KR100225829B1

KR100225829B1 - 라세미성 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산 및 광학 활성 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산의 제조방법

Info

Publication number: KR100225829B1
Application number: KR1019920000894A
Authority: KR
Inventors: 캄머마이어 베른하르트; 울리흐레르흐
Original assignee: 훽스트 악티엔게젤샤프트
Priority date: 1991-01-24
Filing date: 1992-01-23
Publication date: 1999-10-15
Also published as: NO920313D0; HU213273B; CA2059908C; FI101963B; CA2059908A1; AR247554A1; GR3019556T3; US5252738A; US5359074A; ES2085497T3; FI101963B1; HUT63835A; TW224454B; NO178763C; FI920269A0; NO178763B; HU9200231D0; DK0496369T3; NO920313L; DE59205884D1

Abstract

본 발명은 디할로-o-크실릴렌을 염기성 매질 중세서 일반식(CO₂R¹)₂CHNHCOR²(여기서, R¹은 (C₁-C₄)-알킬이고, R²는 H,(C₁-C₄)-알킬 또는 (C₆-C₁₂)-아릴이다)의 디알킬 N-아실아미도말로네이트를 사용하여 디카복실산 에스테르로 페환시키고, 염기성 가수분해한 다음 산으로 후처리함으로써 탈카복실화한 다음, 산성 매질 중에서 반응시켜 (D,L)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산을 수득하거나, 디할로-o-크실릴렌을 염기성 매질 중에서 폐환시켜 디카복실산 에스테를 수득하고 이를 원-포트(one-pot) 공정으로 분리하지 않고 직접 반응시켜 (D,L)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산을 수득하고, 필요한 경우, 라세미성 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산을 (-)멘톨 및 p-톨루엔설폰산과 반응시켜 (-)멘틸 (D)- 또는 (L)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실레이트를 수득한 다음, 부분입체이성질체를 컬럼 크로마토그라피하여 분리하고 염기성 가수분해시켜 (D)- 또는 (L)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산을 수득하거나, (D,L)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산을 벤질 알콜 및 p-톨루엔설폰산으로 에스테르화하고, D(-)만델산과 반응시켜 벤질 (D)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실레이트 (D)-만델레이트 및 벤질 (L)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실레이트(D)-만델레이트를 수득하거나 L(+)만델산과 반응시켜 벤질(D)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실레이트 (L)-만델레이트 및 벤질 (L)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실레이트 (L)-만델레이트를 수득한 다음 수득된 화합물을 불활성 용매 중에서 분별 결정화하여 광학 대장체로 분할하고 에난티오머 (D)- 또는 (L)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산을 염기성 가수분해에 의해 분리하여 키랄 보조제를 회수하는 라세미성의고 임의로 활성인 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산의 제조방법에 관한 것이다.

Description

라세미성 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산 및 광학 활성 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산의 제조방법

본 발명은 구조식(I), (Ia)의(Ib)의 화합물 및 이의 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다 :

구조식(Ia) 또는(Ib)의 화합물을 예를 들면, 브라디키닌(bradykinin) 길항제 또는 ACE 억제제와 같은 합성 또는 반합성 펩타이드 또는 펩타이드-유사 화합물에서 천연 아미노산 대신 사용함으로써 당해 화합물의 신진대사 안정성 및 효능을 상당히 증가시킬 수 있다.

구조식(I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물은 공지되어 있다. 문헌[참조 : chem. Ber. 44. 2030 (1911)]에 따라서, 화합물(I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물은 비등 온도에서 라세미성 또는 D- 또는 L-페닐알라닌을 포름알데히드 및 진한 염산으로 폐환시킴으로서 수득한다.

그러나, 이 합성 방법에는 몇가지 심각한 단점이 있다 : 생성물의 상당한 부분이 격렬한 실험 조건하에서 라세미화되기 때문에, 본래의 광학 순도가 손실된다[참조 : J. Amer. Chem. Soc. 84. 4487(1962)]. 구조식(Ia) 및 (Ib)의 에난티오머적으로 순수한 D- 또는 L-1, 2, 3, 4- 테트라하이드로이소퀴놀린카복실산은 매우 복잡한 정제 조작(예를 들면, 에탄올/물 2 : 1의 200배 양으로부터 재결정화를 반복한다)으로만 수득할 수 있다. 수율은 보통 35 내지 40%에 상응한다.

보다 심각한 것은 페닐알라닌을 폐환시키는 도중 염산과 포름알데히드의 혼합물 중에 발암성 물질인 비스클로로메틸 에테르가 생성되는 것이다. 또한 비스클로로메틸 에테르는 이의 알킬화 특성으로 인해 인체에 발암 효과가 있고 [참조 : H.G. Neumann in Allgemeine und spezielle Pharmakologie and Toxikologie[General and specific phgarmacology and toxicology], 4th ed., W. Forth, editor, B.I. Wissenschaftsverlag, Mannheim-vienna-zurich, P. 621 ff(1983)], 1ppm에 1회만 노출되어도 햄스터의 악성종양이 야기된다[참조 : Arch. Environ. Health 30(2), 61]. 그러므로 문헌에서 공지된 방법은 작업 안정성을 이유로 사용이 금지되었다.

그러므로, 본 발명의 목적은 상기한 단점이 없는, 라세미성 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산 및 에난티오머적으로 순수한 D- 또는 L-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산을 제조하는 방법에 관한 것이다.

