SK11822002A3 - Zlúčeniny na báze aminokyselín a ich použitie ako inhibítorov NEP, ACE a ECE - Google Patents
Zlúčeniny na báze aminokyselín a ich použitie ako inhibítorov NEP, ACE a ECE Download PDFInfo
- Publication number
- SK11822002A3 SK11822002A3 SK1182-2002A SK11822002A SK11822002A3 SK 11822002 A3 SK11822002 A3 SK 11822002A3 SK 11822002 A SK11822002 A SK 11822002A SK 11822002 A3 SK11822002 A3 SK 11822002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- pharmaceutically acceptable
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/36—Oxygen atoms in position 3, e.g. adrenochrome
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/02—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with only hydrogen, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových zlúčenín na báze N-merkaptoacylaminokyselín, spôsobu ich prípravy a farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú.
Doterajší stav techniky
Početné patentové prihlášky opisujú možnosť použitia zlúčenín na báze aminokyselín ako inhibítorov neutrálnej endopeptidázy (NEP) (EP 449 523), ako inhibítorov enzýmu konvertujúceho endotelín (ECE) (WO 97/32874), alebo ako zmesové inhibítory NEP a enzýmu konvertujúceho angiotenzín I (ACE).
Farmakologická úloha týchto enzýmov je:
- v prípade ACE meniť angiotenzín I na angiotenzín II a degradovať bradykinín na neaktívne peptidy;
- v prípade NEP degradovať bradykinín a atriálny (predsieňový) natriuretický peptid na neaktívne peptidy;
- v prípade ECE premeniť veľký endotelín-1 na endotelín-1.
Angiotenzín II, endotelín, bradykinín a atriálny natriuretický peptid sú najdôležitejšie až doposiaľ známe peptidy pôsobiace pri regulácii vaskulárneho tonusu, kardiovaskulárnej prestavbe a hydroelektrolytickej homeostáze. Ich metabolizmus je v podstate riadený týmito tromi enzýmami. Inhibícia jedného alebo druhého z týchto enzýmov umožňuje zachovanie optimálnej peptidergickej rovnováhy podporou vazodilatačných, antitrofických a natriuretických peptidov (bradykinín, atriálny natriuretický peptid) proti vazokonstriktívnym, trofickým a antinatriuretickým peptidom (angiotenzín II, endotelín-1), a tým priaznivý terapeutický kardiovaskulárny účinok.
Farmakologické vlastnosti zmesových inhibítorov ACE/NEP opísaných v starších spisoch pokrývajú významnú kardiovaskulárnu úlohu endotelínového systému (Haynes W.G. a ďalší, Journal of Hypertension, 1998, zv. 16, str. 10811098) a preukázanú účasť NEP pri degradácii endotelinu-1 (Vijayaraghavan J. a ďalší, J.Biol.Chem., 1990, zv. 265, str. 14150-14155). Liečba zmesovými inhibítormi ACE/NEP má teda za následok zvýšené koncentrácie endotelínu-1, čo môže dlhodobo ohroziť očakávaný priaznivý terapeutický účinok. Tento problém sa rieši pomocou troch typov inhibície tou istou molekulou, čo umožňuje pôsobenie proti tejto aktivite a tým má za následok trvalé zosilnenie liečebného účinku. Vývoj molekúl, ktoré inhibujú tieto tri enzýmy preto predstavuje veľmi významný pokrok pri liečbe arteriálnej hypertenzie a kardiovaskulárnych ochorení.
Podstata vynálezu
Zlúčeniny podľa vynálezu sú nové a sú vynikajúcimi trojitými inhibítormi, čo znamená, že sú schopné zároveň inhibovať NEP, ACE a ECE.
Tento vynález sa špecifickejšie týka zlúčenín vzorca (I):
R—S— CH,—CH—CONH—CH—COOR2 a I 4 (I) pričom:
- n predstavuje celé číslo, pričom 0 < n < 3.
- m predstavuje celé číslo, pričom 0 < m < 6,
- R3 a R4 spoločne tvoria s dvoma uhlíkovými atómami, na ktorých sú viazané, fenylovú skupinu, ktorá je buď bez substitúcie alebo je substituovaná 1 až 3 identickými alebo rozdielnymi skupinami, zvolenými zo skupiny, ktorú tvoria alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, hydroxy, alkyltio, merkapto, kyano, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, polyhalogénalkyl, azido, karboxy, alkoxykarbonyl, amido, karbamoyl, formyl, acyl, aryl, heteroaryl a halogénové atómy,
- B predstavuje heteroarylovú skupinu,
- R2 predstavuje vodíkový atóm alebo alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, acyl, aryl, arylalkyl alebo aroylovú skupinu,
- R1 predstavuje vodíkový atóm, acyl, aroyl alebo cykloalkylkarbonylovú skupinu alebo skupinu vzorca (II):
/ (CH2)m —S— CH,—CH— CONH— CH—COOR2 (H) kde m, n, R2, R3, R4 a B už boli definované, pričom sa rozumie, že:
- výraz alkyl znamená alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom a obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov,
- výraz alkenyl znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov a jednu alebo viac dvojitých väzieb,
- výraz alkinyl znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov a jednu alebo viac trojitých väzieb,
- výraz cykloalkyl znamená cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 uhlíkových atómov,
- výraz acyl znamená RCO skupinu, v ktorej R predstavuje alkylovú skupinu podľa vyššie uvedenej definície,
I pričom je možné, aby skupiny alkyl, alkenyl a alkinyl boli substituované jednou alebo viacerými identickými alebo rozdielnymi skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvoria hydroxy, alkoxy, polyhalogénalkyl, aminoskupina a halogénové atómy, a pričom je možné, aby skupiny cykloalkyl a cykloalkylalkyl boli substituované na cyklickej časti molekuly jednou alebo viacerými identickými alebo rozdielnymi skupinami vybranými žo skupiny, ktorú tvoria hydroxy, alkoxy, polyhalogénalkyl, aminoskupina a halogénové atómy,
- aryl znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú jednou alebo viacerými identickými alebo rozdielnymi skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvoria alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, hydroxy, alkyltio, merkapto, kyano, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, polyhalogénalkyl, azido, karboxy, alkoxykarbonyl, amido, karbamoyl, formyl, acylskupina a halogénové atómy,
- heteroaryl znamená akúkoľvek mono- alebo polycyklickú aromatickú skupinu obsahujúcu 1 až 3 heteroatómy vybrané z kyslíka, síry a dusíka, pričom sú tieto skupiny nesubstituované alebo substituované jednou alebo viacerými identickými alebo rozdielnymi skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvoria alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, hydroxy, alkyltio, merkapto, kyano, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, polyhalogénalkyl, azido, karboxy, alkoxykarbonyl, amido, karbamoyl, formyl, acylskupina a halogénové atómy, pričom je možné, aby polycyklické skupiny boli tiež čiastočne alebo úplne hydrogenované na jednom z kruhov, ich enantioméry a diastereoizoméry a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami alebo bázami.
Medzi farmaceutický prijateľnými kyselinami je možné uviesť bez nároku na úplnosť kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu bromovodíkovú, kyselinu sírovú, kyselinu fosfónovú, kyselinu octovú, kyselinu trifluóroctovú, kyselinu mliečnu, kyselinu pyrohroznovú, kyselinu jablčnú, kyselinu jantárovú, kyselinu glutarovú, kyselinu fumarovú, kyselinu vínnu, kyselinu maleínovú, kyselinu citrónovú, kyselinu askorbovú, kyselinu metánsulfonovú, kyselinu gáfrovú, kyselinu šťavelovú a iné.
Medzi farmaceutický prijateľnými bázami je možné bez nároku na úplnosť uviesť hydroxid sodný, hydroxid draselný, trietylamín, Zerc-butylamín a iné.
Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny vzorca (I), kde R1 predstavuje vodíkový atóm alebo acylovú skupinu.
Výhodná hodnota pre ma njel.
Výhodnými skupinami R2 sú vodíkový atóm a skupina alkylová a aralkylová.
Je výhodné, keď sa vynález týka zlúčeniny vzorca (I), kde R3 a R4 spoločne tvoria s dvoma uhlíkami, na ktorých sú viazané, sustituovanú fenylovú skupinu.
Výhodnejšie sa vynález týka zlúčeniny vzorca (I), kde R3 a R4 spoločne tvoria s dvoma uhlíkmi, na ktorých sú viazané, fenylovú skupinu substituovanú atómom halogénu a obzvlášť atómom brómu, alebo sú substituované alkoxy alebo alkyltioskupinou a obzvlášť metoxyskupinou alebo metyltiôskupinou.
Ešte výhodnejšie je, keď sa vynález týka zlúčenín vzorca (I) substituovaných v polohe 2 indánovou skupinou substituovanou v polohe 5 halogénovým atómom a obzvlášť atómom brómu alebo alkoxyskupinou a najmä metoxyskupinou.
Výhodné skupiny B sú heteroaryly obsahujúce skupinu NH, ako napríklad skupiny indolyl, imidazolyl, pyrolopyridinyl, pyrolochinolinyl, pyrolyl a pyrolo pyrazinyl, obzvlášť skupiny indolyl, 1 //-pyrolof2,3-ójpyridín a 177-pyrolo[3,2Ajchinolinyl.
Výhodnou konfiguráciou zlúčenín podľa vzorca (I) je 2S-3R a obzvlášť 2S-3R-4S.
Ešte výhodnejšie sa vynález týka týchto zlúčenín:
N-[2-(5-bróm-2,3-dihydro-177-indén- l-yl)-3-merkaptopropanoyl]tryptofán, N-[2-(5-bróm-2,3-dihydro-17/-indén- l-yl)-3-merkaptopropanoyl]tryptofán (2S3R-4S),
N-[2-(5-chlór-2,3-dihydro-l//-indén-l-yl)-3-merkaptopropanoyl]tryptofán,
N-[2-(2,3-dihy d ro- lZ/-indén-1 -yl)-3-merkaptopropanoyl]tryptofán,
N-[3-merkapto-2-( l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)propanoyl]tryptofán, N-[2-(5-metoxy-2,3-dihydro- l//-indén-l -yl)-3-merkaptopropanoyl]tryptofán,
N-[2-(4-metoxy-2,3-dihydro-l//-indén-l-yl)-3-merkaptopropanoyl]tryptofán,
N-[2-(5-etoxy-2,3-dihydro- 12/-indén-1 -yl)-3-merkaptopropanoyl]tryptofán, N-[2-(5-hydroxy-2,3-dihydro-l//-indén-l-yl)-3-merkaptopropanoyl]tryptofán,
N-{2-[5-(metyltio)-2,3-dihydro- l//-indén- l-yl]-3-merkaptopropanoyl}tryptofán, N-[2-(5-kyano-2,3-dihydro- 177-indén-1 -yl)-3-merkaptopropanoyl]tryptofán, N-[2-(5-bróm-2,3-dihydro-l//-indén-l-yl)-3-merkaptopropanoyl]-3-(l//-pyrolo[2,3-á]pyridín-3-yl)aIanín,
N-[2-(5-bróm-2,3-dihydro-l//-indén-l-yl)-3-merkaptopropanoyl]-3-(17/-pyrolo[2,3-Z>]pyridín-3-yl)alanín(2S-3R-4S),
N-[2-(5-bróm-2,3-dihydro - 1/ť-indén- l-yl)-3-merkaptopropanoyl]-1 -metyltryptofán,
3-(1 -benzotiofén-3-yl)-jV-[2-(5-bróm-2,3-dihydro- l//-indén-1 -yl)-3-merkaptopropanoyljalanín,
N-[2-(5-bróm-2,3-dihydro-lH-indén-l-yl)-3-merkaptopropanoyl]-3-(3pyridinyl)alanín,
N-[2-(5-bróm-2,3-dihydro-l/7-indén-1 -yl)-3-merkaptopropanoyl]-3-(2chinolinyl)alanín,
N-[2-(5-bróm-2,3-dihydro- 177-indén-1 -yl)-3-merkaptopropanoyl]-5-metoxytryptofán(2S-3R-4S),
N-[2-(5-brótn-2,3-dihydro- l//-indén- l-ylj-S-merkaptopropanoylJ-S-fluórtryptofán^S-SR-TS),
N-[2-(5-bróm-2,3-dihydro-l//-indén-l-yl)-3-merkaptopropanoyl]-3-(l//-pyrolo[2,3-/j]chinolín-3-yl)alanín(2S-3R-4S).
