NO175430B

NO175430B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av serotonin 5HT1A-agonister

Info

Publication number: NO175430B
Application number: NO913384A
Authority: NO
Inventors: Ian Alexander Mcdonald; Ronald Charles Bernotas; Mark William Dudley; Jeffrey Scott Sprouse
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1990-08-29
Filing date: 1991-08-28
Publication date: 1994-07-04
Also published as: PH30242A; AU8266491A; CA2049803A1; AU641535B2; US5387604A; CN1030766C; EP0478954B1; GR3035062T3; FI914065A0; FI914065A; KR920004345A; NO913384L; US5189179A; EP0478954A1; TW200457B; IE913036A1; DE69132450D1; NO913384D0; HUT59092A; NO175430C

Description

Foreliggende oppfinnelse er rettet mot fremstilling av en ny klasse av serotonin 5HT1A- og 5HT1D-agonister som er egnet for anvendelse ved behandling av angst, depresjon, migrene, slag og hypertensjon.

Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen

hvori B er representert ved en C^ alkylenbrogruppe; Alk er representert ved en lineær alkylenbrogruppe inneholdende fra 2 til 8 carbonatomer; X, Y og Z er hver uavhengig representert ved hydrogen, C^ alkyl; Rx er representert ved en substituent valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, Cx_4 alkyl, C^.s alkoxy, CF3, -NR2R3, -CONR2R3; R2 og R3 er hver uavhengig representert ved H eller alkyl; Het er representert ved én av følgende substituenter:

hvori R er representert ved en substituent valgt fra gruppen bestående av hydrogen, OH, -CONR5R6; R5 og R6 er hver uavhengig representert ved C^ alkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; forutsatt at når Het er et indolylderivat, er Rx ikke et carbonylderivat.

Forbindelsene omfattet av formel I, kan også repres-enteres ved følgende subgeneriske formler: hvori R, A, B, Alk, D, X, Y, Z og Ri er som definert ovenfor.

Disse forbindelser etterligner effekten av serotonin ved 5HTia- og iD-reseptoren. De er anvendbare ved behandling av angst, depresjon, migrene, slag og hypertensjon.

Uttrykket "farmasøytisk akseptable syreaddisjons-salter" er beregnet på å gjelde et hvilket som helst ikke-toksisk, organisk eller uorganisk syreaddisjonssalt av base-forbindelsene representert ved formel I eller hvilke som helst av dets mellomprodukter. Eksempler på uorganiske syrer som danner egnede salter, innbefatter saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre, og sure metallsalter slik som natriummonohydrogenorthofosfat og kaliumhydrogensulfat. Eksempler på organiske syrer som danner egnede salter, innbefatter mono-, di- og tricarboxylsyrene. Eksempler på slike syrer er eddiksyre, glycolsyre, melkesyre, pyruvsyre, malon-syre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, hydroxymaleinsyre, benzosyre, hydroxybenzosyre, fenyleddiksyre, kanelsyre, sali-cylsyre, 2-fenoxybenzosyre, p-toluensulfonsyre, og sulfon-syrer slik som methansulfonsyre og 2-hydroxyethansulfonsyre. Slike salter kan eksistere i enten en hydratisert eller hovedsakelig vannfri form. Generelt er syreaddisjonssaltene av disse forbindelser løselige i vann og forskjellige hydro-file, organiske løsningsmidler, og som sammenlignet med deres frie baseformer, generelt utviser høyere smeltepunkter.

Uttrykket "farmasøytisk akseptable, basiske addi-sjonssalter" er beregnet på å gjelde hvilke som helst ikke-toksiske, organiske eller uorganiske, basiske addisjons-salter av forbindelsene representert ved formel I eller hvilke som helst av dets mellomprodukter. Illustrative baser som danner egnede salter, innbefatter alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroxyder slik som natrium, kalium, kalsium, magnesium eller bariumhydroxyder; ammoniakk, og alifatiske, alicykliske eller aromatiske, organiske aminer slik som methylamin, dimethylamin, trimethylamin og picolin. Enten mono- eller dibasiske salter kan dannes med disse forbindelser.

Enkelte av forbindelsene av formel I inneholder ett eller flere asymmetriske sentra og vil derfor foreligge som enantiomerer og diastereomerer. Enhver henvisning i foreliggende søknad til én av forbindelsene representert ved formel I, eller et hvilket som helst mellomprodukt derav, skal betraktes som å dekke en spesifikk, optisk isomer, en racemisk blanding eller en diastereomer blanding. De spesifikke, optiske isomerer kan syntetiseres eller separeres og gjenvinnes ved teknikker velkjente innen faget, slik som kromatografi på chirale, stasjonære faser, oppløsning via chiral saltdannelse og etterfølgende separering ved selektiv krys-tallisering, eller enzymatisk hydrolyse under anvendelse av stereoselektive esteraser som er kjent innen faget. Alternativt kan et chiralt rent utgangsmateriale anvendes.

Alle forbindelsene av formel Ia inneholder en indol. Denne indol kan eventuelt være substituert som indikert ved nærvær av R-substituenten. Når R er representert ved en substituent forskjellig fra hydrogen, kan det være opp til 3 slike ikke-hydrogensubstituenter på indolringen. Disse substituenter kan fremkomme på hvilke som helst av stillingene 2, 4, 5, 6 eller 7. 1-stillingen av indolen kan også eventuelt være substituert som indikert ved A-substituenten.

Alle forbindelsene representert ved formel Ib, inneholder et benzodioxan. Dette benzodioxan kan eventuelt være substituert som indikert ved R-substituenten. Når R er representert ved en substituent forskjellig "fra hydrogen, kan det være opp til 3 slike ikke-hydrogensubstituenter på benzodioxanet. Disse substituenter kan være lokalisert ved hvilke som helst av stillingene 3, 5, 6, 7 eller 8.

Alle forbindelsene av formel I inneholder en fenylring tilstøtende amidsubstituenten. Denne fenylring kan også være substituert som indikert ved Rx-substituenten. Når Ri er representert ved en substituent forskjellig fra hydrogen, kan det være opp til 3 slik ikke-hydrogensubstituenter på fenylringen. Disse substituenter kan være like eller forskjellige og kan være lokalisert ved hvilke som helst av ortho-, meta- eller parastillingene. Hvis Het er representert ved et indolylderivat, skal Ri ikke være representert ved et carbonylderivat som ovenfor angitt.

Aminoalkylenkjeden som forbinder benzodioxanet eller indolen med den terminale fenylring, kan videre være substituert som indikert ved X-, Y- og Z-substituentene. X, Y og Z kan være representert ved de samme substituenter eller forskjellige substituenter.

Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at

a) en forbindelse av formel 5

hvori Alk, Y, Z og Rx har de ovenfor angitte betydninger, underkastes reduktiv aminering med et indolderivat av formel hvori A, B, X og R har de ovenfor angitte betydninger, eller b) et benzodioxanderivat av formel hvori R, B og X har de ovenfor angitte betydninger, N-alkyleres med et alkylhalogenidderivat av formel

hvori Alk, Y, Z og Rx har de ovenfor angitte betydninger, og Hal betegner halogen.

Forbindelsene av formel Ia kan fremstilles under anvendelse av teknikker velkjente innen faget. En egnet metode er vist nedenfor i reaksjonsskjerna I:

Som vist, er det første trinn i reaksjonen å utføre en amideringsreaksjon mellom syrederivatet av struktur 1 og N,0-dimethylhydroxylamin under dannelse av amidoderivatet vist ved struktur 3. Dette amidoderivat underkastes en Grignard-reaksjon under dannelse av forbindelsen av struktur 5. Det ønskede produkt av formel Ia fremstilles deretter ved utførelse av en reduktiv aminering mellom forbindelsen av struktur 5 og indolderivatet av struktur 6.

Det egnede syrederivat for anvendelse som utgangsmateriale er ett hvori Alk, D, Ri og Z er representert ved de samme substituenter som ønskes i sluttproduktet av formel Ia. Metoder for fremstilling av disse syrederivater er kjent innen faget. Se f.eks. Leznoff, CC. og Goldwasser, J.M., Tetrahedron Letters, 1875-1878 (1977) og Leznoff CC. og Goldwasser, J.M., Can. J. Chem., 56, 1562-1568 (1978).

Amideringsreaksjonen i trinn A kan utføres under anvendelse av teknikker velkjente innen faget. Typisk bringes tilnærmet ekvivalente mengder av syrederivatet og N,0-di-methylhydroxylaminet i kontakt i nærvær av en tilnærmet ekvivalent mengde av et peptidkoblingsreagens slik som iso-butylklorformiat. Amideringen utføres typisk også i nærvær av en tilnærmet ekvivalent mengde av en base slik som triethylamin, 4-ethylmorfolin eller 4-methylmorfolin. Reaksjonen ut-føres typisk i et aprotisk løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran eller diklormethan i et tidsrom varierende fra 1 til 24 timer. Reaksjonen utføres typisk ved et temperaturområde fra -20 til 20°C

Det resulterende amidderivat av struktur 3 kan fjernes fra reaksjonssonen ved ekstraksjon med diklormethan. Det kan deretter renses ved omkrystallisering fra et løs-ningsmiddelsystem slik som ethylacetat/hexan. Alternativt kan det renses ved flashkromatografi under anvendelse av et elueringsmiddel slik som en blanding av ethylacetat og hexan.

I trinn B underkastes dette amidderivat en Grignard-reaksjon hvori Grignard-reagenset er som beskrevet ved struktur 4, hvori Y er som i formel Ia og er representert ved samme substituent som ønskes i sluttproduktet. Typisk bringes amidet av struktur 3 i kontakt med et overskudd av Grignard-reagens (2,0 til 3,0 ekvivalenter) i et etherisk løsnings-middel slik som ether eller tetrahydrofuran, ved -78°C. Reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur og omrøres i 8 til 36 timer. Det resulterende ketonderivat av struktur 5 kan gjenvinnes ved ekstraksjon. Det kan deretter renses ved flashkromatografi med et elueringsmiddel slik som en 50:50 blanding av ethylacetat og hexan.

I trinn C utføres en reduktiv aminering mellom keton-eller aldehydderivatet av struktur 5 og indolderivatet av struktur 6 hvori R, A, X og B er som i formel Ia og er representert ved de samme substituenter som ønskes i sluttproduktet. Flere av disse indoler er handelsprodukter, og metoder for fremstilling av andre indolderivater er kjent innen faget. Se f.eks. Lloyd, D.H., Nichols, J. Org. Chem. 51, 4294-4295 (1986); Naito, T. et al., Synthesis, 778-780 (1989); Webb, C, US patentskrift 4 252 803; Abramovitch, R.A., Shapiro, D., J. Chem. Soc. 4589 (1956); Demerson, CA. et al.; J. Med. Chem. 31, 1344-50 (1988).

Den reduktive aminering utføres under anvendelse av teknikker velkjente innen faget. Typisk bringes saltsyren eller maleinsyresaltet av indolderivatet av struktur 6 i kontakt med en ekvivalent eller et svakt overskudd av forbindelsen av struktur 5. Den reduktive aminering utføres i nærvær av et overskudd av natriumcyanoborhydrid (ca. 1,5 ekvivalenter). Reaksjonen utføres typisk i et alkoholisk løsnings-middel som methanol i en konsentrasjon på 0,1 molar. Reaksjonen utføres ved romtemperatur i en periode varierende fra 1 til 7 dager. Det resulterende produkt av formel Ia kan gjenvinnes ved tilsetning av natriumbicarbonat og vann etterfulgt av ekstraksjon med en 1:4 blanding av 2-propanol og diklormethan. Det kan renses ved flashkromatografi med et elueringssystem som 5:20:80 triethylamin:ethanol:ethylacetat.

Alternativt kan forbindelsene av struktur 5 også fremstilles i henhold til prosedyrer beskrevet i Journal of

Medicinal Chemistry, 26( 4), 494 (1983) og i Int. J. Pept. Protein Res., 22, 284 (1983).

De forbindelser av struktur 5 hvori Y = H, kan fremstilles fra bromidene av struktur 8 (vist nedenfor i reaksjonsskjerna II) ved prosedyrer kjent innen faget. Se f.eks. Kornblum, N. et al., J. Am. Chem. Soc, 81, 4113-4114

(1959) og Ganem, B., Boeckman, R.K., Tetrahedron Letters, 917-920 (1974). I en typisk prosedyre omrøres ca. ekvimolare mengder av bromider av struktur 8 (hvori Y = H, og Alk, z og Ri er som krevet for struktur 5) og natriumbicarbonat i dimethylsulfoxyd (0,1-0,3 M) med en katalytisk mengde av kaliumjodid. Blandingen oppvarmes typisk under en nitrogenatmosfære til en temperatur på fra 100 til 150°C i 2-10 timer. Det resulterende aldehydderivat av struktur 5 (Y=H) kan gjenvinnes ved tilsetning av vann og ekstraksjon med diethylether. Det kan renses ved flashkromatografi under anvendelse av en elueringsblanding slik som 50:50 ethylacetat:hexan.

Benzodioxanderivatene av formel Ib kan også fremstilles ved teknikker kjent innen faget. En egnet metode er beskrevet nedenfor i reaksjonsskjerna II:

Som vist ovenfor, fremstilles forbindelsene av formel Ib ved utførelse av en N-alkylering mellom et benzodioxanderivat som beskrevet ved struktur 7 hvori R, X og B er som angitt i formel Ib, og et alkylhalogenidderivat som beskrevet ved struktur 8 hvori Alk, Ri, y og Z er som angitt i formel Ib og Hal er et halogen. Det egnede benzodioxanderivat for anvendelse er ett hvori R, X og B er representert ved samme substituenter som det ønskes i sluttproduktet. Metoder for fremstilling av disse benzodioxaner er kjent innen faget. Se f.eks. Dewar, G.H. et al., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 18, 286-289 (1983); Shapero, M., et al., J. Med. Chem. 12_, 326-329. Det egnede alkylhalogenidderivat av struktur 8 for anvendelse er ett hvori Y, Z, Alk og Ri er representert ved de samme substituenter som ønskes i sluttproduktet. Metoder for fremstilling av alkylhalogenid-derivatene er kjent innen faget. Se f.eks. Stirling, C.J.M., Journal of the Chemical Society, 4531-4536 (1958) og Stirling, C.J.M., Journal of the Chemical Society, 255-262

(1960).

N-alkyleringsreaksjonen utføres under anvendelse av teknikker velkjente innen faget. Typisk bringes ca. ekvimolare mengder av reaktantene i kontakt i et polart, aprotisk løsningsmiddel slik som dimethylformamid eller dimethylsulfoxyd. Reaksjonen utføres vanligvis i et tidsrom varierende fra 30 minutter til 8 timer ved en temperatur i området 50 til 100°C. Det ønskede produkt av formel Ib kan gjenvinnes ved ekstraksjon etter at mettet, vandig natriumbicarbonat er blitt tilsatt til reaksjonsblandingen. Det kan deretter renses ved omkrystallisering fra et løsningsmiddelsystem slik som ethanol:ethylacetat og/eller det kan renses ved flashkromatografi med et elueringsmiddel slik som 10:90 ethanolethylacetat .