이 목적은 본 발명에 따라 a₁₎구조식(IVa) 및 (IVb)의 화합물을 염기성 매질 중에서 일반식(A)의 디알킬 N-아실아미도말로네이트로 폐환시켜 일반식(II)의 화합물을 수득하고, 이렇게 수득된 일반식(I I)의 화합물을 염기 가수분해 시킨 후 산으로 후처리함으로써 탈카복실화하여 일반식(III)의 화합물을 수득한 후, 산성 매질중에서 반응시켜 구조식(I)의 화합물을 수득하거나, a₂)일반식(IVa) 및 (IVb)의 화합물을 염기성 매질 중에서 폐환시켜 일반식(I I)의 화합물을 수득하고 이들을 직접 반응시켜 분리하지 않고서도 원-포트(one-pot)공정으로 구조식(I)의 화합물을 수득하며, 필요한 경우,

b₁₎구조식 (I)의 라세미 화합물을 (-) 멘톨 및 p-톨루엔설폰산과 반응시켜 구조식(Va) 및 (Vb)의 부분입체이성질체 쌍을 수득한 후, 이러한 부분입체 이성질체를 컬럼 크로마토그라피하여 분리하고 염기를 사용하여 가수분해시켜 구조식(Ia) 및 (Ib)의 화합물을 수득하거나, (b₂) 구조식(I)의 화합물을 벤질 알콜 및 p-톨루엔설폰산으로 에스테르화하여 구조식(VI)의 화합물을 수득하고, 구조식(VI)의 화합물을 D(-)만델산과 반응시켜 구조식(VIIa) 및 (VIIb)의 화합물을 수득하거나 L(+)만델산과 반응시켜 구조식(VIIIa) 및 (VIIIb)의 화합물을 수득한 후, 구조식(VIIa) 및 (VIIb) 또는 (VIIIa) 및 (VIIIb)의 화합물을 불활성 용매 (예 : 메틸, 에틸 또는 부틸 아세테이트, 디이소프로필에테르 또는 MTB)중에서 분별결정화하여 광학 대장체로 분할하고 염기성 가수분해로 구조식(Ia) 및 (Ib)의 화합물을 유리시키고 키랄 보조제를 회수함을 포함하여, 구조식(I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 제조하는 방법에 의해 성취된다 :

상기식에서, R¹은(C_1-C₄)-알킬, 특히 메틸 또는 에틸이고, R²는 H, (C_1-C₄)-알킬 또는 (C_6-C₁₂)-아릴, 특히 메틸 및 페닐이다.

이 합성 경로에서 중요한 중간생성물은 다음과 같다 :

·디알킬 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-N-아실-3,3-디카복실레이트,

·1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-N-아실-3-카복실산,

·벤질 (D,L)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실레이트,

·벤질 (D)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실레이트(D)-만델레이트,

·벤질 (L)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실레이트산(D)-만델레이트,

·벤질 (D)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실레이트(L)-맡델레이트,

·벤질 (L)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실레이트(L)-만델레이트,

·(-)-멘틸 (D)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실레이트, 및

·(-)-멘틸 (L)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실레이트.

시판되는 구조식(IVa) 및 (IVb)의 디할로-o-크실렌으로부터 시작하여, 디알킬 아실아미도말로네이트를 사용하여 저급 알콜, 바람직하게는 메탄올 중에서 염기-촉매된 폐환반응에 의해 간단한 방법으로 일반식(II)의 디카복실산 에스테르(여기서, R¹은 (C₁-C₄)-알킬, 특히 메틸 또는 에틸이고, R²는 H, (C₁-C₄)-알킬 또는 (C₆-C₁₂)-아릴 , 특히 메틸 및 페닐이다)를 제조할 수 있다. 폐환반응에 사용할 수 있는 염기는 알카리 금속 및 알카리 토금속 알콕사이드(예 : 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드 또는 마그네슘 메톡사이드) 및 수소화나트륨 또는 알갈리 금속 수산화물(예 : 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)이다. 나트륨메톡사이드가 특히 바람직하다. 보다 큰 배치, 특히 공업적 배치의 경우, 크실릴렌(IVa)이 경제적 및 생태학적 면에서 바람직하다.

일반식 (II)의 디카복실산 에스테르를 알칼리 금속 수산화물, 바람직하게는 수산화나트륨을 사용하여 20 내지 90℃에서 염기 가수분해시키고 강산을 사용하여 산 후처리를 한다. 실온에서 탈카복실화하여 일반식(III)의 라세미성 N-아실-α-아미노카복실산을 수득하고, 강산으로 처리한 후 탈아실화시켜 구조식(I)의 라세미화합물을 수득한다. 강산은 일반적으로 HCI, HBr, H₂SO₄, 및 H₃PO₄, 특히 HCl을 의미 하는 것으로 이해된다.

다클로로크실릴렌(IVa)을 상기한 방법으로 디에스테르(II)로 폐환시키고, 이를 수성 강산(예 : HCl)으로 처리한 후, 분리시키지 않고도 구조식(I)의 화합물로 직접 전환시킴을 포함하는 구조식(I) 화합물을 합성하기 위한 원-포트(one-pot) 공정이 특히 바람직하다.

특히, 이 경우 용매, 바람직하게는 메탄올을 제거하고, 진공하 15 내지 60torr, 바람직하게는 25torr에서 폐환시킨 후, NaCl, 일반식(II)의 디에스테르 및 소량의 부산물로 이루어진 고체 잔사를 가열하여 수시간 동안 염산이 반으로 농축되도록 환류시킴으로써 반응을 수행한다. 반응 시간이 끝난 후, 혼합물의 pH를 4.5 내지 7로 조절하여 구조식 (I)의 생성물을 참전시킨다. 전단계에 걸쳐 이러한 원-포트 합성의 수율은 이론치의 65％ 이므로, 분리된 화합물 (II), (III) 및 (I)에 대해 수율이 이론치의 약 70 내지 80％, 이론치의75％ 이상 및 이론치의 약 70 내지 80％ 인 단계식 합성보다 우수하다. 또한, 반응을 보다 간단히 수행할 수 있고 기구 및 인원으로 인한 경비가 실질적으로 감소된다.

