CZ20022811A3 - Deriváty aminokyselin a jejich pouľití jako inhibitorů NEP, ACE a ECE - Google Patents

Deriváty aminokyselin a jejich pouľití jako inhibitorů NEP, ACE a ECE Download PDF

Info

Publication number
CZ20022811A3
CZ20022811A3 CZ20022811A CZ20022811A CZ20022811A3 CZ 20022811 A3 CZ20022811 A3 CZ 20022811A3 CZ 20022811 A CZ20022811 A CZ 20022811A CZ 20022811 A CZ20022811 A CZ 20022811A CZ 20022811 A3 CZ20022811 A3 CZ 20022811A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
pharmaceutically acceptable
compounds
bases
Prior art date
Application number
CZ20022811A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard P. Roques
Marie-Claude Fournie-Zaluski
Nicolas Inguimbert
Hervé Poras
Elizabeth Scalbert
Caroline Bennejean
Pierre Renard
Original Assignee
Institut National De La Recherche Medicale Inserm
Les Laboratoires Servier
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institut National De La Recherche Medicale Inserm, Les Laboratoires Servier filed Critical Institut National De La Recherche Medicale Inserm
Publication of CZ20022811A3 publication Critical patent/CZ20022811A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/36—Oxygen atoms in position 3, e.g. adrenochrome
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/02—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with only hydrogen, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Description

Oblast techniky
Tento patent se týká nových sloučenin na bázi Nmerkaptoacylaminokyselin, jejich přípravy a farmaceutických kompozic, jež je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Četné patentové přihlášky popisují možnost použití sloučenin na bázi aminokyselin jako inhibitorů neutrální endopeptidázy (NEP) (EP 449 523) , jako inhibitorů enzymu konvertujícího endothelin (ECE) (WO 97/32874), nebo jako směsné inhibitory NEP a enzymu konvertujícího angiotensin I (ACE).
Farmakologická úloha těchto enzymů je:
- v případě ACE měnit angiotensin I na angiotensin II a degradovat bradykinin na neaktivní peptidy;
- v případě NEP degradovat bradykinin a síňový natriuretický peptid na neaktivní peptidy;
- v případě ECE přeměnit velký endothelin-1 na endothelin-1.
Angiotensin II, endothelin, bradykinin a síňový natriuretický peptid jsou nejdůležitější až dosud známé peptidy působící při regulaci vaskulárního tonusu, kardiovaskulární přestavbě a hydroelektrolytické homeostáze. Jejich metabolismus je v podstatě řízen těmito třemi enzymy. Inhibice jednoho nebo druhého z těchto enzymů umožňuje zachování optimální peptidergické rovnováhy podporou vazodilatačních, antitrofických a natriuretických peptidu (bradykinin, síňový natriuretický peptid) proti vazokonstriktivním, trofickým a antinatriuretickým peptidům (angiotensin II, endothelin-1), a tím příznivý terapeutický kardiovaskulární účinek.
Farmakologické vlastnosti směsných inhibitorů ACE/NEP popsaných ve starších spisech pokrývají významnou kardiovaskulární roli endothelinového systému (Haynes W.G. a další, Journal of Hypertension, 1998, sv. 16, ss. 1081-1098) a prokázanou účast NEP při degradaci endothelinu-1 • · · · · · ·····«·· ··· · · (Vijayaraghavan J. a další, J.Biol.Chem., 1990, sv. 265, ss. 14150-14155). Léčba směsnými inhibitory ACE/NEP má tedy za následek zvýšené koncentrace endothelinu-1, což může dlouhodobě ohrozit očekávaný příznivý terapeutický účinek. Tento problém se řeší pomocí tří typů inhibice toutéž molekulou, což umožňuje působení proti této aktivitě a tím má za následek trvalé zesílení léčebného účinku. Vývoj molekul, jež inhibují tyto tři enzymy proto představuje velmi významný pokrok při léčbě arteriální hypertenze a kardiovaskulárních nemocí.
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu jsou nové a jsou vynikajícími trojnými inhibitory, což znamená, že jsou schopny zároveň inhibovat NEP, ACE a ECE.
Tento vynález se specifičtěji týká sloučenin vzorce (I) :
B /
H2)m
Ť rů-s— CH2—CH—CONH—CH—COOR' c
(I) přičemž:
- n přestavuje celé číslo, přičemž 0 < n < 3.
- m představuje celé číslo, přičemž 0 < m < 6,
- R3 a R4 společně tvoří spolu s uhlíkovými atomy, na nichž jsou vázány, fenylovou skupinu, jež je buď bez substituce nebo je substituována 1 až 3 identickými nebo rozdílnými skupinami, zvolenými ze skupiny kterou tvoří alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, hydroxy, alkylthio, merkapto, kyano, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, polyhaloalkyl, azido, karboxy, alkoxykarbony1, amido, karbamoyl, formyl, acyl, aryl, heteroaryl a halogenové atomy,
- B představuje heteroarylovou skupinu, • · · · · · · • ··«· ···
- R2 představuje vodíkový atom nebo alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, acyl, aryl, arylalkyl nebo aroylovou skupinu,
- R1 představuje vodíkový atom, acyl, aroyl nebo cykloalkylkarbonylovou skupinu nebo skupinu vzorce (II):
/
kde m, n, R2, R3, R4 a B již byly definovány, přičemž se rozumí, že:
- výraz alkyl znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem a obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,
- výraz alkenyl znamená alkylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů a jednu nebo více dvojných vazeb,
- výraz alkynyl znamená alkylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů a jednu nebo více trojných vazeb,
- výraz cykloalkyl znamená cykloalkýlovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů,
- výraz acyl znamená RCO skupinu, v níž R představuje alkylovou skupinu podle výše uvedené definice, přičemž je možné, aby skupiny alkyl, alkenyl a alkynyl byly substituovány jednou nebo více identickými nebo rozdílnými skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxy, alkoxy, polyhaloalkyl, aminoskupina a halogenové atomy, * a přičemž je možné, aby skupiny cykloalkyl a cykloalkylalkyl byly substituovány na cyklické části molekuly jednou nebo více identickými nebo rozdílnými skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxy, alkoxy, polyhaloalkyl, aminoskupina a halogenové atomy,
- aryl znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jednou nebo více identickými nebo rozdílnými skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, hydroxy, alkylthio, merkapto, kyano, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, polyhaloalkyl, azido, karboxy, alkoxykarbonyl, amido, karbamoyl, formyl, acylskupina a halogenové atomy,
- heteroaryl znamená jakoukoliv mono- nebo polycyklickou aromatickou skupinu obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z kyslíku, síry a dusíku, přičemž jsou tyto skupiny nesubstituovány nebo substituovány jednou nebo více identickými nebo rozdílnými skupinami vybranými ze skupiny kterou tvoří alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, hydroxy, alkylthio, merkapto, kyano, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, polyhaloalkyl, azido, karboxy, alkoxykarbonyl, amido, karbamoyl, formyl, acylskupina a halogenové atomy, přičemž je možné, aby polycyklické skupiny byly též částečně nebo zcela hydrogenovány na jednom z kruhů, jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo bázemi.
Mezi farmaceuticky přijatelnými kyselinami je možno zmínit bez nároku na úplnost kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosfonovou, kyselinu octovou, kyselinu trifluoroctovou, kyselinu mléčnou, kyselinu pyrohrožňovou, kyselinu jablečnou, kyselinu jantarovou, kyselinu glutarovou, kyselinu fumarovou, kyselinu vinnou, kyselinu maleinovou, kyselinu citrónovou, kyselinu askorbovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu kafrovou, kyselinu šťavelovou a jiné.
Mezi farmaceuticky přijatelnými bázemi je možno bez nároku na úplnost zmínit hydroxid sodný, hydroxid draselný, triethylamin, terč.butylamin a jiné.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny vzorce (I) kde R1 představuje vodíkový atom nebo acylovou skupinu.
Výhodná hodnota pro m a n je 1.
Výhodnými skupinami R2 jsou vodíkový atom a skupina alkylová a aralkýlová.
• ·
Je výhodné, když se vynález týká sloučeniny vzorce (I) kde R3 a R4 společně tvoří se dvěma uhlíky, na nichž jsou vázány, sustituovanou fenylovou skupinu.
Výhodněji se vynález týká sloučeniny vzorce (I) kde R3 a R4 společně tvoří se dvěma uhlíky, na nichž jsou vázány, fenylovou skupinu substituovanou atomem halogenu a zvláště atomem bromu, nebo jsou substituovány alkoxy nebo alkylthioskupinou a zvláště methoxyskupinou nebo methylthioskupinou.
Ještě výhodnější je, když se vynález týká sloučenin vzorce (I) substituovaných v poloze 2 indanovou skupinou substituovanou v poloze 5 halogenovým atomem a zvláště atomem bromu nebo alkoxyskupinou a zejména methoxyskupinou.
Výhodné skupiny B jsou heteroaryly obsahující skupinu NH, jako například skupiny indolyl, imidazolyl, pyrrolopyridinyl, pyrrolochinolinyl, pyrrolyl a pyrrolopyrazinyl, zvláště skupiny indolyl, IH-pyrrolo [2,3-jb]pyridin a IH-pyrrolo[3,2h]chinolinyl.
Výhodnou konfigurací sloučenin podle vzorce (I) je 2S-3R a zvláště 2S-3R-4S.
Ještě výhodněji se vynález týká těchto sloučenin:
N-[2-(5-brom-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-3merkaptopropanoyl]tryptofan,
N-[2-(5-brom-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-3merkaptopropanoyl]tryptofan (2S-3R-4S) ,
N-[2-(5-chlor-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-3merkaptopropanoyl] tryptofan,
N-[2-(2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-3-merkaptopropanoyl]tryptofan, - N-[3-merkapto-2-(1,2,3,4-tetrahydro-1naftenyl)propanoyl]tryptofan,
N-[2-(5-methoxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl) -3merkaptopropanoyl]tryptofan,
N-[2-(4-methoxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-3merkaptopropanoyl]tryptofan,
N-[2-(5-ethoxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-3merkaptopropanoyl]tryptofan, • ·
Ν-[2-(5-hydroxy-2,3-dihydrolíí-inden-l-yl) -3-merkaptopropanoyl] tryptofan,
N-{2- [5- (methylthio) -2,3-dihydro-líí-inden-l-yl] -3merkaptopropanoyl}tryptofan,
N- [2-(5-kyano-2,3-dihydro-líí-inden-l-yl)-3merkaptopropanoyl]tryptofan,
N- [2- (5-brom-2,3-dihydro-líí-inden-l-yl) -3-merkaptopropanoyl] -3(líí-pyrrolo- [2,3-b] pyridin-3-yl) alanin,
N- [2-(5-brom-2,3-dihydro-líí-inden-l-yl)-3-merkaptopropanoyl]-3(líí-pyrrolo- [2,3-b] pyridin-3-yl) alanin (2S-3R-4S) ,
N- [2- (5-brom-2,3-dihydro-líí-inden-l-yl) -3-merkaptopropanoyl] -1methyltryptofan,
3- (l-benzothiofen-3-yl) -N- [2- (5-brom-2,3-dihydro-líí-inden-lyl) -3-merkaptopropanoyl]alanin,
N- [2- (5-brom-2,3-dihydro-l/í-inden-l-yl) -3-merkaptopropanoyl] -3(3-pyridinyl)alanin,
N- [2- (5-brom-2,3-dihydro-líí-inden-l-yl) -3-merkaptopropanoyl] -3(2 -chinolinyl)alanin,
N- [2- (5-brom-2,3-dihydro-líí-inden-l-yl) -3-merkaptopropanoyl] -5methoxytryptofan(2S-3R-4S),
N- [2- (5-brom-2,3-dihydro-líí-inden-l-yl) -3-merkaptopropanoyl] -5fluortryptofan(2S-3R-4S) ,
N- [2- (5-brom-2,3-dihydro-líí-inden-l-yl) -3-merkaptopropanoyl] -3(líí-pyrrolo- [2,3-h] chinolin-3-yl) alanin(2S-3R-4S) .
