NO175430B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av serotonin 5HT1A-agonister - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av serotonin 5HT1A-agonisterInfo
- Publication number
- NO175430B NO175430B NO913384A NO913384A NO175430B NO 175430 B NO175430 B NO 175430B NO 913384 A NO913384 A NO 913384A NO 913384 A NO913384 A NO 913384A NO 175430 B NO175430 B NO 175430B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- nmr
- ppm
- dmso
- ethyl acetate
- ethanol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 26
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title abstract description 20
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 title description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 121
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical class C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000005303 alkyl halide derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 189
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 181
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 62
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 47
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 47
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 32
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 27
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 27
- -1 6-[[ 2-( 5- hydroxy- 1H- indol- 3-yl) ethyl] amino]- N-[ 4-( trifluoromethyl) phenyl]- heptanamide- monohydrochloride- hemihydrate Chemical compound 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 10
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 10
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 9
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 8
- MDIGAZPGKJFIAH-UHFFFAOYSA-N Serotonin hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 MDIGAZPGKJFIAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 229940026197 serotonin hydrochloride Drugs 0.000 description 7
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 5
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- ULXNIVCZXPFGBR-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]hexanamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(NC(=O)CCCCCBr)C=C1 ULXNIVCZXPFGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 4
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 4
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- JHNURUNMNRSGRO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2OC(CN)COC2=C1 JHNURUNMNRSGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QQWYXUKXAKSMGH-UHFFFAOYSA-N 6-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethylamino)-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]hexanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)CCCCCNCC1OC2=CC=CC=C2OC1 QQWYXUKXAKSMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 230000007213 cerebrovascular event Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OGIQUQKNJJTLSZ-UHFFFAOYSA-N 4-butylaniline Chemical compound CCCCC1=CC=C(N)C=C1 OGIQUQKNJJTLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWIVFVIXVJKAIV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pentanamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(NC(=O)CCCCCl)C=C1 QWIVFVIXVJKAIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYJCFKJRLFJEQU-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-n-[2-(trifluoromethyl)phenyl]hexanamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1NC(=O)CCCCCBr ZYJCFKJRLFJEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYTOYQHTMHGLRO-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]hexanamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(NC(=O)CCCCC=O)C=C1 JYTOYQHTMHGLRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNAORPSHSZMBLG-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-n-phenylheptanamide Chemical compound CC(=O)CCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 RNAORPSHSZMBLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- FZRKAZHKEDOPNN-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide anion Chemical compound O=[N-] FZRKAZHKEDOPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- BLEBFDYUDVZRFG-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-ol Chemical compound ClCCl.CC(C)O BLEBFDYUDVZRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- KDFBGNBTTMPNIG-UHFFFAOYSA-N hydron;2-(1h-indol-3-yl)ethanamine;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 KDFBGNBTTMPNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- ZONGXMHDNRFKPN-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxyphenyl)-6-oxo-7-phenylheptanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)CCCCC(=O)CC1=CC=CC=C1 ZONGXMHDNRFKPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVWQQPIWPKFHOX-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxyphenyl)-6-oxoheptanamide Chemical compound COC1=CC=C(NC(=O)CCCCC(C)=O)C=C1 LVWQQPIWPKFHOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWKZRLXCTCDDSS-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxyphenyl)-7-oxooctanamide Chemical compound COC1=CC=C(NC(=O)CCCCCC(C)=O)C=C1 JWKZRLXCTCDDSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FYXRAWJNXBBDNS-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2OC(CCN)COC2=C1 FYXRAWJNXBBDNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXVAYRSEKRMEIF-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 TXVAYRSEKRMEIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBLXCTYLWZJBKA-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F VBLXCTYLWZJBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- QOTAQTRFJWLFCR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]quinolin-7-yl-(4-methoxycyclohexyl)methanone Chemical compound C1CC(OC)CCC1C(=O)C1=CC=C(N=C2C(CCCO2)=C2)C2=C1 QOTAQTRFJWLFCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGDHZCLREKIGKJ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1OC LGDHZCLREKIGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RELXCEFDYQVCOG-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pentanamide Chemical compound CC(=O)CCC(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RELXCEFDYQVCOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 4-trifluoromethylaniline Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPWLKHRPZBSVAF-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pentanamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(NC(=O)CCCCI)C=C1 WPWLKHRPZBSVAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVLCLDJLYAWAKQ-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]hexanamide Chemical compound CC(=O)CCCC(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GVLCLDJLYAWAKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQQTZXUOGXFEQS-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methoxyanilino)-6-oxohexanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(NC(=O)CCCCC(O)=O)C=C1 RQQTZXUOGXFEQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPPNLLRXBZCRMY-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(5-hydroxy-1h-indol-3-yl)ethylamino]-n-(4-methoxyphenyl)heptanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)CCCCC(C)NCCC1=CNC2=CC=C(O)C=C12 RPPNLLRXBZCRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWHXXCKATUDJBO-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(5-hydroxy-1h-indol-3-yl)ethylamino]-n-(4-pentoxyphenyl)hexanamide;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1=CC(OCCCCC)=CC=C1NC(=O)CCCCCNCCC1=CNC2=CC=C(O)C=C12 KWHXXCKATUDJBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBIOJDQWRAINGA-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]hexanamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC(=O)CCCCCBr)=C1 YBIOJDQWRAINGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBPVGJGBRWIVSX-UHFFFAOYSA-N 6-bromohexanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCCBr HBPVGJGBRWIVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZZCYKRIRWZURM-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-n-(4-methoxyphenyl)hexanamide Chemical compound COC1=CC=C(NC(=O)CCCCCI)C=C1 LZZCYKRIRWZURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMZWFSGTPJUKJR-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-n,n-dipropyl-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indol-4-amine Chemical compound C1=C(OC)C(CC(N(CCC)CCC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BMZWFSGTPJUKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHKIYCLXIJUYDX-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]heptanamide Chemical compound CC(=O)CCCCC(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 OHKIYCLXIJUYDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAFVBEYOKFUVGE-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-n-phenylhexanamide Chemical compound O=CCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 SAFVBEYOKFUVGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCNCOBQNUWDTMC-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(1h-indol-3-yl)ethylamino]-n-phenylheptanamide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CCNCCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 SCNCOBQNUWDTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOPHTNWJZWZSNY-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]heptanamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(NC(=O)CCCCCCBr)C=C1 BOPHTNWJZWZSNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHEXWASGSZWAHN-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-n-phenylheptanamide Chemical compound BrCCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 IHEXWASGSZWAHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000783611 Takifugu rubripes 5-hydroxytryptamine receptor 1D Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000394605 Viola striata Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- JHNURUNMNRSGRO-ZETCQYMHSA-N [(3s)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl]methanamine Chemical compound C1=CC=C2O[C@@H](CN)COC2=C1 JHNURUNMNRSGRO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- GUDBSTJKAWCJQP-UHFFFAOYSA-N [Mg]CC1=CC=CC=C1 Chemical compound [Mg]CC1=CC=CC=C1 GUDBSTJKAWCJQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 125000006294 amino alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000320 anti-stroke effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- FDQGUFOQQCIQQE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[3-(4-ethoxycarbonylanilino)propylamino]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1NCCCNC1=CC=C(C(=O)OCC)C=C1 FDQGUFOQQCIQQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000009540 excitatory neurotransmission Effects 0.000 description 1
- NYSDRDDQELAVKP-SFHVURJKSA-N flesinoxan Chemical compound C([C@@H](O1)CO)OC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCN1CCNC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 NYSDRDDQELAVKP-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 229950003678 flesinoxan Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N gepirone Chemical compound O=C1CC(C)(C)CC(=O)N1CCCCN1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000647 gepirone Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229950003599 ipsapirone Drugs 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQMLKPARRWQIQF-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyphenyl)-5-oxohexanamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)CCCC(C)=O VQMLKPARRWQIQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSEYEIAUBQBGRX-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyphenyl)-6-oxoheptanamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)CCCCC(C)=O PSEYEIAUBQBGRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVUXGJAKTHVROV-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dichlorophenyl)-5-iodopentanamide Chemical compound ClC1=CC=C(NC(=O)CCCCI)C=C1Cl AVUXGJAKTHVROV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUFKFMTXXYHQM-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-oxoheptanamide Chemical compound COC1=CC=C(NC(=O)CCCCC(C)=O)C=C1OC AWUFKFMTXXYHQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBVQDNNOPFOECZ-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-5-iodopentanamide Chemical compound ClC1=CC=C(NC(=O)CCCCI)C=C1 BBVQDNNOPFOECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKVWCSSCJLLGEI-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxyphenyl)-6-oxooctanamide Chemical compound CCC(=O)CCCCC(=O)NC1=CC=C(OC)C=C1 JKVWCSSCJLLGEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007557 neuronal destruction Effects 0.000 description 1
- VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N o-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 239000012026 peptide coupling reagents Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001609 raphe nuclei Anatomy 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot fremstilling av en ny klasse av serotonin 5HT1A- og 5HT1D-agonister som er egnet for anvendelse ved behandling av angst, depresjon, migrene, slag og hypertensjon.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen
hvori B er representert ved en C^ alkylenbrogruppe; Alk er representert ved en lineær alkylenbrogruppe inneholdende fra 2 til 8 carbonatomer; X, Y og Z er hver uavhengig representert ved hydrogen, C^ alkyl; Rx er representert ved en substituent valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, Cx_4 alkyl, C^.s alkoxy, CF3, -NR2R3, -CONR2R3; R2 og R3 er hver uavhengig representert ved H eller alkyl; Het er representert ved én av følgende substituenter:
hvori R er representert ved en substituent valgt fra gruppen bestående av hydrogen, OH, -CONR5R6; R5 og R6 er hver uavhengig representert ved C^ alkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; forutsatt at når Het er et indolylderivat, er Rx ikke et carbonylderivat.
Forbindelsene omfattet av formel I, kan også repres-enteres ved følgende subgeneriske formler: hvori R, A, B, Alk, D, X, Y, Z og Ri er som definert ovenfor.
Disse forbindelser etterligner effekten av serotonin ved 5HTia- og iD-reseptoren. De er anvendbare ved behandling av angst, depresjon, migrene, slag og hypertensjon.
Uttrykket "farmasøytisk akseptable syreaddisjons-salter" er beregnet på å gjelde et hvilket som helst ikke-toksisk, organisk eller uorganisk syreaddisjonssalt av base-forbindelsene representert ved formel I eller hvilke som helst av dets mellomprodukter. Eksempler på uorganiske syrer som danner egnede salter, innbefatter saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre, og sure metallsalter slik som natriummonohydrogenorthofosfat og kaliumhydrogensulfat. Eksempler på organiske syrer som danner egnede salter, innbefatter mono-, di- og tricarboxylsyrene. Eksempler på slike syrer er eddiksyre, glycolsyre, melkesyre, pyruvsyre, malon-syre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, hydroxymaleinsyre, benzosyre, hydroxybenzosyre, fenyleddiksyre, kanelsyre, sali-cylsyre, 2-fenoxybenzosyre, p-toluensulfonsyre, og sulfon-syrer slik som methansulfonsyre og 2-hydroxyethansulfonsyre. Slike salter kan eksistere i enten en hydratisert eller hovedsakelig vannfri form. Generelt er syreaddisjonssaltene av disse forbindelser løselige i vann og forskjellige hydro-file, organiske løsningsmidler, og som sammenlignet med deres frie baseformer, generelt utviser høyere smeltepunkter.
Uttrykket "farmasøytisk akseptable, basiske addi-sjonssalter" er beregnet på å gjelde hvilke som helst ikke-toksiske, organiske eller uorganiske, basiske addisjons-salter av forbindelsene representert ved formel I eller hvilke som helst av dets mellomprodukter. Illustrative baser som danner egnede salter, innbefatter alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroxyder slik som natrium, kalium, kalsium, magnesium eller bariumhydroxyder; ammoniakk, og alifatiske, alicykliske eller aromatiske, organiske aminer slik som methylamin, dimethylamin, trimethylamin og picolin. Enten mono- eller dibasiske salter kan dannes med disse forbindelser.
Enkelte av forbindelsene av formel I inneholder ett eller flere asymmetriske sentra og vil derfor foreligge som enantiomerer og diastereomerer. Enhver henvisning i foreliggende søknad til én av forbindelsene representert ved formel I, eller et hvilket som helst mellomprodukt derav, skal betraktes som å dekke en spesifikk, optisk isomer, en racemisk blanding eller en diastereomer blanding. De spesifikke, optiske isomerer kan syntetiseres eller separeres og gjenvinnes ved teknikker velkjente innen faget, slik som kromatografi på chirale, stasjonære faser, oppløsning via chiral saltdannelse og etterfølgende separering ved selektiv krys-tallisering, eller enzymatisk hydrolyse under anvendelse av stereoselektive esteraser som er kjent innen faget. Alternativt kan et chiralt rent utgangsmateriale anvendes.
Alle forbindelsene av formel Ia inneholder en indol. Denne indol kan eventuelt være substituert som indikert ved nærvær av R-substituenten. Når R er representert ved en substituent forskjellig fra hydrogen, kan det være opp til 3 slike ikke-hydrogensubstituenter på indolringen. Disse substituenter kan fremkomme på hvilke som helst av stillingene 2, 4, 5, 6 eller 7. 1-stillingen av indolen kan også eventuelt være substituert som indikert ved A-substituenten.
Alle forbindelsene representert ved formel Ib, inneholder et benzodioxan. Dette benzodioxan kan eventuelt være substituert som indikert ved R-substituenten. Når R er representert ved en substituent forskjellig "fra hydrogen, kan det være opp til 3 slike ikke-hydrogensubstituenter på benzodioxanet. Disse substituenter kan være lokalisert ved hvilke som helst av stillingene 3, 5, 6, 7 eller 8.
Alle forbindelsene av formel I inneholder en fenylring tilstøtende amidsubstituenten. Denne fenylring kan også være substituert som indikert ved Rx-substituenten. Når Ri er representert ved en substituent forskjellig fra hydrogen, kan det være opp til 3 slik ikke-hydrogensubstituenter på fenylringen. Disse substituenter kan være like eller forskjellige og kan være lokalisert ved hvilke som helst av ortho-, meta- eller parastillingene. Hvis Het er representert ved et indolylderivat, skal Ri ikke være representert ved et carbonylderivat som ovenfor angitt.
Aminoalkylenkjeden som forbinder benzodioxanet eller indolen med den terminale fenylring, kan videre være substituert som indikert ved X-, Y- og Z-substituentene. X, Y og Z kan være representert ved de samme substituenter eller forskjellige substituenter.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
a) en forbindelse av formel 5
hvori Alk, Y, Z og Rx har de ovenfor angitte betydninger, underkastes reduktiv aminering med et indolderivat av formel hvori A, B, X og R har de ovenfor angitte betydninger, eller b) et benzodioxanderivat av formel hvori R, B og X har de ovenfor angitte betydninger, N-alkyleres med et alkylhalogenidderivat av formel
hvori Alk, Y, Z og Rx har de ovenfor angitte betydninger, og Hal betegner halogen.
Forbindelsene av formel Ia kan fremstilles under anvendelse av teknikker velkjente innen faget. En egnet metode er vist nedenfor i reaksjonsskjerna I:
Som vist, er det første trinn i reaksjonen å utføre en amideringsreaksjon mellom syrederivatet av struktur 1 og N,0-dimethylhydroxylamin under dannelse av amidoderivatet vist ved struktur 3. Dette amidoderivat underkastes en Grignard-reaksjon under dannelse av forbindelsen av struktur 5. Det ønskede produkt av formel Ia fremstilles deretter ved utførelse av en reduktiv aminering mellom forbindelsen av struktur 5 og indolderivatet av struktur 6.
Det egnede syrederivat for anvendelse som utgangsmateriale er ett hvori Alk, D, Ri og Z er representert ved de samme substituenter som ønskes i sluttproduktet av formel Ia. Metoder for fremstilling av disse syrederivater er kjent innen faget. Se f.eks. Leznoff, CC. og Goldwasser, J.M., Tetrahedron Letters, 1875-1878 (1977) og Leznoff CC. og Goldwasser, J.M., Can. J. Chem., 56, 1562-1568 (1978).
Amideringsreaksjonen i trinn A kan utføres under anvendelse av teknikker velkjente innen faget. Typisk bringes tilnærmet ekvivalente mengder av syrederivatet og N,0-di-methylhydroxylaminet i kontakt i nærvær av en tilnærmet ekvivalent mengde av et peptidkoblingsreagens slik som iso-butylklorformiat. Amideringen utføres typisk også i nærvær av en tilnærmet ekvivalent mengde av en base slik som triethylamin, 4-ethylmorfolin eller 4-methylmorfolin. Reaksjonen ut-føres typisk i et aprotisk løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran eller diklormethan i et tidsrom varierende fra 1 til 24 timer. Reaksjonen utføres typisk ved et temperaturområde fra -20 til 20°C
Det resulterende amidderivat av struktur 3 kan fjernes fra reaksjonssonen ved ekstraksjon med diklormethan. Det kan deretter renses ved omkrystallisering fra et løs-ningsmiddelsystem slik som ethylacetat/hexan. Alternativt kan det renses ved flashkromatografi under anvendelse av et elueringsmiddel slik som en blanding av ethylacetat og hexan.
I trinn B underkastes dette amidderivat en Grignard-reaksjon hvori Grignard-reagenset er som beskrevet ved struktur 4, hvori Y er som i formel Ia og er representert ved samme substituent som ønskes i sluttproduktet. Typisk bringes amidet av struktur 3 i kontakt med et overskudd av Grignard-reagens (2,0 til 3,0 ekvivalenter) i et etherisk løsnings-middel slik som ether eller tetrahydrofuran, ved -78°C. Reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur og omrøres i 8 til 36 timer. Det resulterende ketonderivat av struktur 5 kan gjenvinnes ved ekstraksjon. Det kan deretter renses ved flashkromatografi med et elueringsmiddel slik som en 50:50 blanding av ethylacetat og hexan.