라세미체 형태로 수득된 구조식(I)의 α-아미노카복실산을 문헌[참조 : Chem. Comm. 18, 421 (1965)]에 기술된, 기타 천연 α-아미노산에 대해서와 유사한 방법으로 (-)멘톨로 에스테르화시켜 분리할 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 물과 공비증류하는 불활성 용매(예 : 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌) 중의 산 촉매, 특히 무수 p-톨루엔 설폰산의 존재하에서 구조식(I)의 α-아미노카복실산을 1.5당량 이상의 (-)멘톨과 70℃ 내지 용매의 비점에서 반응시켜 부분입체이성질체성 (-)-멘틸에스테르(Va) 및 (Vb)의 혼합물을 수득한다. 수율은 이론치의 약 80％이고, 30 내지 60시간인 반응시간에 따라 크게 좌우된다. 과량의 (-)멘톨과 함께 조 생성물을 비율이 80 : 20 내지 20 : 80, 바람직하게는 50 : 50, 필요한 경우 이를 변화시켜 약한 극성 용출제(예 : 사이클로헥산/에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트/톨루엔, 디이소프로필 에테르/톨루엔 또는헥산/MTB 에테르)를 사용하여 크로마토그라피 칼럼(예를 들면, 실리카 겔 칼럼 : 30 내지 70μm)에서 순수한 부분입체이성질체 성분(Va) 및 (Vb)로 분리시키다. 과량의 멘톨을 각각의 경우 첫 번째 분획으로부터 회수할 수 있다.

각각의 에난티오머적으로 순수한 아미노카복실산(Ia) 또는(Ib)를 실온 내지 90℃에서 수성 매질 또는 수성-알콜성 매질(예 : 물/C_1-C₃-알킬알콜) 중의 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액과 같은 염기로 처리하여 순수한 부분입체이성질체메틸 에스테르(Va) 및 (Vb)로부터 유리시킨다 :

화합물(Ia) 및 (Ib)는 pH를 4.5 내지 7.0으로 한 후 이론치의 약80％의 수율 및 에난티오머적 순도 ee 99％ 초과로 침전된다. 제결정화와 같은 추가의 화학적 정제는 불필요하다.

구조식(I)의 라세미체를 구조식(Ia) 및 (Ib)의 광학 대장체로 분할하는데 특히 바람직한 경로는 문헌[참조 : Chem, Pharm. Bull 31 (1), 312 (1983)]에 기술된, 화합물(Ia) 및 (Ib)에 대해서와 유사한 방법으로 일반식(I)의 화합물을 구조식(VI)의 벤질 에스테르로 전환시킴을 포함한다.

바람직하게는 무수 p-톨루엔설폰산을 사용하여 산-촉매된 에스테르화 반응을 물과 공비증류하는 용매(예 : 톨루엔 또는 크실렌) 중의 3 내지 5당량의 벤질 알콜을 사용하여 환류온도에서 수행한다. 생성된 반응수를 8 내지 12시간의 반응 시간동안 수분리기 중에서 계속 수집하며 이는 반응의 진행 상태를 나타낸다. 구조식(VI)의 라세미 벤질 에스테르는 바람직하게는 p-톨루엔설폰산 염으로서 수득되고 수-비혼화성 유기 용매, 바람직하게는 에틸 아세테이트 중의 염기 수용액, 바람직하게는 알카리 금속 탄산염 용액으로 처리함으로써 염으로부터 유리시킨다. 상 분리에 이어, 각각의 경우 유기상을 동몰량의 D(-) 또는 L(+)만델산으로 처리한후, 각각의 경우 보다 난용성인 구조식(VIIa) 및 (VIIIb)의 염쌍을 부분입체이성질체초과율 de가 98% 초과이고 화학적 수율이 이론치의 80% 이상이도록 결정화한다. 각각의 경우보다 용이하게 용해될 수 있는 구조식(VIIb) 및 (VIIIa)의 부분입체이성체염의 모액 중에 잔류하는 잔사를 덜 극성인 용매, 바람직하게는 디이소프로필에테르를 연속적으로 가한후, 또는 각각의 경우 기타 만델산 에난티오머로 이중분해시킴으로써 부분입체 이성질체 초과율 de가 94 내지 99%이고 화학적 수율이 이론치의 70% 이상이도록 결정화한다.

구조식(VIIa), (VIIb), (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 순수한 부분입체 이성질체염으로부터 구조식(Ia) 또는(Ib)의 화합물을 1.0 내지 1.1당량의 알칼리 금속 수산화물, 바람직하게는 수산화나트륨을 사용하여 염기 가수분해에 의해 유리시킬 수 있고, pH 4.5 내지 7 및 0 내지 25℃의 온도에서 99% 초과의 순도 ee 및 이론치의 약 95%의 화학적 수율로 침전시킨다. 키랄 보조제를 산성화 및 추출에 의해 모액으로부터 회수 할 수 있다.

본 발명에 따른 공정에서, 광분해는 온화한 조건하, 예를 들면 10℃ 내지 실온에서 키랄 보조제(D)-또는 (L)-만델산을 회수하는 분별 결정화에 의해 수행한다.

