FI101963B - Menetelmä raseemisen ja optisesti aktiivisen 1,2,3,4-tetrahydroisokino liini-3-karboksyylihapon sekä sen esituotteiden valmistamiseksi - Google Patents

Description

101963

Menetelmä raseemisen ja optisesti aktiivisen 1,2,3,4-tet-rahydroisokinoliini-3-karboksyylihapon sekä sen esituot-teiden valmistamiseksi.

5 Keksintö koskee menetelmää kaavojen I, Ia ja Ib mukaisten yhdisteiden sekä niiden välituotteiden valmistamiseksi .

Kaavojen Ia tai Ib mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää luonnon aminohappojen asemesta synteettisissä tai 10 puolisynteettisissä peptideissä tai peptidin kaltaisissa yhdisteissä, kuten esim. bradykiniini-antagonisteissa tai ACE-inhibiittoreissa ja lisätä täten huomattavasti näiden yhdisteiden aineenvaihdunnallista stabilisuutta ja vaiku-tustehoa.

15 Kaavojen I, Ia ja Ib mukaiset yhdisteet ovat tun nettuja. Julkaisun Chem. Ber. 44, 2030 (1911) mukaisesti kaavojen I, Ia ja Ib mukaisia yhdisteitä saadaan syklisoi-malla raseemista tai D- tai L-fenyylialaniinia formaldehydin ja väkevän suolahapon kanssa kiehumislämpötilassa.

20 Tähän synteesitiehen kätkeytyy epäilemättä muutamia valitettavia varjopuolia.

Siten näissä ankarissa koeolosuhteissa rasemisoituu

I I I

. huomattava osa tuotteesta, jolloin alkuperäinen optinen ;·, puhtaus häviää [katso J. Amer. Chem. Soc. 84, 4487 • A · 25 (1962)]. Enantiomeeripuhtaita kaavojen Ia tai Ib mukaisia • · *···' D- tai L-l, 2,3,4-tetrahydroisokinoliinikarboksyylihappoja • t *. ·: voidaan silloin saada vain hyvin kallein puhdistustoimen- • · · ·* pitein (esim. moninkertaisen uusintakiteytyksen avulla 200-kertaisesta määrästä etanoli/vesi-seosta 2:1). Vastaa-30 vasti saannot ovat keskimäärin välillä 35 - 40 %.

• · ·*·*. Vakavampaa on syöpää synnyttävän biskloorimetyy- *. lieetterin muodostuminen, jota syntyy suolahapon ja for- • · · maldehydin seoksissa fenyylialaniinin syklisoinnin yhtey- • · *·..* dessä. Biskloorimetyylieetteri vaikuttaa alkyloivista omi- 35 naisuuksista johtuen syöpää kiihottavasti myös ihmisessä.

• · MA·» * · 2 101963 [H. G. Neumann julkaisussa "Allgemeine und spezielle Phar-makologie und Toxiklologie", 4. Aufl., W. Forth, Hrsg., B.

I. Wissenschaf tsverlag, Mannheim-Wien-Zlirich, S. 621 f f (1983)] ja voi aiheuttaa hamsterissa jo kerran 1 ppm:lle 5 altistettuna pahanlaatuisia kasvaimia [Arch. Environ. Health 30 (2), 61]. Sen vuoksi työturvallisuussyistä kielletään kirjallisuuden tunteman menetelmän käyttö. Tämä keksintö perustuu sen vuoksi tehtävään löytää raseemisen ja enantiomeeripuhtaan D- tai L-l,2,3,4-tetrahydroisokino-10 liini-3-karboksyylihapon valmistusmenetelmä, jolla ei ole selostettuja varjopuolia.

US-patenttijulkaisussa 4 912 221 on kuvattu 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyylihappoja, jotka on valmistettu Pictet-Spengler-kondensaatiolla fenyyli-15 alaniinista, minkä jälkeen seuraa tetrahydroiso- kinoliinirenkaan sulkeminen formaldehydin ja suola- hapon läsnäollessa. Optisesti aktiivisen fenyylialaniinin saamiseksi käytetään kationista katalyysijärjestelmää, joka koostuu rodiumkatalyyteistä ja hopeasuoloista. Tällä mene-20 telmällä on kuitenkin se vakava haitta, että HCl/formaldehydijärjestelmää käytettäessä huomattava osa tuotetta rasemisoituu, jolloin alkuperäinen optinen puhtaus kärsii (ks. J. Amer. Chem. Soc. 84 (1962) 4487).

« < (

Sen lisäksi suolahapon ja formaldehydin seoksissa 25 fenyylialaniinin syklisoinnin aikana muodostuu • · *...* karsinogeenista biskloorimetyylieetteriä. On myös • ♦ ·.*·; huomattava, että käytetty fenyylialaniini sekä lisätyt ·« · Y > hopeasuolat ja rodiumkatalyytit ovat kalliita materiaaleja ja jälkimmäinen on lisäksi vielä syntetisoitava etukäteen.

:Y: 30 Esillä olevan keksinnön tarkoituksena on saada • · aikaan menetelmä raseemisen ja enantiomeeripuhtaan D- tai •# L-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyylihapon • t t valmistamiseksi, jolta menetelmältä puuttuvat edellä '...· kuvatut haitat. Esillä olevan keksinnön mukaisessa 35 menetelmässä optinen aktiivisuus saadaan aikaan käyt- « « I « 101963 3 tämällä halpoja, kaupallisesti saatavia mantelihappoja. Menetelmä voidaan suorittaa nopeasti, se ei aiheuta raskasmetallikuormitusta eikä siinä muodostu karsinogeenista biskloorimetyylieetteriä.

5 Tämä tehtävä ratkaistaan keksinnön mukaisesti kaa vojen I, Ia ja Ib mukaisten yhdisteiden „ ecr oor ecr lo valmistusmenetelmällä. Menetelmälle on tunnusomaista, että aj kaavan IVa tai IVb mukainen yhdiste 15

OG

IVa ; x“ C1 ) Vb : X"Br 20 syklisoidaan kaavan (CC^R1) 2CHNHCOR2 mukaisten N-asyyliami- domalonihappodialkyyliesterien kanssa, jossa R1 merkitsee (C^) -alkyyliryhmää, ja ';]· 25 R2 on H tai (Ci_4) -alkyyliryhmä, emäksisissä olosuhteissa *···* kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi, t · · • · · • · • · · : : : co^1 30 )j XOR* • · · • · · • · · t t f jossa R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä, siten saadut kaa-van II mukaiset yhdisteet dekarboksyloidaan saippuoimalla

I I

I 4 ( 4 101963 emäksisissä olosuhteissa ja sen jälkeen jatkokäsittelyllä happamissa olosuhteissa kaavan III mukaisiksi yhdisteiksi, octh I I I XCOR? 10 ja ne muutetaan sen jälkeen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, käsittelemällä voimakkaalla hapolla, tai a2) kaavan IVa tai IVb mukainen yhdiste oc iva ; x“ Cl rvb: X-Bp 20 syklisoidaan kaavan (CO2R1) 2CHNHCOR2 mukaisten N-asyyliami-domalonihappodialkyyliesterien kanssa, . ·: ·. jossa R1 merkitsee (C^)-alkyyliryhmää, ja R2 on H tai -alkyyliryhmä, emäksisissä olosuhteissa 25 kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi, 4 4 • · • 4 · • · « « < • ·· *..* co?*?1 OCfC02" :V: 30 " Xco,,? ♦ · • « · • I · » · · jossa R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä, ja näiden annetaan ;;; eristämättä reagoida yksiastiaisella menetelmällä suoraan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, 5 101963 ja kaavan I mukaisten raseemisten yhdisteiden annetaan mahdollisesti reagoida bj (-)-mentolin ja p-tolueenisulfonihapon kanssa kaavojen Va ja Vb mukaiseksi diastereomeeripariksi 5 OOT1? OCT"£ 10 va Vb sen jälkeen diastereomeerit erotetaan pylväskromatografi-sesti ja saippuoidaan emäksellä kaavan Ia tai Ib mukaisiksi yhdisteiksi, tai 15 b2) kaavan I mukainen yhdiste esteröidään bentsyyli- alkoholin ja p-tolueenisulfonihapon avulla kaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi, oar~**

