ES2202279T3 - Derivados de aminoacidos y su utilizacion como inhibidores de la nep, la ace y la ece. - Google Patents
Derivados de aminoacidos y su utilizacion como inhibidores de la nep, la ace y la ece.Info
- Publication number
- ES2202279T3 ES2202279T3 ES01907822T ES01907822T ES2202279T3 ES 2202279 T3 ES2202279 T3 ES 2202279T3 ES 01907822 T ES01907822 T ES 01907822T ES 01907822 T ES01907822 T ES 01907822T ES 2202279 T3 ES2202279 T3 ES 2202279T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- compounds
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/36—Oxygen atoms in position 3, e.g. adrenochrome
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/02—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with only hydrogen, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Abstract
1. Compuestos de fórmula (I); n representa un número entero tal que 0 < n < 3, m representa un número entero tal que 0 < m < 6, R3 y R4 forman juntos, con los dos átomos de carbono que los llevan un grupo fenilo no sustituido o sustituido por 1 a 3 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxilo, alquiltio, mercapto, ciano, nitro, amino, alquil-amino, dialquil-amino, polihalo-alquilo, azido, carboxilo, alcoxicarbonilo, amido, carbamoilo, formilo, acilo, arilo, heteroarilo o átomos de halógeno, B representa un grupo heteroarilo, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, acilo, aarilo aril-alquilo o aroilo, R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo, aroilo o cicloalquil-carbonilo o o un grupo de fórmula (II).
Description
Derivados de aminoácidos y su utilización como
inhibidores de la NEP, la ACE y la ECE.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de aminoácidos
N-mercapto-acilados, a su
procedimiento de preparación y a las composiciones farmacéuticas que
los contienen.
Numerosas solicitudes de patentes describen
derivados de ácidos aminados útiles como inhibidores de la
endopeptidasa neutra (NEP) (EP449523), como inhibidores de la enzima
de conversión de la endotelina (ECE) (WO9732874), o también como
inhibidores mixtos de la NEP y de la enzima de conversión de la
angiotensina I (ACE).
El papel farmacológico jugado por estas enzimas
es:
- -
- para la ACE, transformar la angiotensina I en angiotensina II y degradar la bradiquinina en péptidos inactivos,
- -
- para la NEP, degradar la bradiquinina y el péptido atrial natriurético en péptidos inactivos,
- -
- para la ECE, transformar la big-endotelina-1 en endotelina-1.
La angiotensina II, la endotelina, la
bradiquinina y el péptido atrial natriurético son los péptidos más
importantes hasta ahora implicados en la regulación del tono
vascular, del remodelado cardiovascular y de la homeostasis
hidroelectrolítica. Su metabolismo está esencialmente controlado por
estas tres enzimas. La inhibición de una y/u otra de estas enzimas
permite restaurar un equilibrio peptidérgico óptimo favoreciendo los
péptidos vasodilatadores, antitróficos y natriuréticos
(bradiquinina, péptido atrial natriurético) en detrimento de los
péptidos vasoconstrictores, tróficos y antinatriuréticos
(angiotensina II, endotelina-1) de ahí un beneficio
terapéutico cardiovascular.
Las propiedades farmacológicas de los inhibidores
mixtos ACE/NEP descritos en la técnica anterior desprecian el papel
cardiovascular principal del sistema endotelina (Haynes W.G. y col.,
Journal of Hipertensión, 1998, 16 (8), páginas
1081-1098) así como la implicación evidenciada por
la NEP en la degradación de la endotelina-1
(Vijayaraghavan J. y col., J. Biol. Chem., 1990, 265, páginas
14150-14155). Así el tratamiento con inhibidores
mixtos ACE/NEP tiene por consecuencia el aumento de los porcentajes
de endotelina-1 que, a largo plazo, puede mostrarse
nefasto para el beneficio terapéutico esperado. Este problema
encuentra su solución en la obtención, en el seno de una misma
molécula de los tres tipos de inhibición, que permiten
contra-regular esta activación y llevando así a una
eficacia terapéutica reforzada y mantenida. Así la puesta a punto de
moléculas que inhiben estos tres enzimas representa un avance muy
importante en el tratamiento de la hipertensión arterial y de las
enfermedades cardiovasculares.
Los compuestos de la presente invención son
nuevos y son excelentes agentes inhibidores triples, es decir que
son capaces de inhibir a la vez la NEP, la ACE y la ECE.
La presente invención se refiere más
particularmente a los compuestos de fórmula (I):
en la
cual:
- \ding{226}
- n representa un número entero tal que 0 \leq n \leq 3,
- \ding{226}
- m representa un número entero tal que 0 \leq m \leq 6,
- \ding{226}
- R^{3} y R^{4} forman juntos, con los dos átomos de carbono que los llevan un grupo fenilo no sustituido o sustituido por 1 a 3 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxilo, alquiltio, mercapto, ciano, nitro, amino, alquil-amino, dialquil-amino, polihalo-alquilo, azido, carboxilo, alcoxi-carbonilo, amido, carbamoilo, formilo, acilo, arilo, heteroarilo o átomos de halógeno,
- \ding{226}
- B representa un grupo heteroarilo,
- \ding{226}
- R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, acilo, arilo, aril-alquilo o aroilo,
- \ding{226}
- R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo, aroilo o cicloalquil-carbonilo o un grupo de fórmula (II):
en la cual m, n, R^{2}, R^{3}, R^{4} y B
son tales como se han definido
anteriormente,
entendiéndose
que:
- -
- por "alquilo" se entiende un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono,
- -
- por "alquenilo" se entiende un grupo alquilo de 2 a 6 átomos de carbono y uno o varios dobles enlaces,
- -
- por "alquinilo" se entiende un grupo alquilo de 2 a 6 átomos de carbono y uno o varios triples enlaces,
- -
- por "cicloalquilo" se entiende un grupo alquilo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono,
- -
- por "acilo" se entiende un grupo RCO en el cual R representa un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente, pudiendo los grupos "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" estar sustituidos por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre hidroxilo, alcoxilo, polihalo-alquilo, amino o átomos de halógeno, y pudiendo los grupos "cicloalquilo" y "cicloalquil-alquilo" estar sustituidos sobre la parte cíclica por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre hidroxilo, alcoxilo, polihalo-alquilo, amino o átomos de halógeno,
- -
- por "arilo", se entiende un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxilo, alquiltio, mercapto, ciano, nitro, amino, alquil-amino, dialquil-amino, polihalo-alquilo, azido, carboxilo, alcoxi-carbonilo, amido, carbamoilo, formilo acilo o átomos de halógeno,
- -
- por "heteroarilo" se entiende todo grupo aromático mono o policíclico de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, estando estos grupos no sustituidos o sustituidos por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxilo, alquiltio, mercapto, ciano, nitro, amino, alquil-amino, dialquil-amino, polihalo-alquilo, azido, carboxilo, alcoxi-carbonilo, amido, carbamoilo, formilo, acilo o átomos de halógeno, pudiendo los grupos policíclicos estar por otro lado parcial o totalmente hidrogenados sobre uno de los ciclos,
sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como
sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptable.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables, se
pueden citar a título no limitativo los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético,
trifluoro-acético, láctico, pirúvico, malónico,
succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico,
ascórbico, metano-sulfónico, canfórico, oxálico,
etc...
Entre las bases farmacéuticamente aceptables, se
pueden citar a título no limitativo el hidróxido sódico, el
hidróxido potásico, la trietil-amina, la
t-butil-amina, etc...
Los compuestos preferidos de la invención son los
compuestos de fórmula (I) para los cuales R^{1} representa un
átomo de hidrógeno o un grupo acilo. El valor preferido para m y n
es 1.
Los grupos R^{2} preferidos son el átomo de
hidrógeno y los grupos alquilo y aril-alquilo.
De forma ventajosa, la invención se refiere a los
compuestos de fórmula (I) para los cuales R^{3} y R^{4} forman
juntos, con los dos átomos de carbono que los llevan un grupo fenilo
sustituido.
Más ventajosamente, la invención se refiere a los
compuestos de fórmula (I) para los cuales R^{3} y R^{4} forman
juntos, con los dos átomos de carbono que los llevan un grupo fenilo
sustituido por un átomo de halógeno y más particularmente por un
átomo de bromo o sustituido por un grupo alcoxilo o alquiltio y más
particularmente los grupos metoxilo y metiltio.
De forma aún más ventajosa, la invención se
refiere a los compuestos de fórmula (I) sustituidos en (2) por un
grupo indano sustituido en la posición 5 por un átomo de halógeno y
más particularmente un átomo de bromo o por un grupo alcoxilo y más
particularmente un grupo metoxilo.
Los grupos B preferidos son los heteroarilos que
contienen un grupo NH como por ejemplo los grupos indolilo,
imidazolilo, pirrolo-piridinilo,
pirrolo-quinolinilo, pirrolilo,
pirrolo-pirazinilo y más particularmente los grupos
indolilo,
1H-pirrolo-[2,3-b]-piridina
y
1H-pirrolo-[3,2-h]-quinolinilo.
La configuración preferida de los compuestos de
fórmula (I) es 2S-3R, y más particularmente
2S-3R-4S.
Aún más ventajosamente la invención se refiere
al:
- * N-[2-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-3-mercapto-propanoil]-triptófano,
- * (2S,3R-4S) N-[2-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-3-mercapto-propanoil]-triptófano,
- * N-[2-(5-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-3-mercapto-propanoil]-triptófano,
- * N-[(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-3-mercapto-propanoil]-triptófano,
- * N-[3-mercapto-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-propanoil]-triptófano,
- * N-[2-(5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-3-mercapto-propanoil]-triptófano,
- * N-[2-(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-3-mercapto-propanoil]-triptófano,
- * N-[2-(5-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-3-mercapto-propanoil]-triptófano,
- * N-[2-(5-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-3-mercapto-propanoil]-triptófano,
- * N-{2-[5-(metiltio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3-mercapto-propanoil}-triptófano,
- * N-[2-(5-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-3-mercapto-propanoil]-triptófano,
- * N-[2-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-3-mercapto-propanoil]-3-(1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-3-il)-alanina,
- * (2S-3R-4S) N-[2-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-3-mercapto-propanoil]-3-(1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-3-il)-alanina,
- * N-[2-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-3-mercapto-propanoil]-1-metil-triptófano,
- * 3-(1-benzotiofen-3-il)-N-[2-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-3-mercapto-propanoil]-alanina,
- * N-[2-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-3-mercapto-propanoil]-3-(3-piridinil)-alanina,
- * N-[2-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-3-mercapto-propanoil]-3-(2-quinolinil)-alanina,
- * (2S-3R-4S) N-[2-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-3-mercapto-propanoil]-5-metoxi-triptófano,
- * (2S-3R-4S) N-[2-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-3-mercapto-propanoil]-5-fluoro-triptófano,
- * (2S-3R-4S) N-[2-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-3-mercapto-propanoil]-3-(1H-pirrolo-[3,2-h]-quinolin-3-il)-alanina.
