JP2003523343A - アミノ酸化合物、ならびにｎｅｐ、ａｃｅおよびｅｃｅ阻害剤としてのその使用 - Google Patents

アミノ酸化合物、ならびにｎｅｐ、ａｃｅおよびｅｃｅ阻害剤としてのその使用

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JP2003523343A
JP2003523343A JP2001560206A JP2001560206A JP2003523343A JP 2003523343 A JP2003523343 A JP 2003523343A JP 2001560206 A JP2001560206 A JP 2001560206A JP 2001560206 A JP2001560206 A JP 2001560206A JP 2003523343 A JP2003523343 A JP 2003523343A
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ロック，ベルナール・ペ
フルニエ−ザルスキー，マリ−クロード
アンガンベール，ニコラ
ポラ，エルヴェ
スカルベール，エリザベート
ベンジャン，キャロリン
レナール，ピエール
Original Assignee
アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル インセルム
レ ラボラトワール セルヴィエ
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）（式中、ｎは、０≦ｎ≦３の整数を表し；ｍは、０≦ｍ≦６の整数を表し；Ｒ3およびＲ4は、一緒にフェニル環を形成し；Ｂは、ヘテロアリール基を表し；Ｒ1およびＲ2は水素原子または明細書に定義したような基を表す）の化合物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、新規Ｎ−メルカプトアシルアミノ酸化合物、その製造方法、および
それらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】 数多くの特許出願が、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤として（ＥＰ
４４９５２３）、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤として（ＷＯ９７／３
２８７４）、またはＮＥＰおよびアンギオテンシンＩ変換酵素（ＡＣＥ）の混合
阻害剤として使用するための、アミノ酸化合物を記載している。 これらの酵素により果たされる薬理学的役割は： −ＡＣＥについては、アンギオテンシンＩをアンギオテンシンIIに変換し、ブ
ラジキニンを不活性ペプチドに分解し、 −ＮＥＰについては、ブラジキニンおよび動脈性ナトリウム利尿ペプチドを不
活性ペプチドに分解し、 −ＥＣＥについては、ビッグエンドセリン−１をエンドセリン−１に変換する
ことである。
【０００３】 アンギオテンシンII、エンドセリン、ブラジキニンおよび心房性ナトリウム利
尿ペプチドは、現在に至るまで血管緊張、心血管再構築および水電解恒常性の調
節に関与する最も重要なペプチドである。その代謝は、本質的に、これらの３つ
の酵素により制御されている。これらの酵素の１つおよび／またはその他を阻害
することで、血管拡張、抗栄養、およびナトリウム利尿ペプチド（ブラジキニン
、心房性ナトリウム利尿ペプチド）を、血管収縮、栄養および抗ナトリウム利尿
ペプチド（アンギオテンシンII、エンドセリン−１）よりも支持することにより
、最適なペプチド作用平衡を回復でき、従って、心血管治療利点が可能となる。
【０００４】 従来技術に記載の混合ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤の薬理特性は、心血管系における
エンドセリンの大きな役割（Haynes W. G. ら、Journal of Hypertension、1998
、16(8)、1081〜1098頁）およびエンドセリン−１分解におけるＮＥＰ関与の実
証（Vijayaraghavan J. ら、J. Biol. Chem. 1990、265、14150〜14155頁）を見
過ごしている。従って、混合ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤による処置により、エンドセ
リン−１のレベルは上昇し、これは長期では、期待される治療利点に対して有害
な作用を及ぼし得る。この問題は、同じ分子内に３種類の阻害を得、その活性化
の逆調節を可能とし、よって持続し強化された治療効力をもたらすことにより解
決する。従って、それらの３つの酵素を阻害する分子の開発は、動脈性高血圧お
よび心血管疾患の処置における非常に重要な前進である。
【０００５】 本発明の化合物は、新規であり、優れた３重阻害剤であり、すなわち、それら
はＮＥＰ、ＡＣＥおよびＥＣＥを同時に阻害することができる。
【０００６】 本発明は、より特定すると、式（Ｉ）
【０００７】
【化１９】
【０００８】 〔式中、 ｎは、０≦ｎ≦３の整数を表し、 ｍは、０≦ｍ≦６の整数を表し、 Ｒ3およびＲ4は、それらと結合する２つの炭素原子と一緒に、フェニル基（これ
は、置換されていないか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキ
シ、ヒドロキシ、アルキルチオ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、ポリハロアルキル、アジド、カルボキシ、アルコ
キシカルボニル、アミド、カルバモイル、ホルミル、アシル、アリール、ヘテロ
アリールおよびハロゲン原子から選択される１〜３の同一または異なる基により
置換されている）を形成し、 Ｂは、ヘテロアリール基を表し、 Ｒ2は、水素原子またはアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、アシル、アリール、アリールアルキルもしくはアロイル基を表し、
Ｒ1は、水素原子、アシル、アロイルもしくはシクロアルキルカルボニル基、ま
たは式（II）
【０００９】
【化２０】
【００１０】 〔式中、ｍ、ｎ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＢは、前記に定義した通りである〕 の基を表し、 −「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖を有するアルキ
ル基を意味すると理解され、 −「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子および１つ以上の二重結合を含むアル
キル基を意味すると理解され、 −「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子および１つ以上の三重結合を含むアル
キル基を意味すると理解され、 −「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を含む環式アルキル基を意味する
と理解され、 −「アシル」は、ＲＣＯ基（ここでＲは、前記に定義したようなアルキル基を表
す）を意味すると理解され、 「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」基は、ヒドロキシ、アルコ
キシ、ポリハロアルキル、アミノおよびハロゲン原子から選択される１つ以上の
同一または異なる基により置換されていることが可能であり、 そして、「シクロアルキル」および「シクロアルキルアルキル」基は、環式部分
において、ヒドロキシ、アルコキシ、ポリハロアルキル、アミノおよびハロゲン
原子から選択される１つ以上の同一または異なる基により置換されていることが
可能であり、 −「アリール」は、置換されていないか、またはアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキルチオ、メルカプト、シアノ、ニトロ、
アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ポリハロアルキル、アジド、カル
ボキシ、アルコキシカルボニル、アミド、カルバモイル、ホルミル、アシルおよ
びハロゲン原子から選択される１つ以上の同一または異なる基により置換された
、フェニルまたはナフチル基を意味すると理解され、 −「ヘテロアリール」は、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜３個のヘテ
ロ原子を含む任意の単環式または多環式芳香族基を意味すると理解され、これら
の基は、置換されていないか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アル
コキシ、ヒドロキシ、アルキルチオ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ポリハロアルキル、アジド、カルボキシ、ア
ルコキシカルボニル、アミド、カルバモイル、ホルミル、アシルおよびハロゲン
原子から選択される１つ以上の同一または異なる基により置換されており、この
多環式基はまた、環の１つにおいて、部分的または完全に水素化されていること
が可能である〕 で示される化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびに薬
学的に許容される酸または塩基とのその付加塩に関する。
【００１１】 薬学的に許容される酸として、非制限的な例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸
、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク
酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、
メタンスルホン酸、ショウノウ酸、シュウ酸等を挙げることができる。
【００１２】 薬学的に許容される塩基として、非制限的な例として、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミン等を挙げることができる
。
【００１３】 本発明の好ましい化合物は、Ｒ1が水素原子またはアシル基を表す、式（Ｉ）
の化合物である。
【００１４】 ｍおよびｎについて好ましい値は、１である。
【００１５】 好ましいＲ2基は、水素原子ならびにアルキルおよびアリールアルキル基であ
る。
【００１６】 有利には、本発明は、Ｒ3およびＲ4が、それらと結合する２つの炭素原子と一
緒に、置換フェニル基を形成している、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１７】 より有利には、本発明は、Ｒ3およびＲ4が、それらと結合する２つの炭素原子
と一緒に、ハロゲン原子により、より特定すると臭素原子により置換された、ま
たはアルコキシもしくはアルキルチオ基により、より特定するとメトキシもしく
はメチルチオ基により置換された、フェニル基を形成している、式（Ｉ）の化合
物に関する。
【００１８】 さらにより有利には、本発明は、５位がハロゲン原子により、より特定すると
臭素原子により、またはアルコキシ基により、より特定するとメトキシ基により
置換された、インダン基により２位が置換された、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１９】 好ましいＢ基は、ＮＨ基を含むヘテロアリール、例えばインドリル、イミダゾ
リル、ピロロピリジニル、ピロロキノリニル、ピロリルおよびピロロピラジニル
基、より特定するとインドリル、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジンおよび１
Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕キノリニル基のようなヘテロアリールである。
【００２０】 式（Ｉ）の化合物の好ましい立体配置は、２Ｓ−３Ｒ、より特定すると２Ｓ−
３Ｒ−４Ｓである。
【００２１】 さらにより有利には、本発明は、 ＊Ｎ−〔２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−
３−メルカプトプロパノイル〕トリプトファン、 ＊Ｎ−〔２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−
３−メルカプトプロパノイル〕トリプトファン（２Ｓ−３Ｒ−４Ｓ）、 ＊Ｎ−〔２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−
３−メルカプトプロパノイル〕トリプトファン ＊Ｎ−〔（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−メルカプトプ
ロパノイル〕トリプトファン、 ＊Ｎ−〔３−メルカプト−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレ
ニル）プロパノイル〕トリプトファン、 ＊Ｎ−〔２−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）
−３−メルカプトプロパノイル〕トリプトファン、 ＊Ｎ−〔２−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）
−３−メルカプトプロパノイル〕トリプトファン、 ＊Ｎ−〔２−（５−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）
−３−メルカプトプロパノイル〕トリプトファン、 ＊Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル
）−３−メルカプトプロパノイル〕トリプトファン、 Ｎ−｛２−〔５−（メチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イ
ル〕−３−メルカプトプロパノイル｝トリプトファン、 ＊Ｎ−〔２−（５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−
３−メルカプトプロパノイル〕トリプトファン、 ＊Ｎ−〔２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−
３−メルカプトプロパノイル〕−３−（１Ｈ−ピロロ−〔２，３−ｂ〕ピリジン
−３−イル）アラニン、 ＊Ｎ−〔２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−
３−メルカプトプロパノイル〕−３−（１Ｈ−ピロロ−〔２，３−ｂ〕ピリジン
−３−イル）アラニン（２Ｓ−３Ｒ−４Ｓ）、 ＊Ｎ−〔２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−
３−メルカプトプロパノイル〕−１−メチル−トリプトファン、 ＊３−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）−Ｎ−〔２−（５−ブロモ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−メルカプト−プロパノイル〕ア