또한 광학 활성 보조시약 없이 구조식(VI)의 라세미 화합물 단계에서 예를들면, 간단한 재결정화에 의한 광분해는 구조식(VI) 화합물의 광학적으로 순수한 이성체를 시딩(seeding)하여서는 성취될 수 없다. 물질의 20 내지 60%를 결정화한 후 에난티오머 초과 ee는 5%미만의 범위이다.

이 단계에서 이들 에난티오머들의 분리는 결정화에 사용되는 조악한 물질의 에난티오머 초과가 이미 상당한 경우에만, 예를 들어 ee가 80% 이상인 경우, 문헌[참조 : Chem. Pharm. Bull. 31 (1), 312 (1983)]에 기술된 바와 같이 확실히 성취할 수 있다.

본 발명에 다른 공정은 포름알데히드 및 진한 염산을 사용하는 구법인 픽테트-스펜글러(Pictet-Spengler) 사이클로 축합반응에 비해 모든 면에서 우수하다. 이는 비싼 출발물질의 부분적 라세미화 및 독성이 높은 구법 부산물의 생성과 같은 언급된 단점이 특히 방지되므로 선행분야에 비해 크게 진보된 것이다.

하기 실시예는 본 발명을 보다 상세히 설명하기 위함이다.

[실시예 1]

D,L-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산

방법 A : [화합물(IVa)로부터의 화합물(I)]

실온에서 메탄올 49ℓ를 교반하면서 여기에 α,α`-디클로로-o-크실릴렌(화합물 (IVa)) 5.00Kg 및 디에틸 아세트아미도말로네이트 6.20kg을 혼입시키고, 나트륨 메톡사이드 용액(메탄올중의 30중량%) 5.14kg을 30분 동안 측량한 다음, 반응혼합물과 동시에 환류로 가열한다.

다 가한 후, 혼합물을 10분 동안 환류하에 교반하고 나트륨 메톡사이드 용액 5.14kg을 추가로 환류하에서 2시간 동안 측량한다. 이어서 혼합물을 환류하에서 2시간 동안 교반하고 최종적으로 건조 상태로 농축시키고, 잔사를 반으로 농축된 염산 43ℓ로 처리한 후 다시 환류하에서 4시간 동안 교반한다. 이 동안, 혼합물은 격렬히(탈카복실화되어)발포체가 되고, 2시간 후 기체 방출이 증가한다.

반응시간이 끝난 후, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, 냉각시키면서 25% 암모니아 용액을 사용하여 pH 6.5로 조정한 다음, 0℃에서 추가로 1시간 도안 교반하고 흡인 여과 제거한다. 잔사를 물 2ℓ 로 2회 세척하고 60℃의 건조 오븐 속에서 건조시킨다(12시간 동안 건조시킨 후 칼-피셔(Karl-Fischer) 적정으로 잔여 수분 함량 0.06%를 수득한다).

수율 : 3.27kg (전 단계에 걸쳐 이론치의 65%)

융점 : 300℃

TLC : 실리카 겔, 머크(Merk); 에틸아세테이트(EA)/MEOH/빙초산/H₂O 70 : 30 : 5 : 5R_f: 0.3 (닌하이드린으로 착색)

¹H-NMR (CF₃CO₂D, 270MHz) : δ=3.51 및 3.66 (2.dd, 2H, J_gem= 18Hz, 9Hz, 6Hz; CH_2-CH); 4.64-4.78 (m, 3H, CH₂-CH 및 CH₂-N); 7.24-7.48 (m, 4H, 방향족 H).

방법 B : [화합물(III)으로부터의 화합물(I)]

(D,L)-1,2,3,4-테드라하이드로이소퀴놀린-N-아세틸-3-카복실산(화합물(III))7.6ｇ을 반으로 농축된 염산 50ml 중에 현탁시키고 환류 하에서 4시간 동안 교반한다. 이어서 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 25% 암모니아 용액을 사용하여 pH 6.5로 조절한 다음 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하고 흡인 여과 제거한다. 잔사를 물 10ml로 2회 세척하고, 흡인 건조시킨 후 진공 데시케이터 속에서 건조시킨다.

수율 : 3.6g (이론치의 78%)

물리적 자료 : 방법 A 참조

[실시예 2]

디메틸1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-N-아세틸-3,3-디카복실레이트[화합물 (IVb)로부터의 화합물(II)]

나트륨 메톡사이드 용액(메탄올 중의 30중량%) 18ml를 실온에서 10분 동안 메탄올 175ml 중의 α,α`-디브로모-o-크실릴렌(화합물 (IVb)) 26.4g과 디에틸 아세트아미도말로네이트 21.7g의 교반된 현탁액에 적가한 다음 혼합물을 환류로 가열한다.

15분 동안 환류시킨 후, 나트륨 메톡사이드 용액 18ml을 추가로 2시간 동안 측량하고, 다 가한 후, 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반한다(pH는 중성을 나타낸다). 후처리를 위해 혼합물을 건조 상태로 농축시키고, 잔사를 물100ml와 에틸 아세테이트 150ml 사이에서 분할시킨 후 상을 분리한다. 수성 상을 에틸 아세테이트 75ml를 사용하여 2회 추출하고 합한 유기 상을 반으로 농축된 염화나트륨 용액 100ml로 1회 세척한 다음, Na₂SO₄상에서 건조시키고 건조 상태로 농축시킨다. 잔사를 용해시키고 메틸 3급-부틸 에테르(MTB)에테르/디이소프로필 에테르(1 : 1) 100ml로부터 결정화한다.