Alternativt kan forbindelsene av formel Ib fremstilles ved den prosedyre som er vist ovenfor i reaksjons-skjema I. Den eneste modifikasjon er at benzodioxanderivatet av struktur 7 heller anvendes enn indolderivatet av struktur 6. Likeledes kan forbindelsene av formel Ia hvori R er H, fremstilles ved metoden beskrevet i reaksjonsskjerna II, men ved å erstatte det egnede indolutgangsmateriale med benzodioxanet av struktur 7.

Forbindelsene av formel I er serotonin 5HTiA-agonister og er derfor anvendbare ved behandling av angst, hypertensjon og depresjon. Forbindelsenes affinitet til 5HTxa-reseptoren kan demonstreres ved reseptorbindingsprøveprose-dyrer slik som beskrevet av Gozlan et al. i Nature, vol. 305, s. 140-142 (1983). Prosedyren ifølge Sleight et al. som rapportert i European Journal of Pharmacology, vol. 154, s. 255-261 (1988), kan anvendes for å vise at denne affinitet resulterer i en agonistisk effekt på reseptoren.

Forbindelsene nedsetter tenningen av neuroner i den dorsale rafekjerne som inneholder en av de høyeste tettheter av 5HTxA-reseptorer i CNS. Inhibering av celleutbrenning resulterer i en reduksjon i mengden av serotonin frigitt i hjerneregioner som mottar inntak fra den dorsale rafe og derved forandrer serotonintonusen i systemet. En nedsettelse av utbrenningshastigheten kan demonstreres ved å påføre forbindelsene på gnagerhjernesnitt inneholdende den dorsale rafe og måling av aktiviteten av de individuelle neuroner. Denne prosedyre er blitt beskrevet av Sprouse et al., i European Journal of Pharmacology, vol. 167, s. 375-383 (1989). Andre 5HTxA-agonister slik som buspiron, er blitt vist å inhibere rafecelleutbrenning, en effekt som tilsynelatende er felles med alle medlemmer av denne farmakologiske klasse (Vandermaelen et al., European Journal of Pharmacology, vol. 129, s. 123-130 (1986)).

Det er blitt rapportert at 5HTxA-agonister er effektive ved behandling av depresjon. 5HTiA-agonisten, 8-hydroxy-2-(di-N-propylamino)-tetralin (8-OH DPAT), ble vist å være effektiv i gnagermodeller med hensyn til depresjon. European Journal of Pharmacology, vol. 144, s. 223-229 (1987), Ceroo et al. og European Journal of Pharmacology, vol. 158, s. 53-59

(1988), Ceroo et al., Schweizer et al., rapporterte at buspiron, en delvis 5HTxA-agonist, var anvendbart ved behandling av depresjon. Pharmacology Bulletin, vol. 2_2, nr. 1 (1986). Da forbindelsene ifølge oppfinnelsen er 5HTiA-agonister, vil de være anvendbare ved behandling av depresjon.

For å utvise en antidepressiv effekt er det nødven-dig at forbindelsene administreres til pasienten i en effektiv mengde. Doseområdet ved hvilket disse forbindelser utviser den antidepressive effekt, kan variere vidt avhengig av strengheten av pasientens depresjon, den bestemte forbindelse som administreres, administreringsrute, koadministrering av andre terapeutiske midler og nærværet av andre underliggende sykdomstilstander. Typisk vil forbindelsene bli administrert i et doseområde på fra 0,5 mg/kg/dag til ca. 100 mg/kg/dag. Gjentatt daglig administrering kan være ønskelig og vil variere med de ovenfor beskrevne tilstander. Imidlertid administreres forbindelsene typisk i fra 1 til 4 ganger daglig.

Forbindelsene av formel I vil heve pasientens sinns-stemning hvis de lider av depresjon, og lindre de fysiske lidelser som pasienten har.

Som ovenfor angitt, er forbindelsene av formel I serotonin 5HTiA-agonister. Forbindelser som fremkaller denne effekt ved 5HTiA-reseptoren, er også blitt funnet å utvise anxiolytiske egenskaper. European Journal of Pharmacology, vol. 88, s. 137-138 (1983), Gloser et al. og Drugs of the Future, vol. 13, s. 429-439 (1988), Glaseat. En 5HTiA partiell agonist kjent som buspiron, er for tiden blitt markedsført som et anxiolytisk middel. Da forbindelsene ifølge oppfinnelsen er 5HTiA-agonister, vil de være anvendbare ved behandling av angst.

Det er også mulig å demonstrere den anxiolytiske aktivitet av disse forbindelser ved deres evne til å blokkere lidelsesvokaliseringer i rotteunger. Denne test er basert på det fenomen at når en rotteunge fjernes fra sitt for, vil den utstøte en ultrasonisk vokalisering. Det ble funnet at anxiolytiske midler blokkerer disse vokaliseringer. Testmetoden er blitt beskrevet av Gardner, C.R., Distress vocalization in rat pups: a simple screening method for anxiolytic drugs,

J. Pharmacol. Methods 14:181-1879 (1985), og Insel et al.,

Rat pup ultrasonic isolation calls: Possible mediation by the benzodiazepin receptor complex, Pharmacol. Biochem. Behav., 24:1263-1267 (1986).

For å utvise denne anxiolytiske effekt er det nød-vendig at forbindelsene administreres til pasienten i en effektiv mengde. Doseområdet ved hvilket disse forbindelser utviser den anxiolytiske effekt, kan variere vidt avhengig av strengheten av pasientens angst, den bestemte forbindelse som administreres, administreringsmåte, koadministrering av andre terapeutiske midler, og nærværet av andre underliggende sykdomstilstander. Typisk vil forbindelsene bli administrert ved et doseringsområde på fra 0,5 mg/kg/dag til ca. 100 mg/kg/dag. Gjentatt daglig administrering kan være ønskelig og vil variere med den ovenfor beskrevne tilstand. Forbindelsene administreres imidlertid typisk i fra 1 til 4 ganger daglig.

Forbindelsene av formel I utviser en hypotensiv effekt og er derfor anvendbare ved behandling av hypertensjon. Andre 5HTxA-agonister slik som 8-OH-DPAT og flesinoxan, er blitt vist å være effektive ved behandling av hypertensjon i gnagermodeller, European Journal of Pharmacology, vol. 180,

s. 339-349 (1990) og European Journal of Pharmacology, vol. 182, s. 63-72 (1990). Det er også mulig å demonstrere den antihypertensive effekt av disse forbindelser under anvendelse av gnagermodeller slik som den spontant hypertensive rotte. I denne modell administreres bærer til rotten oralt eller intravenøst, og et grunnlinjeblodtrykk etableres. Testfor-bindelsen administreres deretter ved samme rute, og nedsett-elsen i blodtrykk observeres. Forbindelsene av formel I fremkaller en hypotensiv effekt.

For å kunne fremkalle en antihypertensiv effekt er det nødvendig at forbindelsene administreres til pasienten i en effektiv mengde. Doseområdet ved hvilket disse forbindelser utviser denne hypotensive effekt, kan variere vidt avhengig av strengheten av pasientens hypertensjon, den bestemte forbindelse som administreres, administreringsrute, koadministrering av andre terapeutiske midler, og nærvær av andre underliggende sykdomstilstander. Typisk vil forbindelsene bli administrert ved et doseområde på fra 0,5 mg/kg/dag til ca. 100 mg/kg/dag. Gjentatt daglig administrering kan være ønskelig og vil variere med de ovenfor beskrevne betingelser. Imidlertid administreres typisk forbindelsene i fra 1 til 4 ganger daglig.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres på et utall måter. De er effektive hvis de administreres oralt. Forbindelsene kan også administreres parenteralt (dvs. subkutant, intravenøst, intramuskulært eller intraperiton-ealt).

Serotonin 5HTiA-agonister er også blitt vist å være anvendbare ved behandling av slag. Det er funnet at disse forbindelser utviser en neurobeskyttende effekt og vil enten lindre eller inhibere CNS-skade som typisk ledsager et slag. Denne neurobeskyttende effekt er antatt å skyldes serotoninets inhiberende effekt på eksitatorisk neurotransmisjon. Eksem-pelvis viste Bielenberg et al. at 5HTiA-agonistene 8-OH-DPAT, buspiron, gepiron, ipsapiron og Bay R 1531, inhiberte eller nedsatte neuronal destruksjon i gnagermodeller av slag. Stroke Supplement IV, vol. 21, nr. 12 (desember 1990). Da forbindelsene av formel I er serotonin 5HTxA-agonister, vil de være anvendbare ved behandling av slag.

For å utvise denne neurobeskyttende effekt er det nødvendig at forbindelsene administreres til pasienten i en effektiv mengde. Doseområdet ved hvilket disse utøver denne effekt, kan variere vidt avhengig av strengheten av til-standen til pasienten, den bestemte forbindelse som administreres, administreringsrute, koadministrering av andre terapeutiske midler og nærværet av andre underliggende sykdomstilstander. Typisk vil forbindelsene bli administrert ved et doseområde på fra 0,01 mg/kg/dag til ca. 100 mg/kg/dag. Gjentatt daglig administrering kan være ønskelig og vil variere med de ovenfor beskrevne tilstander. Imidlertid administreres forbindelsene typisk fra 1 til 4 ganger daglig eller som en kontinuerlig intravenøs infusjon.

Slag er en tilstand hvor skade på hjernen oppstår enten på grunn av ischemisk eller hemoragiske lesjoner. Det er også vanligvis angitt som et cerebrovaskulært tilfelle. Forbindelsene av formel I kan anvendes for å behandle hvilke som helst av disse tilstander. Som anvendt her, angir uttrykket "behandling av slag" forbindelsenes evne til enten å inhibere eller nedsette CNS-skade som typisk ledsager et slag.

Som det lett vil fremgå for fagmannen, vil forbindelsene av formel I ikke korrigere enhver CNS-skade som

allerede har oppstått som et resultat av det cerebrovaskulære tilfelle. Forbindelsene skal administreres ved starten av det cerebrovaskulære tilfelle, eller raskt deretter, før tilsynekomst av utstrakt CNS-skade.

Forbindelsene av formel I er også serotonin 5HTiD-agonister. Forbindelsenes affinitet til 5HTiD-setet kan demonstreres ved bindingsprosedyrer slik som de som er beskrevet av Peroutka et al. i European Journal of Pharmacology, vol. 163, S. 133-166 (1989).

Det er blitt rapportert at 5HTxn-agonister er effektive ved behandling av migrene. 5HTiD-agonisten, suma-triptan, ble vist å produsere antimigrenelignende effekter i dyremodeller og å avslutte akutte migreneanfall i tidlige kliniske forsøk. Peroutka et al., id.; Saxena et al., TIPS, vol. 10, s. 200, mai 1989; og Hamel et al., Br. J. Pharmacol. (1991) 102, 227-223. Da forbindelsene av formel I er serotonin 5HTxo-agonister, kan de anvendes for å avslutte migreneanfall.

Migreneanfall er assosiert med en utstrakt dilater-ing av den ekstracerebrale kranievaskulatur. Da serotonin 5HTiD-agonister sammentrekker disse kar, antas det for tiden at dette er mekanismen ved hvilken de avslutter migreneanfall, Saxena et al., id. Evnen til forbindelsene av formel I til å produsere konstriksjon av disse ekstracerebrale kraniekar kan demonstreres under anvendelse av metoden ifølge Boer et al., Br. J. Pharmacol. (1991), 102, 323-330.

I tillegg til å avslutte akutte migreneanfall kan forbindelsene administreres på en profylaktisk basis for å forhindre tilsynekomst av migrene. For å produsere disse antimigreneeffekter er det nødvendig at forbindelsene administreres til pasienten i en effektiv mengde. Doseområdet ved hvilket disse forbindelser utviser disse antimigreneeffekter, kan variere vidt avhengig av strengheten av pasientens migrene, den bestemte forbindelse som administreres, administreringsrute, koadministrering av andre terapeutiske midler og nærvær av andre underliggende sykdomstilstander. Typisk vil forbindelsene bli administrert ved et doseområde på fra 0,5 mg/kg/dag til ca. 100 mg/kg/dag. Gjentatt daglig administrering kan være ønskelig og vil variere med de ovenfor beskrevne tilstander. Forbindelsene administreres imidlertid typisk fra 1 til 4 ganger daglig.

Farmasøytiske preparater kan fremstilles under anvendelse av teknikker velkjente innen faget. Typisk blandes en antidepressiv, anxiolytisk, antihypertensiv, anti-slag eller anti-migrenemengde av forbindelsen med en farmasøytisk akseptabel bærer.

De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

6-[[ 2-( 5- hydroxy- lH- indol- 3- yl) ethyl] amino]- N-[ 4-( trifluormethyl) fenyl]- heptanamid- monohydroklorid- hemihydrat

200 mg serotonin-hydroklorid-hemihydrat og 260 mg N-[4-(trifluormethyl)fenyl]-6-oxo-heptanamid ble oppløst i 8 ml methanol og behandlet med 85 mg natriumcyanborhydrid. Etter omrøring i 45 timer i mørket ved 23°C ble 250 mg natriumbicarbonat og 20 ml vann tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Blandingen ble ekstrahert med 2 x 50 ml 1:4 2-propanol:diklormethan, og de kombinerte ekstrakter ble tørket over Na2S04 og konsentrert i vakuum til en olje. Denne olje ble kromatografert under anvendelse av 5:10:90, deretter 2,5:50:50 triethylamin:ethanol:ethylacetat som elueringsmiddel, og komponenten med en R£ på 0,4 i det sistnevnte løsningsmiddelsystem ble isolert som en svakt rød, klar olje. Denne olje ble rekonsentrert fra 50 ml methanol tre ganger, ble deretter oppløst i 50 ml ethanol og behandlet med 1:9 konsentrert saltsyre:ethanol (1,1 ml). Denne løsning ble konsentrert i vakuum og deretter rekonsentrert først fra 50 ml 1:1 ethanol:methanol og deretter fra 50 ml 1:4 methanolethyl-acetat. Tittelforbindelsen ble erholdt som 370 mg av et brunt, fast materiale.

Analyse beregnet for C24H28F3N3O2-HC1 ■ 0, 75 H2O-0,05 CH3CH2OCOCH3: C, 57,92; H, 6,21; N, 8,37. Funnet: C, 57,91; H, 6,22; N, 8,27.

IR(KBr): 3302, 1604, 1534, 1410, 1326, 1164, 1114,

1068 cm-l.

CIMS (CH4): 448 (100%), 428 (40%), 219 (28%).

1H NMR (de-DMSO): 10,68 (1H, d; J = 2,1 Hz), 10,01 (1H, s), 8,92 (2H, bm), 8,73 (1H, s), 7,86 (2H, d; J = 9,0 Hz), 7,64 (2H, d; J = 8,9 Hz), 7,16 (2H, m), 6,88 (1H, d; J = 2,0 Hz), 6,63 (1H, dd; J = 2,0, 8,4 Hz), 3,27-2,95 (5H), 2,42 (2H, t; J = 7,5 Hz), 1,82 (1H, m), 1,67-1,20 (5H), 1,24 (3H, d; J = 6,6 Hz) ppm.