ラニン、 ＊Ｎ−〔２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−
３−メルカプトプロパノイル〕−３−（３−ピリジニル）−アラニン、 ＊Ｎ−〔２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−
３−メルカプトプロパノイル〕−３−（２−キノリニル）−アラニン、 ＊Ｎ−〔２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−
３−メルカプトプロパノイル〕−５−メトキシ−トリプトファン（２Ｓ−３Ｒ−
４Ｓ）、 ＊Ｎ−〔２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−
３−メルカプトプロパノイル〕−５−フルオロトリプトファン（２Ｓ−３Ｒ−４
Ｓ）、 ＊Ｎ−〔２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−
３−メルカプトプロパノイル〕−３−（１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−キノリン
−３−イル）アラニン（２Ｓ−３Ｒ−４Ｓ） に関する。
【００２２】 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、出発物質として、式（
III）
【００２３】
【化２１】
【００２４】 〔式中、Ｒ3、Ｒ4およびｎは、式（Ｉ）に定義した通りである〕 の化合物を使用し、これを例えばＮａＢＨ4のような還元剤の作用に付して、式
（IV）
【００２５】
【化２２】
【００２６】 〔式中、ｎ、Ｒ3およびＲ4は、前記に定義した通りである〕 の化合物を得、これを例えばＭｅ3ＳｉＢｒのようなハロゲン化剤を用いて、対
応する式（Ｖ）
【００２７】
【化２３】
【００２８】 〔式中、Ｒ3、Ｒ4およびｎは、前記に定義した通りである〕 のハロゲン化合物に変換し、これを塩基性媒体中で、２−（ジエトキシホスホリ
ル）酢酸エチルと縮合して、式（VI）
【００２９】
【化２４】
【００３０】 〔式中、Ｒ3、Ｒ4およびｎは、前記に定義した通りである〕 の化合物を得、これを塩基性媒体中で、ホルムアルデヒドと反応させて、式（VI
I）
【００３１】
【化２５】
【００３２】 〔式中、Ｒ3、Ｒ4およびｎは、前記に定義した通りである〕 の化合物を得、これを水酸化ナトリウムの存在下で加水分解して、式（VIII）
【００３３】
【化２６】
【００３４】 〔式中、Ｒ3、Ｒ4およびｎは、前記に定義した通りである〕 の化合物を得、これを式（IX）
【００３５】
【化２７】
【００３６】 〔式中、Ｒ1は、アルキル、アリールまたはシクロアルキル基を表す〕 の化合物と縮合して、式（Ｘ）
【００３７】
【化２８】
【００３８】 〔式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ′1およびｎは、前記に定義した通りである〕 の化合物を得、これを例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミドのようなカップリング剤の存在下で、式（XI）
【００３９】
【化２９】
【００４０】 〔式中、Ｂおよびｍは、式（Ｉ）について定義した通りであり、Ｒ′2は、アル
キル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アシ
ル、アリールアルキルまたはアロイル基を表す〕 の化合物と縮合して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ａ）
【００４１】
【化３０】
【００４２】 〔式中、Ｒ′1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ′2、ｍ、ｎおよびＢは、前記に定義した通りであ
る〕 の化合物を得、これを、塩基性媒体中で部分的または完全に加水分解して、式（
Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｂ）
【００４３】
【化３１】
【００４４】 〔式中、Ｒ3、Ｒ4、ｍ、ｎおよびＢは、前記に定義した通りであり、Ｒ″1は、
Ｒ′1基または水素原子を表し、Ｒ″2は、Ｒ′2基または水素原子を表し、ただ
し、Ｒ″1およびＲ″2基の少なくとも１つは、水素原子を表す〕 の化合物を得、 Ｒ″1が水素原子を表す場合、この式（Ｉ／ｂ）の化合物を、酸化媒体中に配置
して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｃ）
【００４５】
【化３２】
【００４６】 〔式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ、ｎおよびＢは、前記に定義した通りであり、Ｒ″
′1は式（II）の基を表す〕 の化合物を得、 この式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｃ）の化合物は、本発明の化合物全体を構成し、これ
を慣用的な分離技法に従って精製することができ、所望であれば、薬学的に許容
される酸または塩基との付加塩に変換し、これを適切であれば、慣用的な分離技
法に従ってその異性体に分離することを特徴とする方法にも関する。
【００４７】 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、出発物質として、前記
に定義したような式（Ｘ）の化合物を使用し、このジアステレオ異性体をクロマ
トグラフィーにより分離して、式（Ｘａ）および（Ｘｂ）
【００４８】
【化３３】
【００４９】 〔式中、Ｒ′1、Ｒ3、Ｒ4およびｎは、前記に定義した通りである〕 の化合物を得、 式（Ｘｂ）の化合物は、例えば（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミンのよ
うなキラルアミンと塩を形成させて、連続的な再結晶操作による分割後に、式（
Ｘｂ′）
【００５０】
【化３４】
【００５１】 〔式中、Ｒ′1、Ｒ3、Ｒ4およびｎは前記に定義した通りである〕 の化合物を得ることが可能であり、これをＥＤＣＩのようなカップリング剤の存
在下で、式（XIａ）
【００５２】
【化３５】
【００５３】 〔式中、Ｒ′2、ｍおよびＢは、前記に定義した通りである〕 の化合物と縮合して、式（Ｉ／ａ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ａ′）
【００５４】
【化３６】
【００５５】 〔式中、Ｒ′1、Ｒ′2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ、ｎおよびＢは、前記に定義した通りであ
る〕 の化合物を得、 （２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｒ，３Ｒ）および（２Ｓ，３Ｒ）ジアステレオ異性体は、
同じように対応する化合物（Ｘａ）および（Ｘｂ）から出発して得られ、 式（XIａ）の化合物を、式（Ｘａ）または（Ｘｂ）の化合物と縮合して、その後
、クロマトグラフィーにより分離することにより、これらの化合物を得ることも
できることを特徴とする方法にも関する。
【００５６】 式（III）の化合物は、市販で入手できるか、または、慣用的な化学反応によ
り当業者には容易に入手可能である。
【００５７】 本発明の化合物は、 −アンギオテンシンＩをアンギオテンシンIIに変換し、ブラジキニンを不活性
ペプチドに分解するのに関与する、アンギオテンシンＩ変換酵素（ＡＣＥ）、 −ブラジキニンおよび心房性ナトリウム利尿ペプチドを不活性ペプチドに分解
するのに関与する中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）、および −ビッグエンドセリン−１をエンドセリン−１に変換するのに関与するエンド
セリン変換酵素（ＥＣＥ）、 を同時に阻害することができるので、非常に価値ある薬理特性を有する。
【００５８】 これらの酵素は、一方では血管拡張、抗栄養およびナトリウム利尿ペプチド（
ブラジキニン、心房性ナトリウム利尿ペプチド）と、他方では血管収縮、栄養お
よび抗ナトリウム利尿ペプチド（アンギオテンシンII、エンドセリンＩ）の間の
比率を確立する上で重要な役割を果たす。 さらに、近年、中性エンドペプチダーゼは、エンドセリン−１の分解機序に関
与することが示された。これらの酵素の１つおよび／またはその他の阻害により
、ペプチド作用平衡を調節することができる。
【００５９】 従って、文献に記載の数多くの混合ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤は、血管収縮ペプチ
ドよりも血管拡張ペプチドの比率を増加させる。それにも関わらず、このアプロ
ーチは、エンドセリン系により果たされる役割を見過ごし、これは、これらの該
混合阻害剤が、ＮＥＰを阻害することにより、エンドセリン−１のレベルを上昇
させ、これにより、期待される治療利点は減少するので、さらに一層有害である
。
【００６０】 三重阻害により、エンドセリン−１の蓄積は回避され、従って、治療効力は持
続し強化され、化合物の活性スペクトルは広くなる。
【００６１】 これらの特性は、肺動脈性高血圧、心筋虚血、狭心症、心不全、糖尿病性血管
症、アテローム性動脈硬化症および血管形成術後再狭窄を含む血管症、急性また
は慢性腎不全、卒中およびくも膜下出血を含む脳血管疾患、末梢虚血、およびシ
クロスポリンによる毒性を含む動脈性高血圧の処置に治療的に使用できる。
【００６２】 本発明はまた、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を単独で、または１つ以上
の薬学的に許容される賦形剤と組合せて含む、医薬組成物にも関する。
【００６３】 本発明に記載の医薬組成物として、より特定すると、経口、非経口、鼻腔、経
皮、直腸、経舌、眼または呼吸器投与に適したもの、例えば錠剤または糖衣錠、
舌下錠、サシェ剤、パケット剤、ゼラチンカプセル剤、グロセット剤、トローチ
剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚ゲル剤および飲用または注射可能なアンプ
ル剤を挙げることができる。
【００６４】 投与量は、患者の性別、年齢および体重、投与経路、治療適応症の性質、およ
び任意の併用処置に応じて変化し、１回以上の投与で２４時間あたり０．１mg〜
１ｇの範囲である。
【００６５】 以下の実施例は本発明を説明し、いずれにしても本発明を制限するものではな
い。以下の調製例により、本発明の化合物、または、本発明の調製に使用する合
成中間体が得られる。
【００６６】 調製例１：５−ブロモ−１−インダノン 工程Ａ：１−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−１−プロパノン ４５．３ｇの塩化アルミニウムを、室温で、８０mlのＣＨ2Ｃｌ2中で攪拌した
。激しい攪拌を維持しながら、β−プロピオン酸クロリド（３８．０９ｇ、２８
．７ml、０．３mol）の溶液を、２０mlのＣＨ2Ｃｌ2にゆっくりと注いだ。ＣＨ2 Ｃｌ2−ＡｌＣｌ3−酸クロリド複合体が素早く形成され、溶液が暗赤色に変化し
た。その後、ブロモベンゼン（４７．１ｇ、３１．６ml、０．３mol）の溶液を
、２０mlのＣＨ2Ｃｌ2に滴下して導入した。その後、溶液を１５時間室温で攪拌
した。混合物を、７．６mlの濃酢酸を加えておいた、１９０ｇの氷上で加水分解
した。有機層を中性で洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発により除去した。暗赤色油状
物を得、これから表題化合物を、熱いうちに石油エーテルで抽出することにより
黄色がかった固体の形で得た。 融点：６０〜６１℃
【００６７】 工程Ｂ：５−ブロモ−１−インダノン ４４８ｇのＡｌＣｌ3（３３５．９８mmol）および１１２ｇのＮａＣｌの混合
物を、反応器中で１８０℃にした。スパーテルを使用してゆっくりと工程Ａで得
た化合物（４４．７７ｇ、１８０．９mmol）を導入しながら混合物を攪拌した。
温度は１８０〜２２０℃に維持した。反応を３０分間続けた。１３５mlの酢酸の
存在下、４．５kgの氷上での加水分解により、暗褐色の沈降物を得、これをろ別
し、水で洗浄し、真空乾燥した。表題化合物を、メタノールからの再結晶により
単離した。 融点：１２６〜１２７℃。
【００６８】 調製例２：１−オキソ−５−インダンカルボニトリル アルゴン下、調製例１で得た化合物５ｇ（２３mmol）および２．６５ｇのＣｕ
ＣＮの混合物の６mlＤＭＦ溶液を還流した。１２０℃で１５時間攪拌した後、混
合物を、１１．２ｇのＦｅＣｌ3の３５mlの水および６mlの濃塩酸中の溶液に加
えた。混合物を１５分間６０〜７１℃で維持した。混合物を、３×２０mlの１０
％ＮａＨＣＯ3で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮すると、表題化合
物が僅かに黄色の固体の形で得られた。 融点：１２９〜１３０℃。
【００６９】 調製例３：５−（メチルチオ）−１−インダノン １．２７ｇのＣＨ3ＳＮａ（１８．１３mmol；１．２当量）を、０℃の３０ml
のＤＭＦに入れた。調製例１で得た化合物（３．１９ｇ；１５．１１mmol）を導
入し、混合物を室温で３時間攪拌した。その後、反応混合物を１５０mlの水に注
ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮すると
、表題化合物が、帯褐色の結晶生成物の形で得られた。 融点：９９〜１０２℃。
【００７０】 調製例４：５−ヒドロキシ−１−インダノン アルゴン下、５ｇの５−メトキシ−１−インダノン（３０．９mmol）を、１０
．３１ｇの塩化アルミニウムの１５０ml無水トルエン懸濁液に加えた。懸濁液を
、還流しながら激しく攪拌した。３０分間反応させた後、混合物を室温まで戻し
、３０ｇの氷を加えた。有機層を分離した。水層を２×３０mlの酢酸エチルで洗
浄した。有機層を合わせ、４×５０mlの水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空
下で濃縮し、表題化合物を僅かに褐色の固体の形で得た。 融点：１８３℃。
【００７１】 調製例５：５−エトキシ−１−インダノン 調製例４で得た３ｇの化合物（２０．２mmol）、５mlのヨウ化エチルおよび８
．４ｇの炭酸カリウムの２００mlアセトン溶液を、攪拌しながら還流した。３時
間反応させた後、懸濁液をろ過し、沈降物をアセトンで洗浄した。アセトンを減
圧下で排除した。固体残渣を２５mlのクロロホルムにとり、２×１０mlの水で洗
浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で予め乾燥し、Ｎａ2ＳＯ4上でろ過し、真空下で
濃縮した。表題化合物を、僅かに橙色の固体の形で得た。 融点：８２〜８３℃。
【００７２】 調製例６：５−クロロ−１−インダノン 手順は、クロロベンゼンから出発して調製例１と同様であった。
【００７３】 調製例７：５−（ジメチルアミノ）−１−インダノン 工程Ａ：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アセトアミド ７０mlの無水酢酸および１５ｇの酢酸ナトリウムの混合物を、攪拌しながら、