Tento vynález sa tiež týka spôsobu prípravy zlúčenín vzorca (I), vyznačujúceho sa tým, že sa ako východiskový materiál používa zlúčenina vzorca (III):
( (ΠΙ) v ktorom R3, R4 a n sú rovnaké ako v definícii vzorca (I), ktorá sa účinkom redukčného činidla, ako je napríklad NaBH4, zmení na zlúčeninu vzorca (IV):
OH (IV) kde n, R3 a R4 zodpovedajú predošlým definíciám, ktorá sa účinkom halogenačného činidla ako je napríklad MesSiBr zmení na zodpovedajúcu halogénovú zlúčeninu vzorca (V):
(V) kde R3, R4 a n už boli predtým definované, ktorá sa v zásaditom prostredí kondenzuje ’s etyl-2-(dietoxyfosforyl)acetátôm za vzniku zlúčeniny vzorca (VI):
(VI) v ktorom R3, R4 a n už boli definované predtým, ktorá v zásaditom prostredí reaguje s formaldehydom za vzniku zlúčeniny vzorca (VII):
(VD) v ktorom R3, R4 a n už boli definované predtým, ktorá sa hydrolyzuje v prítomnosti hydroxidu sodného za vzniku zlúčeniny vzorca (VIII):
(VIH) v ktorom R3, R4 a n už boli definované predtým, ktorá kondenzuje so zlúčeninou vzorca (IX):
kde R'1 predstavuje alkylovú, arylovú alebo cykloalkylovú skupinu a získa sa zlúčenina vzorca (X):
(X) kde R3, R4, R'1 a n zodpovedajú predošlým definíciám, ktorá v prítomnosti kondenzačného činidla ako je napríklad l-(3dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid kondenzuje so zlúčeninou vzorca (XI):
COOR’2 (XI) kde B a m sú rovnaké ako boli definované vo vzorci (I) a R'2 predstavuje alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, acyl, arylalkyl alebo aroylovú skupinu, za vzniku zlúčeniny vzorca (I/a), čo je zvláštny prípad zlúčenín vzorca (I):
kde R'1, R3, R4, R'2, m, n a B zodpovedajú predošlým definíciám, ktorá sa môže čiastočne alebo úplne hydrolyzovať v zásaditom prostredí za vzniku zlúčeniny vzorca (I/b), čo je zvláštny prípad zlúčenín vzorca (I):
(I/b) v ktorom R3, R4, m, n a B zodpovedajú predošlým definíciám, R1 predstavuje skupinu R'1 alebo vodíkový atóm a R2 predstavuje R'2 alebo vodíkový atóm s tou výhradou, že najmenej jedna zo skupín R1 a R2 predstavuje vodíkový atóm, ktorá zlúčenina vzorca (I/b), keď R1 predstavuje vodíkový atóm, môže v oxidačnom prostredí poskytnúť zlúčeninu vzorca (I/c), čo je zvláštny prípad zlúčeniny vzorca (I):
(I/c) v ktorom R2, R3, R4, m, n a B zodpovedajú predošlým definíciám a R'1 predstavuje skupinu vzorca (II), ktoré zlúčeniny vzorcov (I/a) až (I/c) predstavujú úhrn zlúčenín podľa vynálezu a môžu sa prečistiť v súlade s bežnými separačnými technikami, v prípade potreby sa konvertujú na svoje adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami alebo bázami a môžu sa, ak je to vhodné, rozdeliť na svoje izoméry v súlade s bežnými separačnými technikami.
Tento vynález sa tiež týka spôsobu prípravy zlúčenín vzorca (I), vyznačujúceho sa tým, že sa ako východiskový materiál používa zlúčenina vzorca (X) ako je definovaná vyššie, ktorej diastereoizoméry sa chromatograficky oddelia a získajú sa zlúčeniny vzorcov (Xa) a (Xb):
(2R 3R, 2S 3S) (Xa) (2R3S, 2S'3R) (Xb) v ktorých R'1, R3, R4 a n zodpovedajú predošlým definíciám, pričom so zlúčeninou vzorca (Xb) je možné vytvoriť soľ s chirálnym amínom ako je napríklad (R)-(+)-a-metylbenzylamín a po rozštiepení následnými rekryštalizáciami sa získa zlúčenina vzorca (Xb'):
v ktorej R'1, R3, R4 a n zodpovedajú predošlým definíciám, ktorá v prítomnosti kondenzačného činidla ako je napríklad EDCI kondenzuje so zlúčeninou vzorca (Xla):
(QH2)m
H2N^COOR’2
v ktorej R'2, m a B zodpovedajú predošlým definíciám, a získa sa zlúčenina vzorca (I/a'), čo je zvláštny prípad zlúčeniny vzorca (I/a);
(I/a’) v ktorom R
R'2, R3, R4, m, n a B zodpovedajú predošlým definíciám, pričom sa diastereoizoméry (2R, 3S), (2R, 3R) a (2S, 3R) analogicky získajú, keď sa vychádza zo zodpovedajúcich zlúčenín (Xa) a (Xb), pričom je tiež možné získať tieto zlúčeniny kondenzáciou zlúčeniny vzorca (Xla) so zlúčeninou vzorca (Xa) alebo (Xb), po ktorej nasleduje chromatografická separácia.
Zlúčeniny vzorca (III) možno buď získať komerčne alebo sú dobre dosiahnuteľné pre odborníkov v odbore obvyklými chemickými reakciami.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú cenné farmakologické vlastnosti, pretože umožňujú súčasnú inhibíciu:
- enzýmu konvertujúceho angiotenzín I (ACE), ktorý je zodpovedný za premenu angiotenzínu I na angiotenzín II a degradáciu bradykinínu na neaktívne peptidy,
- neutrálnej endopeptidázy (NEP), zodpovednej za degradáciu bradykinínu a atriálneho natriuretického peptidu na neaktívne peptidy a
- enzýmu konvertujúceho endotelín (ECE), ktorý je zodpovedný za konverziu veľkého endotelínu-l na endotelín-1.
Tieto enzýmy hrajú rozhodujúcu úlohu pri stanovení vzájomného kvantitatívneho pomeru medzi vazodilatačnými, antitrofíckými a natriuretickými peptidmi na jednej strane (bradykinín, atriálny natriuretický peptid) a vazokonstriktívnymi, trofickými a antinatriuretickými peptidmi na druhej strane (angiotenzín II, endotelín 1).
Navyše sa nedávno preukázalo, že neutrálna endopeptidáza sa zúčastňuje v mechanizme degradácie endotelínu-l. Inhibícia jedného a/alebo druhého z týchto enzýmov umožňuje regulovať peptidergickú rovnováhu.
Početné zmesové inhibítory ACE/NEP opísané v literatúre takto zvyšujú podiel vazodilatačných peptidov oproti vazokonstriktívnym peptidom. Tento prístup však prehliada úlohu endotelínového systému, ktorý je celkovo oveľa škodlivejší, pretože uvedené zmesové inhibítory pri inhibicii NEP zvyšujú hladiny endotelinu-1, čo má za následok zníženie očakávaného priaznivého terapeutického účinku.
Trojitá inhibícia bráni akumulácii endotelínu-l, čo má za následok trvalo posilnenú terapeutickú účinnosť a rozšírenie spektra aktivity zlúčenín.
Tieto vlastnosti zlúčenín znamenajú, že ich možno užívať terapeuticky pri liečbe arteriálnej hypertenzie vrátane pľúcnej arteriálnej hypertenzie, ischémie myokardu, angíny pectoris, srdcovej insuficiencie, vaskulopatií vrátane diabetických vaskulopatií, aterosklerózy a postangioplastickej restenózy, akútnej alebo chronickej obličkovej insuficiencie, cerebrovaskulárnych ochorení vrátane mŕtvice a subarachnoidálneho krvácania, periférnej ischémie, a využíva sa aj toxicita k cyklosporinu.
Tento vynález sa tiež týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich najmenej jednu zlúčeninu vzorca (I) samotnú alebo v kombinácii s jednou alebo viacerými farmaceutický prijateľnými prísadami.
Medzi farmaceutickými kompozíciami podľa vynálezu možno uviesť obzvlášť kompozície vhodné pre orálne, parenterálne, nazálne, perkutánne alebo transkutánne, rektálne, perlingválne, okulárne alebo respiračné podávanie a napríklad tablety, dražé, sublingválne tablety, vrecúška, želatínové tobolky, glosety, pastilky, čapíky, krémy, masti, kožné gély a ampuly na injekčné alebo perorálne podanie.
Dávky kolíšu podľa pohlavia, veku a hmotnosti pacienta, spôsobu podania, povahy terapeutickej indikácie a akejkoľvek súvisiacej liečby a sú v rozmedzí od 0,1 mg do 1 g za 24 hodín pri jednom alebo viacerých podaniach.
Nasledujúce príklady ilustrujú vynález ale v žiadnom prípade ho neobmedzujú. Tieto preparačné postupy poskytujú zlúčeniny podľa vynálezu, alebo medziprodukty syntézy použiteľné pri príprave podľa vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava 1: 5-bróm- 1-indanón
Stupeň A: 1 -(4-bľómfenyl)-3-chlór-l-propanón
V 80 ml CH2C12 sa pri teplote miestnosti mieša 45,3 g chloridu hlinitého. Za stáleho intenzívneho miešania sa pomaly vleje roztok chloridu β-propiónovej kyseliny (38,09 g, 28,7 ml, 0,3 mol) do 20 ml CH2CI2. Rýchlo sa vytvorí komplexná zlúčenina CHiCh-AlCU-chlorid kyseliny a roztok zmení farbu na tmavočervenú. Potom sa po kvapkách pridá roztok brómbenzénu (47,1 g, 31,6 ml, 0,3 mol) do 20 ml CH2C12. Potom sa roztok mieša 15 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa hydrolyzuje na 190 g ľadu, ku ktorému sa pridalo 7,6 ml koncentrovanej kyseliny octovej. Organická fáza sa premyje do neutrálnej reakcie a rozpúšťadlo sa odstráni odparením za zníženého tlaku. Získa sa tmavočervený olej, z ktorého sa získa zlúčenina uvedená v názve v podobe nažltlej pevnej látky extrakciou petroléterom za horúca.
Teplota topenia: 60-61 °C.
Stupeň B: 5-bróm-l-indanón
Zmes 448 g A1C13 (335,98 mmol) a 112 g NaCl sa v reaktore zahreje na 180 °C. Pridáva sa zlúčenina získaná v stupni A (44,77 g, 180,9 mmol), pričom sa zmes pomaly mieša špachtľou. Teplota sa udržuje na 180-220 °C. Reakcia trvá 30 minút. Hydrolýza na 4,5 kg ľadu v prítomnosti 135 ml octovej kyseliny poskytne tmavohnedú zrazeninu, ktorá sa odfiltruje, premyje vodou a suší vo vákuu. Zlúčenina uvedená v názve sa rekryštalizuje z metanolu.
Teplota topenia: 126-127 °C
Príprava 2: l-oxo-5-indánkarbonitril
Zmes 5 g zlúčeniny získanej v Príprave 1 (23 mmol) a 2,65 g CuCN v 6 ml
DMF sa zahrieva pod spätným chladičom v atmosfére argónu. Po 15 hodinách miešania pri 120 °C sa zmes pridá k roztoku 11,2 g FeCL v 35 ml vody a 6 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa 15 minút udržiava pri teplote
60-71 °C. Zmes sa extrahuje 3x 20 ml 10% NaHCO3, suší sa Na2SO4 a vákuovo sa zahustí na zlúčeninu uvedenú v názve vo forme nažltlej pevnej látky.
Teplota topenia: 129-130 °C.
I
Príprava 3: 5-(metyltio)-l-indanón
1,27 g CH3SNa (18,13 mmol, 1,2 ekv.) sa pri teplote 0 °C vloží do 30 ml DMF. Pridá sa zlúčenina získaná pri Príprave 1 v množstve 3,19 g, 15,11 mmol a zmes sa pri teplote miestnosti mieša 3 hodiny. Potom sa reakčná zmes vleje do 150 ml vody a extrahuje AcOEt. Organická fáza sa suší pomocou Na2SO4 a vákuovo zahustí, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme slabo hnedých kryštálov.
Teplota topenia: 99-102 °C.
Príprava 4: 5-hydroxy-l-indanón g 5-metoxy-1 -indanónu (30,9 mmol) sa v argónovej atmosfére pridá k suspenzii 10,3 1 g chloridu hlinitého v 150 m bezvodého toluénu. Suspenzia sa intenzívne mieša pod spätným chladičom. Po 30 minútach reakcie sa zmes nechá vychladnúť na teplotu okolia a pridá sa 30 g ľadu. Organická fáza sa oddelí. Vodná fáza sa 2x premyje s 30 ml etylacetátu. Organické fázy sa spoja, premyjú 4x 50 ml vody, vysušia pomocou Na2SO4 a vákuovo zahustia na zlúčeninu uvedenú v názve vo forme slabo hnedej pevnej látky.
Teplota topenia: 183 °C.
Príprava 5: 5-etoxy-l-indanón g zlúčeniny získanej v Príprave 4 (20,2 mmol), 5 ml etyljodidu a 8,4 g uhličitanu draselného sa za miešania zahrievalo pod chladičom v 200 ml acetónu.