Tento vynález se též týká způsobu přípravy sloučenin vzorce (I), vyznačujícího se tím, že se jako výchozího materiálu používá sloučenina vzorce (III):
v němž R3, R4 a n jsou stejné jako v definici pro vzorec (I), a který se účinkem redukčního činidla jako je například NaBH4 změní na sloučeninu vzorce (IV):
• · · ·
kde η, R3 a R4 odpovídají dřívějším definicím, a který se účinkem halogenačního činidla jako je například Me3SiBr změní na odpovídající halogenovou sloučeninu vzorce
kde R3, R4 a n již byly dříve definovány, která se v zásaditém prostředí kondenzuje s ethyl-2(diethoxyfosforyl)acetátem za vzniku sloučeniny vzorce (VI):
v němž R3, R4 a n již byly definovány dříve, a která v zásaditém prostředí reaguje s formaldehydem za získání sloučeniny vzorce (VII):
(VD) v němž R3, R4 a n již byly definovány dříve, a která se hydrolyzuje v přítomnosti hydroxidu sodného za vzniku sloučeniny vzorce (VIII)
(vm) v němž R3, R4 a n již byly definovány dříve, a který kondenzuje se sloučeninou vzorce (IX):
R’·' SH (K) kde R'1 představuje alkylovou, arylovou nebo cykloalkýlovou skupinu a získá se sloučenina vzorce (X):
O ,,x
(X) kde R3, R4, R'1 a n odpovídají dřívějším definicím, která v přítomnosti kondenzačního činidla jako je například 1(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid kondenzuje se sloučeninou vzorce (XI):
B
H,N
COOR (XI) kde B a m jsou stejné jak byly definovány ve vzorci (I) a R'2 představuje alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, acyl, arylalkyl nebo aroylovou skupinu, za vzniku sloučeniny vzorce (I/a), což je zvláštní případ sloučenin vzorce (I):
kde R'1, R3, R4, R'2, m, n a B odpovídají dřívějším definicím, která se může částečně nebo zcela hydrolyzovat v zásaditém prostředí za vzniku sloučeniny vzorce (i/b), což je zvláštní případ sloučenin vzorce (I):
v němž R3, R4, m, n a B odpovídají dřívějším definicím, R1 představuje skupinu R'1 nebo vodíkový atom a R2 představuje R'2 nebo vodíkový atom s tou výhradou, že nejméně jedna ze skupin R1 a R2 představuje vodíkový atom, kterážto sloučenina vzorce (i/b), když R1 představuje vodíkový atom, může v oxidačním prostředí poskytnout sloučeninu vzorce (I/c), což je zvláštní případ sloučeniny vzorce (I):
(I/c) v němž R2, R3, R4, m, n a B odpovídají dřívějším definicím a
R'''1 představuje skupinu vzorce (II), kteréžto sloučeniny vzorců (I/a) až (I/c) představují úhrn sloučenin podle vynálezu a mohou se přečistit v souladu s běžnými separačními technikami, v případě potřeby se konvertují ve své adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo bázemi a mohou se, je-li to vhodné, rozdělit ve své izomery v souladu s běžnými separačními technikami.
Tento vynález se též týká způsobu přípravy sloučenin vzorce (I), vyznačujícího se tím, že se jako výchozího materiálu používá sloučeniny vzorce (X) definované výše, jejíž diastereoizomery se chromatograficky oddělí a získají se sloučeniny vzorců (Xa) a (Xb):
(2R 3R, 2S 3S) (Xa) (2R 3S, 2S 3R) (Xb) v nichž R'1, R3, R4 a n odpovídají dřívějším definicím, přičemž se sloučeninou vzorce (Xb) je možno vytvořit sůl s chirálním aminem jako je například (R)-(+)-a-methylbenzylamin a po rozštěpení následnými rekrystalizacemi se získá sloučenina vzorce (Xb):
(2S, 3R) (Xb’) v níž R
R4 a n odpovídají dřívějším definicím, která v přítomnosti kondenzačního činidla jako je například EDCI kondenzuje se sloučeninou vzorce (Xla):
B /
(Wm
HjN^COOR’2 (Xla) ·* ·· • 4 « · * · * • » · » ·
4 4 · » · * · 4 4 4« ť * ·· ·* >»*· v níž R'2, m a B odpovídají dřívějším definicím, a získá se sloučenina vzorce (I/a'), což je zvláštní případ sloučeniny vzorce (I/a):
(Va1) *v nemz R , definicím, přičemž se diastereoizomery (2R, 3S), (2R, 3R) a (2S, 3R) analogicky získají, když se vychází z odpovídajících sloučenin (Xa) a (Xb), přičemž je též možné získat tyto sloučeniny kondenzací sloučeniny vzorce (Xla) se sloučeninou vzorce (Xa) nebo (Xb), po níž následuje chromatografická separace.
Sloučeniny vzorce (III) lze buď získat na trhu nebo jsou dobře dosažitelné pro odborníky v chemické preparaci.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají cenné farmakologické vlastnosti, protože umožňují současnou inhibici:
- enzymu konvertujIcího angiotensin I (ACE), který je odpovědný za přeměnu angiotensinu I na agiotensin II a degradaci bradykininu na neaktivní peptidy,
- neutrální endopeptidázy (NEP), odpovědné za degradaci bradykininu a síňového natriuretického peptidu na neaktivní peptidy a
- enzymu konvertujicího endothelin (ECE), který je odpovědný za konverzi velkého endothelinu-1 na endothelin-1.
Tyto enzymy hrají rozhodující úlohu při stanovení vzájemného kvantitativního poměru mezi vazodilatačními, antitrofickými a natriuretickými peptidy na jedné straně (bradykinin, síňový natriuretický peptid) a vazokonstrikčními, trofickými a antinatriuretickými peptidy na druhé straně (angiotensin II, endothelin 1).
Navíc se nedávno prokázalo, že neutrální endopeptidáza se zúčastňuje v mechanismu degradace endothelinu-1. Inhibice jednoho a/nebo druhého z těchto enzymů umožňuje regulovat peptidergickou rovnováhu.
Četné směsné inhibitory ACE/NEP popsané v literatuře takto zvyšují podíl vazodilatačních peptidů oproti vazokonstrikčním peptidům. Tento přístup však přehlíží úlohu endothelinového systému, který je celkově mnohem škodlivější, protože uvedené směsné inhibitory při inhibici NEP zvyšují hladiny endothelinu1, což má za následek snížení očekávaného příznivého terapeutického účinku.
Trojná inhibice brání akumulaci endothelinu-1, což má za následek trvale posílenou terapeutickou účinnost a rozšíření spektra aktivity sloučenin.
Tyto vlastnosti znamenají, že jich lze užívat terapeuticky při léčbě arteriální hypertenze včetně plicní tepenné hypertenze, ischemie myokardu, angíny pektoris, srdeční insuficience, vaskulopatií včetně diabetických vaskulopatií, aterosklerózy a postangioplastické restenózy, akutní nebo chronické ledvinové insuficience, cerebrovaskulárních onemocnění včetně mrtvice a subarachnoidálního krvácení, periferní ischemie, a využívá se i toxicity k cyklosporinu.
Tento vynález se též týká farmaceutických kompozic obsahujících nejméně jednu sloučeninu vzorce (I) samotnou nebo v kombinaci s jednou nebo více farmaceuticky přijatelnou přísadou.
Mezi farmaceutickými kompozicemi podle vynálezu lze zmínit zvláště kompozice vhodné pro orální, parenterální, nazální, perkutánní nebo transkutánní, rektální, perlingvální, okulární nebo respirační podávání a například tablety, dražé, sublingvální tablety, váčky, želatinové tobolky, glosety, pastilky, čípky, krémy, masti, kožní gely a ampule pro injekční nebo per os podání.
Dávky kolísají podle pohlaví, věku a hmotnosti pacienta, • · způsobu podání, povahy terapeutické indikace a jakékoliv souvisící léčby a jsou v rozmezí od 0,1 mg do 1 g za 24 hodin při jednom nebo více podáních.
Následující příklady ilustrují vynález ale v žádném případě jej neomezují. Tyto preparační postupy poskytují sloučeniny podle vynálezu, nebo meziprodukty syntézy použitelné při přípravě podle vynálezu.
Příklady provedení
Příprava 1: 5-brom-l-indanon
Stupeň A: 1-(4-bromfenyl)-3-chlor-l-propanon
V 80 ml CH2C12 se při teplotě místnosti míchá 45,3 g chloridu hlinitého. Za stálého intenzivního míchání se pomalu vlije roztok chloridu β-propionové kyseliny (38,09 g, 28,7 ml, 0,3 mol) do 2 0 ml CH2C12. Rychle se vytvoří komplexní sloučenina CH2Cl2-AlCl3-chlorid kyseliny a roztok změní barvu na temně červenou. Potom se po kapkách přidá roztok brombenzenu (47,1 g, 31,6 ml, 0,3 mol) do 20 ml CH2C12. Potom se roztok míchá 15 hodin při pokojové teplotě. Směs se hydrolyzuje na 190 g ledu, k němuž se přidalo 7,6 ml koncentrované kyseliny octové. Organická fáze se promyje do neutrální reakce a rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Získá se tmavě červený olej, z něhož se získá sloučenina uvedená v názvu v podobě nažloutlé pevné fáze extrakcí petroléterem za horka. Teplota tání: 60-61 °C.
Stupeň B: 5-brom-l-indanon
Směs 448 g A1C13 (335,98 mmolu) a 112 g NaCl se v reaktoru zahřeje na 180 °C. Přidává se sloučenina získaná ve stupni A (44,77 g, 180,9 mmolů), přičemž se směs pomalu míchá špachtlí. Teplota se udržuje na 180-220 °C. Reakce trvá 30 minut. Hydrolýza na 4,5 kg ledu v přítomnosti 135 ml octové kyseliny poskytne tmavě hnědou sraženinu, jež se odfiltruje, promyje vodou a suší ve vakuu. Sloučenina uvedená v názvu se rekrystalizuje z methanolu.
Teplota tání: 126-127 °C
Příprava 2: l-oxo-5-xndankarbonitril
Směs 5 g sloučeniny získané v Přípravě 1 (23 mmolu) a 2,65 g CuCN v 6 ml DMF se zahřívá pod zpětným chladičem v atmosféře argonu. Po 15 hodinách míchání při 120 °C se směs přidá k roztoku 11,2 g FeCl3 ve 35 ml vody a 6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se 15 minut udržuje při teplotě 60-71 °C. Směs se extrahuje 3x 20 ml 10% NaHCO3, suší se Na2SO4 a vakuově se zahustí na sloučeninu uvedenou v názvu ve formě nažloutlé pevné fáze.
Teplota tání: 129-130 °C.
Příprava 3: 5-(methylthio)-1-indanon
1,27 g CH3SNa (18,13 molů, 1,2 ekv.) se při teplotě 0°C vloží do 30 ml DMF. Přidá se sloučenina získaná při Přípravě 1 v množství 3,19 g, 15,11 mmolů a směs se při pokojové teplotě míchá 3 hodiny. Potom se reakční směs vlije do 150 ml vody a extrahuje AcOEt. Organická fáze se suší pomocí Na2SO4 a vakuově zahustí, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě nahnědlých krystalů.
Teplota tání: 99-102 °C.
Příprava 4: 5-hydroxy-1-indanon g 5-methoxy-l-indanonu (30,9 mmolu) se v argonové atmosféře přidá k suspenzi 10,31 g chloridu hlinitého v 150 m bezvodého toluenu. Suspenze se intenzivně míchá pod zpětným chladičem. Po 30 minutách reakce se směs nechá vychladnout na teplotu okolí a přidá se 30 g ledu. Organická fáze se oddělí. Vodná fáze se 2x promyje 30 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, promyjí 4x 50 ml vody, vysuší pomocí Na2SO4 a vakuově zahustí na sloučeninu uvedenou v názvu ve formě nahnědlé pevné fáze.
Teplota tání: 183 °C.
