었다. 이 상처 부위에 MRSA의 108 CFU/ml 접종원을 적용하였다. 상처를 무피로신 크림으로 5일 동안(하루에 2회 적용) 치료하였고, 또 다른 그룹은 4분의 1 농도의 무피로신과 식 1a의 화합물의 제제로 치료하였다. 식 1a의 화합물과 무피로신의 배합은 보다 향상된 상처 치유를 보여주었다(표-6).
실시예
17
스타필로코쿠스 아우레우스(야생형)와 시프로플록사신 돌연변이(CipR)에서 R1 = R4 = H; R2+R3= -OCH2O-, R= C2H5 및 R5+R6 = 피페리디닐인 식 1a의 화합물에 의한 에티디윰 브로마이드의 축적의 증가와 유출의 감소
에스 아우레우스 ATCC 29213(야생형)와 변종 CIPr-1(시프로플록사신-선택된 돌연변이)에서 에티디윰 브로마이드의 축적과 유출 수준의 측정은 이미 기술된 방법에 기초하였다(Brenwald et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1998; 42(8): 2032-2035). 간략히 하면, 축적 수준의 측정을 위해, 두 개의 박테리아 변종을 트립티케이스 소야 아가(Trypticase Soya Agar)에서 밤새 길렀다. 업테이크 완충액(uptake buffer)(NaCl, 110 mM; KCl, 7 mM; NH4C1, 50 niM; Na2HPO4, 0.4 mM; Tris 염기, 52 mM; 글루코스, 0.2% HCl로 pH 7.5까지 맞춤)에서 550 nm에서 0.2의 광학 밀도로 박테리아 현탁액을 제조하였고, 그런 다음 2㎍/ml 농도의 에티디윰 브로마이드에 노출시켰다. 세포 내로 들어온 에티디윰 브로마이드로서 형광성의 증가를 30℃에서 퍼킨-엘머 모델(Perkin-Elmer model) LS50 분광 형광계(여기 λ, 530 nm; 발광 λ, 600 nm)를 가지고 형광학적으로 기록하였다. R1 = R4= H; R2+R3 = -OCH2O-, R= C2H5 및 R5+R6 = 피페리디닐인 식 1a의 화합물의 축적 수준에 대한 영향은, 식 1a의 화합물이 25 ㎍/ml의 농도의 업테이크 완충액에 첨가된 것을 제외하고는 유사한 방식을 결정하였다(도-1A).
에티디윰 브로마이드 손실을 결정하기 위하여, 박테리아 현탁액을 상기에서 기술한 바와 같이 제조하였고, 식 1a의 화합물(25 ㎍/ml) 존재 하에서 30분 동안 37℃에서 에티디윰 브로마이드(2 ㎍/ml)에 노출시켰다. 그런 다음 세포를 원심분리에 의해 펠렛으로 만들었고, 새로운 업테이크 완충액에 다시 현탁시켰다. 세포로부터 나온 에티디윰 브로마이드의 손실을 형광도의 감소로서 측정하였다(도-1B).
실시예
18
본원 발명의 목적을 위한 소정의 실시예로서, 첨부되는 표 7에서 인용된 약물의 목록
표 7은 항 감염성 약물이 단독으로 및 식 1a, 1b, 1c 화합물과 배합하여 테스트되었을 때 얻은 MIC 결과를 요약한다. 배합하였을 때 얻은 MIC의 % 감소를 표 7에 나타낸다.