:: : VI

kaavan VI mukaisen yhdisteen annetaan reagoida D(-)-mante- ' lihapon kanssa kaavojen Vila ja Vllb mukaisiksi yhdis- ', 25 teiksi tai L( + )-mantelihapon kanssa kaavojen Villa ja VII- • « :.*·! Ib mukaisiksi yhdisteiksi, • · · w cgt^o oct~© ... 30 Ä : * D ( - ) -mantelihappo * D ( - ) -mantelihappo

Vllb VIIa S ooC^o ocCP....

* L < » ) -mantelihappo v 11 I b L ( > -">«ntelihappo *:··: vnia 6 101963 sen jälkeen kaavojen Vila ja Vllb tai Villa ja VHIb mukaiset yhdisteet erotetaan fraktiokiteyttämällä inertissä liuottimessa optisiksi antipodeiksi ja kaavojen Ia ja Ib mukaiset yhdisteet vapautetaan saippuoimalla emäksellä, 5 jolloin kiraalinen apureagenssi otetaan talteen.

R1 merkitsee edullisesti metyyliä tai etyyliä, ja R2 on edullisesti metyyli. Fraktiokiteytys suoritetaan inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi etikka-happometyyli-, -etyyli- tai -butyyliesterissä, di-iso-10 propyylieetterissä tai MTB:ssä.

Tärkeitä välituotteita näiden synteesiteiden yhteydessä ovat 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-N-asyyli-3,3-dikar-boksyylihappodialkyyliesteri, 15 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-N-asyyli-3-karbok- syylihapot, (D,L)-1,2,3, 4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyyli-happobentsyyliesteri, (D)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyyli-20 happobentsyyliesteri-(D)-mandelaatti, (L)-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyyli- • · « ‘ , happobentsyyliesteri-(D)-mandelaatti, • < · (D) -1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyyli- *< happobentsyyliesteri-(L)-mandelaatti, ·...· 25 (L) -1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyyli- • · V*: happobentsyyliesteri-(L)-mandelaatti, (D) -1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyyli-happo-(-)-mentyyliesteri, (L) -1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyyli- • · 30 happo-(-)-mentyyliesteri.

• · · Lähtemällä kaupallisesti helposti saatavista kaavo-jen IVa tai IVb mukaisista dihalogeeni-o-ksylyleeneistä kaavan II mukaisia dikarboksyylihappoestereitä voidaan « .v. valmistaa yksinkertaisella tavalla syklisoimalla emäskata- 1 « « lyytin avulla alemmassa alkoholissa, ensisijaisesti meta- 7 101963 nolissa, asyyliamidomalonihappodialkyyliesterien kanssa, jolloin R1 merkitsee (C^J -alkyyliä, erityisesti metyyliä tai etyyliä, ja R2 H:ta, (^.4)-alkyyliä, erityisesti metyyliä. Tämän syklisointireaktion emäksinä voidaan 5 käyttää alkali- ja maa-alkalialkobolaatteja kuten natrium-metanolaattia, natriumetanolaattia, kalium-tert.-butano-laattia tai magnesiummetanolaattia, natriumhydridiä tai aikaiihydroksideja, kuten natriumhydroksidia tai kalium hydroksidia. Erityisen ensisijainen on natriummetano-10 laatti. Suurempia, erityisesti teknillisiä eriä varten, ensisijaisena pidetään ksylyleeni IVa:ta rahoituksellisten ja ekologisten syiden perusteella.

Kaavan II mukaiset dikarboksyylihappoesterit saippuoidaan aluksi alkalihydroksideilla, ensisijaisesti nat-15 riumhydroksidilla 20 - 90 °C:ssa ja jatkokäsitellään hap-pameksi vahvoilla hapoilla. Dekarboksyloitaessa huoneenlämpötilassa saadaan raseemista kaavan III mukaista N-asyyli-a-aminokarboksyylihappoa,joka vahvalla hapolla käsittelyn jälkeen desasyloituu kaavan I mukaiseksi raseemi-20 seksi yhdisteeksi. Vahvalla hapolla tarkoitetaan yleensä happoja HC1, HBr, H2S04 ja H3P04, erityisesti HCl:ää.

/Erityisen ensisijainen kaavan I mukaisen yhdisteen • · · syntesoimiseksi on yhden astian menetelmä, jossa dikloori- • · · ;]· ksylyleeni IVa syklisoidaan edellä selostetulla tavalla *···* 25 diesteriksi II ja tämä muutetaan vahvalla vesipitoisella • · *. *: hapolla, kuten esim. HCl:llä käsittelyn jälkeen eristämät- • · · V ; tä välittömästi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.

Reaktiotapahtuma näyttää tällöin etenevän yksityis-:V: kohtaisesti siten, että syklisoinnin jälkeen liuotin, en- • t 30 sisijaisesti metanoli poistetaan vakuumissa 15 - 60 torrin paineessa, ensisijaisesti 25 torrin paineessa ja kiinteätä • · · ’···’ NaCl:n, kaavan II mukaisen diesterin ja pienten sivutuote- • * '··' määrien muodostamaa jäännöstä kuumennetaan puoliväkevän :V: suolahapon kanssa kiehuttaen useita tunteja. Reaktioajan

35 päätyttyä pH säädetään välille 4,5 - 7, jolloin kaavan I

8 101963 mukainen tuote saostuu erilleen. Tämän yhden astian synteesin saannot ovat kaikkien vaiheiden jälkeen 65 % teoreettisesta ja ovat täten paremmat kuin askelittain tapahtuvan synteesin eristettyjen yhdisteiden II, III ja I 5 kautta saadut saannot näiden ollessa noin 70 - 80 % teoreettisesta, k 75 % teoreettisesta ja noin 70 - 80 % teoreettisesta. Sen lisäksi reaktion suorittaminen tulee yksinkertaisemmaksi ja laitteisto- ja henkilöstökustannukset ovat oleellisesti alhaisemmat.

10 Raseemisena saatava kaavan I mukainen a-aminokar- boksyylihappo voidaan eristää esteröimällä (-)mentolin kanssa, samoin kuin muiden neutraalien α-aminohappojen osalta julkaisussa Chem. Comm. 18, 421 (1965) samalla tavalla on selostettu. Ensisijaisesti kuitenkin kaavan I 15 mukaisen a-aminokarboksyylihapon annetaan reagoida happo-katalyysiä käyttäen, erityisesti vedettömän p-tolueenisul-fonihapon kanssa inerteissä, veden kanssa aseotrooppisesti tislautuvien liuottimien kuten bentseenin, tolueenin tai ksyleenin seoksessa, vähintään 1,5 ekvivalentin kanssa 20 (-)mentolia 70 °C:ssa - liuottimen kiehumislämpötilassa diastereomeeristen (-)mentyyliesterien Va ja Vb seokseksi.

' Saannot ovat noin 80 % teoreettisesta ja riippuvat suuresti reaktioajasta, joka on välillä 30 ja 60 tuntia.