La presente invención se refiere igualmente al
procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I),
caracterizado porque se utiliza como producto de partida el
compuesto de fórmula (III):
en la cual R^{3}, R^{4} y n son tales como se
han definido en la fórmula
(I),
que se somete a un agente reductor como NaBH4 por
ejemplo para obtener el compuesto de fórmula
(IV):
en la cual n, R^{3} y R^{4} están definidos
como
anteriormente,
que se transforma con un agente de halogenación
como Me3SiBr por ejemplo en el derivado halogenado correspondiente
de fórmula
(V):
en la cual R^{3}, R^{4} y n son tales como se
han definido
anteriormente,
sobre el cual se condensa, en medio básico el
2-(dietoxi-fosforil)-acetato de
etilo para conducir al compuesto de fórmula
(VI):
en la cual R^{3}, R^{4} y n están definidos
como
anteriormente,
sobre el cual se hace reaccionar formaldehído en
medio básico para obtener el compuesto de fórmula
(VII):
en la cual R^{3}, R^{4} y n son como se han
definido
anteriormente,
que se saponifica en presencia de sosa para
conducir al compuesto de fórmula
(VIII):
en la cual R^{3}, R^{4} y n son como se han
definido
anteriormente,
sobre le cual se condensa un compuesto de fórmula
(IX):
en la cual R'^{1} representa un grupo alquilo,
arilo o
cicloalquilo,
para obtener el compuesto de fórmula
(X):
en la cual R^{3}, R^{4}, R'^{1} y n son
tales como se han definido
anteriormente,
sobre el cual se condensa, en presencia de un
agente de copulación como la
1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodiimida
por ejemplo, un compuesto de fórmula
(XI):
en la cual B y m son tales como se han definido
en la fórmula (I), y R'^{2} representa un grupo alquilo,
alquenilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo,
acilo, aril-alquilo o
aroilo,
para conducir al compuesto de fórmula (I/a), caso
particular de los compuestos de fórmula
(I):
en la cual R'^{1}, R^{3}, R^{4}, R'^{2},
m, n y B están definidos del mismo modo que
anteriormente,
que puede ser parcial o totalmente saponificado
en medio básico para conducir al compuesto de fórmula (I/b), caso
particular de los compuestos de fórmula
(I)
en la cual R^{3}, R^{4}, m, n y B son tales
como se han definido anteriormente, R''^{1} representa un grupo
R'^{1} o un átomo de hidrógeno, y R''^{2} representa un grupo
R'^{2} o un átomo de hidrógeno, entendiéndose que uno al menos de
los grupos R''^{1} y R''^{2} representa un átomo de
hidrógeno,
compuesto de fórmula (I/b) que puede colocarse,
cuando R''^{1} representa un átomo de hidrógeno, en medio oxidante
para obtener el compuesto de fórmula (I/c), caso particular de los
compuestos de fórmula
(I):
en la cual R^{2}, R^{3}, R^{4}, m, n y B
son tales como se han definido anteriormente, y R'''^{1}
representa un grupo de fórmula
(II),
formando los compuestos de fórmula (I/a) a (I/c)
la totalidad de los compuestos de la invención, y pudiendo ser
purificados según una técnica clásica de separación, que se
transforma, si se desea en sus sales de adición de un ácido o de una
base farmacéuticamente aceptable y de los cuales se separan
eventualmente los isómeros según una técnica clásica de
separación.
La presente invención se refiere igualmente al
procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I),
caracterizado porque se utiliza como producto de partida el
compuesto de fórmula (X) tal como se ha definido anteriormente de
los cuales se separan por cromatografía los diastereoisómeros, para
conducir a los compuestos de fórmula (Xa) y (Xb):
en la cual R'^{1}, R^{3}, R^{4} y n están
definidos como
anteriormente,
compuesto de fórmula (Xb) del cual se puede
formar una sal con una amina quiral como la
(R)-(+)-\alpha-metil-bencil-amina
por ejemplo, para conducir, después del desdoblamiento por
recristalizaciones sucesivas al compuesto de fórmula
(Xb'):
en la cual R'^{1}, R^{3}, R^{4} y n son
tales como se han definido
anteriormente,
sobre el cual se condensa, en presencia de un
agente de copulación como el EDCI, un compuesto de fórmula
(XIa):
en la cual R'^{2}, m y B son tales como se han
definido
anteriormente,
para obtener el compuesto de fórmula (I/a'), caso
particular de los compuestos de fórmula
(I/a):
en la cual R'^{1}, R'^{2}, R^{3}, R^{4},
m, n y B están definidos del mismo modo que
anteriormente,
siendo obtenidos los diastereoisómeros (2R, 3S),
(2R, 3R) y (2S, 3R) de forma análoga a partir de los compuestos (Xa)
o (Xb) correspondientes, pudiendo estos compuestos por otro lado ser
obtenidos por condensación del compuesto de fórmula (XIa) sobre el
compuesto de fórmula (Xa) o (Xb) seguida de una separación
cromatográfica.
Los compuestos de fórmula (III) son bien sea
comerciales o fácilmente accesibles por el experto en la materia por
reacciones químicas clásicas.
Los compuestos de la presente invención presentan
unas propiedades farmacológicas muy interesantes ya que permiten una
inhibición simultánea:
- -
- de la enzima de conversión de la angiotensina I (ACE), responsable de la transformación de la angiotensina I en angiotensina II y de la degradación de la bradiquinina en péptidos inactivos,
- -
- de la endopeptidasa neutra (NEP) responsable de la degradación de la bradiquinina y del péptido atrial natriurético en péptidos inactivos,
- -
- y de la enzima de conversión de la endotelina (ECE) responsable de la transformación de la big-endotelina-1 en endotelina-1.
Estas enzimas juegan un papel determinante en el
establecimiento de las proporciones entre péptidos vasodilatadores,
antitróficos y natriuréticos por una parte (bradiquinina, péptido
atrial natriurético) y péptidos vasoconstrictores, tróficos y
antinatriuréticos por otra parte (angiotensina II, endotelina
1).
Por otro lado se ha mostrado recientemente que la
endopeptidasa neutra estaba implicada en los mecanismos de
degradación de la endotelina-1. La inhibición de una
y/u otra de estas enzimas permite modular este equilibrio
peptidérgico.
Así, los numerosos inhibidores mixtos ACE/NEP
descritos en la literatura aumentan la proporción en péptidos
vasodilatadores a expensas de los péptidos vasoconstrictores. No
obstante, este acercamiento desprecia el papel desempeñado por el
sistema endotelina, lo cual es tanto más deletéreo cuanto más
aumentan estos inhibidores mixtos, por la inhibición de la NEP los
porcentajes de endotelina-1, lo cual se traduce por
una reducción del beneficio terapéutico esperado.
La inhibición triple evita la acumulación de
endotelina-1. Por este motivo, la misma conduce a
una eficacia terapéutica reforzada y mantenida, así como a una
ampliación del espectro de acción de los compuestos.
Estas propiedades justifican su aplicación en
terapéutica para tratar las hipertensiones arteriales comprendidas
las hipertensiones arteriales pulmonares, la isquemia miocárdica, la
angina de pecho, las insuficiencias cardiacas, las vasculopatías que
comprenden las vasculopatías diabéticas, la aterosclerosis y la
restenosis post-angioplastia, las insuficiencias
renales agudas o crónicas, las enfermedades cerebrovasculares que
comprenden el ataque y las hemorragias
sub-aracnoideas, las isquemias periféricas, así como
la toxicidad a la ciclosporina.
La presente invención tiene igualmente por objeto
las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto
de fórmula (I) solo o en combinación con uno o varios excipientes
farmacéuticamente aceptables.
Entre las composiciones farmacéuticas según la
invención, se podrán citar más particularmente las que convienen
para la administración oral, parenteral, nasal, per o transcutánea,
rectal, perlingual, ocular o respiratoria y particularmente los
comprimidos simples o en grageas, los comprimidos sublinguales, las
bolsitas, los sellos, las cápsulas, los comprimidos solubles, las
tabletas, los supositorios, las cremas, las pomadas, los geles
dérmicos y las ampollas bebibles o inyectables.
La posología varía según el sexo, la edad y el
peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la
indicación terapéutica, o de los tratamientos eventualmente
asociados y oscila entre 0,1 mg y 1 g cada 24 horas en una o varias
tomas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención y
no la limitan en modo alguno. Las preparaciones siguientes conducen
a compuestos de la invención o a intermediarios de síntesis útiles
en la preparación de la invención.
Preparación
1
Fase
A
Se agitaron a temperatura ambiente 45,3 g de
cloruro de aluminio en 80 ml de CH_{2}Cl_{2}. Manteniendo una
agitación vigorosa, se vertió lentamente una solución del cloruro
del ácido \beta-propiónico (38,09 g, 28,7 ml, 0,3
moles) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}. El complejo CH_{2}Cl_{2} /
AlCl_{3} / cloruro de ácido se forma rápidamente y la solución se
vuelve de color rojo oscuro. Se introduce entonces gota a gota la
solución de bromo- benceno (47,1 g, 31,6 ml, 0,3 moles) en 20 ml de
CH_{2}Cl_{2}. La solución se agitó entonces 15 horas a
temperatura ambiente. La mezcla se hidrolizó sobre 190 g de hielo
adicionados con 7,6 ml de ácido acético concentrado. La fase
orgánica se lavó hasta neutralización y el disolvente se evaporó a
presión reducida. Se obtuvo un aceite de color rojo oscuro del cual
se extrajo en caliente con éter de petróleo el producto del título
en forma de un sólido de color amarillento.
Punto de fusión:
60-61ºC.
Fase
B
Una mezcla de 448 g de AlCl_{3} (335,98 mmoles)
y de 112 g de NaCl se llevó a 180ºC en un reactor. La mezcla se
mantuvo bajo agitación mientras se introducía lentamente con la
espátula el compuesto obtenido en la fase A (44,77 g, 180,9 mmoles).
La temperatura se mantuvo a 180-220ºC. La reacción
se continuó durante 30 minutos. Después de la hidrólisis sobre 4,5
kg de hielo en presencia de 135 ml de ácido acético, se obtuvo un
precipitado de color marrón oscuro que se filtró, se lavó con agua y
se secó a vacío. El producto del título se separó por
recristalización en metanol.
Punto de fusión:
126-127ºC.
Preparación
2
Una mezcla de 5 g del compuesto de la Preparación
1 (23 mmoles) y de 2,65 g de CuCN en 6 ml de DMF se llevó a reflujo
en argón. Tras 15 horas a 120ºC bajo agitación, la mezcla se añadió
a una solución de 11,2 g de FeCl_{3} en 35 ml de agua y 6 ml de
ClH concentrado. La mezcla se mantuvo a 60-71ºC 15
minutos. Se extrajo con 3 x 20 ml de NaHCO_{3} al 10%, se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para conducir al
producto del título bajo la forma de un sólido ligeramente de color
amarillo.