Po troch hodinách reakcie sa suspenzia prefiltrovala a zrazenina sa premyla acetónom. Acetón sa odstránil za zníženého tlaku. Pevný zvyšok sa vytrepal vo 25 ml chloroformu, 2x premyl s 10 ml vody, predbežne zbavil vody nasýteným roztokom chloridu sodného, prefiltroval cez Na2SO4 a vákuovo zahustil. Zlúčenina uvedená v názve sa získala vo forme svetlooranžovej pevnej látky.
Teplota topenia: 82-83 °C
Príprava 6: 5-Chlór-l-indanón . Spôsob ako v Príprave 1, vychádza sa z chlórbenzénu.
Príprava 7: 5-(Dimetylamino)-l-indanón
Stupeň A: N-(2,3-Dihydro-lH-indén-5-yl)cicetamid
Zmes 70 ml acetanhydridu a 15 g octanu sodného sa po kvapkách pridá za miešania k 50 g 5-aminoindánu. Na konci exotermnej reakcie sa roztok zahrieva hodinu na 100 °C. Potom sa roztok vleje na 500 g ľadu; tvorí sa zrazenina, ktorá sa oddelí filtráciou a rozpustí v 400 ml etylacetátu. Roztok sa premyje 2x s 250 ml vody, 2x s 200 ml 20% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysušia pomocou Na2SO4 a vákuovo zahustí. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme žltej pevnej látky.
Teplota topenia: 105-106 °C.
Stupeň B: N-(J-Oxo-2,3-dihydro-lH-indén-5-yl)acetamid
Roztok 50 g oxidu chromitého v zmesi 35 ml vody a 150 ml kyseliny octovej sa za miešania pridá po kvapkách k 62 g zlúčeniny získanej v stupni A v zmesi 175 ml octovej kyseliny a 50 ml acetanhydridu tak, aby sa reakčná zmes udržovala na teplote pod 10 °C. Po noci pri teplote miestnosti sa roztok vleje do litra ľadovej vody. Vzniknutá zrazenina sa prefiltruje. Zrazenina sa premyje vodou do neutrálnej reakcie a suší sa v exsikátore a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako žltá pevná látka,
Teplota topenia: 172 °C.
Stupeň C: 5-Amino-l-indanón
Pod spätným chladičom sa zahrieva 47 g zlúčeniny získanej v stupni B rozpustenej v 700 ml 1,5N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Po jednej hodine· reakcie, keď sa východisková látka úplne rozpustila, sa roztok nechá vychladnúť na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa vleje do 800 ml 2M roztoku hydroxidu sodného. Zrazenina sa prefiltruje a premyje vodou do neutrálnej reakcie za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve ako žltej pevnej látky.
Teplota topenia: 184 °C.
Stupeň D: 5-(Dimetylamino)-l-indanón
Pod spätným chladičom sa za miešania zahrieva jednu celú noc 5 g zlúčeniny získanej v stupni C (20,2 mmol), 8,1 ml metyljodidu a 7,2 g uhličitanu sodného v 30 ml acetónu. Potom sa rozpúšťadlo vákuovo odstráni a získa sa pevná látka, ktorá sa vytrepe v zmesi 100 ml etylacetátu a 5Ó ml vody. Organická fáza sa oddelí, 4x premyje 50 ml vody a potom 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, suší sa nad Na2SO4 a vákuovo zahustí. Získa sa svetlooranžový produkt, ktorý sa chromatograficky prečistí cez neutrálny oxid hlinitý.
Teplota topenia: 1 16 °C.
PRÍKLAD 1
MetyI-2-{[3-(acetyltio)-2-(5-bróm-2,3-dihydro-lH-indén-l-yl)propanoyl]amino}-3-(lH-indol-3-yl)propanoát >
Stupeň A: 5-Bróm-l-indanol
Zlúčenina získaná v Príprave 1 (72,99 mmol) sa suspenduje v 380 ml MeOH a po dávkach sa pri teplote miestnosti pridá borohydrid sodný (145,97 mmol, 5,54 g). Akonáhle začne prebiehať vysoko exotermná reakcia, reguluje sa teplota ľadovým kúpeľom (T < 40 °C). Potom sa reakčná zmes mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti, pridá sa 60 ml vody a uskutoční sa zahustenie za zníženého tlaku. Pridá sa 100 ml vody k výslednému oleju, ktorý sa extrahuje lx 200 ml AcOEt. Oddelí sa organická fáza, premyje sa nasýteným NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a potom sa zahustí za zníženého tlaku a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako kryštalizujúci olej.
Teplota topenia: 79-80 °C.
Stupeň B: 1,5-Dihrómindán
Zlúčenina získaná v stupni A (70,19 mmol) sa rozpustí v 420 ml CHCI3 a pri teplote miestnosti sa pridá brómtrimetylsilán (13,90 ml, 105,28 mmol, 1,5 ekv.). Reakčná zmes sa pri teplote miestnosti mieša cez noc. Rozpúšťadlo a nadbytočný brómtrimetylsilán sa odparí za zníženého tlaku. Olej sa vytrepe v 150 ml CHC13) premyje 2x 80 ml vody a 3x 100 ml nasýteného NaCl a suší nad Na2SO4. Potom sa organická fáza zahustí za zníženého tlaku a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako hnedý olej.
Stupeň C: Etyl 2-(5-hróm-2,3-dihydro-1 H-indén-1 -yl)-2-(dietoxyfosforyl)-acetát
Trietylfosfonoacetát (15,47 g, 13,63 ml, 69,06 mmol) sa pri teplote 0 °C v argónovej atmosfére rozpustí v 345 ml odplyneného DMF a potom sa po malých dávkach pridá 60% NaH (3,04 g, 75,97 mmol, 1,1 ekv.) Reakčná zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti a naraz sa pridá zlúčenina získaná v stupni B (69,06 mmol). Zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa zmieša s vodou a extrahuje 2x 200 ml AcOEt. Organická fáza sa premyje vodou (2 x 100 ml), nasýti NaCl (2x 150 ml), vysuší pomocou Na2SO4 a potom sa zahustí za zníženého tlaku a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme oleja.
Stupeň D: Etyl-2-(5-bróm-2,3-dihydro-1 H-indén-1 -yl)akrylát
Zlúčenina získaná v stupni C (76,18 mmol), paraformaldehyd (4,60 g, 152,36 mmol, 2 ekv.) a K2CO3 (20,98 g, 2 ekv.)sa 15 hodín zahrievajú v 350 ml THF. Zmes sa zahustí na tri štvrtiny, pridá sa 100 ml vody a zmes sa extrahuje éterom. Organická fáza sa premyje vodou, potom nasýteným NaCl, vysuší pomocou Na2SO4 a zahustí za zníženého tlaku na cieľovú zlúčeninu uvedenú v názve vo forme oleja.
Stupeň E: 2-(5-Bróm-2,3-dihydro-1 H-indén-1 -yl)akrylová kyselina
Ester získaný v stupni D (76,18 mmol) a 57,1 ml roztoku 2N hydroxidu sodného (114,27 mmol, 1,5 ekv.) sa 24 hodiny miešajú pri teplote miestnosti v 240 ml acetónu. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa prevedie do vody. Vodná fáza sa extrahuje éterom a okyslí sa 3N roztokom HC1 a nakoniec sa extrahuje éterom. Organická fáza sa premyje vodou, potom nasýteným NaCl, vysuší pomocou Na2SO4 a zahustí za zníženého tlaku a poskytuje výslednú kyselinu uvedenú v názve.
Stupeň F: 3-(Acetyltio)-2-(5-bróm-2,3-dihydro-1 H-indén-l-yljpropánová kyselina
Etylenická zlúčenina získaná v stupni E (48,83 mmol) sa rozpustí v 100 ml CHC13 a pridá sa tiooctová kyselina (170,89 mmol, 3,5 ekv.). Zmes sa 16 hodín mieša pod spätným chladičom. Odparením za zníženého tlaku sa odstráni rozpúšťadlo a nadbytočná kyselina tiooctová a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme štyroch stereoizomérov, ktoré možno rozdeliť do dvoch enantiomérnych dvojíc:
- chromatografiou HPLC;
HPLC Kromasil C 18 5μ 100 A, 250 x 4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 6040
Rt (2S-3S/2R-3R) = 11,44 min
Rt (2S-3R/2R-3S) = 12,05 min
ESI hmôt.: 343-345 (MH+)
- štiepením chirálnym amínom;
V 50 ml Et2O sa rozpustí výsledná zmes (8,36 g, 24,37 mmol) a potom sa pridá R(+)-(a)-metylbenzylamín (1,05 ekv., 25,59 mmol, 3,30 ml). Zmes sa skladuje 7 dní v chladnej miestnosti pri 4 °C. Zrazenina sa prevedie do suspenzie v éteri a pridáva sa 2N roztok HC1 do dosiahnutia pH 1. Organická fáza sa premyje vodou a suší pomocou Na2SO4 a získa sa izomér (2S-3R).
Stupeň G: Metyl-2-{[3-(acetyltio)-2-(5-bróm-2,3-dihydro-lH-indén-I yl)propanoyl]amino}-3-(l H-indol-3-yl)propanoát (Všeobecný postup použiteľný pre zmes štyroch diastereoizomérov alebo dvojíc enantiomérov):
Zlúčenina získaná v stupni F (zmes enantiomérnych dvojíc) (100 mg) sa rozpustí vo 2 ml zmesi THF-CHC13 (v pomere 1:1). K tomuto roztoku sa pridajú 1,5 ekv. EDCI, 1,5 ekv. HOBT, 1,5 ekv. Et3N a 1,5 ekv. hydrochloridu me tylesteru (L)tryptofánu. Výsledná zmes sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadla sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa prevedie do 15 ml etylacetátu a organická fáza sa 3x premyje 10 ml 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 3x 10 ml 10% roztoku kyseliny citrónovej a 3x 10 ml nasýteného roztoku NaCI, vysuší nad NaiSO4 a vákuovo sa zahustí.
Príklad la) 2S-3S-4S1 Olej izolovaný chromatoPríklad lb) 2R-3R-4SJ grafiou HPLC
Príklad lc) 2S-3R-4S? Olej izolovaný chromatoPríklad ld) 2R-3S-4SJ grafiou HPLC
PRÍKLAD 2
Metyl-2-{[3-(acetyltio)-2-(5-kyano-2,3-dihydro-17/indén-1 -yl)-propanoyl]amino}-3-( 1/7-indol-3-yl)propanoát
Postup je rovnaký ako v príklade 1, ale vychádza sa zo zlúčeniny získanej v Príprave 2. Posledný stupeň sa uskutočňuje so zmesou štyroch diastereoizomérov.
Olej.
PRÍKLAD 3
MetyI-2-[[3-(acetyltio)-2-(5-nietyltio-2,3-dihydro-l./7-indén-l-yl)propanoylJamino}-3-(l//-indol-3-yI)propanoát
Stupeň A: 5-Metyltio-1-indanol
Postup je rovnaký ako v stupni A príkladu 1, ale vychádza sa zo zlúčeniny získanej v Príprave 3.
Stupeň B: Etyl-2-(5-metyltio-2,3-dihydro-lH-indén-l-yl)-2-(dietoxyfosforyl)acetát
K roztoku 20 mmol zlúčeniny získanej v stupni A v 50 ml bezvodého THF sa pri teplote -78 °C pridá v atmosfére argónu a za stáleho miešania 22 mmol brómtrimetylsilánu. Teplota tejto zmesi sa nechá vystúpiť na -20 °C. Tento roztok sa pridá k roztoku trietylfosfonoacetátového aniónu vzniknutého účinkom hydridu sodného (20 mmol) na trietylfosfonoacetát (22 mmol). Po noci pri teplote miestnosti sa odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa prečistí chromatografiou na oxide kremičitom. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme oleja.
Stupeň C: Metyl-2-{[3-(acetyltio)-2-(5-metyltio-2,3-dihydro-1 H-indén-1 -yl)propcinoyl]amino}-3-(lH-indol-3-yl)propanoát
Postup je rovnaký ako pre stupne D, E, F a G príkladu 1. Posledný stupeň sa uskutočňuje so zmesou štyroch diastereoizomérov.
Olej.
PRÍKLAD 4
Metyl-2-{[3-(acetyltio)-2-(5-metoxy-2,3-dihydro-l//-indén-l-yl)propanoyl]amino}-3-(l J/-indol-3-yl)propanoát
Postup je rovnaký ako v príklade 3, vychádza sa z 5-metoxy-l-indanónu. Posledný stupeň sa uskutočňuje so zmesou štyroch diastereoizomérov.
Olej.