« I

·.* Raaka tuote, yhdessä ylimääräisen (-)mentolin kanssa, ero- « · · ! «’ 25 tetaan kromatografiakolonnissa (esim. silikageelikolonnis- sa: 30 - 70 pm) diastereomeeripuhtaiksi komponenteiksi Va :*·*; ja Vb lievästi polaaristen eluointiaineiden, kuten esim.

• suhteissa 80:20 - 20:80, ensisijaisesti 50:50, käytettä-vien seosten sykloheksaani/etikkaesteri, etikkaesteri/to- • * · 30 lueeni, di-isopropyylieetteri/tolueeni tai heksaani/MTB- • · « *. eetterin, mahdollisesti gradienteinkin käyttettävien kans- :.·.ϊ sa. Ylimääräinen mentoli voidaan joka tapauksessa saada : : takaisin ensimmäisistä fraktioista.

Kunkin enantiomeeripuhtaan aminokarboksyylihapon Ia tai Ib · 9 101963 oar: οοτ.

5 vaputtaminen diastereomeeripuhtaista mentyyliestereistä Va tai Vb tapahtuu käsittelemällä emästen kuten natronlipeän tai kalilipeän kanssa vesipitoisessa, tai vesi-alkoholi-pitoisessa ympäristössä, kuten esim. seoksessa vesi/C1.3-al-10 kyylialkoholi, lämpötila-alueella huoneenlämpötila -90 °C. Yhdisteitä Ia tai Ib saadaan tällöin, säätämällä pH-arvo välille 4,5 ja 7,0, saannoin noin 80 % teoreettisesta ja enantiomeeripuhtauksien ollessa ee:stä > 99 %. Kemiallinen jatkopuhdistus mahdollisesti uudelleen 15 kiteyttämällä on tarpeetonta.

Erityisen ensisijainen tie kaavan I mukaisen rase-maatin erottamiseksi kaavojen Ia tai Ib mukaisiksi optisiksi antipodeiksi perustuu siihen, että kaavan I mukaisen yhdisteen annetaan reagoida kaavan VI mukaiseksi bentsyy-20 liesteriksi, kuten samaan tapaan on selostettu yhdisteiden ... Ia ja Ib osalta julkaisussa Chem. Pharm. Bull. 31 (1), 312 (1983).

Happokatalysoitu esteröinti, ensisijaisesti vedet- '· ' tömällä p-tolueenisulfonihapolla, suoritetaan puolestaan '...' 25 veden kanssa aseotrooppisesti tislautuvissa liuottimissa • ♦ kuten tolueenissa tai ksyleenissä 3-5 ekvivalentin kans-sa bentsyylialkoholia kiehumislämpötilassa. Syntynyttä reaktiovettä kerätään 8-12 tuntisen reaktion aikana jat-kuvasti vedeneroittajalla ja se osoittaa reaktion edisty- t · 30 mistä. Kaavan VI mukainen raseeminen bentsyyliesteri saos- • III « tuu ensisijaisesti p-tolueenisulfonihapposuolana ja vapau-tetaan tästä käsittelemällä vesipitoisten emäsliuosten kanssa, ensisijaisesti alkalikarbonaattiliuoksilla veden .'.·. kanssa sekoittumattomissa orgaanisissa liuottimissa, en- 35 sisijaisesti etikkaesterissä. Faasien erottamisen jälkeen 10 101963 orgaaniseen faasiin lisätään kulloinkin ekvimoolimäärät D(-) tai L(+)mantelihappoa, minkä jälkeen kulloinkin vai-keampiliukoisempi kaavojen Vila tai Vllb mukainen suolapa-ri kiteytyy erilleen diastereomeeri-ylimäärien kanssa 5 eleistä > 98-%:isesti ja kemiallisten saantojen ollessa £ 80 % teoreettisesta. Emäliuokseen jäljelle jäävät kulloinkin helppoliukoisempien kaavojen Vllb tai Villa mukaisten diastereomeerisuolojen jäännökset kiteytyvät sen jälkeen kun on jatkuvasti lisätty polaarittomampaa liuo-10 tinta, ensisijaisesti di-isopropyylieetteriä tai muodostamalla uudelleen suoloja kulloinkin toisen mantelihap-poenatiomeerin kanssa, diastereomeeri-ylimäärien ollessa välillä 94 - 99 % ja kemiallisten saantojen k 70 % teoreettisesta .

15 Kaavojen Vila, Vllb, Villa tai VHIb mukaisista puhtaista diastereomeerisuoloista kaavan Ia tai Ib mukainen yhdiste voidaan vapauttaa emäksisen saippuoinnin avulla saostamalla 1,0 - 1,1 ekvivalentin kanssa alkalihydrok-sideja, ensisijaisesti natriumhydroksidia ja pH:n ollessa 20 4,5 - 7 ja lämpötilojen välillä 0 °C ja 25 °C puhtauksien ollessa eeistä > 99 % ja kemiallisten saantojen noin 95 % ’ , teoreettisesta. Kiertävä apureagenssi voidaan saada takai- sin emäliuoksesta tekemällä happameksi ja uuttamalla.

' Keksinnön mukaisessa menetelmässä optinen erotta- 25 minen tapahtuu lievissä olosuhteissa, kuten esim.

• · !/·· 10 °C:ssa huoneenlämpötilassa, fraktiokiteyttämällä myö- hemmän kiraalisen apuaineen (D) — tai (L)-mantelihapon ta-kaisinsaannon yhteydessä.

Kaavan VI mukaisen raseemisen yhdisteen vaiheessa • « 30 optinen erottaminen ilman optisesti aktiivista apureagens- • · · siä, mahdollisesti yksinkertaisen uudelleen kiteyttämisen avulla, ei myöskään ole saavutettavissa ymppäämällä opti- « I f sesti puhdasta kaavan VI mukaisen yhdisteen isomeeriä.

Enantiomeeriylimäärät 20 - 60 %:n ainemäärän erilleen ki-35 teyttämisen jälkeen ovat rajoissa ee < 5 %.

4 11 101963 Näiden enantiomeerien erottaminen tässä vaiheessa on ilmeisesti saavutettavissa vain, jos kiteyttämiseen käytetyn raaka-aineen enantiomeeri-ylimäärät ovat jo merkittäviä, noin ee > 80 %, kuten on selostettu julkaisussa 5 Chem. Oharm. Bull. 31 (1), 312 (1983).

Keksinnön mukainen menetelmä on siten joka suhteessa parempi kuin vanha Pictet-Spengler-syklokondensointi-menetelmä formaldehydin ja väkevän suolahapon kanssa. Se merkitsee tähänastisen teknisen tason suhteen suurta edis-10 tysaskelta, koska erityisesti voidaan välttyä kalliiden reagenssien osittaisen rasemisoitumisen ja vanhan menetelmän erittäin toksisen sivutuotteen muodostumisen aiheuttamilta mainituilta varjopuolilta.

Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on selostaa 15 keksintöä lähemin.

Esimerkki 1 D,L-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyyli-happo

Menetelmä A: (Yhdiste I yhdisteestä IVa) 20 500 kg α, a'-dikloori-o-ksylyleeniä (yhdistettä IVa) ja 6,20 kg asetamidomalonihappodietyyliesteriä lisätään ' , ensin huoneenlämpötilassa sekoittaen 4 9 litraan metanolia

• I

ja 30 minuutin aikana lisätään annoksittain 5,14 kg nat- *. ' riummetanolaattiliuosta (30 paino-% metanolissa), jolloin • · · 25 reaktioseos samanaikaisesti lämmitetään kiehuvaksi.