Punto de fusión:
129-130ºC
Preparación
3
1,27 g de CH_{3}SNa (18,13 mmoles; 1,2 eq) se
colocaron a 0ºC en 30 ml de DMF. Se introdujo el compuesto de la
Preparación 1 (3,19 g; 15,11 mmoles) y se agitó 3 horas a
temperatura ambiente. Se vertió la mezcla seguidamente sobre 150 ml
de agua y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para conducir al producto
del título en forma de un producto cristalino de color pardusco.
Punto de fusión:
99-102ºC
Preparación
4
Se añadieron 5 g de
5-metoxi-1-indanona
(30,9 mmoles) en argón a una suspensión de 10,31 g de cloruro de
aluminio en 150 ml de tolueno anhidro. La suspensión fuertemente
agitada se llevó a reflujo. Después de 30 minutos de reacción, se
enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 30 g de hielo. La fase
orgánica se separó. Se lavó la fase acuosa con 2x30 ml de acetato de
etilo. Las fases orgánicas se unieron, se lavaron con 4x50 ml de
agua, se secaron en Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío para
conducir al producto del título en forma de un sólido ligeramente
pardo.
Punto de fusión: 183ºC
Preparación
5
3 g del compuesto obtenido en la Preparación 4
(20,2 mmoles), 5 ml de yoduro de etilo y 8,4 g de carbonato potásico
en 200 ml de acetona se llevaron a reflujo bajo agitación. Después
de tres horas de reacción se filtró la suspensión, se lavó el
precipitado con acetona. Se eliminó la acetona a presión reducida.
El residuo sólido se recuperó en 25 ml de cloroformo, se lavó con 2
x 10 ml de agua, se presecó con una solución saturada de cloruro
sódico filtrada sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. Se
obtuvo el producto del título en forma de un sólido ligeramente de
color naranja.
Punto de fusión:
82-83ºC
Preparación
6
Se procedió como en la Preparación 1 a partir del
cloro-benceno.
Preparación
7
Fase
A
A 50 g de
5-amino-indano se añadió gota a gota
bajo agitación una mezcla de 70 ml de anhídrido acético y 15 g de
acetato sódico. Después del final de la reacción exotérmica, se
calentó la solución a 100ºC una hora. La solución se vertió
seguidamente sobre 500 g de hielo; se observó la formación de un
precipitado que se recogió por filtración y se recuperó en 400 ml de
acetato de etilo. La solución se lavó con 2 x 250 ml de agua, 2 x
200 ml de una solución al 20% de bicarbonato sódico, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. Se obtuvo el producto del
título en forma de un sólido de color amarillo.
Punto de fusión:
105-106ºC
Fase
B
A 62 g del compuesto obtenido en la fase A en una
mezcla constituida por 175 ml de ácido acético y 50 ml de anhídrido
acético se añadieron gota a gota bajo agitación una solución de 50 g
de trióxido de cromo en solución en una mezcla de 35 ml de agua y
150 ml de ácido acético, de tal forma que la mezcla de reacción
permanezca a una temperatura inferior a los 10ºC. Después de una
noche a temperatura ambiente la solución se vertió en 1 litro de
agua helada. Se observó la formación de un precipitado que se
recogió por filtración. El precipitado se lavó con agua hasta
neutralidad y luego se secó en el secador para conducir al producto
del título en forma de un sólido de color amarillo.
Punto de fusión: 172ºC
Fase
C
Se llevaron a reflujo 47 g del compuesto obtenido
en la fase B en solución en 700 ml de ácido clorhídrico 1,5 N.
Después de una hora de reacción el producto de partida ha pasado
completamente a la forma de solución, se deja que la solución vuelva
a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió sobre 800
ml de una solución 2M de sosa. Se filtró el precipitado, se que lavó
hasta neutralidad con agua para conducir al producto del título en
forma de un sólido de color amarillo.
Punto de fusión: 184ºC
Fase
D
Se llevaron a reflujo bajo agitación 5 g del
compuesto obtenido en la fase C (20,2 mmoles), 8,1 ml de yoduro de
metilo y 7,2 g de carbonato sódico en 30 ml de acetona. Después de
una noche el disolvente se eliminó a vacío. Se obtuvo un sólido que
se recuperó en una mezcla constituida por 100 ml de acetato de etilo
y 50 ml de agua. La fase orgánica se separó, se lavó con 4 x 50 ml
de agua, luego 50 ml de una solución de cloruro sódico saturado, se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró a vacío. Se obtuvo un
producto cristalino ligeramente de color naranja que se purificó por
cromatografía sobre alúmina neutra.
Punto de fusión: 116ºC
\newpage
Fase
A
El compuesto obtenido en la Preparación 1 (72,99
mmoles) se suspendió en 380 ml de MeOH y el borohidruro sódico
(145,97 mmoles, 5,54 g) se añadió en porciones a temperatura
ambiente. Una vez que la reacción muy exotérmica ha comenzado, la
temperatura se controla por un baño de hielo (T < 40ºC). La
mezcla de reacción se agitó seguidamente 4 horas a temperatura
ambiente luego se añadieron 60 ml de agua y se concentró a presión
reducida. El aceite obtenido se añadió con 100 ml de agua y se
extrajo con 1 x 200 ml de AcOEt. La fase orgánica se separó, se
lavó con NaCl saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} luego se
concentró a presión reducida para conducir al compuesto del título
en forma de un aceite que cristaliza.
Punto de fusión:
79-80ºC
Fase
B
El compuesto obtenido en la fase A (70,19 mmoles)
se solubilizó en 420 ml de CHCl_{3} y el
bromo-trimetil-silano (13,90 ml,
105,28 mmoles, 1,5 eq) se añadió a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El
disolvente y el exceso de
bromo-trimetil-silano se eliminaron
por evaporación a presión reducida. El aceite se recuperó en 150 ml
de CHCl_{3}, se lavó con 2 x 80 ml de agua, 3 x 10 ml de NaCl
saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La fase orgánica se
concentró seguidamente a presión reducida para conducir al compuesto
del título en forma de un aceite de color marrón.
Fase
C
El
trietil-fosfono-acetato (15,47 g,
13,63 ml, 69,06 mmoles) se colocó a 0ºC bajo argón en solución en
345 ml de DMF desgasificado luego NaH al 60% (3,04 g, 75,97 mmoles,
1,1 eq) se añadió en pequeñas cantidades. La mezcla de reacción se
agitó 30 minutos a temperatura ambiente luego el compuesto obtenido
en la fase B (69,06 mmoles) se añadió en una vez. La mezcla se
agitó durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se
evaporó a presión reducida luego el residuo se recuperó en 150 ml de
agua y se extrajo con 2 x 200 ml de AcOEt. La fase orgánica se lavó
con agua (2 x 100 ml), NaCl saturado (2 x 150 ml), se secó sobre
Na_{2}SO_{4} luego se concentró a presión reducida para conducir
al compuesto del título en forma de un aceite.
Fase
D
El compuesto obtenido en la fase C (76,18
mmoles), el paraformaldehído (4,60 g, 152,36 mmoles, 2 eq), y
K_{2}CO_{3} (20,98 g, 2 eq) se llevaron a reflujo en 350 ml de
THF durante 15 horas. La mezcla se concentró a las tres cuartas
partes, se añadieron 100 ml de agua y la mezcla se extrajo con éter.
La fase orgánica se lavó con agua, NaCl saturado, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} luego se concentró a presión reducida para conducir
al compuesto del título en forma de aceite.
Fase
E
El éster obtenido en la fase D (76,18 mmoles) y
57,1 ml de sosa 2N (114,27 mmoles, 1,5 eq) se agitaron en 240 ml de
acetona a temperatura ambiente durante 24 horas. Los disolventes se
evaporaron y el residuo se recuperó en agua. La fase acuosa se
extrajo con éter y luego se aciduló con HCl 3N y por último se
extrajo con éter. La fase orgánica se lavó con agua, NaCl saturada,
se secó sobre Na_{2}SO_{4}, luego se concentró a presión
reducida para conducir al ácido del título.
\newpage
Fase
F
El compuesto etilénico obtenido en la fase E
(48,83 mmoles) se disolvió en 100 ml de CHCl_{3} y se añadió ácido
tioacético (170,89 mmoles, 3,5 eq). La mezcla se agitó a reflujo
durante 16 horas. El disolvente y el exceso de ácido tioacético se
evaporaron a presión reducida para conducir al compuesto del título
en forma de 4 estereoisómeros separables en dos pares de
enantiómeros:
- Por cromatografía HPLC:
HPLC Kromasil C18 5\mu 100A, 250 x 4,6 mm,
CH_{3}CN-H_{2}O (0,05% TFA)
60-40
R_{t}
(2S-3S/2R-3R) = 11,44 min
R_{t}
(2S-3R/2R-3S) = 12,05 min
Masa ESI: 343-345 (MH^{+})
- Por desdoblamiento con una amina
quiral:
Se solubilizaron 8,36 g (24,37 mmoles) de la
mezcla obtenida en 50 ml Et_{2}O luego se añadió la
R(+)-(\alpha)-metil-bencil-amina
(1,05 eq., 25,59 mmoles, 3,30 ml). La mezcla se colocó 7 días en una
cámara fría a 4ºC. El precipitado se recogió suspendido en éter y se
añadió HCl 2N hasta pH 1. La fase orgánica se lavó con agua, luego
se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se obtuvo el isómero
(2S-3R).
Fase
G
Procedimiento general aplicable a la mezcla de
los 4 diastereoisómeros o a los pares de enantiómeros:
El compuesto obtenido en la fase F (mezcla o
pares de enantiómeros) (100 mg) se disolvió en 2 ml de una mezcla de
THF-CHCl_{3} 1-1. Se añadieron a
esta solución 1,5 eq de EDCl, 1,5 eq de HOBT, 1,5 eq de Et_{3}N y
1,5 eq del éster metílico del hidroclorohidrato del
(L)triptófano. La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente 4 horas. Los disolventes se eliminaron a presión reducida.
El residuo se recuperó en 15 ml de acetato de etilo, la fase
orgánica se lavó con 3 x 10 ml de una solución al 10% de bicarbonato
sódico, con 3 x 10 ml de una solución al 10% de ácido cítrico, con 3
x 10 ml de una solución saturada de cloruro sódico, secada sobre
Na_{2}SO_{4} y concentrada a vacío.
Ejemplo 1a) 2S-3S-4S | ||
} | Aceite, separados por cromatografía HPLC | |
Ejemplo 1b) 2R-3R-4S | ||
Ejemplo 1c) 2S-3R-4S | ||
} | Aceite, separados por cromatografía HPLC | |
Ejemplo 1d) 2R-3S-4S |
Se procedió como en el Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la Preparación 2. La última etapa se realizó
sobre la mezcla de los 4 diastereoisómeros. Aceite.
Fase
A
Se procedió como en la fase A del Ejemplo 1 a
partir del compuesto obtenido en la Preparación 3.
