NO177139B

NO177139B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-amidoindolylderivater

Info

Publication number: NO177139B
Application number: NO914300A
Authority: NO
Inventors: Francesco Gerald Salituro; Bruce Michael Baron
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1990-11-02
Filing date: 1991-11-01
Publication date: 1995-04-18
Also published as: AU8676091A; AU641052B2; CA2054339C; EP0483881A1; HU214597B; HU913454D0; ATE162519T1; DE69128764T2; FI102676B; ES2113359T3; IL99908A0; PT99400A; IE913834A1; PT99400B; FI915146A; NO914300L; DK0483881T3; FI915146A0; KR920009796A; NO914300D0

Description

Foreliggende oppfinnelse er rettet mot fremstilling av en ny klasse av 3-amido- og 3-sulfamidoindolylderivater som er anvendbare som NMDA-antagonister.

Oppfinnelsen angår nærmere bestemt en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formlene

hvori R er representert ved hydrogen, halogen, CF3eller N02; B er representert ved hydrogen, C^-C^-alkyl, alkylfenyl eller -CH2-COR2, og n er 1-3; X er representert ved CO eller S02; A er representert ved en substituent valgt fra gruppen bestående av:

hvori L er representert ved en substituent valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, CF3, OH, N02, NH2, alkylfenyl eller acetyloxy; Rx, R2og S er hver uavhengig representert ved en substituent valgt fra gruppen bestående av -OH, -0R3og -0-(CH2)æ-NR5R7, hvori m er et helt tall fra 1 til 4; R3er representert ved C^^-alkyl; R6og R7er hver uavhengig representert ved C^-C^-alkyl; farmasøytisk akseptable salter derav; med følgende forbehold: 1) at når R og B er hydrogen, Rx er 0R3hvori R3er ethyl og X er CO, er L ikke hydrogen; 2) at når X er S02, R og B er hydrogen, er L ikke para-Cl; 3) at når X er S02, kan A ikke være C(0)-D eller tetrazol.

Som anvendt i foreliggende søknad angir

a) uttrykket "halogen" et fluor-, klor- eller bromatom; b) uttrykkene "lavere alkylgruppe og C^C^alkyl" angir en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe inneholdende fra

1-4 carbonatomer slik som methyl, ethyl, n-propyl,

isopropyl, n-butyl, isobutyl etc;

c) uttrykkene "lavere alkoxygruppe og C^C^alkoxy" angir en rettkjedet eller forgrenet alkoxygruppe inneholdende

fra 1-4 carbonatomer slik som methoxy, ethoxy, n-pro-poxy, isopropoxy, n-butoxy,' isobutoxy, etc;

d) uttrykket "alkylfenylsubstituent" angir følgende struktur, -(CH2)p-C6H5, hvori p er et helt tall fra 1.- 3. Denne

fenylring kan være substituert på samme måte som beskrevet umiddelbart ovenfor med mindre substitusjon klart er

utelukket;

e) uttrykket farmasøytisk akseptable addisjonssalter derav angir enten syreaddisjonssalter eller basiske

addisjonssalter;

f) uttrykket carbonyl angir: CO,

g) uttrykket sulfoxyd angir: S02, og

h) uttrykket tetrazol angir:

Uttrykket "farmasøytisk akseptable basiske addisjonssalter" er beregnet på å gjelde hvilke som helst slike toksiske, organiske eller uorganiske basiske addisjonssalter av forbindelsene representert ved formel I eller hvilke som helst av dets mellomprodukter. Illustrative baser som danner egnede salter innbefatter alkalimetall eller jordalkalimetall-hydroxyder slik som natrium-, kalium-, calsiunv; magnesium-eller bariumhydroxyder; ammoniakk, og alifatiske, alicykliske eller aromatiske organiske aminer slik som methylamin, dimethylamin, trimethylamin og picolin. Enten mono- eller di-basiske salter kan dannes med disse forbindelser.

Uttrykket "farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" er beregnet på å gjelde hvilke som helst av ikke-toksiske organiske eller uorganiske syreaddisjonssalter av baseforbindelsene representert ved formel I eller hvilke som helst av deres mellomprodukter. Illustrative uorganiske syrer som danner egnede salter innbefatter saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre, og sure metallsalter slik som natriummonohydrogenortofosfat og kaliumhydrogensulfat. Illustrative organiske syrer som danner egnede salter innbefatter mono-, di- og tricarboxylsyrene. Eksempler på slike syrer er eddiksyre, glykolsyre, melkesyre, pyruvsyre, malon-syre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, hydroxymaleinsyre, benzosyre, hydroxybenzosyre, fenyleddiksyre, kanelsyre, salicylsyre, 2-fenoxybenzosyre, p-toluensulfonsyre, og sulfonsyrer slik som methansulfonsyre og 2-hydroxyethansulfon-syre. Slike salter kan eksistere i enten en hydratisert eller hovedsakelig vannfri form.

Indolringen vist i formel Ia-c er alltid substituert ved stillinger 2 og 3, og kan eventuelt være substituert ved stilling 1. Den kan være ytterligere substituert som indikert ved de mulige definisjoner for R. R kan representere opp til tre ytterligere substituenter, og disse ytterligere substituenter kan være lokalisert ved hvilke som helst av stillingene 4, 5, 6 eller 7. Disse substituenter kan være like eller forskjellige. X kan betegne enten C(0) eller S02. Hvis X er S02, skal A ikke være C(0)-D eller tetrazol.

Rl'R20<^ D kan inneno^e enten en fenyl- eller alkylfenylsubstituent hvori fenylringen eventuelt kan være substituert. Det kan være opp til tre substituenter på disse fenylringer, og disse substituenter kan være lokalisert ved hvilke som helst av orto-, meta- eller parastillingene. De spesifikke substitusjoner kan være hvilke som helst av de som er angitt ovenfor ved definisjonen av substituert fenylring.

Rx, R2og D kan være representert ved den samme substituent eller forskjellige substituenter. Når R6og R7er representert ved C^-C^-alkyl, kan de representere de samme eller forskjellige substituenter.

Det foretrekkes at indolylringen er substituert, mer fordelaktig at substitusjonen finner sted ved stilling 4 og 6, 5 og 6, eller 6. Det er også foretrukket at disse substituenter er halogenatomer slik som kloratomer. Det foretrekkes at B er en ikke-hydrogensubstituent og at A er fenyl.

Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at

A) for de forbindelser av formel Ia hvori substituentene er som ovenfor definert, at reaksjonen er avbildet i Reaksjons-skjerna I utføres: Reaksionsskiema I B) for de forbindelser av formel Ia hvori alle substituenter er som tidligere definert, at reaksjonen avbildet i Reaksjonsskjema II utføres: Reaksionsskiema II C) for de forbindelser av formel Ib hvori alle substituenter er som definert ovenfor, at reaksjonen avbildet i Reaksjons-skjerna III utføres: Reaksjonsskjema III D) for de forbindelser av formel Ic hvori alle substituenter er som definert ovenfor, at reaksjonen avbildet i Reaksjonsskjema IV utføres: Reaksjonsskjema IV

2-aminobenzonitrilderivatet erholdes kommersielt eller fremstilles fra den egnede substituerte 2-nitrobenzosyre av fagmannen. Eksempelvis kan det egnede 2-nitrobenzo-syrederivat omdannes til syrekloridet med et kloreringsreagens slik som thionylklorid og deretter kobles med tertiært butylamin under dannelse av det egnede substituerte amid. Nitrofunksjonaliteten reduseres deretter ved omsetning av derivatet oppløst i et protisk løsningsmiddel slik som ethanol med hydrogen i nærvær av en katalysator slik som palladium på carbon. Det resulterende anilinderivat dehydreres deretter ved behandling med trifluoreddiksyreanhydrid i et organisk løs-ningsmiddel slik som methylenklorid ved romtemperatur under dannelse av det egnede substituerte 2-aminobenzonitril som N-trifluoracetat som anvendes direkte i neste trinn.

Det egnede substituerte 2-aminobenzonitril kan fremstilles under anvendelse av en annen metode av fagmannen. Eksempelvis kan det egnede 2-aminobenzosyrederivat omdannes til succinimidesteren ved behandling med trifenylfosfin, diethylazodicarboxylat og N-hydroxysuccinimid i et organisk løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran, under dannelse av succinimidesteren. Denne behandles deretter med tertiært butylamin ved romtemperatur i et organisk løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran under dannelse av N-tert-butylamidderivatet. Denne forbindelse dehydratiseres med trifluoreddiksyreanhydrid i et organisk løsningsmiddel slik som methylenklorid ved romtemperatur under dannelse av det egnede substituerte 2-aminobenzonitril som N-trifluoracetatet som anvendes direkte i neste trinn.

Et 2-aminobenzonitrilderivat underkastes en alkyleringsreaksjon med et alkylhaloacetatderivat under dannelse av et alkyl-2-anilinacetatderivat.

Alkyleringsreaksjonen kan utføres under anvendelse av teknikker vel kjent innen faget. Typisk bringes 2-aminobenzonitrilderivatet i kontakt med et molart overskudd av et alkylhaloacetatderivat, og et molart overskudd av en base slik som kaliumcarbonat. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et organisk løsningsmiddel slik som diemthylformamid. Reaktantene omrøres typisk sammen en periode på fra 24 timer til 6 dager ved en temperatur i området på fra romtemperatur til tilbake-løpstemperaturen. Anilinoacetatderivatet kan gjenvinnes fra reaksjonsblandingen ved teknikker slik som flashkromatografi. Det kan eventuelt renses ved omkrystallisering fra et løs-ningsmiddel slik som hexan.

Et alkyl-2-anilinoacetatderivat cykliseres med en egnet ikke-nukleofil base slik som kalium-tert-butoxyd, under dannelse av et 2-carbalkoxy-3-aminoindol.

Cykliseringsreaksjonen kan også utføres under anvendelse av teknikker velkjent innen faget. Typisk bringes alkyl-2-anilinoacetatderivatet i kontakt med en ekvimolar mengde av en base slik som kalium-tert-butoxyd. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et vannfritt, organisk løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom på fra 3 timer til 24 timer ved et temperaturområde på fra 0° C til romtemperatur. 2-carbalkoxy-3-aminoindolen kan gjenvinnes fra reaksjonsblandingen ved teknikker slik som flashkromatografi. Den kan eventuelt renses ved omkrystallisering fra et løsningsmiddelsystem slik som hexan/ethylacetat.

Deretter underkastes aminofunksjonaliteten av 2-carbalkoxy-3-aminoindoler en acyleringsreaksjon med et egnet syreklorid eller sulfonylklorid under dannelse av et 3-amidoindolylderivat.

Acyleringsreaksjonen kan også utføres under anvendelse av teknikker velkjent innen faget. Typisk bringes 2-carbalkoxy-3-aminoindolen i kontakt med et molart overskudd av et syreklorid eller sulfonylklorid og et molart overskudd av en base slik som triethylamin. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et vannfritt organisk løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran eller methylenklorid. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom varierende fra 5 minutter til 24 timer og ved et temperaturområde fra romtemperatur til tilbakeløps-temperaturen. 3-amidoindolylderivatet som beskrevet under struktur (6) kan gjenvinnes fra reaksjonsblandingen ved teknikker slik som omkrystallisering fra et løsningsmiddelsystem slik som hexan/ethylacetat.

I tillegg kan 3-amidoindolylderivatet ytterligere funksj onaliseres.