I trinn C utføres en reduktiv aminering mellom keton-eller aldehydderivatet av struktur 5 og indolderivatet av struktur 6 hvori R, A, X og B er som i formel Ia og er representert ved de samme substituenter som ønskes i sluttproduktet. Flere av disse indoler er handelsprodukter, og metoder for fremstilling av andre indolderivater er kjent innen faget. Se f.eks. Lloyd, D.H., Nichols, J. Org. Chem. 51, 4294-4295 (1986); Naito, T. et al., Synthesis, 778-780 (1989); Webb, C, US patentskrift 4 252 803; Abramovitch, R.A., Shapiro, D., J. Chem. Soc. 4589 (1956); Demerson, CA. et al.; J. Med. Chem. 31, 1344-50 (1988).
Den reduktive aminering utføres under anvendelse av teknikker velkjente innen faget. Typisk bringes saltsyren eller maleinsyresaltet av indolderivatet av struktur 6 i kontakt med en ekvivalent eller et svakt overskudd av forbindelsen av struktur 5. Den reduktive aminering utføres i nærvær av et overskudd av natriumcyanoborhydrid (ca. 1,5 ekvivalenter). Reaksjonen utføres typisk i et alkoholisk løsnings-middel som methanol i en konsentrasjon på 0,1 molar. Reaksjonen utføres ved romtemperatur i en periode varierende fra 1 til 7 dager. Det resulterende produkt av formel Ia kan gjenvinnes ved tilsetning av natriumbicarbonat og vann etterfulgt av ekstraksjon med en 1:4 blanding av 2-propanol og diklormethan. Det kan renses ved flashkromatografi med et elueringssystem som 5:20:80 triethylamin:ethanol:ethylacetat.
Alternativt kan forbindelsene av struktur 5 også fremstilles i henhold til prosedyrer beskrevet i Journal of
Medicinal Chemistry, 26( 4), 494 (1983) og i Int. J. Pept. Protein Res., 22, 284 (1983).
De forbindelser av struktur 5 hvori Y = H, kan fremstilles fra bromidene av struktur 8 (vist nedenfor i reaksjonsskjerna II) ved prosedyrer kjent innen faget. Se f.eks. Kornblum, N. et al., J. Am. Chem. Soc, 81, 4113-4114
(1959) og Ganem, B., Boeckman, R.K., Tetrahedron Letters, 917-920 (1974). I en typisk prosedyre omrøres ca. ekvimolare mengder av bromider av struktur 8 (hvori Y = H, og Alk, z og Ri er som krevet for struktur 5) og natriumbicarbonat i dimethylsulfoxyd (0,1-0,3 M) med en katalytisk mengde av kaliumjodid. Blandingen oppvarmes typisk under en nitrogenatmosfære til en temperatur på fra 100 til 150°C i 2-10 timer. Det resulterende aldehydderivat av struktur 5 (Y=H) kan gjenvinnes ved tilsetning av vann og ekstraksjon med diethylether. Det kan renses ved flashkromatografi under anvendelse av en elueringsblanding slik som 50:50 ethylacetat:hexan.
Benzodioxanderivatene av formel Ib kan også fremstilles ved teknikker kjent innen faget. En egnet metode er beskrevet nedenfor i reaksjonsskjerna II:
Som vist ovenfor, fremstilles forbindelsene av formel Ib ved utførelse av en N-alkylering mellom et benzodioxanderivat som beskrevet ved struktur 7 hvori R, X og B er som angitt i formel Ib, og et alkylhalogenidderivat som beskrevet ved struktur 8 hvori Alk, Ri, y og Z er som angitt i formel Ib og Hal er et halogen. Det egnede benzodioxanderivat for anvendelse er ett hvori R, X og B er representert ved samme substituenter som det ønskes i sluttproduktet. Metoder for fremstilling av disse benzodioxaner er kjent innen faget. Se f.eks. Dewar, G.H. et al., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 18, 286-289 (1983); Shapero, M., et al., J. Med. Chem. 12_, 326-329. Det egnede alkylhalogenidderivat av struktur 8 for anvendelse er ett hvori Y, Z, Alk og Ri er representert ved de samme substituenter som ønskes i sluttproduktet. Metoder for fremstilling av alkylhalogenid-derivatene er kjent innen faget. Se f.eks. Stirling, C.J.M., Journal of the Chemical Society, 4531-4536 (1958) og Stirling, C.J.M., Journal of the Chemical Society, 255-262
(1960).
N-alkyleringsreaksjonen utføres under anvendelse av teknikker velkjente innen faget. Typisk bringes ca. ekvimolare mengder av reaktantene i kontakt i et polart, aprotisk løsningsmiddel slik som dimethylformamid eller dimethylsulfoxyd. Reaksjonen utføres vanligvis i et tidsrom varierende fra 30 minutter til 8 timer ved en temperatur i området 50 til 100°C. Det ønskede produkt av formel Ib kan gjenvinnes ved ekstraksjon etter at mettet, vandig natriumbicarbonat er blitt tilsatt til reaksjonsblandingen. Det kan deretter renses ved omkrystallisering fra et løsningsmiddelsystem slik som ethanol:ethylacetat og/eller det kan renses ved flashkromatografi med et elueringsmiddel slik som 10:90 ethanolethylacetat .
Alternativt kan forbindelsene av formel Ib fremstilles ved den prosedyre som er vist ovenfor i reaksjons-skjema I. Den eneste modifikasjon er at benzodioxanderivatet av struktur 7 heller anvendes enn indolderivatet av struktur 6. Likeledes kan forbindelsene av formel Ia hvori R er H, fremstilles ved metoden beskrevet i reaksjonsskjerna II, men ved å erstatte det egnede indolutgangsmateriale med benzodioxanet av struktur 7.
Forbindelsene av formel I er serotonin 5HTiA-agonister og er derfor anvendbare ved behandling av angst, hypertensjon og depresjon. Forbindelsenes affinitet til 5HTxa-reseptoren kan demonstreres ved reseptorbindingsprøveprose-dyrer slik som beskrevet av Gozlan et al. i Nature, vol. 305, s. 140-142 (1983). Prosedyren ifølge Sleight et al. som rapportert i European Journal of Pharmacology, vol. 154, s. 255-261 (1988), kan anvendes for å vise at denne affinitet resulterer i en agonistisk effekt på reseptoren.
Forbindelsene nedsetter tenningen av neuroner i den dorsale rafekjerne som inneholder en av de høyeste tettheter av 5HTxA-reseptorer i CNS. Inhibering av celleutbrenning resulterer i en reduksjon i mengden av serotonin frigitt i hjerneregioner som mottar inntak fra den dorsale rafe og derved forandrer serotonintonusen i systemet. En nedsettelse av utbrenningshastigheten kan demonstreres ved å påføre forbindelsene på gnagerhjernesnitt inneholdende den dorsale rafe og måling av aktiviteten av de individuelle neuroner. Denne prosedyre er blitt beskrevet av Sprouse et al., i European Journal of Pharmacology, vol. 167, s. 375-383 (1989). Andre 5HTxA-agonister slik som buspiron, er blitt vist å inhibere rafecelleutbrenning, en effekt som tilsynelatende er felles med alle medlemmer av denne farmakologiske klasse (Vandermaelen et al., European Journal of Pharmacology, vol. 129, s. 123-130 (1986)).
Det er blitt rapportert at 5HTxA-agonister er effektive ved behandling av depresjon. 5HTiA-agonisten, 8-hydroxy-2-(di-N-propylamino)-tetralin (8-OH DPAT), ble vist å være effektiv i gnagermodeller med hensyn til depresjon. European Journal of Pharmacology, vol. 144, s. 223-229 (1987), Ceroo et al. og European Journal of Pharmacology, vol. 158, s. 53-59
(1988), Ceroo et al., Schweizer et al., rapporterte at buspiron, en delvis 5HTxA-agonist, var anvendbart ved behandling av depresjon. Pharmacology Bulletin, vol. 2_2, nr. 1 (1986). Da forbindelsene ifølge oppfinnelsen er 5HTiA-agonister, vil de være anvendbare ved behandling av depresjon.
For å utvise en antidepressiv effekt er det nødven-dig at forbindelsene administreres til pasienten i en effektiv mengde. Doseområdet ved hvilket disse forbindelser utviser den antidepressive effekt, kan variere vidt avhengig av strengheten av pasientens depresjon, den bestemte forbindelse som administreres, administreringsrute, koadministrering av andre terapeutiske midler og nærværet av andre underliggende sykdomstilstander. Typisk vil forbindelsene bli administrert i et doseområde på fra 0,5 mg/kg/dag til ca. 100 mg/kg/dag. Gjentatt daglig administrering kan være ønskelig og vil variere med de ovenfor beskrevne tilstander. Imidlertid administreres forbindelsene typisk i fra 1 til 4 ganger daglig.
Forbindelsene av formel I vil heve pasientens sinns-stemning hvis de lider av depresjon, og lindre de fysiske lidelser som pasienten har.
Som ovenfor angitt, er forbindelsene av formel I serotonin 5HTiA-agonister. Forbindelser som fremkaller denne effekt ved 5HTiA-reseptoren, er også blitt funnet å utvise anxiolytiske egenskaper. European Journal of Pharmacology, vol. 88, s. 137-138 (1983), Gloser et al. og Drugs of the Future, vol. 13, s. 429-439 (1988), Glaseat. En 5HTiA partiell agonist kjent som buspiron, er for tiden blitt markedsført som et anxiolytisk middel. Da forbindelsene ifølge oppfinnelsen er 5HTiA-agonister, vil de være anvendbare ved behandling av angst.
Det er også mulig å demonstrere den anxiolytiske aktivitet av disse forbindelser ved deres evne til å blokkere lidelsesvokaliseringer i rotteunger. Denne test er basert på det fenomen at når en rotteunge fjernes fra sitt for, vil den utstøte en ultrasonisk vokalisering. Det ble funnet at anxiolytiske midler blokkerer disse vokaliseringer. Testmetoden er blitt beskrevet av Gardner, C.R., Distress vocalization in rat pups: a simple screening method for anxiolytic drugs,
J. Pharmacol. Methods 14:181-1879 (1985), og Insel et al.,
Rat pup ultrasonic isolation calls: Possible mediation by the benzodiazepin receptor complex, Pharmacol. Biochem. Behav., 24:1263-1267 (1986).
For å utvise denne anxiolytiske effekt er det nød-vendig at forbindelsene administreres til pasienten i en effektiv mengde. Doseområdet ved hvilket disse forbindelser utviser den anxiolytiske effekt, kan variere vidt avhengig av strengheten av pasientens angst, den bestemte forbindelse som administreres, administreringsmåte, koadministrering av andre terapeutiske midler, og nærværet av andre underliggende sykdomstilstander. Typisk vil forbindelsene bli administrert ved et doseringsområde på fra 0,5 mg/kg/dag til ca. 100 mg/kg/dag. Gjentatt daglig administrering kan være ønskelig og vil variere med den ovenfor beskrevne tilstand. Forbindelsene administreres imidlertid typisk i fra 1 til 4 ganger daglig.
Forbindelsene av formel I utviser en hypotensiv effekt og er derfor anvendbare ved behandling av hypertensjon. Andre 5HTxA-agonister slik som 8-OH-DPAT og flesinoxan, er blitt vist å være effektive ved behandling av hypertensjon i gnagermodeller, European Journal of Pharmacology, vol. 180,
s. 339-349 (1990) og European Journal of Pharmacology, vol. 182, s. 63-72 (1990). Det er også mulig å demonstrere den antihypertensive effekt av disse forbindelser under anvendelse av gnagermodeller slik som den spontant hypertensive rotte. I denne modell administreres bærer til rotten oralt eller intravenøst, og et grunnlinjeblodtrykk etableres. Testfor-bindelsen administreres deretter ved samme rute, og nedsett-elsen i blodtrykk observeres. Forbindelsene av formel I fremkaller en hypotensiv effekt.
For å kunne fremkalle en antihypertensiv effekt er det nødvendig at forbindelsene administreres til pasienten i en effektiv mengde. Doseområdet ved hvilket disse forbindelser utviser denne hypotensive effekt, kan variere vidt avhengig av strengheten av pasientens hypertensjon, den bestemte forbindelse som administreres, administreringsrute, koadministrering av andre terapeutiske midler, og nærvær av andre underliggende sykdomstilstander. Typisk vil forbindelsene bli administrert ved et doseområde på fra 0,5 mg/kg/dag til ca. 100 mg/kg/dag. Gjentatt daglig administrering kan være ønskelig og vil variere med de ovenfor beskrevne betingelser. Imidlertid administreres typisk forbindelsene i fra 1 til 4 ganger daglig.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres på et utall måter. De er effektive hvis de administreres oralt. Forbindelsene kan også administreres parenteralt (dvs. subkutant, intravenøst, intramuskulært eller intraperiton-ealt).
Serotonin 5HTiA-agonister er også blitt vist å være anvendbare ved behandling av slag. Det er funnet at disse forbindelser utviser en neurobeskyttende effekt og vil enten lindre eller inhibere CNS-skade som typisk ledsager et slag. Denne neurobeskyttende effekt er antatt å skyldes serotoninets inhiberende effekt på eksitatorisk neurotransmisjon. Eksem-pelvis viste Bielenberg et al. at 5HTiA-agonistene 8-OH-DPAT, buspiron, gepiron, ipsapiron og Bay R 1531, inhiberte eller nedsatte neuronal destruksjon i gnagermodeller av slag. Stroke Supplement IV, vol. 21, nr. 12 (desember 1990). Da forbindelsene av formel I er serotonin 5HTxA-agonister, vil de være anvendbare ved behandling av slag.
For å utvise denne neurobeskyttende effekt er det nødvendig at forbindelsene administreres til pasienten i en effektiv mengde. Doseområdet ved hvilket disse utøver denne effekt, kan variere vidt avhengig av strengheten av til-standen til pasienten, den bestemte forbindelse som administreres, administreringsrute, koadministrering av andre terapeutiske midler og nærværet av andre underliggende sykdomstilstander. Typisk vil forbindelsene bli administrert ved et doseområde på fra 0,01 mg/kg/dag til ca. 100 mg/kg/dag. Gjentatt daglig administrering kan være ønskelig og vil variere med de ovenfor beskrevne tilstander. Imidlertid administreres forbindelsene typisk fra 1 til 4 ganger daglig eller som en kontinuerlig intravenøs infusjon.
Slag er en tilstand hvor skade på hjernen oppstår enten på grunn av ischemisk eller hemoragiske lesjoner. Det er også vanligvis angitt som et cerebrovaskulært tilfelle. Forbindelsene av formel I kan anvendes for å behandle hvilke som helst av disse tilstander. Som anvendt her, angir uttrykket "behandling av slag" forbindelsenes evne til enten å inhibere eller nedsette CNS-skade som typisk ledsager et slag.
Som det lett vil fremgå for fagmannen, vil forbindelsene av formel I ikke korrigere enhver CNS-skade som
allerede har oppstått som et resultat av det cerebrovaskulære tilfelle. Forbindelsene skal administreres ved starten av det cerebrovaskulære tilfelle, eller raskt deretter, før tilsynekomst av utstrakt CNS-skade.
Forbindelsene av formel I er også serotonin 5HTiD-agonister. Forbindelsenes affinitet til 5HTiD-setet kan demonstreres ved bindingsprosedyrer slik som de som er beskrevet av Peroutka et al. i European Journal of Pharmacology, vol. 163, S. 133-166 (1989).
Det er blitt rapportert at 5HTxn-agonister er effektive ved behandling av migrene. 5HTiD-agonisten, suma-triptan, ble vist å produsere antimigrenelignende effekter i dyremodeller og å avslutte akutte migreneanfall i tidlige kliniske forsøk. Peroutka et al., id.; Saxena et al., TIPS, vol. 10, s. 200, mai 1989; og Hamel et al., Br. J. Pharmacol. (1991) 102, 227-223. Da forbindelsene av formel I er serotonin 5HTxo-agonister, kan de anvendes for å avslutte migreneanfall.
Migreneanfall er assosiert med en utstrakt dilater-ing av den ekstracerebrale kranievaskulatur. Da serotonin 5HTiD-agonister sammentrekker disse kar, antas det for tiden at dette er mekanismen ved hvilken de avslutter migreneanfall, Saxena et al., id. Evnen til forbindelsene av formel I til å produsere konstriksjon av disse ekstracerebrale kraniekar kan demonstreres under anvendelse av metoden ifølge Boer et al., Br. J. Pharmacol. (1991), 102, 323-330.
I tillegg til å avslutte akutte migreneanfall kan forbindelsene administreres på en profylaktisk basis for å forhindre tilsynekomst av migrene. For å produsere disse antimigreneeffekter er det nødvendig at forbindelsene administreres til pasienten i en effektiv mengde. Doseområdet ved hvilket disse forbindelser utviser disse antimigreneeffekter, kan variere vidt avhengig av strengheten av pasientens migrene, den bestemte forbindelse som administreres, administreringsrute, koadministrering av andre terapeutiske midler og nærvær av andre underliggende sykdomstilstander. Typisk vil forbindelsene bli administrert ved et doseområde på fra 0,5 mg/kg/dag til ca. 100 mg/kg/dag. Gjentatt daglig administrering kan være ønskelig og vil variere med de ovenfor beskrevne tilstander. Forbindelsene administreres imidlertid typisk fra 1 til 4 ganger daglig.