Příprava 5: 5-ethoxy-1-indanon g sloučeniny získané v Přípravě 4 (20,2 mmolu), 5 ml • · ethyljodidu a 8,4 g uhličitanu draselného se za míchání zahřívaly pod chladičem v 200 ml acetonu. Po třech hodinách reakce se suspenze zfiltrovala a sraženina se promyla acetonem. Aceton se odstranil za sníženého tlaku. Pevný zbytek se vytřepal ve 25 ml chloroformu, 2x promyl 10 ml vody, předběžně zbavil vody nasyceným roztokem chloridu sodného, zfiltroval přes Na2SO4 a vakuově zahustil. Sloučenina uvedená v názvu se získala ve formě světle oranžové pevné fáze.
Teplota tání: 82-83 °C
Příprava 6: 5-Chlor-l-indanon
Způsob jako v Přípravě 1 vychází se z chlorbenzenu.
Příprava 7: 5-(Dimethylamino)-1-indanon
Stupeň A: N- (2, 3-Dihydro-lH-Inden-5-yl) acetamid
Směs 70 ml acetanhydridu a 15 g octanu sodného se po kapkách přidá za míchání k 50 g 5-aminoindanu. Na konci exotermní reakce se roztok zahřívá hodinu na 100 °C. Potom se roztok vlije na 500 g ledu; tvoří se sraženina, jež se oddělí filtrací a rozpustí ve 400 ml ethylacetátu. Roztok se promyje 2x 250 ml vody, 2x 200 ml 20% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší pomocí Na2SO4 a vakuově zahustí. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné fáze.
Teplota tání: 105-106 °C.
Stupeň B: N- (l-Oxo-2, 3-dihydro-lH-inden-5-yl) acetamid
Roztok 50 g oxidu chromitého ve směsi 35 ml vody a 150 ml kyseliny octové se za míchání přidá po kapkách k 62 g sloučeniny získané ve stupni A ve směsi 175 ml octové kyseliny a 50 ml acetanhydridu tak, aby se reakční směs udržovala na teplotě pod 10 °C. Po noci při teplotě místnosti se roztok vlije do 1 litru ledové vody. Vzniklá sraženina se zfiltruje. Sraženina se promyje vodou do neutrální reakce a suší se v exsikátoru a získá se sloučenina uvedená v názvu jako žlutá pevná látka.
Teplota tání: 172 °C.
• ·
Stupeň C: 5-Amino-l-indanon
Pod zpětným chladičem se zahřívá 47 g sloučeniny získané ve stupni B rozpuštěné v 700 ml 1,5N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po jedné hodině reakce, když se výchozí látka zcela rozpustila, se roztok nechá vychladnout na teplotu místnosti. Reakční směs se vlije do 800 ml 2M roztoku hydroxidu sodného. Sraženina se zfiltruje a promyje vodou do neutrální reakce za vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako žluté pevné látky.
Teplota tání: 184 °C.
Stupeň D: 5-(Dimethylamino)-1-indanon
Pod zpětným chladičem se za míchání zahřívá jednu celou noc 5 g sloučeniny získané ve stupni C (20,2 mmolu), 8,1 ml methyljodidu a 7,2 g uhličitanu sodného v 30 ml acetonu. Potom se rozpouštědlo vakuově odstraní a získá se pevná látka, jež se vytřepe ve směsi 100 ml ethylacetátu a 50 ml vody. Organická fáze se oddělí, 4x promyje 50 ml vody a pak 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad Na2SO4 a zahustí vakuově. Získá se světle oranžový produkt, který se chromatograficky přečistí přes neutrální oxid hlinitý.
Teplota tání: 116 °C.
PŘÍKLAD 1
Methyl-2-{[3-(acetylthio)-2- (5-brom-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)propanoyl] amino}-3-(lH-indol-3-yl)propanoát
Stupeň A: 5-Brom-l-indanol
Sloučenina získaná v Přípravě 1 (72,99 mmolu) se suspenduje v 380 ml MeOH a po dávkách se při pokojové teplotě přidá borohydrid sodný (145,97 mmolu, 5,54 g) . Jakmile začne probíhat vysoce exotermní reakce, reguluje se teplota ledovou lázní (T < 40 °C). Potom se reakční směs míchá 4 hodiny při pokojové teplotě, přidá se 60 ml vody a provede se zahuštění za sníženého tlaku. Přidá se 100 ml vody k výslednému oleji, který se extrahuje lx 200 ml AcOEt. Oddělí se organická fáze, promyje « · ϊ
• · se nasyceným NaCl, vysuší se nad Na2SO4 a pak se zahustí za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu jako krystalizující olej.
Teplota tání: 79-80 °C.
Stupeň B: 1,5-Dibroirdndan
Sloučenina získaná ve stupni A (70,19 mmolú) se rozpustí v 420 ml CHC13 a při pokojové teplotě se přidá bromtrimethylsilan (13,90 ml, 105,28 mmolu, 1,5 ekv.). Reakční směs se při pokojové teplotě míchá přes noc. Rozpouštědlo a nadbytečný bromtrimethylsilan se odpaří za sníženého tlaku. Olej se vytřepe ve 150 ml CHC13, promyje 2x 80 ml vody a 3x 100 ml nasyceného NaCl a suší nad Na2SO4. Potom se organická fáze zahustí za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu jako hnědý olej.
Stupeň C: Ethyl 2-(5-brom-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-2(diethoxyfosforyl)-acetát
Triethylfosfonoacetát (15,47 g, 13,63 ml, 69,06 mmolu) se při teplotě 0 °C v argonové atmosféře rozpustí v 345 ml odplyněného DMF a potom se po malých dávkách přidá 60% NaH (3,04 g, 75,97 mmolu, 1,1 ekv.) Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a najednou se přidá sloučenina získaná ve stupni B (69,06 mmolu). Směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se smísí s vodou a extrahuje 2x 200 ml AcOEt. Organická fáze se promyje vodou (2 x 100 ml), nasytí NaCl (2x 150 ml), vysuší pomocí Na2SO4 a pak se zahustí za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě oleje.
Stupeň D: Ethyl-2- (5-brom-2, 3-dihydro-lH-inden- 1-yl) akrylát
Sloučenina získaná ve stupni C (76,18 mmolú), paraformaldehyd (4,60 g, 152,36 mmolu, 2 ekv.) a K2CO3 (20,98 g, 2 ekv.)se 15 hodin zahřívají v 350 ml THF. Směs se zahustí na tři čtvrtiny, přidá se 100 ml vody a směs se extrahuje éterem. Organická fáze se promyje vodou, pak nasycenou NaCl, ·
i is .· · :
- ·«··«··· ··· vysuší pomocí Na2SO4 a zahustí za sníženého tlaku na cílovou sloučeninu uvedenou v názvu ve formě oleje.
Stupeň E: 2 - (5-Brom-2, 3-dihydro-1H-inden-1-yl) akrylová kyselina Ester získaný ve stupni D (76,18 mmolu) a 57,1 ml roztoku
2N hydroxidu sodného (114,27, 1,5 ekv.) se 24 hodiny míchají při teplotě místnosti v 240 ml acetonu. Rozpouštědla se odpaří a zbytek se převede do vody. Vodná fáze se extrahuje éterem a okyselí se 3N roztokem HC1 a nakonec se extrahuje etherem. Organická fáze se promyje vodou, pak nasycenou NaCl, vysuší pomocí Na2SO4 a zahustí za sníženého tlaku a poskytuje výslednou kyselinu uvedenou v názvu.
Stupeň F: 3 -(Acetylthio)-2-(5-brom-2,3-dihydro-lH-inden-1yl)propanová kyselina
Ethylenická sloučenina získaná ve stupni E (48,83 mmolu) se rozpustí ve 100 ml CHC13 a přidá se thiooctová kyselina (170,89 mmolu, 3,5 ekv.). Směs se 16 hodin míchá pod zpětným chladičem. Odpařením za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo a nadbytečná kyselina thiooctová a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě čtyř stereoizomerů, jež lze rozdělit do dvou enantiomerních dvojic:
- chromatografií HPLC:
HPLC Kromasil C 18 5μ 100 A, 250 x 4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 %
TFA) 60-40
Rt (2S-3S/2R-3R) = 11,44 min Rt (2S-3R/2R-3S) = 12,05 min ' ESI hmot.: 343-345 (MH+)
- štěpením chirálním aminem:
V 50 ml Et2O se rozpustí výsledná směs (8,36 g, 24,37 mmolu) a potom se přidá R(+)-(a)-methylbenzylamin (1,05 ekv., 25,59 mmolu, 3,30 ml). Směs se skladuje 7 dní v chladné místnosti při 4 °C. Sraženina se převede do suspenze v éteru a přidává se 2N roztok HCl do dosažení pH 1. Organická fáze se promyje vodou a suší pomocí Na2SO4 a získá se izomer (2S-3R).
Stupeň G: Methyl-2-{[3-(acetylthio)-2-(5-brom-2,3-dihydro-lHinden-1 -yl)propanoyl] amino} -3- (1H-indol-3 -yl)propanoá t (Obecný postup použitelný pro směs čtyř diastereoizomerů nebo dvojic enantiomeru):
Sloučenina získaná ve stupni F (směs enantiomerních dvojic) (100 mg) se rozpustí ve 2 ml směsi THF-CHC13 (v poměru 1:1). K tomuto roztoku se přidají 1,5 ekv. EDCI, 1,5 ekv. HOBT,
1,5 ekv. Et3N a 1,5 ekv. hydrochloridu methylesterů (L)tryptofanu. Výsledná směs se 4 hodiny míchá při pokojové teplotě. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se převede do 15 ml ethylacetátu a organická fáze se 3x promyje 10 ml 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 3x 10 ml 10% roztoku kyseliny citrónové a 3x 10 ml nasyceného roztoku NaCl, vysuší nad Na2SO4 a vakuově se zahustí.
Příklad la) 2S-3S-4s| Olej izolovaný chromatoPříklad lb) 2R-3R-4s| grafií HPLC
Příklad lc) 2S-3R-4S| Olej izolovaný chromatoPříklad ld) 2R-3S-4s| grafií HPLC
PŘÍKLAD 2
Methyl-2-{[3-(acetylthio)-2-(5-kyano-2,3-dihydro-lHinden-l-yl)-propanoyl]amino)-3 -(1H-indol-3-yl)propanoát
Postup je stejný jako v příkladu 1, ale vychází se ze sloučeniny získané v Přípravě 2. Poslední stupeň se provádí se směsí čtyř diastereoizomerů.
Olej .
Příklad 3
Methyl-2-{[3-(acetylthio)-2-(5-methylthio-2,3-dihydro-lH-inden1-yl)-propanoyl]amino}-3-(1H-indol-3-yl)propanoát
Stupeň A: 5-Methylthio-l-indanol
Postup je stejný jako ve stupni A příkladu 1, ale vychází se ze sloučeniny získané v Přípravě 3.
• ·
Stupeň B: Ethyl-2-(5-methylthio-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-2 (diethoxyfosforyl)-acetát
K roztoku 20 mmolu sloučeniny získané ve stupni A v 50 ml bezvodého THF se při teplotě -78 °C přidají v atmosféře argonu a za stálého míchání 22 mmoly bromtrimethylsilanu. Teplota této směsi se nechá vystoupit na -20 °C. Tento roztok se přidá k roztoku triethylfosfonoacetátového aniontu vzniklého účinkem hydridu sodného (20 mmolu) na triethylfosfonoacetát (22 mmolu). Po noci při teplotě místnosti se odstraní rozpouštědlo a zbytek se přečistí chromatografii na oxidu křemičitém. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oleje.
Stupeň C: Methyl-2- {[3- (acetylthio) -2- (5-methylthio-2, 3dihydro-lH-inden-l-yl)-propanoyl]amino}-3-(lH-indol-3yl)propanoát
Postup je stejný jako pro stupně D, E, F a G příkladu 1. Poslední stupeň se provádí se směsí čtyř diastereoizomeru.
Olej .
PŘÍKLAD 4
Methyl-2-{[3-(acetylthio)-2-(5-methoxy-2,3-dihydro-lH-inden-1yl)-propanoyl]amino)-3-(IH-indol-3-yl)propanoát
Postup je stejný jako v příkladu 3, vychází se z 5methoxy-1-indanonu. Poslední stupeň se provádí se směsí čtyř diastereoizomeru.