Eksempelvis kan indolnitrogenfunksjonaliteten av 3-amidoindolylderivatet underkastes en alkyleringsreaksjon under dannelse av et 3-amido-l-alkylindolylderivat.

En metode for utførelse av alkyleringsreaksjonen kan utføres under anvendelse av teknikker velkjent innen faget. Typisk bringes 3-amidoindolylderivatet først i kontakt med et molart overskudd av en base slik som natriumhydrid. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et vannfritt organisk løs-ningsmiddel slik som tetrahydrofuran eller dimethylformamid. Reaktantene omrøres typisk i et tidsrom varierende fra 15 minutter til 5 timer og ved et temperaturområde fra 0° C til romtemperatur.

Et molart overskudd av et alkylhalogenidderivat tilsettes deretter, og reaktantene omrøres sammen i et tidsrom varierende fra 2 timer til 24 timer ved et temperaturområde på fra -10° C til romtemperatur. 3-amido-l-alkylindolylderivatet som beskrevet ved struktur (7) gjenvinnes fra reaksjonsblandingen ved teknikker slik som flashkromatografi. Det kan deretter eventuelt renses ved omkrystallisering fra et løs-ningsmiddelsystem slik som ethylacetat/hexan.

En annen egnet alkyleringsmetode er å bringe en forbindelse i kontakt med et molart overskudd av trifenylfos-fen, et molart overskudd av diethylazodicarboxylat, og et egnet alkoholderivat. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et vannfritt organisk løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom varierende fra 1 time til 24 timer og ved temperaturområde fra 0° C til romtemperatur. 3-amido-l-alkylindolylderivatet gjenvinnes fra reaksjonsblandingen ved teknikker slik som flashkromatografi. Det kan deretter eventuelt renses ved omkrystallisering fra et løsningsmiddelsystem slik som ethylacetat/hexan.

Indolnitrogenfunksjonaliteten av 3-amidoindolylderivatet kan beskyttes med en egnet beskyttende gruppe slik som tertbutyloxycarbonyl for å tillate ytterligere funksjonalise-ring.

Beskyttelsestrinn kan også utføres under anvendelse av teknikker velkjent innen faget. Typisk bringes 3-amidoindolylderivatet i kontakt med en ekvimolar mengde av di-tert-butyldicarbonat og en katalyttisk mengde av en base slik som dimethylaminopyridin. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et organisk løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran. Reaktantene omrøres typisk i et tidsrom varierende fra 1 time til 24 timer ved et temperaturområde fra romtemperatur til tilbake-løpstemperaturen. Det beskyttede 3-aminoindolylderivat kan gjenvinnes fra reaksjonsblandingen ved teknikker slik som flashkromatografi. Det kan deretter eventuelt renses ved omkrystallisering fra et løsningsmiddelsystem slik som ethylacetat/hexan .

3-amidofunksjonaliteten av det egnede beskyttede 3-amidoindolylderivat kan underkastes en alkyleringsreaksjon under dannelse av et 3-amidoindolylderivat. Reaktanter og reaksjonsbetingelser er typisk som beskrevet tidligere.

Den indolnitrogenbeskyttende gruppes funksjonalitet av 3-amidoindolylderivatet fjernes under sure betingelser under dannelse av et 3-N-alkylamidoindolylderivat.

Avbeskyttelsesreaksjonen kan også utføres under anvendelse av teknikker velkjent innen faget. Typisk bringes det beskyttede 3-amidoindolylderivat i kontakt med et molart overskudd av en syre slik som trifluoreddiksyre. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et organisk løsningsmiddel slik som methylenklorid. Reaktantene omrøres typisk i et tidsrom varierende fra 1 time til 24 timer ved et temperaturområde fra 0° C til tilbakeløpstemperaturen. 3-N-alkylamidoindolylderivatet kan gjenvinnes fra reaksjonsblandingen ved teknikker slik som flashkromatografi. Det kan eventuelt renses ved omkrystallisering fra et løsningsmiddelsystem slik som ethylacetat/hexan.

Indolnitrogenfunksjonaliteten av 3-N-alkylamidoindolylderivatet underkastes en alkyleringsreaksjon under dannelse av et 3-amidoindolylderivat. Typisk er reaktantene og reak-sjonsprosedyrene som beskrevet tidligere.

I tillegg kan de 3-amidoindolylforbindelser hvori enten Rx og/eller R2er representert ved -OC1-C4ytterligere funksjonaliseres ved enten en avbeskyttelsesreaksjon og/eller en ytterligere funksjonaliseringsreaksjon.

Avbeskyttelsesreaksjonen kan utføres under anvendelse av hydrolyttiske teknikker velkjent innen faget. Typisk underkastes det beskyttede 3-amidoindolylderivat hvori enten R2og/eller R2betegner -OC^-C^, en basiskhydrolyse. Forbindelsen bringes i kontakt med et 2 til 3 molart overskudd av en uorganisk base slik som lithiumhydroxyd. Hydrolysen utføres ved et temperaturområde fra ca. 25° C til ca. 50° C i et tidsrom varierende fra 1 til 5 timer. Den ønskede forbindelse av formel Ia kan deretter gjenvinnes fra reaksjonssonen ved flashkromatografi og eventuelt renses ved omkrystallisering fra et løsningsmiddelsystem slik som ethylacetat/hexan.

De forskjellige ester- og amidderivater omfattet av formel Ia kan fremstilles ved teknikker velkjent innen faget. En metode for fremstilling av amidderivatene er å bringe en forbindelse av formel Ia hvori enten og/eller R2representerer -OH, i kontakt med et halogeneringsmiddel slik som thionylklorid, oxalylklorid, fosforoxyklorid, fosforpenta-klorid etc. De resulterende mono- eller disyrehalogenider bringes deretter i kontakt med et overskudd av et amin. På en lignende måte kan esterderivatene fremstilles ved å bringe mono- eller disyrehalogenidene i kontakt med et overskudd av en alkohol representert ved H0Cx-C4.

En annen egnet forestringsmetode er å bringe en forbindelse av formel Ia hvori enten og/eller R2er representert ved OH, i kontakt med en base slik som diethyl-isopropylamin, i et polart inert løsningsmiddel slik som dimethylformamid, dimethylsulfoxyd, acetonitril, aceton eller tetrahydrofuran, og derved danne et mono- eller bis-carboxylatsalt. Mono- eller biscarboxylatsaltet bringes deretter i kontakt med 2 til 5 ekvivalenter, fortrinnsvis ca.

2,5 ekvivalenter, av et alkylhalogenid svarende til den ønskede ester, og tillates å reagere ved en temperatur på ca. 25° C i et tidsrom varierende fra 16 - 24 timer. Reaksjonsblandingen tilsettes deretter fortynnet vandig syre og ekstraktiv opparbeidelse kjent innen faget i mono- eller diesterforbin-delsene med formel Ia, som kan renses ved standardmetoder slik som kromatografi eller omkrystallisering.

En annen egnet forestringsmetode er å bringe en forbindelse av formel Ia hvori enten R, og/eller R2er representert ved OH, i kontakt med en alkohol av formel HOC-^-C^ i nærvær av en syre slik som svovelsyre. Forestringen utføres typisk ved forhøyede temperaturer. Den ønskede forbindelse av formel Ia kan deretter gjenvinnes fra reaksjonssonen ved flashkromatografi og kan eventuelt renses ved omkrystallisering fra et løsningsmiddelsystem slik som ethylacetat/hexan.

En annen egnet forestringsmetode er å bringe en forbindelse av formel Ia hvori enten R1og/eller R2er representert ved OH, i kontakt med et molart overskudd av en alkohol av formel HOC1~C4, et molart overskudd av trifenylfosfin, og et molart, overskudd av diethylazodicarboxylat. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et vannfritt organisk løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran. Reaktantene omrøres typisk i et tidsrom varierende fra 1 time til 24 timer og ved et ^ temperaturområde fra 0° C til romtemperatur. Esterderivatet gjenvinnes fra reaksjonssonen ved teknikker slik som flashkromatografi. Det kan deretter eventuelt renses ved omkrystallisering fra et løsningsmiddelsystem slik som ethylacetat/ hexan.

Utgangsmaterialene er lett tilgjengelig for fagmannen .

Generelt kan et egnet 3-amidoindolylderivat av formel Ib fremstilles i en flertrinns syntese.

Først behandles 2-carboxyindolylderivatet fremstilt som beskrevet tidligere, med et kloreringsmiddel slik som thionylklorid, i et organisk løsningsmiddel slik som toluen under oppvarming, etterfulgt av behandling med tert-butylamin under dannelse av det egnede substituerte 2-carboxamidoindol.

2-carboxamidoindolylderivatet kan dehydratiseres ved behandling med trifluoreddiksyreanhydrid i et organisk løs-ningsmiddel slik som methylenklorid ved romtemperatur under dannelse av 2-cyanoindolylderivatet, som deretter behandles med tributyltinnklorid og natriumazid i et organisk løsnings-middel slik som N-methylpyrrolidinon ved 70° C i ca. 70 timer (Carini, D.J. et al., J.Med.Chem. (1991), 34, 1834). Etter

avkjøling vil opparbeidelse og rensing velkjent innen faget gi det egnede substituerte 2-tetrazolindol som beskrevet for formel Ib.

Det egnede substituerte 3-aminoindol behandles med en ekvivalent av methyloxalylklorid i nærvær av en organisk aminsyre-utvasker, i et organisk løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran ved romtemperatur, under dannelse av 3-amidoindolylderivatet.

3-aminoindolylderivatet kan eventuelt N-alkyleres ved å følge prosedyren som tidligere er angitt under dannelse av 3-amidoindolylderivatet.

3-amidoindolylderivatet kan igjen eventuelt N-alkyleres.

Det egnede substituerte 3-aminoindol kan deretter selektivt beskyttes ved behandling med en ekvivalent base slik som lithiumhydroxyd i en løsningsmiddelblanding slik som tetrahydrofuran/vann ved romtemperatur under dannelse av monosyren, som deretter kan omdannes til amidderivatet ved behandling med trifenylfosfin, diethylazodicarboxylat og N-hydroxysuccinimid i et organisk løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran, under dannelse av succinimidesteren. Denne behandles deretter med tertiært butylamin ved romtemperatur i et organisk løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran under dannelse av amidderivatet. Dette kan deretter omdannes til tetra-zolderivatet ved å følge de trinn som tidligere er blitt beskrevet. Forbindelsen kan deretter avbeskyttes ved behandling med trifluoreddiksyre i et organisk løsningsmiddel slik som methylenklorid ved romtemperatur under dannelse av tetra-zolderivatet.

Generelt kan et egnet 3-amidoindolylderivat av formel Ic fremstilles ved at det egnede substituerte 3-amidoindolyl behandles med et overskudd av et kloreringsreagens slik som thionylklorid i et organisk løsningsmiddel slik som toluen ved en temperatur på 23 - 80° C i 1 time til 6 timer. Det resulterende syreklorid behandles deretter med en molar ekvivalent av 5-aminotetrazol i et organisk løsningsmiddel slik som methylenklorid ved romtemperatur i 1 time til 1 dag under dannelse av 3-amidoindolylderivatet.

Utgangsmaterialene for anvendelse i de generelle synteseprosedyrer er tilgjengelig for fagmannen.

De etterfølgende eksempler representerer typiske synteser som beskrevet i reaksjonsskjemaene. Som anvendt i de etterfølgende eksempler har følgende uttrykk de angitte betyd-ninger: "g" angir gram,"mmol" angir millimol, "ml" angir milliliter, "°C" angir grader Celsius, "TLC" angir tynnsjikts-kromatografi, "mg" angir milligram, "ul" angir mikroliter, "eq" angir ekvivalenter.