13C NMR (de-DMSO): 171,83, 150,40, 142,94, 130,76, 127,49, 126,23, 125,95, 123,58, 122,90 (m), 118,84, 111,83, 111,57, 108,50, 102,07, 53,04, 44,16, 36,10, 31,93, 24,58, 24,37, 22,02, 15,56 ppm.

19F NMR (de-DMSO): -60,098 ppm.

Eksempel 2

2A) 7-oxo-N-( 4- methoxyfenyl)- octanamid

Fremstilt som beskrevet i J. Med. Chem. 26, 492-499

(1983), metode C, bortsett fra anvendelse av p-anisidin istedenfor para-(n-butyl)-anilin. Omkrystallisert fra varmt ethylacetat ved tilsetning av 20:80 ethylacetat:hexaner. Tittelforbindelsen ble isolert som et lyst fiolett, fast materiale. Anal. beregn, for C15H21NO3: C, 68,42; H, 8,04; N, 5,32. Funnet: C, 68,57; H, 8,22; N, 5,32.

IR(KBr): 3312, 2942, 1708, 1658, 1598, 1528, 1514, 1410, 1364, 1296, 1240, 823 cm-l.

CIMS(CH4): 264 (100%, M+H<+>)

1H NMR(CDC13): 7,76 (1H, bs), 7,43 (2H, d; J = 9,0 Hz), 6,85 (2H, d; J = 8,9 Hz), 3,78 (3H, s), 2,44 (2H, t; J = 7,8 Hz), 2,31 (2H, t; J = 7,3 Hz), 2,13 (3H, s), 1,70 (2H, m), 1,59 (2H, m), 1,35 (2H, m) ppm.

13C NMR (CDCI3): 210,13, 171,97, 156,81, 131,76, 122,21, 114,45, 55,66, 43,53, 37,20, 30,09, 28,68, 25,46, 23,33 ppm. Smeltepunkt: 106,0-107,0°C.

2B) 7-[[ 2-( 5- hydroxy- lH- indol- 3- yl) ethyl] amino]- N-( 4-methoxyfenyl)- octanamid- monohydroklorid

222 mg serotonin-hydroklorid-hemihydrat, 263,3 mg N-(4-methoxyfenyl)-7-oxo-octanamid og 10 ml methanol ble om-rørt i mørket, og den resulterende løsning ble behandlet med 95 mg natriumcyanborhydrid. Etter 4 dager ved ca. 22°C ble 350 mg natriumbicarbonat og 10 ml vann tilsatt. Etter omrøring i 1,5 time ble blandingen ekstrahert med 3 x 25 ml 1:4 2-propanol:diklormethan, og de kombinerte ekstrakter ble tørket og konsentrert i vakuum. Kromatografi og eluering med 4:10:90 og deretter 3:30:70 ga en komponent med en Rf på 0,3 i det sistnevnte løsningsmiddelsystem. Denne olje ble rekonsentrert to ganger fra 50 ml ethanol, ble deretter oppløst på nytt i 50 ml ethanol og behandlet med 1,2 ml 1:9 konsentrert saltsyre: ethanol og rekonsentrert i vakuum til en lysegul olje som skummet til et fast materiale. Dette var tittelforbindelsen (352 mg), isolert som et lysegult, fast materiale.

Analyse beregnet for C25H33N303-HC1'0 , 9 H2O<*>0,l CH3CH2OH:

C, 62,95; H, 7,63; N, 8,74. Funnet: C, 62,99; H, 7,58; N, 8,71.

IR(KBr): 3266, 2938, 1652, 1538, 1512, 1462, 1242 cm-l.

CIMS (CH4): 424 (100%), 277 (24%).

1H NMR (d6-DMS0): 10,68 (1H, d; J = 2,0 Hz), 9,88 (1H, s), 8,92 (2H, bd), 7,53 (2H, d; J = 9,0 Hz), 7,17-7,14 (2H), 6,87-6,83 (3H), 6,64 (1H, dd; J = 2,2, 8,5 Hz); 3,71 (3H,

s), 3,24-2,96 (5H), 2,29 (2H, t; J = 7,2 Hz), 1,85-1,20

(8H), 1,24 (3H, d; J = 6,5 Hz) ppm.

13C NMR (d6-DMS0): 170,65; 154,92, 150,37, 132,56, 130,74, 127,46, 123,53, 120,52, 113,70, 111,79, 111,54, 108,48, 102,04, 55,11, 53,17, 44,13, 36,04, 32,06, 28,33, 24,92, 24,51, 21,98, 15,52 ppm.

Eksempel 3

3A) 6- oxo- N- fenyl- heptanamid

Fremstilt som beskrevet i J. Med. Chem., 26,

492-499 (1983), metode C, bortsett fra anvendelse av anilin istedenfor para-(n-butyl)-anilin. Tittelforbindelsen ble renset ved oppløsning i varmt ethylacetat og tilsetning av hexan under dannelse av et hvitt, fast materiale. Anal. beregn, f or C13H17NO2: C, 71,21; H, 7,81; N, 6,39. Funnet: C, 70,94; H, 7,77; N, 6,21.

IR(KBr): 3340, 2945, 1706, 1664, 1599, 1534, 1447, 1375,

766, 695 cm-l.

CIMS (CH4): 220 (100%, M+H<+>), 127 (67%).

1H NMR (CDCI3): 7,80 (1H, bs), 7,56 (2H, d; J = 7,7 Hz), 7,31 (2H, app.t; J = 7,8 Hz), 7,09 (1H, t; J = 7,4 Hz), 2,50 (2H, t; J = 6,5 Hz), 2,73 (2H, t; J = 6,9 Hz), 2,15 (3H, s), 1,67 (4 H, m) ppm.

13C NMR (CDCI3): 209*20, 171,01, 138,02, 128,89, 124,09, 119,80, 43,21, 37,25, 29,99, 24,82, 22,97 ppm.

Smeltepunkt: 85,5°-86,5°C.

3B) 6-[[ 2-( 5- hydroxy- lH- indol- 3- yl) ethyljamino]- N- fenylheptanamid- monohydroklorid- hydrat

1,000 g serotonin-hydroklorid og 1,289 g N-fenyl-6-oxo-heptanamid ble omrørt i 47 ml methanol under en nitrogenatmosfære og behandlet med 0,444 g natriumcyanborhydrid, idet lys ble utelukket fra reaksjonen. Etter 4 dager ved ca. 23°C ble en løsning av 1,00 g natriumbicarbonat i 25 ml vann tilsatt. 1 time senere ble reaksjonsblandingen fortynnet med 75 ml vann og ekstrahert med 3 x 75 ml 1:4 2-propanoldiklor-methan. De kombinerte ekstrakter ble tørket (Na2SO.*), filtrert og konsentrert i vakuum til en skummende olje som ble kromatografert under anvendelse av 5:20:80 triethylamin:ethanol: ethylacetat, idet komponenten med en R£ på 0,3 ble isolert. Den resulterende olje ble rekonsentrert to ganger i vakuum fra 100 ml ethanol og deretter oppløst på nytt i 100 ml ethanol. Denne løsning ble behandlet med 1:9 konsentrert saltsyre: ethanol (6 ml), konsentrert i vakuum, rekonsentrert fra 100 ml ethanol til en olje, og oljen ble anbrakt under vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som 1,80 g av et fast materiale.

Anal. beregn, for C23H29N3O2.HC1 • 1 • 2 H20: C, 63,13; H, 7,40; N, 9,60. Funnet: Cf 63,37; H, 7,25; N, 9,57.

IR(KBr): 3404, 3274, 1660, 1598, 1542, 1442 cm-l.

CIMS(CH4): 380 (100%), 233 (20%).

1H NMR (d6-DMS0): 10,70 (1H, d; J = 2,0 Hz), 10,07 (1H, s)., 8,95 (2H, bm), 8,75,(1H, bs), 7,63 (1H, d; J = 7,5 Hz), 7,28 (2H, t; J = 8,0 Hz), 7,17-7,14 (2H, m), 7,02 (1H, t; J = 7,4 Hz), 6,88 (1H, d; J = 2,1 Hz), 6,65 (1H, dd; J = 2,2, 8,5 Hz), 3,48-3,32 (5H, bm), 3,20 (1H, bm), 3,11 (2H, bm), 3,03 (2H, bm), 2,36 (2H, t; J = 7,4 Hz), 1,81 (1H, bm), 1,70-1,20 (5H), 1,24 (3H, d; J = 6,5 Hz) ppm.

13C NMR (de-DMSO): 171,11, 150,40, 139,39, 130,76, 128,63, 127,50, 123,57, 122,93, 119,03, 111,84, 111,57, 108,51, 102,08, 53,05, 44,15, 36,06, 31,95, 24,77, 24,42, 22,02, 15,56 ppm.

Eksempel 4

5-[[ 2-( 5- hydroxy- lH- indol- 3- yl) ethyl] amino]- N-[ 4-( trifluormethyl) fenyl]- hexanamid- monohydroklorid

200 mg serotonin-hydroklorid-hemihydrat og 246 mg N-[4-(trifluormethyl)fenyl]-5-oxo-hexanamid ble omrørt under nitrogen i 8 ml methanol og behandlet med 85 mg natriumcyanborhydrid. Etter omrøring i 66 timer ved 23°C ble 250 mg natriumbicarbonat og 5 ml vann tilsatt. 30 minutter senere ble reaksjonsblandingen fortynnet med 50 ml vann og ekstrahert med 1:4 2-propanol:diklormethan (40 ml, 40 ml, 20 ml), og ekstraktene ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum til en olje. Oljen ble kromatografert med 5:10:90 og deretter 3:50:50 triethylamin:ethanol:ethylacetat for å isolere en komponent med R£ på 0,15 (5:10:90 triethylamin:ethanolethylacetat ). Denne olje ble oppløst i 50 ml ethanol, behandlet med 1:9 konsentrert saltsyre:ethanol (2 ml) og konsentrert i vakuum. Rekonsentrering fra 50 ml ethanol og anbringelse under vakuum ga tittelforbindelsen som 272 mg av et off-hvitt, fast materiale.

IR(KBr): 3334, 1604, 1538, 1410, 1324, 1186, 1164, 1114,

1068 cm-l.

CIMS (CH4): 434 (100%) 414 (32%), 287 (34%) 142 (20%).

1H NMR (de-DMSO): 10,69 (1H, d; J = 2,2 Hz), 10,56 (1H, s), 8,97 (1H, bs), 8,84 (1H, bs), 8,64 (1H, s), 7,86 (2H, d; J

= 9,1 Hz), 7,63 (2H, d; J = 9,0 Hz), 7,16 (2H, m), 6,97 (1H, d; J = 2,0 Hz), 6,64 (1H, dd; J = 2,1, 8,5 Hz), 3,26 (1H,

m), 3,12 (2H, bm), 3,03 (2H, bm), 2,43 (2H, t; J = 7,4 Hz), 1,90-1,47 (4H), 1,27 (3H, d; J = 6,6 Hz) ppm.

13C NMR (de-DMSO): 171,60, 150,40, 142,87, 130,76, 127,49, 126,22, 125,97 (m), 123,58, 123,19, 122,76, 118,87, 111,84, 111,57, 108,48, 102,08, 52,98, 44,20, 35,91, 31,77, 21,99, 20,81, 15,62 ppm.

19F NMR (d6-DMSO): -60,104 ppm.

Eksempel 5

6-[[ 2-( 5- hydroxy- lH- indol- 3- yl) ethyl] amino]- N-( 4- methoxy-fenyl)- heptanamid- monohydroklorid

I en kolbe omhyllet av aluminium ble det anbrakt

225 mg N-(4-methoxyfenyl)-6-oxo-heptanamid, 200 mg 5-hydroxytryptamin-hydroklorid-hemihydrat, 85 mg natriumcyanborhydrid og 8,0 ml methanol. Denne blanding ble omrørt ved romtemperatur (ca. 23°C) i 67 timer. 500 mg fast natriumbicarbonat og 45 ml vann ble tilsatt, og etter 5 minutter ble reaksjonsblandingen ekstrahert med 1:4 2-propanoldiklor-methan (3 x 35 ml). De kombinerte ekstrakter ble tørket med natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum til en skummende olje. Denne ble kromatografert under anvendelse av 5:10:90 og deretter 3:50:50 triethylamin:ethanol:ethylacetat, idet komponenten med en R£ på 0,15 i 5:10:90 triethylamin: ethanol:ethylacetat ble isolert. Produktet ble rekonsentrert to ganger fra 100 ml ethanol og deretter oppløst på nytt i 100 ml ethanol og behandlet med 1,0 M vandig saltsyre (1,5 ml). Denne løsning ble konsentrert i vakuum, ble deretter oppløst på nytt to ganger i 70 ml ethanol og rekonsentrert. Den resulterende olje ble anbrakt under vakuum som forårsaket skumming til et lysebrunt, fast materiale (360 mg), tittelforbindelsen.

Anal. beregn. C24H3;LN303-HC1-0, 05 C2H5OH-0,8 H20:C, 62,56; H, 7,38; N, 9,08. Funnet: C, 62,41; H, 7,12; N, 8,94.

IR(KBr): 3404, 3270, 1652, 1512, 1244 cm-l.

CIMS (CH4): 410 (100%), 263 (32%).

1H NMR (d6-DMSO): 10,69 (1H, d; J = 2,1 Hz), 9,91 (1H, s), 8,95 (2H, bd), 7,53 (2H, d; J = 9,1 Hz), 7,15 (2H, m), 6,85 (2H, d; J = 9,2 Hz), 6,86 (1H, d; J = 9,3 Hz), 6,64 (1H, dd;

J = 2,2, 8,6 Hz), 3,70 (3H, s), 3,20 (1H, bm), 3,10 (2H,

bm), 3,00 (2H, bm), 2,32 (2H, t; J = 7,4 Hz), 1,81 (1H, bm), 1,59 (2H, bm), 1,33 (2H, bm), 1,24 (3H, d; J = 6,5 Hz) ppm.

13C NMR (d6-DMSO): 170,55, 154,96, 150,40, 132,58, 130,76, 127,50, 123,57, 113,73, 111,84, 111,57, 108,52, 102,07,

55,13, 53,05, 44,15, 35,91, 31,94, 24,83, 24,43, 22,02, 15,56 ppm.

Eksempel 6

6A) 6- brom- N-[ 4-( trifluormethyl) fenyl]- hexanamid

1,30 ml triethylamin og 1,21 g 4-aminobenzotrifluorid ble omrørt i 35 ml diklormethan ved 0°C under nitrogen og behandlet med 1,15 ml 6-bromhexanoylklorid.