５０ｇの５−アミノインダンに滴下して加えた。発熱反応終了後、溶液を１時間
１００℃で加熱した。その後、溶液を５００ｇの氷に注ぎ；沈降物の形成を観察
し、これをろ過により集め、４００mlの酢酸エチルにとった。溶液を２×２５０
mlの水、２×２００mlの２０％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥し、真空下で濃縮した。表題化合物を黄色の固体の形で得た。 融点：１０５〜１０６℃。
【００７４】 工程Ｂ：Ｎ−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）
アセトアミド ３５mlの水と１５０mlの酢酸の混合物に溶かした、５０ｇの三酸化クロム溶液
を、攪拌しながら、１７５mlの酢酸および５０mlの無水酢酸の混合物中の工程Ａ
で得た６２ｇの化合物に、反応混合物が１０℃以下の温度に維持されるように、
滴下して加えた。室温で一晩後、溶液を１リットルの氷冷水に注いだ。沈降物の
形成を観察し、これをろ過により集めた。沈降物が中性となるまで水で洗浄し、
その後、デシケーター中で乾燥し、黄色の固体の形の表題化合物を得た。 融点：１７２℃
【００７５】 工程Ｃ：５−アミノ−１−インダノン ７００mlの１．５規定塩酸に溶かした、工程Ｂで得た４７ｇの化合物を還流し
た。１時間反応させた後、出発物質を溶液中に完全に通し、溶液を室温まで戻し
た。反応混合物を８００mlの２M水酸化ナトリウム溶液に注いだ。沈降物をろ別
し、中性になるまで水で洗浄し、黄色の固体の形の表題化合物を得た。 融点：１８４℃
【００７６】 工程Ｄ：５−（ジメチルアミノ）−１−インダノン 工程Ｃで得た５ｇの化合物（２０．２mmol）、８．１mlのヨウ化メチルおよび
７．２ｇの炭酸ナトリウムの３０mlアセトン溶液を、攪拌しながら還流した。一
晩後、溶媒を真空下で除去して、固体を得、これを１００mlの酢酸エチルと５０
mlの水の混合物にとった。有機層を分離し、４×５０mlの水で洗浄し、その後、
５０mlの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮
した。僅かに橙色の結晶生成物を得、これを中性アルミナクロマトグラフィーに
より精製した。 融点：１１６℃
【００７７】 実施例１：２−｛〔３−（アセチルチオ）−２−（５−ブロモ−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−プロパノイル〕アミノ｝−３−（１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）プロパン酸メチル 工程Ａ：５−ブロモ−１−インダノール 調製例１で得た化合物（７２．９９mmol）を、３８０mlのＭｅＯＨに懸濁し、
水素化ホウ素ナトリウム（１４５．９７mmol、５．５４ｇ）を、室温で少しずつ
加えた。高度な発熱反応が始まるとすぐに、温度を氷浴（Ｔ＜４０℃）を使用し
て制御した。その後、反応混合物を４時間室温で攪拌し、６０mlの水を加え、減
圧下での濃縮を行なった。１００mlの水を得られた油状物に加え、これを１×２
００mlのＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ 2 ＳＯ4で乾燥し、その後、減圧下で濃縮し、油状物の形の表題化合物を得、これ
は結晶化した。 融点：７９〜８０℃
【００７８】 工程Ｂ：１，５−ジブロモインダン 工程Ａで得た化合物（７０．１９mmol）を、４２０mlのＣＨＣｌ3溶液とし、
ブロモトリメチルシラン（１３．９０ml、１０５．２８mmol、１．５当量）を室
温で加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒および過剰のブロモトリメ
チルシランを、減圧下で蒸発により除去した。油状物を１５０mlのＣＨＣｌ3に
とり、２×８０mlの水および３×１００mlの飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 で乾燥した。その後、有機層を減圧下で濃縮し、褐色の油状物の形で表題化合物
を得た。
【００７９】 工程Ｃ：２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）
−２−（ジエトキシホスホリル）−酢酸エチル アルゴン下、０℃で、トリエチルホスホノアセテート（１５．４７ｇ、１３．
６３ml、６９．０６mmol）を、脱気ＤＭＦ３４５ml中の溶液とし、その後、６０
％ＮａＨ（３．０４ｇ、７５．９７mmol、１．１当量）を少量加えた。反応混合
物を３０分間室温で攪拌し、工程Ｂで得た化合物（６９．０６mmol）を全て一度
に加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を１５０
mlの水にとり、２×２００mlのＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水（２×１００
ml）、飽和ＮａＣｌ（２×１５０ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、その後、
減圧下で濃縮し、油状物の形の表題化合物を得た。
【００８０】 工程Ｄ：２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）
アクリル酸エチル 工程Ｃで得た化合物（７６．１８mmol）、パラホルムアルデヒド（４．６０ｇ
、１５２．３６mmol、２当量）およびＫ2ＣＯ3（２０．９８ｇ、２当量）を、３
５０mlのＴＨＦ中で１５時間還流した。混合物を４分の３まで濃縮し、１００ml
の水を加え、混合物をエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、飽和ＮａＣｌ
で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、その後、減圧下で濃縮し、油状物の形の表題化
合物を得た。
【００８１】 工程Ｅ：２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）
アクリル酸 工程Ｄで得たエステル（７６．１８mmol）および５７．１mlの２規定水酸化ナ
トリウム（１１４．２７mmol、１．５当量）を、２４０mlのアセトン中で室温で
２４時間攪拌した。溶媒を蒸発により除去し、残渣を水にとった。水層をエーテ
ルで抽出し、その後、３規定ＨＣｌで酸性とし、最後にエーテルで抽出した。有
機層を水で洗浄し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、その後、減圧
下で濃縮し、表題の酸を得た。
【００８２】 工程Ｆ：３−（アセチルチオ）−２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−インデン−１−イル）プロパン酸 工程Ｅで得たエチレン化合物（４８．８３mmol）を、１００mlのＣＨＣｌ3に
溶かし、チオ酢酸（１７０．８９mmol、３．５当量）を加えた。混合物を１６時
間還流下で攪拌した。溶媒および過剰のチオ酢酸を減圧下で蒸発により除去し、
４つの立体異性体の形で表題化合物を得、これは、 −ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより：ＨＰＬＣ Kromasil Ｃ１８ ５μ １
００Ａ、２５０×４．６mm、ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）６０−４０
Ｒｔ（２Ｓ−３Ｓ／２Ｒ−３Ｒ）＝１１．４４分、Ｒｔ（２Ｓ−３Ｒ／２Ｒ−３
Ｓ）＝１２．０５分、ＥＳＩ質量：３４３〜３４５（ＭＨ＋） −キラルアミンを用いた分割により：８．３６ｇ（２４．３７mmol）の得られた
混合物を、５０mlのＥｔ2Ｏの溶液とし、その後、Ｒ（＋）−（α）−メチルベ
ンジルアミン（１．０５当量、２５．５９mmol、３．３０ml）を加えた。混合物
を４℃の冷チャンバーに７日間入れた。沈降物をエーテル懸濁液に集め、２規定
ＨＣｌをpH１が得られるまで加えた。有機層を水で洗浄し、その後、Ｎａ2ＳＯ4 で乾燥し、（２Ｓ−３Ｒ）異性体を得た） により、２つのエナンチオマー対に分離できる。
【００８３】 工程Ｇ：２−｛〔３−（アセチルチオ）−２−（５−ブロモ−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−プロパノイル〕アミノ｝−３−（１Ｈ−イン
ドール−３−イル）プロパン酸メチル ４つのジアステレオ異性体混合物またはエナンチオマー対に適用可能な一般手
順： 工程Ｆで得た化合物（混合物またはエナンチオマー対）（１００mg）を、２ml
のＴＨＦ−ＣＨＣｌ3混合物、１−１に溶かした。この溶液に、１．５当量のＥ
ＤＣＩ、１．５当量のＨＯＢＴ、１．５当量のＥｔ3Ｎ、および１．５当量の（
Ｌ）トリプトファンメチルエステル塩酸塩を加えた。得られた混合物を室温で４
時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を１５mlの酢酸エチルにとり、有
機層を３×１０mlの１０％炭酸水素ナトリウム溶液、３×１０mlの１０％クエン
酸溶液、および３×１０mlの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥し、真空下で濃縮した。 実施例１ａ）２Ｓ−３Ｓ−４Ｓ 実施例１ｂ）２Ｒ−３Ｒ−４Ｓ 油状物、ＨＰＬＣクロマトグラフィーによ
り単離 実施例１ｃ）２Ｓ−３Ｒ−４Ｓ 実施例１ｄ）２Ｒ−３Ｓ−４Ｓ 油状物、ＨＰＬＣクロマトグラフィーによ
り単離
【００８４】 実施例２：２−｛〔３−（アセチルチオ）−２−（５−シアノ−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−プロパノイル〕アミノ｝−３−（１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）プロパン酸メチル 手順は、調製例２で得た化合物から出発して実施例１と同様であった。最後の
工程は、４つのジアステレオ異性体の混合物について行なった。油状物。
【００８５】 実施例３：２−｛〔３−（アセチルチオ）−２−（５−メチルチオ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパノイル〕アミノ｝−３−（１Ｈ−
インドール−３−イル）プロパン酸メチル 工程Ａ：５−メチルチオ−１−インダノール 手順は、調製例３で得た化合物から出発して実施例１の工程Ａと同様であった
。
【００８６】 工程Ｂ：２−（５−メチルチオ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イ
ル）−２−（ジエトキシホスホリル）−酢酸エチル アルゴン下、攪拌しながら、２２mmolのブロモトリメチルシランを、−７８℃
の、工程Ａで得た２０mmolの化合物の５０ml無水ＴＨＦ溶液に加えた。混合物の
温度は、−２０℃まで上昇させた。その溶液を、トリエチルホスホノアセテート
（２２mmol）に対する水素化ナトリウム（２０mmol）の作用により生じた、トリ
エチルホスホノアセテートアニオン溶液に加えた。室温で一晩後、溶媒を除去し
、残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を油状物の形で
得た。
【００８７】 工程Ｃ：２−｛〔３−（アセチルチオ）−２−（５−メチルチオ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−プロパノイル〕アミノ｝−３−（１Ｈ−
インドール−３−イル）プロパン酸メチル 手順は、実施例１の工程Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧと同様であった。最後の工程は、
４つのジアステレオ異性体の混合物について行なった。油状物。
【００８８】 実施例４：２−｛〔３−（アセチルチオ）−２−（５−メトキシ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−プロパノイル〕アミノ｝−３−（１Ｈ−
インドール−３−イル）プロパン酸メチル 手順は、５−メトキシ−１−インダノンから出発して実施例３と同様であった
。最後の工程は、４つのジアステレオ異性体混合物について行なった。油状物。
【００８９】 実施例５：２−｛〔３−（アセチルチオ）−２−（４−メトキシ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−プロパノイル〕アミノ｝−３−（１Ｈ−
インドール−３−イル）プロパン酸メチル 手順は、４−メトキシ−１−インダノンから出発して実施例１と同様であった
。最後の工程は、４つのジアステレオ異性体混合物について行なった。油状物。
【００９０】 実施例６：２−｛〔３−（アセチルチオ）−２−（６−メトキシ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−プロパノイル〕アミノ｝−３−（１Ｈ−
インドール−３−イル）プロパン酸メチル 手順は、６−メトキシ−１−インダノンから出発して実施例３と同様であった
。最後の工程は、４つのジアステレオ異性体混合物について行なった。油状物。
【００９１】 実施例７：２−｛〔３−（アセチルチオ）−２−（５−ヒドロキシ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−プロパノイル〕アミノ｝−３−（１Ｈ
−インドール−３−イル）プロパン酸メチル 工程Ａ：３−（アセチルチオ）−２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン酸 実施例１の工程Ｆで得た化合物（４つのジアステレオ異性体混合物）（０．４
ｇ、１．４mmol）を、３mlのＣＨ2Ｃｌ2に溶かし、得られた溶液を０℃まで冷却
した。１．３mlの１Mの三臭化ホウ素のＣＨ2Ｃｌ2溶液を、混合物に加えた。１
５分間室温で攪拌した後、混合物を４０℃で３０分間維持した。その後、溶液を
６mlの水で加水分解し、その後、２mlの１規定ＨＣｌで酸性とした。溶液を２×
１５mlのエーテルで抽出した。有機層を合わせ、２０mlの水で２回洗浄し、その
後、１５mlの飽和塩化ナトリウム溶液で予め乾燥し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、その
後真空下で乾燥して、油状物を得、これを半分取ＨＰＬＣにより精製した。
【００９２】 工程Ｂ：２−｛〔３−（アセチルチオ）−２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−プロパノイル〕アミノ｝−３−（１Ｈ−
インドール−３−イル）プロパン酸メチル 手順は、実施例１の工程Ｇと同様であった。最後の工程は、４つのジアステレ
オ異性体混合物について行なった。油状物。
【００９３】 実施例８：２−｛〔３−（アセチルチオ）−２−（５−エトキシ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−プロパノイル〕アミノ｝−３−（１Ｈ−