Eksempel 1

Fremstilling av 3-[( 2- acetoxyfenacyl) amino]- 2- carbmethoxy- 6-klorindol

Trinn a: 2-( carbmethoxy) methylamino- 4- klorbenzonitril

Oppløs 12,9 g (85 mmol) 2-amino-4-klorbenzonitril i 15 ml vannfri dimethylformamid. Tilsett 7,6 g (90 mmol) kaliumcarbonat og 7,8 ml (90 mmol) methylbromacetat og omrør ved 70° C i 5 dager. Tilsett ytterligere 78 ml (90 mmol) methylbromacetat og fortsett oppvarmingen i 1 dag. Fortynn med 300 ml ethylacetat, vask med vann, separer den organiske fase og tørk (MgSO^). Fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved flashkromatografi (25 % ethylacetat/hexan). Omkrystalliser (hexan) under dannelse av tittelforbindelsen (7 g, 36 %).

Trinn b; 3- amino- 2- carbmethoxy- 6- klorindol

Oppløs 44 mmol kalium-tert-butoxyd i 80 ml vannfri tetrahydrofuran og avkjøl til 5° C. Tilsett en løsning av 10 g (44 mmol) 2-(carbmethoxy)methylamino-4-klorbenzonitril i

80 ml vannfri tetrahydrofuran. Tillat blandingen å oppvarmes til romtemperatur og omrør i 3 timer. Hell over i vann/ethylacetat, separer den organiske fase og tørk (MgSO^). Fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved flashkromatografi (25 % ethylacetat/hexan etterfulgt av 50 % ethylacetat/hexan) og omkrystalliser (ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen; første masse (5,5 g, 55 %) og andre masse (1,9 g, 19 %) . Trinn c: 3-[( 2- acetoxyfenacyl) amino]- 2- carboxy- 6- klorindol-Oppløs lg (4,4 mmol) -3-amino-2-carbmethoxy-6-klorindol i 50 ml vannfri tetrahydrofuran. Tilsett 4,8 mmol triethylamin og 4,8 mmol acetylsalicoylklorid og omrør i 5 minutter. Fortynn i 500 ml ethylacetat, separer den organiske fase, vask med vann, mettet natriumhydrogencarbonat og mettet natriumklorid. Tørk og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Omkrystalliser under dannelse av tittelforbindelsen (1,3 g, 79 %); sm.p. 184 - 186° C.

Analyse: beregnet for ci9Hi5ClN2°5:

Eksempel 2.

Fremstilling av 3-[( 2- hydroxyfenacyl) amino]- 2- carboxy- 6- klorindol

Oppløs 800 mg (2,15 mmol) 3-[(2-acetoxyfenacyl)amino]-2-carbmethoxy-6-klorindol i 20 ml (1/1) tetrahydrofuran/vann. Tilsett 932 mg (8,5 mmol)- lithiumhydroxydmonohydrat. Forsegl kolben og oppvarm til 60° C i 3 timer. Fortynn med ethylacetat/ vann, surgjør og separer den organiske fase. Tørk, utfell med hexan og filtrer det faste materiale under dannelse av tittelforbindelsen (358 mg, 50 %); sm.p. 198 - 200° C (spaltning).

Eksempel 3

Fremstilling av 3-[( fenacyl) amino]- 2- carbmethoxy- 6- klorindol

Oppløs 500 mg (2,22 mmol) 3-amino-2-carbmethoxy-6-klorindol i 10 ml methylenklorid. Tilsett 334 .ul (2,4 mmol) triethylamin og 2,4 mmol benzoylklorid og omrør i 1 time. Fortynn i 300 ml ethylacetat, vask med vann og mettet natriumklorid. Tørk og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Omkrystalliser under dannelse av tittelforbindelsen; første masse (570 mg, 78 %) og andre

•masse (70 mg, 9 %), sm.p. 242 - 243° C.

Eksempel 4

Fremstilling av 3-[( fenacyl) amino]- 2- carboxy- 6- klorindol

Oppløs 480 mg (1,46 mmol) 3-[(fenacyl)amino]-2-carbmethoxy-6-klorindol i 20 ml tetrahydrofuran/vann (I/l). Tilsett 316 mg (2,92 mmol) lithiumhydroxydmonohydrat. Forsegl kolben og oppvarm til 60° C i 3 timer. Fortynn med ethylacetat/vann

(50 ml/50 ml) og separer den organiske fase. Surgjør den vandige fase og ekstraher med ethylacetat. Tørk .(MgSQ4) de kombinerte organiske faser og konsentrer i vakuum. Utfell med hexan under dannelse av tittelforbindelsen; første masse (289 mg, 63 %) og andre masse (74 mg, 16 %), sm.p. 205 -

210° C (spaltning).

Eksempel" 4a

Fremstilling av 3-[( fenacyl) methylamino]- 2- carbmethoxy- 6- klorindol

Reaksjonsskjema I, trinn : 3-[( fenacetyl) amino]- 2- carbmethoxy- 6- klor- l-( tert- butyloxycarbonyl)- indol

Bland 130 mg (0,395 mmol) 3-C(fenacyl)amino]-2-carbmethoxy-6-klorindol, 89 mg (0,395 mmol) di-tert-butyldicarbonat, 5 ml tetrahydrofuran, 4 mg dimethylaminopyridin og omrør ved romtemperatur over natten. Fortynn reaksjonsblandingen med 25 ml ethylacetat, vask med vann, tørk over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum. Omkrystalliser. residuet fra ethylacetat/hexan under dannelse av tittelforbindelsen som et jhvitt voluminøst fast materiale (160 mg, 95 %).

Reaksjonsskjema I, trinn e: 3-[( fenacyl) methylamino]- 2- carbmethoxy- 6:- klor- l- ( tert- butyloxycarbonyl) - indol

Suspender natriumhydrid (14,4 mg av en 60 %-ig dispersjon, 0,36 mmol) i 1 ml vannfri tetrahydrofuran og avkjøl til 0° C under en nitrogenatmosfære. Tilsett 140 mg (0,326 mmol) 3-[(fenacyl)amino]-2-carbmethoxy-6-klor-l-(tert-butyloxycarbonyl) -indol i 2 ml tetrahydrofuran/dimethylformamid (3:1) dråpevis til suspensjonen. Omrør ved 0° C i 30 minutter. Tilsett 0,0224 ml: (0,36 mmol) methyljodid og omrør i 30 minutter ved 0° C. Oppvarm reaksjonsblandingen til romtemperatur og tilsett vann og ekstraher med ethylacetat. Skyll den organiske fase med mettet natriumklorid, tørk over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen (130 mg).

Reaksjonsskjema I, trinn f: 3-[( fenacyl) methylamino]- 2- carbmethoxy- 6- klorindol

Oppløs 3-[ (fenacyl)methylamino]-2-carbniethoxy-6-klor-1-(tert-butyloxycarbonyl)-indol erholdt ovenfor i 3 ml methylenklorid. Tilsett 1 ml trifluoreddiksyre og omrør i 2 timer. Fortynn i ethylacetat og skyll med mettet natriumbicarbonat. Tørk den organiske fase over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.

Eksempel 4b

Fremstilling av 3-[( fenacyl) methylamino]- 2- carboxy- 6- klorindol

Oppløs 3-[(fenacyl)methylamino]-2-carbmethoxy-6-klorindol erholdt ovenfor i 5 ml tetrahydrofuran og 5 ml vann. Tilsett lithiumhydroxyd og omrør i 8 timer ved 40°-C. Fortynn reaksjonsblandingen med 10 ml vann og 10 ml ethylacetat. Separer lagene og surgjør det vandige lag. Ekstraher det vandige lag med ethylacetat, tørk den organiske fase over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum. Omkrystalliser fra ethylacetat/hexan under dannelse av tittelforbindelsen (75 mg); sm.p. 250 - 255° C.

Analyse beregnet for C-^H^-jCl^O^:

Eksempel 4c

Fremstilling av 3-[( m- fluorfenacyl) amino]- 2- carbmethoxy- 6-klorindol

Suspender 1 g (4,45 mmol) 3-amino-2-carbmethoxy-6-klorindol

i 50 ml methylenklorid og tilsett 0,416 ml (4,6 mmol) triethylamin for å fremstille en praktisk klar løsning. Tilsett 0,561 ml (4,6 mmol) m-fluorbenzoylklorid og omrør;i 5 minutter ved romtemperatur under dannelse av et tykt hvitt bunnfall. Fortynn reaksjonsblandingen med 700 ml ethylacetat, skyll med

vann, tørk over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum til 300 ml. Omkrystalliser ved tilsetning av 150 ml varm hexan til den allerede varme løsning av ethylacetat under dannelse av tittelforbindeIsen.

Eksempel 4d

Fremstilling av 3-[( m- fluorfenacyl) methylamino]- 2- carbmethoxy-6- klorindol

Reaksjonsskjema I, trinn d^ ; 3-[{ m- fluorfenacyl) amino]- 2-carbmethoxy- 6- klor- l-( tert- butyloxycarbonyl)- indol

Bland 1,5 g (4,3 mmol) 3-[(m-fluorfenacyl)amino]-2-carbmethoxy-6-klorindol, 982 mg (4,5 mmol) di-tert-butyl-dicar-bonat, 5 ml tetrahydrofuran, 42 mg (0,4 mmol) dimethylaminopyridin og omrør i flere minutter. Fortynn reaksjonsblandingen med ethylacetat, vask med vann, tørk over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.

Reaksjonsskjema I, trinn e; 3-[( m- fluorfenacyl) methylamino]- 2-carbmethoxy- 6- klor- l-( tert- butyloxycarbonyl)- indol

Suspender natriumhydrid (120 mg av en 60 % dispersjon, 3 mmol) i 3 ml vannfri tetrahydrofuran og avkjøl til 0° C

under en nitrogenatmosfære. Tilsett 1,3 g (2,9 mmol) 3-[(fenacyl)amino]-2-carbmethoxy-6-klor-l-(tert-butyloxycarbonyl) -indol i 10 ml tetrahydrofuran/dimethylformamid (3:1) dråpevis til suspensjonen under dannelse av en klar gul løsning etter 15 minutter. Omrør ved 0° C i 30 minutter. Tilsett 0,186 ml (3 mmol) methyljodid. Oppvarm reaksjonsblandingen til romtemperatur og omrør over natten. Tilsett 20 ml vann og ekstraher med 20 ml ethylacetat. Skyll den organiske fase med mettet natriumklorid, tørk og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.

Reaksjonsskjema I, trinn f: 3-[( m- fluorfenacyl) methylamino]-2 - c a r b me tho xy - 6 - k 1 o r . ittdo 1

Oppløs 3-[(m-fluorfenacyl)methylamino]-2-carbmethoxy-6-klor-l-(tert-butyloxycarbonyl)-indol erholdt ovenfor i 5 ml methylenklorid. Tilsett 5 ml trifluoreddiksyre og omrør i 4 ,timer ved romtemperatur. Fortynn med 50 ml ethylacetat og skyll med IN natriumhydroxyd, mettet natriumklorid, tørk over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum. Rens residuet ved flashkromatografi (30 % ethylacetat/hexan) og omkrystalliser

>fra ethylacetat/hexan under dannelse av tittelforbindelsen

(700 mg, 70 %) .