Farmasøytiske preparater kan fremstilles under anvendelse av teknikker velkjente innen faget. Typisk blandes en antidepressiv, anxiolytisk, antihypertensiv, anti-slag eller anti-migrenemengde av forbindelsen med en farmasøytisk akseptabel bærer.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
6-[[ 2-( 5- hydroxy- lH- indol- 3- yl) ethyl] amino]- N-[ 4-( trifluormethyl) fenyl]- heptanamid- monohydroklorid- hemihydrat
200 mg serotonin-hydroklorid-hemihydrat og 260 mg N-[4-(trifluormethyl)fenyl]-6-oxo-heptanamid ble oppløst i 8 ml methanol og behandlet med 85 mg natriumcyanborhydrid. Etter omrøring i 45 timer i mørket ved 23°C ble 250 mg natriumbicarbonat og 20 ml vann tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Blandingen ble ekstrahert med 2 x 50 ml 1:4 2-propanol:diklormethan, og de kombinerte ekstrakter ble tørket over Na2S04 og konsentrert i vakuum til en olje. Denne olje ble kromatografert under anvendelse av 5:10:90, deretter 2,5:50:50 triethylamin:ethanol:ethylacetat som elueringsmiddel, og komponenten med en R£ på 0,4 i det sistnevnte løsningsmiddelsystem ble isolert som en svakt rød, klar olje. Denne olje ble rekonsentrert fra 50 ml methanol tre ganger, ble deretter oppløst i 50 ml ethanol og behandlet med 1:9 konsentrert saltsyre:ethanol (1,1 ml). Denne løsning ble konsentrert i vakuum og deretter rekonsentrert først fra 50 ml 1:1 ethanol:methanol og deretter fra 50 ml 1:4 methanolethyl-acetat. Tittelforbindelsen ble erholdt som 370 mg av et brunt, fast materiale.
Analyse beregnet for C24H28F3N3O2-HC1 ■ 0, 75 H2O-0,05 CH3CH2OCOCH3: C, 57,92; H, 6,21; N, 8,37. Funnet: C, 57,91; H, 6,22; N, 8,27.
IR(KBr): 3302, 1604, 1534, 1410, 1326, 1164, 1114,
1068 cm-l.
CIMS (CH4): 448 (100%), 428 (40%), 219 (28%).
1H NMR (de-DMSO): 10,68 (1H, d; J = 2,1 Hz), 10,01 (1H, s), 8,92 (2H, bm), 8,73 (1H, s), 7,86 (2H, d; J = 9,0 Hz), 7,64 (2H, d; J = 8,9 Hz), 7,16 (2H, m), 6,88 (1H, d; J = 2,0 Hz), 6,63 (1H, dd; J = 2,0, 8,4 Hz), 3,27-2,95 (5H), 2,42 (2H, t; J = 7,5 Hz), 1,82 (1H, m), 1,67-1,20 (5H), 1,24 (3H, d; J = 6,6 Hz) ppm.
13C NMR (de-DMSO): 171,83, 150,40, 142,94, 130,76, 127,49, 126,23, 125,95, 123,58, 122,90 (m), 118,84, 111,83, 111,57, 108,50, 102,07, 53,04, 44,16, 36,10, 31,93, 24,58, 24,37, 22,02, 15,56 ppm.
19F NMR (de-DMSO): -60,098 ppm.
Eksempel 2
2A) 7-oxo-N-( 4- methoxyfenyl)- octanamid
Fremstilt som beskrevet i J. Med. Chem. 26, 492-499
(1983), metode C, bortsett fra anvendelse av p-anisidin istedenfor para-(n-butyl)-anilin. Omkrystallisert fra varmt ethylacetat ved tilsetning av 20:80 ethylacetat:hexaner. Tittelforbindelsen ble isolert som et lyst fiolett, fast materiale. Anal. beregn, for C15H21NO3: C, 68,42; H, 8,04; N, 5,32. Funnet: C, 68,57; H, 8,22; N, 5,32.
IR(KBr): 3312, 2942, 1708, 1658, 1598, 1528, 1514, 1410, 1364, 1296, 1240, 823 cm-l.
CIMS(CH4): 264 (100%, M+H<+>)
1H NMR(CDC13): 7,76 (1H, bs), 7,43 (2H, d; J = 9,0 Hz), 6,85 (2H, d; J = 8,9 Hz), 3,78 (3H, s), 2,44 (2H, t; J = 7,8 Hz), 2,31 (2H, t; J = 7,3 Hz), 2,13 (3H, s), 1,70 (2H, m), 1,59 (2H, m), 1,35 (2H, m) ppm.
13C NMR (CDCI3): 210,13, 171,97, 156,81, 131,76, 122,21, 114,45, 55,66, 43,53, 37,20, 30,09, 28,68, 25,46, 23,33 ppm. Smeltepunkt: 106,0-107,0°C.
2B) 7-[[ 2-( 5- hydroxy- lH- indol- 3- yl) ethyl] amino]- N-( 4-methoxyfenyl)- octanamid- monohydroklorid
222 mg serotonin-hydroklorid-hemihydrat, 263,3 mg N-(4-methoxyfenyl)-7-oxo-octanamid og 10 ml methanol ble om-rørt i mørket, og den resulterende løsning ble behandlet med 95 mg natriumcyanborhydrid. Etter 4 dager ved ca. 22°C ble 350 mg natriumbicarbonat og 10 ml vann tilsatt. Etter omrøring i 1,5 time ble blandingen ekstrahert med 3 x 25 ml 1:4 2-propanol:diklormethan, og de kombinerte ekstrakter ble tørket og konsentrert i vakuum. Kromatografi og eluering med 4:10:90 og deretter 3:30:70 ga en komponent med en Rf på 0,3 i det sistnevnte løsningsmiddelsystem. Denne olje ble rekonsentrert to ganger fra 50 ml ethanol, ble deretter oppløst på nytt i 50 ml ethanol og behandlet med 1,2 ml 1:9 konsentrert saltsyre: ethanol og rekonsentrert i vakuum til en lysegul olje som skummet til et fast materiale. Dette var tittelforbindelsen (352 mg), isolert som et lysegult, fast materiale.
Analyse beregnet for C25H33N303-HC1'0 , 9 H2O<*>0,l CH3CH2OH:
C, 62,95; H, 7,63; N, 8,74. Funnet: C, 62,99; H, 7,58; N, 8,71.
IR(KBr): 3266, 2938, 1652, 1538, 1512, 1462, 1242 cm-l.
CIMS (CH4): 424 (100%), 277 (24%).
1H NMR (d6-DMS0): 10,68 (1H, d; J = 2,0 Hz), 9,88 (1H, s), 8,92 (2H, bd), 7,53 (2H, d; J = 9,0 Hz), 7,17-7,14 (2H), 6,87-6,83 (3H), 6,64 (1H, dd; J = 2,2, 8,5 Hz); 3,71 (3H,
s), 3,24-2,96 (5H), 2,29 (2H, t; J = 7,2 Hz), 1,85-1,20
(8H), 1,24 (3H, d; J = 6,5 Hz) ppm.
13C NMR (d6-DMS0): 170,65; 154,92, 150,37, 132,56, 130,74, 127,46, 123,53, 120,52, 113,70, 111,79, 111,54, 108,48, 102,04, 55,11, 53,17, 44,13, 36,04, 32,06, 28,33, 24,92, 24,51, 21,98, 15,52 ppm.
Eksempel 3
3A) 6- oxo- N- fenyl- heptanamid
Fremstilt som beskrevet i J. Med. Chem., 26,
492-499 (1983), metode C, bortsett fra anvendelse av anilin istedenfor para-(n-butyl)-anilin. Tittelforbindelsen ble renset ved oppløsning i varmt ethylacetat og tilsetning av hexan under dannelse av et hvitt, fast materiale. Anal. beregn, f or C13H17NO2: C, 71,21; H, 7,81; N, 6,39. Funnet: C, 70,94; H, 7,77; N, 6,21.
IR(KBr): 3340, 2945, 1706, 1664, 1599, 1534, 1447, 1375,
766, 695 cm-l.
CIMS (CH4): 220 (100%, M+H<+>), 127 (67%).
1H NMR (CDCI3): 7,80 (1H, bs), 7,56 (2H, d; J = 7,7 Hz), 7,31 (2H, app.t; J = 7,8 Hz), 7,09 (1H, t; J = 7,4 Hz), 2,50 (2H, t; J = 6,5 Hz), 2,73 (2H, t; J = 6,9 Hz), 2,15 (3H, s), 1,67 (4 H, m) ppm.
13C NMR (CDCI3): 209*20, 171,01, 138,02, 128,89, 124,09, 119,80, 43,21, 37,25, 29,99, 24,82, 22,97 ppm.
Smeltepunkt: 85,5°-86,5°C.
3B) 6-[[ 2-( 5- hydroxy- lH- indol- 3- yl) ethyljamino]- N- fenylheptanamid- monohydroklorid- hydrat
1,000 g serotonin-hydroklorid og 1,289 g N-fenyl-6-oxo-heptanamid ble omrørt i 47 ml methanol under en nitrogenatmosfære og behandlet med 0,444 g natriumcyanborhydrid, idet lys ble utelukket fra reaksjonen. Etter 4 dager ved ca. 23°C ble en løsning av 1,00 g natriumbicarbonat i 25 ml vann tilsatt. 1 time senere ble reaksjonsblandingen fortynnet med 75 ml vann og ekstrahert med 3 x 75 ml 1:4 2-propanoldiklor-methan. De kombinerte ekstrakter ble tørket (Na2SO.*), filtrert og konsentrert i vakuum til en skummende olje som ble kromatografert under anvendelse av 5:20:80 triethylamin:ethanol: ethylacetat, idet komponenten med en R£ på 0,3 ble isolert. Den resulterende olje ble rekonsentrert to ganger i vakuum fra 100 ml ethanol og deretter oppløst på nytt i 100 ml ethanol. Denne løsning ble behandlet med 1:9 konsentrert saltsyre: ethanol (6 ml), konsentrert i vakuum, rekonsentrert fra 100 ml ethanol til en olje, og oljen ble anbrakt under vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som 1,80 g av et fast materiale.
Anal. beregn, for C23H29N3O2.HC1 • 1 • 2 H20: C, 63,13; H, 7,40; N, 9,60. Funnet: Cf 63,37; H, 7,25; N, 9,57.
IR(KBr): 3404, 3274, 1660, 1598, 1542, 1442 cm-l.
CIMS(CH4): 380 (100%), 233 (20%).
1H NMR (d6-DMS0): 10,70 (1H, d; J = 2,0 Hz), 10,07 (1H, s)., 8,95 (2H, bm), 8,75,(1H, bs), 7,63 (1H, d; J = 7,5 Hz), 7,28 (2H, t; J = 8,0 Hz), 7,17-7,14 (2H, m), 7,02 (1H, t; J = 7,4 Hz), 6,88 (1H, d; J = 2,1 Hz), 6,65 (1H, dd; J = 2,2, 8,5 Hz), 3,48-3,32 (5H, bm), 3,20 (1H, bm), 3,11 (2H, bm), 3,03 (2H, bm), 2,36 (2H, t; J = 7,4 Hz), 1,81 (1H, bm), 1,70-1,20 (5H), 1,24 (3H, d; J = 6,5 Hz) ppm.
13C NMR (de-DMSO): 171,11, 150,40, 139,39, 130,76, 128,63, 127,50, 123,57, 122,93, 119,03, 111,84, 111,57, 108,51, 102,08, 53,05, 44,15, 36,06, 31,95, 24,77, 24,42, 22,02, 15,56 ppm.
Eksempel 4
5-[[ 2-( 5- hydroxy- lH- indol- 3- yl) ethyl] amino]- N-[ 4-( trifluormethyl) fenyl]- hexanamid- monohydroklorid
200 mg serotonin-hydroklorid-hemihydrat og 246 mg N-[4-(trifluormethyl)fenyl]-5-oxo-hexanamid ble omrørt under nitrogen i 8 ml methanol og behandlet med 85 mg natriumcyanborhydrid. Etter omrøring i 66 timer ved 23°C ble 250 mg natriumbicarbonat og 5 ml vann tilsatt. 30 minutter senere ble reaksjonsblandingen fortynnet med 50 ml vann og ekstrahert med 1:4 2-propanol:diklormethan (40 ml, 40 ml, 20 ml), og ekstraktene ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum til en olje. Oljen ble kromatografert med 5:10:90 og deretter 3:50:50 triethylamin:ethanol:ethylacetat for å isolere en komponent med R£ på 0,15 (5:10:90 triethylamin:ethanolethylacetat ). Denne olje ble oppløst i 50 ml ethanol, behandlet med 1:9 konsentrert saltsyre:ethanol (2 ml) og konsentrert i vakuum. Rekonsentrering fra 50 ml ethanol og anbringelse under vakuum ga tittelforbindelsen som 272 mg av et off-hvitt, fast materiale.
IR(KBr): 3334, 1604, 1538, 1410, 1324, 1186, 1164, 1114,
1068 cm-l.
CIMS (CH4): 434 (100%) 414 (32%), 287 (34%) 142 (20%).
1H NMR (de-DMSO): 10,69 (1H, d; J = 2,2 Hz), 10,56 (1H, s), 8,97 (1H, bs), 8,84 (1H, bs), 8,64 (1H, s), 7,86 (2H, d; J
= 9,1 Hz), 7,63 (2H, d; J = 9,0 Hz), 7,16 (2H, m), 6,97 (1H, d; J = 2,0 Hz), 6,64 (1H, dd; J = 2,1, 8,5 Hz), 3,26 (1H,
m), 3,12 (2H, bm), 3,03 (2H, bm), 2,43 (2H, t; J = 7,4 Hz), 1,90-1,47 (4H), 1,27 (3H, d; J = 6,6 Hz) ppm.
13C NMR (de-DMSO): 171,60, 150,40, 142,87, 130,76, 127,49, 126,22, 125,97 (m), 123,58, 123,19, 122,76, 118,87, 111,84, 111,57, 108,48, 102,08, 52,98, 44,20, 35,91, 31,77, 21,99, 20,81, 15,62 ppm.
19F NMR (d6-DMSO): -60,104 ppm.
Eksempel 5
6-[[ 2-( 5- hydroxy- lH- indol- 3- yl) ethyl] amino]- N-( 4- methoxy-fenyl)- heptanamid- monohydroklorid
I en kolbe omhyllet av aluminium ble det anbrakt
225 mg N-(4-methoxyfenyl)-6-oxo-heptanamid, 200 mg 5-hydroxytryptamin-hydroklorid-hemihydrat, 85 mg natriumcyanborhydrid og 8,0 ml methanol. Denne blanding ble omrørt ved romtemperatur (ca. 23°C) i 67 timer. 500 mg fast natriumbicarbonat og 45 ml vann ble tilsatt, og etter 5 minutter ble reaksjonsblandingen ekstrahert med 1:4 2-propanoldiklor-methan (3 x 35 ml). De kombinerte ekstrakter ble tørket med natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum til en skummende olje. Denne ble kromatografert under anvendelse av 5:10:90 og deretter 3:50:50 triethylamin:ethanol:ethylacetat, idet komponenten med en R£ på 0,15 i 5:10:90 triethylamin: ethanol:ethylacetat ble isolert. Produktet ble rekonsentrert to ganger fra 100 ml ethanol og deretter oppløst på nytt i 100 ml ethanol og behandlet med 1,0 M vandig saltsyre (1,5 ml). Denne løsning ble konsentrert i vakuum, ble deretter oppløst på nytt to ganger i 70 ml ethanol og rekonsentrert. Den resulterende olje ble anbrakt under vakuum som forårsaket skumming til et lysebrunt, fast materiale (360 mg), tittelforbindelsen.
Anal. beregn. C24H3;LN303-HC1-0, 05 C2H5OH-0,8 H20:C, 62,56; H, 7,38; N, 9,08. Funnet: C, 62,41; H, 7,12; N, 8,94.
IR(KBr): 3404, 3270, 1652, 1512, 1244 cm-l.
CIMS (CH4): 410 (100%), 263 (32%).
1H NMR (d6-DMSO): 10,69 (1H, d; J = 2,1 Hz), 9,91 (1H, s), 8,95 (2H, bd), 7,53 (2H, d; J = 9,1 Hz), 7,15 (2H, m), 6,85 (2H, d; J = 9,2 Hz), 6,86 (1H, d; J = 9,3 Hz), 6,64 (1H, dd;
J = 2,2, 8,6 Hz), 3,70 (3H, s), 3,20 (1H, bm), 3,10 (2H,
bm), 3,00 (2H, bm), 2,32 (2H, t; J = 7,4 Hz), 1,81 (1H, bm), 1,59 (2H, bm), 1,33 (2H, bm), 1,24 (3H, d; J = 6,5 Hz) ppm.
13C NMR (d6-DMSO): 170,55, 154,96, 150,40, 132,58, 130,76, 127,50, 123,57, 113,73, 111,84, 111,57, 108,52, 102,07,
55,13, 53,05, 44,15, 35,91, 31,94, 24,83, 24,43, 22,02, 15,56 ppm.
Eksempel 6
6A) 6- brom- N-[ 4-( trifluormethyl) fenyl]- hexanamid
1,30 ml triethylamin og 1,21 g 4-aminobenzotrifluorid ble omrørt i 35 ml diklormethan ved 0°C under nitrogen og behandlet med 1,15 ml 6-bromhexanoylklorid.
Etter 20 minutter fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til
20°C og omrørt i ytterligere 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 40 ml vandig, mettet natriumbicarbonat og ekstrahert med diklormethan. Ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum til et fast materiale. Dette faste materiale ble oppløst i ethylacetat, og tittelforbindelsen ble utfelt som fine, hvite nåler ved tilsetning av 2,35 g hexan. Sm.p. 96-
98°C. Anal. beregn, for Ci3Hi5BrF3NO: C, 46,17; H, 4,47; N, 4,14. Funnet: C, 46,25; H, 4,59; N, 4,12.
IR(KBr): 3316, 1670, 1600, 1530, 1410, 1322, 1260, 1170,
1128, 1112, 1066, 842 cm-l.