PRÍKLAD 5
Metyl-2-([3-(acetyltio)-2-(4-metoxy-2,3-dihydro-l//-indén-l-yI)propanoyl]amino}-3-(l//-indol-3-yl)propanoát
Postup je rovnaký ako v príklade 1, vychádza sa zo 4-metoxy-1-índanónu. Posledný stupeň sa uskutočňuje so zmesou štyroch diastereoizomérov.
e j.
PRÍKLAD 6
Metyl-2-{[3-(acetyltio)-2-(6-metoxy-2,3-dihydro-l//-indén-l-yl)propanoyl]amino}-3-(177-indol-3-yl)propanoát
Postup je rovnaký ako v príklade 3, vychádza sa zo 6-metoxy-1 -indanónu. Posledný stupeň sa uskutočňuje so zmesou štyroch diastereoizomérov.
Olej.
PRÍKLAD 7
Metyl-2-{[3-(acetyltio)-2-(5-hydroxy-2,3-dihydro-l//-indén-l-yl)propanoyl]amino}-3-(17/-indol-3-yl)propanoát
Stupeň A: 3-(Acetyllio)-2-(5-hydtoxy-2,3-dihydro-lH-indén-l-yl)-propánová kyselina
Zlúčenina získaná v stupni F Príkladu 1 (zmes štyroch diastereoizomérov) (0,4 g, 1,4 mmol) sa rozpustí v 3 ml CH2CI2 a výsledný roztok sa ochladí na 0 °C. Ku zmesi sa pridajú 1,3 ml IM roztoku bromidu boritého v CH2CI2. Po 15 minútach miešania pri teplote miestnosti sa zmes udržuje 30 minút na 40 °C. Potom sa roztok hydrolyzuje 6 ml vody a okyslí prídavkom 2 ml IN roztoku HC1. Roztok sa extrahuje 2x 15 ml éteru. Organické fázy sa spoja, dvakrát premyjú 20 ml vody a potom sa predsušia 15 ml nasýteného roztoku NaCl, sušia pomocou Na2SO4 a potom sa vákuovo zahustia na olej, ktorý sa semipreparačne prečisti pomocou HPLC.
Stupeň B: Metyl-2-((3-(acetyltio)-2-(5~hydroxy-2,3-dihydro-lH-indén-1 -yl)propanoyl)amino}-3-( I H-indol-3-yl)propanoát
Postup je rovnaký ako v stupni G príkladu 1. Posledný stupeň sa uskutočňuje so zmesou štyroch diastereoizomérov.
Olej.
PRÍKLAD 8
Metyl-2-{[3-(acetyltio)-2-(5-etoxy-2,3-dihydro-l//-indén-l-yl)propanoyl]amino}-3-( 1 //-indol-3-yl)propanoát
Postup je rovnaký ako v Príklade 3, vychádza sa zo zlúčeniny získanej pri Príprave 5. Posledný stupeň sa uskutočňuje so zmesou štyroch diastereoizomérov.
Olej.
PRÍKLAD 9
Metyl-2-{[3-(acetyltio)-2-(5-chlór-2,3-dihydro-l//-indén-l-yl)propanoyl] amino}-3-( l//-indol-3-yl)propanoát
Postup je rovnaký ako v Príklade 1, vychádza sa zo zlúčeniny získanej pri Príprave 6. Posledný stupeň sa uskutočňuje so zmesou štyroch diastereoizomérov.
Olej.
PRÍKLAD 10
Metyl-2-([3-(acetyltio)-2-(5-dimetylamino-2,3-dihydro-l//-indén-l-yl)propanoyl]amino}-3-(l//-indol-3-yl)propanoát
Postup je rovnaký ako v Príklade 3, vychádza sa zo zlúčeniny získanej pri Príprave 7. Posledný stupeň sa uskutočňuje so zmesou štyroch diastereoizomérov.
Olej.
PRÍKLAD 11
Metyl-2-{[3-(acetyltio)-2-(2,3-dihydro-l#-indén-l-yl)-propanoyl]aniino}-3(17/-índol-3-yI)propanoát
Postup je rovnaký ako v Príklade 1, vychádza sa z indanónu. Posledný stupeň sa uskutočňuje so zmesou štyroch diastereoizomérov.
Olej.
PRÍKLAD 12
Metyl-2-[[3-(acetyltio)-2-(l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)propanoyl]amino}-3-(l#-indoI-3-yl)propanoát
Postup je rovnaký ako v Príklade 1, vychádza sa z 3,4-dihydro-1(2#)naftalenónu. Posledný stupeň sa uskutočňuje so zmesou štyroch diastereoizomérov.
Olej.
t
PRÍKLAD 13
N-[2-(5-bróm-2,3-dihydro-l#-indén-l-yl)-3-merkaptopropanoyl]tryptofán
Zlúčenina získaná v Príklade 1 sa rozpustí vo 2 ml odplyneného metanolu.
Po 10 minútach miešania pri teplote miestnosti sa do roztoku pridá 6 ekv. odplyneného IM roztoku hydroxidu sodného. Výsledný roztok sa v atmosfére argónu mieša pri teplote miestnosti. Postup reakcie sa sleduje pomocou HPLC. Po ukončení reakcie sa roztok okyslí IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 1, Vákuovo sa odstráni metanol, ku zvyšku sa pridá 10 ml vody a extrahuje sa 10 ml chloroformu. Organická fáza sa suší nad Na2SO4 a vákuovo zahustí.
Príklad 13a): 2S-3S-4S [a]15 D = +8,80
Teplota topenia (rozklad): 163-165 °C
Príklad 13b): 2R-3R-4S [cc]15 D = -27,20
Teplota topenia (rozklad): 135-136 °C
Príklad 13c): 2S-3R-4S [cc]15 D = +20,80
Teplota topenia (rozklad): 126-128 °C
Príklad 13d): 2R-3S-4S [ot]15 D = -66,80
Teplota topenia (rozklad): 130-132 °C
Zlúčeniny príkladov 14 až 24 sa získali rovnakým spôsobom ako v Príklade 13, pričom sa vychádzalo zo zodpovedajúcich zlúčenín.
PRÍKLAD 14
N-[2-(5-kyano-2,3-dihydro-l//-indén-l-yl)-3-merkaptopropanoyl] tryptofán
Východiskový materiál: Príklad 2
Pevná látka
ESI hmot.:434 (MH+)
PRÍKLAD 15
N-[2-(5-metyItio-2,3-dihydro-l/7-indén-l-yl)-3merka p t o p ro p anoyl] tryptofán
Východiskový materiál: Príklad 3
Pevná látka
ESI hmot.:455 (MH+)
PRÍKLAD 16
N-[2-(5-metoxy-2,3-dihydro-l/7-indén-l-yl)-3-merkaptopropanoyl] tryptofán
Východiskový materiál: Príklad 4
Pevná látka
ESI hmot.:439 (MH+)
PRÍKLAD 17
N-[2-(4-metoxy-2,3-dihydro-177-indén-l-yl)-3-merkaptopropanoyI]tryptofán
Východiskový materiál: Príklad 5
Pevná látka
ESI hmot.:439 (MH+)
PRÍKLAD 18
N-[2-(6-metoxy-2,3-dihydro-lJ7-indén-l-yl)-3-merkapto.propanoyl] tryptofán
Východiskový materiál: Príklad 6
Pevná látka
ESI hmot.:439 (MH+)
PRÍKLAD 19
N-[2-(5-hydroxy-2,3-dihydro-177-indén-l-yl)-3-merkapto propán oyljtryptofán
Východiskový materiál: Príklad 7
Pevná látka
ESI hmot.:425 (K)
PRÍKLAD 20
N-[2-(5-etoxy-2,3-dihydro- 1/Z-indén-l-yl)-3-merkaptopropanoyi] tryptofán
Východiskový materiál: Príklad 8
Pevná látka
ESI hmot.:453 (MH+)
PRÍKLAD 21
N-[2-(5-chlór-2,3-d ihy dro-l//-indén-l-yl)-3-rnerkaptopropanoyl] tryptofán
Východiskový materiál: Príklad 9
Pevná látka
ESI hmôt.:443-445 (MH+)
PRÍKLAD 22
N-[2-(5-dimetylamino-2,3-dihydro-lH-indén-l-yl)-3merkaptopropanoyl] tryptofán
Východiskový materiál: Príklad 10
Pevná látka
ESI hmot.:452 (MH+)
PRÍKLAD 23
N-[2-(2,3-dihydro-17í-indén-l-yl)-3-merkaptopropanoyl]tryptofán
Východiskový materiál: Príklad 11
Pevná látka
ESI hmot.:409 (K)
PRÍKLAD 24
N-[2-(l,2,3,4-tetrahydro-l-naftaIenyl)-3-merkaptopropanoyl]tryptofán
Východiskový materiál: Príklad 12
Pevná látka
ESI hmôt.:423 (MH+)
PRÍKLAD 25
Metyl-2-([3-(acetyltio)-2-(5-bróm-2,3-dihydro-lH-indén-l-yl)propanoy!]amino}-3-(2-chinolyl)propanoát
Zlúčenina získaná v stupni F Príkladu 1 (zmes štyroch diastereoizomérov) (100 mg) sa rozpustí vo 2 ml zmesi THF-CHCI3 (pomer 1:1). K tomuto roztoku sa pridajú 1,5 ekv. EDCI, 1,5 ekv. HOBT, 1,5 ekv. ΕΐβΝ a 1,5 ekv. metyl(S)-2amino-3-(2-chinolyl)propanoátu. Výsledná zmes sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlá sa odstránia za zníženého tlaku. Zvyšok sa prevedie do 15 ml etylacetátu, a organická fáza sa 3x premyje 10 ml 10% roztoku hydrogenkarbonátu sodného, 3x 10 ml 10% roztoku kyseliny citrónovej a 3x 10 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší sa pomocou Na2SOj a vákuovo sa zahustí. Zlúčenina uvedená v názve sa získa chromatografiou HPLC.
Olej.
PRÍKLAD 26
Metyl-2-{[3-(acetyltio)-2-(5-bróni-2,3-dihydro-I/7-indén-l-yl)propanoyl]amino}-3-(l-metyl-lH-indol-3-yl)propa noát
Postup je rovnaký ako v Príklade 25, ale metyl(S)-2-amino-3-(2chinolyl)propanoát sa nahradí metyl(S)-2-amino-3-(l-metyl-lZ/-indol-3yl)propanoátom.
Olej. '
PRÍKLAD 27
MetyI-2-{[3-(acetyltio)-2-(5-bróm-2>3-dihydro-17/-indén-l-yl)propanoyl]amino}-3-( lH-pyrolo) [2,3-6] pyridín-3-yl)propanoát
Postup je rovnaký ako v Príklade 25, vychádza sa z prečisteného (2R-3S) diastereoizoméru zlúčeniny získanej v stupni F Príkladu 1 a metyl(S)-2-amino-3(2-chinolyl)propanoát sa nahradzuje metyl-2-amino-3-(12/-pyrolo[2,3-Z>]pyridín3-yl)propanoátom (racemická zmes). Získané dva diastereoizoméry sa rozdelia chromatografiou HPLC: HPLC Kromasil C18 5μ 100A, 250 x 4,6 mm, CH3CNH2O (0,05 % TFA) 40-60.
Príklad 27a) 2R-3S-4S: Rt = 9,71 min - olej
Príklad 27b) 2R-3S-4R: Rt = 12,47 min - olej
PRÍKLAD 28
Metyl-2-{(3-(acetyltio)-2-(5-bróm-2,3-dihydro-l//-indén-l-yl)propanoyl]amino}-3-(l-benzotien-3-yl)propanoát
Postup je rovnaký ako v Príklade 25, ale metyl(S)-2-amino-3-(2chinolyl)propanoát sa nahradí metyl(S)-2-amino-3-(l-benzotien-3yl)propanoátom.
Olej.
PRÍKLAD 29
Metyl-2-{[3-(acetyltio)-2-(5-bróm-2,3-dihydro-17/-Índén-l-yl)propanoyl]amino}-3-(lÄr-iniidazol-4-yl)propanoát
Postup je rovnaký ako v Príklade 25, ale metyl(S)-2-amino-3-(2chinolyl)propanoát sa nahradí metyl(S)-2-amino-3-(17/-imidazol-4yl)propanoátom.
PRÍKLAD 30
Metyl-2-{[3-(acetyltio)-2-(5-bróm-2,3-dihydro-lH-indén-l-yl)propanoyl]amino}-3-(3-pyridinyl)propanoát
Postup je rovnaký ako v Príklade 25, ale metyl(S)-2-amino-3-(2chinolyl)propanoát sa nahradí metyl(S)-2-amino-3-(3-pyridinyl)propanoátom.