Etter 20 minutter fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til

20°C og omrørt i ytterligere 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 40 ml vandig, mettet natriumbicarbonat og ekstrahert med diklormethan. Ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum til et fast materiale. Dette faste materiale ble oppløst i ethylacetat, og tittelforbindelsen ble utfelt som fine, hvite nåler ved tilsetning av 2,35 g hexan. Sm.p. 96-

98°C. Anal. beregn, for Ci3Hi5BrF3NO: C, 46,17; H, 4,47; N, 4,14. Funnet: C, 46,25; H, 4,59; N, 4,12.

IR(KBr): 3316, 1670, 1600, 1530, 1410, 1322, 1260, 1170,

1128, 1112, 1066, 842 cm-l.

CIMS(CH4): 340 (90%), 338 (100%), 320 (50%), 318 (55%), 258 (60%).

1H NMR (CDC13): 7,65 (2H, d; J = 8,5 Hz), 7,56 (2H, d; J =

8,5 Hz), 7,47 (1H, bs), 3,42 (2H, t; J = 6,5 Hz), 2,40 (1H,

t; J = 6,6 Hz), 1,90 (2H, m), 1,75 (2H, m), 1,52 (2H, m)

ppm.

13C NMR (CDCI3): 171,21, 140,83, 126,27, 119,32, 37,39,

33,49, 32,34, 27,64, 24,42 ppm.

19F NMR (CDCI3): -62,712 ppm.

6B) 6- oxo- N-[ 4-( trifluormethyl) fenyl]- hexanamid

En løsning av 0,250 g natriumbicarbonat, 0,050 g kaliumjodid og 1,00 g 6-brom-N-[4-(trifluormethyl)-fenyl]-hexanamid i 15 ml dimethylsulfoxyd ble oppvarmet til 125-130°C i 3,5 timer under omrøring og under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 75 ml vann og ekstrahert med ether. Etherekstraktet ble vasket med 50 ml saltvann, tørket over natriumsulfat etter tilsetning av 30 ml diklormethan, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Kromatografi under anvendelse av 50/50 ethylacetat/hexan ga et hvitt, fast materiale (Rf = 0,2 i samme løsningsmiddelsystem, 0,326 g), identifisert som tittelforbindelsen. Sm.p. 129,5-131,O^C. Anal. beregn, for C13H14F3NO2: C, 57,14; H, 5,16; N, 5,13.

Funnet: C, 57,00; H, 5,14; N, 5,01.

IR(KBr): 33,68, 2944, 2844, 1716, 1702, 1614, 1602, 1542, 1466, 1408, 1388, 1372, 1320 1308, 1258, 1168, 1110, 1064, 862, 736 cm-l.

CIMS (CH4): 274 (100%), 254 (74%).

1H NMR (CDCI3): 9,83 (1H, s), 7,69 (2H, d; J = 9,5 Hz), 7,57 (2H, d; J = 8,5 Hz), 7,63 (1H, bs), 2,56 (2H, t; J = 7,6

Hz), 2,44 (2H, t; J = 7,6 Hz), 1,83-1,65 (4H, m) ppm.

19F NMR(CDC13): -60,169 ppm.

6C) 6-[[ 2-( 5- hydroxy- lH- indol- 3- yl) ethyl] amino]- N-[4-( trifluormethyl) fenyl]- hexanamid- monohydroklorid-hemihydrat

120 mg serotonin-hydroklorid-hemihydrat og 148 mg N-[4-(trifluormethyl)fenyl]-6-oxo-hexanamid ble oppløst i 5 ml methanol og behandlet med 51 mg natriumcyanborhydrid. Løs-ningen ble omrørt ved ca. 23°C i 7 dager i mørket. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 415 mg natriumbicarbonat og ble 1 time senere fortynnet med 50 ml vann og ekstrahert med 1:4 2-propanol:diklormethan (3 x 30 ml). Etter tørking (Na2S04) ble ekstraktene konsentrert i vakuum til en klar, svakt brun olje. Denne olje ble kromatografert under anvendelse av 5:10:90 og deretter 5:50:50 triethylamin:ethanol:ethylacetat. Komponenten med en R£ på 0,3 i det sistnevnte løsningsmiddel-system ble isolert som en olje (140 mg), ble deretter oppløst i 20 ml ethanol og behandlet med 0,4 ml 1 M saltsyre. Den resulterende løsning ble konsentrert i vakuum, rekonsentrert fra 20 ml ethanol og deretter rekonsentrert fra 20 ml methanol og 5 ml vann under dannelse, etter anbringelse under vakuum, av tittelforbindelsen som et brunt pulver (131 mg).

Anal. beregn, for C23H26N302F3-HC1'0,5 H20: C, 57,68; N, 5,89; H, 8,77. Funnet: C, 57,44; H, 5,89; N, 8,64.

IR(KBr): 3346, 3264, 1602, 1532, 1460, 1410, 1324, 1184, 1164, 1116, 1066 cm-l.

CIMS (CH4): 434 (100%), 414 (34%), 287 (25%).

1H NMR (CD30D): 7,77 (2H, d; J = 9,1 Hz), 7,58 (2H, d; J =

9,0 Hz), 7,18 (1H, d; J = 9,0 Hz), 7,12 (1H, s), 6,95 (1H,

d; J = 2,1 Hz), 6,69 (1H, dd; J = 2,0, 9,1 Hz), 3,35-3,25

(2H, m), 3,09-3,00 (4H, m), 2,44 (2H, t; J = 7,5 Hz), 1,69-I, 55 (4H), 1,50-1,38 (2H) ppm.

13C NMR (CD3OD): 174,50, 151,57, 133,22, 128,85, 127,09, 127,04, 126,99, 126,94, 124,98, 120,66, 113,05, 112,87, 109,28, 103,13, 49,18, 47-,71, 37,44, 27,08, 26,95, 25,89, 23,48 ppm.

19F NMR (CD3OD): -63,309 ppm.

Eksempel 7

7A) 6- oxo- N-( 3, 4- dimethoxyfenyl)- 6- oxo- heptanamid

Fremstilt som beskrevet i J. Med. Chem. 26, 492-499

(1983), metode C, bortsett fra anvendelse av 4-amino-veratrol istedenfor p-(n-butyl)-anilin. N-ethylmorfolin ble anvendt istedenfor N-methylmorfolin. Tittelforbindelsen ble renset ved omkrystallisering fra varmt ethylacetat ved tilsetning av 30:70 ethylacetat:hexan. Tittelforbindelsen ble erholdt som

et gråhvitt, fast materiale.

Anal. beregn, for C15H21NO4: C, 64,50; H, 7,58; N, 5,01.

Funnet: C, 64,40; H, 7,66; N, 5,00.

CIMS (CH4): 280 (100%), 127 (8%)

IR(KBr): 3364, 2938, 2906, 1708, 1690, 1606, 1546, 1516, 1466, 1442, 1312, 1400, 1374, 1258, 1234, 1214, 1158, 1134, 1028, 764 cm-l.

1H NMR (CDCI3): 7,53 (1H, bs), 7,41 (1H, d; J = 2,5 Hz), 6,91 (1H, dd; J = 2,5, 8,6 Hz), 6,80 (1H, d; J = 8,6 Hz), 3,88 (3H, s), 3,86 (3H, s), 2,51 (2H, bt; J = 6,7 Hz), 2,36 (2H, bt; J = 6,8 Hz), 2,16 (3H, s), 1,71-1,66 (4H, bm) ppm.

13C NMR (CDCI3): 209,06, 170,71, 148,98, 145,69, 131,69, 111,64, 111,27, 104,86, 56,09, 55,86, 43,21, 37,22, 29,99, 24,83, 22,98 ppm. Smeltepunkt: 114-115°C.

7B) 6-[[ 2-( 5- hydroxy- lH- indol- 3- yl) ethyl] amino]- N-( 3, 4-dimethoxyfenyl)- heptanamid- monohydroklorid- hydrat Forbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 2B, bortsett fra anvendelse av 178 mg serotonin-hydroklorid og anvendelse av 225 mg N-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-oxo-heptanamid, og reaksjonen ble utført i 21 timer ved ca. 25C>C. Forbindelsen som det frie amin hadde en Rf på 0,5 i 10:90 ethanol:ethylacetat. Tittelforbindelsen ble erholdt som et brunt, fast materiale (247 mg).

Anal. beregn, for C25H33N3O4-HCl-0,3 H20: C, 62,37; H, 7,24; N, 8,73. Funnet: C, 62,58; H, 7,41; N, 8,74.

IR(KBr): 3348, 1610, 1514, 1450, 1224, 1020, 792 cm-l.

CIMS (CH4):440 (100%), 293 (37%)

<1>H NMR (d6-DMSO): 10,67 (1H, d; J = 2,2 Hz), 9,84 (1H, s), 8,75 (1H, bs), 8,70 (1H, s), 7,33 (1H, d; J = 2,3 Hz), 7,17-7,09 (3H, m), 6,87-6,84 (2H, m), 6,63 (1H, dd; J = 2,2 Hz, 8,5 Hz), 3,70 (6H, s), 3,22 (1 H, bm), 3,22 (2H, bm), 2,98 2H, bm), 2,31 (2H, bt; J = 7,4 Hz), 1,85-1,70 (1H, bm), 1,63-1,32 (4H, bm), 1,23 (2H, d; J = 6,4 Hz) ppm.

13C NMR (d6-DMSO): 172,41, 150,64, 149,10, 145,62, 132,90, 131,52, 128,10, 124,49, 112,88, 112,62, 112,32, 109,01, 105,25, 102,77, 56,43, 56,13, 54,04, 44,88, 36,66, 32,68, 25,53, 24,96, 22,63, 16,26 ppm. Smeltepunkt: 214-215°C.

Eksempel 8

8A) 6- OXQ- 6-( N, O- dimethylhydroxylamino)- N-( 4-methoxyfenyl) hexanamid

509 mg 6-oxo-6-(4-methoxyfenylamino)hexansyre, 12 ml tetrahydrofuran og 0,1 ml dimethylformamid ble avkjølt til 0-5°C. 0,23 ml oxalylklorid ble tilsatt, og reaksjonen ble omrørt i 15 minutter før tilsetning av 221 mg N,0-dimethyl-hydroxylamin-hydroklorid. Etter 20 minutter ble 0,8 ml pyridin tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 20-25°C. 100 ml mettet natriumbicarbonatløsning ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 2 x 30 ml diklormethan.

De kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum under dannelse av en brun olje som ble renset ved kromatografi og eluering med 95:5 ethylacetat: hexan. Det resulterende, hvite, faste materiale ble omkrystallisert fra ethylacetat:hexan under dannelse av tittelforbindelsen som 133 mg hvite krystaller.

Anal. beregn, for C15H22N2O4: C, 61,21; H 7,53; N, 9,52.

Funnet: C, 61,45; H, 7,64; N, 9,35.

CIMS (CH4): 295 (85%), 234 (100%), 172 (70%)

IR(KBr): 3354, 2952, 1688, 1659, 1602, 1546, 1510, 1472, 1238, 1174, 1032, 844, 526 cm-l.

1H NMR (de-DMSO): 8,58 (1H, bs), 7,48 (2H, d; J = 9,0 Hz), 6,82 (2H, d; J = 9,0 Hz), 3,76 (3H, s), 3,66 (3H, s), 3,17 (3H, s), 2,47 (2H, bm), 2,38-2,34 (2H, bm), 1,76-1,69 (4 H, bm) ppm.

13C NMR (de-DMSO): 170,82, 131,36, 121,66, 114,05, 77,21, 77,15, 76,80, 61,22, 55,47, 37,17, 31,33, 25,22, 23,60 ppm. Smeltepunkt: 89°-90°C.

8B) N-( 4- methoxyfenyl)- 6- oxo- 7- fenylheptanamid

454 mg 6-oxo-6-(N,0-dimethylhydroxylamino)-N-(4-methoxyfenyl)hexanamid ble oppløst i 13 ml tetrahydrofuran og avkjølt til -78°C. Benzylmagnesiumklorid i tetrahydrofuran (2,0 M, 1,6 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 20°c. Etter 24 timer ble ytterligere benzylmagnes-

iumklorid i tetrahydrofuran (2,0 M, 0,4 ml) tilsatt. Etter 24 timer ble 10 ml 1,0 M vandig saltsyre tilsatt, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert under anvendelse av 2 x 15 ml diklormethan. De kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Det resulterende, faste materiale ble kromatografert og eluert med 30:70 ethylacetat :hexan under dannelse av tittelforbindelsen (R£ på 0,68 i 70:30 ethylacetat:hexan) som 200 mg hvite krystaller. Anal. beregn, for C20H23NO3: C, 73,82; H, 7,12; N, 4,30.

Funnet: C, 73,80; H, 7,21; N, 4,25.

CIMS (CH4): 326 (100%), 203 (8%).

IR(KBr): 3304, 2944, 1703, 1654, 1604, 1549, 1513, 1499, 1465, 1422, 1248, 1028, 832, 708 cm-l.

IR- NMR (de-DMSO): 7,62 (1H, bs), 7,43 (1H, d; J = 2,2 Hz), 7,40 (1H, d; J = 2,2 Hz), 7,35-7,18 (5H, m), 6,84 (1H, d;

J = 2,3 Hz), 6,82 (1H, d; J = 2,2 Hz), 3,77 (3H, s), 3,68 (2H, s), 2,50 (2H, bt; J = 6,5 Hz), 2,27 (2H, bt; J = 7,1 Hz), 1,62-1,60 (4H, m) ppm.

13C NMR (de-DMSO): 209,19, 171,10, 156,58, 134,42, 131,29, 129,62, 129,01, 127,31, 121,90, 114,25, 55,34, 50,10, 41,23, 36,91, 24,56, 22,62 ppm. Smeltepunkt: 131°-132°C.

8C) e-[[ 2-( 5- hydroxy- lH- indol- 3- yl) ethyl] amino]- N-( 4-methoxyfenyl)- benzenheptanamid- monohydroklorid Forbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 2B, bortsett fra anvendelse av 311 mg N-(4-methoxyfenyl)-6-oxo-7-fenyl-heptanamid og at komponentene ble omsatt i 60 timer ved 40-45°C. Forbindelsen som det frie amin hadde en Rf på 0,74 i 1:1:8 diethylamin:ethanol:ethylacetat. Tittelforbindelsen ble erholdt som 90 mg av et brunt, fast materiale.

IR(KBr): 3410, 3270, 1652, 1512, 1242, 1180, 702 cm-l.

CIMS (CH4): 486 (100%), 394 (15%), 339 (20%)

1H NMR (d6-DMSO): 10,68 (1H, s), 9,83 (1H, s), 9,15-9,12 (1H, bs), 8,94-8,91 (1H, bs), 8,72-8,71 (1H, bs), 7,51 (2H, d;

J = 9,1 Hz), 7,48-7,22 (5H, m), 7,17-7,11 (2H, m), 6,88-6,83 (3H, m), 6,64 (1H, dd; J = 2,0, 8,5 Hz), 3,71 (3H, s), 3,22-3,12 (3H, bm), 3,08-3,01 (2H, bm), 2,83 (1H, dd; J = 9,1,

13,0 Hz), 2,51 (2H, t; J = 1,8 Hz), 2,23 (2H, t; J = 6,9 Hz), 1,60-1,24 (6H, m) ppm.