• · ί.*·· Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan sen jälkeen kiehutti:*: taen 10 minuuttia ja tämän jälkeen lisätään edelleen an noksittain 5,14 kg natriummetanolaattiliuosta 2 tunnin aikana kiehuttaen. Tämän jälkeen sekoitetaan kiehuttaen 2 • · 30 tuntia, lopuksi seos haihdutetaan kuiviin ja jäännökseen • · · lisätään 43 litraa puoliväkevää suolahappoa ja sekoitetaan ♦ uudelleen kiehuttaen 4 tuntia. Seos alkaa tällöin vaahdota voimakkaasti (dekarboksyloituminen), jolloin kaasun kehit-.·.·. tyminen voimistuu 2 tunnin jälkeen.

• * < 12 101963

Reaktioajan päätyttyä erää sekoitetaan sen jälkeen 15 tuntia huoneenlämpötilassa, tämän jälkeen jäähdytetään 0 °C:seen, pH säädetään 25-%:isella ammoniakkiliuoksella jäähdyttäen arvoon 6,5, sitten sekoitetaan vielä tunnin 5 ajan 0 °C:ssa ja suodatetaan. Jäännös pestään sen jälkeen 2 x 2:11a litralla vettä ja kuivataan 60 °C:ssa kuivaus-kaapissa (Karl-Fischer-titraus 12 tunnin kuivauksen jälkeen antaa jäännösvesipitoisuudeksi 0,06 %) .

Saanto: 3,27 kg (65 % teoreettisesta kaikkien vaiheiden 10 kautta)

Sulamispiste: > 300 °C

DC: Kieselgel, Merck; etikkaesteri (EE)-MeOH-jääetikka-H20 70:30:5:5

Rf:0,3 (värjäys ninhydriinillä) 15 1H-NMR (CF3C02D, 270 MHz); δ = 3,51 ja 3,66 (2 x dd, 2H,

Jgem = 18 Hz, 9 Hz, 6 Hz; CH2CH) ; 4,64 - 4,78 (m, 3H, CH2 -CH ja CH2-N); 7,24 - 7,48 (m, 4H, arom.-H).

Menetelmä B: (Yhdiste I yhdisteestä III) 7,6 g (D,L)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-N-ase- 20 tyyli-3-karboksyylihappoa (yhdistettä III) suspendoidaan

50 ml:aan puoliväkevää suolahappoa ja sekoitetaan kiehuttaen 4 tuntia. Tämän jälkeen jäähdytetään 0 °C:seen, pH

« « l säädetään 25-%:isella ammoniakkiliuoksella arvoon 6,5, sen *; ' jälkeen sekoitetaan edelleen tunnin ajan 0 °C:ssa ja suo- 25 datetaan. Jäännös pestään sitten 2 x 10 ml:lla vettä, ime- • t tään kuivaksi ja kuivataan vakuumieksikaattorissa.

i Saanto: 3,6 g (78 % teoreettisesta);

Fysikaaliset arvot: katso menetelmän A kohdalta.

·*·’. Esimerkki 2 • · · • · 30 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-N-asetyyli-3,3-di- ·' karboksyylihappodimetyyliesteri (Yhdiste II yhdis- teestä IVb) • · ·

Sekoitettuun suspensioon, jossa on 26,4 g α,α'-di- « bromi-o-ksylileeniä (yhdistettä IVb) ja 21,7 g asetamido- 35 malonihappodietyyliesteriä 175 ml:ssa metanolia, lisätään •i

< I

13 101963 tiputtamalla huoneenlämpötilassa 18 ml natriummetanolaat-tiliuosta (30 paino-%:sta metanolissa) 10 minuutin aikana ja sen jälkeen lämmitetään kiehuvaksi.

15-minuuttisen paluujäähdyttäjän alla kiehuttamisen 5 jälkeen lisätään edelleen annoksittain 18 ml natriummeta-nolaattiliuosta 2 tunnin aikana ja lisäyksen päätyttyä sekoitetaan vielä 2 tuntia edelleen kiehumislämpötilassa (pH-arvo osoittaa silloin neutraalisuutta). Jatkokäsittelyä varten seos haihdutetaan kuiviin, jäännös jaetaan 10 100 ml:aan vettä ja 150 ml:aan etikkaesteriä liukeneviin osiin ja faasit erotetaan. Vesifaasi uutetaan 2 x 75 ml :11a etikkaesteriä ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kerran 100 ml :11a puoliväkevää keittosuolaliuosta, kuivataan Na2S04:lla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä 15 saadaan uudellen liuottamisen jälkeen 100 ml:sta metyyli-tert.-butyylieetteriä (MTB-eetteri)/di-isopropyylieetteri-seosta (1:1) .

Saanto: 21,5 g (75 % teoreettisesta)

Sulamispiste: 141 - 143 °C 20 DC: Kieselgel, Merck; MTB-eetteri ... Rf: 0,3

i t I L

^-NMR (CDC13, 270 MHz); δ = 2,30 (s, 3H, NCO-CH3) ; 3,43 (s.

• 1 1 2H, CH2-C) ; 3,68 (s, 6H, C02CH3) ; 4,68 (s, 2H, CH2-N); '· "· 7,13 - 7,27 (m, 4H, arom.-H) .

• · « *...' 25 Esimerkki 3 • ♦ ·.*·; D ,L-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-N-asetyyli-3- ·«· *a* * karboksyylihappo (Yhdiste III yhdisteestä II)

Suspensioon, jossa on 10,65 g 1,2,3-tetrahydroiso-kinoliini-N-asetyyli-3,3-dikarboksyylihappodimetyylieste- • m 30 riä (yhdistettä II) liuotinseoksessa, jossa on 100 ml me- • · · tanolia ja 20 ml vettä, lisätään huoneenlämpötilassa an- • · · *·ϊ·* noksittain 4,55 g kaliumhydroksidilevysiä ja sen jälkeen • · · lämmitetään kiehuttaen 4 tuntia, minkä jälkeen syntyy kir-.·.·. kas liuos.

14 101963

Huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen reaktio-liuos haihdutetaan kuiviin, jäännökseen lisätään 100 ml etikkaesteriä ja pH säädetään 2-norm. suolahapolla voimakkaasti sekoittaen arvoon 1 (kaasun kehittymistä).

5 Faasien erottamisen jälkeen vesifaasi uutetaan 3 x 50 ml:lla etikkaesteriä, yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan Na2S04:lla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös taiki-noidaan 10 ml:n lanssa MTB-eetteriä ja imetään lopuksi kuiviin.

10 Saanto: 6,84 g (85 % teoreettisesta)

Sulamispiste: 171 - 173 °C (Kirj.: 171 - 172 °C)1 DC: Kieselgel, Merck; etikkaesteri-MeOH-jääetikka-H20 = 70:30:5:5 Rf:0,7 15 1H-NMR (d6-DMSO, 270 MHz): δ = 2,7 ja 2,16 (2 x s, 3H, NCOCH3, koalesenssilämpötila: 90 °C) ; 3, 00 - 3,29 (m, 2H, CH2-CH); 4,31, 4,62, 4,74 ja 4,75 (2 x 2 x d, 2H, J = 18 Hz, 16 Hz, CH2-N); 4,98 ja 5,16 (2 x dd, 1H, J = 6 Hz, 4 Hz, CH2-CH); 7,13 - 7,25 (m, 4H, arom.-H); 12,7 (leveä, 20 1H, C02H) .