インドール−３−イル）プロパン酸メチル 手順は、調製例５で得た化合物から出発して実施例３と同様であった。最後の
工程は、４つのジアステレオ異性体混合物について行なった。油状物。
【００９４】 実施例９：２−｛〔３−（アセチルチオ）−２−（５−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−プロパノイル〕アミノ｝−３−（１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）プロパン酸メチル 手順は、調製例６で得た化合物から出発して実施例１と同様であった。最後の
工程は、４つのジアステレオ異性体混合物について行なった。油状物。
【００９５】 実施例１０：２−｛〔３−（アセチルチオ）−２−（５−ジメチルアミノ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパノイル〕アミノ｝−３−（
１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸メチル 手順は、調製例７で得た化合物から出発して実施例３と同様であった。最後の
工程は、４つのジアステレオ異性体混合物について行なった。油状物。
【００９６】 実施例１１：２−｛〔３−（アセチルチオ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−インデン−１−イル）プロパノイル〕−アミノ｝−３−（１Ｈ−インドール−
３−イル）プロパン酸メチル 手順は、インダノンから出発して実施例１と同様であった。最後の工程は、４
つのジアステレオ異性体混合物について行なった。油状物。
【００９７】 実施例１２：２−｛〔３−（アセチルチオ）−２−（１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１−ナフタレニル）−プロパノイル〕アミノ｝−３−（１Ｈ−インドー
ル−３−イル）プロパン酸メチル 手順は、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンから出発して実施例１
と同様であった。最後の工程は、４つのジアステレオ異性体混合物について行な
った。油状物。
【００９８】 実施例１３：Ｎ−〔２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−
１−イル）−３−メルカプトプロパノイル〕−トリプトファン 実施例１で得た化合物を、２mlの脱気メタノールに溶かした。１０分間室温で
攪拌した後、６当量の脱気１M水酸化ナトリウム溶液を溶液に加えた。アルゴン
下、得られた溶液を室温で攪拌した。反応の進行はＨＰＬＣによりモニタリング
した。反応が完了すると、溶液を１規定塩酸を用いてpH＝１まで酸性とした。メ
タノールを真空下で除去し、１０mlの水を残渣に加え、抽出を１０mlのクロロホ
ルムを用いて行なった。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮した。 実施例１３ａ）：２Ｓ−３Ｓ−４Ｒ〔α〕Ｄ 15＝＋８．８０ 融点（分解）＝１６３〜１６５℃ 実施例１３ｂ）：２Ｒ−３Ｒ−４Ｓ〔α〕Ｄ 15＝−２７．２０ 融点（分解）＝１３５〜１３６℃ 実施例１３ｃ）：２Ｓ−３Ｒ−４Ｓ〔α〕Ｄ 15＝＋２０．８０ 融点（分解）＝１２６〜１２８℃ 実施例１３ｄ）：２Ｒ−３Ｓ−４Ｓ〔α〕Ｄ 15＝−６６．８０ 融点（分解）＝１３０〜１３２℃
【００９９】 実施例１４〜２４は、適切な化合物から出発して実施例１３と同様に処理する
ことにより得た。
【０１００】 実施例１４：Ｎ−〔２−（５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−
１−イル）−３−メルカプトプロパノイル〕−トリプトファン 出発物質：実施例２ 固体 ＥＳＩ質量：４３４（ＭＨ＋）
【０１０１】 実施例１５：Ｎ−〔２−（５−メチルチオ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデ
ン−１−イル）−３−メルカプト−プロパノイル〕トリプトファン 出発物質：実施例３ 固体 ＥＳＩ質量：４５５（ＭＨ＋）
【０１０２】 実施例１６：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
−１−イル）−３−メルカプトプロパノイル〕−トリプトファン 出発物質：実施例４ 固体 ＥＳＩ質量：４３９（ＭＨ＋）
【０１０３】 実施例１７：Ｎ−〔２−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
−１−イル）−３−メルカプトプロパノイル〕−トリプトファン 出発物質：実施例５ 固体 ＥＳＩ質量：４３９（ＭＨ＋）
【０１０４】 実施例１８：Ｎ−〔２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
−１−イル）−３−メルカプトプロパノイル〕−トリプトファン 出発物質：実施例６ 固体 ＥＳＩ質量：４３９（ＭＨ＋）
【０１０５】 実施例１９：Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデ
ン−１−イル）−３−メルカプトプロパノイル〕−トリプトファン 出発物質：実施例７ 固体 ＥＳＩ質量：４２５（ＭＨ＋）
【０１０６】 実施例２０：Ｎ−〔２−（５−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
−１−イル）−３−メルカプトプロパノイル〕−トリプトファン 出発物質：実施例８ 固体 ＥＳＩ質量：４５３（ＭＨ＋）
【０１０７】 実施例２１：Ｎ−〔２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−
１−イル）−３−メルカプトプロパノイル〕−トリプトファン 出発物質：実施例９ 固体 ＥＳＩ質量：４４３〜４４５（ＭＨ＋）
【０１０８】 実施例２２：Ｎ−〔２−（５−ジメチルアミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ンデン−１−イル）−３−メルカプトプロパノイル〕トリプトファン 出発物質：実施例１０ 固体 ＥＳＩ質量：４５２（ＭＨ＋）
【０１０９】 実施例２３：Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−
３−メルカプトプロパノイル〕−トリプトファン 出発物質：実施例１１ 固体 ＥＳＩ質量：４０９（ＭＨ＋）
【０１１０】 実施例２４：Ｎ−〔２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル
）−３−メルカプトプロパノイル〕−トリプトファン 出発物質：実施例１２ 固体 ＥＳＩ質量：４２３（ＭＨ＋）
【０１１１】 実施例２５：２−｛〔３−（アセチルチオ）−２−（５−ブロモ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパノイル〕アミノ｝−３−（２−キノ
リル）プロパン酸メチル 実施例１の工程Ｆで得た化合物（４つのジアステレオ異性体混合物）（１００
mg）を、２mlのＴＨＦ−ＣＨＣｌ3混合物、１−１に溶かした。この溶液に、１
．５当量のＥＤＣＩ、１．５当量のＨＯＢＴ、１．５当量のＥｔ3Ｎ、および１
．５当量の（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−キノリル）プロパン酸メチルを加え
た。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を
１５mlの酢酸エチルにとり、有機層を３×１０mlの１０％炭酸水素ナトリウム溶
液、３×１０mlの１０％クエン酸溶液、および３×１０mlの飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮した。表題化合物をＨＰＬＣ
クロマトグラフィーにより得た。油状物。
【０１１２】 実施例２６：２−｛〔３−（アセチルチオ）−２−（５−ブロモ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパノイル〕アミノ｝−３−（１−メチ
ル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸メチル 手順は、（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−キノリル）−プロパン酸メチルを、
（Ｓ）−２−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパ
ン酸メチルに交換して、実施例２５と同様であった。
【０１１３】 実施例２７：２−｛〔３−（アセチルチオ）−２−（５−ブロモ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−プロパノイル〕アミノ｝−３−（１Ｈ−
ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル）プロパン酸メチル 手順は、実施例１の工程Ｆで得た化合物の精製（２Ｒ−３Ｓ）ジアステレオ異
性体から出発し、（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−キノリル）プロパン酸メチル
を、２−アミノ−３−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル）プロ
パン酸メチル（ラセミ混合物）に交換して、実施例２５と同様であった。得た２
つのジアステレオ異性体は、ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離した：ＨＰ
ＬＣ Kromasil Ｃ１８ ５μ １００Ａ、２５０×４．６mm、ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2 Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）４０−６０。 実施例２７ａ）２Ｒ−３Ｓ−４Ｓ：Ｒｔ＝９．７１分−油状物 実施例２７ｂ）２Ｒ−３Ｓ−４Ｒ：Ｒｔ＝１２．４７分−油状物
【０１１４】 実施例２８：２−｛〔３−（アセチルチオ）−２−（５−ブロモ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−プロパノイル〕アミノ｝−３−（１−ベ
ンゾチエン−３−イル）プロパン酸メチル 手順は、（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−キノリル）−プロパン酸メチルを、
（Ｓ）−２−アミノ−３−（１−ベンゾチエン−３−イル）プロパン酸メチルに
交換して、実施例２５と同様であった。
【０１１５】 実施例２９：２−｛〔３−（アセチルチオ）−２−（５−ブロモ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−プロパノイル〕アミノ｝−３−（１Ｈ−
イミダゾール−４−イル）プロパン酸メチル 手順は、（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−キノリル）−プロパン酸メチルを、
（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸メチル
に交換して、実施例２５と同様であった。
【０１１６】 実施例３０：２−｛〔３−（アセチルチオ）−２−（５−ブロモ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−プロパノイル〕アミノ｝−３−（３−ピ
リジニル）プロパン酸メチル 手順は、（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−キノリル）−プロパン酸メチルを、
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ピリジニル）プロパン酸メチルに交換して、実
施例２５と同様であった。
【０１１７】 実施例３１：Ｎ−〔２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−
１−イル）−３−メルカプトプロパノイル〕−３−（２−キノリル）アラニン 実施例２５で得た化合物を、２mlの脱気メタノールに溶かした。１０分間室温
で攪拌した後、６当量の脱気１M水酸化ナトリウム溶液を溶液に加えた。アルゴ
ン下、得られた溶液を室温で攪拌した。反応の進行は、ＨＰＬＣによりモニタリ
ングした。反応が完了すると、溶液を１規定塩酸を用いてpH＝１まで酸性とした
。メタノールを真空下で除去し、１０mlの水を残渣に加え、抽出を１０mlのクロ
ロホルムを用いて行なった。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で濃
縮し、ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製した。 固体 ＥＳＩ質量＝４９９〜５０１（ＭＨ＋）
【０１１８】 実施例３２〜３６は、適切な材料から出発して、実施例３１と同様に進行する
ことにより得た。
【０１１９】 実施例３２：Ｎ−〔２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−
１−イル）−３−メルカプトプロパノイル〕−１−メチルトリプトファン 出発物質：実施例２６ 固体 ＥＳＩ質量：５０１〜５０３（ＭＨ＋）
【０１２０】 実施例３３：Ｎ−〔２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−
１−イル）−３−メルカプトプロパノイル〕−３−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ
〕ピリジン−３−イル）アラニン 出発物質：実施例２７ａ）または実施例２７ｂ） 固体 ＥＳＩ質量：４８８〜４９０（ＭＨ＋） 実施例３３ａ）２Ｓ−３Ｒ−４Ｓ：Ｒｔ＝４．９９分 実施例３３ｂ）２Ｓ−３Ｒ−４Ｒ：Ｒｔ＝５．４９分
【０１２１】 実施例３４：３−（１−ベンゾチエン−３−イル）−Ｎ−〔２−（５−ブロモ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−メルカプトプロパノイ
ル〕アラニン 出発物質：実施例２８ 固体 ＥＳＩ質量：５００〜５０２（ＭＨ＋）
【０１２２】 実施例３５：Ｎ−〔２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−
１−イル）−３−メルカプトプロパノイル〕−ヒスチジン 出発物質：実施例２９ 固体 ＥＳＩ質量：４３８〜４４０（ＭＨ＋）
【０１２３】 実施例３６：Ｎ−〔２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−
１−イル）−３−メルカプトプロパノイル〕−３−（３−ピリジニル）アラニン 出発物質：実施例３０ 固体 ＥＳＩ質量：４４８〜４５０（ＭＨ＋）
【０１２４】 実施例３７：２−｛〔３−（アセチルチオ）−２−（５−ブロモ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパノイル〕アミノ｝−３−（１−トリ