PRÍKLAD 31
N-[2-(5-bróm-2,3-dihydro-17/-indén-l-yl)-3-merkaptopropanoyl]-3-(2chinolyl)alanín
Zlúčenina získaná v Príklade 25 sa rozpusti vo 2 ml odplyneného metanolu. Po 10 minútach miešania pri teplote miestnosti sa k roztoku pridá 6 ekv. odplyneného IM roztoku hydroxidu sodného. Výsledný roztok sa mieša pri teplote miestnosti v atmosfére argónu. Postup reakcie sa sleduje pomocou HPLC. Po dokončení reakcie sa roztok okyslí IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Metanol sa vákuovo oddelí, ku zvyšku sa pridá 10 ml vody a uskutoční sa extrakcia s 10 ml chloroformu. Organická fáza sa oddelí, vysuší pomocou NaiSO.», zahustí vákuovo a prečisti chromatografiou HPLC.
Pevná látka.
ESI hmôt. = 499-501 (MH+)
Zlúčeniny príkladov 32 až 36 sa získavajú spôsobom ako v Príklade 31, pričom sa vychádza z príslušných východiskových látok.
PRÍKLAD 32 í
N-[2-(5-bróm-2,3-dihydro-l/7-indén-l-yl)-3-merkaptopropanoyl]-lmetyltry ptofán
Východiskový materiál: Príklad 26
Pevná látka.
ESI hmôt.: 501-503 (MH+)
PRÍKLAD 33
N-[2-(5-bróm-2,3-dihydro-17/-indén-l-yl)-3-merkaptopropanoyl]-3-(lZ/pyrolo)[2,3-ŕ»]pyridín-3-yl)alanín
Východiskový materiál: Príklad 27a) alebo 27b)
Pevná látka.
ESI hmôt.: 488-490 (MH+)
Príklad 33a) 2S-3R-4S: Rt= 4,99 min
Príklad 33b) 2S-3R-4R: Rt= 5,49 min
PRÍKLAD 34
3-(l-Benzotien-3-yl)-N-l2-(5-bróm-2,3-dihydro-177-indén-l-yl)-3merkapt opropanoyl] a la n í n
Východiskový materiál: Príklad 28
Pevná látka.
ESI hmôt.: 500-502 (MH+)
PRÍKLAD 3 5
N-[2-(5-bróm-2,3-dihydro-17/-indén-l-yl)-3-merkaptopropanoyl]-histidín
Východiskový materiál: Príklad 29
Pevná látka.
ESI hmôt.: 438-440 (MH+)
PRÍKLAD 36
N-[2-(5-bróm-2,3-dihydro-17/-indén-l-yl)-3-merkapto propán oyl]-3-(3py rid iny l)ala n ín
Východiskový materiál: Príklad 30
Pevná látka.
ESI hmôt.: 448-450 (MH+)
PRÍKLAD 37
Metyl-2-{[3-(acetyItio)-2-(5-bróm-2,3-dihydro-177-indén-lyl)propanoyl|am ino}-3-(l-trityI-lH-imidazol-4-yl)propanoát
Zlúčenina získaná v stupni F Príkladu 1 (300 mg) sa rozpustí v 8 ml zmesi THF-CHCL (pomer 1:1). K tomuto roztoku sa pridajú 1,5 ekv. EDCI, 1,5 ekv. HOBT, 1,5 ekv. Et3N a 1,5 ekv. metyl(S)-2-amino-3-(l-trityl- 17/-imidazol-4yl)propanoátu. Výsledná zmes sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlá sa odstránia za zníženého tlaku. Zvyšok sa prevedie do 15 ml etylacetátu a organická fáza sa premyje 3x 20 ml 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 3x 20 ml 10% roztoku kyseliny citrónovej a 3x 20 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší sa pomocou Na2SO4, vákuovo sa zahustí a prečistí chromatografiou HPLC.
Olej.
PRÍKLAD 38
N-[2-(5-bróm-2,3-dihydro-l//-indén-l-yl)-3-merkaptopropanoyt]-ltritylhistidín
Zlúčenina získaná v Príklade 37 sa rozpustí v 5 ml odplyneného metanolu. Po 10 minútach miešania pri teplote miestnosti sa k tomuto roztoku pridajú 4 ekv. odplyneného IM roztoku hydroxidu sodného. Výsledný roztok sa 5 hodín mieša v atmosfére argónu. Postup reakcie sa sleduje pomocou HPLC. Po dokončení reakcie sa roztok okyslí IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Metanol sa vákuovo oddelí, ku zvyšku sa pridá 10 ml vody a uskutoční sa extrakcia s 10 ml chloroformu. Organická fáza sa oddelí, vysuší pomocou Na2SO4, zahustí vákuovo a prečistí chromatografiou HPLC.
Pevná látka.
Poznámka: zlúčenina Príkladu 35 sa môže získať, keď sa vychádza zo zlúčeniny v Príklade 38 nasledujúcim spôsobom:
Zlúčenina získaná v Príklade 38 sa rozpustí v 10 ml zmesi TFA/HíO/etánditiol v pomere 95/2,5/2,5. Po 30 minútach miešania v atmosfére argónu pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlá vákuovo odstránia. Produkt sa prečistí pomocou HPLC.
PRÍKLAD 39
Metyl-2-{[3-(acetyltio)-2-(5-bróm-2,3-dihydro-l//-indén-l-yl)propanoyl]amino}-3-(7-metoxy-l//-indol-3-yI)propanoát
Postup je rovnaký ako v Príklade 25, keď sa vychádza z prečisteného (2S3R) diastereoizoméru zlúčeniny získanej v stupni F Príkladu 1, ale metyl(S)-2amino-3-(2-chinolyl)propanoát sa nahradí metyI-2-amino-3-(7-metoxy- 1/f-indoI36
3-yl)propanoátom (racemická zmes). Dva získané diastereoizoméry sa rozdelia chromatografiou HPLC:
HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 70-30.
Príklad 39a) (1. diastereoizomér): Rt=ll,72 min - olej
Príklad 39b) (2. diastereoizomér): Rt=12,28 min - olej
PRÍKLAD 40
Metyl-2-{[3-(acetyltio)-2-(5-bróm-2,3-dihydro-lH-indén-l-yl)propanoyl]amino}-3-(5-hydroxy-1/í-indol-3-yl)propanoát
Postup je rovnaký ako v Príklade 25, keď sa vychádza z prečisteného (2S3R) diastereoizoméru zlúčeniny získanej v stupni F Príkladu 1, ale metyl(S)-2amino-3-(2-chinolyl)propanoát sa nahradí metyI-2-amino-3-(5-hydroxy-\Hindol-3-yI)propanoátom (racemická zmes). Dva získané diastereoizoméry sa rozdelia chromatografiou HPLC:
HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 60-40.
Príklad 40a) (1. diastereoizomér): Rt=9,20 min - olej
Príklad 40b) (2. diastereoizomér): Rt=9,29 min - olej
PRÍKLAD 41
Metyl-2-{[3-(acetyltío)-2-(5-bróm-2,3-dihydro-l//-indén-l-yl)propanoyl]amino}-3-(5-metoxy-lZ/-indol-3-yl)propanoát
Postup je rovnaký ako v Príklade 25, keď sa vychádza z prečisteného (2S3R) diastereoizoméru zlúčeniny získanej v stupni F Príkladu 1, ale metyl(S)-2amino-3-(2-chinolyI)propanoát sa nahradí metyl-2-amino-3-(5-metoxy-l//-indol
3-yl)propanoátom (racemická zmes). Dva získané diastereoizoméry sa rozdelia chromatografiou HPLC:
HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 70-30.
Príklad 41a) (1. diastereoizomér): Rt=9,54 min - olej
Príklad 41b) (2. diastereoizomér): Rt=10,ll min - olej
PRÍKLAD 42
Metyl-2-([3-(acetyltio)-2-(5-bróm-2,3-dihydro-l//-indén-l-yl)propa noyl]aniino}-3-(5-bróm-l//-indol-3-yl)propanoát
Postup je rovnaký ako v Príklade 25, keď sa vychádza z prečisteného (2S3R) diastereoizoméru zlúčeniny získanej v stupni F Príkladu 1, ale metyl(S)-2amino-3-(2-chinolyl)propanoát sa nahradí metyl-2-amino-3-(5-bróm-l/7-indol-3yl)propanoátom (racemická zmes). Dva získané diastereoizoméry sa rozdelia chromatografiou HPLC:
HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 70-30.
Príklad 42a) (1. diastereoizomér): Rt=16,36 min - olej
Príklad 42b) (2. diastereoizomér): Rt=16,83 min - olej
PRÍKLAD 43
Metyl-2-{[3-(acetyltio)-2-(5-bróm-2,3-dihydro-l/7-indén-l-yl)propanoyi]amino}-3-(5-metyl-l//-indol-3-yl)propanoát
Postup je rovnaký ako v Príklade 25, keď sa vychádza z prečisteného (2S3R) diastereoizoméru zlúčeniny získanej v stupni F Príkladu 1, ale metyl(S)-2amino-3-(2-chinolyl)propanoát sa nahradí metyl-2-amino-3-(5-metyl-lH-indol-3 yl)propanoátom (racemická zmes). Dva získané diastereoizoméry sa rozdelia chromatografiou HPLC:
HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 70-30.
Príklad 43a) (1. diastereoizomér): Rt=14,10 min - olej
Príklad 43b) (2. diastereoizomér): Rt=14,53 min - olej
PRÍKLAD 44
Metyl-2-{[3-(acetyltio)-2-(5-bróm-2,3-dihydro-lH-indén-l-yl)propanoyl]amino}-3-(6-metyl-lH-indol-3-yI)propanoát
Postup je rovnaký ako v Príklade 25, keď sa vychádza z prečisteného (2S3R)diastereoizoméru zlúčeniny získanej v stupni F Príkladu 1, ale metyl(S)-2amino-3-(2-chinolyl)propanoát sa nahradí metyl-2-amino-3-(6-metyl-l//-indol-3yl)propanoátom (racemická zmes). Dva získané diastereoizoméry sa rozdelia chromatografiou HPLC:
HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 70-30.
Príklad 44a) (1. diastereoizomér): Rt=14,00 min - olej
Príklad 44b) (2. diastereoizomér): Rt=14,54 min - olej
PRÍKLAD 45
Metyl-2-{[3-(acetyltÍo)-2-(5-bróm-2,3-dihydro-l/f-indén-l-yl)propanoyl]amino}-3-(6-fIuór-l/7-indol-3-yl)propanoát
Postup je rovnaký ako v Príklade 25, keď sa vychádza z prečisteného (2S3R) diastereoizoméru zlúčeniny získanej v stupni F Príkladu 1, ale metyl(S)-2amino-3-(2-chinolyl)propanoát sa nahradí metyl-2-amino-3-(6-fluór-l/7-indol-3 yl)propanoátom (racemická zmes). Dva získané diastereoizoméry sa rozdelia chromatografiou HPLC:
HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 60-40.
Príklad 45a) (1. diastereoizomér): Rt=ll,09 min - olej
Príklad 45b) (2. diastereoizomér): Rt=ll,90 min - olej
PRÍKLAD 46
Metyl-2-{[3-(acetyltio)-2-(5-bróm-2,3-dihydro-l/f-indén-l-yl)propanoyl] aniino}-3-(5-fluór-l//-indol-3-yl)propanoát
Postup je rovnaký ako v Príklade 25, keď sa vychádza z prečisteného (2S3R) diastereoizoméru zlúčeniny získanej v stupni F Príkladu 1, ale metyl(S)-2amino-3-(2-chinolyl)propanoát sa nahradí metyl-2-amino-3-(5-fluór-17/-indol-3yl)propanoátom (racemická zmes). Dva získané diastereoizoméry sa rozdelia chromatografiou HPLC:
HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 70-30.
Príklad 46a) (1. diastereoizomér): Rt= 11,13 min - olej
Príklad 46b) (2. diastereoizomér): Rt=ll,77 min - olej
PRÍKLAD 47
Metyl-2-{|3-(acetyltio)-2-(5-bróm-2,3-dihydro-17/-indén-l-yl)propanoyl] amino}-3-(l/7-indazol-3-yl)propanoát
Postup je rovnaký ako v Príklade 25, keď sa vychádza z prečisteného (2S3R) diastereoizoméru zlúčeniny získanej v stupni F Príkladu 1, ale metyl(S)-2amino-3-(2-chinolyl)propanoát sa nahradí metyl-2-amino-3-( l#-indazol-340 yl)propanoátom (racemická zmes). Rt zmes (HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 70-30) =7,87 min.
Olej.
PRÍKLAD 48
Mety!-2-{[3-(acetyltio)-2-(5-bróm-2,3-dihydro-177-indén-l-yl)propanoyl]amino}-3-(lZf-pyrolo[2,3-c]pyridín-3-yl)propanoát
Postup je rovnaký ako v Príklade 25, keď sa vychádza z prečisteného (2S3R) diastereoizoméru zlúčeniny získanej v stupni F Príkladu 1, ale metyl(S)-2amino-3-(2-chinolyl)propanoát sa nahradí metyl-2-amino-3-(lŕ/- pyrolo[2,3c]pyridín-3-yl)propanoátom (racemická zmes). Dva získané diastereoizoméry sa rozdelia chromatografiou HPLC:
HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 50-50.