수율 : 21.5g (이론치의 75%)

융점 : 141 내지 143℃

LTC : 실리카 겔, 머크 ; MTB 에테르

R_f: 0.3

¹H-NMR (CDCL₃,270MHz); δ= 2.30 (s, 3H, NCO-CH₃); 3.43 (s, 2H, CH₂-C); 3.68 (s, 6H, CO₂CH₃); 4.68 (s, 2H, CH₂-N); 7.13-7.27 (m, 4H, 방향족 H).

[실시예 3]

D,L-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-N-아세틸-3-카복실산[화합물(II)로부터의 화합물(III)]

메탄올 100ml와 물 20ml의 용매 혼합물 중의 디메틸 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-N-아세틸-3,3-디카복실레이트(화합물 (II), 10.65g의 현탁액을 실온에서 수산화칼륨 펠렛 4.55g으로 분획적으로 처리한 후 4시간 동안 환류로 가열하면, 이후 투명한 용액이 생성된다.

반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후 건조 상태로 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 100ml로 처리한 다음 2N 염산을 사용하여 격렬히 교반(기체 방출)시키면서 pH I로 조절한다.

상 분리 후, 수성 상을 에틸 아세테이트 50ml로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음 건조 상태로 농축시킨다. 잔사는 MTB 10ml를 사용하여 페이스트로 만든 다음 최종적으로 흡인 건조시킨다.

수율 : 6.84g (이론치의 85%)

융점 : 171-173℃ (하기 문헌 : 171-172℃)

[참조 : Chem. Pharm. Bull. 16 (3), 414 (1968)]

TLC : 실리카 겔, 머크; 에틸 아세테이트/MeOH/빙초산/H₂O = 70 : 30 : 5 : 5

R_f: 0.7

¹H-NMR (d₆-DMSO, 270 MHz); δ = 2.07 및 2.16 (2ㆍs, 3H, NCOCH₃, 융합 온도 : 90℃); 3.00-3.29 (m, 2H, CH₂-CH); 4.31, 4.62, 4.74 및 4.75 (2·2 d, 2H, J=18Hz, 16Hz, CH₂-N); 4.98 및 5.16 (2·dd, 1H, J=6Hz, 4Hz, CH₂-CH); 7.13-7.25 (m, 4H, 방향족 H); 12.7 (넓음, 1H, CO₂H).

[실시예 4]

(-)멘틸(D)- 및 (L)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실레이트[화합물(I)로부터의 화합물(Va) 및(Vb)]

p-톨루엔설폰산 1수화물 10g을 톨루엔 150ml 중에서 이를 교반하면서 현탁시키고 혼합물을 수분리기 내에서 1시간 동안 환류로 가열한다(이후 수분리기내에는 톨루엔 50ml 및 물 1ml가 남는다).

이후 혼합물을 80 내지 90℃로 냉각시킨 후 D,L-1,2,3,4-테드라 하이드로이소퀴놀린-3-카복실산(화합물(I)) 6.3g 및 (-)멘톨 8.3g 으로 처리한 다음 수분리기내에서 추가로 30분 동안 환류로 가열한다(이후 물 1.3ml을 추가로 분리한다). 갈색 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 2N 중탄산나트륨 용액 75ml로 2회 세척한다. 합한 수성 상을 염화나트륨 포화용액 50ml로 1회 세척한다.

유기 상을 Na₂SO₄에서 건조시키고 건조 상태로 농축시킨 후, 유성 조 생성물 10.3g을 수득한다. 조 생성물을 용매 혼합물 사이클로헥산/에틸 아세테이트(7 : 3)를 사용하여 실리카 겔(30 내지 70μm) 300g 상에서 크로마토그라피 컬럼에서 정제하고 2종류의 부분입체이성질체로 분리한다.

수율 : 회수된 (-)멘톨 1.2g

화합물(Vb) (이론치의 83%) 4.6g ;

[α]²⁰ _D= -117.2° (c=1, MeOH)

화합물(Va) (이론치의 76%) 4.2g;

[α]²⁰ _D= -10.5°(c=0.5, MeOH)

TLC : 실리카 겔, 머크; 톨루엔/에틸 아세테이트 1 : 1

R_f: 0.9 ((-)멘톨)

0.6 (화합물 (Vb))

0.5 (화합물 (Va))

¹H NMR (d₆-DMSO, 270 MHz, 화합물(Vb)) : δ=0.71 (d, 3H, J=7Hz; (CH₂)₂=CH-CH₃); 0.84-0.92(m, 6H, CH(CH₃)₂); 0.77-1.13, 1.25-1.55, 1.58-1.71 및 1.78-1.90(4ㆍm, 9H, 사이클로-CH₂-CH-CH₂-CH₂-CH(CH)-C(O)); 2.78 및 2.93(2ㆍdd, 2H, J_gem=16Hz, 10Hz, 5Hz; CH₂-CH(N); 3.64 (dd, 1H, d=10Hz, 5Hz; CH-N); 3.90 및 3.95 (2ㆍd, 2H, J=16Hz; CH₂-N); 4.66 (dt, 1H, J=11Hz, CH-0); 7.00-7.15 (m, 4H, 방향족H).