Esimerkki 4

« 4 I

(D)- ja (L)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-kar-

I 4 I

* ·; ·' boksyylihappo(-)mentyyliesteri (yhdisteet Va ja Vb

I I

yhdisteestä I) < 1 1 25 10 g p-tolueenisulfonihappomonohydraattia suspen- ί/.ί doidaan sekoittaen 150 ml:aan tolueenia ja lämmitetään :T: kiehuttaen tunnin ajan vedenerottajaa käyttäen (vedenerot- tajaan jää sen jälkeen 50 ml tolueenia ja 1 ml vettä).

Seos jäähdytetään nyt 80 - 90 °C:seen, lisätään pe-30 räkkäin6,3 g D,L-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karbok- • · · syylihappoa (yhdistettä I) ja 8,3 g (-)mentolia ja sen jälkeen lämmitetään edelleen 30 tuntia kiehuttaen veden- « a · erottajaa käyttäen (tämän ajan kuluttua on erottunut edel- 4 « « 4(4 • 4 ' ’ 1Chem. Pharm. Bull. 16(3), 414 (1968) 15 101963 leen 1,3 ml vettä). Ruskea reaktioliuos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja pestään 2 x 75 ml:11a 2-norm. natrium-bikarbonaattiliuosta. Yhdistetyt vesifaasit pestään kerran 50 ml:lla kyllästettyä keittosuolaliuosta.

5 Orgaaninen faasi kuivataan Na2S04:lla ja haihdute taan kuiviin, minkä jälkeen jäljelle jää 10,3 g öljyistä raakatuotetta. Raakatuote puhdistetaan kromatografikolon-nissa 300 g:lla silikageeliä (30 - 70 pm) liuotinseoksella sykloheksaani/etikkaesteri (7:3) ja molemmat diastereomee-10 rit erotetaan.

Saannot: 1,2 g takaisin saatua (-)mentolia 4,6 g yhdistettä Vb (83 % teoreettisesta); [a]p° = -117,2° (c = 1, MeOH) 4,2 g yhdistettä Va (76 % teoreettisesta); 15 [a]p° = -10,5° (c = 0,5, MeOH) DC: Kieselgel, Merck; tolueeni: etikkaesteri 1:1 Rf: 0,9 (-)mentori 0,6 (yhdiste Vb) 0,5 (yhdiste Va) 20 1H-NMR (dg-DMSO, 270 MHz, yhdiste Vb): δ = 0,71 (d, 3H, J = S.,' 7 Hz; (CH2)2 = CH-CH3) ; 0,84 - 0, 92 (m, 6H, CH(CH3)2); 0,77 - 1,13, 1,25 - 1,55, 1,58 -1,71 ja 1,78 - 1,90 (4 x

• * I

m, 9H, syklo-CH2-CH-CH2-CH2-CH (CH) -C (O) ) ; 2,78 ja 2,93 ( 2 x :''i dd, 2H, Jgem = 16 Hz, 10 Hz, 5 Hz; CH2-CH(N)); 3,64 (dd, 1H, 25 J = 10 Hz, 5 Hz; CH-N) ; 3,90 ja 3,95 ( 2 x d, 2H, J = V·: 16 Hz; CH2-N) ; 4,66 (dt, 1H, J = 11 Hz, 4Hz, CH-O) ; 7,00 - l'i : 7,15 (m, 4H, arom.-H).

^-NMR (d6-DMSO, 270 MHz, yhdiste Va) : δ = 0,64 (d, 3H, J = sy. 7 Hz; (CH2) 2 = CH-CH3) ; 0,82 - 0,90 (m, 6H, CH(CH3)2); 30 0,77 - 1,11, 1,22 - 1,55, 1,58 - 1, 92 (3 x m, 9H, syklo- • · · CH2-CH-CH2-CH2-CH(CH)-C(O) )-) ; 2,82 ja 2,94 (2 x dd, 2H,

Jgem = 16 Hz, 10 Hz, 5 Hz; CH2-CH(N)); 3,67 (dd, 1H, J = 10 Hz, 5 Hz; CH-N); 3,88 ja 3,95 (2 x d, 2H, J = 16 Hz; CH2-N) ; 4,62 (dt, 1H, J = 11 Hz, 4 Hz; CH-O); 6,98 - 7,13 35 (m, 4H, arom.-H) .

16 101963

Esimerkki 5 D-l ,2,3,4-te‘brahydroisokinoliini-3-karboksyylihappo (Yhdiste Ia yhdisteestä Va) 1,1 grammaan D-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-5 karboksyylihappo-(-)mentyyliesteriä (yhdistettä Va) lisätään ensin 0 °C:ssa samoin 0 °C:seen jäähdytetty liuos, jossa on 210 mg NaOH:a 12 ml:ssa metanolia ja sekoitetaan 5 minuuttia tässä lämpötilassa. Tämän jälkeen seos lämmitetään huoneenlämpötilaan, sekoitetaan edelleen 5 tuntia 10 ja lopuksi pH säädetään 2-norm. suolahappoa lisäämällä arvoon 7.

Täydellistä kiteytymistä varten seoksen annetaan olla sekoittamatta 12 tuntia huoneenlämpötilassa, sen jälkeen suodatetaan, sitten pestään 5 ml :11a vettä ja kuiva-15 taan vakuumissa huoneenlämpötilassa.

Saanto: 515 mg (= 83 % teoreettisesta) 70 [α]β = 130° (c = 1; 0,1 norm. HC1); ee > 99 % (GC, syklodekstriinipylväs)

Sulamispiste: 321 - 323 °C

20 DC: Kieselgel, Merck; etikkaesteri-MeOH-jääetikka- H20 = 70:30:5:5 : Rf: 0,3 (värjäys ninhydriinillä) ; 1H-NMR analoginen yhdisteen I kanssa.

i · · •t\; Esimerkki 6 25 D,L-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyyli- ··· .·, ; happobentsyyliesteri (Yhdiste VI yhdisteestä I) • · · 190,2 g p-tolueenisulfonihappomonihydraattia sus- • · · • pendoidaan sekoittaen 3 litraan tolueenia ja lämmitetään kiehuttaen tunnin ajan vedenerottajaa käyttäen. Sitten • · s *·*·* 30 lämpötila alennetaan 80 - 90 °C:seen, lisätään 177,2 g • · · V * D,L-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyylihappoa ja . lämmitetään edelleen tunnin ajan kiehuttaen (vedenerotta- • · · jaan jää tällöin 80 ml tolueeni ja 22 ml vettä) .

• « * * * • Reaktioliuokseen tiputetaan nyt 30 minuutin aikana 1 300 ml bentsyylialkoholia ja lisäyksen päätyttyä lämmite- 17 101963 tään edelleen 10 tuntia kiehuttaen vedenerottajaa käyttäen. Kirkas, ruskea reaktioliuos haihdutetaan kuiviin ja sen jälkeen sekoitetaan 2 litran kanssa etikkaesteriä ja litran kanssa di-isopropyylieetteriä, minkä jälkeen tuote 5 alkaa kiteytyä erilleen itsestään. Seokseen lisätään se koittaen edelleen 2 litraa di-isopropyylieetteriä, sekoitetaan 2 tuntia 0 °C:ssa ja suodatetaan. Jäännös pestään sen jälkeen 100 ml:n kanssa di-isopropyylieetteriä ja imetään imetään kuiviin. Jäännös kuivataan vakuumissa huo-10 neenlämpötilassa.