CIMS(CH4): 340 (90%), 338 (100%), 320 (50%), 318 (55%), 258 (60%).
1H NMR (CDC13): 7,65 (2H, d; J = 8,5 Hz), 7,56 (2H, d; J =
8,5 Hz), 7,47 (1H, bs), 3,42 (2H, t; J = 6,5 Hz), 2,40 (1H,
t; J = 6,6 Hz), 1,90 (2H, m), 1,75 (2H, m), 1,52 (2H, m)
ppm.
13C NMR (CDCI3): 171,21, 140,83, 126,27, 119,32, 37,39,
33,49, 32,34, 27,64, 24,42 ppm.
19F NMR (CDCI3): -62,712 ppm.
6B) 6- oxo- N-[ 4-( trifluormethyl) fenyl]- hexanamid
En løsning av 0,250 g natriumbicarbonat, 0,050 g kaliumjodid og 1,00 g 6-brom-N-[4-(trifluormethyl)-fenyl]-hexanamid i 15 ml dimethylsulfoxyd ble oppvarmet til 125-130°C i 3,5 timer under omrøring og under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 75 ml vann og ekstrahert med ether. Etherekstraktet ble vasket med 50 ml saltvann, tørket over natriumsulfat etter tilsetning av 30 ml diklormethan, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Kromatografi under anvendelse av 50/50 ethylacetat/hexan ga et hvitt, fast materiale (Rf = 0,2 i samme løsningsmiddelsystem, 0,326 g), identifisert som tittelforbindelsen. Sm.p. 129,5-131,O^C. Anal. beregn, for C13H14F3NO2: C, 57,14; H, 5,16; N, 5,13.
Funnet: C, 57,00; H, 5,14; N, 5,01.
IR(KBr): 33,68, 2944, 2844, 1716, 1702, 1614, 1602, 1542, 1466, 1408, 1388, 1372, 1320 1308, 1258, 1168, 1110, 1064, 862, 736 cm-l.
CIMS (CH4): 274 (100%), 254 (74%).
1H NMR (CDCI3): 9,83 (1H, s), 7,69 (2H, d; J = 9,5 Hz), 7,57 (2H, d; J = 8,5 Hz), 7,63 (1H, bs), 2,56 (2H, t; J = 7,6
Hz), 2,44 (2H, t; J = 7,6 Hz), 1,83-1,65 (4H, m) ppm.
19F NMR(CDC13): -60,169 ppm.
6C) 6-[[ 2-( 5- hydroxy- lH- indol- 3- yl) ethyl] amino]- N-[4-( trifluormethyl) fenyl]- hexanamid- monohydroklorid-hemihydrat
120 mg serotonin-hydroklorid-hemihydrat og 148 mg N-[4-(trifluormethyl)fenyl]-6-oxo-hexanamid ble oppløst i 5 ml methanol og behandlet med 51 mg natriumcyanborhydrid. Løs-ningen ble omrørt ved ca. 23°C i 7 dager i mørket. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 415 mg natriumbicarbonat og ble 1 time senere fortynnet med 50 ml vann og ekstrahert med 1:4 2-propanol:diklormethan (3 x 30 ml). Etter tørking (Na2S04) ble ekstraktene konsentrert i vakuum til en klar, svakt brun olje. Denne olje ble kromatografert under anvendelse av 5:10:90 og deretter 5:50:50 triethylamin:ethanol:ethylacetat. Komponenten med en R£ på 0,3 i det sistnevnte løsningsmiddel-system ble isolert som en olje (140 mg), ble deretter oppløst i 20 ml ethanol og behandlet med 0,4 ml 1 M saltsyre. Den resulterende løsning ble konsentrert i vakuum, rekonsentrert fra 20 ml ethanol og deretter rekonsentrert fra 20 ml methanol og 5 ml vann under dannelse, etter anbringelse under vakuum, av tittelforbindelsen som et brunt pulver (131 mg).
Anal. beregn, for C23H26N302F3-HC1'0,5 H20: C, 57,68; N, 5,89; H, 8,77. Funnet: C, 57,44; H, 5,89; N, 8,64.
IR(KBr): 3346, 3264, 1602, 1532, 1460, 1410, 1324, 1184, 1164, 1116, 1066 cm-l.
CIMS (CH4): 434 (100%), 414 (34%), 287 (25%).
1H NMR (CD30D): 7,77 (2H, d; J = 9,1 Hz), 7,58 (2H, d; J =
9,0 Hz), 7,18 (1H, d; J = 9,0 Hz), 7,12 (1H, s), 6,95 (1H,
d; J = 2,1 Hz), 6,69 (1H, dd; J = 2,0, 9,1 Hz), 3,35-3,25
(2H, m), 3,09-3,00 (4H, m), 2,44 (2H, t; J = 7,5 Hz), 1,69-I, 55 (4H), 1,50-1,38 (2H) ppm.
13C NMR (CD3OD): 174,50, 151,57, 133,22, 128,85, 127,09, 127,04, 126,99, 126,94, 124,98, 120,66, 113,05, 112,87, 109,28, 103,13, 49,18, 47-,71, 37,44, 27,08, 26,95, 25,89, 23,48 ppm.
19F NMR (CD3OD): -63,309 ppm.
Eksempel 7
7A) 6- oxo- N-( 3, 4- dimethoxyfenyl)- 6- oxo- heptanamid
Fremstilt som beskrevet i J. Med. Chem. 26, 492-499
(1983), metode C, bortsett fra anvendelse av 4-amino-veratrol istedenfor p-(n-butyl)-anilin. N-ethylmorfolin ble anvendt istedenfor N-methylmorfolin. Tittelforbindelsen ble renset ved omkrystallisering fra varmt ethylacetat ved tilsetning av 30:70 ethylacetat:hexan. Tittelforbindelsen ble erholdt som
et gråhvitt, fast materiale.
Anal. beregn, for C15H21NO4: C, 64,50; H, 7,58; N, 5,01.
Funnet: C, 64,40; H, 7,66; N, 5,00.
CIMS (CH4): 280 (100%), 127 (8%)
IR(KBr): 3364, 2938, 2906, 1708, 1690, 1606, 1546, 1516, 1466, 1442, 1312, 1400, 1374, 1258, 1234, 1214, 1158, 1134, 1028, 764 cm-l.
1H NMR (CDCI3): 7,53 (1H, bs), 7,41 (1H, d; J = 2,5 Hz), 6,91 (1H, dd; J = 2,5, 8,6 Hz), 6,80 (1H, d; J = 8,6 Hz), 3,88 (3H, s), 3,86 (3H, s), 2,51 (2H, bt; J = 6,7 Hz), 2,36 (2H, bt; J = 6,8 Hz), 2,16 (3H, s), 1,71-1,66 (4H, bm) ppm.
13C NMR (CDCI3): 209,06, 170,71, 148,98, 145,69, 131,69, 111,64, 111,27, 104,86, 56,09, 55,86, 43,21, 37,22, 29,99, 24,83, 22,98 ppm. Smeltepunkt: 114-115°C.
7B) 6-[[ 2-( 5- hydroxy- lH- indol- 3- yl) ethyl] amino]- N-( 3, 4-dimethoxyfenyl)- heptanamid- monohydroklorid- hydrat Forbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 2B, bortsett fra anvendelse av 178 mg serotonin-hydroklorid og anvendelse av 225 mg N-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-oxo-heptanamid, og reaksjonen ble utført i 21 timer ved ca. 25C>C. Forbindelsen som det frie amin hadde en Rf på 0,5 i 10:90 ethanol:ethylacetat. Tittelforbindelsen ble erholdt som et brunt, fast materiale (247 mg).
Anal. beregn, for C25H33N3O4-HCl-0,3 H20: C, 62,37; H, 7,24; N, 8,73. Funnet: C, 62,58; H, 7,41; N, 8,74.
IR(KBr): 3348, 1610, 1514, 1450, 1224, 1020, 792 cm-l.
CIMS (CH4):440 (100%), 293 (37%)
<1>H NMR (d6-DMSO): 10,67 (1H, d; J = 2,2 Hz), 9,84 (1H, s), 8,75 (1H, bs), 8,70 (1H, s), 7,33 (1H, d; J = 2,3 Hz), 7,17-7,09 (3H, m), 6,87-6,84 (2H, m), 6,63 (1H, dd; J = 2,2 Hz, 8,5 Hz), 3,70 (6H, s), 3,22 (1 H, bm), 3,22 (2H, bm), 2,98 2H, bm), 2,31 (2H, bt; J = 7,4 Hz), 1,85-1,70 (1H, bm), 1,63-1,32 (4H, bm), 1,23 (2H, d; J = 6,4 Hz) ppm.
13C NMR (d6-DMSO): 172,41, 150,64, 149,10, 145,62, 132,90, 131,52, 128,10, 124,49, 112,88, 112,62, 112,32, 109,01, 105,25, 102,77, 56,43, 56,13, 54,04, 44,88, 36,66, 32,68, 25,53, 24,96, 22,63, 16,26 ppm. Smeltepunkt: 214-215°C.
Eksempel 8
8A) 6- OXQ- 6-( N, O- dimethylhydroxylamino)- N-( 4-methoxyfenyl) hexanamid
509 mg 6-oxo-6-(4-methoxyfenylamino)hexansyre, 12 ml tetrahydrofuran og 0,1 ml dimethylformamid ble avkjølt til 0-5°C. 0,23 ml oxalylklorid ble tilsatt, og reaksjonen ble omrørt i 15 minutter før tilsetning av 221 mg N,0-dimethyl-hydroxylamin-hydroklorid. Etter 20 minutter ble 0,8 ml pyridin tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 20-25°C. 100 ml mettet natriumbicarbonatløsning ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 2 x 30 ml diklormethan.
De kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum under dannelse av en brun olje som ble renset ved kromatografi og eluering med 95:5 ethylacetat: hexan. Det resulterende, hvite, faste materiale ble omkrystallisert fra ethylacetat:hexan under dannelse av tittelforbindelsen som 133 mg hvite krystaller.
Anal. beregn, for C15H22N2O4: C, 61,21; H 7,53; N, 9,52.
Funnet: C, 61,45; H, 7,64; N, 9,35.
CIMS (CH4): 295 (85%), 234 (100%), 172 (70%)
IR(KBr): 3354, 2952, 1688, 1659, 1602, 1546, 1510, 1472, 1238, 1174, 1032, 844, 526 cm-l.
1H NMR (de-DMSO): 8,58 (1H, bs), 7,48 (2H, d; J = 9,0 Hz), 6,82 (2H, d; J = 9,0 Hz), 3,76 (3H, s), 3,66 (3H, s), 3,17 (3H, s), 2,47 (2H, bm), 2,38-2,34 (2H, bm), 1,76-1,69 (4 H, bm) ppm.
13C NMR (de-DMSO): 170,82, 131,36, 121,66, 114,05, 77,21, 77,15, 76,80, 61,22, 55,47, 37,17, 31,33, 25,22, 23,60 ppm. Smeltepunkt: 89°-90°C.
8B) N-( 4- methoxyfenyl)- 6- oxo- 7- fenylheptanamid
454 mg 6-oxo-6-(N,0-dimethylhydroxylamino)-N-(4-methoxyfenyl)hexanamid ble oppløst i 13 ml tetrahydrofuran og avkjølt til -78°C. Benzylmagnesiumklorid i tetrahydrofuran (2,0 M, 1,6 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 20°c. Etter 24 timer ble ytterligere benzylmagnes-
iumklorid i tetrahydrofuran (2,0 M, 0,4 ml) tilsatt. Etter 24 timer ble 10 ml 1,0 M vandig saltsyre tilsatt, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert under anvendelse av 2 x 15 ml diklormethan. De kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Det resulterende, faste materiale ble kromatografert og eluert med 30:70 ethylacetat :hexan under dannelse av tittelforbindelsen (R£ på 0,68 i 70:30 ethylacetat:hexan) som 200 mg hvite krystaller. Anal. beregn, for C20H23NO3: C, 73,82; H, 7,12; N, 4,30.
Funnet: C, 73,80; H, 7,21; N, 4,25.
CIMS (CH4): 326 (100%), 203 (8%).
IR(KBr): 3304, 2944, 1703, 1654, 1604, 1549, 1513, 1499, 1465, 1422, 1248, 1028, 832, 708 cm-l.
IR- NMR (de-DMSO): 7,62 (1H, bs), 7,43 (1H, d; J = 2,2 Hz), 7,40 (1H, d; J = 2,2 Hz), 7,35-7,18 (5H, m), 6,84 (1H, d;
J = 2,3 Hz), 6,82 (1H, d; J = 2,2 Hz), 3,77 (3H, s), 3,68 (2H, s), 2,50 (2H, bt; J = 6,5 Hz), 2,27 (2H, bt; J = 7,1 Hz), 1,62-1,60 (4H, m) ppm.
13C NMR (de-DMSO): 209,19, 171,10, 156,58, 134,42, 131,29, 129,62, 129,01, 127,31, 121,90, 114,25, 55,34, 50,10, 41,23, 36,91, 24,56, 22,62 ppm. Smeltepunkt: 131°-132°C.
8C) e-[[ 2-( 5- hydroxy- lH- indol- 3- yl) ethyl] amino]- N-( 4-methoxyfenyl)- benzenheptanamid- monohydroklorid Forbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 2B, bortsett fra anvendelse av 311 mg N-(4-methoxyfenyl)-6-oxo-7-fenyl-heptanamid og at komponentene ble omsatt i 60 timer ved 40-45°C. Forbindelsen som det frie amin hadde en Rf på 0,74 i 1:1:8 diethylamin:ethanol:ethylacetat. Tittelforbindelsen ble erholdt som 90 mg av et brunt, fast materiale.
IR(KBr): 3410, 3270, 1652, 1512, 1242, 1180, 702 cm-l.
CIMS (CH4): 486 (100%), 394 (15%), 339 (20%)
1H NMR (d6-DMSO): 10,68 (1H, s), 9,83 (1H, s), 9,15-9,12 (1H, bs), 8,94-8,91 (1H, bs), 8,72-8,71 (1H, bs), 7,51 (2H, d;
J = 9,1 Hz), 7,48-7,22 (5H, m), 7,17-7,11 (2H, m), 6,88-6,83 (3H, m), 6,64 (1H, dd; J = 2,0, 8,5 Hz), 3,71 (3H, s), 3,22-3,12 (3H, bm), 3,08-3,01 (2H, bm), 2,83 (1H, dd; J = 9,1,
13,0 Hz), 2,51 (2H, t; J = 1,8 Hz), 2,23 (2H, t; J = 6,9 Hz), 1,60-1,24 (6H, m) ppm.
13C NMR (d6-DMSO)213,26, 172,32, 156,16 150,69, 146,97, 137,02, 132,43, 131,57, 129,91, 129,83, 129,58, 128,08, 127,88, 124,57, 122,04, 114,68, 112,94, 112,39, 108,94, 102,86, 59,07, 56,01, 45,45, 36,72, 36,38, 29,97, 25,63, 24,24, 22,65 ppm.
Nøyaktig masse (CIMS, CH«): Beregn, for C30H36N3O3: 486,2757. Funnet: 486,2754. Sm.p.: 109°-110°C (startet å dekomponere ved 100°C).
Eksempel 9
6-[[ 2-( 5- hydroxy- lH- indol- 3- yl) ethyl] amino 3- N-( 4- methoxy-fenyl) octanamid- monohydroklorid
Forbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 2B, bortsett fra anvendelse av 300 mg N-(4-methoxyfenyl)-6-oxo-octanamid, og reaksjonen ble utført i 60 timer ved 35-40°C. Forbindelsen som det frie amin hadde en R£ på 0,43 i 10:90 ethanol:ethylacetat. Tittelforbindelsen ble erholdt som 238 mg av et brunt, fast materiale.
IR(KBr): 3264, 1654, 1540, 1512, 1460, 1242 cm-l.
CIMS (CH4): 424 (100%), 277 (35%) 1H NMR (d6-DMSO): 10,68 (1H, d; J = 1,6 Hz), 9,84 (1H, s) 8,68 (2H, bs), 7,51 (2H, d; J = 8,9 Hz), 7,17-7,14 (2H, m), 6,86 (1H, s), 6,85 (2H, d; J = 8,8Hz), 6,63 (1H, dd; J =
2,2 8,8 Hz), 3,7 (2H, s), 3,33-3,1 (3H, bm), 3,08-3,00 (2H, bm), 2,31 (2H, t; J = 7,2 Hz), 1,68-1,598 (5H, bm), 1,38-1,15 (2H, bm), 1,06 (1H, t; J = 6,9 Hz), 0,91 (3H, t;
J = 7,4 Hz) ppm.
13C NMR (de-DMSO): 171,86, 155,85, 150,61, 132,45, 131,29, 127,96, 124,24, 121,62, 114,44, 112,63, 112,13, 108,87, 102,59, 58,57, 45,03, 41,99, 36,34, 28,91, 25,49, 24,34, 22,58, 22,39, 11,45 ppm.
Nøyaktig masse (CIMS, CH*): Beregn, for C25H34N3O3: 424,2600. Funnet: 424,2621.
Eksempel 10
5-[( 2, 3- dihydro- l, 4- benzodioxin- 2- yl) methylamino]- N-[ 4-( trifluormethyl) fenyl]- pentanamid- monohydroklorid
350 mg 2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-methanamin og 593 mg 5-klor-N-[4-(trifluormethyl)fenyl]-pentanamid ble om-rørt i 7,0 ml dimethylformamid under en nitrogenatmosfære.