Olej .
PŘÍKLAD 5
Methyl-2-{ [3- (acetylthio) -2- (4-methoxy-2,3-dihydro-líf-inden-1yl)-propanoyl]amino)-3-(1H-indol-3-yl)propanoát
Postup je stejný jako v příkladu 1, vychází se ze 4methoxy-1-indanonu. Poslední stupeň se provádí se směsí čtyř diastereoizomeru.
Olej .
to · · • i · ·
PŘÍKLAD 6
Methyl-2-{[3-(acetylthio)-2-(6-methoxy-2,3-dihydro-lH-inden-1yl)-propanoyl]amino}-3-(1H-indol-3-yl)propanoát
Postup je stejný jako v příkladu 3, vychází se z 6methoxy-l-indanonu. Poslední stupeň se provádí se směsí čtyř diastereoizomerů.
Olej .
PŘÍKLAD 7
Methyl-2-{[3-(acetylthio)-2-(5-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-1yl) -propanoyl] amino}-3- (líí-indol-3-yl) propanoát
Stupeň A: 3- (Acetylthio) -2- (5-hydroxy-2, 3-dihydro-lH-inden-lyl)-propanová kyselina
Sloučenina získaná ve stupni F Příkladu 1 (směs čtyř diastereoizomerů) (0,4 g, 1,4 mmolů) se rozpustí ve 3 ml CH2C12 a výsledný roztok se ochladí na 0 °C. Ke směsi se přidají 1,3 ml IM roztoku bromidu boritého v CH2C12. Po 15 minutách míchání při pokojové teplotě se směs udržuje 30 minut na 40 °C. Potom se roztok hydrolyzuje 6 ml vody a okyselí přídavkem 2 ml IN roztoku HCl. Roztok se extrahuje 2x 15 ml éteru. Organické fáze se spojí, dvakrát promyjí 20 ml vody a potom se předsuší 15 ml nasyceného roztoku NaCl, suší pomocí Na2SO4 a potom se vakuově zahustí na olej, který se semipreparačně přečistí pomocí HPLC.
Stupeň B: Methyl-2-((3 - (acetylthio)-2 -(5-hydroxy-2, 3-dihydroΙΗ-inden-l -yl) -propanoyl) amino} - 3- (1H-indol-3 -yl) propanoát
Postup je stejný jako ve stupni G příkladu 1. Poslední stupeň se provádí se směsí čtyř diastereoizomerů.
Olej .
PŘÍKLAD 8
Methyl-2-{[3-(acetylthio)-2-(5-ethoxy-2,3-dihydro-lH-inden-lyl) -propanoyl]amino}-3-(lff- indol-3-yl)propanoát
Postup je stejný jako v Příkladu 3, vychází se ze sloučeniny získané při Přípravě 5. Poslední stupeň se provádí se směsí • · • · čtyř diastereoizomerů. Olej .
PŘÍKLAD 9
Methyl-2-{[3-(acetylthio)-2-(5-chlor-2,3-dihydro-lff-inden-1yl)-propanoyl]amino}-3-(lff-indol-3-yl)propanoát
Postup je stejný jako v Příkladu 1, vychází se ze sloučeniny získané při Přípravě 6. Poslední stupeň se provádí se směsí čtyř diastereoizomerů.
Olej .
PŘÍKLAD 10
Methyl-2-{[3-(acetylthio)-2-(5-dimethylamino-2,3-dihydro-lffinden-l-yl)-propanoyl]amino}-3-(lH-indol-3-yl)propanoát
Postup je stejný jako v Příkladu 3, vychází se ze sloučeniny získané při Přípravě 7. Poslední stupeň se provádí se směsí čtyř diastereoizomerů.
Olej .
PŘÍKLAD 11
Methyl-2-{[3-(acetylthio)-2-(2,3-dihydro-ΙΗ-inden-l-yl)propanoyl]amino}-3-(lH-indol-3-yl)propanoát
Postup je stejný jako v Příkladu 1, vychází se z indanonu. Poslední stupeň se provádí se směsi čtyř diastereoizomerů. Olej .
PŘÍKLAD 12
Methyl-2-{[3-(acetylthio)-2-(1,2,3,4-tetrahydro-1• naftalenyl)-propanoyl]amino}-3-(lH-indol-3-yl)propanoát
Postup je stejný jako v Příkladu 1, vychází se z 3,4-dihydro1 (2íí)-naftalenonu. Poslední stupeň se provádí se směsí čtyř diastereoizomerů.
Olej .
PŘÍKLAD 13
N- [2- (5-brom-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl) -3merkaptopropanoyl]tryptofan
Sloučenina získaná v Příkladu 1 se rozpustí ve 2 ml odplynšného methanolu. Po 10 minutách míchání při teplotě místnosti se do roztoku přidá 6 ekv. odplyněného 1M roztoku hydroxidu sodného. Výsledný roztok se v atmosféře argonu míchá při pokojové teplotě. Postup reakce se sleduje pomocí HPLC. Po ukončení reakce se roztok okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Vakuově se odstraní methanol, ke zbytku se přidá 10 ml vody a extrahuje se 10 ml chloroformu. Organická fáze se suší
nad Na2SO4 a vakuově zahustí.
Příklad 13a): 2S-3S-4S [a] 15d = +8,80
Teplota tání (rozklad): 163-165 °C
Příklad 13b): 2R-3R-4S [a] 15d = -27,20
Teplota tání (rozklad): 135-136 °C
Příklad 13c): 2S-3R-4S [a] 15d = +20,80
Teplota tání (rozklad): 126-128 °C
Příklad 13d): 2R-3S-4S [a] 15d = -66,80
Teplota tání (rozklad): 130-132 °C
Příklady 14 a 24 se získaly stejným způsobem jako v Příkladu 13, přičemž se vycházelo z odpovídajících sloučenin.
PŘÍKLAD 14
N-[2-(5-kyano-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl) -3merkaptopropanoyl]tryptofan
Výchozí materiál: Příklad 2
Pevná látka
ESI hmot.: 434 (MH+)
PŘÍKLAD 15
N-[2-(5-methylthio-2,3-dihydro-lff-inden-1-yl)-3merkaptopropanoyl]tryptofan Výchozí materiál: Příklad 3 Pevná látka
ESI hmot.: 455 (MH+)
·· ·· • · ·
PŘÍKLAD 16
Ν-[2-(5-methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-3merkaptopropanoyl]tryptofan
Výchozí materiál: Příklad 4
Pevná látka
ESI hmot.: 43 9 (MH+)
PŘÍKLAD 17
N- [2 - (4-methoxy-2,3 -dihydro-lff-inden- 1-yl) - 3merkaptopropanoyl]tryptofan
Výchozí materiál: Příklad 5
Pevná látka
ESI hmot.: 439 (MH+)
PŘÍKLAD 18
N- [2- (6-methoxy-2,3-dihydro-lff-inden-l-yl) -3merkaptopropanoyl]tryptofan
Výchozí materiál: Příklad 6
Pevná látka
ESI hmot.:439 (MH+)
PŘÍKLAD 19
N- [2- (5-hydroxy-2,3-dihydro-lff-inden-1-yl) - 3merkaptopropanoyl]tryptofan
Výchozí materiál: Příklad 7
Pevná látka
ESI hmot.: 425 (MH+)
PŘÍKLAD 20
N- [2 - (5-ethoxy-2,3-dihydro-lff-inden-l-yl) -3 merkaptopropanoyl]tryptofan
Výchozí materiál: Příklad 8
Pevná látka
ESI hmot.: 453 (MH+)
PŘÍKLAD 21
N-[2-(5-chlor-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-3merkaptopropanoyl]tryptofan
Výchozí materiál: Příklad 9
Pevná látka
ESI hmot. :443-445 (MH+)
PŘÍKLAD 22
N-[2-(5-dimethylamino-2,3-dihydro-lff-inden-l-yl)-3merkaptopropanoyl]tryptofan
Výchozí materiál: Příklad 10
Pevná látka
ESI hmot.:452 (MH+)
PŘÍKLAD 23
N-[2-(2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-3-merkaptopropanoyl]tryptofan
Výchozí materiál: Příklad 11
Pevná látka
ESI hmot.: 409 (MH+)
PŘÍKLAD 24
N-[2-(1,2,3,4 -tetrahydro-l-naftalenyl)-3 merkaptopropanoyl]tryptofan
Výchozí materiál: Příklad 12
Pevná látka
ESI hmot.: 423 (MH+)
PŘÍKLAD 25
Methyl-2-{[3-(acetylthio)-2-(5-brom-2,3-dihydro-lff-inden-lyl)-propanoyl]amino}-3-(2-chinolyl)propanoát
Sloučenina získaná ve stupni F Příkladu 1 (směs čtyř diastereoizomerů) (100 mg) se rozpustí ve 2 ml směsi THF-CHC13 (poměr 1:1). K tomuto roztoku se přidají 1,5 ekv. EDCI, 1,5 ekv. HOBT, 1,5 ekv. Et3N a 1,5 ekv. methyl(S)-2-amino-3-(2 26 chinolyl)propanoátu. Výsledná směs se 4 hodiny míchá při pokojové teplotě. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se převede do 15 ml ethylacetátu, a organická fáze se 3x promyje 10 ml 10% roztoku hydrogenkarbonátu sodného, 3x 10 ml 10% roztoku kyseliny citrónové a 3x 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se pomocí Na2SO4 a zahustí se vakuově. Sloučenina uvedená v názvu se získá chromátografií HPLC.
Olej .
PŘÍKLAD 26
Methyl-2-{[3-(acetylthio)-2-(5-brom-2,3-dihydro-lff-inden-lyl) -propanoyl]amino}-3-(l-methyl-lH-indol-3-yl)propanoát
Postup je stejný jako v Příkladu 25, ale methyl(S)-2amino-3-(2-chinolyl)propanoát se nahradí methyl(S)-2-amino-3(1-methyl-1H- indol-3-yl)propanoátem.
Olej .
PŘÍKLAD 27
Methyl-2-{ [3-(acetylthio)-2-(5-brom-2,3-dihydro-lH-inden-lyl)-propanoyl]amino}-3-(lH-pyrrolo) [2,3-b]pyridin-3yl)propanoát
Postup je stejný jako v Příkladu 25, vychází se z přečištěného (2R-3S) diastereoizomeru sloučeniny získané ve stupni F Příkladu 1 a methyl(S)-2-amino-3-(2-chinolyl)propanoát se nahrazuje methyl2-amino-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl) propanoátem (racemická směs). Získané dva diastereoizomery se rozdělí chromátografií HPLC: HPLC Kromasil C18 5μ 100A, 250 x 4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 40-60.
Příklad 27a) 2R-3S-4S: Rt = 9,71 min - olej
Příklad 27b) 2R-3S-4R: Rt = 12,47 min - olej
PŘÍKLAD 28
Methyl-2-{[3-(acetylthio)-2-(5-brom-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)27 propanoyl]amino}-3-(l-benzothien-3-yl)propanoát
Postup je stejný jako v Příkladu 25, ale methyl(S)-2-amino-3(2-chinolyl)propanoát se nahradí methyl(S)-2-amino-3-(1benzothien-3-yl)propanoátem.
Olej .
PŘÍKLAD 29
Methyl-2-{[3-(acetylthio)-2-(5-brom-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)propanoyl]amino}-3-(lff-imidazol-4-yl)propanoát
Postup je stejný jako v Příkladu 25, ale methyl(S)-2-amino-3(2-chinolyl)propanoát se nahradí methyl(S)-2-amino-3-(1Himidazol-4-yl)propanoátem.
PŘÍKLAD 30
Methyl-2-{[3-(acetylthio)-2-(5-brom-2,3-dihydro-lff-inden-1-yl)propanoyl]amino}-3-(3-pyridinyl)propanoát
Postup je stejný jako v Příkladu 25, ale methyl(S)-2-amino-3(2-chinolyl)propanoát se nahradí methyl(S)-2-amino-3-(3pyridinyl)propanoátem.