13C NMR (d6-DMSO)213,26, 172,32, 156,16 150,69, 146,97, 137,02, 132,43, 131,57, 129,91, 129,83, 129,58, 128,08, 127,88, 124,57, 122,04, 114,68, 112,94, 112,39, 108,94, 102,86, 59,07, 56,01, 45,45, 36,72, 36,38, 29,97, 25,63, 24,24, 22,65 ppm.

Nøyaktig masse (CIMS, CH«): Beregn, for C30H36N3O3: 486,2757. Funnet: 486,2754. Sm.p.: 109°-110°C (startet å dekomponere ved 100°C).

Eksempel 9

6-[[ 2-( 5- hydroxy- lH- indol- 3- yl) ethyl] amino 3- N-( 4- methoxy-fenyl) octanamid- monohydroklorid

Forbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 2B, bortsett fra anvendelse av 300 mg N-(4-methoxyfenyl)-6-oxo-octanamid, og reaksjonen ble utført i 60 timer ved 35-40°C. Forbindelsen som det frie amin hadde en R£ på 0,43 i 10:90 ethanol:ethylacetat. Tittelforbindelsen ble erholdt som 238 mg av et brunt, fast materiale.

IR(KBr): 3264, 1654, 1540, 1512, 1460, 1242 cm-l.

CIMS (CH4): 424 (100%), 277 (35%) 1H NMR (d6-DMSO): 10,68 (1H, d; J = 1,6 Hz), 9,84 (1H, s) 8,68 (2H, bs), 7,51 (2H, d; J = 8,9 Hz), 7,17-7,14 (2H, m), 6,86 (1H, s), 6,85 (2H, d; J = 8,8Hz), 6,63 (1H, dd; J =

2,2 8,8 Hz), 3,7 (2H, s), 3,33-3,1 (3H, bm), 3,08-3,00 (2H, bm), 2,31 (2H, t; J = 7,2 Hz), 1,68-1,598 (5H, bm), 1,38-1,15 (2H, bm), 1,06 (1H, t; J = 6,9 Hz), 0,91 (3H, t;

J = 7,4 Hz) ppm.

13C NMR (de-DMSO): 171,86, 155,85, 150,61, 132,45, 131,29, 127,96, 124,24, 121,62, 114,44, 112,63, 112,13, 108,87, 102,59, 58,57, 45,03, 41,99, 36,34, 28,91, 25,49, 24,34, 22,58, 22,39, 11,45 ppm.

Nøyaktig masse (CIMS, CH*): Beregn, for C25H34N3O3: 424,2600. Funnet: 424,2621.

Eksempel 10

5-[( 2, 3- dihydro- l, 4- benzodioxin- 2- yl) methylamino]- N-[ 4-( trifluormethyl) fenyl]- pentanamid- monohydroklorid

350 mg 2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-methanamin og 593 mg 5-klor-N-[4-(trifluormethyl)fenyl]-pentanamid ble om-rørt i 7,0 ml dimethylformamid under en nitrogenatmosfære.

395 mg natriumbicarbonat og 40 mg kaliumjodid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 60 timer ved 70-75°C. 50 ml mettet natriumbicarbonatløsning ble tilsatt til den avkjølte reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med 3 x 30 ml diethylether. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og konsentrert i vakuum. Den resulterende olje ble kromatografert og eluert med 40:60 ethylacetat:hexan og deretter 10:90 ethanol:ethylacetat under dannelse av et gulhvitt, fast materiale med en Rf på 0,15 i 50:50 ethylacetat:ethanol. Dette faste materiale ble oppløst i 20 ml ethanol og ble behandlet med 1,0 ml 1,0 M vandig HC1. Løsningen ble konsentrert i vakuum under dannelse av et hvitt, fast materiale som etter omkrystallisering fra ethanol:ethylacetat ga tittelforbindelsen som 117 mg av et hvitt pulver.

Anal. beregn, for C2iH23F3N203-HCl: C, 56,70; H, 5,44; N, 6,30. Funnet: C, 56,57; H, 5,62; N, 6,03.

CIMS (CH4): 409 (100%), 273 (20%)

IR (KBr): 3442, 3316, 2954, 2934, 2844, 1670, 1600, 1530, 1496, 1410, 1334, 1268, 1118, 1070, 836, 752 cm-l.

1H NMR (d6-DMS0): 10,49 (1H, s), 9,25 (1H, bs), 7,84 (2H, d;

J = 8,6 Hz), 7,66 (2H, d; J = 8,5 Hz), 6,94-6,85 (4H, m), 4,65-4,63 (1H, m), 4,36 (1H, dd; J 2,5, 11,6 Hz), 4,06

(1H, dd; J = 6,7, 11,7 Hz), 3,30 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,03-2,98 (2H, bm), 2,41 (2H, bt), 1,68-1,64 (4H, bm) ppm.

13C NMR (d6-DMS0): 171,55, 142,83, 141,82, 125,95 (m),

123,19, 122,75, 121,71, 118,83, 117,35,-117,12, 69,16,

64,79, 47,14, 46,35, 35,70, 24,84, 21,94 ppm.

<1>9F NMR (d6-DMSO): -60,08 ppm (s). Smeltepunkt: 190-192°C.

Eksempel 11

6-[( 2, 3- dihydro- l, 3- benzodioxin- 2- yl) methylamino]- N-[ 3-( trifluormethyl) fenyl]- hexanamid- monohydroklorid

Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til eksempel 10 bortsett fra anvendelse av 6-brom-N-[3-(trifluormethyl ) f enyl ] -hexanamid . Reaksjonen krevde 57 timer ved 40-45°C. Tittelforbindelsen (Rf på 0,51 i 1:1:8 diethylamin:ethanol:ethylacetat) ble erholdt som 380 mg av et gult, fast materiale.

Anal. beregn, for C22H25F3N203'HC1: C, 57,58; H, 5,71; N, 6,10. Funnet: C, 57,35; H, 5,94; N, 5,81.

IR (KBr): 3440, 2944, 2786, 1660, 1496, 1448, 1336, 1132, 1068, 756, 698 cm-l.

CIMS (CH4): 423 (100%), 403 (29%), 287 (29%)

1H NMR (d6-DMSO): 10,45 (1H, s), 9,35 (1H, bs), 9,07 (1H, bs), 8,16 (1H, s), 7,82 (1H, d; J = 8,2 Hz), 7,53 (1H, bt;

J = 8,2 Hz), 7,38 (1H, d; J = 8,0 Hz), 6,93-6,85 (4H, m), 4,69-4,62 (1H, bm), 4,38 (1H, dd; J = 2,4, 11,7 Hz), 4,06 (1H, dd; J = 6,7, 11,7 Hz), 3,30 (1H, bs), 3,19 (1H, bs), 3,01-2,94 (2H, bm), 2,38 (2H, t; J = 7,1 Hz), 1,75-1,58

(4 H), 1,42-1,34 (2H) ppm.

13C NMR (d6-DMSO): 171,70, 142,68, 141,83, 140,08, 129,85, 129,33 (q), 125,95, 122,46, 122,32, 121,69, 119,24, 117,34, 117,11, 115,00 (m), 69,14, 64,80, 47,19, 46,27, 36,02, 25,53, 25,01, 24,38 ppm.

19F NMR (d6-DMSO): -61,16 ppm (s).

Smeltepunkt: Forbindelsen ble gummiaktig ved 105°C, smeltet ved 113°-114°C.

Eksempel 12

6-[( 2, 3- dihydro- l, 4- benzodioxin- 2- yl) methylamino]- N-[ 4-( trifluormethyl) fenyl]- hexanamid- monohydroklorid

380 mg 2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-methanamin og 772 mg 6-brom-N-[4-(trifluormethyl)fenyl]-hexanamid ble omrørt i 7,8 ml l-methyl-2-pyrrolidinon under en nitrogenatmosfære. 0,6 ml triethylamin ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 36 timer ved 20°C, ble deretter oppvarmet til

40-50°C i 6 timer. 20 ml mettet natriumbicarbonatløsning ble tilsatt til den avkjølte reaksjonsblanding, og blandingen ble ekstrahert med 2 x 20 ml diethylether. De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgSO*), filtrert og konsentrert i vakuum. Den resulterende, klare væske ble kromatografert og eluert med 50:50 ethylacetat:hexan og deretter 5% ammonium-hydroxyd:ethylacetat under dannelse av en klar olje med en R£ på 0,71 i det sistnevnte løsningsmiddelsystem. Denne olje ble oppløst i 50 ml ethanol og behandlet med 3,0 ml 1,0 M vandig saltsyre. Løsningen ble konsentrert i vakuum til et gult, fast materiale som ble triturert med ethylacetat under dannelse av tittelforbindelsen som 400 mg av et brunt, fast materiale.

Anal. beregn, for C22H25F3N203-HC1: C, 57,58; H, 5,71; N, 6,10. Funnet: C, 57,54; H, 5,81; N, 6,02.

IR (KBr): 3436, 2940, 1672, 1604, 1530, 1494, 1410, 1326, 1266, 1114, 1068, 750 cm-l.

1H NMR (d6-DMSO): 10,47 (1H, s), 9,17 (2H, bs), 7,85 (2H, d; J = 8,5 Hz), 7,66 (2H, d; J = 8,7 Hz), 6,95-6,86 (4H, m), 4,68-4,63 (1H, bm), 4,38 (1H, dd; J = 2,3, 11,6 Hz), 4,06 (1H, dd; J = 6,7, 11,7 Hz), 3,27 (1H, m), 3,20 (1H, m), 2,98 (2H, m), 2,40 (2H, t; J = 7,4 Hz), 1,73-1,61 (4H, m), 1,42-1,35 (2H, m) ppm.

CIMS (CH4): 423 (100%), 403 (30%).

19F NMR (d6-DMS0): -60,112 ppm(s).

Smeltepunkt: 191,0°-191,5°C.

Eksempel 13

6-[[( 2, 3- dihydro- l, 4- benzodioxin- 2- yl) methyl] amino]- N-[ 4-( trifluormethyl) fenyl]- hexanamid- monohydroklorid

201 mg 6-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)methyl-amino]-N-[4-(trifluormethyl)fenyl]-hexanamid-monohydroklorid, 0,18 ml 37% vandig formaldehyd og 38 mg natriumcyanborhydrid ble omrørt i 4,8 ml methanol i 96 timer ved 20-25°C under en nitrogenatmosfære. 20 ml mettet natriumbicarbonat ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og denne ble ekstrahert med 2 x 20 ml diklormethan. De kombinerte ekstrakter ble tørket og konsentrert i vakuum. Den resulterende olje ble kromatografert og eluert med ethylacetat og 10:90 ethanol:ethylacetat under dannelse av et hvitt, fast materiale (R£ på 0,52 i 10:90 ethanol:ethylacetat) som ble oppløst i ethanol og behandlet med 1 ml 1,0 M vandig HC1. Løsningen ble konsentrert i vakuum under dannelse av en olje som ble oppløst i 70:30 ethylacetat:hexan og konsentrert. Et hygroskopisk, hvitt, fast materiale (151 mg) ble erholdt.

CIMS (CIU): 437 (100%), 301 (40%).

Nøyaktig masse (CIMS, CH4): Beregn, for C23H23F3N2O3: 437,2052.

Funnet: 437,2044.

IR (KBr): 3432, 1688, 1604, 1538, 1496, 1410, 1324, 1264, 1114, 1066, 846, 752 cm-l.

1H NMR (de-DMSO): 10,82 (1H, bs), 10,59 (1H, bs), 10,48 (1H, s), 7,85 (2H, d; J = 8,6 Hz), 7,66 (2H, d; J = 8,8 Hz), 6,95-6,86 (4H, m), 4,86 (1H, bs), 4,35 (1H, d; J = 10,7 Hz), 4,09-4,00 (1H, m), 3,60-3,10 (multiple brede multipletter), 2,91-2,79 (3H, bs), 2,51 (2H, s), 2,41 (2H, t; J = 6,9 Hz), 1,74-1,58 (4H, bm), 1,40-1,29 (2H, bm) ppm.

19F-NMR (d6-DMS0): -60,075 ppm(s).

Eksempel 14

4-[[ 2-( 5- hydroxy- lH- indol- 3- yl) ethyl] amino]- N-[ 4-( trifluormethyl ) fenyl]- pentanamid- hydroklorid- monohydrat

Fremstilt som beskrevet i eksempel 1 bortsett fra anvendelse av 4-oxo-N-[4-(trifluormethyl)fenyl]-pentanamid istedenfor ketoamidet. Tittelforbindelsen ble isolert som et brunt, fast materiale.

Anal. beregn, for C22H24F3Na02-HCl'H20: c, 55,76; H, 5,74; N, 8,87. Funnet: C, 55,74; H, 6,59; N, 8,67.

IR(KBr): 3408, 1670, 1606, 1542, 1412, 1326, 1114, 1068 cm-l.. CIMS (CH4): 420 (100%), 400 (20%), 273 (32%), 142 (92%).

1H NMR (d6-DMS0): 10,68 (1H, bs), 10,63 (1H, s), 9,06 (1H, bs), 8,95 (1H, bs), 8,69 (1H, bs), 7,86 (2H, d; J = 8,5 Hz), 7,68 (2H, d; J = 8,5 Hz), 7,17-7,11 (2H), 6,90 (1H, d; J =

1,0 Hz), 6,63 (1H, dd; J = 1,1, 8,3 Hz), 3,40 (4H, bs), 3,31 (1H, bs), 3,13 (2H, bm), 3,04 (2H, bm), 2,62-2,44 (2H), 2,16 (1H, bm), 1,80 (1H, m), 1,28 (3H, d; J = 6,7 Hz) ppm.

13C NMR (d6-DMSO): 171,36, 150,72, 143,08, 131,08, 127,82, 126,33 123,93, 123,61, 119,24, 112,15, 111,89, 107,76, 102,39, 53,15, 44,65, 32,56, 28,22, 22,33, 15,93 ppm.

19F NMR (d6-DMSO): -60,125 ppm.

Eksempel 15

6-[[ 2-( 5- methoxy- lH- indol- 3- yl) ethyl] amino]- N-[ 4-( trifluormethyl) fenyl]- heptanamid- hydroklorid* 3/ 4 hydrat

Fremstilt som i eksempel 1, bortsett fra anvendelse av 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)ethylamin-hydroklorid istedenfor serotonin-hydroklorid og anvendelse av 3:35:65 triethylamin : ethanol : ethylacetat istedenfor det andre kromatografi-løsningsmiddel. Tittelforbindelsen ble isolert som et brunt, fast materiale.

Anal. beregn, for C25H30F3N3O2-HCl' 3/4 H20: C, 58,70; H, 6,40;

N, 8,21. Funnet: C, 58,82; H, 6,23; N, 8,40.

IR(KBr): 3417, 2946, 1671, 1605, 1537, 1487, 1410, 1325, 1165, 1114, 1067, 844 cm-l.

CIMS (CH4): 462 (100%), 442 (44%).