Príklad 48a) (1. diastereoizomér): Rt=4,70 min - olej
Príklad 48b) (2. diastereoizomér): Rt=5,62 min - olej
PRÍKLAD 49
Metyl-2-{[3-(acetyltio)-2-(5-bróm-2,3-dihydro-17/-indén-l-yl)propanoyl]amino}-3-(9-akridinyl)propanoát
Postup je rovnaký ako v Príklade 25, keď sa vychádza z prečisteného (2S3R) diastereoizoméru zlúčeniny získanej v stupni F Príkladu 1, ale metyl(S)-2amino-3-(2-chinolyl)propanoát sa nahradí metyl-3-(9-akridinyl)-2aminopropanoátom (racemická zmes). Dva získané diastereoizoméry sa rozdelia chromatografiou HPLC:
HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 50-50.
Príklad 49a) (1. diastereoizomér): Rt=6,48 min - olej
Príklad 49b) (2. diastereoizomér): Rt=7,00 min - olej
PRÍKLAD 50
Metyl-2-([3-(acetyltio)-2-(5-bróm-2,3-dihydro-lZ7-indén-l-yl)propanoyl]amino}-3-( 1/7-py rolo (3,2-/i]chinolín-3-yi) propán oát
Postup je rovnaký ako v Príklade 25, keď sa vychádza z prečisteného (2S3R) diastereoizoméru zlúčeniny získanej v stupni F Príkladu 1, ale metyl(S)-2amino-3-(2-chinolyl)propanoát sa nahradí metyl-2-amino-3-( l/7-pyrolo[3,2h]chinolín-3-yl)propanoátom (racemická zmes). Dva získané diastereoizoméry sa rozdelia chromatografiou HPLC:
HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 70-30.
Príklad 50a) (1. diastereoizomér): Rt=3,30 min - olej
Príklad 50b) (2. diastereoizomér): Rt=3,87 min - olej
PRÍKLAD 51
Metyl-2-([3-(acetyItio)-2-(5-metoxy-2,3-dihydro-lH-indén-l-yl)propanoyl] amino}-3-(5-hydroxy-lH-indol-3-yl)propanoát
Postup je rovnaký ako v Príklade 1, keď sa vychádza z 5-metoxy-lindanónu a v stupni G kondenzáciou hydrochloridu metylesteru 5hydroxytryptofánu s prečisteným diastereoizomérem (2S-3R) zlúčeniny získanej v stupni F. Dva získané diastereoizoméry sa rozdelia chromatografiou HPLC: HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 60-40.
Príklad 51a) (1. diastereoizomér): Rt=5,80 min - olej
Príklad 51b) (2. diastereoizomér): Rt=6,10 min - olej
PRÍKLAD 52
N-[2-(5-bróm-2,3-dihydro-l//-indén-l-yI)-3-merkaptopropanoyl]-7metoxytryptofán
Postup je rovnaký ako v Príklade 13, keď sa vychádza zo zlúčeniny získanej v Príklade 39 (zmes). Dva získané diastereoizoméry sa rozdelia chromatografiou HPLC: HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 70-30.
Príklad 52a) (1. diastereoizomér): Rt=6,57 min - pevná látka
Príklad 52b) (2. diastereoizomér): Rt=6,16 min - pevná látka
ESI hmôt.. 517-519 (MH+)
PRÍKLAD 53
N-[2-(5-bróm-2,3-dihydro-l//-indén-l-yl)-3-merkaptopropanoyl]-5hydroxytryptofán
Postup je rovnaký ako v Príklade 13, keď sa vychádza zo zlúčeniny získanej v Príklade 40a):
Príklad 53a) (2S-3R-4S); Rt=3,91 min (HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 70-30)
Pevná látka - ESI hmôt.: 503-505 (MH+)
PRÍKLAD 54
N-[2-(5-bróm-2,3-dihydro-17/-indén-l-yl)-3-merkaptopropanoyl]-5nietoxytryptofán
Postup je rovnaký ako v Príklade 13, keď sa vychádza zo zlúčeniny získanej v Príklade 41 (zmes). Dva získané diastereoizoméry sa rozdelia chromatografiou HPLC:
HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH?CN-H2O (0,05 % TFA) 70-30.
Príklad 54a) (2S-3R-4S): Rt=5,55 min - pevná látka - ESI hmôt. 517-519 (MH+)
Príklad 54b) (2S-3R-4R): Rt=5,77 min - pevná látka - ESI hmôt. 517-519 (MH+)
PRÍKLAD 55
5-Bróm-N-[2-(5-bróm-2,3-dihydro-17/-indén-l-yl)-3-merkaptopropanoyljtryptofán
Postup je rovnaký ako v Príklade 13, keď sa vychádza zo zlúčeniny získanej v Príklade 42 (zmes). Dva získané diastereoizoméry sa rozdelia chromatografiou HPLC:
HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 70-30.
Príklad 55a) (1. diastereoizomér): Rt=7,94 min - pevná látka,- ESI hmôt. '565-567-569 (MH+)
Príklad 55b) (2. diastereoizomér): Rt=8,63 min - pevná látka - ESI hmôt. 565-567-569 (MH+)
PRÍKLAD 56
N-[2-(5-bróm-2,3-dihydro-l//-indén-l-yl)-3-merkaptopropanoyl]-5metyltryptofán
Postup je rovnaký ako v Príklade 13, keď sa vychádza zo zlúčeniny získanej v Príklade 43 (zmes). Dva získané diastereoizoméry sa rozdelia chromatogräfiou HPLC:
HPLC Kromasil Cl8 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 70-30.
Príklad 56a) (1. diastereoizomér): Rt=6,94 min - pevná látka - ESI hmôt. 501-503 (MH+)
Príklad 56b) (2. diastereoizomér): Rt=7,42 min - pevná látka - ESI hmôt. 501-503 (MH+)
PRÍKLAD 57
N-[2-(5-bróm-2,3-dihydro-l/Z-indén-l-yl)-3-merkaptopropanoyI]-6metyltryptofán
Postup je rovnaký ako v Príklade 13, keď sa vychádza zo zlúčeniny získanej v Príklade 44 (zmes). Dva získané diastereoizoméry sa rozdelia chromatografiou HPLC:
HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 70-30.
Príklad 57a) (1. diastereoizomér): Rt=7,13 min - pevná látka - ESI hmôt. 501-503 (MH+)
Príklad 57b) (2. diastereoizomér): Rt=7,67 min - pevná látka - ESI hmôt. 501-503 (MH+)
PRÍKLAD 58
N-[2-(5-bróm-2,3-dihydro- l//-indén-l-yl)-3-merkaptopropanoyl]-6fluórtryptofán
Postup je rovnaký ako v Príklade 13, keď sa vychádza zo zlúčeniny získanej v Príklade 45 (zmes). Dva získané diastereoizoméry sa rozdelia chromatografiou HPLC:
I
HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 70-30.
Príklad 58a) (1. diastereoizomér): Rt=6,10 min - pevná látka - ESI hmôt. 505-507 (MH+)
Príklad 58b) (2. diastereoizomér): Rt=6,40 min - pevná látka - ESI hmôt. 505-507 (MH+)
PRÍKLAD 59
N-[2-(5-bróm-2,3-dihydro-lHr-indén-l-yl)-3-merkaptopropanoyl]-5fluórtryptofán
Postup je rovnaký ako v Príklade 13, keď sa vychádza zo zlúčeniny získanej v Príklade 46 (zmes). Dva získané diastereoizoméry sa rozdelia chromatografiou HPLC:
HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 70-30.
Príklad 59a) (2S-3R-4S): Rt=6,09 min - pevná látka - ESI hmôt. 505-507 (MH+)
Príklad 59b) (2S-3R-4R): Rt=5,99 min - pevná látka - ESI hmôt. 505-507 (MH+)
PRÍKLAD 60
N-[2-(5-bróm-2,3-dihydro-l//-índén-l-yl)-3-merkaptopropanoyl]3-(l//indazol-3-yl)alanín
Postup je rovnaký ako v Príklade 13, keď sa vychádza zo zlúčeniny získanej v Príklade 47 (zmes). Dva získané diastereoizoméry sa rozdelia chromatografiou HPLC:
i
HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 60-40.
Príklad 60a) (2S-3R-4S): Rt=7,22 min - pevná látka - ESI hmôt. 488-490 (MH+)
Príklad 60b) (2S-3R-4R): Rt=7,75 min - pevná látka - ESI hmôt. 488-490 (MH+)
PRÍKLAD 61
N-[2-(5-bróm-2,3-dihydro-lH-indén-l-yl)-3-merkaptopropanoyI]3-(lHpyrolo[2,3-c]pyridín-3-yl)alanín
Postup je rovnaký ako v Príklade 13, keď sa vychádza zo zlúčeniny získanej v Príklade 48 (zmes). Dva získané diastereoizoméry sa rozdelia chromatografiou HPLC:
HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 50-50.
Príklad 61a) (1. diastereoizomér): Rt=3,35 min - pevná látka - ESI hmôt. 488-490 (MH+)
Príklad 61b) (2. diastereoizomér): Rt=3,62 min - pevná látka - ESI hmôt. 488-490 (MH+)
PRÍKLAD 62
3-(9-Akridinyl)-N-[2-(5-bróm-2,3-dihydro-lH-indén-l-yl)-3merkaptopropanoyljalanín
Postup je rovnaký ako v Príklade 13, keď sa vychádza zo zlúčeniny získanej v Príklade 49 (zmes). Rt zmes (HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 5050)=4,02 min ,
Pevná látka - ESI hmôt.: 546-548 (MH+)
PRÍKLAD 63
N-[2-(5-bróm-2,3-dihydro-l//-indén-l-yI)-3-merkaptopropanoyl]-3-(ljyrpyroIo[3,2-/i]chinoiín-3-yl)alanín
Postup je rovnaký ako v Príklade 13, keď sa vychádza zo zlúčeniny získanej v Príklade 50 (zmes). Dva získané diastereoizoméry sa rozdelia chromatografiou HPLC:
HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 60-40.
Príklad 63a) (2S-3R-4S): Rt=3,50 min - pevná látka - ESI hmôt. 538-540 (MH+)
Príklad 63b) (2S-3R-4R): Rt=3,19 min - pevná látka - ESI hmôt. 538-540 (MH+)
PRÍKLAD 64
5-hydroxy-jV-[3-merkapto-2-(5-metoxy-2,3-dihydro-l/7-indén-lyl)propanoyl] tryptofán
Postup je rovnaký ako v Príklade 13, keď sa vychádza zo zlúčeniny získanej v Príklade 51 (zmes). Rt zmes (HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm,
CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 60-40)=4,00 min.
Pevná látka.
PRÍKLAD 65
Metyl-2-{[3-(acetyltio)-2-(5,6-dimetoxy-2,3-dihydro-l//-indén-l-yl)propanoyl]amino}-3-(5-hydroxy-lflr-indol-3-yI)propanoát
Postup je rovnaký ako v Príklade 1, keď sa vychádza z 5,6-dimetoxy-lindanónu a v stupni G kondenzáciou hydrochloridu metylesteru 5hydroxytryptofánu so zlúčeninou získanou v stupni F (zmes).
Olej.
PRÍKLAD 66 /V-[2-(5,6-dimetoxy-2,3-dihydro-l#-indén-l-yI)-3-merkaptopropanoyl]-5hydroxytryptofán
Postup je rovnaký ako v Príklade 13, keď sa vychádza zo zlúčeniny získanej v Príklade 65 (zmes). Rt zmes (HPLC Kromasil C18 5μ 100 A, 250x4,6 mm, CH3CN-H2O (0,05 % TFA) 6040)=5,16 min.
Pevná látka.
Farmakologická štúdia
Príklad A: Inhibícia neutrálnej endopeptidázy
Neutrálna endopeptidáza sa získava z králičej obličky spôsobom, ktorý opísal Aubry a ďalší (Biochem. Celí Biol., 1987, zv. 65, str. 1037-1042).
Aktivita enzýmu sa meria pomocou fluoreskujúceho substrátu Dansyl-Gly(p-NO2)Phe-P-Ala-(DGNPA), Km = 37 μΜ (Goudreau N. a ďalší, Anál. Biochem., 1994, zv. 219. str. 87-95).
Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú vynikajúcu schopnosť inhibovať neutrálnu endopeptidázu s hodnotami Ki od 2 do 50 nM.
Ako príklad uvádzame, že zlúčeniny z Príkladov 33 (2S-3R-4S), 13 (2S3R-4S) a 63 (2S-3R-4S) majú hodnoty Ki 2,91 ± 0,67 nM, 3,28 ± 0,35 nM a 10,2 ± 0,3 nM.