PŘÍKLAD 31
N-[2-(5-brom-2,3-dihydro-lff-inden-l-yl)-3-merkaptopropanoyl]-3(2-chinolyl)alanin
Sloučenina získaná v Příkladu 25 se rozpustí ve 2 ml odplyněného methanolu. Po 10 minutách míchání při teplotě místnosti se k roztoku přidá 6 ekv. odplyněného 1M roztoku hydroxidu sodného. Výsledný roztok se míchá při pokojové teplotě v atmosféře argonu. Postup reakce se sleduje pomocí HPLC. Po dokončení reakce se roztok okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Methanol se vakuově oddělí, ke zbytku se přidá 10 ml vody a provede se extrakce 10 ml chloroformu. Organická fáze se oddělí, vysuší pomocí Na2SO4, zahustí vakuově a přečistí chromatografií HPLC.
. . · · · £· ° .»·· ···. ··· ··
Pevná látka.
ESI hmot. = 499-501 (MH+)
Příklady 32 až 36 se provádějí jako v Příkladu 31, přičemž se vychází z příslušných výchozích látek.
PŘÍKLAD 32
N-[2-(5-brom-2,3-dihydro-lff-inden-l-yl)-3-merkaptopropanoyl]-1methyltryptofan
Výchozí materiál: Příklad 26
Pevná látka.
ESI hmot.: 501-503 (MH+)
PŘÍKLAD 33
N-[2-(5-brom-2,3-dihydro-lff-inden-l-yl)-3-merkaptopropanoyl]-3(lff-pyrrolo) [2,3-b]pyridin-3-yl)alanin
Výchozí materiál: Příklad 27a) nebo 27b)
Pevná látka.
ESI hmot.: 488-490 (MH+)
Příklad 33a) 2S-3R-4S: Rt= 4,99 min
Příklad 33b) 2S-3R-4R: Rt= 5,49 min
PŘÍKLAD 34
3-(l-Benzothien-3-yl)-N-[2-(5-brom-2,3-dihydro-lff-inden-l-yl)3-merkaptopropanoyl]alanin
Výchozí materiál: Příklad 28
Pevná látka.
ESI hmot.: 500-502 (MH+)
PŘÍKLAD 35
N-[2-(5-brom-2,3-dihydro-lff-inden-l-yl)-3-merkaptopropanoyl]histidin
Výchozí materiál: Příklad 29
Pevná látka.
ESI hmot.: 438-440 (MH+)
• · · · · ·· ····
PŘÍKLAD 36
Ν-[2-(5-brom-2,3-dxhydro-lH-inden-l-yl)-3-merkaptopropanoyl]-3(3-pyridinyl)alanin
Výchozí materiál: Příklad 30
Pevná látka.
ESI hmot.: 448-450 (MH+)
PŘÍKLAD 37
Methyl-2-{[3-(acetylthio)-2-(5-brom-2,3-dihydro-lH-inden-lyl)propanoyl]amino}-3-(l-trityl-lff-imidazol-4-yl)propanoát
Sloučenina získaná ve stupni F Příkladu 1 (300 mg) se rozpustí v 8 ml směsi THF-CHC13 (poměr 1:1). K tomuto roztoku se přidají 1,5 ekv. EDCI, 1,5 ekv. HOBT, 1,5 ekv. Et3N a 1,5 ekv. methyl (S) -2-amino-3- (l-trityl-lH-imidazol-4-yl) propanoátu. Výsledná směs se 4 hodina míchá při pokojové teplotě. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se převede do 15 ml ethylacetátu a organická fáze se promyje 3x 20 ml 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 3x 20 ml 10% roztoku kyseliny citrónové a 3x 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se pomocí Na2SO4, zahustí se vakuově a přečistí chromatografií HPLC.
Olej .
PŘÍKLAD 38
N-[2-(5-brom-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-3-merkaptopropanoyl]-1tritylhistidin
Sloučenina získaná v Příkladu 37 se rozpustí v 5 ml odplyněného methanolu. Po 10 minutách míchání při teplotě místnosti se k tomuto roztoku přidají 4 ekv. odplyněného 1M roztoku hydroxidu sodného. Výsledný roztok se 5 hodin míchá v atmosféře argonu. Postup reakce se sleduje pomocí HPLC. Po dokončení reakce se roztok okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Methanol se vakuově oddělí, ke zbytku se přidá 10 ml vody a provede se extrakce 10 ml chloroformu. Organická fáze se oddělí, vysuší pomocí Na2SO4, zahustí vakuově a přečistí chromatografií HPLC.
Pevná látka.
Poznámka: sloučenina v Příkladu 35 se může získat, když se vychází ze sloučeniny v Příkladu 38 následujícím způsobem:
Sloučenina získaná v Příkladu 38 se rozpustí v 10 ml směsi TFA/H20/ethandithiol v poměru 95/2,5/2,5. Po 3 0 minutách míchání v atmosféře argonu při pokojové teplotě se rozpouštědla vakuově odstraní. Produkt se přečistí pomocí HPLC.
PŘÍKLAD 39
Methyl-2-{[3-(acetylthio)-2-(5-brom-2,3-dihydro-lff-inden-1-yl)propanoyl] amino}-3-(7-methoxy-ΙΗ-indol-3-yl)propanoát
Postup je stejný jako v Příkladu 25, když se vychází z přečištěného (2S-3R) diastereoizomeru sloučeniny získané ve stupni F Příkladu 1, ale methyl(S)-2-amino-3-(2chinolyl)propanoát se nahradí methyl-2-amino-3-(7-methoxy-1Hindol-3-yl)propanoátem (racemická směs). Dva získané diastereoizomery se rozdělí chromatografií HPLC:
HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 70-30.
Příklad 39a) (1. diastereoizomer) : Rt=ll,72 min - olej Příklad 39b) (2. diastereoizomer): Rt=12,28 min - olej
PŘÍKLAD 40
Methyl-2-{[3-(acetylthio)-2-(5-brom-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)propanoyl] amino}- 3- (5-hydroxy-lff-indol-3-yl)propanoát
Postup je stejný jako v Příkladu 25, když se vychází z přečištěného (2S-3R) diastereoizomeru sloučeniny získané ve stupni F Příkladu 1, ale methyl(S)-2-amino-3-(2chinolyl)propanoát se nahradí methyl-2-amino-3-(5-hydroxy-1Hindol-3-yl)propanoátem (racemická směs). Dva získané diastereoizomery se rozdělí chromatografií HPLC:
HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 60-40.
Příklad 40a) (1. diastereoizomer) : Rt=9,20 min - olej • « · · » · • ·« ·· ♦· ♦ ···
Příklad 40b) (2. diastereoizomer): Rt=9,29 min - olej
PŘÍKLAD 41
Methyl-2-{[3-(acetylthio)-2-(5-brom-2,3-dihydro-lF-inden-l-yl)propanoyl]amino)-3 -(5-methoxy-1H-indol-3-yl)propanoát
Postup je stejný jako v Příkladu 25, když se vychází z přečištěného (2S-3R) diastereoizomeru sloučeniny získané ve stupni F Příkladu 1, ale methyl(S)-2-amino-3-(2chinolyl) propanoát se nahradí methyl-2-amino-3-(5-methoxy-lHindol-3-yl)propanoátem (racemická směs). Dva získané diastereoizomery se rozdělí chromatografií HPLC:
HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 70-30.
Příklad 41a) (1. diastereoizomer): Rt=9,54 min - olej
Příklad 41b) (2. diastereoizomer): Rt=10,ll min - olej
PŘÍKLAD 42
Methyl-2 -{[3 -(acetylthio)-2 -(5-brom-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)propanoyl] amino)-3 -(5-brom-1H-indol-3-yl)propanoát
Postup je stejný jako v Příkladu 25, když se vychází z přečištěného (2S-3R) diastereoizomeru sloučeniny získané ve stupni F Příkladu 1, ale methyl(S)-2-amino-3-(2chinolyl)propanoát se nahradí methyl-2-amino-3-(5-brom-1Hindol-3-yl)propanoátem (racemická směs). Dva získané diastereoizomery se rozdělí chromatografii HPLC:
HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) • 70-30.
Příklad 42a) (1. diastereoizomer) : Rt=16,36 min - olej Příklad 42b) (2. diastereoizomer): Rt=16,83 min - olej
PŘÍKLAD 43
Methyl-2-{[3-(acetylthio)-2-(5-brom-2,3-dihydro-lff-inden-1-yl)propanoyl] amino)-3-(5-methyl-IH-indol-3-yl)propanoát
Postup je stejný jako v Příkladu 25, když se vychází z přečištěného (2S-3R) diastereoizomeru sloučeniny získané ve * A
stupni F Příkladu 1, ale methyl(S)-2-amino-3-(2chinolyl)propanoát se nahradí methyl-2-amino-3-(5-methyl-1Hindol-3-yl)propanoátem (racemická směs). Dva získané diastereoizomery se rozdělí chromatografií HPLC:
HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 70-30.
Příklad 43a) (1. diastereoizomer) : Rt=14,10 min - olej Příklad 43b) (2. diastereoizomer): Rt=14,53 min - olej
PŘÍKLAD 44
Methyl-2-{[3-(acetylthio)-2-(5-brom-2,3-dihydro-lff-inden-1-yl)propanoyl]amino}-3 -(6-methyl-lff-indol-3-yl)propanoát
Postup je stejný jako v Příkladu 25, když se vychází z přečištěného (2S-3R)diastereoizomeru sloučeniny získané ve stupni F Příkladu 1, ale methyl(S)-2-amino-3-(2chinolyl)propanoát se nahradí methyl-2-amino-3-(6-methyl-lHindol-3-yl)propanoátem (racemická směs). Dva získané diastereoizomery se rozdělí chromatografií HPLC:
HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 70-30.
Příklad 44a) (1. diastereoizomer): Rt=14,00 min - olej Příklad 44b) (2. diastereoizomer): Rt=14,54 min - olej
PŘÍKLAD 45
Methyl-2-{[3-(acetylthio)-2-(5-brom-2,3-dihydro-lff-inden-l-yl)propanoyl] amino}-3-(6-fluor-lH-indol-3-yl)propanoát
Postup je stejný jako v Příkladu 25, když se vychází z přečištěného (2S-3R) diastereoizomeru sloučeniny získané ve stupni F Příkladu 1, ale methyl(S)-2-amino-3-(2 chinolyl)propanoát se nahradí methyl-2-amino-3-(6-fluor-lffindol-3-yl)propanoátem (racemická směs). Dva získané diastereoizomery se rozdělí chromatografií HPLC:
HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 60-40.
Příklad 45a) (1. diastereoizomer): Rt=ll,09 min - olej <· ·· • · · · • 9 • 9 9 t· »9 99 >9 9 · 9
9 9 * * • 9 9 9 * ·
9 * 9 » • F *9 9999
Příklad 45b) (2. diastereoizomer) : Rt=ll,90 min - olej
PŘÍKLAD 46
Methyl-2-{[3-(acetylthio)-2-(5-brom-2,3-dihydro-lff-inden-1-yl)propanoyl]amino}-3 -(5-fluor-lH-indol-3-yl)propanoát
Postup je stejný jako v Příkladu 25, když se vychází z přečištěného (2S-3R) diastereoizomeru sloučeniny získané ve stupni F Příkladu 1, ale methyl(S)-2-amino-3-(2chinolyl) propanoát se nahradí methyl-2-amino-3-(5-fluor-lííindol-3-yl)propanoátem (racemická směs). Dva získané diastereoizomery se rozdělí chromatografií HPLC:
HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 70-30.
Příklad 46a) (1. diastereoizomer) : Rt=ll,13 min - olej Příklad 46b) (2. diastereoizomer): Rt=ll,77 min - olej
PŘÍKLAD 47
Methyl-2-{[3-(acetylthio)-2-(5-brom-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)propanoyl]amino}-3-(lff-indazol-3-yl)propanoát
Postup je stejný jako v Příkladu 25, když se vychází z přečištěného (2S-3R) diastereoizomeru sloučeniny získané ve stupni F Příkladu 1, ale methyl(S)-2-amino-3-(2chinolyl)propanoát se nahradí methyl-2-amino-3-(lH-indazol-3 yl)propanoátem (racemická směs). Rt směs (HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 70-30)=7,87 min.