チル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸メチル 実施例１の工程Ｆで得た化合物（３００mg）を、８mlのＴＨＦ−ＣＨＣｌ3混
合物、１−１に溶かした。この溶液に、１．５当量のＥＤＣＩ、１．５当量のＨ
ＯＢＴ、１．５当量のＥｔ3Ｎ、および１．５当量の（Ｓ）−２−アミノ−３−
（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸メチルを加えた。
得た混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を１５mlの
酢酸エチルにとり、有機層を３×２０mlの１０％炭酸水素ナトリウム溶液、３×
２０mlの１０％クエン酸溶液、３×２０mlの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製
した。油状物。
【０１２５】 実施例３８：Ｎ−〔２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−
１−イル）−３−メルカプトプロパノイル〕−１−トリチルヒスチジン 実施例３７で得た化合物を、５mlの脱気メタノールに溶かした。１０分間室温
で攪拌した後、４当量の脱気１M水酸化ナトリウム溶液をその溶液に加えた。ア
ルゴン下、得られた溶液を室温で５時間攪拌した。反応の進行をＨＰＬＣにより
モニタリングした。反応が完了すると、溶液を１規定塩酸を用いてpH＝１まで酸
性とした。メタノールを真空下で除去し、１０mlの水を残渣に加え、抽出を１０
mlのクロロホルムを用いて行なった。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真
空下で濃縮し、ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製した。 固体
【０１２６】 注記：実施例３５の化合物は、以下のプロトコルに従って、実施例３８の化合
物から出発して得ることができる。
【０１２７】 実施例３８で得た化合物を、９５／２．５／２．５のＴＦＡ／Ｈ2Ｏ／エタン
ジチオールの混合物１０mlに溶かした。アルゴン下、３０分間室温で攪拌した後
、溶媒を真空下で除去した。生成物をＨＰＬＣにより精製した。
【０１２８】 実施例３９：２−｛〔３−（アセチルチオ）−２−（５−ブロモ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−プロパノイル〕アミノ｝−３−（７−メ
トキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸メチル 手順は、実施例１の工程Ｆで得た化合物の精製（２Ｓ−３Ｒ）ジアステレオ異
性体から出発し、（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−キノリル）プロパン酸メチル
を、２−アミノ−３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン
酸メチル（ラセミ混合物）に交換して、実施例２５と同様であった。得た２つの
ジアステレオ異性体を、ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離した：ＨＰＬＣ
Kromasil Ｃ１８ ５μ １００Ａ、２５０×４．６mm、ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ（
０．０５％ＴＦＡ）７０−３０。 実施例３９ａ）（第一のジアステレオ異性体）：Ｒｔ＝１１．７２分−油状物
。 実施例３９ｂ）（第二のジアステレオ異性体）：Ｒｔ＝１２．２８分−油状物
。
【０１２９】 実施例４０：２−｛〔３−（アセチルチオ）−２−（５−ブロモ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−プロパノイル〕アミノ｝−３−（５−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸メチル 手順は、実施例１の工程Ｆで得た化合物の精製（２Ｓ−３Ｒ）ジアステレオ異
性体から出発し、（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−キノリル）プロパン酸メチル
を、２−アミノ−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパ
ン酸メチル（ラセミ混合物）に交換して、実施例２５と同様であった。得た２つ
のジアステレオ異性体をＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離した：ＨＰＬＣ
Kromasil Ｃ１８ ５μ １００Ａ、２５０×４．６mm、ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ（
０．０５％ＴＦＡ）６０−４０。 実施例４０ａ）（第一のジアステレオ異性体）：Ｒｔ＝９．２０分−油状物 実施例４０ｂ）（第二のジアステレオ異性体）：Ｒｔ＝９．２９分−油状物
【０１３０】 実施例４１：２−｛〔３−（アセチルチオ）−２−（５−ブロモ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパノイル〕アミノ｝−３−（５−メト
キシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸メチル 手順は、実施例１の工程Ｆで得た化合物の精製（２Ｓ−３Ｒ）ジアステレオ異
性体から出発し、（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−キノリル）プロパン酸メチル
を、２−アミノ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン
酸メチル（ラセミ混合物）に交換して、実施例２５と同様であった。得た２つの
ジアステレオ異性体を、ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離した：ＨＰＬＣ
Kromasil Ｃ１８ ５μ １００Ａ、２５０×４．６mm、ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ（
０．０５％ＴＦＡ）７０−３０。 実施例４１ａ）（第一のジアステレオ異性体）：Ｒｔ＝９．５４分−油状物 実施例４１ｂ）（第二のジアステレオ異性体）：Ｒｔ＝１０．１１分−油状物
【０１３１】 実施例４２：２−｛〔３−（アセチルチオ）−２−（５−ブロモ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパノイル〕アミノ｝−３−（５−ブロ
モ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸メチル 手順は、実施例１の工程Ｆで得た化合物の精製（２Ｓ−３Ｒ）ジアステレオ異
性体から出発して、（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−キノリル）プロパン酸メチ
ルを、２−アミノ−３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン
酸メチル（ラセミ混合物）に交換して、実施例２５と同様であった。得た２つの
ジアステレオ異性体を、ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離した：ＨＰＬＣ
Kromasil Ｃ１８ ５μ １００Ａ、２５０×４．６mm、ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ（
０．０５％ＴＦＡ）７０−３０。 実施例４２ａ）（第一のジアステレオ異性体）：Ｒｔ＝１６．３６分−油状物 実施例４２ｂ）（第二のジアステレオ異性体）：Ｒｔ＝１６．８３分−油状物
【０１３２】 実施例４３：２−｛〔３−（アセチルチオ）−２−（５−ブロモ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパノイル〕アミノ｝−３−（５−メチ
ル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸メチル 手順は、実施例１の工程Ｆで得た化合物の精製（２Ｓ−３Ｒ）ジアステレオ異
性体から出発して、（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−キノリル）プロパン酸メチ
ルを、２−アミノ−３−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン
酸メチル（ラセミ混合物）に交換して、実施例２５と同様であった。得た２つの
ジアステレオ異性体を、ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離した：ＨＰＬＣ
Kromasil Ｃ１８ ５μ １００Ａ、２５０×４．６mm、ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ（
０．０５％ＴＦＡ）７０−３０。 実施例４３ａ）（第一のジアステレオ異性体）：Ｒｔ＝１４．１０分−油状物 実施例４３ｂ）（第二のジアステレオ異性体）：Ｒｔ＝１４．５３分−油状物
【０１３３】 実施例４４：２−｛〔３−（アセチルチオ）−２−（５−ブロモ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパノイル〕アミノ｝−３−（６−メチ
ル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸メチル 手順は、実施例１の工程Ｆで得た化合物の精製（２Ｓ−３Ｒ）ジアステレオ異
性体から出発して、（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−キノリル）プロパン酸メチ
ルを、２−アミノ−３−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン
酸メチル（ラセミ混合物）に交換して、実施例２５と同様であった。得た２つの
ジアステレオ異性体を、ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離した：ＨＰＬＣ
Kromasil Ｃ１８ ５μ １００Ａ、２５０×４．６mm、ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ（
０．０５％ＴＦＡ）７０−３０。 実施例４４ａ）（第一のジアステレオ異性体）：Ｒｔ＝１４．００分−油状物 実施例４４ｂ）（第二のジアステレオ異性体）：Ｒｔ＝１４．５４分−油状物
【０１３４】 実施例４５：２−｛〔３−（アセチルチオ）−２−（５−ブロモ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパノイル〕アミノ｝−３−（６−フル
オロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸メチル 手順は、実施例１の工程Ｆで得た化合物の精製（２Ｓ−３Ｒ）ジアステレオ異
性体から出発して、（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−キノリル）プロパン酸メチ
ルを、２−アミノ−３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパ
ン酸メチル（ラセミ混合物）に交換して、実施例２５と同様であった。得た２つ
のジアステレオ異性体を、ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離した：ＨＰＬ
Ｃ Kromasil Ｃ１８ ５μ １００Ａ、２５０×４．６mm、ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ
（０．０５％ＴＦＡ）６０−４０。 実施例４５ａ）（第一のジアステレオ異性体）：Ｒｔ＝１１．０９分−油状物 実施例４５ｂ）（第二のジアステレオ異性体）：Ｒｔ＝１１．９０分−油状物
【０１３５】 実施例４６：２−｛〔３−（アセチルチオ）−２−（５−ブロモ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパノイル〕アミノ｝−３−（５−フル
オロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸メチル 手順は、実施例１の工程Ｆで得た化合物の精製（２Ｓ−３Ｒ）ジアステレオ異
性体から出発して、（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−キノリル）プロパン酸メチ
ルを、２−アミノ−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパ
ン酸メチル（ラセミ混合物）に交換して、実施例２５と同様であった。得た２つ
のジアステレオ異性体を、ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離した：ＨＰＬ
Ｃ Kromasil Ｃ１８ ５μ １００Ａ、２５０×４．６mm、ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ
（０．０５％ＴＦＡ）７０−３０。 実施例４６ａ）（第一のジアステレオ異性体）：Ｒｔ＝１１．１３分−油状物 実施例４６ｂ）（第二のジアステレオ異性体）：Ｒｔ＝１１．７７分−油状物
【０１３６】 実施例４７：２−｛〔３−（アセチルチオ）−２−（５−ブロモ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパノイル〕アミノ｝−３−（１Ｈ−イ
ンダゾール−３−イル）プロパン酸メチル 手順は、実施例１の工程Ｆで得た化合物の精製（２Ｓ−３Ｒ）ジアステレオ異
性体から出発して、（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−キノリル）プロパン酸メチ
ルを、２−アミノ−３−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）プロパン酸メチル（
ラセミ混合物）に交換して、実施例２５と同様であった。Ｒｔ混合物（ＨＰＬＣ
Kromasil Ｃ１８ ５μ １００Ａ、２５０×４．６mm、ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ（
０．０５％ＴＦＡ）７０−３０）＝７．８７分。油状物。
【０１３７】 実施例４８：２−｛〔３−（アセチルチオ）−２−（５−ブロモ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパノイル〕アミノ｝−３−（１Ｈ−ピ
ロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−３−イル）プロパン酸メチル 手順は、実施例１の工程Ｆで得た化合物の精製（２Ｓ−３Ｒ）ジアステレオ異