표 1. 아미카신 단독 및 R1 = R4 = H; R2+R3= -OCH2O-, R = C2H5 및 R5+R6 = 피페리디닐인 식 1a의 화합물과 배합하였을 때 아미카신의 MIC(표에서 볼드체(bold face)는 MIC 감소를 보여준다)
표 2. 시프로플록사신 단독 및 R1 = R4 = H; R2+R3= -OCH2O-, R= C2H5 및 R5+R6 = 피페리디닐인 식 1a의 화합물과 배합하였을 때 시프로플록사신의 MIC(표에서 볼드체는 MIC의 감소를 보여준다)
표 3. 리팜피신 단독 및 R1 = R4 = H; R2+R3= -OCH2O-, R= C2H5 및 R5+R6 = 피롤리디닐인 식 1a의 화합물과 배합하였을 때 리팜피신의 MIC(표에서 볼드체는 MIC의 감소를 보여준다)
표 4. 무피로신 단독 및 R1 = R4 = H; R2+R3= -OCH2O-, R = C2H5 및 R5+R6 = 피페리디닐인 식 1a의 화합물과 배합하였을 때 무피로신의 MIC(표에서 볼드체는 MIC 감소를 보여준다)
표 5A. 항 박테리아제 단독 및 R1 = R4 = H; R2+R3= -OCH2O-, R = C2H5 및 R5+R6 = 피페리디닐인 식 1a의 화합물과 배합하였을 때 항 박테리아제의 MIC(표에서 볼드체는 MIC의 감소를 보여준다)
표 5B. 항 박테리아제 단독 및 R1 = R4 = H; R2+R3= -OCH2O-, R = C2H5 및 R5+R6 = 피페리디닐인 식 1a의 화합물과 배합하였을 때 항 박테리아제의 MIC(표에서 볼드체는 MIC의 감소를 보여준다)
표 6. R1 = R4 = H; R2+R3= -OCH2O-, R = C2H5 및 R5+R6 = 피페리디닐인 식 1a의 화합물과 배합시 무피로신의 상처 감염 치료
표 7. 항 감염성 약물 단독 및 증강제와 배합시 MIC
| 약물 | 유기체 | 증강제(구조식 1a) | MIC(㎍/㎖) | ||||
| R | R1,R2,R3,R4 | R5,R6 | 약물 단독 | 약물+증강제 | MIC의 감소% | ||
| 시프로플록사신 오플록사신(Ofloxacin) 노르플록사신(Norfloxacin) 아미카신 겐타마이신(Gentamicin) 스트렙토마이신 리팜피신 무피로신 |
Gm +ve 박테리아 Gm -ve 박테리아 M.tb Gm +ve 박테리아 Gm -ve 박테리아 M.tb Gm +ve 박테리아 Gm -ve 박테리아 Gm +ve 박테리아 Gm -ve 박테리아 M.tb Gm +ve 박테리아 Gm -ve 박테리아 M.tb M.tb Gm +ve 박테리아 |
C2H5 | R2+R3= OCH2O- R1=R4=H |
R5+R6= 피페리디닐 |
0.12-32 0.03-0.5 0.5-1 0.12-32 0.06-32 0.5-2.5 0.12-32 0.03-64 |
0.06-8 0.03-0.25 0.25-0.5 0.06-8 0.03-16 0.5-1.25 0.06-4 0.03-32 |
50-76 0-50 50 50-76 50 0-50 50-97 0-50 |
| 시프로플록사신 | Gm +ve 박테리아 | C2H5 | do | R5+R6=4-히드록시 피페리디닐 | 0.03-0.5 | 0.03-0.25 | 0-50 |
| 시프로플록사신 | Gm +ve 박테리아 | C2H5 | R2+R3= OCH2O- R1=H, R4=NO2 |
R5+R6=피페리디닐 | 0.03-0.5 | 0.03-0.25 | 0-50 |
| 시프로플록사신 | Gm +ve 박테리아 Gm -ve 박테리아 M.tb |
C2H5 | R2+R3= OCH3- R1=R4=H |
R5+R6=피페리디닐 | 0.12-32 0.03-0.5 0.5-1 |
0.06-8 0.03-0.25 0.25-0.5 |
50-76 0-50 50 |
| 시프로플록사신 | Gm +ve 박테리아 Gm -ve 박테리아 M.tb |
C4H9 | do | R5+R6=피페리딘 | 0.12-32 0.03-0.5 0.5-1 |
0.06-8 0.03-0.25 0.03-0.25 |
50-76 0-50 50 |
| 시프로플록사신 | Gm +ve 박테리아 Gm -ve 박테리아 M.tb |
CH3 | do | R5=1-(4-브로모페닐)에틸아미닐 R6=H |
0.12-32 0.03-0.5 0.5-1 |
0.06-8 0.03-0.25 0.25-0.5 |
50-76 0-50 50 |
| 시프로플록사신 | Gm +ve 박테리아 | CH3 | do | R5=R6=C2H5 | 0.12-0.5 | 0.06-0.12 | 50-76 |
| 시프로플록사신 | Gm +ve 박테리아 | CH3 | R2+R3= OCH2O- R1=R4=H |