Olej .
PŘÍKLAD 48
Methyl-2-{[3-(acetylthio)-2- (5-brom-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)propanoyl]amino}-3-(lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)propanoát
Postup je stejný jako v Příkladu 25, když se vychází z přečištěného (2S-3R) diastereoizomeru sloučeniny získané ve stupni F Příkladu 1, ale methyl(S)-2-amino-3-(2chinolyl)propanoát se nahradí methyl-2-amino-3-(1H34 pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)propanoátem (racemická směs). Dva získané diastereoizomery se rozdělí chromatografií HPLC:
HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 50-50.
Příklad 48a) (1. diastereoizomer): Rt=4,70 min - olej Příklad 48b) (2. diastereoizomer): Rt=5,62 min - olej
PŘÍKLAD 49
Methyl-2-{[3-(acetylthio)-2-(5-brom-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)propanoyl]amino)-3-(9-akridinyl)propanoát
Postup je stejný jako v Příkladu 25, když se vychází z přečištěného (2S-3R) diastereoizomeru sloučeniny získané ve stupni F Příkladu 1, ale methyl(S)-2-amino-3-(2chinolyl)propanoát se nahradí methyl-3-(9-akridinyl)-2aminopropanoátem (racemická směs). Dva získané diastereoizomery se rozdělí chromatografií HPLC:
HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 50-50.
Příklad 49a) (1. diastereoizomer): Rt=6,48 min - olej Příklad 49b) (2. diastereoizomer): Rt=7,00 min - olej
PŘÍKLAD 50
Methyl-2-{[3 -(acetylthio)-2 -(5-brom-2,3-dihydro-lff-inden-1-yl)propanoyl]amino)-3-(lff-pyrrolo[3,2-h]chinolin-3-yl)propanoát
Postup je stejný jako v Příkladu 25, když se vychází z přečištěného (2S-3R) diastereoizomeru sloučeniny získané ve stupni F Příkladu 1, ale methyl(S)-2-amino-3-(2chinolyl) propanoát se nahradí methyl-2-amino-3 -(lff-pyrrolo [3,2 h]chinolin-3-yl)propanoátem (racemická směs). Dva získané diastereoizomery se rozdělí chromatografií HPLC:
HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 70-30.
Příklad 50a) (1. diastereoizomer): Rt=3,30 min - olej Příklad 50b) (2. diastereoizomer): Rt=3,87 min - olej • ·
PŘÍKLAD 51
Methyl-2-{[3-(acetylthio)-2-(5-methoxy-2,3-dihydro-lH-inden-lyl)-propanoyl]amino}-3 -(5-hydroxy-lH-indol-3-yl)propanoát
Postup je stejný jako v Příkladu 1, když se vychází z 5methoxy-l-indanonu a ve stupni G kondenzací hydrochloridu methylesteru 5-hydroxytryptofanu s přečištěným diastereoizomerem (2S-3R) sloučeniny získané ve stupni F. Dva získané diastereoizomery se rozdělí chromatografií HPLC: HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 6040.
Příklad 51a) (1. diastereoizomer) : Rt=5,80 min - olej Příklad 51b) (2. diastereoizomer) : Rt=6,10 min - olej
PŘIKLAD 52
N- [2- (5-brom-2,3-dihydro-líf-inden-l-yl) -3-merkaptopropanoyl] -7methoxytryptofan
Postup je stejný jako v Příkladu 13, když se vychází ze sloučeniny získané v Příkladu 39 (směs). Dva získané diastereoizomery se rozdělí chromatografií HPLC: HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 70-30.
Příklad 52a) (1. diastereoizomer): Rt=6,57 min - pevná látka Příklad 52b) (2. diastereoizomer): Rt=6,16 min - pevná látka
ESI hmot.: 517-519 (MH+)
PŘÍKLAD 53
N-[2-(5-brom-2,3-dihydro-lff-inden-1-yl)-3-merkaptopropanoyl]-5hydroxy t ryp t o f an
Postup je stejný jako v Příkladu 13, když se vychází ze sloučeniny získané v Příkladu 40a) :
Příklad 53a) (2S-3R-4S): Rt=3,91 min (HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 70-30)
Pevná látka - ESI hmot.: 503-505 (MH+)
PŘÍKLAD 54
N-[2-(5-brom-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-3-merkaptopropanoyl]-5methoxytryptofan
Postup je stejný jako v Příkladu 13, když se vychází ze sloučeniny získané v Příkladu 41 (směs). Dva získané diastereoizomery se rozdělí chromatografií HPLC:
HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 70-30.
Příklad 54a) (2S-3R-4S): Rt=5,55 min - pevná látka - ESI hmot.
517-519 (MH+)
Příklad 54b) (2S-3R-4R): Rt=5,77 min - pevná látka - ESI hmot.
517-519 (MH+)
PŘÍKLAD 55
5-Brom-N-[2-(5-brom-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl) -3 merkaptopropanoyl]tryptofan
Postup je stejný jako v Příkladu 13, když se vychází ze sloučeniny získané v Příkladu 42 (směs). Dva získané diastereoizomery se rozdělí chromatografií HPLC:
HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 70-30.
Příklad 55a) (1. diastereoizomer): Rt=7,94 min - pevná látka ESI hmot. 565-567-569 (MH+)
Příklad 55b) (2. diastereoizomer): Rt=8,63 min - pevná látka ESI hmot. 565-567-569 (MH+)
PŘÍKLAD 56
N-[2 -(5-brom-2,3-dihydro-lff-inden-l-yl)-3-merkaptopropanoyl]-5methyltryptofan
Postup je stejný jako v Příkladu 13, když se vychází ze sloučeniny získané v Příkladu 43 (směs). Dva získané diastereoizomery se rozdělí chromatografií HPLC:
HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 70-30.
Příklad 56a) (1. diastereoizomer): Rt=6,94 min - pevná látka ESI hmot. 501-503 (MH+)
·· ··
Příklad 56b) (2. diastereoizomer): Rt=7,42 min - pevná látka ESI hmot. 501-503 (MH+)
PŘÍKLAD 57
N- [2- (5-brom-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl) -3-merkaptopropanoyl] -6methyltryptofan
Postup je stejný jako v Příkladu 13, když se vychází ze sloučeniny získané v Příkladu 44 (směs). Dva získané diastereoizomery se rozdělí chromatografií HPLC:
HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 70-30.
Příklad 57a) (1. diastereoizomer): Rt=7,13 min - pevná látka ESI hmot. 501-503 (MH+)
Příklad 57b) (2. diastereoizomer): Rt=7,67 min - pevná látka ESI hmot. 501-503 (MH+)
PŘÍKLAD 58
N-[2-(5-brom-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-3-merkaptopropanoyl]-6fluortryptofan
Postup je stejný jako v Příkladu 13, když se vychází ze sloučeniny získané v Příkladu 45 (směs). Dva získané diastereoizomery se rozdělí chromatografií HPLC:
HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 70-30.
Příklad 58a) (1. diastereoizomer): Rt=6,10 min - pevná látka ESI hmot. 505-507 (MH+)
Příklad 58b) (2. diastereoizomer): Rt=6,40 min - pevná látka ESI hmot. 505-507 (MH+)
PŘÍKLAD 59
N-[2 -(5-brom-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-3-merkaptopropanoyl]-5fluortryptofan
Postup je stejný jako v Příkladu 13, když se vychází ze sloučeniny získané v Příkladu 46 (směs). Dva získané diastereoizomery se rozdělí chromatografií HPLC:
• *
♦ · ·· · ·· • · · · · · · • · • ·
38 .· .· · : : • · · • ·
HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA)
70-30.
Příklad 59a) (2S-3R-4S): Rt=6,09 min - pevná látka - ESI hmot.
505-507 (MH+)
Příklad 59b) (2S-3R-4R): Rt=5,99 min - pevná látka - ESI hmot.
505-507 (MH+)
PŘÍKLAD 60
N-[2 -(5-brom-2,3-dihydro-lff-inden-l-yl)-3-merkaptopropanoyl]3 (lff-indazol-3-yl)alanin
Postup je stejný jako v Příkladu 13, když se vychází ze sloučeniny získané v Příkladu 47 (směs). Dva získané diastereoizomery se rozdělí chromatografií HPLC:
HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 60-40.
Příklad 60a) (2S-3R-4S): Rt=7,22 min - pevná látka - ESI hmot.
488-490 (MH+)
Příklad 60b) (2S-3R-4R): Rt=7,75 min - pevná látka - ESI hmot.
488-490 (MH+)
PŘÍKLAD 61
N-[2-(5-brom~2,3-dihydro-lff-inden-l-yl)-3-merkaptopropanoyl]3(lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)alanin
Postup je stejný jako v Příkladu 13, když se vychází ze sloučeniny získané v Příkladu 48 (směs). Dva získané diastereoizomery se rozdělí chromatografií HPLC:
HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 50-50.
Příklad 61a) (1. diastereoizomer): Rt=3,35 min - pevná látka ESI hmot. 488-490 (MH+)
Příklad 61b) (2. diastereoizomer): Rt=3,62 min - pevná látka ESI hmot. 488-490 (MH+)
PŘÍKLAD 62
3- (9-Akridinyl) -N- [2- (5-brom-2,3-dihydro-lff-inden-l-yl) -339 merkaptopropanoyl]alanin
Postup je stejný jako v Příkladu 13, když se vychází ze sloučeniny získané v Příkladu 49 (směs). Rt směs (HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 50-50)=4,02 min
Pevná látka - ESI hmot.: 546-548 (MH+)
PŘÍKLAD 63
N-[2-(5-brom-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-3-merkaptopropanoyl]3(lff-pyrrolo[3,2-h]chinolin-3-yl)alanin
Postup je stejný jako v Příkladu 13, když se vychází ze sloučeniny získané v Příkladu 50 (směs). Dva získané diastereoizomery se rozdělí chromatografií HPLC:
HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % 60-40. TFA)
Příklad 63a) (2S-3R-4S): Rt=3,50 min - pevná látka - ESI hmot
538-540 (MH+)
Příklad 63b) (2S-3R-4R): Rt=3,19 min - pevná látka - ESI hmot
538-540 (MH+)
PŘÍKLAD 64
5-hydroxy-W-[3-merkapto-2-(5-methoxy-2,3-dihydro-lH-inden-lyl)propanoyl]tryptofan
Postup je stejný jako v Příkladu 13, když se vychází ze sloučeniny získané v Příkladu 51 (směs). Rt směs (HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA)
- 60-40)=4,00 min.
Pevná látka.
PŘÍKLAD 65
Methyl-2-{ [3 - (acetylthio) - 2- (5,6-dimethoxy-2,3 -dihydro-lířinden-l-yl) -propanoyl] amino} -3 - (5-hydroxy-líí-indol-3yl)propanoát
Postup je stejný jako v Příkladu 1, když se vychází z 5,6dimethoxy-l-indanonu a ve stupni G kondenzací hydrochloridu • · · · φ ·· · · • · · ··· · · ·· • · * · · · «
methylesterů 5-hydroxytryptofanu se sloučeninou získanou ve stupni F (směs).
Olej .
PŘÍKLAD 66
N-[2 -(5,6-dimethoxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)3 merkaptopropanoyl]-5-hydroxytryptofan
Postup je stejný jako v Příkladu 13, když se vychází ze sloučeniny získané v Příkladu 65 (směs). Rt směs (HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 60-40)=5,16 min.
Pevná látka.
Farmakologická studie
Příklad A: Inhibice neutrální endopeptidázy
Neutrální endopeptidáza se získává z králičí ledviny způsobem, který popsal Aubry a další (Biochem. Cell Biol·.,
1987, SV. 65, SS. 1037-1042).
Aktivita enzymu se měří pomocí fluoreskujícího substrátu Dansyl-Gly-(p-NO2) Phe-β-Ala-(DGNPA) , Km = 37 μΜ (Goudreau N. a další, Anal. Biochem., 1994, sv. 219. ss. 87-95).