\newpage
Fase
B
A una solución de 20 mmoles del compuesto de la
fase A en 50 ml de THF anhidro a -78ºC, se añadieron bajo agitación
y bajo argón 22 mmoles de
bromo-trimetil-silano. Se dejó subir
la temperatura de la mezcla a -20ºC. Esta solución se añadió a una
solución del anión del
trietil-fosfono-acetato generado por
la acción del hidruro sódico (20 mmoles) sobre el
trietil-fosfono-acetato (22 mmoles).
Tras una noche a temperatura ambiente el disolvente se eliminó y el
residuo se purificó por cromatografía sobre sílice. El compuesto del
título se obtuvo en forma de aceite.
Fase
C
Se procedió como en las fases D, E, F y G del
Ejemplo 1. La última etapa se realizó sobre la mezcla de los 4
diastereoisómeros. Aceite.
Se procedió como en el Ejemplo 3 a partir de la
5-metoxi-1-indanona.
La última etapa se realizó sobre la mezcla de los
4 diastereoisómeros. Aceite.
Se procedió como en el Ejemplo 1 a partir de la
4-metoxi-1-indanona.
La última etapa se realizó sobre la mezcla de los 4
diastereoisómeros. Aceite.
Se procedió como en el Ejemplo 3 a partir de la
6-metoxi-1-indanona.
La última etapa se realizó sobre la mezcla de los 4
diastereoisómeros. Aceite.
Fase
A
El compuesto obtenido en la fase F del Ejemplo 1
(mezcla de los 4 diastereoisómeros) (0,4 g, 1,4 mmoles) se disolvió
en 3 ml de CH_{2}Cl_{2} y la solución obtenida se enfrió a 0ºC.
Se añadieron a la mezcla 1,3 ml de una solución 1M de tribromuro de
boro en CH_{2}Cl_{2}. Después de agitación durante 15 minutos a
temperatura ambiente la mezcla se llevó a 40ºC durante 30 minutos.
La solución se hidrolizó seguidamente con 6 ml de agua, luego se
aciduló con 2 ml de HCl 1N. La solución se extrajo con 2 x 15 ml de
éter. Las fases orgánicas se juntaron, se lavaron dos veces con 20
ml de agua luego se presecaron con 15 ml de una solución saturada
de cloruro sódico, y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} luego se
concentraron a vacío. Se obtuvo un aceite que se purificó por HPLC
semipreparativa.
Fase
B
Se procedió como en la fase G del Ejemplo 1. La
última etapa se realizó sobre la mezcla de los 4 diastereoisómeros.
Aceite.
Se procedió como en el Ejemplo 3 a partir del
compuesto obtenido en la Preparación 5. La última etapa se realizó
sobre la mezcla de los 4 diastereoisómeros. Aceite.
Se procedió como en el Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la Preparación 6. La última etapa se realizó
sobre la mezcla de los 4 diastereoisómeros. Aceite.
Se procedió como en el Ejemplo 3 a partir del
compuesto obtenido en la Preparación 7. La última etapa se realizó
sobre la mezcla de los 4 diastereoisómeros. Aceite.
Se procedió como en el Ejemplo 1 a partir de la
indanona. La última etapa se realizó sobre la mezcla de los 4
diastereoisómeros. Aceite.
Se procedió como en el Ejemplo 1 a partir de la
3,4-dihidro-1(2H)-naftalelona.
La última etapa se realizó sobre la mezcla de los 4
diastereoisómeros. Aceite.
El compuesto obtenido en el Ejemplo 1 se disolvió
en 2 ml de metanol desgasificado. Después de 10 minutos de agitación
a temperatura ambiente se añadieron a la solución 6 eq de una
solución de sosa 1M desgasificada. La solución obtenida se agitó a
temperatura ambiente bajo argón. El avance de la reacción se siguió
por HPLC. Al final de la reacción se aciduló la solución hasta un pH
= 1 con ácido clorhídrico 1N. El metanol se eliminó a vacío, se
añadieron al residuo 10 ml de agua y se extrajo con 10 ml de
cloroformo. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró a vacío.
Ejemplo 13a): 2S-3S-4S | [\alpha]_{D}^{15} = + 8,80 |
Punto de fusión (descomposición) = 163-165ºC | |
Ejemplo 13b): 2R-3R-4S | [\alpha]_{D}^{15} = -27,20 |
Punto de fusión (descomposición) = 135-136ºC | |
Ejemplo 13c): 2S-3R-4S | [\alpha]_{D}^{15} = +20,80 |
Punto de fusión (descomposición) = 126-128ºC | |
Ejemplo 13d): 2R-3S-4S | [\alpha]_{D}^{15} = -66,80 |
Punto de fusión (descomposición) = 130-132ºC |
Los ejemplos 14 a 24 se obtuvieron procediendo
como en el Ejemplo 13 a partir de los compuestos adecuados.
\newpage
Producto de partida: Ejemplo 2
Sólido
Masa ESI: 434 (MH^{+})
Producto de partida: Ejemplo 3
Sólido
Masa ESI: 455 (MH^{+})
Producto de partida: Ejemplo 4
Sólido
Masa ESI: 439 (MH^{+})
Producto de partida: Ejemplo 5
Sólido
Masa ESI: 439 (MH^{+})
Producto de partida: Ejemplo 6
Sólido
Masa ESI: 439 (MH^{+})
Producto de partida: Ejemplo 7
Sólido
Masa ESI: 425 (MH^{+})
\newpage
Producto de partida: Ejemplo 8
Sólido
Masa ESI: 453 (MH^{+})
Producto de partida: Ejemplo 9
Sólido
Masa ESI: 443-445 (MH^{+})
Producto de partida: Ejemplo 10
Sólido
Masa ESI: 452 (MH^{+})
Producto de partida: Ejemplo 11
Sólido
Masa ESI: 409 (MH^{+})
Producto de partida: Ejemplo 12
Sólido
Masa ESI: 423 (MH^{+})
El compuesto obtenido en la fase F del Ejemplo 1
(mezcla de 4 diastereoisómeros) (100 mg) se disolvió en 2 ml de una
mezcla THF-CHCl_{3} 1-1. Se
añadieron a esta solución 1,5 eq de EDCl, 1,5 eq de HOBT, 1,5 eq de
Et_{3}N y 1,5 eq de (S)
2-amino-3-(2-quinolil)-propanoato
de metilo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente 4
horas. Los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo
se recuperó en 15 ml de acetato de etilo, la fase orgánica se lavó,
con 3 x 10 ml de una solución al 10% de bicarbonato sódico, con 3 x
10 ml de una solución al 10% de ácido cítrico, con 3 x 10 ml de una
solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre Na_{2}SO_{4}
y se concentró a vacío. El compuesto del título se obtuvo por
cromatografía sobre HPLC. Aceite.
\newpage
Se procedió como en el Ejemplo 25 sustituyendo el
(S)
2-amino-3-(2-quinolil)-propanoato
de metilo por el (S)
2-amino-3-(1-metil-1H-indol-3-il)-propanoato
de metilo. Aceite.
Se procedió como en el Ejemplo 25 a partir del
diastereoisómero (2R-3S) purificado del compuesto
obtenido en la fase F del Ejemplo 1 y sustituyendo el (S)
2-amino-3-(2-quinolil)-propanoato
de metilo por el
2-amino-3-(1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-3-il)-propanoato
de metilo (mezcla racémica). Los dos diastereoisómeros obtenidos se
separaron por cromatografía HPLC : HPLC Kromasil C18 5\mu 100A,
250 x 4,6 mm, CH_{3}CN-H_{2}O (0,05% TFA)
40-60.
Ejemplo 27a)
2R-3S-4S:
\hskip1cmR_{t} = 9,71 min - Aceite
Ejemplo 27b)
2R-3S-4R:
\hskip1cmR_{t} = 12,47 min - Aceite
Se procedió como en el Ejemplo 25 sustituyendo el
(S)
2-amino-3-(2-quinolil)-propanoato
de metilo por el (S)
2-amino-3-(1-benzotien-3-il)-propanoato
de metilo. Aceite.
Se procedió como en el Ejemplo 25 sustituyendo el
(S)
2-amino-3-(2-quinolil)-propanoato
de metilo por el (S)
2-amino-3-(1H-imidazol-4-il)-propanoato
de metilo.
Se procedió como en el Ejemplo 25 sustituyendo el
(S)
2-amino-3-(2-quinolil)-propanoato
de metilo por el (S)
2-amino-3-(3-piridinil)-propanoato
de metilo.
El compuesto obtenido en el Ejemplo 25 se
disolvió en 2 ml de metanol desgasificado. Después de 10 minutos de
agitación a temperatura ambiente se añadieron a la solución 6 eq de
una solución de sosa 1M desgasificada. La solución obtenida se agitó
a temperatura ambiente bajo argón. El avance de la reacción se
siguió por HPLC. Al final de la reacción se aciduló la solución
hasta un pH = 1 con ácido clorhídrico 1N. El metanol se eliminó a
vacío, se añadieron al residuo 10 ml de agua y se extrajo con 10 ml
de cloroformo. La fase orgánica se separó, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se concentró a vacío, y se purificó por
cromatografía sobre HPLC. Sólido.
Masa ESI = 499-501 (MH^{+})
Los Ejemplos 32 a 36 se obtuvieron procediendo
como en el Ejemplo 31 a partir del substrato adecuado.
\newpage
Producto de partida: Ejemplo 26
Sólido
Masa ESI: 501-503 (MH^{+})
Producto de partida: Ejemplo 27a) o
Ejemplo 27b)
Sólido
Masa ESI: 488-490 (MH^{+})
Ejemplo 33a)
2S-3R-4S:
\hskip1cmR_{t} = 4,99 min
Ejemplo 33b)
2S-3R-4R:
\hskip1cmR_{t} = 5,49 min
Producto de partida: Ejemplo 28
Sólido
Masa ESI: 500-502 (MH^{+})
Producto de partida: Ejemplo 29
Sólido
Masa ESI: 438-440 (MH^{+})
Ejemplo
36
Producto de partida: Ejemplo 30
Sólido
Masa ESI: 448-450 (MH^{+})
El compuesto obtenido en la fase F del Ejemplo 1
(300 mg) se disolvió en 8 ml de una mezcla de
THF-CHCl_{3}
1-1. Se añadieron a esta solución 1,5 eq de EDCI, 1,5 eq de HOBT, 1,5 eq de Et_{3}N y 1,5 eq de (S) 2-amino-3-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-propanoato de metilo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se recuperó en 15 ml de acetato de etilo, la fase orgánica se lavó, con 3 x 20 ml de una solución al 10% de bicarbonato sódico, con 3 x 20 ml de una solución al 10% de ácido cítrico, con 3 x 20 ml de una solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró a vacío, y se purificó por cromatografía HPLC. Aceite.
1-1. Se añadieron a esta solución 1,5 eq de EDCI, 1,5 eq de HOBT, 1,5 eq de Et_{3}N y 1,5 eq de (S) 2-amino-3-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-propanoato de metilo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se recuperó en 15 ml de acetato de etilo, la fase orgánica se lavó, con 3 x 20 ml de una solución al 10% de bicarbonato sódico, con 3 x 20 ml de una solución al 10% de ácido cítrico, con 3 x 20 ml de una solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró a vacío, y se purificó por cromatografía HPLC. Aceite.