R5+R6=N-메틸 피페라진 | 0.12-0.5 | 0.06-0.12 | 50-76 |
| 시프로플록사신 | Gm +ve 박테리아 Gm -ve 박테리아 M.tb |
CH3 | 4-메톡시 | R5+R6=N-메틸 피페라지닐 | 0.12-32 0.03-0.5 0.5-1 |
0.06-16 0.03-0.25 0.25-0.5 |
50 0-50 50 |
| 시프로플록사신 | Gm +ve 박테리아 | C2H5 | R2+R3= OCH2O- R1=R4=H |
R5=CH2COOH R6=H |
0.03-0.5 | 0.03-0.25 | 0-50 |
| 시프로플록사신 | Gm +ve 박테리아 | 구조식 1c | 0.03-0.5 | 0.03-0.25 | 0-50 | ||
| C2H5 | R2+R3= OCH2O- R1=R4=H |
R5+R6=피페리디닐 | |||||
| Gm +ve=그람 양성 Gm -ve=그람 음성 M.tb=마이코박테리움 투베르쿨로시스 |
|||||||
Claims (32)
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- 하기 일반식 1a-c의 화합물 방향족 치환된 펜타디엔산 아미드의 제조 방법으로서,
식 중에서, R은 직쇄(normal chain) 또는 분지쇄 C1 내지 C1O 알킬기를 나타내고, R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소 원자 또는 메톡시 또는 히드록시 또는 할로겐 또는 니트로기를 나타내는 치환체이고; R4 치환체는 수소 원자 또는 메톡시기로 정의되고, R1, R2, R3 및 R4가 모두 수소 원자 또는 수소 라디칼인 경우를 제외하며; 또는 R2와 R3은 함께 -OCH2O- 또는 -OCH2CH2O- 라디칼 또는 -CH2CH2CH2O- 또는 -CH2CH2C(CH3)2O- 라디칼을 나타내고; R5는 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1 내지 C8 알킬기 또는 페닐 또는 벤질 라디칼을 나타내고 R6은 수소 원자 또는 C1 내지 C8 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고; R5와 R6을 함께 포함한 NR5R6은 알라니닐(alaninyl), 류시닐(leucinyl), 페닐알라니닐(phenylalaninyl), 티로시닐(tyrosinyl), 글리실글리시닐(glycylglycinyl), 알라닐알라니닐(alanylalaninyl)및 프롤리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 라디칼을 나타내고 또한 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 피롤릴, 이미다졸릴 및 옥사졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로시클릭 아민 라디칼을 나타내고; 점선은 이중결합과 단일결합의 존재를 나타내고,상기 화합물의 제조 방법은(i) R1, R2 및 R3이 독립적으로 수소 원자 또는 메톡시 또는 히드록시 또는 할로겐 또는 니트로기를 나타내는 치환체이고; R4 치환체가 수소 원자 또는 메톡시기로 정의되고, R1, R2, R3 및 R4가 모두 수소 원자 또는 수소 라디칼인 경우를 제외하며; 또는 R2와 R3이 함께 -OCH2O- 또는 -OCH2CH2O- 라디칼 또는 -CH2CH2CH2O- 또는 -CH2CH2C(CH3)2O- 라디칼을 나타내는 하기 식 2의 방향족 알데히드와, 알킬 마그네슘 할라이드를 용매인 무수 에테르 또는 테트라히드로푸란에서 지속적으로 교반하면서, 실온에서, 반응시켜, R1, R2 및 R3이 독립적으로 수소 원자 또는 메톡시 또는 히드록시 또는 할로겐 또는 니트로기를 나타내는 치환체이고; R4 치환체는 수소 원자 또는 메톡시기로 정의되고, R1, R2, R3 및 R4가 모두 수소 원자 또는 수소 라디칼인 경우를 제외하며; 또는 R2와 R3은 함께 -OCH2O- 또는 -OCH2CH2O- 라디칼 또는 -CH2CH2CH2O - 또는 -CH2CH2C(CH3)2O- 라디칼을 나타내고, R은 직쇄 또는 분지쇄의 C1 내지 C1O 알킬기를 나타내는 하기 식 3의 상응하는 1-(치환된 페닐)알카놀을 생성하는 단계;(ii) 상기 식 3의 화합물을 디메틸포름아미드와 포스포러스 옥시클로라이드(phosphorus oxychloride) 혼합물로 0-10℃에서 20-80 시간 동안 처리하여, R이 직쇄 또는 분지쇄 C1 내지 C1O 알킬기를 나타내고 R1 내지 R4가 상기에서 기술된 치환체 또는 라디칼인 하기 식 4의 