Sloučeniny podle vynálezu vykazují skvělou schopnost inhibovat neutrální endopeptidázu s hodnotami Ki od 2 do 50 nM.
Jako příklad uvádíme, že sloučeniny z Příkladů 33 (2S-3R4S), 13(2S-3R-4S) a 63 (2S-3R-4S) mají hodnoty Ki 2,91 ± 0,67 nM, 3,28 ± 0,35 nM a 10,2 ± 0,3 nM.
Příklad B: Inhibice enzymu konvertuj ícího angiotensin I
ACE se získá z krysích varlat způsobem, který popsal Pantaliano a další (Biochemistry, 1984, sv. 23, ss. 1037-1042).
Aktivita enzymu se měří pomocí syntetického substrátu NCbz-Phe-His-Leu, Km = 50 mM (Piquilloud Y. a další, Biochem. Biophys. Acta, 1970, sv. 206, ss. 136-142).
Sloučeniny podle vynálezu vykazují skvělou schopnost inhibovat enzym konvertující angiotensin I s hodnotami Ki od • · · · do 50 nM.
Jako příklad uvádíme, že sloučeniny z Příkladů 33 (2S-3R4S), 13(2S-3R-4S) a 63 (2S-3R-4S) mají hodnoty Ki 1,32 ± 0,17 nM, 4,09 ± 0,49 nM a 3,7 ± 0,38 nM.
Příklad C: Inhibice enzymu konvertuj ičího endothelin (ET) cDNA z ECE-lc {což je membránová forma enzymu, Biochem.
J., 1997, sv. 328, ss. 871-877), se vložila do eukaryotického expresního vektoru pcDNA3, potom se provedla transfekce elektroporací a exprese v buňkách Cos-7.
Při měření aktivity ECE se buňky homogenizují a membránová frakce se izoluje. Enzym se extrahuje na základě rozpustnosti v β-oktylglukóze (1%).
a) Syntéza substrátu
Peptid BigEt-1 (19-35) se připravil syntézou v pevné fázi pomocí Fmoc a přečistil se semipreparativně chromatografií HPLC. Propionylace peptidu se provedla účinkem N-sukcinimidyl[2,3-3H] propionátu na peptid BigET-1 (19-35) a radioaktivně značený produkt se přečistil chromatografií HPLC. Specifická aktivita substrátu je 97 Ci/mmol.
b) Zkouška enzymu
ECE-lc (10 μΐ roztoku zředěného na 1/10) se rozpustila v 400 μΐ 50 mM roztoku Trismaleátu s pH 6,5 v přítomnosti 250 mM NaCl. Reakce se iniciovala přídavkem 10 μΐ radioaktivního substrátu (konečná koncentrace lxlO9 M). Po hodinové inkubaci při 37 °C se reakce zastavila přídavkem 600 μΐ ethylacetátu. Metabolit se oddělil od neporušeného substrátu extrakcí kapalina-kapalina. Radioaktivita metabolitu se stanovila kapalnou scintilací. Kinetické konstanty substrátu jsou:
Km = 17,1 ± 0,6 μΜ a Vmax = 2,98 ± 0,24 nmol/mg. prot./min.
Pro stanovení hodnot Ki inhibitorů se inhibitory před přidáním substrátu předem 10 minut inkubují při 37 °C při různých koncentracích (od 10~4 do 10'10 M) . Kontrolní výsledky
• · · » · · ··· · · · · ··· komparativního slepého pokusu degradace v rozmezí od 0 % do 100 % se získají inkubací substrátu s inaktivovaným enzymem a s přírodním enzymem za nepřítomnosti inhibitorů.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují vynikající schopnost inhibovat enzym konvertující velký endothelin při hodnotách Ki od 2 do 50 nM.
Jako příklad uvádíme, že sloučeniny z Příkladů 33 (2S-3R4S), 13(2S-3R-4S) a 63 (2S-3R-4S) mají hodnoty Ki 23,3 ± 3,2 nM, 24,4 ± 1,4 nM a 21,2 ± 2,5 nM.
Příklad D: Farmaceutická kompozice
1000 tablet obsahujících dávku 5 mg N-[2-(5-brom-2,3-dihydrolJJ-inden-l-yl) -3-merkaptopropanoyl] tryptofanu (2S-3R-4S) (Příklad 13c)..........................5g
Pšeničný škrob......................................20 g
Kukuřičný škrob.....................................20 g
Laktóza.............................................30 g
Stearát hořečnatý........................... 2 g
Oxid křemičitý........... 1 g
Hydroxypropylcelulóza................................2 g

Claims (28)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina vzorce (I) :
    B
    Z
    R1—s— CH2—CH—CONH—CH—COOR2 (I) (
    R
    R4 přičemž:
    - n přestavuje celé číslo, přičemž 0 < n < 3.
    - m představuje celé číslo, přičemž 0 < m < 6,
    - R3 a R4 společně tvoří spolu s uhlíkovými atomy, na nichž jsou vázány, fenylovou skupinu, která je bud' bez substituce nebo je substituována 1 až 3 identickými nebo rozdílnými skupinami, zvolenými ze skupiny, kterou tvoří alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, hydroxy, alkylthio, merkapto, kyano, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, polyhaloalkyl, azido, karboxy, alkoxykarbonyl, amido, karbamoyl, formyl, acyl, aryl, heteroaryl, a halogenové atomy,
    - B představuje heteroarylovou skupinu,
    - R2 představuje vodíkový atom nebo alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, acyl, aryl, arylalkyl nebo aroylovou skupinu,
    - R1 představuje vodíkový atom, acyl, aroyl nebo cykloalkylkarbonylovou skupinu nebo skupinu vzorce (II) :
    B (CH2)m —S—CH—CH—CONH—CH—COOR2 (Π)
    R3 kde m, n, R2, R3, R4 a B již byly definovány, přičemž se rozumí, v
    ze:
    - výraz alkyl znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem a obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,
    - výraz alkenyl znamená alkylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů a jednu nebo více dvojných vazeb,
    - výraz alkynyl znamená alkylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů a jednu nebo více trojných vazeb,
    - výraz cykloalkyl znamená cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů,
    - výraz acyl znamená RCO skupinu, v níž R představuje alkylovou skupinu podle výše uvedené definice, přičemž je možné, aby skupiny alkyl, alkenyl a alkynyl byly substituovány jednou nebo více identickými nebo rozdílnými skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxy, alkoxy, polyhaloalkyl, aminoskupina a halogenové atomy, a přičemž je možné, aby skupiny cykloalkyl a cykloalkylalkyl byly substituovány na cyklické části molekuly jednou nebo více identickými nebo rozdílnými skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxy, alkoxy, polyhaloalkyl, aminoskupina a halogenové atomy,
    - aryl znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jednou nebo více identickými nebo rozdílnými skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, hydroxy, alkylthio, merkapto, kyano, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, polyhaloalkyl, azido, karboxy, alkoxykarbonyl, amido, karbamoyl, formyl, acylskupina a halogenové atomy,
    - heteroaryl znamená jakoukoliv mono- nebo polycyklickou aromatickou skupinu obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z kyslíku, síry a dusíku, přičemž jsou tyto skupiny nesubstituovaný nebo substituovány jednou nebo více identickými nebo rozdílnými skupinami vybranými ze skupiny kterou tvoří alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, hydroxy, alkylthio, merkapto, kyano, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, polyhaloalkyl, azido, karboxy, alkoxykarbonyl, amido, karbamoyl, formyl, acylskupina a halogenové atomy, přičemž je možné, aby polycyklické skupiny byly též částečně nebo zcela hydrogenovány na jednom z kruhů, dále jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo bázemi.
  2. 2. Sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, kde R1 představuje vodíkový atom, jejich enantiomery a diastereoizomery, a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo bázemi.
  3. 3. Sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, kde R1 představuje acylovou skupinu, jejich enantiomery a diastereoizomery, a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo bázemi.
  4. 4. Sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, kde R2 představuje vodíkový atom, jejich enantiomery a diastereoizomery, a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo bázemi.
  5. 5. Sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, kde R2 představuje alkylovou skupinu, jejich enantiomery a diastereoizomery, a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo bázemi.
  6. 6. Sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, kde R3 a R4 společně tvoří substituovanou fenylovou skupinu, jejich enantiomery a diastereoizomery, a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo bázemi.
  7. 7. Sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, kde R3 a R4 společně tvoří substituovanou fenylovou skupinu substituovanou halogenovým atomem nebo methoxyskupinou, jejich enantiomery a diastereoizomery, a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo bázemi.
  8. 8. Sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, kde n je 1, jejich enantiomery a diastereoizomery, a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo bázemi.
  9. 9. Sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, kde m je 1, jejich enantiomery a diastereoizomery, a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo bázemi.
  10. 10. Sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, kde B představuje heteroarylovou skupinu obsahující skupinu NH, jejich enantiomery a diastereoizomery, a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo bázemi.
  11. 11. Sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, kde B představuje indolylovou skupinu, jejich enantiomery a diastereoizomery, a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo bázemi.
  12. 12. Sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, kde B představuje pyrrolopyridinylovou skupinu, jejich enantiomery a diastereoizomery, a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo bázemi.
  13. 13. Sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, kde B představuje pyrrolochinolinylovou skupinu, jejich enantiomery a diastereoizomery, a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo bázemi.
  14. 14. Sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, přičemž mají konfiguraci 2S-3R, jejich diastereoizomery, a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo bázemi.
  15. 15. Sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, přičemž mají konfiguraci 2S-3R-4S a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo bázemi.
  16. 16. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, kterou je N-[2-(5-brom-2,3-dihydro-líí-inden-l-yl)-3merkaptopropanoyl]tryptofan, její enantiomery a diastereoizomery, a její adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo bázemi.
  17. 17. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, kterou je Jí-[2-(5-brom-2,3-dihydro-líř-inden-l-yl)-3merkaptopropanoyl]tryptofan (2S-3R-4S) a její adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo bázemi.
  18. 18. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, kterou je Jí-{2-[5-(methylthio)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-3merkaptopropanoyl}tryptofan, její enantiomery a diastereoizomery, a její adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo bázemi.
  19. 19. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, kterou je Jí-[2-(5-methoxy-2,3-dihydro-líí-inden-l-yl)-3merkaptopropanoyl]tryptofan, její enantiomery a diastereoizomery, a její adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo bázemi.
  20. 20. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, kterou je íí-[2 - (5-brom-2,3-dihydro-líí-inden-1-yl)-3 merkaptopropanoyl] -3 - (líí-pyrrolo- [2,3 - b] pyridin-3 - yl) alanin, její enantiomery a diastereoizomery, a její adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo bázemi.
  21. 21. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, kterou je N- [2-(5-brom-2,3-dihydro-líí-inden-1-yl) -3merkaptopropanoyl] -3 - (líí-pyrrolo- [2,3 -b] pyridin-3 -yl) alanin (2S-3R-4S), a její adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo bázemi.
    t
  22. 22. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, kterou je N-[2-(5-brom-2,3-dihydro-líí-inden-l-yl)-3merkaptopropanoyl]-5-methoxytryptofan (2S-3R-4S) a její adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo bázemi.
  23. 23. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, kterou je N-[2 - (5-brom-2,3-dihydro-líí-inden-1-yl)-3 merkaptopropanoyl]-5-fluortryptofan (2S-3R-4S) a její adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo bázemi.
  24. 24. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, kterou je N- [2-(5-brom-2,3-dihydro-líí-inden-l-yl)-3merkaptopropanoyl] -3- (líí-pyrrolo- [2,3-h] chinolin-3-yl) alanin (2S-3R-4S) a její adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo bázemi.