Saanto: 346,5 g (79 % teoreettisesta VI- tolueenisulfonihappoa)

Sulamispiste: 128 - 130 °C

DC: Kieselgel, Merck; etikkaesteri-metanoli-jääetik- 15 ka-H20 = 70:30:5:5

Rf:0,8 :H-NMR (d6-DMSO, 270 MHz); δ = 2,29 (s, 3H, tosyyli-CH3) ; 3,15 ja 3,36 (2 x dd, 2H, Jgem = 18 Hz, 12 Hz, 5 Hz; CH2-CH); 4,34 ja 4,40 (2 x d, 2H, J = 16 Hz; CH2-N); 4,67 (dd, 20 1H, J = 11 Hz, 4 Hz; CH-N) ; 5,32 (s, 2H, CH2-fenyyli) ; 7,11 ja 7,47 (2 x d, 4H, J = 8 Hz; tosyyli-H); 7,23 - 7,31 ·. · (m, 4H, fenyleeni-H) ; 7,36 - 7,46 (m, 5H, fenyyli-H) ; 9,70 :.:V (leveä, 2H, NH2+) .

Yhdiste VI vapautetaan tosyyliadduktistaan käsitte-25 lemällä kyllästetyn natriumvetykarbonaattiliuoksen kanssa ja uuttamalla etikkaesterillä värittömänä öljynä kvantita- • · tiivisin saannoin; • · · ^-NMR (d6-DMSO, 270 MHz); δ = 2,86 ja 2,98 (2 x dd, 2H,

Jgem = 16 Hz, 10 Hz, 5 Hz; CH2-CH) ; 3,77 (dd, 1H, J = 12 Hz, *:[;* 30 4 Hz; CH-N); 3,89 ja 3,96 (2 x d, 2H, J = 16 Hz, CH2-N) ; *·] 5,17 (s, 2H, CH2-fenyyli) ; 7,00 - 7,15 (m, 4H, fenyleeni- : H); 7,31 - 7,42 (m, 5H, fenyyli-H).

18 101963

Esimerkki 7 (D)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyyli-happobentsyyliesteri-(D)-mandelaatti (L)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyyli-5 happobentsyyliesteri-(D)-mandelaatti (Yhdisteet Vila ja Vllb yhdisteestä VI)

Sekoittaen ja jatkuvasti pH:ta tarkkaillen suspension, jossa on 109,9 g (D,L)-1,2,3,4-tetrahydroiso-kinoliini-3-karboksyylihappo-bentsyyliesteritosylaattia 10 500 ml:ssa etikkaesteriä huoneenlämpötilassa, pH säädetään kyllästetyllä natriumkarbonaattiliuoksella välille 7,0 - 7,5 ja sen jälkeen erotetaan faasit.

Vesifaasi uutetaan 100 ml:11a etikkaesteriä ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestään 100 ml :11a vettä. Etik-15 kaesterifaasi kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja kuivaus-ainejäännös pestään sitten 2 x 50 ml :11a etikkaesteriä. Suodokseen lisätään annoksittain kaikkiaan 38,04 g D(-)mantelihappoa ja sekoitetaan 12 tuntia huoneenlämpö-tilassa sekä tunnin ajan 0 °C:ssa. Sitten alas laskenut, 20 väritön kideliete suodatetaan erilleen, pestään sitten 50 ml:11a etikkaesteri- ja 50 ml:11a di-isopropyylieette-v ' riä ja kuivataan vakuumieksikaattorissa vakiopainoon.

Jäljelle jäänyt (L, D) -diastereomeerisuola (yhdiste Vllb) kiteytyy emäliuoksen konsentroinnin jälkeen noin 25 30-%:seksi alkuperäisestä tilavuudestaan ja 10-tuntisen :*·.· sekoittamisen jälkeen huoneenlämpötilassa. Seokseen lisä- • · tään 150 ml di-isopropyylieetteriä, sekoitetaan lyhyen ajan ja kideliete imetään erilleen ja kuiviin.

. . Saanto: 46,6 g yhdistettä Vila (89 % teoreettisesta • · · *.* 30 (D, D)-diastereomeeria)

' [a]p^ ~ +11,7° (c = 1, metanoli; de > 98 % (HPLC

:es*: johdannaiseksi muuttamisen jälkeen)

Sulamispiste: 98 - 100 °C

Saanto: 42,3 g yhdistettä Vllb (81 % teoreettisesta I I < ''' · ’ 35 (D,L-diastereomeeria) [a]p° = -99,6° (c = 0,5 metanoli); de > 96 % (HPLC johdannaiseksi muuttamisen jälkeen) 19 101963

Sulamispiste: 84 - 87 °C

1H-NMR (d6-DMSO, 270 MHz, yhdiste Vila): δ = 2,88 ja 3,02 (2 x dd, 2H, Jgem = 16 Hz, 10 Hz, 5 Hz; CH2-CH) ; 3,83 (dd, 1H, J = 11 Hz, 4 Hz; CH-N); 3,94 ja 4,00 (2 x d, 2H, J = 5 16 Hz; CH2-N); 4,98 (s, 1H, fenyyli-CH-O); 5,18 (s, 2H, fenyyli-CH2-0) ; 7,02 - 7,15 (m, 4H, fenyleeni-H); 7,20 - 7,47 (m, 10H, fenyyli-H).

^-NMR (yhdisteen Vllb) identtinen yhdisteen Vila kanssa. Esimerkki 8 10 (D)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyyli-

happobentsyyliesteri-(L)-mandelaatti (L)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyyli-happobentsyyliesteri-(L)-mandelaatti Menetelmä A

15 (Yhdistet Villa ja VHIb yhdisteestä VI) 11 g (D,L)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-kar-boksyylihappobentsyyliesteritosylaattia suspendoidaan 50 ml:aan etikkaesteriä ja pH säädetään huoneenlämpötilassa sekoittaen kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuok-20 sella välille 7,0 ja 7,5 ja sen jälkeen faasit erotetaan. Vesifaasi uutetaan 10 ml:11a etikkaesteriä ja yhdistetyt v : orgaaniset faasit pestään 10 ml:11a vettä. Orgaaninen : : : faasi kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja kuiva-ainejään- nös pestään sitten 10 ml:11a etikkaesteriä. Suodokseen 25 lisätään annoksittain 3,8 g L(+) mantelihappoa ja sekoi- • · · : tetaan 12 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen sakka • · · kuivataan vakiopainoon. Saatu emäliuos konsentroidaan sii- • · · hen jääneen (D, L)-diastereomeerisuolan (yhdiste Villa) . , kiteyttämiseksi noin 30-%:iseksi alkuperäisestä tilavuu- • · · *·’·* 30 destaan, sekoitetaan edelleen 3-4 tuntia 0 °C:ssa ja • ti • · · syntyneeseen paksuun kidelietteeseen lisätään 10 ml etik- : kaesteriä ja 20 ml di-isopropyylieetteriä.

* * «

Sen jälkeen kun on sekoitettu 15 minuuttia huoneenlämpötilassa, suodatetaan ja imetään kuiviin.

20 101963

Saanto: 4,30 g yhdistettä VHIb [82 % teoreettisesta (L,L)-diastereomeeria] [a]p^ = + 12,7° (c = 1, metanoli); de > 98 % (HPLC johdannaisen muodostamisen jälkeen)

5 Sulamispiste: 99 - 101 °C

Saanto: 3,80 g yhdistettä Villa [72 % teoreettisesta (D, L)-diastereomeeria] [a]j^ = -99,8° (c = 1, metanoli); de > 98 % (HPLC johdannaisen muodostamisen jälkeen)

10 Sulamispiste: 85 - 87 °C

^-NMR (d6-DMSO, 270 MHz, yhdisteet Villa ja VHIb) on identtinen yhdisteen Vila vastaavan spektrin kanssa.

Menetelmä B

(Yhdiste Villa ja VHIb yhdisteestä VI) 15 110 g (D,L)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-kar- boksyylihappobentsyyliesteritosylaattia suspendoidaan 350 ml:aan etikkaesteriä, lisätään huoneenlämpötilassa ja sekoittaen 150 ml kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta ja 50 ml vettä ja 10 minuutin kuluttua faasit erotetaan.