性体から出発して、（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−キノリル）プロパン酸メチ
ルを、２−アミノ−３−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−３−イル）プ
ロパン酸メチル（ラセミ混合物）に交換して、実施例２５と同様であった。得た
２つのジアステレオ異性体をＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離した：ＨＰ
ＬＣ Kromasil Ｃ１８ ５μ １００Ａ、２５０×４．６mm、ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2 Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）５０−５０。 実施例４８ａ）（第一のジアステレオ異性体）：Ｒｔ＝４．７０分−油状物 実施例４８ｂ）（第二のジアステレオ異性体）：Ｒｔ＝５．６２分−油状物
【０１３８】 実施例４９：２−｛〔３−（アセチルチオ）−２−（５−ブロモ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパノイル〕アミノ｝−３−（９−アク
リジニル）プロパン酸メチル 手順は、実施例１の工程Ｆで得た化合物の精製（２Ｓ−３Ｒ）ジアステレオ異
性体から出発して、（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−キノリル）プロパン酸メチ
ルを、３−（９−アクリジニル）−２−アミノプロパン酸メチル（ラセミ混合物
）に交換して、実施例２５と同様であった。得た２つのジアステレオ異性体をＨ
ＰＬＣクロマトグラフィーにより分離した：ＨＰＬＣ Kromasil Ｃ１８ ５μ
１００Ａ、２５０×４．６mm、ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）５０−
５０。 実施例４９ａ）（第一のジアステレオ異性体）：Ｒｔ＝６．４８分−油状物 実施例４９ｂ）（第二のジアステレオ異性体）：Ｒｔ＝７．００分−油状物
【０１３９】 実施例５０：２−｛〔３−（アセチルチオ）−２−（５−ブロモ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパノイル〕アミノ｝−３−（１Ｈ−ピ
ロロ〔３，２−ｈ〕キノリン−３−イル）プロパン酸メチル 手順は、実施例１の工程Ｆで得た化合物の精製（２Ｓ−３Ｒ）ジアステレオ異
性体から出発して、（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−キノリル）プロパン酸メチ
ルを、２−アミノ−３−（１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕キノリン−３−イル）プ
ロパン酸メチル（ラセミ混合物）に交換して、実施例２５と同様であった。得た
２つのジアステレオ異性体をＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離した：ＨＰ
ＬＣ Kromasil Ｃ１８ ５μ １００Ａ、２５０×４．６mm、ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2 Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）７０−３０。 実施例５０ａ）（第一のジアステレオ異性体）：Ｒｔ＝３．３０分−油状物 実施例５０ｂ）（第二のジアステレオ異性体）：Ｒｔ＝３．８７分−油状物
【０１４０】 実施例５１：２−｛〔３−（アセチルチオ）−２−（５−メトキシ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパノイル〕アミノ｝−３−（５−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸メチル 手順は、５−メトキシ−１−インダノンから出発して、工程Ｇで、５−ヒドロ
キシトリプトファンメチルエステル塩酸塩を、工程Ｆで得た化合物の精製（２Ｓ
−３Ｒ）ジアステレオ異性体と縮合して、実施例１と同様であった。得た２つの
ジアステレオ異性体をＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離した：ＨＰＬＣ
Kromasil Ｃ１８ ５μ １００Ａ、２５０×４．６mm、ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ（０
．０５％ＴＦＡ）６０−４０。 実施例５１ａ）（第一のジアステレオ異性体）：Ｒｔ＝５．８０分−油状物 実施例５１ｂ）（第二のジアステレオ異性体）：Ｒｔ＝６．１０分−油状物
【０１４１】 実施例５２：Ｎ−〔２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−
１−イル）−３−メルカプトプロパノイル〕−７−メトキシトリプトファン 手順は、実施例３９で得た化合物（混合物）から出発して実施例１３と同様で
あった。得た２つのジアステレオ異性体をＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分
離した：ＨＰＬＣ Kromasil Ｃ１８ ５μ １００Ａ、２５０×４．６mm、Ｃ
Ｈ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）７０−３０。 実施例５２ａ）（第一のジアステレオ異性体）：Ｒｔ＝６．５７分−固体 実施例５２ｂ）（第二のジアステレオ異性体）：Ｒｔ＝６．１６分−固体 ＥＳＩ質量：５１７〜５１９（ＭＨ＋）
【０１４２】 実施例５３：Ｎ−〔２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−
１−イル）−３−メルカプトプロパノイル〕−５−ヒドロキシトリプトファン 手順は、実施例４０ａ）で得た化合物から出発して実施例１３と同様であった
： 実施例５３ａ）（２Ｓ−３Ｒ−４Ｓ）：Ｒｔ＝３．１９分 （ＨＰＬＣ Kromasil Ｃ１８ ５μ １００Ａ、２５０×４．６mm、ＣＨ3
ＣＮ−Ｈ2Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）７０−３０） 固体−ＥＳＩ質量：５０３〜５０５（ＭＨ＋）
【０１４３】 実施例５４：Ｎ−〔２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−
１−イル）−３−メルカプトプロパノイル〕−５−メトキシトリプトファン 手順は、実施例４１で得た化合物（混合物）から出発して実施例１３と同様で
あった。得た２つのジアステレオ異性体をＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分
離した：ＨＰＬＣ Kromasil Ｃ１８ ５μ １００Ａ、２５０×４．６mm、Ｃ
Ｈ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）７０−３０。 実施例５４ａ）（２Ｓ−３Ｒ−４Ｓ）：Ｒｔ＝５．５５分−固体−ＥＳＩ質量
：５１７〜５１９（ＭＨ＋） 実施例５４ｂ）（２Ｓ−３Ｒ−４Ｒ）：Ｒｔ＝５．７７分−固体−ＥＳＩ質量
：５１７〜５１９（ＭＨ＋）
【０１４４】 実施例５５：５−ブロモ−Ｎ−〔２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−インデン−１−イル）−３−メルカプトプロパノイル〕トリプトファン 手順は、実施例４２で得た化合物（混合物）から出発して、実施例１３と同様
であった。得た２つのジアステレオ異性体を、ＨＰＬＣクロマトグラフィーによ
り分離した：ＨＰＬＣ Kromasil Ｃ１８ ５μ １００Ａ、２５０×４．６mm
、ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）７０−３０。 実施例５５ａ）（第一のジアステレオ異性体）：Ｒｔ＝７．９４分−固体 Ｅ
ＳＩ質量：５６５〜５６７〜５６９（ＭＨ＋） 実施例５５ｂ）（第二のジアステレオ異性体）：Ｒｔ＝８．６３分−固体−Ｅ
ＳＩ質量：５６５〜５６７〜５６９（ＭＨ＋）
【０１４５】 実施例５６：Ｎ−〔２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−
１−イル）−３−メルカプトプロパノイル〕−５−メチルトリプトファン 手順は、実施例４３で得た化合物（混合物）から出発して、実施例１３と同様
であった。得た２つのジアステレオ異性体を、ＨＰＬＣクロマトグラフィーによ
り分離した：ＨＰＬＣ Kromasil Ｃ１８ ５μ １００Ａ、２５０×４．６mm
、ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）７０−３０。 実施例５６ａ）（第一のジアステレオ異性体）：Ｒｔ＝６．９４分−固体 Ｅ
ＳＩ質量：５０１〜５０３（ＭＨ＋） 実施例５６ｂ）（第二のジアステレオ異性体）：Ｒｔ＝７．４２分−固体−Ｅ
ＳＩ質量：５０１〜５０３（ＭＨ＋）
【０１４６】 実施例５７：Ｎ−〔２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−
１−イル）−３−メルカプトプロパノイル〕−６−メチルトリプトファン 手順は、実施例４４で得た化合物（混合物）から出発して、実施例１３と同様
であった。得た２つのジアステレオ異性体を、ＨＰＬＣクロマトグラフィーによ
り分離した：ＨＰＬＣ Kromasil Ｃ１８ ５μ １００Ａ、２５０×４．６mm
、ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）７０−３０。 実施例５７ａ）（第一のジアステレオ異性体）：Ｒｔ＝７．１３分−固体 Ｅ
ＳＩ質量：５０１〜５０３（ＭＨ＋） 実施例５７ｂ）（第二のジアステレオ異性体）：Ｒｔ＝７．６７分−固体−Ｅ
ＳＩ質量：５０１〜５０３（ＭＨ＋）
【０１４７】 実施例５８：Ｎ−〔２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−
１−イル）−３−メルカプトプロパノイル〕−６−フルオロトリプトファン 手順は、実施例４５で得た化合物（混合物）から出発して、実施例１３と同様
であった。得た２つのジアステレオ異性体を、ＨＰＬＣクロマトグラフィーによ
り分離した：ＨＰＬＣ Kromasil Ｃ１８ ５μ １００Ａ、２５０×４．６mm
、ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）７０−３０。 実施例５８ａ）（第一のジアステレオ異性体）：Ｒｔ＝６．１０分−固体 Ｅ
ＳＩ質量：５０５〜５０７（ＭＨ＋） 実施例５８ｂ）（第二のジアステレオ異性体）：Ｒｔ＝６．４０分−固体−Ｅ
ＳＩ質量：５０５〜５０７（ＭＨ＋）
【０１４８】 実施例５９：Ｎ−〔２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−
１−イル）−３−メルカプトプロパノイル〕−５−フルオロトリプトファン 手順は、実施例４６で得た化合物（混合物）から出発して、実施例１３と同様
であった。得た２つのジアステレオ異性体を、ＨＰＬＣクロマトグラフィーによ
り分離した：ＨＰＬＣ Kromasil Ｃ１８ ５μ １００Ａ、２５０×４．６mm
、ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）７０−３０。 実施例５９ａ）（２Ｓ−３Ｒ−４Ｓ）：Ｒｔ＝６．０９分−固体 ＥＳＩ質量
：５０５〜５０７（ＭＨ＋） 実施例５９ｂ）（２Ｓ−３Ｒ−４Ｒ）：Ｒｔ＝５．９９分−固体−ＥＳＩ質量
：５０５〜５０７（ＭＨ＋）
【０１４９】 実施例６０：Ｎ−〔２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−
１−イル）−３−メルカプトプロパノイル〕−３−（１Ｈ−インダゾール−３−
イル）アラニン 手順は、実施例４７で得た化合物（混合物）から出発して、実施例１３と同様
であった。得た２つのジアステレオ異性体を、ＨＰＬＣクロマトグラフィーによ
り分離した：ＨＰＬＣ Kromasil Ｃ１８ ５μ １００Ａ、２５０×４．６mm
、ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）６０−４０。 実施例６０ａ）（２Ｓ−３Ｒ−４Ｓ）：Ｒｔ＝７．２２分−固体 ＥＳＩ質量
：４８８〜４９０（ＭＨ＋） 実施例６０ｂ）（２Ｓ−３Ｒ−４Ｒ）：Ｒｔ＝７．７５分−固体−ＥＳＩ質量
：４８８〜４９０（ＭＨ＋）
【０１５０】 実施例６１：Ｎ−〔２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−
１−イル）−３−メルカプトプロパノイル〕−３−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ
〕ピリジン−３−イル）アラニン 手順は、実施例４８で得た化合物（混合物）から出発して、実施例１３と同様
であった。得た２つのジアステレオ異性体を、ＨＰＬＣクロマトグラフィーによ
り分離した：ＨＰＬＣ Kromasil Ｃ１８ ５μ １００Ａ、２５０×４．６mm
、ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）５０−５０。 実施例６１ａ）（第一のジアステレオ異性体）：Ｒｔ＝３．３５分−固体 Ｅ
ＳＩ質量：４８８〜４９０（ＭＨ＋） 実施例６１ｂ）（第二のジアステレオ異性体）：Ｒｔ＝３．６２分−固体−Ｅ
ＳＩ質量：４８８〜４９０（ＭＨ＋）
【０１５１】 実施例６２：３−（９−アクリジニル）−Ｎ−〔２−（５−ブロモ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−メルカプトプロパノイル〕アラニ
ン 手順は、実施例４９で得た化合物（混合物）から出発して、実施例１３と同様
であった。Ｒｔ混合物（ＨＰＬＣ Kromasil Ｃ１８ ５μ １００Ａ、２５０
×４．６mm、ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）５０−５０）＝４．０２分
。固体−ＥＳＩ質量：５４６〜５４８（ＭＨ＋）。
【０１５２】 実施例６３：Ｎ−〔２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−
１−イル）−３−メルカプトプロパノイル〕−３−（１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ
〕キノリン−３−イル）アラニン 手順は、実施例５０で得た化合物（混合物）から出発して、実施例１３と同様
であった。得た２つのジアステレオ異性体を、ＨＰＬＣクロマトグラフィーによ
り分離した：ＨＰＬＣ Kromasil Ｃ１８ ５μ １００Ａ、２５０×４．６mm
、ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）６０−４０。 実施例６３ａ）（２Ｓ−３Ｒ−４Ｓ）：Ｒｔ＝３．５０分−固体 ＥＳＩ質量
：５３８〜５４０（ＭＨ＋） 実施例６３ｂ）（２Ｓ−３Ｒ−４Ｒ）：Ｒｔ＝３．１９分−固体−ＥＳＩ質量
：５３８〜５４０（ＭＨ＋）