  25. 25. Způsob přípravy sloučenin vzorce (I) vyznačující se tím, že se jako materiálu používá sloučenina vzorce (III):
    podle nároku 1, výchozího v němž R3, R4 a n jsou stejné jako v definici pro vzorec (I), a který se účinkem redukčního činidla jako je například NaBH4 změní na sloučeninu vzorce (IV):
    kde n, R3 a R4 odpovídají dřívějším definicím, ·· ·· • · · • · a který se účinkem halogenačního činidla jako je například Me3SiBr změní na odpovídající halogenovou sloučeninu vzorce kde R3, R4 a n již byly dříve definovány, která se v zásaditém prostředí kondenzuje s ethyl-2(diethoxyfosforyl)acetátem za vzniku sloučeniny vzorce (VI):
    (VI) v němž R3, R4 a n již byly definovány dříve, a která v zásaditém prostředí reaguje s formaldehydem za získání sloučeniny vzorce (VII):
    v němž R3, R4 a n již byly definovány dříve, . a která hydrolyzuje v přítomnosti hydroxidu sodného za vzniku sloučeniny vzorce (VIII):
    COOH (vm) v němž R3, R4 a n již byly definovány dříve, a který kondenzuje se sloučeninou vzorce (IX):
    (K) kde R'1 představuje alkylovou, arylovou nebo cykloalkylovou skupinu a získá se sloučenina vzorce (X): O (X) kde R3, R4, R'1 a n odpovídají dřívějším definicím, která v přítomnosti kondenzačního činidla jako je například 1(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid kondenzuje se sloučeninou vzorce (XI):
    B (CH2)m
    H2N^COOR’2 (XI) přičemž B a m jsou stejné jak byly definovány ve vzorci (I) a R'2 představuje alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, acyl, arylalkyl nebo aroylovou skupinu, za vzniku sloučeniny vzorce (I/a), což je zvláštní případ sloučenin vzorce (I):
    kde R'1, R3, R4, R'2, m, n a B odpovídají dřívějším definicím, která může zčásti nebo zcela hydrolyzovat v zásaditém prostředí za vzniku sloučeniny vzorce (I/b), což je zvláštní případ sloučenin vzorce (I):
    (I/b) v němž R3, R4, m, n a B odpovídají dřívějším definicím, R1 představuje skupinu R'1 nebo vodíkový atom a R2 představuje R'2 nebo vodíkový atom s tou výhradou, že nejméně jedna ze skupin R1 a Rii2 představuje vodíkový atom, přičemž sloučenina vzorce (I/b), když R1 představuje vodíkový atom, může v oxidačním prostředí poskytnout sloučeninu vzorce (I/c), což je zvláštní případ sloučeniny vzorce (I):
    (I/c) v němž R2, R3, R4, m, n a B odpovídají dřívějším definicím a R'1 představuje skupinu vzorce (II), přičemž sloučeniny vzorců (I/a) až (I/c) představují úhrn sloučenin podle vynálezu a mohou se přečistit v souladu s běžnými separačními technikami, v případě potřeby se konvertují ve své adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo bázemi a mohou se, je-li to vhodné, rozdělit na své izomery v ·» * · • · · · • » souladu s běžnými separačními technikami.
  26. 26. Způsob podle nároku 25 pro přípravu sloučenin vzorce (I) podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako výchozího materiálu používá sloučeniny vzorce (X) definovaného výše, jejíž diastereoizomery se chromatograficky oddělí a získají se sloučeniny vzorců (Xa) a (Xb):
    (2R 3R, 2S 3S) (Xa) (2R 3S, 2S 3R) (Xb) v nichž R'1, R3, R4 a n odpovídají dřívějším definicím, přičemž se sloučeninou vzorce (Xb) je možno vytvořit sůl s chirálním aminem jako je například (R)-(+)-a-methylbenzylamin a po rozštěpení následnými rekrystalizacemi se získá sloučenina vzorce (Xb'):
    (2S, 3R) (Xb') v níž R'1, R3, R4 a n odpovídají dřívějším definicím, v která v přítomnosti kondenzačního činidla jako je například
    EDCI kondenzuje se sloučeninou vzorce (Xla):
    B
    Z «TO ^n^^coor·2 (Xla) v níž R'2, m a B odpovídají dřívějším definicím, ·* ·· • · · φ • ·« ·♦ ·· «· · · · · · * * · · · · • · ♦ · · · ♦ • · · · · · • · · ♦ · ·· ··♦· a získá se sloučeniny sloučenina vzorce (I/a'), což je zvláštní případ vzorce (I/a):
    (I/a’) v němž R'1, R'2, R3, R4, m, n a B odpovídají dřívějším definicím, přičemž se diastereoizomery (2R, 3S), (2R, 3R) a (2S, 3R) analogicky získají, když se vychází z odpovídajících sloučenin (Xa) a (Xb) , přičemž je též možné získat tyto sloučeniny kondenzací sloučeniny vzorce (Xla) se sloučeninou vzorce (Xa) nebo (Xb), po níž následuje chromatografická separace.
  27. 27. Farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, že obsahují jako aktivní složku nejméně jednu sloučeninu podle vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24 nebo její adiční sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází, samotnou nebo v kombinaci s jednou nebo více farmaceuticky přijatelnými přísadami.
  28. 28. Farmaceutické kompozice podle nároku 27 pro použití při výrobě léčiva pro léčbu arteriální hypertenze včetně v plicní tepenné hypertenze, ischemie myokardu, angíny pektoris, srdeční insuficience, vaskulopatií včetně diabetických vaskulopatií, aterosklerózy a angioplastické restenózy, akutní nebo chronické ledvinové insuficience, cerebrovaskulárních onemocnění včetně mrtvice a subarachnoidální hemoragie, periferní ischemie, a využívá se i toxicity k cyklosporinu.
CZ20022811A 2000-02-17 2001-02-16 Deriváty aminokyselin a jejich pouľití jako inhibitorů NEP, ACE a ECE CZ20022811A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0001937A FR2805259B1 (fr) 2000-02-17 2000-02-17 Nouveaux derives d'aminoacides n-mercaptoacyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20022811A3 true CZ20022811A3 (cs) 2003-01-15

Family

ID=8847077

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022811A CZ20022811A3 (cs) 2000-02-17 2001-02-16 Deriváty aminokyselin a jejich pouľití jako inhibitorů NEP, ACE a ECE

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6716852B2 (cs)
EP (1) EP1255757B1 (cs)
JP (1) JP2003523343A (cs)
KR (1) KR100491605B1 (cs)
CN (1) CN1186344C (cs)
AR (1) AR029468A1 (cs)
AT (1) ATE243210T1 (cs)
AU (2) AU3569801A (cs)
BR (1) BR0108409A (cs)
CA (1) CA2400537A1 (cs)
CZ (1) CZ20022811A3 (cs)
DE (1) DE60100388T2 (cs)
DK (1) DK1255757T3 (cs)
EA (1) EA005004B1 (cs)
ES (1) ES2202279T3 (cs)
FR (1) FR2805259B1 (cs)
HK (1) HK1050896A1 (cs)
HU (1) HUP0300248A3 (cs)
MX (1) MXPA02007973A (cs)
NO (1) NO323871B1 (cs)
PL (1) PL357243A1 (cs)
PT (1) PT1255757E (cs)
SK (1) SK11822002A3 (cs)
WO (1) WO2001060822A1 (cs)
ZA (1) ZA200206221B (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2823212B1 (fr) * 2001-04-10 2005-12-02 Inst Nat Sante Rech Med Inhibiteurs de la toxine botulique de type b
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
US20100190777A1 (en) 2007-07-17 2010-07-29 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
FR2931151A1 (fr) * 2008-05-13 2009-11-20 Pharmaleads Soc Par Actions Si Nouveaux derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leur utilisation therapeutique
CR20170089A (es) 2009-04-03 2017-07-17 Plexxikon Inc Composiciones del acido propano-1--sulfonico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil] -2,4-difluoro-fenil}-amida y el uso de las mismas
NZ599866A (en) 2009-11-06 2014-09-26 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
MA34948B1 (fr) 2011-02-07 2014-03-01 Plexxikon Inc Composes et procedes de modulation de kinase, et leurs indications
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2038379C (en) * 1990-03-22 2002-11-05 Norma G. Delaney Trifluoromethyl mercaptan and mercaptoacyl derivatives and method of using same
IT1277736B1 (it) * 1995-12-28 1997-11-12 Zambon Spa Derivati tiolici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi
FR2745571B1 (fr) * 1996-03-04 1998-06-19 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives soufres comportant une liaison amide, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, et les compositions pharmaceutiques les renfermant

Also Published As

Publication number Publication date
FR2805259B1 (fr) 2002-03-29
CN1400974A (zh) 2003-03-05
DK1255757T3 (da) 2003-10-13
AR029468A1 (es) 2003-07-02
EA005004B1 (ru) 2004-10-28
PT1255757E (pt) 2003-10-31
AU2001235698B2 (en) 2005-02-17
NO20023893D0 (no) 2002-08-16
KR20020072581A (ko) 2002-09-16
BR0108409A (pt) 2003-03-11
SK11822002A3 (sk) 2003-03-04
FR2805259A1 (fr) 2001-08-24
CN1186344C (zh) 2005-01-26
US6716852B2 (en) 2004-04-06
ATE243210T1 (de) 2003-07-15
WO2001060822A8 (fr) 2001-09-27
NO20023893L (no) 2002-08-16
EA200200807A1 (ru) 2002-12-26
MXPA02007973A (es) 2005-10-05
DE60100388D1 (de) 2003-07-24
EP1255757A1 (fr) 2002-11-13
ES2202279T3 (es) 2004-04-01
WO2001060822A1 (fr) 2001-08-23
ZA200206221B (en) 2003-08-20
JP2003523343A (ja) 2003-08-05
DE60100388T2 (de) 2004-05-19
EP1255757B1 (fr) 2003-06-18
AU3569801A (en) 2001-08-27
NO323871B1 (no) 2007-07-16
US20030055086A1 (en) 2003-03-20
KR100491605B1 (ko) 2005-05-27
HUP0300248A3 (en) 2005-07-28
CA2400537A1 (fr) 2001-08-23
HK1050896A1 (en) 2003-07-11
HUP0300248A2 (hu) 2003-06-28
PL357243A1 (en) 2004-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5767283A (en) 7-Amino-1H-indoles
KR850000302B1 (ko) 옥타히드로-1h-인돌-2-카복실산 치환 아실유도체의 제조방법
AU2012268816B2 (en) Process For the Preparation of the L Arginine Salt of Perindopril
NO312668B1 (no) Acylpyrroldikarbonsyrer og acylindoldikarbonsyrer såvel som deres derivater som hemmere for cytosolisk fosfolipase A2
CA2121391A1 (en) Indoloylguanidine derivatives
CZ20022811A3 (cs) Deriváty aminokyselin a jejich pouľití jako inhibitorů NEP, ACE a ECE
US4350633A (en) N-(2-Substituted-1-oxoalkyl)-2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acid derivatives
NL193541C (nl) 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten.
EP1420028B1 (fr) Pocédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables
NO309092B1 (no) Pyrimido[1,2-a]indoler og pyrimido[1,2-a]indoler til bruk som terapeutikum, legemidler inneholdende forbindelsene, anvendelse av forbindelsene for fremstilling av legemidler samt nye karboksylsyrer
AU2002219176B2 (en) Dihydroindole and tetrahydroquinoline derivatives
EP1380590B1 (fr) Nouveau procédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables
EP1371659B1 (fr) Nouveau procédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables
JP2008545006A (ja) Ａｃｅ阻害剤の合成方法
US5830902A (en) Quinuclidine derivative having tricyclic hetero condensed ring
EP1380591B1 (fr) Nouveau procédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables
EP2039682A1 (fr) Sels d&#39;addition d&#39;inhibiteurs d&#39;enzyme de conversion de l&#39;angiotensine à des acides donneurs de NO, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4454292A (en) N-[2-Substituted-1-oxoalkyl]-2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acid derivatives
EP1367062A1 (fr) Nouveau procédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables
EP1367063A1 (fr) Nouveau procédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables
JP2664865B2 (ja) ペルヒドロ−１，４−チアゼピン誘導体の製法
HU183383B (en) Process for preparing substituted octahydro-1h-indole-carboxylic acid derivatives
NZ605270B (en) Process for the preparation of the l-arginine salt of perindopril