395 mg natriumbicarbonat og 40 mg kaliumjodid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 60 timer ved 70-75°C. 50 ml mettet natriumbicarbonatløsning ble tilsatt til den avkjølte reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med 3 x 30 ml diethylether. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og konsentrert i vakuum. Den resulterende olje ble kromatografert og eluert med 40:60 ethylacetat:hexan og deretter 10:90 ethanol:ethylacetat under dannelse av et gulhvitt, fast materiale med en Rf på 0,15 i 50:50 ethylacetat:ethanol. Dette faste materiale ble oppløst i 20 ml ethanol og ble behandlet med 1,0 ml 1,0 M vandig HC1. Løsningen ble konsentrert i vakuum under dannelse av et hvitt, fast materiale som etter omkrystallisering fra ethanol:ethylacetat ga tittelforbindelsen som 117 mg av et hvitt pulver.
Anal. beregn, for C2iH23F3N203-HCl: C, 56,70; H, 5,44; N, 6,30. Funnet: C, 56,57; H, 5,62; N, 6,03.
CIMS (CH4): 409 (100%), 273 (20%)
IR (KBr): 3442, 3316, 2954, 2934, 2844, 1670, 1600, 1530, 1496, 1410, 1334, 1268, 1118, 1070, 836, 752 cm-l.
1H NMR (d6-DMS0): 10,49 (1H, s), 9,25 (1H, bs), 7,84 (2H, d;
J = 8,6 Hz), 7,66 (2H, d; J = 8,5 Hz), 6,94-6,85 (4H, m), 4,65-4,63 (1H, m), 4,36 (1H, dd; J 2,5, 11,6 Hz), 4,06
(1H, dd; J = 6,7, 11,7 Hz), 3,30 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,03-2,98 (2H, bm), 2,41 (2H, bt), 1,68-1,64 (4H, bm) ppm.
13C NMR (d6-DMS0): 171,55, 142,83, 141,82, 125,95 (m),
123,19, 122,75, 121,71, 118,83, 117,35,-117,12, 69,16,
64,79, 47,14, 46,35, 35,70, 24,84, 21,94 ppm.
<1>9F NMR (d6-DMSO): -60,08 ppm (s). Smeltepunkt: 190-192°C.
Eksempel 11
6-[( 2, 3- dihydro- l, 3- benzodioxin- 2- yl) methylamino]- N-[ 3-( trifluormethyl) fenyl]- hexanamid- monohydroklorid
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til eksempel 10 bortsett fra anvendelse av 6-brom-N-[3-(trifluormethyl ) f enyl ] -hexanamid . Reaksjonen krevde 57 timer ved 40-45°C. Tittelforbindelsen (Rf på 0,51 i 1:1:8 diethylamin:ethanol:ethylacetat) ble erholdt som 380 mg av et gult, fast materiale.
Anal. beregn, for C22H25F3N203'HC1: C, 57,58; H, 5,71; N, 6,10. Funnet: C, 57,35; H, 5,94; N, 5,81.
IR (KBr): 3440, 2944, 2786, 1660, 1496, 1448, 1336, 1132, 1068, 756, 698 cm-l.
CIMS (CH4): 423 (100%), 403 (29%), 287 (29%)
1H NMR (d6-DMSO): 10,45 (1H, s), 9,35 (1H, bs), 9,07 (1H, bs), 8,16 (1H, s), 7,82 (1H, d; J = 8,2 Hz), 7,53 (1H, bt;
J = 8,2 Hz), 7,38 (1H, d; J = 8,0 Hz), 6,93-6,85 (4H, m), 4,69-4,62 (1H, bm), 4,38 (1H, dd; J = 2,4, 11,7 Hz), 4,06 (1H, dd; J = 6,7, 11,7 Hz), 3,30 (1H, bs), 3,19 (1H, bs), 3,01-2,94 (2H, bm), 2,38 (2H, t; J = 7,1 Hz), 1,75-1,58
(4 H), 1,42-1,34 (2H) ppm.
13C NMR (d6-DMSO): 171,70, 142,68, 141,83, 140,08, 129,85, 129,33 (q), 125,95, 122,46, 122,32, 121,69, 119,24, 117,34, 117,11, 115,00 (m), 69,14, 64,80, 47,19, 46,27, 36,02, 25,53, 25,01, 24,38 ppm.
19F NMR (d6-DMSO): -61,16 ppm (s).
Smeltepunkt: Forbindelsen ble gummiaktig ved 105°C, smeltet ved 113°-114°C.
Eksempel 12
6-[( 2, 3- dihydro- l, 4- benzodioxin- 2- yl) methylamino]- N-[ 4-( trifluormethyl) fenyl]- hexanamid- monohydroklorid
380 mg 2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-methanamin og 772 mg 6-brom-N-[4-(trifluormethyl)fenyl]-hexanamid ble omrørt i 7,8 ml l-methyl-2-pyrrolidinon under en nitrogenatmosfære. 0,6 ml triethylamin ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 36 timer ved 20°C, ble deretter oppvarmet til
40-50°C i 6 timer. 20 ml mettet natriumbicarbonatløsning ble tilsatt til den avkjølte reaksjonsblanding, og blandingen ble ekstrahert med 2 x 20 ml diethylether. De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgSO*), filtrert og konsentrert i vakuum. Den resulterende, klare væske ble kromatografert og eluert med 50:50 ethylacetat:hexan og deretter 5% ammonium-hydroxyd:ethylacetat under dannelse av en klar olje med en R£ på 0,71 i det sistnevnte løsningsmiddelsystem. Denne olje ble oppløst i 50 ml ethanol og behandlet med 3,0 ml 1,0 M vandig saltsyre. Løsningen ble konsentrert i vakuum til et gult, fast materiale som ble triturert med ethylacetat under dannelse av tittelforbindelsen som 400 mg av et brunt, fast materiale.
Anal. beregn, for C22H25F3N203-HC1: C, 57,58; H, 5,71; N, 6,10. Funnet: C, 57,54; H, 5,81; N, 6,02.
IR (KBr): 3436, 2940, 1672, 1604, 1530, 1494, 1410, 1326, 1266, 1114, 1068, 750 cm-l.
1H NMR (d6-DMSO): 10,47 (1H, s), 9,17 (2H, bs), 7,85 (2H, d; J = 8,5 Hz), 7,66 (2H, d; J = 8,7 Hz), 6,95-6,86 (4H, m), 4,68-4,63 (1H, bm), 4,38 (1H, dd; J = 2,3, 11,6 Hz), 4,06 (1H, dd; J = 6,7, 11,7 Hz), 3,27 (1H, m), 3,20 (1H, m), 2,98 (2H, m), 2,40 (2H, t; J = 7,4 Hz), 1,73-1,61 (4H, m), 1,42-1,35 (2H, m) ppm.
CIMS (CH4): 423 (100%), 403 (30%).
19F NMR (d6-DMS0): -60,112 ppm(s).
Smeltepunkt: 191,0°-191,5°C.
Eksempel 13
6-[[( 2, 3- dihydro- l, 4- benzodioxin- 2- yl) methyl] amino]- N-[ 4-( trifluormethyl) fenyl]- hexanamid- monohydroklorid
201 mg 6-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)methyl-amino]-N-[4-(trifluormethyl)fenyl]-hexanamid-monohydroklorid, 0,18 ml 37% vandig formaldehyd og 38 mg natriumcyanborhydrid ble omrørt i 4,8 ml methanol i 96 timer ved 20-25°C under en nitrogenatmosfære. 20 ml mettet natriumbicarbonat ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og denne ble ekstrahert med 2 x 20 ml diklormethan. De kombinerte ekstrakter ble tørket og konsentrert i vakuum. Den resulterende olje ble kromatografert og eluert med ethylacetat og 10:90 ethanol:ethylacetat under dannelse av et hvitt, fast materiale (R£ på 0,52 i 10:90 ethanol:ethylacetat) som ble oppløst i ethanol og behandlet med 1 ml 1,0 M vandig HC1. Løsningen ble konsentrert i vakuum under dannelse av en olje som ble oppløst i 70:30 ethylacetat:hexan og konsentrert. Et hygroskopisk, hvitt, fast materiale (151 mg) ble erholdt.
CIMS (CIU): 437 (100%), 301 (40%).
Nøyaktig masse (CIMS, CH4): Beregn, for C23H23F3N2O3: 437,2052.
Funnet: 437,2044.
IR (KBr): 3432, 1688, 1604, 1538, 1496, 1410, 1324, 1264, 1114, 1066, 846, 752 cm-l.
1H NMR (de-DMSO): 10,82 (1H, bs), 10,59 (1H, bs), 10,48 (1H, s), 7,85 (2H, d; J = 8,6 Hz), 7,66 (2H, d; J = 8,8 Hz), 6,95-6,86 (4H, m), 4,86 (1H, bs), 4,35 (1H, d; J = 10,7 Hz), 4,09-4,00 (1H, m), 3,60-3,10 (multiple brede multipletter), 2,91-2,79 (3H, bs), 2,51 (2H, s), 2,41 (2H, t; J = 6,9 Hz), 1,74-1,58 (4H, bm), 1,40-1,29 (2H, bm) ppm.
19F-NMR (d6-DMS0): -60,075 ppm(s).
Eksempel 14
4-[[ 2-( 5- hydroxy- lH- indol- 3- yl) ethyl] amino]- N-[ 4-( trifluormethyl ) fenyl]- pentanamid- hydroklorid- monohydrat
Fremstilt som beskrevet i eksempel 1 bortsett fra anvendelse av 4-oxo-N-[4-(trifluormethyl)fenyl]-pentanamid istedenfor ketoamidet. Tittelforbindelsen ble isolert som et brunt, fast materiale.
Anal. beregn, for C22H24F3Na02-HCl'H20: c, 55,76; H, 5,74; N, 8,87. Funnet: C, 55,74; H, 6,59; N, 8,67.
IR(KBr): 3408, 1670, 1606, 1542, 1412, 1326, 1114, 1068 cm-l.. CIMS (CH4): 420 (100%), 400 (20%), 273 (32%), 142 (92%).
1H NMR (d6-DMS0): 10,68 (1H, bs), 10,63 (1H, s), 9,06 (1H, bs), 8,95 (1H, bs), 8,69 (1H, bs), 7,86 (2H, d; J = 8,5 Hz), 7,68 (2H, d; J = 8,5 Hz), 7,17-7,11 (2H), 6,90 (1H, d; J =
1,0 Hz), 6,63 (1H, dd; J = 1,1, 8,3 Hz), 3,40 (4H, bs), 3,31 (1H, bs), 3,13 (2H, bm), 3,04 (2H, bm), 2,62-2,44 (2H), 2,16 (1H, bm), 1,80 (1H, m), 1,28 (3H, d; J = 6,7 Hz) ppm.
13C NMR (d6-DMSO): 171,36, 150,72, 143,08, 131,08, 127,82, 126,33 123,93, 123,61, 119,24, 112,15, 111,89, 107,76, 102,39, 53,15, 44,65, 32,56, 28,22, 22,33, 15,93 ppm.
19F NMR (d6-DMSO): -60,125 ppm.
Eksempel 15
6-[[ 2-( 5- methoxy- lH- indol- 3- yl) ethyl] amino]- N-[ 4-( trifluormethyl) fenyl]- heptanamid- hydroklorid* 3/ 4 hydrat
Fremstilt som i eksempel 1, bortsett fra anvendelse av 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)ethylamin-hydroklorid istedenfor serotonin-hydroklorid og anvendelse av 3:35:65 triethylamin : ethanol : ethylacetat istedenfor det andre kromatografi-løsningsmiddel. Tittelforbindelsen ble isolert som et brunt, fast materiale.
Anal. beregn, for C25H30F3N3O2-HCl' 3/4 H20: C, 58,70; H, 6,40;
N, 8,21. Funnet: C, 58,82; H, 6,23; N, 8,40.
IR(KBr): 3417, 2946, 1671, 1605, 1537, 1487, 1410, 1325, 1165, 1114, 1067, 844 cm-l.
CIMS (CH4): 462 (100%), 442 (44%).
1H NMR (de-DMSO): 10,82 (1H, bs), 10,48 (1H, bs), 8,88 (2H, bs), 7,84 (2H, d; J = 8,0 Hz), 7,645 (2H, d; J = 8,1 Hz), 7,25 (1H, d; J = 8,2 Hz), 7,22 (1H, d; J = 1,2 Hz), 7,11
(1H, d; J = 1,0 Hz), 6,75 (1H, dd; J = 1,2, 8,2 Hz), 3,77 (3H, s), 3,27-3,02 (5H), 2,41 (2H, bt), 1,82 (1H, bm), 1,60-1,20 (5H), 1,24 (3H, d; J = 6,7 Hz) ppm.
"F NMR (de-DMSO): -60,094 ppm.
Eksempel 16
16A) 5- oxo- N-( 2- methoxyfenyl)- hexanamid
Fremstilt som i J. Med. Chem. 2_6, 492-499 (1983), metode C, bortsett fra anvendelse av orthoanisidin istedenfor p-(n-butyl)-anilin. Tittelforbindelsen ble renset ved kromato-graf i under anvendelse av 50:50 ethylacetat:hexan og deretter omkrystallisering fra varmt ethylacetat ved tilsetning av 20:80 ethylacetat:hexan. Tittelforbindelsen ble isolert som hvite nåler. Smeltepunkt: 101,0-101,5°C.
Anal. beregn, for C14H19NO3: C, 67,45; H, 7,68; N, 5,62.
Funnet: C, 67,21; H, 7,69; N, 5,45.
16B) 6-[[ 2-( 5- hydroxy- lH- indol- 3- yl) ethyl] amino]- N-( 2-methoxyfenyl)- heptanamid- hydroklorid- monohydrat Fremstilt som beskrevet i eksempel 1, bortsett fra anvendelse av 6-oxo-N-(2-methoxyfenyl)-heptanamid istedenfor ketoamidet og anvendelse av diklormethan for å ekstrahere det urene produkt. Det urene produkt ble renset ved kromatografi under anvendelse av 4:10:90 og deretter 3:30:70 triethylamin :ethanol:ethylacetat som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen ble isolert som et brunt, fast materiale.
Anal. beregn, for C24H3iN303'HCl-H20: C, 62,13; H, 7,39; N,
9,06. Funnet: C, 61,91; H, 7,33; N, 8,96.
IR(KBr): 3406, 3284, 2944, 1658, 1598, 1528, 1488, 1460,
1434, 1254, 1218, 754 cm-l.
CIMS (CH4); 410 (100%,), 263 (26%).
1H NMR (d6-DMS0): 10,68 (1H, bs), 9,08 (1H, s), 8,94 (2H,
bm), 7,92 (H, d; J = 7,5 Hz), 7,15 (2H, m), 7,09-7,00 (2H), 6,90-6,85 (2H, m), 6,64 (1H, dd; J = 1,3, 7,5 Hz), 3,82 (3H, s), 3,60 (2H, bm), 3,20 (1H, bm), 3,11 (2H, bm), 3,00 (2H, bm), 2,38 (2H, bt; J = 7,2 Hz), 1,80 (1H, bm), 1,67-1,25
(3H), 1,26 (3H, d; J = 6,5 Hz) ppm.
i3C NMR (d6-DMSO): 171,16, 150,37, 149,63, 130,74, 127,47, 127,31, 124,23, 123,51, 122,11, 120,12, 111,79, 111,55, 111,07, 108,51, 102,06, 55,59, 53,03, 44,10, 35,77, 31,91, 24,88, 24,42, 21,98, 15,54 ppm.
Eksempel 17
17A) 6- brom- N-[ 2-( trifluormethyl) fenyl]- hexanamid
Fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 6A, bortsett fra anvendelse av 2-aminobenzotrifluorid. Reaksjonen tok 24 timer ved 20-25°C. Tittelforbindelsen (R£ på 0,40 i 30:70 ethylacetat:hexan) ble erholdt som hvite krystaller (2,40 g).
Anal. beregn, for Ci3Hi5BrF3NO: C, 46,17; H, 4,47; N, 4,14. Funnet: C, 46,31; H, 4,53; N, 4,12.
IR(KBr): 3274, 1662, 1590, 1524, 1456, 1320, 1280, 1258, 1176, 1120, 1060, 1038, 766 cm-l.
CIMS (CH4): 338 (30%), 320 (10%), 258 (50%), 203 (40%), 161 (100%).
1H NMR (CDC13): 8,00 (1H, bd; J = 8,0 Hz), 7,67 (1H, bs), 7,59 (1H, d; J = 7,9 Hz), 7,51 (1H, t; J = 7,9 Hz), 7,22
(1H, t; J = 7,6 Hz), 3,39 (2H, t; J = 6,7 Hz), 2,38 (2H, t;
J = 7,2 Hz), 1,91-1,81 (2H, m), 1,77-1,66 (2H, m), 1,54-1,46 ( 2H, m) ppm.
13C NMR (CDC13): 170,99, 135,12, 132,86, 126,06 (m), 124,56, 124,47, 37,47, 33,42, 32,40, 27,61, 24,47 ppm.
19F NMR (CDC13): -61,27(s) ppm.
Smeltepunkt: 50°-51°C.
17B) 6-[( 2, 3- dihydro- l, 4- benzodioxin- 2- yl) methylamino]- N-[ 2-( trifluormethyl) fenyl1- hexanamid- monohydroklorid Fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 10, bortsett fra anvendelse av 6-brom-N-[2-(trifluormethyl ) f enyl ] -hexanamid . Reaksjonen tok 48 timer ved 35-40°C. Tittelforbindelsen (Rf på 0,65 i 1:1:8 diethylamin:ethanol: ethylacetat) ble erholdt som et gult, fast materiale (158 mg). Anal. beregn, for C22H25F3N203'HC1: C, 57,58; H, 5,75; N, 6,10. Funnet: C, 57,26; H, 5,75; N, 6,47.
IR(KBr): 3432, 2942, 2778, 1670, 1592, 1526, 1496, 1454, 1320, 1268, 1170, 1126, 750 cm-l.
CIMS (CH4): 423 (100%), 287 (20%).