Eksempel 4e

Fremstilling av 3-[( m- fluorfenacyl) methylamino]- 2- carboxy- 6-> klorindol

Oppløs 650 mg (1,8 mmol) 3-[(m-fluorfenacyl)methylamino]-2-icarbmethoxy-6-klorindol i 10 ml tetrahydrofuran og 10 ml vann. Tilsett 227 mg (5,4 mmol) lithiumhydroxyd. Tilsett methanol dråpevis inntil en homogen løsning dannes. Omrør reaksjonsblandingen ved romtemperatur over natten. Fortynn reaksjonsblandingen med 10 ml vann og 25 ml ethylacetat. Surgjør med

>1N HC1 og separer lagene. Tørk den organiske fase over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer til 50 % under oppvarming. Rekonstituer med varm hexan. Gjenta konsentrering og rekonstituer trinnene og avkjøl under dannelse av tittelforbindelsen (550 mg, 89 %), sm.p. 258 - 260° C.

)Analyse beregnet for C^H^CIF1^^:

Eksempel 4f

Fremstilling av 3-[( p- fluorfenacyl) amino]- 2- carbmethoxy- 6-klorindol

Suspender 1,15 g (5,12 mmol) 3-amino-2-carbmethoxy-6-klorindol i 80 ml methylenklorid og tilsett 0,497 ml (5,5 mmol) triethylamin. Tilsett 0,650 ml (5,5 mmol) p-fluorbenzoylklorid og omrør i 30 minutter ved romtemperatur under:dannelse av et bunnfall. Fortynn reaksjonsblandingen med 150 ml ethylacetat, skyll med vann, tørk over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.

Eksempel 4g

Fremstilling av 3-[( p- fluorfenacyl) methylamino]- 2- carbmethoxy-6- klorindol

Reaksjonsskjema I, trinn : 3-[( p- fluorfenacyl) amino]- 2-carbmethoxy- 6- klor- l-( tert- butyloxycarbonyl)- indol

Bland 1,7 g (5,12 mmol) 3-[(p-fluorfenacyl)amino]-2-carbmethoxy-6-klorindol, 1,13 g (5,12 mmol) di-tert-butyl-i dicarbonat, 50 ml tetrahydrofuran og 52 mg (0,5 mmol) dimethylaminopyridin og omrør i 6 timer. Fortynn raksjonsblandingen med ethylacetat, vask med vann, tørk over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.

Reaksjonsskjema I, trinn e: 3-[( p- fluorfenacyl) methylamino]-2- carbmethoxy- 6- klor- l-( tert- butyloxycarbonyl)- indol

Suspender natriumhydrid (240 mg av en 60 % dispersjon, 6 mmol) i 3 ml vannfri tetrahydrofuran og avk.jøl til 0° C under en nitrogenatmosfære. Tilsett 2,5 g (5,6 mmol) 3-[(p-fluorfenacyl)amino]-2-carbmethoxy-6-klor-l-(tert-butyloxycarbonyl) -indol i 10 ml tetrahydrofuran/dimethylformamid (3:1) dråpevis til suspensjonen under dannelse av en klar gul løsning etter 15 minutter. Omrør ved 0° C i 30 minutter. Tilsett 0,371 ml (6 mmol) methyljodid. Oppvarm reaksjonsblandingen til romtemperatur og omrør over natten. Tilsett 20 ml vann og ekstraher med 20 ml ethylacetat. Skyll den organiske fase med mettet natriumklorid, tørk og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.

Reaksjonsskjema I, trinn f: 3-[( p- fluorfenacyl) methylamino]-2- carbmethoxy- 6- klorindol

Oppløs 3-[(p-fluorfenacyl)methylamino]-2-carbmethoxy-6-klor-l-(tert-butyloxycarbonyl)-indol erholdt ovenfor i 5 ml methylenklorid. Tilsett 5 ml trifluoreddiksyre og omrør i 4 timer ved romtemperatur. Fortynn med 50 ml ethylacetat og skyll med IN natriumhydroxyd, mettet natriumklorid, tørk over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum. Rens residuet ved f lashkromatograf i (30 % ..ethylacetat/hexan) og omkrystalli-^ser fra ethylacetat/hexan under dannelse av tittelforbindelsen (1,0 g, 62 %) .

Eksempel 4h

Fremstilling av 3-[( p- fluorfenacyl) methylamino]- 2- carboxy- 6-klorindol

Oppløs 650 mg (1,8 mmol) 3-[(p-fluorfenacyl)methylamino] -2-carbmethoxy-6-klorindol i 10 ml tetrahydrofuran og 10 ml vann. Tilsett 227 mg (5,4 mmol) lithiumhydroxyd. Tilsett methanol dråpevis inntil en homogen løsning dannes.

Omrør reaksjonsblandingen ved romtemperatur over natten. Fortynn reaksjonsblandingen med 10 ml vann og 25 ml ethylacetat. Surgjør med IN HC1 og separer lagene. Tørk den organiske fase over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer til 50 % under oppvarming. Rekonstituer med varm hexan. Gjenta konsentreringen og rekonstituer trinnene og avkjøl under dannelse av tittelforbindelsen (560 mg, 90 %), sm.p. 248 - 250° C.

Analyse beregnet for C17H12C1FN202:

Eksempel 4i

Fremstilling av 3-[( 3, 4- difluorfenacyl) amino]- 2- carbmethoxy-6- klorindol

Suspender 1,15 g (5,2 mmol) 3-amino-2-carbmethoxy-6-klorindol i 80 ml methylenklorid og tilsett 0,497 ml (5,5 mmol) triethylamin. Tilsett 0,692 ml (5,5 mmol) 3,4-difluor-benzoylklorid og omrør i 30 minutter ved romtemperatur under dannelse av et bunnfall. Fortynn reaksjonsblandingen med ethylacetat, skyll med vann, tørk over magnesiumsialfat, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.

Eksempel 4j

Fremstilling av 3-[( 3, 4- difluorfenacyl) methylamino]- 2- carbmethoxy- 6- klorindol

Reaksjonsskjema I, trinn d^: 3-[( 3, 4- difluorfenacyl) amino]-2- carbmethoxy- 6- klor- l-( tert- butyloxycarbonyl)- indol

Bland 5,2 mmol 3-[(3,4-difluorfenacyl)amino]-2-, carbmethoxy-6-klorindol, 1,19 g (5,4 mmol) di-tert-butyldicarbonat, 50 ml tetrahydrofuran og 52 mg (0,5 mmol) dimethylaminopyridin og omrør i 6 timer. Fortynn reaksjonsblandingen med ethylacetat, vask med vann, tørk over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer r vakuum under dannelse av tittelfor-

i bindelsen.

Reaksjonsskjema I, trinn e; 3-[( 3, 4- difluorfenacyl) methylamino ] - 2- carbmethoxy- 6- klor- l- ( tert- butyloxycarbonyl)- indol Suspender natriumhydrid (188 mg av en 60 % dispersjon, i 4,7 mmol) i 3 ml vannfri tetrahydrofuran og avkjøl til 0° C under en nitrogenatmosfære. Tilsett 2 g (4,3 mmol) 3-[(fenacyl) amino ] -2-carbmethoxy-6-klor-l- (tert-butyloxycarbonyl)-indol i 10'ml tetrahydrofuran/dimethylformamid (3:1) dråpevis til suspensjonen under dannelse av en klar gul løsning etter315 minutter. Omrør ved 0° C i 30 minutter. Tilsett 0,291 ml (4,7 mmol) methyljodid. Oppvarm reaksjonsblandingen ved romtemperatur og omrør over natten. Tilsett 20 ml vann og ekstraher med 20 ml ethylacetat. Skyll den organiske fase med mettet natriumklorid, tørk og konsentrer i vakuum under 3 dannelse av tittelforbindelsen.

Reaksjonsskjema I, trinn f: 3-[( 3, 4- difluorfenacyl) methylamino ]- 2- carbmethoxy- 6- klorindol

Oppløs 3-[(3r4-difluorfenacyl)methylamino]-2-carbmethoxy-6-klor-l-(tert-butyloxycarbonyl)-indol erholdt ovenfor i 5 ml methylenklorid. Tilsett 5 ml trifluoreddiksyre og omrør i 4 timer ved romtemperatur. Fortynn med 50 ml ethylacetat og skyll med IN natriumhydroxyd, mettet natriumklorid, tørk over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum. Rens residuet ved flashkromatografi (30 % ethylacetat/hexan) og omkrystalliser fra ethylacetat/hexan under dannelse av tittelforbindelsen (1,0 g, 62

Eksempel 4k

Fremstilling av 3-[( 3, 4- difluorfenacyl) methylamino]- 2-carboxy- 6- klorindol

Oppløs 650 mg (1,7 mmol) 3-[(3,4-difluorfenacyl)-methylamino]-2-carbmethoxy-6-klorindol i 10 ml tetrahydrofuran og 10 ml vann. Tilsett 227 mg (5,4 mmol) lithiumhydroxyd. Tilsett methanol dråpevis inntil en homogen løsning dannes. Omrør reaksjonsblandingen ved romtemperatur over natten. Fortynn reaksjonsblandingen med 10 ml vann og 25 ml ethyl-i acetat. Surgjør med IN HC1 og separer lagene. Tørk den organiske fase over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer til 50 % under oppvarming.. Rekonstituer med varm hexan. Gjenta konsentreringen og rekonstitueringstrinnene og avkjøl under dannelse av tittelforbindelsen (510 mg, 82 %), sm.p.

> 260 - 264° C.

Analyse beregnet for ci7HiiclF2N203:

Eksempel 4L

Fremstilling av 3-[( fenacyl) methylamino]- 2- carboxy- 6- fluorindol

Trinn 1. Fremstilling av utgangsmateriale: 2- amino- 4- fluor-benzonitril

Suspender 4,5 g (24,3 mmol) 4-fluor-2-nitro-benzosyre i 20 ml toluen, tilsett 22,5 ml thionylklorid, forsegl kolben og oppvarm til 50° C i 3 timer. Konsentrer reaksjonsblandingen i vakuum og rekonsentrer ytterligere to ganger fra toluen. Anbring blandingen under høyvakuum i 1 time. Oppløs syrekloridet i 40 ml methylenklorid og tilsett 13,5 ml t-butylamin. Omrør reaksjonsblandingen ved romtemperatur. Konsentrer reaksjonsblandingen i vakuum under dannelse av 4-fluor-2-nitro-tert-butylbenzamid som et off-hvitt fast materiale (5,5 g, 95 %), sm.p. 142 - 143° C.

Analyse beregnet for ci]_H]_3FN2°3:

Trinn 2. Oppløs 5 g (21 mmol) av det ovenfor erholdte produkt i 20 ml ethanol og spyl kolben med nitrogen. Tilsett 200 mg palladium på carbon og anbring-under hydrogen ved 3,5 kg/cm 2. Rist reaksjonsblandingen i 2 timer. Filtrer reaksjonsblandingen gjennom diatoméjord og konsentrer filtratet i vakuum. Rens residuet ved flashkromatografi (25 % ethylacetat/hexan) og omkrystalliser det rensede produkt fra ethylacetat/hexan under dannelse av 4-fluor-2-amino-tert-butylbenzamid, sm.p. 116 - 117° C.

Analyse beregnet for C^H^F^O:

Trinn 3. Oppløs 2,87 g (14,24 mmol) av det ovenfor erholdte produkt i 70 ml methylenklorid og tilsett 10 ml (71 mmol) trifluoreddiksyreanhydrid. Omrør reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 8 timer under en nitrogenatmosfære. Skyll reaksjonsblandingen med mettet natriumbicarbonat og konsentrer i vakuum. Omkrystalliser residuet fra methylenklorid/hexan under dannelse av 2-trifluormethylacetamid-4-fluorbenzonitril som farveløse nåler (3,2 g, 97 %), sm.p. 104 - 105° C. Analyse beregnet for C^H^F^^O:

Reaksjonsskjema I, trinn a; 2-( carbethoxy) methylamino- 4-fluorbenzonitril.