20 Orgaaninen faasi pestään uudelleen 100 ml :11a puolikylläs- tettyä natriumbikarbonaattiliuosta, faasit erotetaan ja ’·' ' yhdistetyt vesifaasit uutetaan 150 ml:lla etikkaesteriä.

100 ml :11a kyllästettyä keittosuolaliuosta pesemisen jäl- :· keen yhdistetyt etikkaesterifaasit kuivataan Na2S04:lla, :<t : 25 suodatetaan ja sekoittaen lisätään 38 g L ( + ) mantelihappoa.

:*·.· 5 minuutin kuluttua lisäyksestä alkaa kiteytyminen, • · ;*·*; joka täydellistetään sekoittamalla 10 minuuttia huoneen- lämpötilassa ja sekoittamalla sen jälkeen tunnin ajan 0 °C:ssa. Kideliete suodatetaan erilleen, pestään sen jäi-

I I I

J.I 30 keen pienellä määrällä etikkaesteriä ja 100 ml :11a di-iso-*. propyylieetteriä ja yhdiste Villa kuivataan vakiopainoon.

i.J.i Jäljelle jäänyt emäliuos pestään edellä selostetun mene- : telmän mukaisesti natriumbikarbonaattiliuoksella, kuiva- ,·]·_ taan Na2S04:lla, suodatetaan ja lisätään sekoittaen 18 g 35 D(-)mantelihappoa. Liuosta sekoitetaan 5 minuuttia huo-

· < « I

21 101963 neenlämpötilassa ja tunnin ajan 0 °C:ssa, sen jälkeen ki-deliete imetään erilleen, pestään sitten pienellä määrällä etikkaesteriä ja 50 ml:lla di-isopropyylieetteriä ja imetään kuiviin.

5 Saanto: 50,0 g yhdistettä VHIb [95 % teoreettisesta (L,L)-diastereomeeria] [e]p° = -13,3° (c = 1, metanoli); de 98 % (HPLC johdannaisen muodostamisen jälkeen)

Saanto: 44,6 g yhdistettä Villa [85 % teoreettisesta 10 (D,D)-diastereomeeria] [a]p° = + 14,3° (c =1, metanoli); de > 99 % (HPLC johdannaisen muodostamisen jälkeen). Esimerkki 9a (D)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyyli-15 happo (yhdiste Ia yhdisteestä Vila)

Huoneenlämpötilassa sekoitettuun suspensioon, jossa on 40 g (D)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyyli-happobentsyyliesteri-(D)mandelaattia 200 ml:ssa vettä, lisätään 10 minuutin aikana annoksittain liuos, jossa on 20 8,4 g NaOH:a 200 ml:ssa vettä ja reaktioliuosta sekoite taan sitten edelleen 9 tuntia.

Kirkkaan liuoksen pH säädetään 2-norm. suolahapolla arvoon 7, jolloin tuote saostuu erilleen. Seosta sekoite-: taan sen jälkeen 30 minuuttia, annetaan olla kiteytyksen : 25 täydellistämiseksi 12 tuntia paikoillaan sekoittamatta ja sitten kideliete suodatetaan erilleen.

• · •*i*. Jäännöstä vatkataan 2 x 15 ml:n kanssa etikkaeste- • · · riä, imetään kuiviin ja kuivataan vakuumissa huoneenlämpö-tilassa. Kaksifaasisen emäliuoksen pH säädetään väkevällä • · o M 30 suolahapolla arvoon 1 ja uutetaan 2 x 150 ml:n kanssa • · c etikkaesteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kerran ί.Ι,ϊ 50 ml :11a kyllästettyä keittosuolaliuosta, erotetaan vesi- faasista, kuivataan Na2S04:lla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä vatkataan 10 ml:n kanssa tolueenia, imetään kui-35 viin ja kiteytetään uudelleen 20 ml:sta vettä.

22 101963

Saanto (yhdiste Ia): 150,0 g (89 % teoreettisesta) Sulamispiste: 321 - 325 °C

[a]p° = 130° (c = 1, 0,1-norm. HC1) ; ee > 99 % (GC, 5 syklodekstriinipylväs)

Saanto (D(-)mantelihappo): 8,9 g (62 %) [a]p° = -155,7° (c = 5; H20) [Kirj.: -155 ± 5°] Esimerkki 9b L-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyylihappo 10 (Yhdiste Ib yhdisteestä Vlllb) 2,7 g (L)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karbok-syylihappobentsyyliesteri-(L)-mandelaattia suspendoidaan 50 ml:aan etikkaesteriä ja pestään 2 x 75 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta. Yhdistetyt vesifaasit2 15 uutetaan 30 ml:11a etikkaesteriä ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestään 50 ml:11a kyllästettyä keittosuolaliuosta2. Etikkaesterifaasi kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin rotaatiohaihduttimessa.

Öljyiseen jäännökseen lisätään liuos, jossa on 20 310 mg NaOH:a 25 ml:ssa vettä ja sekoitetaan 15 tuntia huoneenlämpötilassa.

« I « ·.' : Reaktioajan päätyttyä kirkkaan liuoksen pH sääde- tään 2-norm. suolahapolla arvoon 4,5, sen jälkeen sekoite-taan tunnin ajan ja väritön sakka suodatetaan erilleen ja 25 kuivataan vakiopainoon.

• · · ·1. : Saanto (yhdiste Ib): 920 mg (80 % teoreettisesta) *· ’ί on [α]π = "138° (c = 1, 0,1-norm. HC1)

Saanto .. [L(+)mantelihappo]: 840 mg (86 % teoreettisesta) • · · • · • · · • · · • · · • 1 . [·. 30 2Mantelihapon takaisin saamiseksi nämä vesifaasit yhdistetään, pH säädetään väkevällä suolahapolla arvoon 0,1 ja uutetaan 3 x 20 ml :11a etikkaesteriä. Yhdistetyt ' 1' orgaaniset faasit pestään 10 ml :11a kyllästettyä keitto- suolaliuosta, erotetaan vesifaasista, kuivataan '·'·] 35 Na2S04:lla ja haihdutetaan kuiviin. Väritön jäännös ki- teytetään uudelleen vedestä.

23 101963 [α]ρ° = +154,8° (c - 5, Η20)

Kaavojen Ia ja Ib mukaisia yhdisteitä saatiin esimerkin 9a ja 9b mukaisesti kaavojen Villa tai Vllb mukai-5 sista yhdisteistä.

Seuraava reaktiokaavio selventää selostettua reak-tiosarj aa: • « • · • · · • · · • · • · · • · · • · · • · • · · • · · • · • · · • · · • · · 1 2 3 · · 2 • · · 3 I a · I « 24 101963

O O

plpiu t ~ Λ i ' · 7! » $ I 5 i f £ V; " V; Γ i g • * / \ * / \ * * *.

I X _ \/*\/ 4 4 o e \ / \ / H *i /\ * / \ * * * )—’ /—* (O/ z yO/ - ö*

/ \ / \ ' ' * '-' > H\ X X

<fe)(σ) il* O . O f w w 5 l· (o)" (o)

• 4) -H

m +j ;* o et » U O x * •μ e -h S - S - M I £ «O »o 3- T« Ό" — H -- — „

• * J >M

H _ - n — ~ ii @ @|.