<1>H NMR (d5-DMSO): 9,61 (1H, s), 9,47 (1H, bs), 9,22 (1H, bs), 7,75-7,51 (2H, m), 7,47 (2H, m), 6,97-6,84 (4H, m), 4,72-4,64 (1H, m), 4,38 (1H, dd; J = 2,4, 11,7 Hz), 4,07 (1H, dd; J = 6,7 Hz, 11,7 Hz), 3,32 (1H, m), 3,23-3,16 (1H, m), 3,04-2,91 (2H, m), 2,36 (2H, m), 1,71-1,45 (4H), 1,38-1,31 (2H,
m) ppm.
<13>C NMR (de-DMSO): 172,45, 143,08, 142,22, 135,94, 135,91, 133,27, 130,81, 127,02, 126,60 (m), 126,47, 125,73, 122,03,
117,64, 117,43, 69,29, 64,90, 47,26, 46,29, 35,17, 25,47, 24,99, 24,57 ppm.
19F NMR (d6-DMSO): -59,10(s) ppm.
Smeltepunkt: Tittelforbindelsen smeltet ved 174°-175°C.
Eksempel 18
6-[[ 2-( lH- indol- 3- yl) ethyl] amino]- N-[ 4-( trifluormethyl) fenyl]-hexanamid- monohydroklorid
648 mg tryptamin-HCl, 543 mg 6-brom-N-[4-(trifluormethyl ) f enyl ] -hexanamid (fremstilt i eksempel 6A) og 0,7 ml triethylamin ble omrørt i 16 ml dimethylformamid i 60 timer ved 55°-60°C under en nitrogenatmosfære. 100 ml mettet natriumbicarbonatløsning ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med 3 x 50 ml diethylether. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og konsentrert. Den resulterende, brune væske ble kromatografert og eluert med 70:30 ethylacetat:hexan og deretter 1:1:8 diethylamin:ethanol:ethylacetat (R£ på 0,45 i 1:1:8 diethylamin: ethanol:ethylacetat) under dannelse av en gul olje som ble oppløst i ethanol og behandlet med 4,5 ml 1,0 M vandig HC1. Løsningen ble konsentrert i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som et brunt, fast materiale (284 mg).
CIMS (CH4): 418 (100%), 287 (25%)
Nøyaktig masse (CIMS, CH4): Beregn, for. C23H27F3N3O: 418,2106.
Funnet: 418,2102.
IR(KBr): 3418, 3314, 2948, 2788, 1666, 1604, 1538, 1458, 1410, 1342, 1326, 1114, 1068, 740, 580 cm-l.
1H NMR (de-DMSO): 10,99 (1H, s), 10,50 (1H, s), 9,01 (2H,
bs), 7,85 (2H, d; J = 8,5 Hz), 7,65 (2H, d; J = 8,6 Hz),
7,60 (1H, d; J = 7,8 Hz), 7,37 (1H, d; J = 8,1 Hz), 7,24
(1H, d; J = 2,1 Hz), 7,09 (1H, app.t.; J = 7,0 Hz), 7,00
(1H, app.t.; J = 6,9 Hz), 3,40 (1H, bs), 3,11 (4H, bm), 2,96-2,91 (2H, bm), 2,40 (2H, t; J = 7,2 Hz), 1,71-1,60 (4H, bm), 1,39-1,34 (2H, bm) ppm.
13C NMR (de-DMSO): 173,62, 147,03, 142,91, 136,92, 127,42,
126,92 (m), 124,02, 122,42, 120,17, 119,74, 118,97, 112,49, 109,92, 48,00 47,51, 36,85, 26,21 26,03, 25,21, 22,47 ppm.
<19>F NMR (d6-DMSO): -60,06 ppm(s). Smeltepunkt: 180°-181°C.
Eksempel 19
19A) 5- j od- N-[ 4-( trifluormethyl) fenyl]- pentanamid
2,795 g 5-klor-N-[4-(trifluormethyl)fenyl]-pentanamid og 3,32 g natriumjodid ble omrørt i 20 ml aceton ved 22°C i 3 dager og ble deretter oppvarmet til tilbakeløps-kokning i 16 timer, det hele under nitrogen. Den avkjølte reaksjonsblanding ble kromatografert med 50:50 ethylacetat: hexan for å isolere et produkt med R£ = 0,30 i 35:65 ethylacetat :hexan ved tilsetning av hexan og fordampning av løs-ningsmidlet under en strøm av nitrogen som etter sugfiltrering ga et hvitt, fast materiale (2,887 g). Produktjodidet inneholdt 5% utgangsklorid og ble anvendt uten ytterligere rensing.
19B) 5-[ 2, 3- dihydro- l, 4- benzodioxin- 2( R)- yl) methylamino]- N-[ 4-( trifluormethyl) fenyl]- pentanamid- monohydroklorid 455 mg 2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2(R)-methanamin og 1220 mg 5-jod-N-[4-(trifluormethyl)fenyl]-pentanamid ble oppløst i 24 ml tørt dimethylformamid under nitrogen og ble oppvarmet til 65-70°C i 9 timer. Reaksjonsblandingen ble av-kjølt, ble behandlet med 10 ml mettet, vandig natriumbicarbonat og 100 ml vann, og den resulterende blanding ble ekstrahert med 2 x 100 ml ether. Etherekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over MgS04/Na2S04 og konsentrert i vakuum til en olje. Kromatografi med 0:20:80 og deretter 5:20:80 triethylamin: ethanol: ethylacetat ga et fast materiale (R£ ca. 0,45 i det sistnevnte system, 570 mg). Dette ble oppløst i 15 ml ethanol, behandlet med 2 ml 1,0 M vandig saltsyre^og konsentrert i vakuum. Dette faste materiale ble krystallisert fra 10 ml varm ethanol ved tilsetning av 10 ml ether og av-kjøling (0°C). Sugfiltrering ga 350 mg av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale.
Anal. beregn, for C2iH23F3N203-HCl: C, 56,70;
H, 5,44; N, 6,30. Funnet: C, 56,74; H, 5,56; N, 6,10. IR(KBr): 2946, 2776, 1668, 1604, 1534, 1496, 1410, 1328, 1264, 1166, 1114, 1068 cm-l.
<1>H NMR (de-DMSO): 10,51 (1H, s), 9,20 (2H, bd),
7,84 (2H, d; J= 8,6 Hz), 7,66 (2H, d; J= 8,7 Hz),
6,94-6,85 (4H, m), 4,64 (1H, m), 4,37 (1H, dd;
J = 2,4, 11,6 Hz), 4,06 (1H, dd; J = 6,7, 11,6 Hz), 3,30 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,01 (2H, bm),
2,41 (2H, bt), 1,66 (4H, bm) ppm.
13C NMR (d6-DMSO): 171,55, 142,85, 142,69, 141,83,
125,98, 123,18, 122,75, 121,71, 118,83, 117,35, 117,12, 69,15, 64,79, 47,11, 46,33, 35,71, 24,83, 21,95 ppm 19F NMR (de-DMSO): -60,072 ppm(s).
Smeltepunkt:. 190,5-192,0°C.
Optisk rotasjon: [otfjj =+44,8° (c=l,08, methanol).
Eksempel 20
5-[( 2, 3- dihydro- l, 4- benzodioxin- 2( S)- yl) methylamino]- N-[ 4-( trifluormethyl) fenyl]- pentanamid- monohydroklorid
Fremstilt hovedsakelig som beskrevet i eksempel 19B, bortsett fra anvendelse av 2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2(S)-methanamin istedenfor R-enantiomeren.
Anal. beregn, for C2iH23F3N203'HCl: C, 56,70; H, 5,44; N, 6,30. Funnet: C, 56,30; H, 5,62; N, 6,09.
Alle spektraldata var hovedsakelig identiske med de som er angitt i eksempel 20B.
Optisk rotasjon: [a]^° -44,8° (c=0,89, methanol).
Eksempel 21
5-[( 2, 3- dihydro- l, 4- benzodioxin- 2( S)- yl) methylamino]-N-( 4- klorfenyl)- pentanamid- monohydroklorid
Fremstilt som beskrevet i eksempel 19, bortsett fra anvendelse av 5-jod-N-(4-klorfenyl)-pentanamid som alkyleringsmidlet og oppvarming til 80°C i 6 timer, deretter 70°C i 16 timer. Det urene produkt ble kromatografert under anvendelse av 0:10:90 og deretter 5:10:90 triethylamin:ethanol: ethylacetat. Komponenten med en R£ på ca. 0,40 ble isolert, omdannet til hydrokloridsaltet og omkrystallisert som beskrevet i eksempel 19 under dannelse av et hvitt, fast materiale.
Anal. beregn, for C2oH23ClN203-HCl: C, 58,40; H, 5,88; N, 6,81. Funnet: C, 58,11; H, 6,03; N, 6,71.
CIMS (CH4): 377 (37%), 375 (100%), 239 (31%), 111 (30%). IR(Kbr): 2944, 2782, 1654, 1596, 1536, 1494, 1400,
1266 cm-i.
1H NMR (d6-DMS0): 10,26 (1H, s), 9,31 (1H, bs),
9,09 (1H, bs), 7,67 (2H, d; J = 8,4 Hz), 7,34 (2H, d; J = 8,3 Hz), 6,94-6,86 (4H), 4,65 (1H, m), 4,37 (1H, dd; J = 2,3, 11,7 Hz), 4,06 (1H, dd; J = 6,8, 11,8 Hz), 3,29 (1H, bm), 3,19 (1H, bm), 3,.00 (1H, bm), 2,38 (2H, bt; J = 7,0 Hz), 1,67 (4H, m) ppm.
13C NMR (de-DMSO): 170,99, 142,67, 141,82, 138,25, 128,53, 126,47, 121,71, 120,50, 120,42, 117,35, 117,12, 69,14, 64,78, 47,13, 46,32, 35,62, 24,84, 22,02 ppm.
Smeltepunkt: 200-202°C.
Optisk rotasjon: [ctf° =-48,6° (c=0,69, methanol).
Eksempel 22
6-[( 2, 3- dihydro- l, 4- benzodioxin- 2- yl) methylamino]- N-( 4- methoxyfenyl)- hexanamid- monohydroklorid
Fremstilt som i eksempel 19, bortsett fra anvendelse av 2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-methanamin (ikke-chiralt) og anvendelse av 6-jod-N-(4-methoxyfenyl)-hexanamid som alkyleringsmidlet. Reaksjonen ble kjørt ved 80°C i 19 timer. Produktet ble isolert som et hvitt, fast materiale etter kromatografi, omdannelse til monohydrokloridsaltet og tørking.
Anal. beregn, for C22H28N204'HCl. HC1: C,62,77; H, 6,94; N, 6,66. Funnet: C, 62,57; H, 6,96; N, 6,68.
CIMS (CH4): 385 (100%), 249 (42%).
IR (KBr): 2944, 1656, 1530, 1514, 1496, 1268, 1250, 1238 cm-l. l<g> NMR (d6-DMSO): 9,87 (1H, S), 9,4 (1H, vbs) , 9,2 (1H, vbs, 7,52 (2H, d; J = 9,2 Hz), 6,95-6,85 (4H, m), 6,85 (2H, d; J= 9,0 Hz), 4,66 (1H, m), 4,38 (1H, dd; J = 2,4, 11,7 Hz), 4,06 (1H, dd; J = 6,7, 11,6 Hz), 3,71
(3H, s), 3,19 (1H, m), 3,18 (1H, m), 2,98 (2H, m), 2,30 (2H, bt; J = 7,3 Hz), 1,70 (2H, m), 1,60 (2H, m), 1,35 (2H, m) ppm.
13C NMR (de-DMSO): 170,39, 154,94, 142,68, 141,84, 132,55, 121,70, 120,53, 120,43, 117,35, 117,11, 113,71, 69,13, 64,82, 55,11, 47,16, 46,21, 35,89, 25,61, 25,00, 24,61 ppm. Smeltepunkt: 154,5-155,5°C.
Eksempel 23
5-[( 2, 3- dihydro- l, 4- benzodioxin- 2- yl) methylamino]- N-( 3, 4- diklorfenyl)- pentanamid- monohydroklorid
Fremstilt som i eksempel 19, bortsett fra anvendelse av 5-jod-N-(3,4-diklorfenyl)-pentanamid som alkylerings-middel og anvendelse av 10:90 ethanol:ethylacetat som elueringsmiddel i kromatografien. Produktet ble omkrystallisert fra 50:50 methanol:ethanol ved fordampning av methanol under en strøm av nitrogen etterfulgt av tilsetning av ether og isolering av det hvite, faste materiale.
Anal. beregn, for C2oH22<cl>2N203-HCl: C, 53,89,; H, 5,20; N, 6,28. Funnet: C, 53,76; H, 5,41; N, 6,09.
CIMS (CH4); 411 (56%), 409 (100%).
IR (KBr): 2948, 1666, 1592, 1524, 1494, 1476, 1268,
750 cm-l.
1H NMR(d6-DMS0): 10,44 (1H, s), 9,20 (1H, bs), 9,05 (1H, bs), 8,04 (1H, d; J = 1,9 Hz), 7,58-7,50 (2H), 6,94-6,86 (4H), 4,62 (1H, m), 4,36 (1H, dd; J = 2,6, 11,6 Hz), 4,06 (1H, dd;
J = 6,8, 11,8 Hz), 3,31 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,00 (2H, m), 2,39 (1H, bt; J = 6,4 Hz), 1,67 (4H) ppm.
13C NMR (d6-DMSO): 171,39, 142,67, 141,79, 139,35, 130,87, 130,61, 124,34, 121,71, 120,13, 119,00, 118,92, 117,33, 117,13, 69,13, 64,74, 47,09, 46,30, 35,60, 24,77, 21,87 ppm. Smeltepunkt: 177-179°C.
Eksempel 24
6-[( 2-( 2, 3- dihydro- l, 4- benzodioxin- 2- yl) ethyl] amino]- N-fenyl- hexanamid- monohydroklorid
1,057 mg 2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)-ethyl-amin-hydroklorid og 403 mg 6-oxo-N-fenyl-hexanamid ble omrørt i 25 ml tørr methanol ved 22°C og behandlet med 148 mg natriumcyanborhydrid. Etter 68 timer ble reaksjonsblandingen behandlet med ca. 20 ml IM saltsyre og omrørt i 1 time. pH ble deretter brakt til 13 under anvendelse av 1,0M vandig natrium-hydroxyd. Ekstraksjon med diklormethan, tørking med natriumsulfat og konsentrering ga en olje. Kromatografi med 0:20:80 og deretter 5:20:80 diethylamin:ethanol:ethylacetat og isolering av komponenten med en R£ på ca. 0,25 i det sistnevnte system, ga en klar olje (305 mg). Denne ble omdannet til hydrokloridsaltet med 1,0M saltsyre, og det resulterende, faste materiale ble omkrystallisert fra ethanol:ethylacetat. Anal. beregn, for C22H28N203'HC1: C, 65,26,; H, 7,22; N, 6,92. Funnet: C, 65,06; H, 7,29; N, 6,86.
CIMS (CH4): 369 (100%).
IR (KBr): 3434, 2946, 1656, 1598, 1540, 1494, 1266, 754 cm-l 1H NMR (d6-DMS0): 10,00 (1H, S), 8,89 (2H, bs), 7,60
(2H, d; J = 8,6 Hz), 7,28 (2H, t; J = 8,7 Hz), 7,02 (1H, t;
J = 8,5 Hz), 6,90-6,80 (4H), 4,35-4,27 (2H), 3,92 (1H, dd; J
= 6,8, 11,6 Hz), 3,10 (2H, bt), 2,92 (2H, bt), 2,33
(2H, t; J = 6,7 Hz), 2,00 (2H), 1,70-1,55 (4H), 1,33 (2H) ppm.
13C NMR (d6-DMSO): 171,05, 142,90, 142,56, 139,35, 128,62, 122,92, 121,42, 121,34, 119,00, 117,15, 116,92,. 70.32,
66,78, 46,63, 43,04, 36,06, 26,79, 25,62, 25,29, 24,56 ppm.
Eksempel 25
6-[[ 2-( 5- carboxamido- lH- indol- 3- yl) ethyl] amino]- N-( 4-methoxyfenyl)- heptanamid- hemifumarat
798 mg 2-(5-carboxamido-lH-indol-3-yl)ethylamin-maleat og 623 mg 6-oxo-N-(4-methoxyfenyl)-heptanamid ble om-rørt i 15 ml methanol under nitrogen og ble behandlet med
190 mg natriumcyanborhydrid. Etter 20 timer ved 22°C ble reaksjonsblandingen behandlet med mettet, vandig natriumbicarbonat og ble omrørt i ytterligere en time. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 20:80 2-propanol:diklormethan, ekstraktene ble tørket (Na2S04) og konsentrert til et skum. Kromatografi (0:20:80 og deretter 5:20:80 diethylamin: ethanol:ethylacetat) ga en komponent med en R£ på ca. 0,45 som ble omdannet til dens hemifumaratsalt, et brunt, fast materiale (870 mg).
Anal. beregn, for C25H32N403-0,5 C4H404: C,65,57; H, 6,93; N, 11,33. Funnet: C, 65,27; H, 7,24; N, 11,16.
CIMS (CH4): 437 (100%), 263 (45%), 117 (100%).
IR (KBr): 3382, 3190, 2946, 1656, 1602, 1568, 1512, 1366, 1234 cm-l.
1H NMR (d6-DMS0): 11,15 (1H, bs), 9,80 (1H, bs), 8,27 (1H, bs), 7,96 (1H, bs), 7,66 (1H, dd; J = 1,5, 8,5 Hz), 7,49 (2H, d; J = 9,1 Hz), 7,35 (1H, d; J = 8,5 Hz), 7,27 (lH,.d; J = 1,9), 7,10 (1H, bs), 6,84 (2H, d; J = 9,1 Hz), 6,46 (1H, s), 3,70 (3H, s), 3,04-2,93 (5H), 2,27
(2H, bt; J = 7,4 Hz), 1,69-1,52 (2H), 1,49-1,25 (2H), 1,11 (3H, d; J = 6,4 Hz) ppm.