El compuesto obtenido en el Ejemplo 37 se
disolvió en 5 ml de metanol desgasificado. Después de 10 minutos de
agitación a temperatura ambiente se añadieron a la solución 4 eq de
una solución de sosa 1M desgasificada. La solución obtenida se agitó
a temperatura ambiente bajo argón durante 5 horas. El avance de la
reacción se siguió por HPLC. Al final de la reacción se aciduló la
solución hasta un pH = 1 con ácido clorhídrico 1N. El metanol se
eliminó a vacío, se añadieron al residuo 10 ml de agua y se extrajo
con 10 ml de cloroformo. La fase orgánica se separó, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se concentró a vacío y se purificó por
cromatografía HPLC. Sólido.
Observación: el compuesto del Ejemplo 35
puede ser obtenido a partir del compuesto del Ejemplo 38 según el
protocolo siguiente:
El compuesto obtenido en el Ejemplo 38 se
disolvió en 10 ml de una mezcla 95/2, 5/2,5 de
TFA/H_{2}O/Etanoditiol. Después de 30 minutos de agitación a
temperatura ambiente bajo argón, los disolventes se eliminaron a
vacío. El producto se purificó por HPLC.
Se procedió como en el Ejemplo 25 a partir del
diastereoisómero (2S-3R) purificado del compuesto
obtenido en la fase F del Ejemplo 1 y sustituyendo el
(S)-2-amino-3-(2-quinolil)-propanoato
de metilo por el
2-amino-3-(7-metoxi-1H-indol-3-il)-propanoato
de metilo (mezcla racémica). Los dos diastereoisómeros obtenidos se
separaron por cromatografía HPLC : HPLC Kromasil C18 5\mu 100A,
250 x 4,6 mm, CH_{3}CN-H_{2}O (0,05% TFA)
70-30.
Ejemplo 39a) (1er diastereoisómero):
\hskip1cmR_{t} = 11,72 min - Aceite
Ejemplo 39b) (2º diastereoisómero):
\hskip1,1cmR_{t} = 12,28 min - Aceite
Se procedió como en el Ejemplo 25 a partir del
diastereoisómero (2S-3R) purificado del compuesto
obtenido en la fase F del Ejemplo 1 y sustituyendo el (S)
2-amino-3-(2-quinolil)-propanoato
de metilo por el
2-amino-3-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)-propanoato
de metilo (mezcla racémica). Los dos diastereoisómeros obtenidos se
separaron por cromatografía HPLC : HPLC Kromasil C18 5\mu 100A,
250 x 4,6 mm, CH_{3}CN-H_{2}O (0,05% TFA)
60-40.
Ejemplo 40a) (1er diastereoisómero):
\hskip1cmR_{t} = 9,20 min - Aceite
Ejemplo 40b) (2º diastereoisómero):
\hskip1,1cmR_{t} = 9,29 min - Aceite
Se procedió como en el Ejemplo 25 a partir del
diastereoisómero (2S-3R) purificado del compuesto
obtenido en la fase F del Ejemplo 1 y sustituyendo el (S)
2-amino-3-(2-quinolil)-propanoato
de metilo por el
2-amino-3-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-propanoato
de metilo (mezcla racémica). Los dos diastereoisómeros obtenidos se
separaron por cromatografía HPLC : HPLC Kromasil C18 5\mu 100A,
250 x 4,6 mm, CH_{3}CN-H_{2}O (0,05% TFA)
70-30.
Ejemplo 41a) (1er diastereoisómero):
\hskip1cmR_{t} = 9,54 min - Aceite
Ejemplo 41b) (2º diastereoisómero):
\hskip1,1cmR_{t} = 10,11 min - Aceite
Se procedió como en el Ejemplo 25 a partir del
diastereoisómero (2S-3R) purificado del compuesto
obtenido en la fase F del Ejemplo 1 y sustituyendo el (S)
2-amino-3-(2-quinolil)-propanoato
de metilo por el
2-amino-3-(5-bromo-1H-indol-3-il)-propanoato
de metilo (mezcla racémica). Los dos diastereoisómeros obtenidos se
separaron por cromatografía HPLC : HPLC Kromasil C18 5\mu 100A,
250 x 4,6 mm, CH_{3}CN-H_{2}O (0,05% TFA)
70-30.
Ejemplo 42a) (1er diastereoisómero):
\hskip1cmR_{t} = 16,36 min - Aceite
Ejemplo 42b) (2º diastereoisómero):
\hskip1,1cmR_{t} = 16,83 min - Aceite
Se procedió como en el Ejemplo 25 a partir del
diastereoisómero (2S-3R) purificado del compuesto
obtenido en la fase F del Ejemplo 1 y sustituyendo el (S)
2-amino-3-(2-quinolil)-propanoato
de metilo por el
2-amino-3-(5-metil-1H-indol-3-il)-propanoato
de metilo (mezcla racémica). Los dos diastereoisómeros obtenidos se
separaron por cromatografía HPLC : HPLC Kromasil C18 5\mu 100A,
250 x 4,6 mm, CH_{3}CN-H_{2}O (0,05% TFA)
70-30.
Ejemplo 43a) (1er diastereoisómero):
\hskip1cmR_{t} = 14,10 min - Aceite
Ejemplo 43b) (2º diastereoisómero):
\hskip1,1cmR_{t} = 14,53 min - Aceite
Se procedió como en el Ejemplo 25 a partir del
diastereoisómero (2S-3R) purificado del compuesto
obtenido en la fase F del Ejemplo 1 y sustituyendo el (S)
2-amino-3-(2-quinolil)-propanoato
de metilo por el
2-amino-3-(6-metil-1H-indol-3-il)-propanoato
de metilo (mezcla racémica). Los dos diastereoisómeros obtenidos se
separaron por cromatografía HPLC : HPLC Kromasil C18 5\mu 100A,
250 x 4,6 mm, CH_{3}CN-H_{2}O (0,05% TFA)
70-30.
Ejemplo 44a) (1er diastereoisómero):
\hskip1cmR_{t} = 14,00 min - Aceite
Ejemplo 44b) (2º diastereoisómero):
\hskip1,1cmR_{t} = 14,54 min - Aceite
Se procedió como en el Ejemplo 25 a partir del
diastereoisómero (2S-3R) purificado del compuesto
obtenido en la fase F del Ejemplo 1 y sustituyendo el (S)
2-amino-3-(2-quinolil)-propanoato
de metilo por el
2-amino-3-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-propanoato
de metilo (mezcla racémica). Los dos diastereoisómeros obtenidos se
separaron por cromatografía HPLC : HPLC Kromasil C18 5\mu 100A,
250 x 4,6 mm, CH_{3}CN-H_{2}O (0,05% TFA)
60-40.
Ejemplo 45a) (1er diastereoisómero):
\hskip1cmR_{t} = 11,09 min - Aceite
Ejemplo 44b) (2º diastereoisómero):
\hskip1,1cmR_{t} = 11,90 min - Aceite
Se procedió como en el Ejemplo 25 a partir del
diastereoisómero (2S-3R) purificado del compuesto
obtenido en la fase F del Ejemplo 1 y sustituyendo el (S)
2-amino-3-(2-quinolil)-propanoato
de metilo por el
2-amino-3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-propanoato
de metilo (mezcla racémica). Los dos diastereoisómeros obtenidos se
separaron por cromatografía HPLC : HPLC Kromasil C18 5\mu 100A,
250 x 4,6 mm, CH_{3}CN-H_{2}O (0,05% TFA)
70-30.
Ejemplo 46a) (1er diastereoisómero):
\hskip1cmR_{t} = 11,13 min - Aceite
Ejemplo 46b) (2º diastereoisómero):
\hskip1,1cmR_{t} = 11,77 min - Aceite
\newpage
Se procedió como en el Ejemplo 25 a partir del
diastereoisómero (2S-3R) purificado del compuesto
obtenido en la fase F del Ejemplo 1 y sustituyendo el (S)
2-amino-3-(2-quinolil)-propanoato
de metilo por el
2-amino-3-(1H-indazol-3-il)-propanoato
de metilo (mezcla racémica).
R_{t} mezcla (HPLC Kromasil C18 5\mu 100A,
250 x 4,6 mm, CH_{3}CN-H_{2}O (0,05% TFA)
70-30) = 7,87 min. Aceite
Se procedió como en el Ejemplo 25 a partir del
diastereoisómero (2S-3R) purificado del compuesto
obtenido en la fase F del Ejemplo 1 y sustituyendo el (S)
2-amino-3-(2-quinolil)-propanoato
de metilo por el
2-amino-3-(1H-pirrolo-[2,3-c]-piridin-3-il)-propanoato
de metilo (mezcla racémica). Los dos diastereoisómeros obtenidos se
separaron por cromatografía HPLC : HPLC Kromasil C18 5\mu 100A,
250 x 4,6 mm, CH_{3}CN-H_{2}O (0,05% TFA)
50-50.
Ejemplo 48a) (1er diastereoisómero):
\hskip1cmR_{t} = 4,70 min - Aceite
Ejemplo 48b) (2º diastereoisómero):
\hskip1,1cmR_{t} = 5,62 min - Aceite
Se procedió como en el Ejemplo 25 a partir del
diastereoisómero (2S-3R) purificado del compuesto
obtenido en la fase F del Ejemplo 1 y sustituyendo el (S)
2-amino-3-(2-quinolil)-propanoato
de metilo por el
3-(9-acridinil)-2-amino-propanoato
de metilo (mezcla racémica). Los dos diastereoisómeros obtenidos se
separaron por cromatografía HPLC : HPLC Kromasil C18 5\mu 100A,
250 x 4,6 mm, CH_{3}CN-H_{2}O (0,05% TFA)
50-50.
Ejemplo 49a) (1er diastereoisómero):
\hskip1cmR_{t} = 6,48 min - Aceite
Ejemplo 49b) (2º diastereoisómero):
\hskip1,1cmR_{t} = 7,00 min - Aceite
Se procedió como en el Ejemplo 25 a partir del
diastereoisómero (2S-3R) purificado del compuesto
obtenido en la fase F del Ejemplo 1 y sustituyendo el (S)
2-amino-3-(2-quinolil)-propanoato
de metilo por el
2-amino-3-(1H-pirrolo-[3,2-h]-quinolin-3-il)-propanoato
de metilo (mezcla racémica). Los dos diastereoisómeros obtenidos se
separaron por cromatografía HPLC : HPLC Kromasil C18 5\mu 100A,
250 x 4,6 mm, CH_{3}CN-H_{2}O (0,05% TFA)
70-30.