¹H NMR (d₆-DMSO, 270 MHz, 화합물(Va)) : δ=0.64 (d, 3H, J=7Hz; (CH₂)₂=CH-CH₃); 0.82-0.90(m, 6H, CH(CH₃)₂); 0.77-1.11, 1.22-1.55, 1.58-1.92(3·m, 9H, 사이클로-CH₂-CH-CH₂-CH₂-CH(CH)-C(O)-); 2.82 및 2.94(2·dd, 2H, J_gem=16Hz, 10Hz, 5Hz; CH₂-CH(N)); 3.67 (dd, 1H, d=10Hz, 5Hz; CH-N); 3.88 및 3.95 (2·d, 2H, J=16Hz; CH₂-N); 4.62 (dt 1H, J=11Hz, 4Hz, CH-O); 6.98-7.13 (m, 4H, 방향족 H).

[실시예 5]

D-1,2,3,4-테드라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산[화합물(Va)로부터의 화합물(Ia)]

(-)멘틸 D-1,2,3,4-테드라하이드로이소퀴놀린-3-카복실레이트 (화합물(Va)) 1.1g을 0℃에서 도입하고, 메탄올 12ml 중의 NaOH 210mg 용액으로 처리한 후, 0℃로 냉각시키고 이 온도에서 5분 동안 교반한다. 이어서 혼합물을 실온으로 가열하고, 추가로 5시간 동안 교반한 후 최종적으로 2N 염산을 가해 pH를 7로 한다.

결정화를 종결시키기 위해, 혼합물을 교반하지 않고 12시간 동안 실온에서 정치시킨 다음, 화합물을 흡인 여과 제거하고, 물 5ml로 세척한 다음 진공중 실온에서 건조시킨다.

수율 : 515mg (이론치의 83%)

[α]²⁰=130°(c = 1; 0.1N HCl) : ee99% (GC, 사이클로덱스트린 컬럼)

용점 : 321-323℃

TLC : 실리카 겔, 머크; 에틸 아세테이트/MeOH/빙초산/H₂O=70 : 30 : 5 : 5

R_f: 0.3 (닌하이드린으로 착색)

¹H-NMR은 화합물(I)과 유사하다.

[실시예 6]

벤질 D,L-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실레이트[화합물(I)로부터의 화합물(VI)]

p-톨루엔설폰산 1수화물 190.2g을 톨루엔 3ℓ중에서 이를 교반하면서 현탁시키고 수분리기 내에서 1시간 동안 환류로 가열한다. 이어서 온도를 80 내지 90℃로 감소시키고, D,L-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산 177.2g을 도입시킨 다음 혼합물을 추가로 1시간 동안 환류로 가열한다(이후 수분리기 안에는 톨루엔 80ml 및 물 22ml가 남는다).

이어서 벤질 알콜 300ml를 30분 동안 반응 용액에 적가하고, 첨가를 완료한 후, 혼합물을 수분리기 내에서 추가로 10시간 동안 환류로 가열한다. 투명한 갈색 반응 용액을 건조 상태로 농축시킨 후, 생성물은 자발적으로 결정화시키기 시작한다. 혼합물을 교반하면서 디이소프로필 에테르 2ℓ로 처리하고, 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음 흡인 여과에 의해 제거한다. 잔사를 디이소프로필 에테르 100ml로 세척하고 흡인 제거한다. 잔사를 진공하 실온에서 건조시킨다.

수율 : 346.5g[(VI) 톨루엔설폰산 이론치의 79%]

융점 : 128-130℃

R_f: 0.8

¹H-NMR (d₆-DMSO, 270MHz); δ= 2.29 (s, 3H, 토실 CH₃); 3.15 및 3.36 (2ㆍdd, 2H, J_gem=18Hz, 12Hz, 5Hz; CH₂-CH); 4.34 및 4.40 (2ㆍd, 2H, J =16Hz : CH₂-N);: 4.67(dd, 1H, J=11Hz, 4Hz; CH-N 5.32(s, 2H, CH₂-페닐) : 7.11 및 7.47 (2ㆍd, 4H, J=8Hz : 토실H); 7.23-7.31 (m, 4H, 페닐렌-H); 7.36-7.46(m, 5H, 페닐-H); 9.70(넓음, 2H, NH₂ ⁺).

화합물(VI)을 중탄산나트륨 포화 용액으로 처리하고 에틸 아세테이트 추출에 의해 정량적 수율로 무색 오일로서 토실레이트 부산물로부터 분리한다.

¹H-NMR (d₆-DMSO, 270MHz); δ = 2.86 및 2.98 (2ㆍdd, 2H, J_gem= 16Hz, 10Hz, 5Hz; CH₂-CH); 3.77 (dd, 1H, J=12Hz, 4Hz; CH-N); 3.89 및 3.96 (2ㆍd, 2H, J=16Hz, CH₂-N); 5.17 (s, 2H, CH₂-페닐); 7.00-7.15 (m, 4H, 페닐렌-H); 7.31-7.42 (m, 5H, 페닐-H).

[실시예 7]

벤질 (D)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실레이트 (D)-만델레이트 및 벤질-(L)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실레이트 (D)-만델레이트[화합물(VI)로부터의 화합물(VIIa) 및 (VIIb)]

에틸 아세테이트 500ml 중의 벤질 (D,L)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실레이트 토실레이트 109.9g 현탁액을 교반하고 중탄산나트륨 포화 용액을 사용하여 실온에서 pH를 계속 조절하여 pH 7.0 내지 7.5로 조절한 후 상을 분리한다.