Oppløs lg (4,3 mmol) 2-trifluormethylacetamid-4-fluorbenzonitril i 4 ml dimethylformamid under en nitrogenatmosfære. Tilsett 0,954 ml (8,6 mmol) ethylbromacetat, 1,1 g (8,6 mmol) kaliumcarbonat og oppvarm til 50° C i 2,5 timer. Fortynn reaksjonsblandingen med ethylacetat og skyll den organiske fase med vann. Tørk den organiske fase, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen (1,1 g).

Reaksjonsskjema I, trinn b: 3- amino- 2- carbethoxy- 6- fluorindol

Oppløs 220 mg (1 mmol) 2-(carbethoxy)methylamino-4-fluorbenzonitril i 3 ml tetrahydrofuran og tilsett dråpevis under omrøring til en løsning av kalium-tert-butoxyd (1 ml av en IM løsning i 1 ml tetrahydrofuran) under en nitrogenatmosfære. Fortynn etter 1 time med ethylacetat, skyll med vann, tørk den organiske fase og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen (170 mg, 77 %).

Reaksjonsskjema I, trinn c: 3-[( fenacyl) amino]- 2- carbethoxy-6- fluorindol■

Suspender 1,1 ekvivalenter 3-amino-2-carbethoxy-6-fluorindol i methylenklorid og tilsett 1,1 ekvivalenter triethylamin. Tilsett 1,1 ekvivalenter benzoylklorid og omrør i 30 minutter ved romtemperatur under dannelse av et bunnfall. Fortynn reaksjonsblandingen med ethylacetat, skyll med vann, tørk over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen (1,26 g).

Reaksjonsskjema I, trinn d^ : 3-[( fenacyl) amino]- 2- carbethoxy-6- fluor- 1-( tert- butyloxycarbonyl) indol

Bland 1,0 g (3,06 mmol) 3-[(fenacyl)amino]-2-carbethoxy-6-fluorindol, 0,70 g (3,2 mmol) di-tert-butyldicarbonat, 40 ml tetrahydrofuran og 33 mg (0,32 mmol) dimethylaminopyridin..og omrør over natten. Fortynn reaksjonsblandingen i med ethylacetat, vask med vann, mettet natriumklorid, tørk over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum. Omkrystalliser fra ethylacetat/hexan etterfulgt av flashkromatografi (20 % ethylacetat/hexan). Omkrystalliser igjen fra ethylacetat/hexan under dannelse av 3-[(fenacyl)amino]-2-carbethoxy-, 6-fluor-1-(tert-butyloxycarbonyl)-indol som farveløsehåler (900. mg, 69 %) .

Reaksjonsskjema I, trinn e: 3-[( fenacyl) methylamino]- 2-carbethoxy- 6- fluor- 1-( tert- butyloxycarbonyl)- cindol

i Suspender natriumhydrid (62 mg av en 60 % dispersjon, 1,55 mmol) i 3 ml vannfri tetrahydrofuran og avkjølltil 0° C under en nitrogenatmosfære. Tilsett 650 mg (1,52 mmol) 3-[(fenacyl)amino]-2-carbethoxy-6-fluor-1-(tert-butyloxycarbonyl)-indol i 10 ml tetrahydrofuran/dimethylformamid (3:1) dråpevis

> til suspensjonen under dannelse av en klar gul løsning etter

15 minutter. Omrør ved 0° C i 30 minutter. Tilsett 0,096 ml

(1,55 mmol) methyljodid. Oppvarm reaksjonsblandingen til romtemperatur og omrør over natten. Tilsett 20 ml vann og ekstraher med 2 0 ml ethylacetat. Skyll den organiske fase 3 med mettet natriumklorid, tørk og konsentrer i vakuum under dannelse av 3-[(fenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-6-fluor-1-(tert-butyloxycarbonyl)-indol.

Reaksjonsskjema I, trinn f: 3-[( fenacyl) methylamino]- 2-3 carbethoxy- 6- fluorindol

Oppløs 3-[(fenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-6-fluor-1-(tert-butyloxycarbonyl)-indol erholdt ovenfor i 10 ml methylenklorid. Tilsett 3 ml trifluoreddiksyre og omrør i 4 timer ved romtemperatur. Fortynn med 5 0 ml ethylacetat og skyll med IN natriumhydroxyd, mettet natriumklorid, tørk over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av 3-[(fenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-6-fluorindol.

Oppløs 300 mg 3-[(fenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-6-fluorindol i tetrahydrofuran og vann. Tilsett lithiumhydroxyd. Omrør reaksjonsblandingen ved romtemperatur over natten. Fortynn reaksjonsblandingen med vann og ethylacetat. Surgjør med IN HC1 og separer lagene. Tørk den organiske fase over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum. Omkrystalliser fra ethylacetat/hexan under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt pulver (270 mg), sm.p. 265 - 270° C.

Analyse beregnet for C]_7H]_3FN2°3:

Eksempel 4m

Fremstilling av 3-[( fenacyl) methylamino]- 2- carboxy- 6-tr i fluormethy1indo1

Trinn 1. Fremstilling av utgangsmateriale: 2-amino-4-trifluormethylbenzonitril

Suspender 1 g (4,25 mmol) 4-trifluormethyl-2-nitrobenzosyre i 5 ml toluen, tilsett 5 ml thionylklorid og kok under tilbakeløpskjøling i 1,5 timer. Konsentrer reaksjonsblandingen i vakuum og rekonsentrer ytterligere to ganger fra toluen. Anbring reaksjonsblandingen under høyvakuum i 1 time. Oppløs syrekloridet i 5 ml toluen og tilsett overskudd av t-butylamin. Omrør reaksjonsblandingen ved romtemperatur. Fortynn reaksjonsblandingen med ethylacetat og vask med 3 x 100 ml IM HC1, tørk over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et hvitt fast materiale. Omkrystalliser fra varm ethylacetat/hexan under dannelse av 2-nitro-4-trifluormethyl-tert-butylbenzamid som hvite krystaller (0,96 g, 81 %); sm.p. 162 - 164° C.

Trinn 2. Oppløs 520 mg (1,79 mmol) 2-nitro-4-trifluormethyl-tert-butylbenzamid i 100 ml ethanol og spyl kolben med nitrogen. Tilsett 50 mg 5 % palladium på carbon og anbring under hydrogen ved 3,5 kg/cm 2. Rist reaksjonsblandingen i 2 timer. Filtrer

i reaksjonsblandingen gjennom diatoméjord og konsentrer filtratet i vakuum under dannelse av et hvitt fast materiale. Rens. residuet ved flashkromatografi (20 % ethylacetat/hexan) under dannelse av 2-amino-4-trifluormethyl-tert-butylbenzamid som hvite krystaller (280 mg, 69 % basert på gjenvunnet utgangs-

, materiale), sm.p. 109 - 110° C.

Trinn 3. Oppløs 850 ml (3,26 mmol) 2-amino-4-trifluormethyl-tert-butylbenzamid i methylenklorid og tilsett 4,62 ml (32,7 mmol) trifluoreddiksyreanhydrid. Omrør reaksjonsblan-

i dingen ved romtemperatur i 6 timer under en nitrogenatmosfære. Skyll reaksjonsblandingen med mettet natriumbicarbonat, vann og konsentrer i vakuum under dannelse av et off-hvitt fast • materiale. Omkrystalliser fra ethylacetat/hexan under dannelse av 2-trifluormethylacetamid-4-trifluormethylbenzonitril (640

i mg, 69,5 %), 118 - 119° C.

Reaksjonsskjema I, trinn a: 2-( carbethoxy) methylamino- 4-trifluormethylbenzonitril

Oppløs 5,44 g- (19,28 mmol) 2-trifluormethylacetamid-

) 4-trifluormethylbenzonitril i 30 ml dimethylformamid under en nitrogenatmosfære. Tilsett til denne suspensjon natriumhydrid (84 8 mg 60 % dispersjon, 21,21 mmol) i 2 ml dimethylformamid ved 0° C. Oppvarm løsningen til romtemperatur i løpet av 40 minutter. Tilsett 4,276 ml (38,6 mmol) ethylbromacetat til

> løsningen og oppvarm til 50° C i 40 minutter. Hell reaksjonsblandingen over i vann og ekstraher med diethylether. Separer lagene og skyll den organiske fase med mettet natriumklorid, tørk over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum.

Rens residuet ved flashkromatografi (50 % methanol/kloroform/ hexan, 3/2) og omkrystalliser fra varm ethylacetat/hexan under dannelse av trifluoracetatderivatet (5,83 g, 81,7 %), sm.p. 79 - 80° C.

Oppløs 4,9 g,(13,31 mmol) av det ovenfor erholdte carbethoxyderivat i ethanol/vann og behandl med 1,837 g (13,31 mmol) kaliumcarbonat. Fortynn med vann og ekstraher med ethylacetat. Skyll det organiske lag med mettet natriumklorid, vann, tørk over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et gult fast materiale. Omkrystalliser..fra varm ethylacetat/hexan under dannelse av 2-(carbethoxy ) methylamino-4-trif luormethylbenzonitril (2,78,g, 76,8 %), sm.p. 98 - 101° C.

Reaksjonsskjema I, trinn b; 3- amino- 2- carbethoxy- 6- trifluor-methylindol

oppløs 2,34 g (8,6 mmol) 2-(carbethoxy)methylamino-4-trifluormethylbenzonitril i 40 ml tetrahydrofuran og tilsett dråpevis under omrøring til en løsning av kalium-tert-butoxyd (9,46 ml av en IM tetrahydrofuranløsning) under en-.nitrogenatmosfære ved 0° C. Reaksjonsblandingen tillates å oppvarmes til romtemperatur. Fortynn etter 3 timer med ethylacetat, skyll med vann, mettet natriumklorid, tørk over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum. Rens residuet ved flashkromatografi under dannelse av 3-amino-2-carbethoxy-6-trifluor-methylindol (1,22 g, 52 %), sm.p. 204 - 210° C.

Reaksjonsskjema I, trinn c: 3-[( fenacyl) amino]- 2- carbethoxy-6- trifluormethylindol

Suspender 290 mg (1,06 mmol) 3-amino-2-carbethoxy-6-trifluormethylindol i 30 ml tetrahydrofuran og tilsett 0,15 ml (1,17 mmol) triethylamin. Tilsett 0,136 ml (1,17 mmol) benzoylklorid og omrør i 30 minutter ved romtemperatur. Fortynn reaksjonsblandingen med ethylacetat, skyll med

IN HC1, vann, tørk over magensiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum. Omkrystalliser fra varm ethylacetat/hexan under dannelse av 3-[(fenacyl)amino]-2-carbethoxy-6-trifluormethyl-indol (230 mg, 56 %), sm.p. 237 - 239° C.