Ejemplo 50a) (1er diastereoisómero):
\hskip1cmR_{t} = 3,30 min - Aceite
Ejemplo 50b) (2º diastereoisómero):
\hskip1,1cmR_{t} = 3,87 min - Aceite
Se procedió como en el Ejemplo 1 a partir de la
5-metoxi-1-indanona,
y condensando en la fase G el éster metílico del clorohidrato del
5-hidroxi-triptófano sobre el
diastereoisómero (2S-3R) purificado del compuesto
obtenido en la fase F. Los dos diastereoisómeros obtenidos se
separaron por cromatografía HPLC : HPLC Kromasil C18 5\mu 100A,
250 x 4,6 mm, CH_{3}CN-H_{2}O (0,05% TFA)
60-40.
Ejemplo 51a) (1er diastereoisómero):
\hskip1cmR_{t} = 5,80 min - Aceite
Ejemplo 51b) (2º diastereoisómero):
\hskip1,1cmR_{t} = 6,10 min - Aceite
Se procedió como en el Ejemplo 13 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 39 (mezcla). Los dos
diastereoisómeros obtenidos se separaron por cromatografía HPLC :
HPLC Kromasil C18 5\mu 100A, 250 x 4,6 mm,
CH_{3}CN-H_{2}O (0,05% TFA)
70-30.
Ejemplo 52a) (1er diastereoisómero):
\hskip1cmR_{t} = 6,57 min - Sólido
Ejemplo 52b) (2º diastereoisómero):
\hskip1,1cmR_{t} = 6,16 min - Sólido
Masa ESI: 517-519 (MH^{+})
Se procedió como en el Ejemplo 13 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 40a):
Ejemplo 53a)
(2S-3R-4S):
\hskip1cmR_{t} = 3,91 min
(HPLC Kromasil C18 5\mu 100A, 250 x 4,6 mm,
CH_{3}CN-H_{2}O (0,05% TFA)
70-30)
Sólido - Masa ESI: 503-505
(MH^{+})
Se procedió como en el Ejemplo 13 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 41 (mezcla). Los dos
diastereoisómeros obtenidos se separaron por cromatografía HPLC :
HPLC Kromasil C18 5\mu 100A, 250 x 4,6 mm,
CH_{3}CN-H_{2}O (0,05% TFA)
70-30.
Ejemplo 54a)
(2S-3R-4S):
\hskip1cmR_{t} = 5,55 min
Sólido - Masa ESI: 517-519
(MH^{+})
Ejemplo 54b)
(2S-3R-4R):
\hskip1cmR_{t} = 5,77 min
Sólido - Masa ESI: 517-519
(MH^{+})
Se procedió como en el Ejemplo 13 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 42 (mezcla). Los dos
diastereoisómeros obtenidos se separaron por cromatografía HPLC :
HPLC Kromasil C18 5\mu 100A, 250 x 4,6 mm,
CH_{3}CN-H_{2}O (0,05% TFA)
70-30.
Ejemplo 55a) (1er diastereoisómero):
\hskip1cmR_{t} = 7,94 min
Sólido - Masa ESI:
565-567-569 (MH_{+})
Ejemplo 55b) (2º diastereoisómero):
\hskip1,1cmR_{t} = 8,63 min
Sólido - Masa ESI:
565-567-569 (MH_{+})
Se procedió como en el Ejemplo 13 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 43 (mezcla). Los dos
diastereoisómeros obtenidos se separaron por cromatografía HPLC :
HPLC Kromasil C18 5\mu 100A, 250 x 4,6 mm,
CH_{3}CN-H_{2}O (0,05% TFA)
70-30.
\newpage
Ejemplo 56a) (1er diastereoisómero):
\hskip1cmR_{t} = 6,94 min
Sólido - Masa ESI: 501-503
(MH^{+})
Ejemplo 56b) (2º diastereoisómero):
\hskip1,1cmR_{t} = 7,42 min
Sólido - Masa ESI: 501-503
(MH^{+})
Se procedió como en el Ejemplo 13 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 44 (mezcla). Los dos
diastereoisómeros obtenidos se separaron por cromatografía HPLC :
HPLC Kromasil C18 5\mu 100A, 250 x 4,6 mm,
CH_{3}CN-H_{2}O (0,05% TFA)
70-30.
Ejemplo 57a) (1er diastereoisómero):
\hskip1cmR_{t} = 7,13 min
Sólido - Masa ESI: 501-503
(MH^{+})
Ejemplo 57b) (2º diastereoisómero):
\hskip1,1cmR_{t} = 7,67 min
Sólido - Masa ESI: 501-503
(MH^{+})
Se procedió como en el Ejemplo 13 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 45 (mezcla). Los dos
diastereoisómeros obtenidos se separaron por cromatografía HPLC :
HPLC Kromasil C18 5\mu 100A, 250 x 4,6 mm,
CH_{3}CN-H_{2}O (0,05% TFA)
70-30.
Ejemplo 58a) (1er diastereoisómero):
\hskip1cmR_{t} = 6,10 min
Sólido - Masa ESI: 505-507
(MH^{+})
Ejemplo 58b) (2º diastereoisómero):
\hskip1,1cmR_{t} = 6,40 min
Sólido - Masa ESI: 505-507
(MH^{+})
Se procedió como en el Ejemplo 13 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 46 (mezcla). Los dos
diastereoisómeros obtenidos se separaron por cromatografía HPLC :
HPLC Kromasil C18 5\mu 100A, 250 x 4,6 mm,
CH_{3}CN-H_{2}O (0,05% TFA)
70-30.
Ejemplo 59a)
(2S-3R-4S):
\hskip1cmR_{t} = 6,09 min
Sólido - Masa ESI: 505-507
(MH^{+})
Ejemplo 59b)
(2S-3R-4R):
\hskip1cmR_{t} = 5,99 min
Sólido - Masa ESI: 507-507
(MH^{-})
Se procedió como en el ejemplo 13 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 47 (mezcla). Los dos
diastereoisómeros obtenidos se separaron por cromatografía HPLC :
HPLC Kromasil C18 5\mu 100A, 250 x 4,6 mm,
CH_{3}CN-H_{2}O (0,05% TFA)
60-40.
Ejemplo 60a)
(2S-3R-4S):
\hskip1cmR_{t} = 7,22 min
Sólido - Masa ESI: 488-490
(MH^{+})
Ejemplo 60b)
(2S-3R-4R):
\hskip1cmR_{t} = 7,75 min
Sólido - Masa ESI: 488-490
(MH^{-})
Se procedió como en el Ejemplo 13 a partir del
compuesto del Ejemplo 48 (mezcla). Los diastereoisómeros obtenidos
se separaron por cromatografía HPLC : HPLC Kromasil C18 5\mu 100A,
250 x 4,6 mm, CH_{3}CN-H_{2}O (0,05% TFA)
50-50.
Ejemplo 61a) (1er diastereoisómero):
\hskip1cmR_{t} = 3,35 min
Sólido - Masa ESI: 488-490
(MH^{+})
Ejemplo 61b) (2º diastereoisómero):
\hskip1,1cmR_{t} = 3,62 min
Sólido - Masa ESI: 488-490
(MH^{+})
Se procedió como en el Ejemplo 13 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 49 (mezcla). R_{t} mezcla (HPLC
Kromasil C18 5\mu 100A, 250 x 4,6 mm,
CH_{3}CN-H_{2}O (0,05% TFA)
50-50)=4,02 min
Sólido - Masa ESI : 546-548
(MH^{+})
Se procedió como en el Ejemplo 13 a partir del
compuesto obtenido en Ejemplo 50 (mezcla). Los dos diastereoisómeros
obtenidos se separaron por cromatografía HPLC : HPLC Kromasil C18
5\mu 100A, 250 x 4,6 mm, CH_{3}CN-H_{2}O
(0,05% TFA) 60-40.
Ejemplo 63a)
(2S-3R-4S):
\hskip1cmR_{t} = 3,50 min
Sólido - Masa ESI: 538-540
(MH^{+})
Ejemplo 63b)
(2S-3R-4R):
\hskip1cmR_{t} = 3,19 min
Sólido - Masa ESI: 538-540
(MH^{+})
Se procedió como en el Ejemplo 13 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 51 (mezcla).
R_{t} mezcla (HPLC Kromasil C18 5\mu 100A,
250 x 4,6 mm, CH_{3}CN-H_{2}O (0,05% TFA)
60-40)=4,00 min. Sólido.
Se procedió como en el Ejemplo 1 a partir de la
5,6-dimetoxi-1-indanona
y condensando en la fase G el éster metílico del clorohidrato del
5-hidroxi-triptófano sobre el
compuesto obtenido en la fase F (mezcla). Aceite.
Se procedió como en el Ejemplo 13 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 65 (mezcla).
R_{t} mezcla (HPLC Kromasil C18 5\mu 100A,
250 x 4,6 mm, CH_{3}CN-H_{2}O (0,05% TFA)
60-40)=5,16 min. Sólido.
La endopeptidasa neutra se purificó a partir del
riñón de conejo según el procedimiento descrito por Aubry y col.
(Biochem. Cell Biol., 1987, 65, páginas
1037-1042).
La actividad enzimática se midió utilizando el
substrato fluorescente,
Dansyl-Gly-(p-NO_{2})Phe-\beta-Ala(DGNPA),
Km = 37 \muM (Goudreau N. y col., Anal. Biochem., 1994,
219, páginas 87-95). Los compuestos de la
invención muestran una excelente capacidad de inhibición de la
endopeptidasa neutra con Ki comprendidos entre 2 y 50 nM.
A título de Ejemplos, los compuestos de los
Ejemplos 33 (2S-3R-4S), 13
(2S-3R-4S) y 63
(2S-3R-4S) presentan Ki de 2,91
\pm 0,67 nM, 3,28 \pm 0,35 nM y 10,2 \pm 0,3 nM
respectivamente.
La ACE se purificó a partir del testículo de rata
según el procedimiento descrito por Pantaliano y col. (Biochemistry,
1984, 23, páginas 1037-1042).
La actividad enzimática se medió utilizando el
substrato sintético
N-Cbz-Phe-His-Leu-Km
= 50 mM (Piquilloud Y. y col., Biochem. Biophys. Acta, 1970,
206, páginas 136-142).
Los compuestos de la invención muestran una
excelente capacidad de inhibición del enzima de conversión de la
angiotensina I con Ki comprendidos entre 2 y 50 nM.
A título de Ejemplos, los compuestos de los
Ejemplos 33 (2S-3R-4S), 13
(2S-3R-4S) y 63
(2S-3R-4S) presentan unos Ki de 1,32
\pm 0,17 nM, 4,09 \pm 0,49 nM y 3,7 \pm 0,38 nM
respectivamente.
El cDNA de la ECE-1c (forma
membranar de la enzima, Biochem. J., 1997, 328, páginas
871-877) se introdujo en un vector de expresión
eucariota pcDNA3 luego se transfectó por electroporación y se
expresó en células Cos-7.
Para la medición de la actividad ECE, las células
se homogeneizaron y la fracción membranas se recuperó. La enzima se
extrajo por solubilización en la
\beta-octil-glucosa (1%).