수성 상을 에틸 아세테이트 100ml로 추출하고 합한 유기 상을 물 100ml로 세척한다. 에틸 아세테이트 상을 Na₂SO₄에서 건조시키고 여과한 다음 건조제 잔사를 에틸 아세테이트 50ml로 2회 세척한다. 여액을 D(-)만델산 총 38.04g으로 분획적으로 처리하고 실온에서 12시간 및 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 이어서 침전된 무색 결정 마그마를 흡인 여과 제거하고, 에틸 아세테이트 50ml 및 디이소프로필 에테르 50ml로 세척한 다음 진공 데시케이터 안에서 일정량으로 건조시킨다.

모액을 원래 용적의 약 30%로 농축시키고 실온에서 10시간 동안 교반한 후 남은 (L.D)-부분입체이성질체 염(화합물 (VIIb))을 결정화한다. 혼합물을 디이소프로필 에테르 150ml로 처리하고 간단히 교반한 다음, 결정 마그마를 흡인 여과 제거하고 흡인 건조시킨다.

수율 : 화합물(VIIa) 46.6g [(D,D)/부분입체이성질체의 이론치의 89%]

[α]²⁰ _D=+11.7°(c=1, MeOH); de98% 유도체화후 HPLC)

융점 : 98-100℃

수율 : 화합물 (VIIb) 42.3g [(D,L)-부분입체이성질체의 이론치의 81%]

[α]²⁰ _D= -99.6°(c = 0.5MeOH); de96%(유도체화후 HPLC)

융점 : 84-87℃

¹H-NMR (d₆-DMSO, 270MHz, 화합물(VIIa)); δ =2.88 및 3.02 (2·dd, 2H, J_gem= 16Hz, 10Hz, 5Hz : CH₂-CH); 3.83 (dd, 1H, J=11Hz, 4Hz; CH-N) : 3.94 및 4.00 (2·d, 2H, J=16Hz; CH₂-N); 4.98 (s, 1H, 페닐-CH-O); 5.18 (s, 2H, 페닐-CH₂); 7.02-7.15 (m, 4H 페닐렌-H); 7.20-7.47(m, 10H, 페닐-H).

¹H-NMR (화합물(VIIb))은 화합물(VIIa)와 동일하다.

[실시예 8]

벤질 (D)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-카복실레이트 (L)-만델레이트, 벤질 (L)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-카복실레이트 (L)-만델레이트

방법A

[화합물(VI)으로부터의 화합물(VIIIa) 및 (VIIIb)]

벤질 (D,L)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실레이트 토실레이트 11g을 에틸 아세테이트 50ml 중에 현탁시키고 실온에서 교반하면서 중탄산나트륨 포화 용액으로 pH 7.0 내지 7.5로 조절한 후, 상을 분리한다. 수성 상을 에틸 아세테이트 10ml 로 추출하고 합한 유기 상을 물 10ml로 세척한다. 유기 상을 Na₂SO₄에서 건조시키고 여과한 다음, 건조제 잔사를 에틸 아세테이트 10ml로 세척한다. 여액을 L(+)만델산 3.8g으로 분획적으로 처리하고 실온에서 12시간 동안 교반한다. 이어서 침전물을 흡인 여과 제거하고, 디이소프로필 에테르 20ml로 세척한 다음 일정량으로 건조시킨다. 수득된 모액을 원래 용적의 약 30%로 농축시켜 남은(D,L)-부분입체이성질체 염(화합물 (VIIIa))을 결정화하고 0℃에서 3 내지 4시간 동안 교반한 다음, 생성된 농후한 결정 마그마를 에틸 아세테이트 10ml 및 디이소프로필 에테르 20ml로 처리한다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 화합물을 흡인 여과 제거하고 흡인 건조시킨다.

수율 : 화합물(VIIIb) 4.30g [(L,L)-부분입체이성질체의 이론치의 82%]

[α]²⁰ _D=+12.7。 (c=1, MeOH) : de98%(유도체화후 HPLC)

융점 : 99-101℃

수율 : 화합물 (VIIa) 3.80g [(D,L)-부분입체이성질체의 이론치의 72%]

[α]²⁰ _D= -99.8。 (c=1, MeOH); de98%(유도체화후HPLC)

융점 : 85-87℃

¹H-NMR (d₆-DMSO, 270MHz, 화합물(VIIIa) 및 (VIIIb))은 화합물(VIIa)의 상응하는 스펙트럼과 동일하다.

방법 B

[화합물 (VI)로부터의 화합물(VIIIa) 및 (VIIIb)]

벤질 (D,L)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실레이트 토실레이트 110g을 에틸 아세테이트 350ml 중에 현탁시키고, 실온에서 교반하면서 중탄산나트륨 포화용액 150ml 및 물 50ml로 처리한후, 상을 10분 후 분리한다. 유기 상을 중탄산나트륨 반-포화 용액 100ml 로 다시 세척하고, 상을 분리한 다음 합한 수성 상을 에틸 아세테이트 150ml로 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 상을 염화나트륨 포화 용액 100ml로 세척한 후 Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과한 다음 L(+)만델산 38g 으로 교반하면서 처리한다.

결정화는 첨가를 완료한 지 5분 후에 시작되고 실온에서 10분 동안 교반한 다음 0℃에서 1시간 동안 교반함으로써 종결된다. 결정 마그마를 흡인 여과 제거하고 소량의 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르 100ml로 세척한 후, 화합물(VIIIa)를 일정량으로 건조시킨다. 남은 모액을 상기 방법과 유사하게 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 여과하고 D(-)만델산 18g을 교반하면서 처리한다. 용액을 실온에서 5분 동안 및 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 결정 마그마를 흡인 여과 제거하고 소량의 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르 50ml로 세척한 다음 흡인 건조시킨다.