1H NMR (de-DMSO): 10,82 (1H, bs), 10,48 (1H, bs), 8,88 (2H, bs), 7,84 (2H, d; J = 8,0 Hz), 7,645 (2H, d; J = 8,1 Hz), 7,25 (1H, d; J = 8,2 Hz), 7,22 (1H, d; J = 1,2 Hz), 7,11

(1H, d; J = 1,0 Hz), 6,75 (1H, dd; J = 1,2, 8,2 Hz), 3,77 (3H, s), 3,27-3,02 (5H), 2,41 (2H, bt), 1,82 (1H, bm), 1,60-1,20 (5H), 1,24 (3H, d; J = 6,7 Hz) ppm.

"F NMR (de-DMSO): -60,094 ppm.

Eksempel 16

16A) 5- oxo- N-( 2- methoxyfenyl)- hexanamid

Fremstilt som i J. Med. Chem. 2_6, 492-499 (1983), metode C, bortsett fra anvendelse av orthoanisidin istedenfor p-(n-butyl)-anilin. Tittelforbindelsen ble renset ved kromato-graf i under anvendelse av 50:50 ethylacetat:hexan og deretter omkrystallisering fra varmt ethylacetat ved tilsetning av 20:80 ethylacetat:hexan. Tittelforbindelsen ble isolert som hvite nåler. Smeltepunkt: 101,0-101,5°C.

Anal. beregn, for C14H19NO3: C, 67,45; H, 7,68; N, 5,62.

Funnet: C, 67,21; H, 7,69; N, 5,45.

16B) 6-[[ 2-( 5- hydroxy- lH- indol- 3- yl) ethyl] amino]- N-( 2-methoxyfenyl)- heptanamid- hydroklorid- monohydrat Fremstilt som beskrevet i eksempel 1, bortsett fra anvendelse av 6-oxo-N-(2-methoxyfenyl)-heptanamid istedenfor ketoamidet og anvendelse av diklormethan for å ekstrahere det urene produkt. Det urene produkt ble renset ved kromatografi under anvendelse av 4:10:90 og deretter 3:30:70 triethylamin :ethanol:ethylacetat som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen ble isolert som et brunt, fast materiale.

Anal. beregn, for C24H3iN303'HCl-H20: C, 62,13; H, 7,39; N,

9,06. Funnet: C, 61,91; H, 7,33; N, 8,96.

IR(KBr): 3406, 3284, 2944, 1658, 1598, 1528, 1488, 1460,

1434, 1254, 1218, 754 cm-l.

CIMS (CH4); 410 (100%,), 263 (26%).

1H NMR (d6-DMS0): 10,68 (1H, bs), 9,08 (1H, s), 8,94 (2H,

bm), 7,92 (H, d; J = 7,5 Hz), 7,15 (2H, m), 7,09-7,00 (2H), 6,90-6,85 (2H, m), 6,64 (1H, dd; J = 1,3, 7,5 Hz), 3,82 (3H, s), 3,60 (2H, bm), 3,20 (1H, bm), 3,11 (2H, bm), 3,00 (2H, bm), 2,38 (2H, bt; J = 7,2 Hz), 1,80 (1H, bm), 1,67-1,25

(3H), 1,26 (3H, d; J = 6,5 Hz) ppm.

i3C NMR (d6-DMSO): 171,16, 150,37, 149,63, 130,74, 127,47, 127,31, 124,23, 123,51, 122,11, 120,12, 111,79, 111,55, 111,07, 108,51, 102,06, 55,59, 53,03, 44,10, 35,77, 31,91, 24,88, 24,42, 21,98, 15,54 ppm.

Eksempel 17

17A) 6- brom- N-[ 2-( trifluormethyl) fenyl]- hexanamid

Fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 6A, bortsett fra anvendelse av 2-aminobenzotrifluorid. Reaksjonen tok 24 timer ved 20-25°C. Tittelforbindelsen (R£ på 0,40 i 30:70 ethylacetat:hexan) ble erholdt som hvite krystaller (2,40 g).

Anal. beregn, for Ci3Hi5BrF3NO: C, 46,17; H, 4,47; N, 4,14. Funnet: C, 46,31; H, 4,53; N, 4,12.

IR(KBr): 3274, 1662, 1590, 1524, 1456, 1320, 1280, 1258, 1176, 1120, 1060, 1038, 766 cm-l.

CIMS (CH4): 338 (30%), 320 (10%), 258 (50%), 203 (40%), 161 (100%).

1H NMR (CDC13): 8,00 (1H, bd; J = 8,0 Hz), 7,67 (1H, bs), 7,59 (1H, d; J = 7,9 Hz), 7,51 (1H, t; J = 7,9 Hz), 7,22

(1H, t; J = 7,6 Hz), 3,39 (2H, t; J = 6,7 Hz), 2,38 (2H, t;

J = 7,2 Hz), 1,91-1,81 (2H, m), 1,77-1,66 (2H, m), 1,54-1,46 ( 2H, m) ppm.

13C NMR (CDC13): 170,99, 135,12, 132,86, 126,06 (m), 124,56, 124,47, 37,47, 33,42, 32,40, 27,61, 24,47 ppm.

19F NMR (CDC13): -61,27(s) ppm.

Smeltepunkt: 50°-51°C.

17B) 6-[( 2, 3- dihydro- l, 4- benzodioxin- 2- yl) methylamino]- N-[ 2-( trifluormethyl) fenyl1- hexanamid- monohydroklorid Fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 10, bortsett fra anvendelse av 6-brom-N-[2-(trifluormethyl ) f enyl ] -hexanamid . Reaksjonen tok 48 timer ved 35-40°C. Tittelforbindelsen (Rf på 0,65 i 1:1:8 diethylamin:ethanol: ethylacetat) ble erholdt som et gult, fast materiale (158 mg). Anal. beregn, for C22H25F3N203'HC1: C, 57,58; H, 5,75; N, 6,10. Funnet: C, 57,26; H, 5,75; N, 6,47.

IR(KBr): 3432, 2942, 2778, 1670, 1592, 1526, 1496, 1454, 1320, 1268, 1170, 1126, 750 cm-l.

CIMS (CH4): 423 (100%), 287 (20%).

<1>H NMR (d5-DMSO): 9,61 (1H, s), 9,47 (1H, bs), 9,22 (1H, bs), 7,75-7,51 (2H, m), 7,47 (2H, m), 6,97-6,84 (4H, m), 4,72-4,64 (1H, m), 4,38 (1H, dd; J = 2,4, 11,7 Hz), 4,07 (1H, dd; J = 6,7 Hz, 11,7 Hz), 3,32 (1H, m), 3,23-3,16 (1H, m), 3,04-2,91 (2H, m), 2,36 (2H, m), 1,71-1,45 (4H), 1,38-1,31 (2H,

m) ppm.

<13>C NMR (de-DMSO): 172,45, 143,08, 142,22, 135,94, 135,91, 133,27, 130,81, 127,02, 126,60 (m), 126,47, 125,73, 122,03,

117,64, 117,43, 69,29, 64,90, 47,26, 46,29, 35,17, 25,47, 24,99, 24,57 ppm.

19F NMR (d6-DMSO): -59,10(s) ppm.

Smeltepunkt: Tittelforbindelsen smeltet ved 174°-175°C.

Eksempel 18

6-[[ 2-( lH- indol- 3- yl) ethyl] amino]- N-[ 4-( trifluormethyl) fenyl]-hexanamid- monohydroklorid

648 mg tryptamin-HCl, 543 mg 6-brom-N-[4-(trifluormethyl ) f enyl ] -hexanamid (fremstilt i eksempel 6A) og 0,7 ml triethylamin ble omrørt i 16 ml dimethylformamid i 60 timer ved 55°-60°C under en nitrogenatmosfære. 100 ml mettet natriumbicarbonatløsning ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med 3 x 50 ml diethylether. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og konsentrert. Den resulterende, brune væske ble kromatografert og eluert med 70:30 ethylacetat:hexan og deretter 1:1:8 diethylamin:ethanol:ethylacetat (R£ på 0,45 i 1:1:8 diethylamin: ethanol:ethylacetat) under dannelse av en gul olje som ble oppløst i ethanol og behandlet med 4,5 ml 1,0 M vandig HC1. Løsningen ble konsentrert i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som et brunt, fast materiale (284 mg).

CIMS (CH4): 418 (100%), 287 (25%)

Nøyaktig masse (CIMS, CH4): Beregn, for. C23H27F3N3O: 418,2106.

Funnet: 418,2102.

IR(KBr): 3418, 3314, 2948, 2788, 1666, 1604, 1538, 1458, 1410, 1342, 1326, 1114, 1068, 740, 580 cm-l.

1H NMR (de-DMSO): 10,99 (1H, s), 10,50 (1H, s), 9,01 (2H,

bs), 7,85 (2H, d; J = 8,5 Hz), 7,65 (2H, d; J = 8,6 Hz),

7,60 (1H, d; J = 7,8 Hz), 7,37 (1H, d; J = 8,1 Hz), 7,24

(1H, d; J = 2,1 Hz), 7,09 (1H, app.t.; J = 7,0 Hz), 7,00

(1H, app.t.; J = 6,9 Hz), 3,40 (1H, bs), 3,11 (4H, bm), 2,96-2,91 (2H, bm), 2,40 (2H, t; J = 7,2 Hz), 1,71-1,60 (4H, bm), 1,39-1,34 (2H, bm) ppm.

13C NMR (de-DMSO): 173,62, 147,03, 142,91, 136,92, 127,42,

126,92 (m), 124,02, 122,42, 120,17, 119,74, 118,97, 112,49, 109,92, 48,00 47,51, 36,85, 26,21 26,03, 25,21, 22,47 ppm.

<19>F NMR (d6-DMSO): -60,06 ppm(s). Smeltepunkt: 180°-181°C.

Eksempel 19

19A) 5- j od- N-[ 4-( trifluormethyl) fenyl]- pentanamid

2,795 g 5-klor-N-[4-(trifluormethyl)fenyl]-pentanamid og 3,32 g natriumjodid ble omrørt i 20 ml aceton ved 22°C i 3 dager og ble deretter oppvarmet til tilbakeløps-kokning i 16 timer, det hele under nitrogen. Den avkjølte reaksjonsblanding ble kromatografert med 50:50 ethylacetat: hexan for å isolere et produkt med R£ = 0,30 i 35:65 ethylacetat :hexan ved tilsetning av hexan og fordampning av løs-ningsmidlet under en strøm av nitrogen som etter sugfiltrering ga et hvitt, fast materiale (2,887 g). Produktjodidet inneholdt 5% utgangsklorid og ble anvendt uten ytterligere rensing.

19B) 5-[ 2, 3- dihydro- l, 4- benzodioxin- 2( R)- yl) methylamino]- N-[ 4-( trifluormethyl) fenyl]- pentanamid- monohydroklorid 455 mg 2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2(R)-methanamin og 1220 mg 5-jod-N-[4-(trifluormethyl)fenyl]-pentanamid ble oppløst i 24 ml tørt dimethylformamid under nitrogen og ble oppvarmet til 65-70°C i 9 timer. Reaksjonsblandingen ble av-kjølt, ble behandlet med 10 ml mettet, vandig natriumbicarbonat og 100 ml vann, og den resulterende blanding ble ekstrahert med 2 x 100 ml ether. Etherekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over MgS04/Na2S04 og konsentrert i vakuum til en olje. Kromatografi med 0:20:80 og deretter 5:20:80 triethylamin: ethanol: ethylacetat ga et fast materiale (R£ ca. 0,45 i det sistnevnte system, 570 mg). Dette ble oppløst i 15 ml ethanol, behandlet med 2 ml 1,0 M vandig saltsyre^og konsentrert i vakuum. Dette faste materiale ble krystallisert fra 10 ml varm ethanol ved tilsetning av 10 ml ether og av-kjøling (0°C). Sugfiltrering ga 350 mg av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale.

Anal. beregn, for C2iH23F3N203-HCl: C, 56,70;

H, 5,44; N, 6,30. Funnet: C, 56,74; H, 5,56; N, 6,10. IR(KBr): 2946, 2776, 1668, 1604, 1534, 1496, 1410, 1328, 1264, 1166, 1114, 1068 cm-l.

<1>H NMR (de-DMSO): 10,51 (1H, s), 9,20 (2H, bd),

7,84 (2H, d; J= 8,6 Hz), 7,66 (2H, d; J= 8,7 Hz),

6,94-6,85 (4H, m), 4,64 (1H, m), 4,37 (1H, dd;

J = 2,4, 11,6 Hz), 4,06 (1H, dd; J = 6,7, 11,6 Hz), 3,30 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,01 (2H, bm),

2,41 (2H, bt), 1,66 (4H, bm) ppm.

13C NMR (d6-DMSO): 171,55, 142,85, 142,69, 141,83,

125,98, 123,18, 122,75, 121,71, 118,83, 117,35, 117,12, 69,15, 64,79, 47,11, 46,33, 35,71, 24,83, 21,95 ppm 19F NMR (de-DMSO): -60,072 ppm(s).

Smeltepunkt:. 190,5-192,0°C.

Optisk rotasjon: [otfjj =+44,8° (c=l,08, methanol).

Eksempel 20

5-[( 2, 3- dihydro- l, 4- benzodioxin- 2( S)- yl) methylamino]- N-[ 4-( trifluormethyl) fenyl]- pentanamid- monohydroklorid

Fremstilt hovedsakelig som beskrevet i eksempel 19B, bortsett fra anvendelse av 2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2(S)-methanamin istedenfor R-enantiomeren.

Anal. beregn, for C2iH23F3N203'HCl: C, 56,70; H, 5,44; N, 6,30. Funnet: C, 56,30; H, 5,62; N, 6,09.

Alle spektraldata var hovedsakelig identiske med de som er angitt i eksempel 20B.

Optisk rotasjon: [a]^° -44,8° (c=0,89, methanol).

Eksempel 21

5-[( 2, 3- dihydro- l, 4- benzodioxin- 2( S)- yl) methylamino]-N-( 4- klorfenyl)- pentanamid- monohydroklorid

Fremstilt som beskrevet i eksempel 19, bortsett fra anvendelse av 5-jod-N-(4-klorfenyl)-pentanamid som alkyleringsmidlet og oppvarming til 80°C i 6 timer, deretter 70°C i 16 timer. Det urene produkt ble kromatografert under anvendelse av 0:10:90 og deretter 5:10:90 triethylamin:ethanol: ethylacetat. Komponenten med en R£ på ca. 0,40 ble isolert, omdannet til hydrokloridsaltet og omkrystallisert som beskrevet i eksempel 19 under dannelse av et hvitt, fast materiale.

Anal. beregn, for C2oH23ClN203-HCl: C, 58,40; H, 5,88; N, 6,81. Funnet: C, 58,11; H, 6,03; N, 6,71.

CIMS (CH4): 377 (37%), 375 (100%), 239 (31%), 111 (30%). IR(Kbr): 2944, 2782, 1654, 1596, 1536, 1494, 1400,

1266 cm-i.