El péptido BigET-1
(10-35) se preparó por síntesis en fase sólida en
química Fmoc y se purificó por HPLC semipreparativa. La
propionilación del péptido se realizó por la acción del
N-succinimidil-[2,3-^{3}H]-propionato
sobre el péptido BigET-1 (19,35) y el producto
radiomarcado se purificó por HPLC. La actividad específica de este
substrato es de 97 Ci/mmoles.
La ECE-1c (10 \mul de una
solución diluida al 1/10) se solubilizó en 400 \mul de Trismaleato
50 mM, a un pH de 6,5, en presencia de 250 mM de NaCl. La reacción
se inició mediante adición de 10 \mul del substrato radioactivo
(concentración final 1 x 10^{-9} M). Después de la incubación, 1
hora a 37ºC, la reacción se detuvo mediante adición de 600 \mul de
acetato de etilo. El metabolito se separó del substrato intacto por
extracción líquido-líquido. La radioactividad del
metabolito se determinó por centelleo líquido. Las constantes
cinéticas del substrato son:
Km = 17,1\pm0,6 \muM y Vmax = 2,98\pm0,24
nmoles/mg. prot./min.
Para determinar el Ki de los inhibidores, estos
se preincubaron 10 minutos a 37ºC a diferentes concentraciones (de
10^{-4} a 10^{-10} M) antes de la adición del substrato. Los
testigos de 0% y de 100% de degradación se obtuvieron
respectivamente por incubación del substrato con la enzima
inactivada y con la enzima natural en ausencia de inhibidores.
Los compuestos de la invención muestran una
excelente capacidad de inhibición de la enzima de conversión de la
big-endotelina con unos Ki comprendidos entre 2 y 50
nM.
\newpage
A título de Ejemplos, los compuestos de los
Ejemplos 33 (2S-3R-4S), 13
(2S-3R-4S) y 63
(2S-3R-4S) tienen unos Ki de 23,3
\pm 3,2 nM, 24,4 \pm 1,4 nM y 21,2 \pm 2,5 nM
respectivamente.
1000 comprimidos dosificados con 5 mg de
(2S-3R-4S)
N-[2-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-3-mercapto-propanoil]-triptófano
(Ejemplo 13c)
\dotl5 g
Almidón de trigo
\dotl20 g
Almidón de maíz
\dotl20 g
Lactosa
\dotl30 g
Estearato magnésico
\dotl2 g
Sílice
\dotl1 g
Hidroxi-propil-celulosa
\dotl2 g
Claims (28)
1. Compuestos de fórmula (I):
en la
cual:
- \ding{226}
- n representa un número entero tal que 0 < n < 3,
- \ding{226}
- m representa un número entero tal que 0 < m < 6,
- \ding{226}
- R^{3} y R^{4} forman juntos, con los dos átomos de carbono que los llevan un grupo fenilo no sustituido o sustituido por 1 a 3 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxilo, alquiltio, mercapto, ciano, nitro, amino, alquil-amino, dialquil-amino, polihalo-alquilo, azido, carboxilo, alcoxi-carbonilo, amido, carbamoilo, formilo, acilo, arilo, heteroarilo o átomos de halógeno,
- \ding{226}
- B representa un grupo heteroarilo,
- \ding{226}
- R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, acilo, arilo, aril-alquilo o aroilo,
- \ding{226}
- R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo, aroilo o cicloalquil-carbonilo o un grupo de fórmula (II):
en la cual m, n, R^{2}, R^{3}, R^{4} y B
son tales como se han definido
anteriormente,
entendiéndose
que:
- -
- por "alquilo" se entiende un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono,
- -
- por "alquenilo" se entiende un grupo alquilo de 2 a 6 átomos de carbono y uno o varios dobles enlaces,
- -
- por "alquinilo" se entiende un grupo alquilo de 2 a 6 átomos de carbono y uno o varios triples enlaces,
- -
- por "cicloalquilo" se entiende un grupo alquilo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono,
- -
- por "acilo" se entiende un grupo RCO en el cual R representa un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente,
pudiendo los grupos "alquilo",
"alquenilo" y "alquinilo" estar sustituidos por uno o
varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre
hidroxilo, alcoxilo, polihalo-alquilo, amino o
átomos de halógeno, y pudiendo los grupos "cicloalquilo" y
"cicloalquil-alquilo" ser sustituidos sobre la
parte cíclica por uno o varios grupos, idénticos o diferentes,
seleccionados entre hidroxilo, alcoxilo,
polihalo-alquilo, amino o átomos de
halógeno,
- -
- por "arilo", se entiende un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxilo, alquiltio, mercapto, ciano, nitro, amino, alquil-amino, dialquil-amino, polihalo-alquilo, azido, carboxilo, alcoxi-carbonilo, amido, carbamoilo, formilo acilo o átomos de halógeno,
- -
- por "heteroarilo" se entiende todo grupo aromático mono o policíclico de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, siendo estos grupos no sustituidos o sustituidos por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxilo, alquiltio, mercapto, ciano, nitro, amino, alquil-amino, dialquil-amino, polihalo-alquilo, azido, carboxilo, alcoxi-carbonilo, amido, carbamoilo, formilo, acilo o átomos de halógeno, pudiendo los grupos policíclicos ser por otro lado parcial o totalmente hidrogenados sobre uno de los ciclos,
sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como
sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptable.
2. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales R^{1} representa un átomo de
hidrógeno, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales
de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptable.
3. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales R^{1} representa un grupo acilo,
sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición
de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptable.
4. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales R^{2} representa un átomo de
hidrógeno, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales
de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptable.
5. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales R^{2} representa un grupo
alquilo, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de
adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptable.
6. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales R^{3} y R^{4} forman juntos un
grupo fenilo sustituido, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así
como sus sales de adición de un ácido o de una base
farmacéuticamente aceptable.
7. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales R^{3} y R^{4} forman juntos un
grupo fenilo sustituido por un átomo de halógeno o un grupo
metoxilo, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales
de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptable.
8. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales n representa 1, sus enantiómeros y
diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de
una base farmacéuticamente aceptable.
9. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales m representa 1, sus enantiómeros y
diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de
una base farmacéuticamente aceptable.
10. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales B representa un grupo heteroarilo
que contiene un grupo NH, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así
como sus sales de adición de un ácido o de una base
farmacéuticamente aceptable.
11. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales B representa un grupo indolilo, sus
enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de
un ácido o de una base farmacéuticamente aceptable.
12. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales B representa un grupo
pirrolo-piridinilo, sus enantiómeros y
diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de
una base farmacéuticamente aceptable.
13. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales B representa un grupo
pirrolo-quinolinilo, sus enantiómeros y
diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de
una base farmacéuticamente aceptable.
14. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 de configuración 2S-3R, sus
diastereoisómeros así como sus sales de adición de un ácido o de una
base farmacéuticamente aceptable.
15. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 de configuración
2S-3R-4S, así como sus sales de
adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptable.
\newpage
16. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es el
N-[2-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-3-mercapto-propanoil]-triptófano,
sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición
de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptable.
17. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es el (2S,3R-4S)
N-[2-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-3-mercapto-propanoil]-triptófano,
así como sus sales de adición de un ácido o de una base
farmacéuticamente aceptable.
18. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es el
N-[2-(5-metiltio-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-3-mercapto-propanoil]-triptófano,
sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición
de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptable.
19. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es el
N-[2-(5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-3-mercapto-propanoil]-triptófano,
sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición
de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptable.
20. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es la
N-[2-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-3-mercapto-propanoil]-3-(1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-3-il)-alanina,
sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición
de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptable.
21. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es la (2S,3R-4S)
N-[2-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-3-mercapto-propanoil]-3-(1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-3-il)-alanina,
así como sus sales de adición de un ácido o de una base
farmacéuticamente aceptable.
22. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, que es el
(2S-3R-4S)
N-[2-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-3-mercapto-propanoil]-5-metoxi-triptófano,
así como sus sales de adición de un ácido o de una base
farmacéuticamente aceptable.
23. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es el
(2S-3R-4S)
N-[2-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-3-mercapto-propanoil]-5-fluoro-triptófano,
así como sus sales de adición de un ácido o de una base
farmacéuticamente aceptable.
24. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es la
(2S-3R-4S)
N-[2-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-3-mercapto-propanoil]-3-(1H-pirrolo-[3,2-h]-quinolin-3-il)-alanina,
así como sus sales de adición de un ácido o de una base
farmacéuticamente aceptable.
25. Procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1,
caracterizado porque se utiliza como producto de partida el
compuesto de fórmula (III):
en la cual R^{3}, R^{4} y n son tales como se
han definido en la fórmula
(I),
porque se somete a un agente reductor como
NaBH_{4} por ejemplo para obtener el compuesto de fórmula
(IV):
en la cual n, R^{3} y R^{4} están definidos
como
anteriormente,
que se transforma con un agente de halogenación
como Me_{3}SiBr por ejemplo en el derivado halogenado
correspondiente de fórmula
(V):
en la cual R^{3}, R^{4} y n son tales como se
han definido
anteriormente,
sobre el cual se condensa, en medio básico el
2-(dietoxi-fosforil)-acetato de
etilo para conducir al compuesto de fórmula
(VI):
en la cual R^{3}, R^{4} y n son como se han
definido
anteriormente,
sobre el cual se hace reaccionar formaldehído en
medio básico para obtener el compuesto de fórmula
(VII):
en la cual R^{3}, R^{4} y n son como se han
definido
anteriormente,
que se saponifica en presencia de sosa para
conducir al compuesto de fórmula
(VIII):
en la cual R^{3}, R^{4} y n son como se han
definido
anteriormente,
sobre el cual se condensa un compuesto de fórmula
(IX):
en la cual R'^{1} representa un grupo alquilo,
arilo o
cicloalquilo,
para obtener el compuesto de fórmula
(X):
en la cual R^{3}, R^{4}, R'^{1} y n son
tales como se han definido
anteriormente,
sobre el cual se condensa, en presencia de un
agente de copulación como la
1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodiimida
por ejemplo, un compuesto de fórmula
(XI):
en la cual B y m son tales como se han definido
en la fórmula (I), y R'2 representa un grupo alquilo, alquenilo,
cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, acilo,
aril-alquilo o
aroilo,
para conducir al compuesto de fórmula (I/a), caso
particular de los compuestos de fórmula
(I):
en la cual R'^{1}, R^{3}, R^{4}, R'^{2},
m, n y B están definidos del mismo modo que
anteriormente,
que puede ser parcial o totalmente saponificado
en medio básico para conducir al compuesto de fórmula (I/b), caso
particular de los compuestos de fórmula
(I)
en la cual R^{3}, R^{4}, m, n y B son tales
como se han definido anteriormente, R''^{1} representa un grupo
R'^{1} o un átomo de hidrógeno, y R''^{2} representa un grupo
R'^{2} o un átomo de hidrógeno, entendiéndose que uno al menos de
los grupos R''^{1} y R''^{2} representa un átomo de
hidrógeno,
compuesto de fórmula (I/b) que puede colocarse,
cuando R''^{1} representa un átomo de hidrógeno, en medio oxidante
para obtener el compuesto de fórmula (I/c), caso particular de los
compuestos de fórmula
(I):
en la cual R^{2}, R^{3}, R^{4}, m, n y B
son tales como se han definido anteriormente, y R'''^{1}
representa un grupo de fórmula
(II),
formando los compuestos de fórmula (I/a) a (I/c)
la totalidad de los compuestos de la invención, y pudiendo ser
purificados según una técnica clásica de separación, que se
transforma, si se desea en sus sales de adición de un ácido o de una
base farmacéuticamente aceptable y de los cuales se separan
eventualmente los isómeros según una técnica clásica de
separación.