Príklad B: Inhibícia enzýmu konvertujúceho angiotenzín I
ACE sa získa z krysích semenníkov spôsobom, ktorý opísal Pantaliano a ďalší (Biochemistry, 1984, zv. 23, str. 1037-1042).
Aktivita enzýmu sa meria pomocou syntetického substrátu N-Cbz-PheHis-Leu, Km = 50 mM (Piquilloud Y. a ďalší, Biochem. Biophys. Acta, 1970, zv. 206, str. 136-142).
Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú vynikajúcu schopnosť inhibovať enzým konvertujúci angiotenzín I s hodnotami Ki od 2 do 50 nM.
Ako príklad uvádzame, že zlúčeniny z Príkladov 33 (2S-3R-4S), 13 (2S3R-4S) a 63 (2S-3R-4S) majú hodnoty Ki 1,32 ± 0,17 nM, 4,09 ± 0,49 nM a 3,7 ± 0,38 nM.
Príklad C: Inhibícia enzýmu konvertujúceho endotelín (ET) · cDNA z ECE-lc (čo je membránová forma enzýmu, Biochem. J., 1997, zv. 328, str. 871-877), sa vložila do eukaryotického expresného vektora pcDNA3, potom sa uskutočnila transfekcia elektroporáciou a expresia v bunkách Cos-7.
Pri meraní aktivity ECE sa bunky homogenizujú a membránová frakcia sa izoluje. Enzým sa extrahuje na základe rozpustnosti v β-oktylglukóze (1%).
a) Syntéza substrátu
Peptid BigEt-1 (19-35) sa pripravil syntézou v pevnej fáze pomocou Fmoc a prečistil sa semipreparatívne chromatografiou HPLC. Propionylácia peptidu sa uskutočnila účinkom A-sukcinimidyl-[2,3-3H]propionátu na peptid BigET-l (1935) a rádioaktívne značený produkt sa prečistil chromatografiou HPLC. Špecifická aktivita substrátu je 97 Ci/mmol.
b) Skúška enzýmu
ECE-lc (10 μΐ roztoku zriedeného na 1/10) sa rozpustil v 400 μΐ 50 mM roztoku Trismaleátu s pH 6,5 v prítomnosti 250 mM NaCl. Reakcia sa iniciovala prídavkom 10 μΐ rádioaktívneho substrátu (konečná koncentrácia lxlO’9 M). Po hodinovej inkubácii pri 37 °C sa reakcia zastavila prídavkom 600 μΐ etylacetátu. Metabolit sa oddelil od neporušeného substrátu extrakciou kvapalina-kvapalina. Rádioaktivita metabolitu sa stanovila kvapalnou scintiláciou. Kinetické konštanty substrátu sú:
Km = 17,1 ± 0,6 μΜ a Vmax = 2,98 ± 0,24 nmol/mg. prot./min.
Pri stanovení hodnôt Ki inhibítorov sa inhibítory pred pridaním substrátu vopred 10 minút inkubujú pri 37 °C pri rôznych koncentráciách (od 10'4 do 10'10 M). Kontrolné výsledky komparatívneho slepého pokusu degradácie v rozmedzí od 0 % do 100 % sa získajú inkubáciou substrátu s inaktivovaným enzýmom a s prírodným enzýmom v neprítomnosti inhibítorov. ,
Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú vynikajúcu schopnosť inhibovať enzým konvertujúci veľký endotelín pri hodnotách Ki od 2 do 50 nM.
Ako príklad uvádzame, že zlúčeniny z Príkladov 33 (2S-3R-4S), 13 (2S3R-4S) a 63 (2S-3R-4S) majú hodnoty Ki 23,3 ± 3,2 nM, 24,4 + 1,4 nM a 21,2 +
2,5 nM.
Príklad D: Farmaceutická kompozícia
1000 tabliet obsahujúcich dávku 5 mg N-[2-(5-bróm-2,3-dihydro- 177-indén-1 yl)-3-merkaptopropanoyl]tryptofánu (2S-3R-4S) (Príklad 13c)5g
Pšeničný škrob/20^
Kukuričný škrob...................................................................................20g
Laktóza...............................................................................................30g
Stearát horečnatý.................................................................................. 2g
Oxid kremičitý.......................................................................................1g
Hydroxypropylcelulóza...........................................................................2g
Claims (28)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčeniny vzorca (I):R1—S—CH,—CH—CONH—CH—COOR2 2 4 ( R3 (I) pričom:- n predstavuje celé číslo, pričom 0 < n < 3.- m predstavuje celé číslo, pričom 0 < m < 6,- R3 a R4 spoločne tvoria spolu s dvoma uhlíkovými atómami, na ktorých sú viazané, fenylovú skupinu, ktorá je buď bez substitúcie alebo je substituovaná 1 až 3 identickými alebo rozdielnymi skupinami, zvolenými zo skupiny, ktorú tvoria alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, hydroxy, alkyltio, merkapto, kyano, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, polyhalogénalkyl, azido, karboxy, alkoxykarbonyl, amido, karbamoyl, formyl, acyl, aryl, heteroaryl, a halogénové atómy, i- B predstavuje heteroarylovú skupinu,- R2 predstavuje vodíkový atóm alebo alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, acyl, aryl, arylalkyl alebo aroylovú skupinu,- R1 predstavuje vodíkový atóm, acyl, aroyl alebo cykloalkylkarbonylovú skupinu alebo skupinu vzorca (II):kde m, n, R2, R3, R4 a B už boli definované, pričom sa rozumie, že:- výraz alkyl znamená alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom a obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov,- výraz alkenyl znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov a jednu alebo viac dvojitých väzieb,- výraz, alkinyl znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov a jednu alebo viac trojitých väzieb,- výraz cykloalkyl znamená cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 uhlíkových atómov,- výraz acyl znamená RCO skupinu, v ktorej R predstavuje alkylovú skupinu podľa vyššie uvedenej definície, pričom je možné, aby skupiny alkyl, alkenyl a alkinyl. boli substituoI vané jednou alebo viacerými identickými alebo rozdielnymi skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvoria hydroxy, alkoxy, polyhalogénalkyl, amino- skupina a halogénové atómy, a pričom je možné, aby skupiny cykloalkyl a cykloalkylalkyl boli substituované na cyklickej časti molekuly jednou alebo viacerými identickými alebo rozdielnymi skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvoria hydroxy, alkoxy, polyhalogénalkyl, aminoskupina a halogénové atómy,- aryl znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú jednou alebo viacerými identickými alebo rozdielnymi skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvoria alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, hydroxy, alkyltio, merkapto, kyano, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, polyhalogénalkyl, azido, karboxy, alkoxykarbonyl, amido, karbamoyl, formyl, acylskupina a halogénové atómy,- heteroaryl znamená akúkoľvek mono- alebo polycyklickú' aromatickú skupinu obsahujúcu 1 až 3 heteroatómy vybrané z kyslíka, síry a dusíka, pričom sú tieto skupiny nesubstituované alebo substituované jednou alebo viacerými identickými alebo rozdielnymi skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvoria alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, hydroxy, alkyltio, merkapto, kyano, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, polyhalogénalkyl, azido, karboxy, alkoxykarbonyl, amido, karbamoyl, formyl, acylskupina a halogénové atómy, pričom je možné, aby polycyklické skupiny boli tiež čiastočne alebo úplne hydrogenované na jednom z kruhov, ďalej ich enantioméry a diastereoizoméry a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami alebo bázami.
- 2. Zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1, kde R1 predstavuje vodíkový atóm, ich enantioméry a diastereoizoméry, a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami alebo bázami.
- 3. Zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1, kde R1 predstavuje acylovú skupinu, ich enantioméry a diastereoizoméry, a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami alebo bázami.
- 4. Zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1, kde R2 predstavuje vodíkový atóm, ich enantioméry a diastereoizoméry, a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami alebo bázami.
- 5. Zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1, kde R2 predstavuje alkylovú skupinu, ich enantioméry a diastereoizoméry, a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami alebo bázami.
- 6. Zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1, kde R3 a R4 spoločne tvoria substituovanú fenylovú skupinu, ich enantioméry a diastereoizoméry, a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami alebo bázami.
- 7. Zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1, kde R3 a R4 spoločne tvoria substituovanú fenylovú skupinu substituovanú halogénovým atómom alebo metoxyskupinou, ich enantioméry a diastereoizoméry, a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami alebo bázami.
- 8. Zlúčeniny vzorca (1) podľa nároku 1, kde n je 1, ich enantioméry a diastereoizoméry, a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami alebo bázami.
- 9. Zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1, kde m je 1, ich enantioméry a diastereoizoméry, a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami alebo bázami.
- 10. Zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1, kde B predstavuje heteroarylovú skupinu obsahujúcu skupinu NH, ich enantioméry a diastereoizoméry, a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami alebo bázami.II
- 11. Zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1, kde B predstavuje indolylovú skupinu, ich enantioméry a diastereoizoméry, a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami alebo bázami.
- 12. Zlúčeniny vzorca (1) podľa nároku 1, kde B predstavuje pyrolopyridinylovú skupinu, ich enantioméry a diastereoizoméry, a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami alebo bázami.
- 13. Zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1, kde B predstavuje pyrolochinolinylovú skupinu, ich enantioméry a diastereoizoméry, a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami alebo bázami.
- 14. Zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1, pričom majú konfiguráciu 2S-3R, ich diastereoizoméry, a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami alebo bázami.
- 15. Zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1, pričom majú konfiguráciu 2S-3R-4S a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami alebo bázami.
- 16. Zlúčenina vzorca (1) podľa nároku 1, ktorou je 7V-[2-(5-bróm-2,3-dihydrol/7-indén-l-yl)-3-merkaptopropanoyl]tryptofán, jej enantioméry a diaste reoizoméry, a jej adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami alebo bázami.
- 17. Zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 1, ktorou je /V-[2-(5-bróm-2,3-dihydrolŕ/-indén-l-yl)-3-merkaptopropanoyl]tryptofán (2S-3R-4S) a jej adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami alebo bázami.
- 18. Zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 1, ktorou je 7V-{2-[5-(metyltio)-2,3dihydro-l//-indén-l-yl]-3-merkaptopropanoyl}tryptofán, jej enantioméry a diastereoizoméry, a jej adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami alebo bázami.
- 19. Zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 1, ktorou je A-[2-(5-metoxy-2,3dihydro-l//-indén-l-yl)-3-merkaptopropanoyl]tryptofán, jej enantioméry a diastereoizoméry, a jej adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami alebo bázami.
- 20. Zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 1, ktorou je 7V-[2-(5-bróm-2,3-dihydro1/Z-indén-1 -yl)-3-merkaptopropanoyl]-3-( 17/-py rolo-[2,3-b] py ri dí n-3 yl)alanín, jej enantioméry a diastereoizoméry, a jej adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami alebo bázami.
- 21. Zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 1, ktorou je A-[2-(5-bróm-2,3-dihydrol//-indén-1 -yl)-3-merkaptopropanoyl]-3-( 177-pyro 1 o-[ 2,3-b] py r i dí n-3 yijalanín (2S-3R-4S), a jej adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami alebo bázami.
- 22.22.
- 23.23.
- 24.24.