1H NMR (d6-DMS0): 10,26 (1H, s), 9,31 (1H, bs),

9,09 (1H, bs), 7,67 (2H, d; J = 8,4 Hz), 7,34 (2H, d; J = 8,3 Hz), 6,94-6,86 (4H), 4,65 (1H, m), 4,37 (1H, dd; J = 2,3, 11,7 Hz), 4,06 (1H, dd; J = 6,8, 11,8 Hz), 3,29 (1H, bm), 3,19 (1H, bm), 3,.00 (1H, bm), 2,38 (2H, bt; J = 7,0 Hz), 1,67 (4H, m) ppm.

13C NMR (de-DMSO): 170,99, 142,67, 141,82, 138,25, 128,53, 126,47, 121,71, 120,50, 120,42, 117,35, 117,12, 69,14, 64,78, 47,13, 46,32, 35,62, 24,84, 22,02 ppm.

Smeltepunkt: 200-202°C.

Optisk rotasjon: [ctf° =-48,6° (c=0,69, methanol).

Eksempel 22

6-[( 2, 3- dihydro- l, 4- benzodioxin- 2- yl) methylamino]- N-( 4- methoxyfenyl)- hexanamid- monohydroklorid

Fremstilt som i eksempel 19, bortsett fra anvendelse av 2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-methanamin (ikke-chiralt) og anvendelse av 6-jod-N-(4-methoxyfenyl)-hexanamid som alkyleringsmidlet. Reaksjonen ble kjørt ved 80°C i 19 timer. Produktet ble isolert som et hvitt, fast materiale etter kromatografi, omdannelse til monohydrokloridsaltet og tørking.

Anal. beregn, for C22H28N204'HCl. HC1: C,62,77; H, 6,94; N, 6,66. Funnet: C, 62,57; H, 6,96; N, 6,68.

CIMS (CH4): 385 (100%), 249 (42%).

IR (KBr): 2944, 1656, 1530, 1514, 1496, 1268, 1250, 1238 cm-l. l<g> NMR (d6-DMSO): 9,87 (1H, S), 9,4 (1H, vbs) , 9,2 (1H, vbs, 7,52 (2H, d; J = 9,2 Hz), 6,95-6,85 (4H, m), 6,85 (2H, d; J= 9,0 Hz), 4,66 (1H, m), 4,38 (1H, dd; J = 2,4, 11,7 Hz), 4,06 (1H, dd; J = 6,7, 11,6 Hz), 3,71

(3H, s), 3,19 (1H, m), 3,18 (1H, m), 2,98 (2H, m), 2,30 (2H, bt; J = 7,3 Hz), 1,70 (2H, m), 1,60 (2H, m), 1,35 (2H, m) ppm.

13C NMR (de-DMSO): 170,39, 154,94, 142,68, 141,84, 132,55, 121,70, 120,53, 120,43, 117,35, 117,11, 113,71, 69,13, 64,82, 55,11, 47,16, 46,21, 35,89, 25,61, 25,00, 24,61 ppm. Smeltepunkt: 154,5-155,5°C.

Eksempel 23

5-[( 2, 3- dihydro- l, 4- benzodioxin- 2- yl) methylamino]- N-( 3, 4- diklorfenyl)- pentanamid- monohydroklorid

Fremstilt som i eksempel 19, bortsett fra anvendelse av 5-jod-N-(3,4-diklorfenyl)-pentanamid som alkylerings-middel og anvendelse av 10:90 ethanol:ethylacetat som elueringsmiddel i kromatografien. Produktet ble omkrystallisert fra 50:50 methanol:ethanol ved fordampning av methanol under en strøm av nitrogen etterfulgt av tilsetning av ether og isolering av det hvite, faste materiale.

Anal. beregn, for C2oH22<cl>2N203-HCl: C, 53,89,; H, 5,20; N, 6,28. Funnet: C, 53,76; H, 5,41; N, 6,09.

CIMS (CH4); 411 (56%), 409 (100%).

IR (KBr): 2948, 1666, 1592, 1524, 1494, 1476, 1268,

750 cm-l.

1H NMR(d6-DMS0): 10,44 (1H, s), 9,20 (1H, bs), 9,05 (1H, bs), 8,04 (1H, d; J = 1,9 Hz), 7,58-7,50 (2H), 6,94-6,86 (4H), 4,62 (1H, m), 4,36 (1H, dd; J = 2,6, 11,6 Hz), 4,06 (1H, dd;

J = 6,8, 11,8 Hz), 3,31 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,00 (2H, m), 2,39 (1H, bt; J = 6,4 Hz), 1,67 (4H) ppm.

13C NMR (d6-DMSO): 171,39, 142,67, 141,79, 139,35, 130,87, 130,61, 124,34, 121,71, 120,13, 119,00, 118,92, 117,33, 117,13, 69,13, 64,74, 47,09, 46,30, 35,60, 24,77, 21,87 ppm. Smeltepunkt: 177-179°C.

Eksempel 24

6-[( 2-( 2, 3- dihydro- l, 4- benzodioxin- 2- yl) ethyl] amino]- N-fenyl- hexanamid- monohydroklorid

1,057 mg 2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)-ethyl-amin-hydroklorid og 403 mg 6-oxo-N-fenyl-hexanamid ble omrørt i 25 ml tørr methanol ved 22°C og behandlet med 148 mg natriumcyanborhydrid. Etter 68 timer ble reaksjonsblandingen behandlet med ca. 20 ml IM saltsyre og omrørt i 1 time. pH ble deretter brakt til 13 under anvendelse av 1,0M vandig natrium-hydroxyd. Ekstraksjon med diklormethan, tørking med natriumsulfat og konsentrering ga en olje. Kromatografi med 0:20:80 og deretter 5:20:80 diethylamin:ethanol:ethylacetat og isolering av komponenten med en R£ på ca. 0,25 i det sistnevnte system, ga en klar olje (305 mg). Denne ble omdannet til hydrokloridsaltet med 1,0M saltsyre, og det resulterende, faste materiale ble omkrystallisert fra ethanol:ethylacetat. Anal. beregn, for C22H28N203'HC1: C, 65,26,; H, 7,22; N, 6,92. Funnet: C, 65,06; H, 7,29; N, 6,86.

CIMS (CH4): 369 (100%).

IR (KBr): 3434, 2946, 1656, 1598, 1540, 1494, 1266, 754 cm-l 1H NMR (d6-DMS0): 10,00 (1H, S), 8,89 (2H, bs), 7,60

(2H, d; J = 8,6 Hz), 7,28 (2H, t; J = 8,7 Hz), 7,02 (1H, t;

J = 8,5 Hz), 6,90-6,80 (4H), 4,35-4,27 (2H), 3,92 (1H, dd; J

= 6,8, 11,6 Hz), 3,10 (2H, bt), 2,92 (2H, bt), 2,33

(2H, t; J = 6,7 Hz), 2,00 (2H), 1,70-1,55 (4H), 1,33 (2H) ppm.

13C NMR (d6-DMSO): 171,05, 142,90, 142,56, 139,35, 128,62, 122,92, 121,42, 121,34, 119,00, 117,15, 116,92,. 70.32,

66,78, 46,63, 43,04, 36,06, 26,79, 25,62, 25,29, 24,56 ppm.

Eksempel 25

6-[[ 2-( 5- carboxamido- lH- indol- 3- yl) ethyl] amino]- N-( 4-methoxyfenyl)- heptanamid- hemifumarat

798 mg 2-(5-carboxamido-lH-indol-3-yl)ethylamin-maleat og 623 mg 6-oxo-N-(4-methoxyfenyl)-heptanamid ble om-rørt i 15 ml methanol under nitrogen og ble behandlet med

190 mg natriumcyanborhydrid. Etter 20 timer ved 22°C ble reaksjonsblandingen behandlet med mettet, vandig natriumbicarbonat og ble omrørt i ytterligere en time. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 20:80 2-propanol:diklormethan, ekstraktene ble tørket (Na2S04) og konsentrert til et skum. Kromatografi (0:20:80 og deretter 5:20:80 diethylamin: ethanol:ethylacetat) ga en komponent med en R£ på ca. 0,45 som ble omdannet til dens hemifumaratsalt, et brunt, fast materiale (870 mg).

Anal. beregn, for C25H32N403-0,5 C4H404: C,65,57; H, 6,93; N, 11,33. Funnet: C, 65,27; H, 7,24; N, 11,16.

CIMS (CH4): 437 (100%), 263 (45%), 117 (100%).

IR (KBr): 3382, 3190, 2946, 1656, 1602, 1568, 1512, 1366, 1234 cm-l.

1H NMR (d6-DMS0): 11,15 (1H, bs), 9,80 (1H, bs), 8,27 (1H, bs), 7,96 (1H, bs), 7,66 (1H, dd; J = 1,5, 8,5 Hz), 7,49 (2H, d; J = 9,1 Hz), 7,35 (1H, d; J = 8,5 Hz), 7,27 (lH,.d; J = 1,9), 7,10 (1H, bs), 6,84 (2H, d; J = 9,1 Hz), 6,46 (1H, s), 3,70 (3H, s), 3,04-2,93 (5H), 2,27

(2H, bt; J = 7,4 Hz), 1,69-1,52 (2H), 1,49-1,25 (2H), 1,11 (3H, d; J = 6,4 Hz) ppm.

13C NMR (de-DMSO): 170,59, 169,01, 168,63,.154,94, 137,81, 132,55, 126,48, 124,61, 124,19, 120,91, 120,56, 118,75, 113,72, 112,28, 110,73, 55,11, 52,54, 45,55, 36,06, 33,91, 25,12, 24,70, 23,57, 17.60 ppm.

Smeltepunkt: 236-239°C.

Eksempel 26

7-[[ 2-( lH- indol- 3- yl) ethyl] amino]- N- fenyl- heptanamid-hemifumarat

Fremstilt som beskrevet i eksempel 25, bortsett fra anvendelse av 2-(lH-indol-3-yl)ethylamin-hydroklorid og 7-brom-N-fenyl-heptanamid som aminet og alkylhalogenidet. Komponenten med en R£ på ca. 0,5 i 5:20:80 diethylamin:ethanol: ethylacetat ble isolert.

Anal. beregn, for C23H29N30-0,5 C4H404: C, 71,23; H, 7,41; N, 9,97. Funnet: C, 70,94; H, 7,64; N, 9,70

CIMS (CH4): 364 (100%), 117 (100%).

IR(KBr): 3408, 3248, 2936, 1674, 1620, 1600, 1550, 1500, 1458, 1442, 1360, 752 cm-l.

1H NMR (d6-DMSO): 10,95 (1H, bs) , 10,03 (1H, s), 7,61 (2H, dd; J= 1,1, 8,6 Hz), 7,56 (1H, d; J = 7,8 Hz), 7,35 (1H, d; J = 7,9 Hz), 7,29-7,24 (2H), 7,18 (1H, d; J = 2,4 Hz), 7,09-6,95 (4H), 6,45 (1H, s), 2,99 (4H, bs), 2,78 (2H, bt; J = 7,3 Hz), 2,30 (2H, t; J = 7,2 Hz), 1,60-1,53 (4H), 1,32-1,27 (4H) ppm.

13C NMR (de-DMSO): 171,28, 169,33, 139,44, 136,26, 128,65, 126,97, 122,99, 122,90, 121,04, 119,03, 118,35, 118,27, 111,46, 110,64, 48,04, 47,27, 36,30, 28,32, 26,71, 26,12, 25,00, 22,96 ppm.

Smeltepunkt: 180-182°C.

Eksempel 27

5-[( 2, 3- dihydro- l, 4- benzodioxin- 2( S)- yl) methylamino]- N-( 4-carboxamidofenyl)- pentanamid- hydroklorid

Fremstilt som beskrevet i eksempel 19, bortsett fra anvendelse av 5-jod-N-(4-carboxamidofenyl)-pentanamid som alkyleringsmidlet. Produktet ble isolert som et off-hvitt, fast materiale.

CIMS (CH4): 384 (100%), 248 (28%).

IR(KBr): 3373, 1663, 1607, 1528, 1495, 1412, 1264, 755 cm-l. 1H NMR (d6-DMSO): 10,32 (1H, s), 9,29 (1H, bs), 9,07 (1H,

bs), 7,85 (1H, bs), 7,82 (2H, d; J = 8,6 Hz), 7,68 (2H, d; J = 8,6 Hz), 7,23 (1H, bs), 6,95-6,84 (4H), 4,64 (1H, m), 4,37 (1H, dd; J = 2,4, 11,6 Hz), 4,06 (1H, dd; J = 6,6, 11,4 Hz), 3,31 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,00 (1H, m), 2,40 (2H, bt),

1,79-1,63 (4H) ppm.

13C NMR (de-DMSO): 171,20, 167,33, 142,66, 141,88, 128,51, 128,30, 121,70, 118,02, 117,34, 117,11, 69,14, 64,77, 47,14, 46,34, 35,68, 24,85, 21,99 ppm.

Smeltepunkt: 154-156°C. (spaltn.)

Optisk rotasjon: [ot]2D 0 =-32,3° (c=0,875, dimethylsulfoxyd) .

Eksempel 28

5-[( 2, 3- dihydro- l, 4- benzodioxin- 2- yl) methylamino]- N-(4-methylfenyl)- pentanamid- monohydroklorid

Fremstilt som beskrevet i eksempel 20, bortsett fra anvendelse av 5-jod-N-(4-methylfenyl)-pentamid som alkyleringsmidlet og oppvarming ved 70°C i 18 timer. Det urene produkt ble kromatografert under anvendelse av 20:80 ethanol:ethylacetat. Komponenten med en R£ på ca. 0,50 (i 5:20:80 triethylamin:ethanol:ethylacetat) ble isolert, omdannet til hydrokloridsaltet og omkrystallisert som beskrevet i eksempel 19 under dannelse av et hvitt, fast materiale. Anal. beregn, for C2iH26N203'HCl: C, 64,52; H, 6,98; N, 7,16. Funnet: C, 64,28; H, 7,00; N, 7,15.

CIMS (CH4): 355 (100%).

IR(KBr): 2944, 2716, 1661, 1596, 1524, 1496, 1265 cm-l.

IR- NMR (d6-DMS0): 10,01 (1H, s),

7,51 (2H, d; J = 8,4 Hz), 7,08 (2H, d; J = 8,3 Hz)

6,95-6,84 (4H, m), 4,68 (1H, m), 4,38 (1H, dd; J = 2,4, 11,6 Hz), 4,06 (1H, dd; J = 6,7, 11,7 Hz) 3,29 (1H, bm), 3,17

(1H, dd; J = 8,4, 13,3 Hz)

3,00 (2H, bm), 2,51 (1H, m), 2,35 (2H, t; J = 6,8 Hz) 2,24 (3H, s), 1,70 (4H, bm) ppm.

13C NMR (de-DMSO): 170,58, 142,69, 141,86, 136,83, 131,79, 128,97, 121,70, 119,04, 117,37, 117,11, 69,15, 64,84, 47,14, 46,33, 35,63, 24,89, 22,19, 20,43 ppm.

Smeltepunkt: 186-187°C.