Reaksjonsskjema I, trinn cU : 3-[( fenacyl) amino]- 2- carbethoxy-6- trifluormethyl- 1-( tert- butyloxycarbonyl)- indol

Bland 390 mg (l,o4 mmol) 3-C(fenacyl)amino]-2-carbethoxy-6-trifluormethylindol, 249 mg (1,14 mmol) di-tert-butyldicarbonat, 10 ml tetrahydrofuran og 33 mg (0,32 mmol) dimethylaminopyridin og omrør over natten. Fortynn reaksjonsblandingen med ethylacetat, vask med IM HC1, vann, tørk over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum. Rens ved flashkromatografi (15 % ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen som en ravfarget olje (320 mg, 66

Reaksjonsskjema I, trinn e: 3-[( fenacyl) methylamino]- 2-carbethoxy- 6- trifluormethyl- 1-( tert- butyloxycarbonyl)- indol

Suspender natriumhydrid (30 mg av en 60 % dispersjon, 0,739 mmol) i 10 ml vannfri tetrahydrofuran og avkjøl til 0° C under en nitrogenatmosfære. Tilsett 320 mg (0,67 mmol) 3-[(fenacyl)amino]-2-carbethoxy-6-trifluormethyl-1-(tertbutyloxycarbonyl) -indol i 20 ml tetrahydrofuran dråpevis til suspensjonen. Omrør ved romtemperatur i 20 minutter. Tilsett 0,0050 ml (0,81 mmol) methyljodid. Tilsett etter 3 timer IM HC1, ekstraher med ethylacetat og skyll den organiske fase med mettet natriumklorid, tørk og konsentrer i vakuum. Rens residuet ved flashkromatografi (20 % ethylacetat/hexan) under dannelse av 3-[(fenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-6-trifluor-methyl-1- (tert-butyloxycarbonyl)-indol som en farveløs olje (200 mg,60,6%).

Reaksjonsskjema I, trinn f: 3-[( fenacyl) methylamino]- 2-carbethoxy- 6- trifluormethylindol

Oppløs 200 mg (0,407 mmol) 3-[(fenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-6-trifluormethyl-1-(tert-butyloxycarbonyl)-indol erholdt ovenfor i methylenklorid. Tilsett trifluoreddiksyre og omrør over natten ved romtemperatur. Konsentrer reaksjonsblandingen i vakuum, fortynn med ethylacetat og skyll med mettet natriumbicarbonat, tørk over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av 3-[(fenacyl)methylamino ]-2-carbethoxy-6-trifluormethylindol som et skum (154 mg, 97 %) .

Oppløs 154 mg (0 , 395. mmol) 3-[(fenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-6-trifluormethylindol i tetrahydrofuran og vann. Tilsett 50 mg (1,18 mmol) lithiumhydroxyd. Omrør reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 6 timer. Surgjør med IN HC1 og ekstraher med ethylacetat og separer lagene. Tørk den organiske fase over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum. Omkrystalliser fra ethylacetat/hexan under dannelse av tittelforbindelsen som et off-hvitt fast materiale (95 mg, 66 %), 258 - 261° C.

Analyse beregnet for C^g H^F^^O-jI^O:

Eksempel 4n

Fremstilling av 3-[( fenacyl) methylamino]- 2- carboxy- 6- nitroindol

Trinn 1. Fremstilling av utgangsmateriale: 2- amino- 4- nitro-benzonitril

Oppløs 500 mg (2,75 mmo]} 4-nitro-2-aminobenzosyre

i 10 ml tetrahydrofuran. Tilsett 730 mg (2,75 ml) trifenylfosfin og 316 mg (2,75 mmol) N-hydroxysuccinimid. Tilsett en løsning av 0,433 ml (2,75 mmol) diethylazodicarboxylat og omrør ved romtemperatur under nitrogen i 10 minutter. Tilsett 1,1 ml (5,5 mmol) tert-butylamin i 5 ml tetrahydrofuran direkte til reaksjonsblandingen under dannelse etter opparbeidelse av 4-nitro-2-amino-tert-butylbenzamid.

Trinn 2: Oppløs 300 mg (1,31 mmol) av det ovenfor erholdte produkt i methylenklorid og tilsett 3 ml (6,5 mmol) trifluoreddiksyreanhydrid. Omrør reaksjonsblandingen ved romtemperatur over natten. Skyll reaksjonsblandingen med_mettet natriumbicarbonat, vann og konsentrer i vakuum. Rens ved flashkromatografi (25 % ethylacetat/hexan) under dannelse av 2-trifluormethylacetamid-4-nitrobenzotril (250 mg, 73 %).

Reaksjonsskjema I, trinn a: 2-( carbethoxy) methylamino- 4-nitrobenzonitril.

Oppløs 250 mg (0,96 mmol) 2-trifluormethylacetamid-4-nitrobenzotril i 0,5 ml dimethylformamid. Tilsett 0,22 ml (2 mmol) ethylbromacetat, 260 mg (2 mmol) kaliumcarbonat og oppvarm til 80° C i 2 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen, fortynn med ethylacetat, skyll med vann, tørk, filtrer og konsentrer i vakuum. Rens residuet ved flashkromatografi (25 % ethylacetat/hexan) under dannelse av trifluoracetatderivatet (170 mg).

Oppløs 0,8 mmol av det ovenfor erholdte produkt i ethanol/vann og behandl med 0,8 mmol kaliumcarbonat. Fortynn med vann og ekstraher med ethylacetat. Skyll det organiske lag med mettet natriumklorid, vann, tørk over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et gult fast materiale. Omkrystalliser fra varm ethylacetat/hexan under dannelse av 2-(carbethoxy)methylamino-4-nitrobenzonitril.

Reaksjonsskjema I, trinn b; 3- amino- 2- carbethoxy- 6- nitroindol

Oppløs 0,7 mmol av det ovenfor erholdte carbethoxyderivat i tetrahydrofuran og tilsett dråpevis under omrøring til en løsning av kalium-tert-butoxyd (0,7 ml av en IM tetra-hydrofuranløsning) under en nitrogenatmosfære ved 0° C. Reaksjonsblandingen tillates å oppvarmes til romtemperatur. Fortynn etter 3 timer med ethylacetat, skyll med vann, mettet natriumklorid, tørk over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i i vakuum. Rens residuet ved flashkromatografi under dannelse av 3-amino-2-carbethoxy-6-nitroindol.

Reaksjonsskjema I, trinn c: 3-[( fenacyl) amino]- 2- carbethoxy-6- nitroindol

Suspender 0,6 mmol 3-amino-2-carbethoxy-6-nitroindol i tetrahydrofuran og tilsett 0,62 mmol triethylamin.

Tilsett 0,62 mmol benzoylklorid og omrør i 30 minutter ved romtemperatur. Fortynn reaksjonsblandingen med ethylacetat, skyll med IM HC1, vann, tørk over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum. Omkrystalliser fra varm ethylacetat/

hexan under dannelse av 3-[(fenacyl)amino]-2-carbethoxy-6-nitroindol.

Reaksjonsskjema I, trinn d^ : 3-[( fenacyl) amino]- 2- carbethoxy-6- nitro- l-( tert- butyloxycarbonyl)- indol

Bland 0,5 mmol 3-[(fenacyl)amino]-2-carbethoxy-6-nitroindol, 0,52 mmol di-tert-butyldicarbonat, tetrahydrofuran, dimethylaminopyridin og omrør over natten. Fortynn reaksjonsblandingen med ethylacetat, vask med IM HC1, vann, tørk over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av 3-[(fenacyl)amino]-2-carbethoxy-6-nitro-l-(tert-butyloxycarbonyl) -indol.

Reaksjonsskjema I, trinn e; 3-[( fenacyl) methylamino]- 2- carbethoxy^^— 6- nitro- l- ( tert- butyloxycarbonyl) - indol

Suspender 0,4 mmol natriumhydrid i vannfri tetrahydrofuran og avkjøl til 0° C under en nitrogenatmosfære. Tilsett 0,4 mmol 3-[(fenacyl)amino]-2-carbethoxy-6-nitro-l-(tert-butyloxycarbonyl)-indol i tetrahydrofuran dråpevis til suspensjonen. Omrør ved romtemperatur i 20 minutter. Tilsett 0,4 mmol methyljodid. Tilsett etter 3 timer IM HC1, ekstraher med ethylacetat og skyll den organiske fase med mettet natriumklorid, tørk og konsentrer i vakuum under dannelse av 3-[ (fenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-.6-nitro-l- (tert-butyloxycarbonyl)-indol.

Reaksjonsskjema I, trinn f; 3-[( fenacyl) methylamino]- 2-carbethoxy- 6- nitroindol

Oppløs 3-[(fenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-6-nitro-1-(tert-butyloxycarbonyl)-indol erholdt ovenfor i methylenklorid. Tilsett overskudd av trifluoreddiksyre og omrør over natten ved romtemperatur. Konsentrer reaksjonsblandingen i vakuum, fortynn med ethylacetat og skyll med mettet natriumbicarbonat, tørk over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av 3-[(fenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-6-nitroindol.

Oppløs 0,3 mmol 3-[(fenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-6-nitroindol i tetrahydrofuran og vann. Tilsett 0,9 mmol lithiumhydroxyd. Omrør reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 6 timer. Surgjør med IN HC1, ekstraher med ethylacetat og separer lagene. Tørk den organiske fase over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.

Eksempel 5

Fremstilling av 3-[( fenacyl) amino]- 2-[( 2- dimethylamino)-carbethoxy- 6- klorindol

i Bland 1,0 g (3,04 mmol) 3-[(fenacyl)amino]-2-carbmethoxy-6-klorindol med 5 ml 2-dimethylaminoethanol, 3,04 mmol kaliumcarbonat og 25 ml toluen og oppvarm til 70° C i 24 timer..Avkjøl og anbring på en silicagelkolonne og

eluer med 5 % methanol/kloroform. Fordamp løsningsmidlet til i 150 ml og tilsett 200 ml varm hexan. Avkjøl og filtrer under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt pulver (700 mg, 64 %).

Eksempel 6

) Fremstilling av 3-[ ( methyloxalylat) amino]- 2- carbmeefhoxyj. ndol

Trinn a: 2-[( carbmethoxy) methylamino]- 2- benzonitril

Oppløs 10 g (85 mmol) 2-aminobenzonitril i 20 ml methanol. Tilsett 7,6 g (90 mmol) natriumhydrogencarbonat og 8,5 ml (90 mmol) methylbromacetat og oppvarm til tilbake-løpskokning over natten. Avkjøl og filtrer. Fordamp løsnings-midlet i vakuum og rens ved flashkromatografi (25 % ethylacetat/hexan) . Omkrystalliser (ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen som hvite krystaller; første masse (6 g, 37 %) og andre masse (3 g, 18 %), sm.p. 86 - 88° C.

Trinn b: 3- amino- 2- carbmethoxy- indol

Oppløs 31,5 mmol kalium-tert-butoxyd i 31,5 ml vannfri tetrahydrofuran og avkjøl til 5° C. Tilsett en løs-ning av 6 g (31,5 mmol) 2-(carbmethoJcy^methylaminobenzonitril .i-vannfri tetrahydrofuran. Tillat blandingen å oppvarmes til romtemperatur og omrør i 3 timer. Hell over i vann/ethylacetat, separer den organiske fase og tørk (MgSO^). Fordamp løsnings-midlet i vakuum og rens ved flashkromatografi (25 % ethylacetat/hexan) og omkrystalliser (25 % ethylacetat/hexan og tilsett deretter hexan inntil nåler fremkommer) under dannelse av tittelforbindelsen; første masse (2,3 g, 38 %) og andre mas^e (0,5 g, 8,3 %), sm.p. 128 - 135° C (spaltning).