( V I ► \ 5 - o" _ -► e" Φ O Φ ,—^ “ S % " \ rt

/ \ ^ * n“ Λ * C Λ * C

\ / ^ / \ S rt / \ e / \ e '—/ () S£ \/Λ*(/Λ s rt S (¾ Si (o) “ (o) “

/ \ f f iS

^ ( ) » -i -2 \ / .... Q *w O / _ \ · λ * •H (O) * " / * " 3 \ f f :·::; \φ.

·. ·: \T s

:-: \ S

• · · \ • · \ • · · x ** \ x

• · · m m \ N

• · O O O

... °N y « • · · I / I x • · · >— x _ V—* iV: (Ö) ' (Ö) • · > ' V——/ • · · • · · s J* • O - · V « • XX »**« • o * • · · A M o o • · · w y —

··· - r* U-X O

• * . _ X X * « · * « 1 PV O "* • i * z j j « * · *« —7"— * ««o·

***** °(\ / \ >X M

©=“©5? tt

O · X

U O U

w u o o— « · X X s

Claims (3)

25 101963

1. Menetelmä kaavan I, Ia tai Ib mukaisten 1,2,3,4-tetrahydrokinoliini-3-karboksyylihappojen valmistamiseksi, 5 007 007 007 J IO It 10 tunnettu siitä, että aJ kaavan IVa tai IVb mukainen yhdiste 1S cc IVa ; ci ms X-Br syklisoidaan kaavan (CC^R1) 2CHNHCOR2 mukaisten N-asyyliami-20 domalonihappodialkyyliesterien kanssa, jossa I I I '·' ' R1 merkitsee (Cl_4) -alkyyliryhmää, ja R2 on H tai (Cl_4) -alkyyliryhmä, emäksisissä olosuhteissa • I kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi, 25 « · · Co?1?1 :ri OCf"'" • · • · « • · « 1 30 • « · jossa R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä, siten saadut kaa-van II mukaiset yhdisteet dekarboksyloidaan saippuoimalla emäksisissä olosuhteissa ja sen jälkeen jatkokäsittelyllä happamissa olosuhteissa kaavan III mukaisiksi yhdisteiksi, V\ 35 « · 26 101963 OCT

5 III COR? ja ne muutetaan sen jälkeen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, käsittelemällä voimakkaalla hapolla, tai a2) kaavan IVa tai IVb mukainen yhdiste 10 OG IVa : *' Cl IVb: X“Br 15 syklisoidaan kaavan (COjR1) 2CHNHCOR2 mukaisten N-asyyliami-domalonihappodialkyyliesterien kanssa, j ossa R1 merkitsee (Cx_4) -alkyyliryhmää, ja 20 R2 on H tai (C^)-alkyyliryhmä, emäksisissä olosuhteissa kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi, I < i « I I I < I < ·". COpR1 «ia V : n con? • ·· • · ··« • I · • · · jossa R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä, ja näiden annetaan eristämättä reagoida yksiastiaisella menetelmällä suoraan • · · ί.Ι 30 kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, • · · *·’ * ja kaavan I mukaisten raseemisten yhdisteiden an- netaan mahdollisesti reagoida bx) (-)-mentolin ja p-tolueenisulfonihapon kanssa « I I kaavojen Va ja Vb mukaiseksi diastereomeeripariksi V\ 35 • ’ * · I • I 27 101963 ccf"^ ccr1? Va Vb sen jälkeen diastereomeerit erotetaan pylväskromatografi-sesti ja saippuoidaan emäksellä kaavan Ia tai Ib mukaisik-10 si yhdisteiksi, tai b2) kaavan I mukainen yhdiste esteröidään bentsyyli-alkoholin ja p-tolueenisulfonihapon avulla kaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi, CCTO VI kaavan VI mukaisen yhdisteen annetaan reagoida D(-)-mante-20 lihapon kanssa kaavojen Vila ja Vllb mukaisiksi yhdisteiksi tai L(+)-mantelihapon kanssa kaavojen Villa ja VII-Ib mukaisiksi yhdisteiksi, o * oar~o ocf^o , * D ( “ ) -mantelihappo ... Λ D (” ) “mantelihappo : : : vi ib Vila :S =. oor^O ocC'*'© • · · * L < 4 ) -mantelihappo *# " L \ * J -mantelihappo VI] Ib . Villa • · · • · ♦ ··« sen jälkeen kaavojen Vila ja Vllb tai Villa ja VHIb mu-kaiset yhdisteet erotetaan fraktiokiteyttämällä inertissä 35 liuottimessa optisiksi antipodeiksi ja kaavojen Ia ja Ib 28 101963 mukaiset yhdisteet vapautetaan saippuoimalla emäksellä, jolloin kiraalinen apureagenssi otetaan talteen.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I, Ia tai Ib mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, t u n -5 n e t t u siitä, että kaavan IVa tai IVb mukainen yhdiste oc iva ; x“ Cl 10 pvb: x-Bp syklisoidaan kaavan (CC^R1) 2CHNHCOR2 mukaisten N-asyyliami-domalonihappodiaikyyliesterien kanssa, j ossa

15 R1 merkitsee (C1.4)-alkyyliryhmää, ja R2 on H tai (Οχ_4) -alkyyliryhmä, emäksisissä olosuhteissa kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi, ]] XCOR? ·.'· jossa R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä, ja näiden annetaan '·[[[' 25 eristämättä reagoida yhden astian menetelmällä kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ja siten saatu kaavan I mukainen • · :1·; yhdiste mahdollisesti esteröidään bentsyylialkoholin ja p- tolueenisulfonihapon avulla kaavan VI mukaiseksi yhdis-teeksi, kaavan VI mukaisen yhdisteen annetaan reagoida • · % #:.Γ# 30 D (-)-mantelihapon kanssa kaavojen Vila ja Vllb mukaisiksi yhdisteiksi tai L(+)-mantelihapon kanssa kaavojen Villa ja VHIb mukaisiksi yhdisteiksi, tämän jälkeen kaavojen Vila : ; ja Vllb tai Villa ja Vlllb mukaiset yhdisteet erotetaan fraktiokiteyttämällä inertissä liuottimessa optisiksi an- 35 tipodeiksi ja kaavojen Ia ja Ib mukaiset yhdisteet vapau- 29 101963 tetaan saippuoimalla emäksellä, jolloin kiraalinen apurea-genssi otetaan talteen.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan Ia tai Ib mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, t u n -5 n e t t u siitä, että kaavan I mukaisen raseemisen yhdisteen annetaan reagoida (-)-mentolin ja p-tolueenisul-fonihapon kanssa kaavojen Va ja Vb mukaiseksi diastere-omeeripariksi, tämän jälkeen diastereomeerit erotetaan pylväskromatografisesti ja saippuoidaan emäksellä kaavojen 10 Ia tai Ib mukaisiksi yhdisteiksi tai kaavan I mukainen yhdiste esteröidään bentsyylialkoholin ja p-tolueenisul-fonihapon avulla kaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi, kaavan VI mukaisen yhdisteen annetaan reagoida D(-)-mantelihapon kanssa kaavojen Vila ja Vllb mukaisiksi yhdisteiksi tai 15 L(+)-mantelihapon kanssa kaavojen Villa ja VHIb mukaisiksi yhdisteiksi, tämän jälkeen kaavojen Vila ja Vllb tai Villa ja VHIb mukaiset yhdisteet erotetaan fraktiokiteyt-tämällä inertissä liuottimessa optisiksi antipodeiksi ja kaavojen Ia ja Ib mukaiset yhdisteet vapautetaan saippuoi-20 maila emäksellä, jolloin kiraalinen apureagenssi otetaan talteen. • · • · · • · · • · • · · • · · • · · • · • « • · · • · • · « • · c • · < 1 · · • · · • · · 30 101963