2-알킬-(치환된 페닐)-2E-프로펜알데히드를 생성하는 단계;(iii) 트리페닐 포스핀과 브로모알킬 아세테이트로부터 제조되는 위티그(Wittig) 시약과, 상기 식 4의 화합물을, 염기 존재하에서 5-80℃ 범위의 온도에서, 1-120 시간 범위의 기간 동안 반응시키고, 미정제된(crude) 펜타디엔산 에스테르(pentadienoic ester)를 분리하고, 알칼리성 용액에서 가수분해하여, R, R1 내지 R4가 상기에서 기술된 치환체 또는 라디칼인 하기 식 6의 2-알킬-(치환된 페닐)-2E-4E-펜타디엔산 또는 그의 기하 이성질체를 생성하는 단계;(iv) 티오닐 클로라이드를 사용하여 상기 식 6의 펜타디엔산을 상응하는 산 염화물로 전환하고 상기 산 염화물과 R5 및 R6가 상기 일반식 1a-c의 화합물에서 정의된 것인 질소 화합물 (nitrogenous compound) NR5R6을 비활성 유기 용매에서 0-50℃ 범위의 온도에서 반응시켜, R이 직쇄 또는 분지쇄 C1 내지 C1O 알킬기를 나타내고 R1, R2 및 R3이 독립적으로 수소 원자 또는 메톡시 또는 히드록시 또는 할로겐 또는 니트로기를 나타내고; R4 치환체는 수소 원자 또는 메톡시기로 정의되고, R1, R2, R3 및 R4가 모두 수소 원자 또는 수소 라디칼인 경우를 제외하며; 또는 R2와 R3은 함께 -OCH2O- 또는 -OCH2CH2O- 라디칼 또는 -CH2CH2CH2O- 또는 -CH2CH2C(CH3)2O- 라디칼을 나타내고; R5는 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1 내지 C8 알킬기 또는 페닐 또는 벤질 라디칼을 나타내고 R6은 수소 또는 C1 내지 C8 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타내고; R5와 R6을 함께 포함한 NR5R6은 알라니닐, 류시닐, 페닐알라니닐, 티로시닐, 글리실글리시닐 및 알라닐알라니닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 라디칼을 나타내고 또한 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 피롤릴, 이미다졸릴 및 옥사졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로시클릭 아민 라디칼, 또는 프롤리닐 아미노산을 나타내는 하기 식 1a의 화합물을 분리하는 단계;(v) 상기 식 6의 2-알킬-(치환된 페닐)-2E-4E-펜타디엔산을 실온 및 1-3 기압에서, 극성 용매에서 Pd/차콜의 존재 하에 수소화반응에 의하여, R 및 R1 내지 R4가 상기에서 기술된 치환체 또는 라디칼인 상응하는 하기 테트라히드로 유도체 8로 전환시킨 다음, 상기 식 8의 화합물을 R 및 R1 내지 R6이 상기에서 기술된 치환체 또는 라디칼인 상기 식 1a의 화합물에 대해 상기 (iv) 단계에서 기술된 방법에 의해 하기 식 1c의 상응하는 아미드로 전환시키거나, 실온 및 1-3 기압에서 극성 용매에서 Pd/C 존재 하에 상기 식 1a의 화합물을 수소로 직접 수소화 반응시켜 상기 식 1c의 화합물을 제조하는 단계;(vi) R 및 R1 내지 R4가 상기에서 기술된 치환체 또는 라디칼인 상기 식 4의 중간체 2-알킬-(치환된 페닐)-2E-프로펜알데히드를 실온 및 1-3 기압에서 극성 용매에서 Pd/C 존재 하에 수소화 반응시켜 R 및 R1 내지 R4가 상기에서 기술된 치환체 또는 라디칼인 하기 식 5의 상응하는 디히드로 유도체를 생성하고, R1 내지 R4가 상기에서 기술된 치환체 또는 라디칼인 상기 식 6의 화합물의 제조에서 기술된 위티그(Wittig) 반응 및 비누화 반응(saponification)을 시켜, R1 내지 R4가 상기에서 기술된 치환체 또는 라디칼인 하기 식 7의 화합물을 생성하고, 후속적으로 R 및 R1 내지 R6가 상기에서 기술된 치환체 또는 라디칼인 상기 (iv) 단계에서 기술한 방법에 의하여 하기 식 1b의 아미드로 전환시킴으로써, 하기 식 1b의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것인 방법.
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- 제7항에 있어서, 수득된 상기 식 1a-c의 화합물을 염으로 전환시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
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