13C NMR (de-DMSO): 170,59, 169,01, 168,63,.154,94, 137,81, 132,55, 126,48, 124,61, 124,19, 120,91, 120,56, 118,75, 113,72, 112,28, 110,73, 55,11, 52,54, 45,55, 36,06, 33,91, 25,12, 24,70, 23,57, 17.60 ppm.
Smeltepunkt: 236-239°C.
Eksempel 26
7-[[ 2-( lH- indol- 3- yl) ethyl] amino]- N- fenyl- heptanamid-hemifumarat
Fremstilt som beskrevet i eksempel 25, bortsett fra anvendelse av 2-(lH-indol-3-yl)ethylamin-hydroklorid og 7-brom-N-fenyl-heptanamid som aminet og alkylhalogenidet. Komponenten med en R£ på ca. 0,5 i 5:20:80 diethylamin:ethanol: ethylacetat ble isolert.
Anal. beregn, for C23H29N30-0,5 C4H404: C, 71,23; H, 7,41; N, 9,97. Funnet: C, 70,94; H, 7,64; N, 9,70
CIMS (CH4): 364 (100%), 117 (100%).
IR(KBr): 3408, 3248, 2936, 1674, 1620, 1600, 1550, 1500, 1458, 1442, 1360, 752 cm-l.
1H NMR (d6-DMSO): 10,95 (1H, bs) , 10,03 (1H, s), 7,61 (2H, dd; J= 1,1, 8,6 Hz), 7,56 (1H, d; J = 7,8 Hz), 7,35 (1H, d; J = 7,9 Hz), 7,29-7,24 (2H), 7,18 (1H, d; J = 2,4 Hz), 7,09-6,95 (4H), 6,45 (1H, s), 2,99 (4H, bs), 2,78 (2H, bt; J = 7,3 Hz), 2,30 (2H, t; J = 7,2 Hz), 1,60-1,53 (4H), 1,32-1,27 (4H) ppm.
13C NMR (de-DMSO): 171,28, 169,33, 139,44, 136,26, 128,65, 126,97, 122,99, 122,90, 121,04, 119,03, 118,35, 118,27, 111,46, 110,64, 48,04, 47,27, 36,30, 28,32, 26,71, 26,12, 25,00, 22,96 ppm.
Smeltepunkt: 180-182°C.
Eksempel 27
5-[( 2, 3- dihydro- l, 4- benzodioxin- 2( S)- yl) methylamino]- N-( 4-carboxamidofenyl)- pentanamid- hydroklorid
Fremstilt som beskrevet i eksempel 19, bortsett fra anvendelse av 5-jod-N-(4-carboxamidofenyl)-pentanamid som alkyleringsmidlet. Produktet ble isolert som et off-hvitt, fast materiale.
CIMS (CH4): 384 (100%), 248 (28%).
IR(KBr): 3373, 1663, 1607, 1528, 1495, 1412, 1264, 755 cm-l. 1H NMR (d6-DMSO): 10,32 (1H, s), 9,29 (1H, bs), 9,07 (1H,
bs), 7,85 (1H, bs), 7,82 (2H, d; J = 8,6 Hz), 7,68 (2H, d; J = 8,6 Hz), 7,23 (1H, bs), 6,95-6,84 (4H), 4,64 (1H, m), 4,37 (1H, dd; J = 2,4, 11,6 Hz), 4,06 (1H, dd; J = 6,6, 11,4 Hz), 3,31 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,00 (1H, m), 2,40 (2H, bt),
1,79-1,63 (4H) ppm.
13C NMR (de-DMSO): 171,20, 167,33, 142,66, 141,88, 128,51, 128,30, 121,70, 118,02, 117,34, 117,11, 69,14, 64,77, 47,14, 46,34, 35,68, 24,85, 21,99 ppm.
Smeltepunkt: 154-156°C. (spaltn.)
Optisk rotasjon: [ot]2D 0 =-32,3° (c=0,875, dimethylsulfoxyd) .
Eksempel 28
5-[( 2, 3- dihydro- l, 4- benzodioxin- 2- yl) methylamino]- N-(4-methylfenyl)- pentanamid- monohydroklorid
Fremstilt som beskrevet i eksempel 20, bortsett fra anvendelse av 5-jod-N-(4-methylfenyl)-pentamid som alkyleringsmidlet og oppvarming ved 70°C i 18 timer. Det urene produkt ble kromatografert under anvendelse av 20:80 ethanol:ethylacetat. Komponenten med en R£ på ca. 0,50 (i 5:20:80 triethylamin:ethanol:ethylacetat) ble isolert, omdannet til hydrokloridsaltet og omkrystallisert som beskrevet i eksempel 19 under dannelse av et hvitt, fast materiale. Anal. beregn, for C2iH26N203'HCl: C, 64,52; H, 6,98; N, 7,16. Funnet: C, 64,28; H, 7,00; N, 7,15.
CIMS (CH4): 355 (100%).
IR(KBr): 2944, 2716, 1661, 1596, 1524, 1496, 1265 cm-l.
IR- NMR (d6-DMS0): 10,01 (1H, s),
7,51 (2H, d; J = 8,4 Hz), 7,08 (2H, d; J = 8,3 Hz)
6,95-6,84 (4H, m), 4,68 (1H, m), 4,38 (1H, dd; J = 2,4, 11,6 Hz), 4,06 (1H, dd; J = 6,7, 11,7 Hz) 3,29 (1H, bm), 3,17
(1H, dd; J = 8,4, 13,3 Hz)
3,00 (2H, bm), 2,51 (1H, m), 2,35 (2H, t; J = 6,8 Hz) 2,24 (3H, s), 1,70 (4H, bm) ppm.
13C NMR (de-DMSO): 170,58, 142,69, 141,86, 136,83, 131,79, 128,97, 121,70, 119,04, 117,37, 117,11, 69,15, 64,84, 47,14, 46,33, 35,63, 24,89, 22,19, 20,43 ppm.
Smeltepunkt: 186-187°C.
Eksempel 29
7-[[ 2-( 5- hydroxy- lH- indol- 3- yl) ethyl] amino]- N- fenyl-heptanåmid- hydroklorid
Fremstilt som beskrevet i eksempel 6 under anvendelse av de egnede reagenser under dannelse av tittelforbindelsen som ble isolert som et brunaktig, hygroskopisk, fast materiale.
CIMS (CH4): 380 (100%), 233 (20%), 221 (21%).
Nøyaktig masse (CI, C4Hxo): Beregn.: 380,2338 for fritt amin. Funnet: 380,2332
IR(KBr): 3402, 3130, 2938, 1660, 1598, 1542, 1498, 1492, 1460, 1442, 758 cm-l.
1H NMR (d6-DMSO): 10,66 (1H, d; J = 2,2 Hz), 9,97 (1H, s), 8,92-8,98 (2H), 7,61 (2H, d; J = 7,6 Hz), 7,28 (2H, app.t; J = 7,9 Hz), 7,15 (1H, d; J = 8,6 Hz), 7,12 (1H), 7,01 (1H, app.t; J = 7,5 Hz), 6,86 (1H, d; J = 2,2 Hz), 6,63
(1H, dd; J =2,2, 8,6 Hz), 3,14-3,06 (2H), 3,00-2,87 (4H), 2,32 (2H, t; J = 7,3 Hz), 1,65-1,55 (4H), 1,35-1,25 (4H) ppm.
Eksempel 30
6-[[ 2-( 5- hydroxy- lH- indol- 3- yl) ethyl] amino]- N-[ 3-( trifluormethyl) fenyl]- hexanamid- hydroklorid
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 6, men ved anvendelse av de egnede reagenser under dannelse av de egnede substitusjoner. Produktet var et brunaktig, hygroskopisk, fast materiale.
Anal. beregn, for C23H26F3N302-HC1. 0 , 8H20: C, 57,04; H, 5,95; N, 8,68. Funnet: C, 57,00; H, 5,92; N, 8,69.
CIMS (CH4): 434 (100%).
<1>H NMR (d6-DMS0): 10 ,,66 (1H, m), 10,39 (1H, s), 8,74-8,66 (2H), 8,5 (1H, s), 7,78 (1H, dd; J = 1,4, 7,8 Hz), 7,54 (1H, t; J = 7,8 Hz), 7,38 (1H, d; J = 7,8 Hz), 7,14 (1H, d; J = 8,7 Hz), 7,12 (1H, d; J = 2,2 Hz), 6,85 (1H, d; J = 2,2 Hz), 6,63 (1H, dd; J = 2,2, 8,7 Hz), 3,15-3,05 (2H), 3,00-2,90 (4H), 2,38 (2H, t; J = 7,1 Hz), 1,70-1,60 (4H), 1,38-1,31 (2H) ppm.
19F NMR (d6-DMS0): -61,149 (s) ppm.
Eksempel 31
6-[[ 2-( 5- hydroxy- lH- indol- 3- yl) ethyl] amino]- N-[2-( trifluormethyl) fenyl]- hexanamid- hydroklorid
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 6 under anvendelse av de egnede reaktanter som angitt i reaksjonsskjerna I. Produktet var et brunt, hygroskopisk, fast materiale.
CIMS (OU): 434 (100%), 287 (26%).
Nøyaktig masse (CIMS) beregn, for C23H26F3N3O2 (fritt amin med tittelen: 434,2055.
Funnet: 434,2068.
IR(KBr): 3258, 2950, 1662, 1586, 1522, 1492, 1456, 1320, 1170, 1128, 1112, 770 cm-l.
<1>H NMR (de-DMSO): 10.67 (1H, bs), 9,59 (1H, s), 8,82-8,72 (2H), 7,73 (1H, d; J = 7,6 Hz), 7,67 (1H, t; J = 7,6 Hz), 7,48 - 7,43 (2H), 7,15 (1H, d; J = 8,7 Hz), 7,12 (1H, d; J = 2,1 Hz), 6,85 (1H, d; J = 2,3 Hz), 6,63 (1H, dd; J = 2,4, 8,6 Hz), 3,16-3,09 (2H), 2,98-2,89 (4H), 2,35 (2H, bt), 1,67-1,55 (4H), 1,38-1,30 (2H) ppm.
19F NMR (de-DMSO): -59,104
Eksempel 32
5-[( 2, 3- dihydro- l, 4- benzodioxin- 2- yl) methylamino]- N-[ 4-( dimethylamino) fenyl]- pentanamid- dihydroklorid
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 19 under anvendelse av den egnede alkylerings-reaktant. Produktet var et meget hygroskopisk, hvitt, fast materiale.
IR(KBr): 3434, 1550, 1516, 1494, 1266, 840 cm-l.
CIMS (CH4): 384 (100%).
<1>H NMR (-d6-DMSO + D20) : 7,67 (2H, d; J = 9,1 Hz), 7,41 (2H, d; J = 9,1 Hz), 7,00-6,91 (4H), 4,55 (1H, bm), 4,34 (1H, dd; J = 2,2, 11,7 Hz), 4,02 (1H, dd; J = 6,8, 11,6 Hz), 3,31 (1H, dd; J =3,1, 13,6 Hz), 3,22 (1H, dd; J = 9,2, 13,6 Hz), 3,10 (6H, s), 3,04 (2H, bt), 2,39 (2H, bt), 1,68 (4H) ppm. <13>C NMR (de-DMSO + D20): 172,56, 143,24, 142,33, 138,02, 122,87, 122,76, 121,37, 120,12, 118,30, 117,94, 69,72, 65,37, 47,94, 47,13, 45,56, 36,16, 25,47, 22,60 ppm.
Eksempel 33
1 -[( 2, 3- dihydro- l, 4- benzodioxin- 2- yl) methylamino]- N-[4-( trifluormethyl) fenyl]- heptanamid- hydroklorid
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 19, bortsett fra anvendelse av 7-brom-N-[4-(trifluormethyl)fenyl]-heptanamid som alkyleringsmidlet. Pro-
duktet var et hvitt, fast materiale.
Smeltepunkt: 208-2lO°C.
Anal.beregn, for C23H27F3N203-HC1: C, 58,41; H, 5,97; N, 5,92. Funnet: C, 58,35; H, 6,07; N, 5,76.
Eksempel 34
5-[( 2, 3- dihydro- l, 4- benzodioxin- 2- yl) methylamino]- N- fenyl-pentanamid- monohydroklorid
Fremstilt som beskrevet i eksempel 19, bortsett fra anvendelse som 5-jod-N-fenylpentamid som alkyleringsmidlet og oppvarming til 82°C i 15,5 timer. Det urene produkt ble kromatografert under anvendelse av 3:10:90 diethylamin: ethanol:ethylacetat. Komponenten med en R£ på ca. 0,50 (i 5:20:80 triethylamin:ethanol:ethylacetat) ble isolert, omdannet til hydrokloridsaltet og omkrystallisert som beskrevet i eksempel 19 under dannelse av et hvitt, fast materiale. Anal. beregn, for C20H24N2O3-HCl: C, 63,73; H, 6,70; N, 7,43. Funnet: C, 63,72; H, 6 , 67 ; N, 7 , 47 .
CIMS (CH4): 341 (100%).
IR(KBr): 3434, 2944, 1663, 1598, 1528, 1496, 1476, 1264 cm-l. <1>H NMR (d6-DMS0: 10,04, (1H, s), 9,10 (2H, bd) 7,61 (2H, d; J = 7,6 Hz), 7,29 (2H, t; J = 8,0 Hz), 7,02 (1H, t; J = 6,4 Hz), 6,92 (4H, m), 4,63 (1H, m), 4,37 (1H, dd; J = 11,6, 2,4 Hz), 4,06 (1H, dd; J = 11,6, 6,7 Hz), 3,30 (1H, m), 3,25 (1H, m), 3,01 (2H, bm), 2,37 (2H, t; J = 6,7 Hz), 1,68 (4H, bm) ppm.
13C NMR (d6-DMS0): 170,79, 142,67, 141,81, 139,27, 128,62, 122,98, 121,71, 119,00, 117,35, 117,12, 69,15, 64,77, 47,17, 46,34, 35,63, 24,89, 22,09 ppm.
Smeltepunkt: 180,5-181, 5°C.
Eksempel 35
5-[( 2, 3- dihydro- l, 4- benzodioxin- 2( S)- yl) methylamino]- N-( 4- methoxyfenyl) pentanamid- monohydroklorid
Fremstilt som beskrevet i eksempel 19, bortsett fra anvendelse av 5-jod-N-(4-methoxyfenyl)-pentamid som alkyleringsmidlet og oppvarming til 62°C i 24 timer. Det urene produkt ble kromatografert under anvendelse av 0:10:90 og deretter 3:10:90 diethylamin:ethanol:ethylacetat. Komponenten med en Rf på ca. 0,50 (i 5:20:80 triethylamin:ethanolethylacetat) ble isolert, omdannet til hydrokloridsaltet og omkrystallisert som beskrevet i eksempel 19 under dannelse av et lysegult, fast materiale.
Anal. beregn, for C21H26N2O4'HC1: C, 61,98; H, 6,70; N, 6,88. Funnet: C, 62,00; H, 6,85; N, 6,74.
CIMS (CH4) : 371 (100%).
IR(KBr): 3132, 2941, 1658, 1597, 1527, 1518, 1496 cm-l.
1H NMR (de-DMSO): 9,88 (1H, s), 9,20 (1H, bs), 9,00 (1H, bs) 7,51 (2H, d; J = 9,1 Hz), 6,90 (6H, m), 4,62 (1H, m), 4,36 (1H, dd; J = 11,7, 2,4 Hz), 4,06 (1H, dd; J = 11,7, 6,7 Hz), 3,71 (3H, s), 3,33 (1H, bs), 3,20 (1H, m), 3,00 (2H, bs), 2,33 (2H, t; J = 6,6 Hz), 1,66 (4H, bm) ppm.
13C NMR (de-DMSO): 170,23, 155,00, 142,68, 141,81, 132,46, 121,73, 120,5, 120,4, 117,4, 117,1, 113,8, 69,2, 64,8, 55,1, 47,2, 46,36, 35,49, 24,92, 22,15 ppm.
Smeltepunkt: 198-199°C.
Eksempel 36
5-[( 2, 3- dihydro- l, 4- benzodioxin- 2- yl) methylamino]- N-( 4-fluorfenyl)- pentanamid- monohydroklorid
Fremstilt som beskrevet i eksempel 19, bortsett fra anvendelse av 5-jod-N-(4-fluorfenyl)-pentamid som alkyleringsmidlet og oppvarming til 60°C i 20 timer. Det urene produkt ble kromatografert under anvendelse av 0:10:90 og deretter 3:10:90 diethylamin:ethanol:ethylacetat. Komponenten med en R£ på ca. 0,50 (i 5:20:80 triethylamin: ethanolethylacetat) ble isolert, omdannet til hydrokloridsaltet og omkrystallisert som beskrevet i eksempel 19 under dannelse av et brunt, fast materiale.
Anal.beregn, for C2oH23N203'HCl: C, 60,83; H, 6,14;
N, 7;09.
Funnet: C, 60,87; H, 6,32; N, 6,98.
CIMS (CH4): 359 (100%).
IR(KBr): 3294, 2943, 1653, 1510, 1495 cm-l.
1H NMR (d6-DMSO): 10,17 (1H, s), 9,35 (1H, bs), 9,12 (1H, bs), 7,64 (2H, dd; J = 9,1, 5,1 Hz), 7,13 (2H, t; J = 8,9 Hz), 6,89 (4H, m), 4,65 (1H, m), 4,37 (1H, dd; J = 11,6, 2,4 Hz), 4,06 (1H, dd; J = 11,7, 6,8 Hz), 3,32 (1H, bs), 3,29 (1H, bs), 3,01 (2H, bs), 2,36 (2H, t; J = 6,7 Hz), 1,67 (4H, bs) ppm.