26. Procedimiento de preparación según la
reivindicación 25 de los compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizado porque se utiliza como
producto de partida el compuesto de fórmula (X) tal como se ha
definido anteriormente del cual se separan por cromatografía los
diastereoisómeros, para conducir a los compuestos de fórmula (Xa) y
(Xb):
en la cual R'^{1}, R^{3}, R^{4} y n están
definidos como
anteriormente,
compuesto de fórmula (Xb) del cual se puede
formar una sal con una amina quiral como la
(R)-(+)-\alpha-metil-bencil-amina
por ejemplo, para conducir, después del desdoblamiento por
recristalizaciones sucesivas al compuesto de fórmula
(Xb'):
donde R'^{1}, R^{3}, R^{4} y n son como se
han definido
antes,
sobre el cual se condensa, en presencia de un
agente de copulación como el EDCI, un compuesto de fórmula
(XIa):
donde R'^{2}, m y B son como se han definido
antes,
para obtener el compuesto de fórmula (I/a'), caso
particular de los compuestos de fórmula
(I/a):
en la cual R'^{1}, R'^{2}, R^{3}, R^{4},
m, n y B están definidos del mismo modo que
anteriormente,
siendo obtenidos los diastereoisómeros (2R, 3S),
(2R, 3R) y (2S, 3R) de forma análoga a partir de los compuestos (Xa)
o (Xb) correspondientes, pudiendo estos compuestos por otro lado ser
obtenidos por condensación del compuesto de fórmula (XIa) sobre el
compuesto de fórmula (Xa) o (Xb) seguida de una separación
cromatográfica.
27. Composiciones farmacéuticas que contienen
como principio activo al menos un compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 o una de sus sales de
adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptable, solo
o en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente
aceptables.
28. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 27 útiles para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de las hipertensiones arteriales que comprenden las
hipertensiones arteriales pulmonares, isquemias miocárdicas, angina
de pecho, insuficiencias cardiacas, vasculopatías que comprenden las
vasculopatías diabéticas, aterosclerosis y la restenosis
angioplasia, insuficiencias renales agudas, o crónicas,
enfermedades cerebrovasculares que comprenden el ataque y las
hemorragias sub aracnoideas, isquemias periféricas, así como la
toxicidad a la ciclosporina.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0001937 | 2000-02-17 | ||
FR0001937A FR2805259B1 (fr) | 2000-02-17 | 2000-02-17 | Nouveaux derives d'aminoacides n-mercaptoacyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2202279T3 true ES2202279T3 (es) | 2004-04-01 |
Family
ID=8847077
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES01907822T Expired - Lifetime ES2202279T3 (es) | 2000-02-17 | 2001-02-16 | Derivados de aminoacidos y su utilizacion como inhibidores de la nep, la ace y la ece. |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6716852B2 (es) |
EP (1) | EP1255757B1 (es) |
JP (1) | JP2003523343A (es) |
KR (1) | KR100491605B1 (es) |
CN (1) | CN1186344C (es) |
AR (1) | AR029468A1 (es) |
AT (1) | ATE243210T1 (es) |
AU (2) | AU3569801A (es) |
BR (1) | BR0108409A (es) |
CA (1) | CA2400537A1 (es) |
CZ (1) | CZ20022811A3 (es) |
DE (1) | DE60100388T2 (es) |
DK (1) | DK1255757T3 (es) |
EA (1) | EA005004B1 (es) |
ES (1) | ES2202279T3 (es) |
FR (1) | FR2805259B1 (es) |
HK (1) | HK1050896A1 (es) |
HU (1) | HUP0300248A3 (es) |
MX (1) | MXPA02007973A (es) |
NO (1) | NO323871B1 (es) |
PL (1) | PL357243A1 (es) |
PT (1) | PT1255757E (es) |
SK (1) | SK11822002A3 (es) |
WO (1) | WO2001060822A1 (es) |
ZA (1) | ZA200206221B (es) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2823212B1 (fr) * | 2001-04-10 | 2005-12-02 | Inst Nat Sante Rech Med | Inhibiteurs de la toxine botulique de type b |
WO2008063888A2 (en) | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Plexxikon, Inc. | Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor |
US20100190777A1 (en) | 2007-07-17 | 2010-07-29 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
FR2931151A1 (fr) * | 2008-05-13 | 2009-11-20 | Pharmaleads Soc Par Actions Si | Nouveaux derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leur utilisation therapeutique |
CR20170089A (es) | 2009-04-03 | 2017-07-17 | Plexxikon Inc | Composiciones del acido propano-1--sulfonico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil] -2,4-difluoro-fenil}-amida y el uso de las mismas |
NZ599866A (en) | 2009-11-06 | 2014-09-26 | Plexxikon Inc | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
MA34948B1 (fr) | 2011-02-07 | 2014-03-01 | Plexxikon Inc | Composes et procedes de modulation de kinase, et leurs indications |
TWI558702B (zh) | 2011-02-21 | 2016-11-21 | 普雷辛肯公司 | 醫藥活性物質的固態形式 |
US9150570B2 (en) | 2012-05-31 | 2015-10-06 | Plexxikon Inc. | Synthesis of heterocyclic compounds |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2038379C (en) * | 1990-03-22 | 2002-11-05 | Norma G. Delaney | Trifluoromethyl mercaptan and mercaptoacyl derivatives and method of using same |
IT1277736B1 (it) * | 1995-12-28 | 1997-11-12 | Zambon Spa | Derivati tiolici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi |
FR2745571B1 (fr) * | 1996-03-04 | 1998-06-19 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux derives soufres comportant une liaison amide, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
-
2000
- 2000-02-17 FR FR0001937A patent/FR2805259B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-02-15 AR ARP010100675A patent/AR029468A1/es unknown
- 2001-02-16 DK DK01907822T patent/DK1255757T3/da active
- 2001-02-16 AT AT01907822T patent/ATE243210T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-16 DE DE60100388T patent/DE60100388T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-16 CA CA002400537A patent/CA2400537A1/fr not_active Abandoned
- 2001-02-16 AU AU3569801A patent/AU3569801A/xx active Pending
- 2001-02-16 SK SK1182-2002A patent/SK11822002A3/sk unknown
- 2001-02-16 CZ CZ20022811A patent/CZ20022811A3/cs unknown
- 2001-02-16 PT PT01907822T patent/PT1255757E/pt unknown
- 2001-02-16 BR BR0108409-7A patent/BR0108409A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-16 EA EA200200807A patent/EA005004B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-16 KR KR10-2002-7010552A patent/KR100491605B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-02-16 MX MXPA02007973A patent/MXPA02007973A/es active IP Right Grant
- 2001-02-16 ES ES01907822T patent/ES2202279T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-16 US US10/203,704 patent/US6716852B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-16 JP JP2001560206A patent/JP2003523343A/ja active Pending
- 2001-02-16 HU HU0300248A patent/HUP0300248A3/hu unknown
- 2001-02-16 WO PCT/FR2001/000463 patent/WO2001060822A1/fr active IP Right Grant
- 2001-02-16 AU AU2001235698A patent/AU2001235698B2/en not_active Ceased
- 2001-02-16 PL PL01357243A patent/PL357243A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-02-16 EP EP01907822A patent/EP1255757B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-16 CN CNB018050921A patent/CN1186344C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-08-05 ZA ZA200206221A patent/ZA200206221B/en unknown
- 2002-08-16 NO NO20023893A patent/NO323871B1/no unknown
-
2003
- 2003-04-29 HK HK03103031A patent/HK1050896A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3545461B2 (ja) | 二環式ヘテロ環含有スルホンアミド誘導体 | |
ES2202279T3 (es) | Derivados de aminoacidos y su utilizacion como inhibidores de la nep, la ace y la ece. | |
US20020128480A1 (en) | Sulfonamide-containing indole compounds | |
WO2002092068A1 (fr) | Derives d'acide carboxylique et medicaments contenant ces derives comme principe actif | |
IE60304B1 (en) | Spiro-substituted glutaramide diuretic agents | |
PL179794B1 (pl) | Podstawione heterocykliczne amidy kwasów karboksylowych oraz sposób ich wytwarzania PL PL PL PL PL PL | |
CS1092A3 (en) | Azole derivatives, process of their preparation and their use | |
WO2008144933A1 (en) | Cinnamoyl inhibitors of transglutaminase | |
NO148416B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiazolidin-, morfolin- og tiazan-derivater | |
ES2240830T3 (es) | Derivados de piperazina con actividad antagonista de sst1. | |
ES2373369T3 (es) | Nuevo procedimiento de s�?ntesis de ivabradina y de sus sales de adición de un �?cido farmacéuticamente aceptable. | |
ES2230326T3 (es) | Benzofenonas y sulfonas como inhibidores de la captacion de glicina. | |
WO2000023437A1 (fr) | Composes azotes hererocycliques condenses; procede de fabrication et agents les renfermant | |
KR960011392B1 (ko) | 티오펜 카복스아미드 화합물 및 이의 제조방법 | |
ES2227481T3 (es) | Derivados benzoaxatiepinas y su utilizacion como medicamentos. | |
NO850725L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oksikam-derivater. | |
US6544982B1 (en) | Thrombin receptor antagonists | |
EP2039682A1 (fr) | Sels d'addition d'inhibiteurs d'enzyme de conversion de l'angiotensine à des acides donneurs de NO, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
EP0862551A1 (en) | Fluoro-substituted benzoylpropionic acid derivatives | |
JP2774836B2 (ja) | チオフェン誘導体,及び該化合物を含有する医薬組成物 | |
FR2692578A1 (fr) | Dérivés d'indolizines, procédé de préparation et utilisation pour la préparation de composés aminoalkoxybenzènesulfonyl-indolizines à activité pharmaceutique. | |
NZ544482A (en) | 2,4-BIS(trifluoroethoxy)pyridine compound and medicine containing the same | |
JPH02160780A (ja) | アルコキシチオフェンカルボキシアミド誘導体、その製造方法及び該化合物を含有する医薬組成物 | |
JP2664865B2 (ja) | ペルヒドロ−1,4−チアゼピン誘導体の製法 | |
FR2478632A1 (fr) | Derives mercaptoacyles de la proline et de l'acide pipecolique a fonction cetonique, a action anti-hypertensive |