수율 : 화합물 (VIIIb) 50.0g [(L,L)-부분입체이성질체의 이론치의95%]

[α]^O _D= -13.3。 (c=1, MeOH); de98%(유도체화후HPLC)

수율 : 화합물 (VIIIa) 44.6g [(D,D)-부분입체이성질체의 이론치의85%]

[α]²⁰ _D= +14.3。 (c = 1 MeOH) : de99% (유도체화후HPLC)

[실시예 9a]

(D)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산[화합물(VIIa)로부터의 화합물 (Ia)]

물 200ml 중의 NaOH 8.4g 용액을 10분 동안 측량하여, 실온에서 교반한, 물 200ml 중의 벤질 (D)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실레이트 (D)만델레이트 40g의 현탁액에 넣은 후 반응 혼합물을 9시간 동안 추가로 교반한다.

투명한 용액을 2N염산을 사용하여 pH 7로 조절하고, 생성물을 침전시킨다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 교반 없이 실온에서 12시간 동안 정치시켜 결정화가 종결된 후, 결정 마그마를 흡인 여과 제거한다.

잔사를 에틸 아세테이트 15ml를 2회 사용하여 제조하고, 흡인 건조시킨 다음 진공하 실온에서 건조시킨다. 2-상 모액을 진한 염산을 사용하여 pH 1로 조절하고 에틸 아세테이트 150ml 로 2회 추출한다. 합한 유기 상을 염화나트륨 포화 용액 50ml로 1회 세척하고, 수성 상으로부터 분리하고 Na₂SO₄에서 건조시키고 건조 상태로 건조시킨다. 잔사를 톨루엔 10ml를 사용하여 페이스트로 제조하고, 흡인 건조시키고 물 20ml로부터 재결정화한다.

수율 (화합물 (Ia))15.0g (이론치의89%);

융점 : 321-325℃

[α]²⁰ _D=130。 (c =1, 0.1N HC1); ee99% (GC, 사이클로덱스트린 컬럼)

수율 (D(-) 만델산) : 8.9g (62%)

[α]²⁰ _D= -155.7。 (c=5; H₂O) [문헌 : -155±5。]

[실시예 9b]

L-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산[화합물(VIIIb)로부터의 화합물(Ib)]

벤질 (L)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실레이트 (L)-만델레이트 2.7g을 에틸 아세테이트 50ml 중에 현탁시키고 중탄산나트륨 포화 용액 75ml로 2회 세척한다. 합한 수성 상을 에틸 아세테이트 30ml로 추출하고 합한 유기 상을 염화나트륨 포화 용액 50ml로 세척한다(만델산을 회수하기 위해, 수성 상을 합하고, 진한 염산을 사용하여 pH 0내지 1로 조절한 후 에틸 아세테이트 20ml로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 염화나트륨 포화용액 10ml로 세척하고, 수성 상으로부터 분리한 다음, Na₂SO₄에서 건조시키고 건조 상태로 농축시킨다. 무색 잔사를 물로부터 재결정화한다). 에틸 아세테이트 상을 Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과시키고 회전 증발기 내에서 건조 상태로 농축시킨다.

유성 잔사를 물 25ml 중의 NaOH 310mg 용액으로 처리하고 실온에서 15시간 동안 교반한다.

반응 시간이 종결된 후, 투명한 용액을 2N 염산을 사용하여 pH 4.5로 조절하고 1시간 동안 교반한 후 무색 침전물을 흡인 여과 제거하고 일정량으로 건조시킨다.

수율 (화합물 (Ib)) : 920mg (이론치의80%)

[α]²⁰ _D= -138。 (c=1, 0.1N HC1)

수율(L(+)만델산) : 840mg (이론치의 86%)

[α]²⁰ _D= +154.8。 (c=5, H₂O)

구조식(Ia) 및 (Ib)의 화합물을 실시예 9a 및 9b와 유사하게 구조식(VIIIa) 및 (VIIIb)의 화합물로부터 수득한다.

하기 반응도식은 상기 반응순서를 설명한다.

[반응식 1]

Claims

구조식(IVa) 또는 (IVb)의 화합물을 염기성 매질 중에서 일반식(A)의 디알킬 N-아실아미도말로네이트로 폐환시켜 일반식(II)의 화합물을 수득하고, 이렇게 수득된 일반식(II)의 화합물을 염기성 가수분해시킨 후 산으로 후처리 함으로써 탈카복실화하여 일반식 (III)의 화합물을 수득한 후, 산성 매질중에서 반응시켜 구조식(I)의 화합물 및 이의 에탄티오머 또는 라세믹 혼합물을 수득하는 방법.

상기식에서, R¹은 (C₁-C₄)-알킬이고, R²는 H, (C₁-C₄)-알킬 또는 (C₆-C₁₂)-아릴이다.
구조식(IVa) 또는 (IVb)의 화합물을 염기성 매질 중에서 일반식(A)의 디알킬-N-아실아미도말로네이트로 폐환시켜 일반식(II)의 화합물을 수득하고 이들을 직접 반응시켜 분리하지 않고 원-포트(one-pot) 공정으로 구조식(I)의 화합물 및 이의 에난티오머 또는 라세미 혼합물을 수득하는방법.
디알킬 1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린-N-아실-3,3-디카복실레이트.

디메틸 1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린-N-아실-3,3-디카복실레이트.

벤질 (D)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실(D)- 만델레이트,

벤질 (L)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실(D)- 만델레이트,

벤질 (D)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실(L)- 만델레이트,

벤질 (L)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실(L)- 만델레이트, 또는 (-)-멘틸

(D,L)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실레이트.