13C (de-DMSO): 170,70, 159,37, 156,20, 142,68, 141,83, 135,70, 121,71, 120,74, 120,64, 117,36, 117,12, 115,31, 115,01, 69,15, 64,80, 47,15, 46,34, 35,55, 24,86, 22,10 ppm. Smeltepunkt: 167-169°C.
Eksempel 37
6-[[ 2-( 5- hydroxy- lH- indol- 3- yl) ethyl] amino]- N-[ 4-( 1-pentyloxy) fenyl]- hexanamid- hydroklorid- hydrat
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 6 med de egnede reagenser under dannelse av den ønskede substitusjon. Forbindelsen var et brunt, fast materiale.
IR(KBr): 3280, 2956, 2936, 1654, 1540, 1512, 1468, 1238, 832, 801 cm-l.
CIMS: (CH4): 452 (100%), 305 (34%).
<1>H NMR (d6-DMSO): 10,66 (1H, bs), 9,83 (1H,S), 8,84 (2H, bs), 8,69 (1H, bs), 7,50 (2H, d; J = 9,1 Hz), 7,13-7,10 (2H), 6,87-6,80 (3H), 6,62 (1H, dd; J = 2,2, 8,6 Hz), 3,89 (2H, t; J = 7,2 Hz), 3,15-3,06 (2H), 3,00-2,89 (4H), 2,30 (2H, t; J = 7,4 Hz), 1,70-1,53 (6H), 1,35-1,28 (6H), 0,88 (3H, ; J = 6,7 Hz) ppm.
<1>3C NMR (d6-DMSO): 170,48, 154,39, 150,38, 132,44, 130,78, 127,46, 123,58, 120,52, 114,31, 111,82, 111,56, 108,35, 102,08, 67,48, 47,03, 46,53, 35,94, 28,43, 27,74, 25,69, 25,32, 24,67, 21,92, 21,81, 13,94, ppm.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutiskaktive forbindelser av formelenhvori B er representert ved en C 1-4 alkylenbrogruppe; Alk er representert ved en lineær alkylenbrogruppe inneholdende fra 2 til 8 carbonatomer; X, Y og Z er hver uavhengig representert ved hydrogen, C^ alkyl; Rx er representert ved en substituent valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, C1. 4 alkyl,C1.5 alkoxy, CF3, -NR2R3, -CONR2R3; R2 og R3 er hver uavhengig representert ved H eller C^.,, alkyl; Het er representert ved én av følgende substituenter:hvori R er representert ved en substituent valgt fra gruppen bestående av hydrogen, OH, -CONR5R6; R5 og R6 er hver uavhengig representert ved C^.,, alkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; forutsatt at når Het er et indolylderivat, er Rx ikke et carbonylderivat,karakterisert ved at a) en forbindelse av formel 5hvori Alk, Y, Z og Rx har de ovenfor angitte betydninger, underkastes reduktiv aminering med et indolderivat av formelhvori A, B, X og R har de ovenfor angitte betydninger, eller b) et benzodioxanderivat av formelhvori R, B og X har de ovenfor angitte betydninger, N-alkyleres med et alkylhalogenidderivat av formelhvori Alk, Y, Z og Rx har de ovenfor angitte betydninger, og Hal betegner halogen.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US57471090A | 1990-08-29 | 1990-08-29 | |
US07/735,700 US5189179A (en) | 1990-08-29 | 1991-07-30 | Serotonin 5ht1a agonists |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO913384D0 NO913384D0 (no) | 1991-08-28 |
NO913384L NO913384L (no) | 1992-03-02 |
NO175430B true NO175430B (no) | 1994-07-04 |
NO175430C NO175430C (no) | 1994-10-12 |
Family
ID=27076473
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO913384A NO175430C (no) | 1990-08-29 | 1991-08-28 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av serotonin 5HT1A-agonister |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5189179A (no) |
EP (1) | EP0478954B1 (no) |
JP (1) | JPH04270264A (no) |
KR (1) | KR920004345A (no) |
CN (1) | CN1030766C (no) |
AT (1) | ATE197040T1 (no) |
AU (1) | AU641535B2 (no) |
CA (1) | CA2049803A1 (no) |
DE (1) | DE69132450T2 (no) |
DK (1) | DK0478954T3 (no) |
ES (1) | ES2153346T3 (no) |
FI (1) | FI914065A (no) |
GR (1) | GR3035062T3 (no) |
HU (1) | HU208955B (no) |
IE (1) | IE913036A1 (no) |
IL (1) | IL99306A (no) |
NO (1) | NO175430C (no) |
NZ (1) | NZ239521A (no) |
PH (1) | PH30242A (no) |
PT (1) | PT98800B (no) |
TW (1) | TW200457B (no) |
Families Citing this family (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5189179A (en) * | 1990-08-29 | 1993-02-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Serotonin 5ht1a agonists |
US5892112A (en) * | 1990-11-21 | 1999-04-06 | Glycomed Incorporated | Process for preparing synthetic matrix metalloprotease inhibitors |
USRE38506E1 (en) | 1991-10-04 | 2004-04-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof |
US6406859B1 (en) | 1992-01-08 | 2002-06-18 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | DNA encoding a 5-HT 1F receptor and uses thereof |
GB9211277D0 (en) | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Glaxo Group Inc | Pharmaceutical compositions |
GB9304632D0 (en) * | 1993-03-06 | 1993-04-21 | Wyeth John & Brother Ltd | Amide derivatives |
FR2707294B1 (fr) * | 1993-07-06 | 1995-09-29 | Pf Medicament | Nouveaux dérivés de la 3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4-triazine, leur préparation et leur application en thérapeutique humaine. |
US5478572A (en) * | 1994-09-06 | 1995-12-26 | Bristol-Myers Squibb Co. | Gepirone dosage form |
EP0894085B1 (en) | 1996-03-29 | 2005-08-17 | Pfizer Inc. | Benzyl(idene)-lactam derivatives, their preparation and their use as selective (ant)agonists of 5-ht1a- and/or 5-ht1d receptors |
US6586458B1 (en) | 1996-08-16 | 2003-07-01 | Pozen Inc. | Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs |
US8022095B2 (en) * | 1996-08-16 | 2011-09-20 | Pozen, Inc. | Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs |
US5872145A (en) * | 1996-08-16 | 1999-02-16 | Pozen, Inc. | Formulation of 5-HT agonist and NSAID for treatment of migraine |
US7189753B1 (en) | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
US6121307A (en) * | 1998-04-08 | 2000-09-19 | American Home Products Corp. | N-aryloxyethyl-indoly-alkylamines for the treatment of depression |
CA2327360A1 (en) * | 1998-04-08 | 1999-10-14 | Richard Eric Mewshaw | Indol-3-yl-cyclohexyl amine derivatives for the treatment of depression (5-ht1 receptor antagonists) |
AU3479299A (en) * | 1998-04-08 | 1999-10-25 | American Home Products Corporation | N-aryloxyethyl-indoly-alkylamines for the treatment of depression |
CA2327359A1 (en) * | 1998-04-08 | 1999-10-14 | Wyeth | N-aryloxyethyl-indoly-alkylamines for the treatment of depression (5-ht1a receptor active agents) |
US6150533A (en) * | 1998-04-08 | 2000-11-21 | American Home Products Corp. | N-aryloxyethyl-indoly-alkylamines for the treatment of depression |
US7588029B2 (en) * | 2000-03-21 | 2009-09-15 | Fisher & Paykel Healthcare Limited | Humidified gases delivery apparatus |
AU2002325712C1 (en) | 2001-08-30 | 2008-07-31 | Stem Cell Therapeutics Inc. | Differentiation of neural stem cells and therapeutic use theeof |
AR036401A1 (es) * | 2001-09-14 | 2004-09-08 | Stem Cell Therapeutics Inc | Incremento de la cantidad de celulas madre neuronales inducido por prolactina. |
US20030054551A1 (en) * | 2001-09-18 | 2003-03-20 | Stem Cell Therapeutics Inc. | Effect of growth hormone and IGF-1 on neural stem cells |
EP1546198A1 (en) * | 2002-07-31 | 2005-06-29 | Stem Cell Therapeutics Inc. | Method of enhancing neural stem cell proliferation, differentiation, and survival using pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (pacap) |
ATE546134T1 (de) * | 2002-12-26 | 2012-03-15 | Pozen Inc | Mehrschichtige dosierformen enthaltend naproxen und triptane |
KR20060015641A (ko) * | 2003-06-06 | 2006-02-17 | 글락소 그룹 리미티드 | 트립탄 및 nsaid를 포함하는 조성물 |
WO2005018541A2 (en) * | 2003-07-11 | 2005-03-03 | Pharmacia Corporation | Cox-2 inhibitor and serotonin modulator for treating cns damage |
US20070111932A1 (en) * | 2003-07-31 | 2007-05-17 | Stem Cell Therapeutics Inc. | Method of enhancing and/or inducing neuronal migration using erythropoietin |
EP1660079A2 (en) * | 2003-08-22 | 2006-05-31 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a serotonin modulating agent for the treatment of neoplasia |
CN1325673C (zh) * | 2003-12-30 | 2007-07-11 | 上海交通大学 | 利用废旧紫铜生产无氧铜的装置 |
US7846898B2 (en) * | 2004-02-13 | 2010-12-07 | Stem Cell Therapeutics Corp. | Pheromones and the luteinizing hormone for inducing proliferation of neural stem cells and neurogenesis |
MY147767A (en) | 2004-06-16 | 2013-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders |
JP2008545650A (ja) | 2005-05-20 | 2008-12-18 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | スルファミド誘導体の製造方法 |
JP2009509943A (ja) | 2005-09-27 | 2009-03-12 | ステム セル セラピューティクス コーポレイション | プロラクチンにより制御される乏突起膠細胞前駆体細胞の増殖 |
US8937096B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-01-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder |
US8716231B2 (en) | 2005-12-19 | 2014-05-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain |
US8497298B2 (en) | 2005-12-19 | 2013-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels |
US8691867B2 (en) | 2005-12-19 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction |
US8492431B2 (en) | 2005-12-19 | 2013-07-23 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of obesity |
US20070191474A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of migraine |
AU2007229301B2 (en) * | 2006-03-17 | 2013-08-01 | Stem Cell Therapeutics Corp. | Continuous dosing regimens for neural stem cell proliferating agents and neural stem cell differentiating agents |
TW200812573A (en) | 2006-05-19 | 2008-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders |
MX2011000090A (es) | 2008-06-23 | 2011-03-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Forma cristalina de (2s)-(-)-n-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]diox in-2-ilmetil)sulfamida. |
US8815939B2 (en) | 2008-07-22 | 2014-08-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted sulfamide derivatives |
CN111116451A (zh) * | 2020-01-16 | 2020-05-08 | 宁波大学 | 一种多取代色胺基苯甲酰胺类化合物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2725386A (en) * | 1953-02-13 | 1955-11-29 | Fond Emanuele Paterno | 2-(1, 4-benzodioxan) methyl derivatives of amino-lower fatty acid amides and preparation thereof |
FR2463765A1 (fr) * | 1979-08-17 | 1981-02-27 | Clin Midy | Nouveaux derives de l'indole actifs sur le systeme cardiovasculaire |
US4684739A (en) * | 1980-12-15 | 1987-08-04 | Mitsubishi Chemical Industries Limited | Alkylenedioxybenzene derivatives and acid addition salts thereof |
US4614807A (en) * | 1984-10-04 | 1986-09-30 | Eli Lilly And Company | 6,7-dihalomelatonins |
ATE65084T1 (de) * | 1986-06-26 | 1991-07-15 | Ciba Geigy Ag | Hydrierte 1-benzooxacycloalkylpyridincarbons|ureverbindungen. |
DE3642497A1 (de) * | 1986-12-12 | 1988-06-23 | Hoechst Ag | Substituierte aminopropionsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung sowie die bei der herstellung anfallenden neuen zwischenprodukte |
US4956382A (en) * | 1987-02-07 | 1990-09-11 | Pfizer Inc. | Sulfonamide anti-arrhythmic agents |
US5189179A (en) * | 1990-08-29 | 1993-02-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Serotonin 5ht1a agonists |
US5120758A (en) * | 1991-02-08 | 1992-06-09 | Ciba-Geigy Corporation | Certain benzodioxole, benzodioxane and benzodioxepin derivatives useful as 5-lipoxygenase inhibitors |
-
1991
- 1991-07-30 US US07/735,700 patent/US5189179A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-23 AU AU82664/91A patent/AU641535B2/en not_active Ceased
- 1991-08-23 CA CA002049803A patent/CA2049803A1/en not_active Abandoned
- 1991-08-23 NZ NZ239521A patent/NZ239521A/xx unknown
- 1991-08-26 IL IL9930691A patent/IL99306A/en unknown
- 1991-08-27 KR KR1019910014843A patent/KR920004345A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-08-28 ES ES91114456T patent/ES2153346T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-28 EP EP91114456A patent/EP0478954B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-28 DK DK91114456T patent/DK0478954T3/da active
- 1991-08-28 PT PT98800A patent/PT98800B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-08-28 IE IE303691A patent/IE913036A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-08-28 FI FI914065A patent/FI914065A/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-08-28 HU HU912810A patent/HU208955B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-08-28 NO NO913384A patent/NO175430C/no unknown
- 1991-08-28 AT AT91114456T patent/ATE197040T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-08-28 DE DE69132450T patent/DE69132450T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-29 TW TW080106873A patent/TW200457B/zh active
- 1991-08-29 PH PH43017A patent/PH30242A/en unknown
- 1991-08-29 CN CN91108614A patent/CN1030766C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-29 JP JP3242328A patent/JPH04270264A/ja active Pending
-
1992
- 1992-10-16 US US07/962,434 patent/US5387604A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-10-07 US US08/319,916 patent/US5559143A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-12-13 GR GR20000402750T patent/GR3035062T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PH30242A (en) | 1997-02-05 |
AU8266491A (en) | 1992-03-05 |
CA2049803A1 (en) | 1992-03-01 |
AU641535B2 (en) | 1993-09-23 |
US5387604A (en) | 1995-02-07 |
CN1030766C (zh) | 1996-01-24 |
EP0478954B1 (en) | 2000-10-18 |
GR3035062T3 (en) | 2001-03-30 |
FI914065A0 (fi) | 1991-08-28 |
FI914065A (fi) | 1992-03-01 |
KR920004345A (ko) | 1992-03-27 |
NO913384L (no) | 1992-03-02 |
US5189179A (en) | 1993-02-23 |
EP0478954A1 (en) | 1992-04-08 |
TW200457B (no) | 1993-02-21 |
IE913036A1 (en) | 1992-03-11 |
DE69132450D1 (de) | 2000-11-23 |
NO913384D0 (no) | 1991-08-28 |
HUT59092A (en) | 1992-04-28 |
NO175430C (no) | 1994-10-12 |
PT98800B (pt) | 1999-01-29 |
IL99306A0 (en) | 1992-07-15 |
IL99306A (en) | 1995-03-30 |
CN1059717A (zh) | 1992-03-25 |
PT98800A (pt) | 1992-08-31 |
ATE197040T1 (de) | 2000-11-15 |
US5559143A (en) | 1996-09-24 |
JPH04270264A (ja) | 1992-09-25 |
DK0478954T3 (da) | 2001-01-08 |
DE69132450T2 (de) | 2001-05-03 |
NZ239521A (en) | 1993-07-27 |
ES2153346T3 (es) | 2001-03-01 |
HU208955B (en) | 1994-02-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO175430B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av serotonin 5HT1A-agonister | |
EP0687251B1 (fr) | Derives de 1,3-dihydroindol-2-one substitues en 3 par un groupe azote comme agonistes et/ou antagonistes de la vasopressine et/ou de l'ocytocine | |
US6777437B2 (en) | Cyclopropylindole derivatives as selective serotonin reuptake inhibitors | |
NO177139B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-amidoindolylderivater | |
CZ68293A3 (en) | Indoline derivatives with amidic group, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
AU2004255191A1 (en) | Phenylcarboxylate beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease | |
BG100040A (bg) | Индолови производни като 5-нт1а и/или 5-нт2 лиганди | |
CA2891499C (en) | Indole carboxamide derivatives as p2x7 receptor antagonists | |
PT1717226E (pt) | Derivados de 5-amino-4-hidroxi-8-(1h-indol-5-il)-octan amida 2,7-substituída como inibidores da renina para o tratamento da hipertensão | |
JPS59172474A (ja) | ベンザゾシノン及びベンザゾニノン誘導体及びその製造方法並びに該誘導体を含有する医薬 | |
IL203956A (en) | Indole-2-on-2 derivatives are positioned in position 3, their preparation and use for drug preparation | |
US6025374A (en) | Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5HT1 receptor agonists | |
PT1668985E (pt) | Ecteinascidinas e n-óxidos de ecteinascidinas com substituições nucleofílicas | |
NO311257B1 (no) | Indoler med brostruktur som matriksmetallproteaseinhibitorer, samt farmasöytiske preparater som omfatter dem | |
IE862738L (en) | Heterocyclyl carboxamides. | |
HU198014B (en) | Process for producing antiarithmic sulfonamides and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0526478B1 (en) | 3-indolyl thioacetate derivatives | |
US6242448B1 (en) | Trisubstituted-oxazole derivatives as serotonin ligands | |
KR100491605B1 (ko) | 아미노산 유도체 및 nep, ace 및 ece 억제제로서이들의 용도 | |
EP0929521A1 (en) | Nmda (n-methyl-d-aspartate) antagonists | |
CA2315703C (en) | Tripeptidyl peptidase inhibitors | |
JP2003505372A (ja) | sPLA2インヒビター | |
Mcdonald et al. | Serotonin 5HT 1A agonistic method | |
CZ172796A3 (en) | 3-substituted 1-arylindole derivatives, their use and pharmaceutical compositions containing thereof |