【０１５３】 実施例６４：５−ヒドロキシ−Ｎ−〔３−メルカプト−２−（５−メトキシ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパノイル〕トリプトファン 手順は、実施例５１で得た化合物（混合物）から出発して、実施例１３と同様
であった。Ｒｔ混合物（ＨＰＬＣ Kromasil Ｃ１８ ５μ １００Ａ、２５０
×４．６mm、ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）６０−４０）＝４．００分
。固体。
【０１５４】 実施例６５：２−｛〔３−（アセチルチオ）−２−（５，６−ジメトキシ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパノイル〕アミノ｝−３−（
５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸メチル 手順は、５，６−ジメトキシ−１−インダノンから出発して、工程Ｇで、５−
ヒドロキシトリプトファンメチルエステル塩酸塩を、工程Ｆで得た化合物（混合
物）と縮合して、実施例１と同様であった。油状物。
【０１５５】 実施例６６：Ｎ−〔２−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ンデン−１−イル）−３−メルカプト−プロパノイル〕−５−ヒドロキシトリプ
トファン 手順は、実施例６５で得た化合物（混合物から）出発して、実施例１３と同様
であった。Ｒｔ混合物（ＨＰＬＣ Kromasil Ｃ１８ ５μ １００Ａ、２５０
×４．６mm、ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）６０−４０）＝５．１６分
。固体。
【０１５６】 薬理試験 実施例Ａ：中性エンドペプチダーゼの阻害 中性エンドペプチダーゼは、Aubryら（Biochem. Cell Biol.、1987、65、1037
〜1042頁）に記載の手順に従って、ウサギ腎臓から精製した。
【０１５７】 酵素活性は、蛍光基質であるダンシル−Ｇｌｙ−（ｐ−ＮＯ2）Ｐｈｅ−β−
Ａｌａ−（ＤＧＮＰＡ）、Ｋｍ＝３７μMを使用して測定した（Goudreau N. ら
、Anal. Biochem. 1994、219、87〜95頁）。
【０１５８】 本発明の化合物は、２〜５０nMのＫｉ値で、優れた中性エンドペプチダーゼ阻
害能を実証した。
【０１５９】 例えば、実施例３３（２Ｓ−３Ｒ−４Ｓ）、１３（２Ｓ−３Ｒ−４Ｓ）、およ
び６３（２Ｓ−３Ｒ−４Ｓ）の化合物は、それぞれ２．９１±０．６７nM、３．
２８±０．３５nM、および１０．２±０．３nMのＫｉ値を示した。
【０１６０】 実施例Ｂ：アンギオテンシンＩ変換酵素の阻害 ＡＣＥは、Pantalianoら (Biochemistry、1984、23、1037〜1042頁）に記載の
手順に従ってラット精巣から精製した。
【０１６１】 酵素活性は、合成基質Ｎ−Ｃｂｚ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ、Ｋｍ＝５０mMを
使用して測定した（Piquilloud Y. ら、Biochem. Biophys. Acta、1970、206、1
36〜142頁）。
【０１６２】 本発明の化合物は、２〜５０nMのＫｉ値で、優れたアンギオテンシンＩ変換酵
素阻害能を実証した。
【０１６３】 例えば、実施例３３（２Ｓ−３Ｒ−４Ｓ）、１３（２Ｓ−３Ｒ−４Ｓ）および
６３（２Ｓ−３Ｒ−４Ｓ）の化合物は、それぞれ１．３２±０．１７nM、４．０
９±０．４９nM、および３．７±０．３８nMのＫｉ値を示した。
【０１６４】 実施例Ｃ：エンドセリン（ＥＴ）変換酵素の阻害 ＥＣＥ−１ｃ（膜形の酵素、Biochem. J. 1997、328、871〜877頁）のｃＤＮ
Ａを、ｐｃＤＮＡ３真核発現ベクターに挿入し、その後、電気穿孔法によりトラ
ンスフェクトし、Ｃｏｓ−７細胞で発現させた。
【０１６５】 ＥＣＥ活性を測定するために、細胞をホモジナイズし、膜画分を回収した。酵
素を、β−オクチルグルコース（１％）への溶解により抽出した。
【０１６６】 ａ）基質の合成 ペプチドビッグＥＴ−１（１９−３５）を、Ｆｍｏｃ化学で固相合成により調
製し、半分取ＨＰＬＣにより精製した。ペプチドのプロピオニル化は、ペプチド
ビッグＥＴ−１（１９−３５）に対するＮ−スクシンイミジル−〔２，３−3Ｈ
〕−プロピオネートの作用により行い、放射標識生成物をＨＰＬＣにより精製し
た。基質の比活性は９７Ｃｉ／mmoleであった。
【０１６７】 ｂ）酵素活性 ＥＣＥ−１ｃ（１０分の１に希釈した溶液１０μl）を、４００μlのトリスマ
レエート５０mM（pH６．５）に、２５０mM ＮａＣｌの存在下で溶かした。反応
は、１０μlの放射性基質（最終濃度１×１０−9M）の添加により開始した。３
７℃１時間でインキュベートした後、反応を、６００μlの酢酸エチルの添加に
より停止させた。代謝物を、液体−液体抽出により、無傷基質から分離した。代
謝物の放射能を、液体シンチレーションにより決定した。基質の反応速度定数は
：Ｋｍ＝１７．１±０．６μMおよびＶｍａｘ＝２．９８±０．２４nmol/mg. pr
ot. /分であった。阻害剤のＫｉ値を決定するために、後者を、基質の添加前に
、種々の濃度（１０−4〜１０−10M）で３７℃で１０分間プレインキュベートし
た。０％の対照および１００％分解をそれぞれ、基質を不活性酵素と、および天
然酵素と共に、阻害剤の非存在下でインキュベートすることにより得た。
【０１６８】 本発明の化合物は、２〜５０nMのＫｉ値で、優れたビッグエンドセリン変換酵
素阻害能を実証した。
【０１６９】 例えば、実施例３３（２Ｓ−３Ｒ−４Ｓ）、１３（２Ｓ−３Ｒ−４Ｓ）および
６３（２Ｓ−３Ｒ−４Ｓ）の化合物は、それぞれ２３．３±３．２nM、２４．４
±１．４nM、および２１．２±２．５nMのＫｉ値を示した。
【０１７０】 実施例Ｄ：医薬組成物 ５mgの用量のＮ−〔２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−
１−イル）−３−メルカプトプロパノイル〕トリプトファン（２Ｓ−３Ｒ−４Ｓ
）（実施例１３ｃ）を含む１０００錠 ５ｇ 小麦デンプン ２０ｇ トウモロコシデンプン ２０ｇ 乳糖 ３０ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ シリカ １ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4406 Ａ６１Ｋ 31/4406 ４Ｃ２０４ 31/47 31/47 31/473 31/473 31/4745 31/4745 Ａ６１Ｐ 7/00 Ａ６１Ｐ 7/00 9/04 9/04 9/08 9/08 9/10 9/10 １０１ １０１ 9/12 9/12 13/12 13/12 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 213/55 Ｃ０７Ｄ 213/55 215/12 215/12 219/02 219/02 233/64 １０６ 233/64 １０６ 333/60 333/60 471/04 １０２ 471/04 １０２ １０４ １０４Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ， ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ロック，ベルナール・ペ フランス国、エフ−75014 パリ、リュ・ カバニ 38 (72)発明者 フルニエ−ザルスキー，マリ−クロード フランス国、エフ−75011 パリ、アヴニ ュ・ドゥ・ブーヴィン 16 (72)発明者 アンガンベール，ニコラ フランス国、エフ−94230 カシャン、リ ュ・カミーユ・デムーラン ５、バティマ ン・アー (72)発明者 ポラ，エルヴェ フランス国、エフ−94140 アルフォール ヴィル、リュ・マルセル・ブルダリア 49 −51 (72)発明者 スカルベール，エリザベート フランス国、エフ−75016 パリ、リュ・ ドゥ・レミュザ 15 (72)発明者 ベンジャン，キャロリン フランス国、エフ−94220 シャラント ン・ル・ポン、リュ・ドゥ・パリ 139 (72)発明者 レナール，ピエール フランス国、エフ−78150 ル・シェスネ イ、アヴニュ・デュ・パルク ３ Ｆターム(参考） 4C031 BA08 4C034 BA04 4C055 AA01 BA01 CA02 CA06 CA33 CB02 DA01 4C065 AA04 AA05 AA19 BB04 CC01 DD02 EE02 HH01 JJ01 KK08 LL01 PP02 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BB03 BC13 BC17 BC28 BC38 CB05 GA16 MA01 MA04 NA14 ZA37 ZA39 ZA40 ZA42 ZA45 ZA51 ZA81 ZC20 4C204 BB01 CB03 DB19 DB20 EB02 FB01 FB02 GB01 GB02 GB24 GB25 GB26

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 〔式中、 ｎは、０≦ｎ≦３の整数を表し、 ｍは、０≦ｍ≦６の整数を表し、 Ｒ3およびＲ4は、それらと結合する２つの炭素原子と一緒に、フェニル基（これ
    は、置換されていないか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキ
    シ、ヒドロキシ、アルキルチオ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキ
    ルアミノ、ジアルキルアミノ、ポリハロアルキル、アジド、カルボキシ、アルコ
    キシカルボニル、アミド、カルバモイル、ホルミル、アシル、アリール、ヘテロ
    アリールおよびハロゲン原子から選択される１〜３の同一または異なる基により
    置換されている）を形成し、 Ｂは、ヘテロアリール基を表し、 Ｒ2は、水素原子またはアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキ
    ルアルキル、アシル、アリール、アリールアルキルもしくはアロイル基を表し、
    Ｒ1は、水素原子、アシル、アロイルもしくはシクロアルキルカルボニル基、ま
    たは式（II） 【化２】 〔式中、ｍ、ｎ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＢは、前記に定義した通りである〕 の基を表し、 −「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖を有するアルキ
    ル基を意味すると理解され、 −「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子および１つ以上の二重結合を含むアル
    キル基を意味すると理解され、 −「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子および１つ以上の三重結合を含むアル
    キル基を意味すると理解され、 −「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を含む環式アルキル基を意味する
    と理解され、 −「アシル」は、ＲＣＯ基（ここでＲは、前記に定義したようなアルキル基を表
    す）を意味すると理解され、 「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」基は、ヒドロキシ、アルコ
    キシ、ポリハロアルキル、アミノおよびハロゲン原子から選択される１つ以上の
    同一または異なる基により置換されていることが可能であり、 そして、「シクロアルキル」および「シクロアルキルアルキル」基は、環式部分
    において、ヒドロキシ、アルコキシ、ポリハロアルキル、アミノおよびハロゲン
    原子から選択される１つ以上の同一または異なる基により置換されていることが
    可能であり、 −「アリール」は、置換されていないか、またはアルキル、アルケニル、アルキ
    ニル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキルチオ、メルカプト、シアノ、ニトロ、
    アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ポリハロアルキル、アジド、カル
    ボキシ、アルコキシカルボニル、アミド、カルバモイル、ホルミル、アシルおよ
    びハロゲン原子から選択される１つ以上の同一または異なる基により置換された
    、フェニルまたはナフチル基を意味すると理解され、 −「ヘテロアリール」は、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜３個のヘテ
    ロ原子を含む任意の単環式または多環式芳香族基を意味すると理解され、これら
    の基は、置換されていないか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アル
    コキシ、ヒドロキシ、アルキルチオ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ、ア
    ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ポリハロアルキル、アジド、カルボキシ、ア
    ルコキシカルボニル、アミド、カルバモイル、ホルミル、アシルおよびハロゲン
    原子から選択される１つ以上の同一または異なる基により置換されており、この
    多環式基はまた、環の１つにおいて、部分的または完全に水素化されていること
    が可能である〕 で示される化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびに薬
    学的に許容される酸または塩基とのその付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が水素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、
    そのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸
    または塩基とのその付加塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ1がアシル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、
    そのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸
    または塩基とのその付加塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ2が水素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、
    そのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸
    または塩基とのその付加塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ2がアルキル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物
    、そのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される
    酸または塩基とのその付加塩。
  6. 【請求項６】 Ｒ3およびＲ4が一緒に置換フェニル基を形成している、請求
    項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、
    ならびに薬学的に許容される酸または塩基とのその付加塩。
  7. 【請求項７】 Ｒ3およびＲ4が一緒にハロゲン原子によりまたはメトキシ基
    により置換されたフェニル基を形成している、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物
    、そのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される
    酸または塩基とのその付加塩。
  8. 【請求項８】 ｎが１である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナ
    ンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸または塩
    基とのその付加塩。
  9. 【請求項９】 ｍが１である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナ
    ンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸または塩
    基とのその付加塩。
  10. 【請求項１０】 ＢがＮＨ基を含むヘテロアリール基を表す、請求項１記載
    の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびに
    薬学的に許容される酸または塩基とのその付加塩。
  11. 【請求項１１】 Ｂがインドリル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合
    物、そのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され
    る酸または塩基とのその付加塩。
  12. 【請求項１２】 Ｂがピロロピリジニル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）
    の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許
    容される酸または塩基とのその付加塩。
  13. 【請求項１３】 Ｂがピロロキノリニル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）
    の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許
    容される酸または塩基とのその付加塩。
  14. 【請求項１４】 立体配置２Ｓ−３Ｒの請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、
    そのジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸または塩基とのその酸
    付加塩。
  15. 【請求項１５】 立体配置２Ｓ−３Ｒ−４Ｓの請求項１記載の式（Ｉ）の化
    合物、ならびに薬学的に許容される酸または塩基とのその付加塩。
  16. 【請求項１６】 Ｎ−〔２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
    デン−１−イル）−３−メルカプトプロパノイル〕トリプトファンである、請求
    項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、
    ならびに薬学的に許容される酸または塩基とのその付加塩。
  17. 【請求項１７】 Ｎ−〔２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
    デン−１−イル）−３−メルカプトプロパノイル〕トリプトファン（２Ｓ−３Ｒ
    −４Ｓ）である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容され
    る酸または塩基とのその付加塩。
  18. 【請求項１８】 Ｎ−〔２−（５−メチルチオ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
    インデン−１−イル）−３−メルカプトプロパノイル〕トリプトファンである、
    請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオ異性
    体、ならびに薬学的に許容される酸または塩基とのその付加塩。
  19. 【請求項１９】 Ｎ−〔２−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
    ンデン−１−イル）−３−メルカプトプロパノイル〕トリプトファンである、請
    求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体
    、ならびに薬学的に許容される酸または塩基とのその付加塩。
  20. 【請求項２０】 Ｎ−〔２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
    デン−１−イル）−３−メルカプトプロパノイル〕−３−（１Ｈ−ピロロ〔２，
    ３−ｂ〕ピリジン−３−イル）アラニンである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合
    物、そのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され
    る酸または塩基とのその付加塩。
  21. 【請求項２１】 Ｎ−〔２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
    デン−１−イル）−３−メルカプトプロパノイル〕−３−（１Ｈ−ピロロ〔２，
    ３−ｂ〕ピリジン−３−イル）アラニン（２Ｓ−３Ｒ−４Ｓ）である、請求項１
    記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容される酸または塩基とのその付
    加塩。
  22. 【請求項２２】 Ｎ−〔２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
    デン−１−イル）−３−メルカプトプロパノイル〕−５−メトキシトリプトファ
    ン（２Ｓ−３Ｒ−４Ｓ）である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに薬
    学的に許容される酸または塩基とのその付加塩。
  23. 【請求項２３】 Ｎ−〔２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
    デン−１−イル）−３−メルカプトプロパノイル〕−５−フルオロトリプトファ
    ン（２Ｓ−３Ｒ−４Ｓ）である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに薬
    学的に許容される酸または塩基とのその付加塩。
  24. 【請求項２４】 Ｎ−〔２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
    デン−１−イル）−３−メルカプトプロパノイル〕−３−（１Ｈ−ピロロ〔３，
    ２−ｈ〕キノリン−３−イル）アラニン（２Ｓ−３Ｒ−４Ｓ）である、請求項１
    記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容される酸または塩基とのその付
    加塩。
  25. 【請求項２５】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、出
    発物質として、式（III） 【化３】 〔式中、Ｒ3、Ｒ4およびｎは、式（Ｉ）に定義した通りである〕 の化合物を使用し、これを例えばＮａＢＨ4のような還元剤の作用に付して、式
    （IV） 【化４】 〔式中、ｎ、Ｒ3およびＲ4は、前記に定義した通りである〕 の化合物を得、これを例えばＭｅ3ＳｉＢｒのようなハロゲン化剤を用いて、対
    応する式（Ｖ） 【化５】 〔式中、Ｒ3、Ｒ4およびｎは、前記に定義した通りである〕 のハロゲン化合物に変換し、これを塩基性媒体中で、２−（ジエトキシホスホリ
    ル）酢酸エチルと縮合して、式（VI） 【化６】 〔式中、Ｒ3、Ｒ4およびｎは、前記に定義した通りである〕 の化合物を得、これを塩基性媒体中で、ホルムアルデヒドと反応させて、式（VI
    I） 【化７】 〔式中、Ｒ3、Ｒ4およびｎは、前記に定義した通りである〕 の化合物を得、これを水酸化ナトリウムの存在下で加水分解して、式（VIII） 【化８】 〔式中、Ｒ3、Ｒ4およびｎは、前記に定義した通りである〕 の化合物を得、これを式（IX） 【化９】 〔式中、Ｒ′1は、アルキル、アリールまたはシクロアルキル基を表す〕 の化合物と縮合して、式（Ｘ） 【化１０】 〔式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ′1およびｎは、前記に定義した通りである〕 の化合物を得、これを例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
    カルボジイミドのようなカップリング剤の存在下で、式（XI） 【化１１】 〔式中、Ｂおよびｍは、式（Ｉ）について定義した通りであり、Ｒ′2は、アル
    キル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アシ
    ル、アリールアルキルまたはアロイル基を表す〕 の化合物と縮合して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ａ） 【化１２】 〔式中、Ｒ′1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ′2、ｍ、ｎおよびＢは、前記に定義した通りであ
    る〕 の化合物を得、これを、塩基性媒体中で部分的または完全に加水分解して、式（
    Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｂ） 【化１３】 〔式中、Ｒ3、Ｒ4、ｍ、ｎおよびＢは、前記に定義した通りであり、Ｒ″1は、
    Ｒ′1基または水素原子を表し、Ｒ″2は、Ｒ′2基または水素原子を表し、ただ
    し、Ｒ″1およびＲ″2基の少なくとも１つは、水素原子を表す〕 の化合物を得、 Ｒ″1が水素原子を表す場合、この式（Ｉ／ｂ）の化合物を、酸化媒体中に配置
    して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｃ） 【化１４】 〔式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ、ｎおよびＢは、前記に定義した通りであり、Ｒ″
    ′1は式（II）の基を表す〕 の化合物を得、 この式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｃ）の化合物は、本発明の化合物全体を構成し、これ
    を慣用的な分離技法に従って精製することができ、所望であれば、薬学的に許容
    される酸または塩基との付加塩に変換し、これを適切であれば、慣用的な分離技
    法に従ってその異性体に分離することを特徴とする方法。
  26. 【請求項２６】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法についての請
    求項２５記載の方法であって、出発物質として、前記に定義したような式（Ｘ）
    の化合物を使用し、このジアステレオ異性体をクロマトグラフィーにより分離し
    て、式（Ｘａ）および（Ｘｂ） 【化１５】 〔式中、Ｒ′1、Ｒ3、Ｒ4およびｎは、前記に定義した通りである〕 の化合物を得、 式（Ｘｂ）の化合物は、例えば（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミンのよ
    うなキラルアミンと塩を形成させて、連続的な再結晶操作による分割後に、式（
    Ｘｂ′） 【化１６】 〔式中、Ｒ′1、Ｒ3、Ｒ4およびｎは、前記に定義した通りである〕 の化合物を得ることが可能であり、これをＥＤＣＩのようなカップリング剤の存
    在下で、式（XIａ） 【化１７】 〔式中、Ｒ′2、ｍおよびＢは、前記に定義した通りである〕 の化合物と縮合して、式（Ｉ／ａ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ａ′） 【化１８】 〔式中、Ｒ′1、Ｒ′2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ、ｎおよびＢは、前記に定義した通りであ
    る〕 の化合物を得、 （２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｒ，３Ｒ）および（２Ｓ，３Ｒ）ジアステレオ異性体は、
    同じように対応する化合物（Ｘａ）および（Ｘｂ）から出発して得られ、 式（XIａ）の化合物を、式（Ｘａ）または（Ｘｂ）の化合物と縮合して、その後
    、クロマトグラフィーにより分離することにより、これらの化合物を得ることも
    できることを特徴とする方法。
  27. 【請求項２７】 活性成分として、請求項１〜２４のいずれか一項記載の少
    なくとも１つの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される酸または塩基とのそ
    の付加塩を、単独で、または１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組合せて含
    む、医薬組成物。
  28. 【請求項２８】 肺動脈性高血圧症、心筋虚血、狭心症、心不全、糖尿病性
    血管症、アテローム性動脈硬化症および血管形成再狭窄を含む血管症、急性また
    は慢性腎不全、卒中およびくも膜下出血を含む脳血管疾患、末梢虚血、およびシ
    クロスポリンによる毒性を含む動脈性高血圧の処置のための医薬の製造に使用す
    るための、請求項２７記載の医薬組成物。
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