- 25.25.Zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 1, ktorou je jV-[2-(5-bróm-2,3-dihydrol//-indén-1 -yl)-3-merkaptopropanoyl]-5-metoxytryptofán (2S-3R-4S) a jej adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami alebo bázami.Zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 1, ktorou je 7V-[2-(5-bróm-2,3-dihydrol//-indén-l-yl)-3-merkaptopropanoyl]-5-fluórtryptofán (2S-3R-4S) a jej adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami alebo bázami.Zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 1, ktorou je 7V-[2-(5-bróm-2,3-dihydro17/-indén-l-yl)-3-merkaptopropanoyl]-3-( l//-pyrolo-[2,3-h]chinolín-3yl)alanín (2S-3R-4S) a jej adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami alebo bázami.Spôsob’prípravy zlúčenín vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako východiskový materiál používa zlúčenina vzorca (III):(m) v ktorom R3, R4 a n sú rovnaké ako v definícii vzorca (I), ktorá sa účinkom redukčného činidla, ako je napríklad NaBH4> zmení na zlúčeninu vzorca (IV):OH (IV) kde n, R3 a R4 zodpovedajú predošlým definíciám, ktorá sa účinkom halogenačného činidla, ako je napríklad MejSiBr, zmení na zodpovedajúcu halogénovú zlúčeninu vzorca (V):(V) kde R3, R4 a n už boli predtým definované, ktorá v zásaditom prostredí kondenzuje s etyl-2-(dietoxyfosforyl)acetátom za vzniku zlúčeniny vzorca (VI):(VI) v ktorom R3, R4 a n už boli definované predtým, ktorá v zásaditom prostredí reaguje s formaldehydom za vzniku zlúčeniny vzorca (VII): (VII) v ktorom R3, R4 a n už boli definované predtým, ktorá hýdrolyzuje v prítomnosti hydroxidu sodného za vzniku zlúčeniny vzorca (VIII):(vm) v ktorom R3, R4 a n už boli definované predtým, ktorá kondenzuje so zlúčeninou vzorca (IX):(IX) kde R'1 predstavuje alkylovú, arylovú alebo cykloalkylovú skupinu a získa sa zlúčenina vzorca (X):(X) kde R3, R4, R'1 a n zodpovedajú predošlým definíciám, ktorá v prítomnosti kondenzačného činidla, ako je napríklad l-(3 dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, kondenzuje so zlúčeninou vzorca (XI):COOR'2 (XI) pričom B a m sú rovnaké ako boli definované pre vzorec (I) a R'2 predstavuje alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, acyl, arylalkyl alebo aroylovú skupinu, za vzniku zlúčeniny vzorca (I/a), čo je zvláštny prípad zlúčenín vzorca (I):kde R'1, R3, R4, R'2, m, n a B zodpovedajú predošlým definíciám, ktorá môže sčasti alebo úplne hydrolyzovať v zásaditom prostredí za vzniku zlúčeniny vzorca (I/b), čo je zvláštny prípad zlúčenín vzorca (I): (I/b) v ktorom R3, R4, m, n a B zodpovedajú predošlým definíciám, R1 predstavuje skupinu R'1 alebo vodíkový atóm a R2 predstavuje skupinu R'2 alebo vodíkový atóm, s tou výhradou, že najmenej jedna zo skupín R1 aI . ’R2 predstavuje vodíkový atóm, pričom zlúčenina vzorca (I/b), keď R1 predstavuje vodíkový atóm, môže v oxidačnom prostredí poskytnúť zlúčeninu vzorca (I/c), čo je zvláštny prípad zlúčenín vzorca (I):(I/c) v ktorom R2, R3, R4, m, n a B zodpovedajú predošlým definíciám a R'1 predstavuje skupinu vzorca (II), pričom zlúčeniny vzorcov (I/a) až (I/c) predstavujú úhrn zlúčenín podľa vynálezu a môžu sa prečistiť v súlade s bežnými separačnými technikami, v prípade potreby sa konvertujú na svoje adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami alebo bázami a môžu sa, ak je to vhodné, rozdeliť na svoje izoméry v súlade s bežnými separačnými technikami.
- 26. Spôsob podľa nároku 25 na prípravu zlúčenín vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako východiskový materiál používa zlúčenina vzorca (X) definovaného vyššie, ktorej diastereoizoméry sa chromatograficky oddelia a získajú sa zlúčeniny vzorcov (Xa) a (Xb):R’1 (2R3R.2S3S) (Xa) (2R3S.2S3R) (Xb) v ktorých R'1, R3, R4 a n zodpovedajú predošlým definíciám, pričom so zlúčeninou vzorca (Xb) je možné vytvoriť soľ s chirálnym aminom, ako je napríklad (R)-(+)-a-metylbenzylamín, a po rozštiepení následnými rekryštalizáciami sa získa zlúčenina vzorca (Xb'):(2S, 3R) (Xb’) v ktorom R'1, R3, R4 a n zodpovedajú predošlým definíciám, ktorá v prítomnosti kondenzačného činidla, ako je napríklad EDCI, kondenzuje so zlúčeninou vzorca (Xla):(£H2)mH2N^COOR'2 (Xla) v ktorej R'2, m a B zodpovedajú predošlým definíciám, a získa sa zlúčenina vzorca (I/a')> čo je zvláštny prípad zlúčenín vzorca (I/a):(I/a’) v ktorom R'1, R'2, R3, R4, m, n a B zodpovedajú predošlým definíciám, pričom sa diastereoizoméry (2R, 3S), (2R, 3R) a (2S, 3R) analogicky získajú, keď sa vychádza zo zodpovedajúcich zlúčenín (Xa) a (Xb), pričom je tiež možné získať tieto zlúčeniny kondenzáciou zlúčeniny vzorca (Xla) so zlúčeninou vzorca (Xa) alebo (Xb), po ktorej nasleduje chromatografická separácia.
- 27. Farmaceutické kompozície, vyznačujúce sa tým, že obsahujú ako aktívnu zložku najmenej jednu zlúčeninu vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 24 alebo jej adičnú soľ s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo bázou, samotnú alebo v kombinácii s jednou alebo viacerými farmaceutický prijateľnými prísadami.
- 28. Farmaceutické kompozície podľa nároku 27 na použitie vo výrobe liečiva na liečbu arteriálnej hypertenzie vrátane pľúcnej arteriálnej hypertenzie, ischémie myokardu, angíny pectoris, srdcovej insuficiencie, vaskulopatií vrátane diabetických vaskulopatií, aterosklerózy a angioplastíckej restenózy, akútnej alebo chronickej obličkovej insuficiencie, cerebrovaskulárnych ochorení vrátane mŕtvice a subarachnoidálnej hemorágie, periférnej ischémie, a toxicity k cyklosporínu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0001937A FR2805259B1 (fr) | 2000-02-17 | 2000-02-17 | Nouveaux derives d'aminoacides n-mercaptoacyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| PCT/FR2001/000463 WO2001060822A1 (fr) | 2000-02-17 | 2001-02-16 | Derives d'aminoacides et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de la nep, l'ace et l'ece |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK11822002A3 true SK11822002A3 (sk) | 2003-03-04 |
Family
ID=8847077
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1182-2002A SK11822002A3 (sk) | 2000-02-17 | 2001-02-16 | Zlúčeniny na báze aminokyselín a ich použitie ako inhibítorov NEP, ACE a ECE |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6716852B2 (sk) |
| EP (1) | EP1255757B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003523343A (sk) |
| KR (1) | KR100491605B1 (sk) |
| CN (1) | CN1186344C (sk) |
| AR (1) | AR029468A1 (sk) |
| AT (1) | ATE243210T1 (sk) |
| AU (2) | AU3569801A (sk) |
| BR (1) | BR0108409A (sk) |
| CA (1) | CA2400537A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20022811A3 (sk) |
| DE (1) | DE60100388T2 (sk) |
| DK (1) | DK1255757T3 (sk) |
| EA (1) | EA005004B1 (sk) |
| ES (1) | ES2202279T3 (sk) |
| FR (1) | FR2805259B1 (sk) |
| HK (1) | HK1050896A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0300248A3 (sk) |
| MX (1) | MXPA02007973A (sk) |
| NO (1) | NO323871B1 (sk) |
| PL (1) | PL357243A1 (sk) |
| PT (1) | PT1255757E (sk) |
| SK (1) | SK11822002A3 (sk) |
| WO (1) | WO2001060822A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200206221B (sk) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2823212B1 (fr) * | 2001-04-10 | 2005-12-02 | Inst Nat Sante Rech Med | Inhibiteurs de la toxine botulique de type b |
| WO2008063888A2 (en) | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Plexxikon, Inc. | Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor |
| US20100190777A1 (en) | 2007-07-17 | 2010-07-29 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
| FR2931151A1 (fr) * | 2008-05-13 | 2009-11-20 | Pharmaleads Soc Par Actions Si | Nouveaux derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leur utilisation therapeutique |
| CR20170089A (es) | 2009-04-03 | 2017-07-17 | Plexxikon Inc | Composiciones del acido propano-1--sulfonico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil] -2,4-difluoro-fenil}-amida y el uso de las mismas |
| NZ599866A (en) | 2009-11-06 | 2014-09-26 | Plexxikon Inc | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
| MA34948B1 (fr) | 2011-02-07 | 2014-03-01 | Plexxikon Inc | Composes et procedes de modulation de kinase, et leurs indications |
| TWI558702B (zh) | 2011-02-21 | 2016-11-21 | 普雷辛肯公司 | 醫藥活性物質的固態形式 |
| US9150570B2 (en) | 2012-05-31 | 2015-10-06 | Plexxikon Inc. | Synthesis of heterocyclic compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2038379C (en) * | 1990-03-22 | 2002-11-05 | Norma G. Delaney | Trifluoromethyl mercaptan and mercaptoacyl derivatives and method of using same |
| IT1277736B1 (it) * | 1995-12-28 | 1997-11-12 | Zambon Spa | Derivati tiolici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi |
| FR2745571B1 (fr) * | 1996-03-04 | 1998-06-19 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux derives soufres comportant une liaison amide, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
-
2000
- 2000-02-17 FR FR0001937A patent/FR2805259B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-02-15 AR ARP010100675A patent/AR029468A1/es unknown
- 2001-02-16 DK DK01907822T patent/DK1255757T3/da active
- 2001-02-16 AT AT01907822T patent/ATE243210T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-16 DE DE60100388T patent/DE60100388T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-16 CA CA002400537A patent/CA2400537A1/fr not_active Abandoned
- 2001-02-16 AU AU3569801A patent/AU3569801A/xx active Pending
- 2001-02-16 SK SK1182-2002A patent/SK11822002A3/sk unknown
- 2001-02-16 CZ CZ20022811A patent/CZ20022811A3/cs unknown
- 2001-02-16 PT PT01907822T patent/PT1255757E/pt unknown
- 2001-02-16 BR BR0108409-7A patent/BR0108409A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-16 EA EA200200807A patent/EA005004B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-16 KR KR10-2002-7010552A patent/KR100491605B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-02-16 MX MXPA02007973A patent/MXPA02007973A/es active IP Right Grant
- 2001-02-16 ES ES01907822T patent/ES2202279T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-16 US US10/203,704 patent/US6716852B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-16 JP JP2001560206A patent/JP2003523343A/ja active Pending
- 2001-02-16 HU HU0300248A patent/HUP0300248A3/hu unknown
- 2001-02-16 WO PCT/FR2001/000463 patent/WO2001060822A1/fr active IP Right Grant
- 2001-02-16 AU AU2001235698A patent/AU2001235698B2/en not_active Ceased
- 2001-02-16 PL PL01357243A patent/PL357243A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-02-16 EP EP01907822A patent/EP1255757B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-16 CN CNB018050921A patent/CN1186344C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-08-05 ZA ZA200206221A patent/ZA200206221B/en unknown
- 2002-08-16 NO NO20023893A patent/NO323871B1/no unknown
-
2003
- 2003-04-29 HK HK03103031A patent/HK1050896A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0024852B1 (en) | 2,3-dihydro-1h-indole derivatives and intermediates therefor, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing these derivatives and their preparation | |
| FI76072B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande oktahydro-1-( -merkaptoalkanoyl)-1h-indol-2- karboxylsyrafoereningar. | |
| US6673787B2 (en) | Sulfonamide-containing indole compounds | |
| CA2121391A1 (en) | Indoloylguanidine derivatives | |
| NO175430B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av serotonin 5HT1A-agonister | |
| US8865915B2 (en) | Process for the preparation of the L-arginine salt of perindopril | |
| US20040048916A1 (en) | Isoindolone derivatives, preparation process and intermediates of this process, their use as medicaments, and pharmaceutical compositions comprising them | |
| SK11822002A3 (sk) | Zlúčeniny na báze aminokyselín a ich použitie ako inhibítorov NEP, ACE a ECE | |
| US4350633A (en) | N-(2-Substituted-1-oxoalkyl)-2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acid derivatives | |
| EP1420028B1 (fr) | Pocédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables | |
| US7973173B2 (en) | Process for the synthesis of an ACE inhibitor | |
| EP0190588A1 (en) | Quinazolino-1,4-benzodiazepin-6,9-diones, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU2002219176B2 (en) | Dihydroindole and tetrahydroquinoline derivatives | |
| US5830902A (en) | Quinuclidine derivative having tricyclic hetero condensed ring | |
| EP2039682A1 (fr) | Sels d'addition d'inhibiteurs d'enzyme de conversion de l'angiotensine à des acides donneurs de NO, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| IE920207A1 (en) | Process for the preparation of racemic and optically active 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid and its precursors | |
| US4396773A (en) | 1,1'-[Dithiobis(2-alkyl-1-oxo-3,1-propanediyl)]-bis[2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acids and derivatives | |
| FR2519982A1 (fr) | Nouveaux derives de l'indoline, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| US4454291A (en) | N-(2-Substituted-1-oxoalkyl)-2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acid derivatives | |
| US4454292A (en) | N-[2-Substituted-1-oxoalkyl]-2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acid derivatives | |
| WO2005012333A2 (fr) | Nouveau procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables | |
| HU183383B (en) | Process for preparing substituted octahydro-1h-indole-carboxylic acid derivatives | |
| NZ605270B (en) | Process for the preparation of the l-arginine salt of perindopril |