Eksempel 29

7-[[ 2-( 5- hydroxy- lH- indol- 3- yl) ethyl] amino]- N- fenyl-heptanåmid- hydroklorid

Fremstilt som beskrevet i eksempel 6 under anvendelse av de egnede reagenser under dannelse av tittelforbindelsen som ble isolert som et brunaktig, hygroskopisk, fast materiale.

CIMS (CH4): 380 (100%), 233 (20%), 221 (21%).

Nøyaktig masse (CI, C4Hxo): Beregn.: 380,2338 for fritt amin. Funnet: 380,2332

IR(KBr): 3402, 3130, 2938, 1660, 1598, 1542, 1498, 1492, 1460, 1442, 758 cm-l.

1H NMR (d6-DMSO): 10,66 (1H, d; J = 2,2 Hz), 9,97 (1H, s), 8,92-8,98 (2H), 7,61 (2H, d; J = 7,6 Hz), 7,28 (2H, app.t; J = 7,9 Hz), 7,15 (1H, d; J = 8,6 Hz), 7,12 (1H), 7,01 (1H, app.t; J = 7,5 Hz), 6,86 (1H, d; J = 2,2 Hz), 6,63

(1H, dd; J =2,2, 8,6 Hz), 3,14-3,06 (2H), 3,00-2,87 (4H), 2,32 (2H, t; J = 7,3 Hz), 1,65-1,55 (4H), 1,35-1,25 (4H) ppm.

Eksempel 30

6-[[ 2-( 5- hydroxy- lH- indol- 3- yl) ethyl] amino]- N-[ 3-( trifluormethyl) fenyl]- hexanamid- hydroklorid

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 6, men ved anvendelse av de egnede reagenser under dannelse av de egnede substitusjoner. Produktet var et brunaktig, hygroskopisk, fast materiale.

Anal. beregn, for C23H26F3N302-HC1. 0 , 8H20: C, 57,04; H, 5,95; N, 8,68. Funnet: C, 57,00; H, 5,92; N, 8,69.

CIMS (CH4): 434 (100%).

<1>H NMR (d6-DMS0): 10 ,,66 (1H, m), 10,39 (1H, s), 8,74-8,66 (2H), 8,5 (1H, s), 7,78 (1H, dd; J = 1,4, 7,8 Hz), 7,54 (1H, t; J = 7,8 Hz), 7,38 (1H, d; J = 7,8 Hz), 7,14 (1H, d; J = 8,7 Hz), 7,12 (1H, d; J = 2,2 Hz), 6,85 (1H, d; J = 2,2 Hz), 6,63 (1H, dd; J = 2,2, 8,7 Hz), 3,15-3,05 (2H), 3,00-2,90 (4H), 2,38 (2H, t; J = 7,1 Hz), 1,70-1,60 (4H), 1,38-1,31 (2H) ppm.

19F NMR (d6-DMS0): -61,149 (s) ppm.

Eksempel 31

6-[[ 2-( 5- hydroxy- lH- indol- 3- yl) ethyl] amino]- N-[2-( trifluormethyl) fenyl]- hexanamid- hydroklorid

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 6 under anvendelse av de egnede reaktanter som angitt i reaksjonsskjerna I. Produktet var et brunt, hygroskopisk, fast materiale.

CIMS (OU): 434 (100%), 287 (26%).

Nøyaktig masse (CIMS) beregn, for C23H26F3N3O2 (fritt amin med tittelen: 434,2055.

Funnet: 434,2068.

IR(KBr): 3258, 2950, 1662, 1586, 1522, 1492, 1456, 1320, 1170, 1128, 1112, 770 cm-l.

<1>H NMR (de-DMSO): 10.67 (1H, bs), 9,59 (1H, s), 8,82-8,72 (2H), 7,73 (1H, d; J = 7,6 Hz), 7,67 (1H, t; J = 7,6 Hz), 7,48 - 7,43 (2H), 7,15 (1H, d; J = 8,7 Hz), 7,12 (1H, d; J = 2,1 Hz), 6,85 (1H, d; J = 2,3 Hz), 6,63 (1H, dd; J = 2,4, 8,6 Hz), 3,16-3,09 (2H), 2,98-2,89 (4H), 2,35 (2H, bt), 1,67-1,55 (4H), 1,38-1,30 (2H) ppm.

19F NMR (de-DMSO): -59,104

Eksempel 32

5-[( 2, 3- dihydro- l, 4- benzodioxin- 2- yl) methylamino]- N-[ 4-( dimethylamino) fenyl]- pentanamid- dihydroklorid

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 19 under anvendelse av den egnede alkylerings-reaktant. Produktet var et meget hygroskopisk, hvitt, fast materiale.

IR(KBr): 3434, 1550, 1516, 1494, 1266, 840 cm-l.

CIMS (CH4): 384 (100%).

<1>H NMR (-d6-DMSO + D20) : 7,67 (2H, d; J = 9,1 Hz), 7,41 (2H, d; J = 9,1 Hz), 7,00-6,91 (4H), 4,55 (1H, bm), 4,34 (1H, dd; J = 2,2, 11,7 Hz), 4,02 (1H, dd; J = 6,8, 11,6 Hz), 3,31 (1H, dd; J =3,1, 13,6 Hz), 3,22 (1H, dd; J = 9,2, 13,6 Hz), 3,10 (6H, s), 3,04 (2H, bt), 2,39 (2H, bt), 1,68 (4H) ppm. <13>C NMR (de-DMSO + D20): 172,56, 143,24, 142,33, 138,02, 122,87, 122,76, 121,37, 120,12, 118,30, 117,94, 69,72, 65,37, 47,94, 47,13, 45,56, 36,16, 25,47, 22,60 ppm.

Eksempel 33

1 -[( 2, 3- dihydro- l, 4- benzodioxin- 2- yl) methylamino]- N-[4-( trifluormethyl) fenyl]- heptanamid- hydroklorid

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 19, bortsett fra anvendelse av 7-brom-N-[4-(trifluormethyl)fenyl]-heptanamid som alkyleringsmidlet. Pro-

duktet var et hvitt, fast materiale.

Smeltepunkt: 208-2lO°C.

Anal.beregn, for C23H27F3N203-HC1: C, 58,41; H, 5,97; N, 5,92. Funnet: C, 58,35; H, 6,07; N, 5,76.

Eksempel 34

5-[( 2, 3- dihydro- l, 4- benzodioxin- 2- yl) methylamino]- N- fenyl-pentanamid- monohydroklorid

Fremstilt som beskrevet i eksempel 19, bortsett fra anvendelse som 5-jod-N-fenylpentamid som alkyleringsmidlet og oppvarming til 82°C i 15,5 timer. Det urene produkt ble kromatografert under anvendelse av 3:10:90 diethylamin: ethanol:ethylacetat. Komponenten med en R£ på ca. 0,50 (i 5:20:80 triethylamin:ethanol:ethylacetat) ble isolert, omdannet til hydrokloridsaltet og omkrystallisert som beskrevet i eksempel 19 under dannelse av et hvitt, fast materiale. Anal. beregn, for C20H24N2O3-HCl: C, 63,73; H, 6,70; N, 7,43. Funnet: C, 63,72; H, 6 , 67 ; N, 7 , 47 .

CIMS (CH4): 341 (100%).

IR(KBr): 3434, 2944, 1663, 1598, 1528, 1496, 1476, 1264 cm-l. <1>H NMR (d6-DMS0: 10,04, (1H, s), 9,10 (2H, bd) 7,61 (2H, d; J = 7,6 Hz), 7,29 (2H, t; J = 8,0 Hz), 7,02 (1H, t; J = 6,4 Hz), 6,92 (4H, m), 4,63 (1H, m), 4,37 (1H, dd; J = 11,6, 2,4 Hz), 4,06 (1H, dd; J = 11,6, 6,7 Hz), 3,30 (1H, m), 3,25 (1H, m), 3,01 (2H, bm), 2,37 (2H, t; J = 6,7 Hz), 1,68 (4H, bm) ppm.

13C NMR (d6-DMS0): 170,79, 142,67, 141,81, 139,27, 128,62, 122,98, 121,71, 119,00, 117,35, 117,12, 69,15, 64,77, 47,17, 46,34, 35,63, 24,89, 22,09 ppm.

Smeltepunkt: 180,5-181, 5°C.

Eksempel 35

5-[( 2, 3- dihydro- l, 4- benzodioxin- 2( S)- yl) methylamino]- N-( 4- methoxyfenyl) pentanamid- monohydroklorid

Fremstilt som beskrevet i eksempel 19, bortsett fra anvendelse av 5-jod-N-(4-methoxyfenyl)-pentamid som alkyleringsmidlet og oppvarming til 62°C i 24 timer. Det urene produkt ble kromatografert under anvendelse av 0:10:90 og deretter 3:10:90 diethylamin:ethanol:ethylacetat. Komponenten med en Rf på ca. 0,50 (i 5:20:80 triethylamin:ethanolethylacetat) ble isolert, omdannet til hydrokloridsaltet og omkrystallisert som beskrevet i eksempel 19 under dannelse av et lysegult, fast materiale.

Anal. beregn, for C21H26N2O4'HC1: C, 61,98; H, 6,70; N, 6,88. Funnet: C, 62,00; H, 6,85; N, 6,74.

CIMS (CH4) : 371 (100%).

IR(KBr): 3132, 2941, 1658, 1597, 1527, 1518, 1496 cm-l.

1H NMR (de-DMSO): 9,88 (1H, s), 9,20 (1H, bs), 9,00 (1H, bs) 7,51 (2H, d; J = 9,1 Hz), 6,90 (6H, m), 4,62 (1H, m), 4,36 (1H, dd; J = 11,7, 2,4 Hz), 4,06 (1H, dd; J = 11,7, 6,7 Hz), 3,71 (3H, s), 3,33 (1H, bs), 3,20 (1H, m), 3,00 (2H, bs), 2,33 (2H, t; J = 6,6 Hz), 1,66 (4H, bm) ppm.

13C NMR (de-DMSO): 170,23, 155,00, 142,68, 141,81, 132,46, 121,73, 120,5, 120,4, 117,4, 117,1, 113,8, 69,2, 64,8, 55,1, 47,2, 46,36, 35,49, 24,92, 22,15 ppm.

Smeltepunkt: 198-199°C.

Eksempel 36

5-[( 2, 3- dihydro- l, 4- benzodioxin- 2- yl) methylamino]- N-( 4-fluorfenyl)- pentanamid- monohydroklorid

Fremstilt som beskrevet i eksempel 19, bortsett fra anvendelse av 5-jod-N-(4-fluorfenyl)-pentamid som alkyleringsmidlet og oppvarming til 60°C i 20 timer. Det urene produkt ble kromatografert under anvendelse av 0:10:90 og deretter 3:10:90 diethylamin:ethanol:ethylacetat. Komponenten med en R£ på ca. 0,50 (i 5:20:80 triethylamin: ethanolethylacetat) ble isolert, omdannet til hydrokloridsaltet og omkrystallisert som beskrevet i eksempel 19 under dannelse av et brunt, fast materiale.

Anal.beregn, for C2oH23N203'HCl: C, 60,83; H, 6,14;

N, 7;09.

Funnet: C, 60,87; H, 6,32; N, 6,98.

CIMS (CH4): 359 (100%).

IR(KBr): 3294, 2943, 1653, 1510, 1495 cm-l.

1H NMR (d6-DMSO): 10,17 (1H, s), 9,35 (1H, bs), 9,12 (1H, bs), 7,64 (2H, dd; J = 9,1, 5,1 Hz), 7,13 (2H, t; J = 8,9 Hz), 6,89 (4H, m), 4,65 (1H, m), 4,37 (1H, dd; J = 11,6, 2,4 Hz), 4,06 (1H, dd; J = 11,7, 6,8 Hz), 3,32 (1H, bs), 3,29 (1H, bs), 3,01 (2H, bs), 2,36 (2H, t; J = 6,7 Hz), 1,67 (4H, bs) ppm.

13C (de-DMSO): 170,70, 159,37, 156,20, 142,68, 141,83, 135,70, 121,71, 120,74, 120,64, 117,36, 117,12, 115,31, 115,01, 69,15, 64,80, 47,15, 46,34, 35,55, 24,86, 22,10 ppm. Smeltepunkt: 167-169°C.

Eksempel 37

6-[[ 2-( 5- hydroxy- lH- indol- 3- yl) ethyl] amino]- N-[ 4-( 1-pentyloxy) fenyl]- hexanamid- hydroklorid- hydrat

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 6 med de egnede reagenser under dannelse av den ønskede substitusjon. Forbindelsen var et brunt, fast materiale.

IR(KBr): 3280, 2956, 2936, 1654, 1540, 1512, 1468, 1238, 832, 801 cm-l.

CIMS: (CH4): 452 (100%), 305 (34%).

<1>H NMR (d6-DMSO): 10,66 (1H, bs), 9,83 (1H,S), 8,84 (2H, bs), 8,69 (1H, bs), 7,50 (2H, d; J = 9,1 Hz), 7,13-7,10 (2H), 6,87-6,80 (3H), 6,62 (1H, dd; J = 2,2, 8,6 Hz), 3,89 (2H, t; J = 7,2 Hz), 3,15-3,06 (2H), 3,00-2,89 (4H), 2,30 (2H, t; J = 7,4 Hz), 1,70-1,53 (6H), 1,35-1,28 (6H), 0,88 (3H, ; J = 6,7 Hz) ppm.

<1>3C NMR (d6-DMSO): 170,48, 154,39, 150,38, 132,44, 130,78, 127,46, 123,58, 120,52, 114,31, 111,82, 111,56, 108,35, 102,08, 67,48, 47,03, 46,53, 35,94, 28,43, 27,74, 25,69, 25,32, 24,67, 21,92, 21,81, 13,94, ppm.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk

aktive forbindelser av formelen

hvori B er representert ved en C 1-4 alkylenbrogruppe; Alk er representert ved en lineær alkylenbrogruppe inneholdende fra 2 til 8 carbonatomer; X, Y og Z er hver uavhengig representert ved hydrogen, C^ alkyl; Rx er representert ved en substituent valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, C1. 4 alkyl,

C1.5 alkoxy, CF3, -NR2R3, -CONR2R3; R2 og R3 er hver uavhengig representert ved H eller C^.,, alkyl; Het er representert ved én av følgende substituenter:

hvori R er representert ved en substituent valgt fra gruppen bestående av hydrogen, OH, -CONR5R6; R5 og R6 er hver uavhengig representert ved C^.,, alkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; forutsatt at når Het er et indolylderivat, er Rx ikke et carbonylderivat,

karakterisert ved at a) en forbindelse av formel 5

hvori Alk, Y, Z og Rx har de ovenfor angitte betydninger, underkastes reduktiv aminering med et indolderivat av formel

hvori A, B, X og R har de ovenfor angitte betydninger, eller b) et benzodioxanderivat av formel

hvori R, B og X har de ovenfor angitte betydninger, N-alkyleres med et alkylhalogenidderivat av formel

hvori Alk, Y, Z og Rx har de ovenfor angitte betydninger, og Hal betegner halogen.