Trinn c: 3-[( methyloxalylat) amino]- 2- carbmethoxyindol

Oppløs 250 mg (1,31 mmol) 3-amino-2-carbmethoxyindol i 3 ml methylenklorid. Tilsett 182 ul. (1,31 mmol) triethylamin, etterfulgt av langsom tilsetning'av 120 yl (1,31 mmol) methylkloroxalat. Omrør ved romtemperatur i kort tid. Fortynn med vann og ethylacetat, separer den organiske fase og tørk (MgSO^). Fordamp løsningsmidlet i vakuum og oppløs residuet i 40 ml varm ethylacetat. Reduser volumet til 20 ml og tilsett 20 ml varm hexan. Avkjøl og oppsaml tittelforbindelsen som klare gule nåler; første masse (290 mg, 84 %) og andre masse (39 mg, 11 %), sm.p. 217 - 219° C.

Eksempel 7

Fremstiling av 3-[( oxalyl) amino]- 2- carboxyindol

Oppløs 200 mg (0,72 mmol) 3-[(methyloxalylat)amino]-2T-carbmethoxy-indol i 10 ml methanol. Tilsett natriumhydroxyd (3,62 ml av en IN løsning i vann, 3,62 mmol) og oppvarm til 40° C i 1 time. Fortynn med 50 ml vann, surgjør og ekstraher i ethylacetat. Separer den organiske fase, tørk (MgSO^) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som et gult pulver (84 %), sm.p. 200 - 204° C.

En alternativ synteseprosedyre for fremstilling av egnede utgangsmaterialer for forbindelser av formel I er angitt i Reaksjonsskjema V. I Reaksjonsskjema V er alle substituenter med mindre annet er angitt, som angitt definert.

Reaksjonsskjema III

I trinn a kan et egnet 2-carbalkoxy-indol av struktur (28) nitreres under dannelse av 2-carbalkoxy-3-nitroindol av struktur (29).

Nitreringsreaksjonen i trinn a kan utføres under anvendelse av teknikker velkjent innen faget. Typisk bringes 2-carbalkoxy-indolen som beskrevet ved struktur (14) i kontakt med et stort overskudd av skummende salpetersyre. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et surt medium slik som eddiksyre. Reaktantene omrøres typisk i et tidsrom varierende fra 10 minutter til 4 dager og ved et temperaturområde på fra 0° C til romtemperatur. 2-carbalkoxy-3-nitro-indolen av struktur (29) kan gjenvinnes fra reaksjonsblandingen ved utfelling med vann etterfulgt av filtrering.

I trinn b kan nitrofunksjonaliteten av den egnede 2-carbalkoxy-3-nitro-indol av struktur (29) reduseres til den tilsvarende aminofunksjonalitet under dannelse av 3-amino-2-carbalkoxy-indolen av struktur (4).

Reduksjonsreaksjonen i trinn b kan også utføres under anvendelse av teknikker velkjent innen faget. Typisk bringes 2-carbalkoxy-3-nitro-indolen av struktur (29) i kontakt med 5 ekvivalenter tinn (II) kloriddihydrat. Reaktantene bringes

typisk i kontakt i et organisk løsningsmiddel slik som ethanol. Reaktantene omrøres typisk i et tidsrom varierende fra 1 til

24 timer og ved et temperaturområde fra romtemperatur til

tilbakeløpstemperaturen. 3-amino-2-carbalkoxy-indolen av struktur (4) kan gjenvinnes fra reaksjonsblandingen ved teknikker slik som flashkromatografi.

Forbindelser av formel I kan fremstilles fra den egnede 3-amino-2-carbalkoxy-indol av struktur (4) som beskrevet tidligere i Reaksjonsskjema I, trinn c-g. Sidekjedefunksjona-litet kan også manipuleres som beskrevet tidligere i Reaksjonsskjema I.

Utgangsmaterialer for anvendelse i den generelle synteseprosedyre vist i Reaksjonsskjema HI er lett tilgjengelig for fagmannen og beskrevet tidligere i Reaksjonsskjema I.

De etterfølgende eksempler representerer typiske synteser som beskrevet i Reaksjonsskjema III.

Eksempel 8

Fremstilling av 3-[( fenacyl) amino]- 2- carbethoxy- 4, 6- diklorindol

Trinn a: 3- nitro- 2- carbethoxy- 4, 6- diklorindol

Oppløs 300 g 3,5-diklorfenylhydrazinhydroklorid i 2 liter vannfri ethanol. Tilsett 153,6 ml ethylpyruvat og

25 ml konsentrert svovelsyre. Omrør ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 3 timer. Fordamp løsningsmidlet i vakuum, ta opp residuet i ethylacetat/vann og behandl med mettet natriumhydrogencarbonat. Separer den vandige fase og ekstraher med ethylacetat. Kombiner de organiske faser, tørk (MgSO^) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av 3,5-diklorfenylhydrazon av ethylpyruvat som et fast materiale (371,6 g, 96 %). Både E- og Z-isomerene erholdes.

<1>H NMR (CDC13), 90 MHz) isomer A, 6 11.9 (b, 1H), 7.0 (d, 2H) , 6.8 (d, 1H), 4.2 (q, 2H), 2.1 (s, 3H), 1.3 (t, 3H);

isomer'B 6 7.9 (b, 1H), 7.2-6.8 (m, 3H), 4.3 (q, 2H), 2.1 (s, 3H), 1.4 (t, 3H).

Tilsett 2 kg polyfosforsyre.til 100 g 3,5-diklorfenylhydrazon av ethylpyruvat og oppvarm på et dampbad i 5 timer. Tilsett en liten mengde av is og hell over på is for å spalte polyfosforsyren. Ekstraher den resulterende suspensjon i 3 x 1 liter ethylacetat og tørk (MgS04). Fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av et lyst brunt fast materiale. Omrør det faste materiale med 1 liter ethylether i 1 time og filtrer fra 2-carboxyethyl-4,6-diklorindol. Oppvarm filtratet med aktivert carbon, filtrer gjennom celitt og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av en andre masse av 2-carboxyethyl-4,6-diklorindol som et brunt fast materiale (89,4 g totalt, 95 %).

IR (KBr) 3406, 3314, 1698, 1568, 1324, 1244, 1214, 840~Og.->770 cm-i

1R-NMR (DMSO-d6, 300MHz) 6 12.4 (b, 1H), 7.5 (s, 1H) , 7.3 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 4.4 (q, 2H, J=7Hz), 1.4 (t, 3H, J=7Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 75MHz) 5 160.6, 137.6, 129.2, 129.1, 126.9, 124.3, 120.0, 111.4, 105.3, 61.0, 14.2; MS (CI/CH4) m/z 258 (M + H) + ;

Analyse beregnet for C11HgCl2N02:

Bland 50 g 2-carboxyethyl-4,6-diklorindol og 1 liter eddiksyre og tilsett dråpevis 250 ml 90 % (hvit rykende) salpetersyre. Tilfør et vannbad om nødvendig for å holde temperaturen under 29° C. Omrør i 10 minutter etter at alt fast materiale er blitt oppløst og hell over i 6 liter is. Filtrer fra det faste materiale og vask med vann. Oppløs det faste materiale i ethylacetat, behandl med mettet natrium- hydrogencarbonatløsning og separer den organiske fase. Tørk (MgS04), filtrer og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av det urene produkt som et brunt fast materiale. Oppslem det faste materiale i en liten mengde kloroform, filtrer og tørk under dannelse av tittelforbindelsen (36,9 g, 63 %) .

Trinn b: 3- amino- 2- carbethoxy- 4, 6- diklorindol

Oppløs 38,1 g 3-nitro-2-carbethoxy-4,6-diklorindol

i 1 liter ethanol og tilsett 163 g tinn (II) kloriddihydrat. Oppvarm til mellom 65 og 75° C i 4 - 5 timer. Avkjøl til romtemperatur og hell over i en blanding av 3 liter ethylacetat og 2 liter vann. Tilsett fast kaliumcarbonat og omrør leilig-hetsvis inntil carbondioxydutviklingen stanser. Filtrer gjennom celitt og separer den organiske fase av filtratet. Tørk (MgSO^) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som et off-gult fast materiale (33,5 g, 97,6 %) .

Reaksjonsskjema I, trinn c: 3-[( fenacyl) amino- 2- carbethoxy-4, 6- diklorindol

Oppløs 7,8 g (27,8 mmol) 3-amino-2-carbethoxy-4,6-diklorindol i 500 ml methylenklorid og tilsett 4,2 ml (30 mmol) triethylamin etterfulgt av 3,5 ml (30 mmol) benzoylklorid. Omrør ved romtemperatur over natten. Fortynn med 300 ml ethylacetat, vask med vann og separer den organiske fase. Tørk (MgSO^) og fordamp løsningsmidlet' i vakuum under dannelse av et fast materiale. Omkrystalliser (ethylacetat) under dannelse av tittelforbindelsen som off-hvite nåler (7,75 g, 74 %) .

Eksempel 9

Fremstilling av 3-[( fenacyl) amino]- 2- carboxy- 4, 6- diklorindol

Bland 300 mg (0,79 mmol) 3-[(fenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-diklorindol, 2,39 mmol lithiumhydroxydmonohydrat, 2 ml tetrahydrofuran og 2 ml vann. Omrør ved romtemperatur over natten. Fortynn med vann og ethylacetat. Surgjør den vandige fase og separer den organiske fase. Tørk (MgSO^), fordamp løsningsmidlet i vakuum og omkrystalliser residuet (ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen (175 mg, 64 %).

Eksempel 10

Fremstilling av 3-[( fenacyl) methylamino]- 2- carbethoxy- 4, 6-diklorindol

Reaksjonsskjema I, trinn d^ : 3-[ Jf enacy]) amino]- 2- carbethoxy-4, 6- diklor- l-( tert- butyloxycarbonyl) indol Bland 6 g (16 mmol) 3-[(fenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-diklorindol, 3,5 g (16 mmol) di-tert-butyldicarbonat, 90 ml tetrahydrofuran og 85 mg (0,8 mmol) dimethylaminopyridin og omrør ved romtemperatur i 1 time. Fortynn med ethylacetat, vask med vann og separer den organiske fase. Tørk (MgSO^) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Omkrystalliser residuet (ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen som hvite krystaller (7,0 g, 92 %), sm.p. 143 - 144° C.

Reaksjonsskjema I, trinn e: 3-[( fenacyl) methylamino]- 2-carbethoxy- 4, 6- diklor- l-( tert- butyloxycarbonyl)- indol

Suspender natriumhydrid (20 mg av en 60 % dispersjon, 0,5 mmol) i 1 ml vannfritt tetrafiydfofaran "og ayKfjØl til 0° C under en nitrogenatmosfære. Tilsett langsomt 220 mg, 0,46 mmol) 3-[(fenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-diklor-l-(tertbutyloxycarbonyl) -indol i 1 ml tetrahydrofuran. Omrør ved 0° C i 1/2 time. Tilsett 31 yl (0,5 mmmol) methyljodid og omrør ved 0° C i 2 timer. Tilsett vann, ekstraher i ethylacetat og separer den organiske fase. Tørk (MgSO^) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens residuet ved flashkromatografi (25 % ethylacetat/hexan) og omkrystalliser (hexan) under dannelse av tittelforbindelsen (2,9 g, 95 %), sm.p. 130 - 131° C.

Reaksjonsskjema I trinn f; 3-[( fenacyl) methylamino]- 2- carbethoxy- 4, 6- diklorindol

Oppløs 2,8 g (5,7 mmol) 3-[(fenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6-diklor-l-(tert-butyloxycarbonyl)-indol i 5 ml methylenklorid. Tilsett 5 ml trifluoreddiksyre og rør i 1 time. Fordamp til tørrhet i vakuum og omkrystalliser residuet (ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen som hvite nåler (1,8 g, 82 %), sm.p. 195 - 197° C.

Eksempel 11

Fremstilling av 3-[( fenacyl) methylamino]- 2- carbethoxy- 4, 6-diklorindol

Oppløs 800 mg (2,04 mmol) 3-[(fenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6-diklorindol i 5 ml tetrahydrofuran og 5 ml vann. Tilsett 252 mg (6 mmol) lithiumhydroxydmonohydrat og omrør ved romtemperatur over natten. Oppvarm til 50° C i et vannbad i flere timer, fortynn med 10 ml vann og 25 ml ethylacetat. Omrør og surgjør med IN saltsyre. Separer den organiske fase og tørk. Fordamp løsningsmidlet i vakuum og omkrystalliser (ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt pulver (630 mg, 85 %), sm.p. 275° C (spaltning).

Eksempel lia

Fremstilling av 3-[( f enacyl) methylamino]- 2- tetrazol- 4 ,- 6-diklorindol

a)

Suspender 4,25 mmol 3-[(fenacyl)methylamino]-2-carboxy-4,6-diklorindol i 5 ml toluen, tilsett 5 ml thionylklorid og kok under tilbakeløpskjøling i 1,5 timer. Konsentrer reaksjonsblandingen i vakuum og rekonsentrer ytterligere to ganger fra toluen. Anbring blandingen under høyvakuum 1 time. Oppløs syrekloridet i 5 ml toluen og tilsett overskudd av t-butylamin. Omrør reaksjonsblandingen ved romtemperatur. Fortynn reaksjonsblandingen med ethylacetat og vask med 3 x 100 ml IN HC1, tørk over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tert-butylamid.

b)

Oppløs 3,26 mmol av det ovenfor erholdte tert-butylamidderivat i methylenklorid og tilsett 32,7 mmol trifluoreddiksyreanhydrid. Omrør reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 6 timer under en nitrogenatmosfære. Skyll reaksjonsblandingen med mettet natriumbicarbonat, vann og konsentrer i vakuum under dannelse av 2-cyanoindolylderivatet.

c)

Oppløs 3 mmol av det ovenfor erholdte 2-cyanoindolyl-derivat i 5 ml N-methylpyrrolidinon og behandl med 3,24 mmol tributyltinnklorid, 3 mmol natriumazid og oppvarm til 70° C i 3 dager. Fortynn reaksjonsblandingen med en ytterligere mengde på 5 ml N-methylpyrrolidinon og tillat blandingen å avkjøles. Tilsett 5 ml IN HC1 og ekstraher med ethylacetat. Tørk den organiske fase over natriumsulfat, filtrer og .konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.

Eksempel 11b

Fremstiling av 3-[( fenacyl) amino]- 2- carboxy- 4, 6- diklorindol

a)

Kombiner 5 mmol 3-amino-2-carb-tert-butoxy-4,6-diklorindol, 5,5 mmol triethylamin og 100 ml methylenklorid. Tilsett 5,5 mmol methyloxalylklorid og omrør ved romtemperatur 1 4 timer. Hell reaksjonsblandingen over i mettet natriumbicarbonat og separer lagene. Vask den organiske fase med mettet natriumklorid, tørk over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av 3-amidoindolylderivatet.

b)

Oppløs 3,2 mmol av det ovenfor erholdte aminoindolylderivat i tetrahydrofuran og vann (1:1) og behandl med 3,2 mmol lithiumhydroxyd. Omrør reaksjonsblandingen i 6 timer, surgjør forsiktig til pH 5 og ekstraher umiddelbart den vandige fase med ethylacetat. Tørk den organiske fase med magnesiumsulf at, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av monosyren.

c)

Oppløs 3 mmol av den ovenfor erholdte monosyre i

tetrahydrofuran og behandl med 3 mmol trifenylfosfin, 3 mmol diethylazodicarboxylat etterfulgt av N-hydroxysuccinimid ved romtemperatur. Omrør i 1 time og behandl deretter reaksjonsblandingen med 3 mmol tert-butylamin. Omrør i ytterligere 2 timer ved romtemperatur og fortynn med vann. Ekstraher den vandige fase med ethylacetat, tørk den organiske fase over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tert-butylamidderivatet.

d)

Oppløs 3 mmol av det ovenfor erholdte e.tert-butylamid-derivat i methylenklorid og tilsett 30 mmol trifluoreddiksyreanhydrid. Omrør reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 6 timer under en nitrogenatmosfære. Skyll reaksjonsblandingen med mettet natriumbicarbonat, vann og konsentrer i vakuum under dannelse av cyanoderivatet.

e)

Oppløs 3 mmol av det ovenfor erholdte cyanoderivat

i 5 ml N-methylpyrrolidinon og behandl med 3,24 mmol tributyltinnklorid, 3 mmol natriumazid og oppvarm til 70° C i 3 dager. Fortynn reaksjonsblandingen med en ytterligere mengde på 5 ml N-methylpyrrolidinon og tillat blandingen å avkjøles. Tilsett 5 ml IN HC1 og ekstraher med ethylacetat. Tørk den organiske fase og natriumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tetrazolderivat.

f)

Oppløs 3 mmol . av det ovenfor erholdte tetrazolderivat i 20 ml methylenklorid. Tilsett 2 ml trifluoreddiksyre og omrør ved romtemperatur i 3 timer. Fortynn reaksjonsblandingen med 20 ml vann og separer lagene. Tørk den organiske fase over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.

Eksempel lic

Fremstilling av 3-[( tetrazolacyl) amino]- 2- carbote£razolr4, 6— diklorindol

a)

Suspender 3 mmol 3-[(tetrazolacyl)amino]-2-carboxy-4,6-diklorindol i 5 ml toluen, tilsett 5 ml thionylklorid og kok under tilbakeløpskjøling i 1,5 timer. Konsentrer reaksjonsblandingen i vakuum og rekonsentrer ytterligere to ganger fra toluen. Anbring blandingen under høyvakuum i 1 time. Oppløs syrekloridet i 5 ml toluen og tilsett overskudd av t-butylamin. Omrør reaksjonsblandingen ved romtemperatur. Fortynn reaksjonsblandingen med ethylacetat og vask med 3 x 100 ml IM HC1, tørk over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tert-butylamid.

b)

Oppløs 3 mmol av det ovenfor erholdte tert-butylamid-derivat i methylenklorid og tilsett 30 mmol trifluoreddiksyreanhydrid. Omrør reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 6 timer under en .nitrogenatmosfære. Skyll reaksjonsblandingen med mettet natriumbicarbonat, vann og konsentrer i vakuum under dannelse av 2-cyanoindolylderivatet.

c)

Oppløs 3 mmol av det ovenfor erholdte 2-cyanoindolyl-derivat i 5 ml N-methylpyrrolidinon og behandl med 3,24 mmol tributyltinnklorid, 3 mmol natriumazid og oppvarm til 150° C i 4 timer. Fortynn reaksjonsblandingen med en ytterligere mengde på 5 ml N-methylpyrrolidinon og tillat blandingen å avkjøles. Tilsett 5 ml IN HC1 og ekstraher med ethylacetat. Tørk den organiske fase over natriumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.

Eksempel 12

Fremstilling av 3-[( fenacyl) methylamino]- 2- natriumcarboxylat-4, 6- diklorindol

Suspender 0,98 g (2,7 mmol) 3-[(fenacyl)methylamino]-2-carboxy-4,6-diklorindol i vann og tilsett natriumhydroxyd (11 ml av en 0,25 M løsning) og oppvarm den delvise løsning inntil en blekgul løsning erholdes. Filtrer og frysetørk under dannelse av tittelforbindelsen (1,01 g, 97,3 %) som et hvitt pulver.

Analyse beregnet for C]_7Hncl2<N>2°3*H2°*Na:

C 50,64 H 3,25 N 6,95

Funnet C 50,75 H 2,93 N 6,86

Eksempel 13

Fremstilling av 3-[( fenacyl) methylamino]- 2-[( 2- dimethylamino)-carbethoxy]- 4, 6- diklorindol

Bland 1 g (2,56 mmol) 3-[(fenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-diklorindol, 5 ml 2-dimethylaminoethanol, 353 mg

(2,56 mmol) kaliumcarbonat og 15 ml toluen. Oppvarm til 70° C over natten. Rens ved flashkromatografi (5 % methanol/kloroform) og omkrystalliser (ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen (600 mg, 54 %), sm.p. 171 - 172° C.

Eksempel 14

Fremstilling av 3-[( fenacyl) ethylamino]- 2- carbethoxy- 4 , 6-diklorindol

Reaksjonsskjema I, trinn e; 3-[( fenacyl) ethylamino]- 2- carbethoxy- 4, 6- diklor- l- tert- butyloxycarbonyl- indol

Suspender natriumhydrid (52 mg av en 60 % dispersjon, 1,73 mmol) i vannfritt dimethylformamid og avkjøl til -10° C. Tilsett dråpevis en løsning av 0,75 g (1,57 mmol) 3-[(fenacyl)-amino]-2-carbethoxy-4,6-diklor-l-tert-butyloxycarbonylindol.

i dimethylformamid. Omrør under en nitrogenatmosfære i 30 minutter. Tilsett 0,27 g (1,73 mmol) ethyljodid og omrør ved -10° C i .5 timer. Hell over i 100 ml IN saltsyre og ekstraher i ethylacetat. Separer den organiske fase og tørk (MgSO^). Fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved flashkromatografi (4:1 methylenklorid/ethylacetat og omkrystalliser ethylacetat/ hexan) under dannelse av tittelforbindelsen, sm.p. 110 - 111° C.

Reaksjonsskjema I, trinn f: 3-[( fenacyl) ethylamino]- 2-carbethoxy- 4, 6- diklorindol

Oppløs 0,79 g (1,57 mmol) 3-[(fenacyl)ethylamino]-2-carbethoxy-4,6-diklor-l-tert-butyloxycarbonylindol i 5 ml methylenklorid og tilsett dråpevis 5 ml trifluoreddiksyre. Omrør i 4 timer og hell forsiktig over i 100 ml mettet natriumhydrogencarbonat. Ekstraher i ethylacetat, tørk

(MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av en gul olje. Omkrystalliser (ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen (0,23 g, 36 %), sm.p. 203 - 205° C.

Eksempel 15

Fremstilling av 3-[( fenacyl) ethylamino]- 2- carboxy- 4, 6- diklorindol

Bland 600 mg (1,48 mmol) 3-[(fenacyl)ethylamino]-2-carbethoxy-4,6-diklorindol, 10 ml vann og 10 ml tetrahydrofuran. Tilsett 0,22 g (5,18 mmol) lithiumhydroxydmonohydrat og omrør ved romtemperatur i 24 timer. Oppvarm til tilbakeløpskokning i 5 timer og hell deretter over i 100 ml IN saltsyre. Ekstraher i ethylacetat, tørk (MgSO^) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av 0,72 g urent produkt som et hvitt fast materiale. Omkrystalliser (ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen (0,32 g, 57 %), sm.p. 254 - 256° C.

Eksempel 16

Fremstilling av 3-[( fenacyl) benzylamino]- 2- carbethoxy- 4, 6-diklorindol

Reaksjonsskjema I, trinn e; 3-[( fenacyl) benzylamino]- 2-carbethoxy- 4, 6- diklor- l- tert- butyloxycarbonylindol

Suspender natriumhydrid (42 mg av en 60 % dispersjon, 1,39 mmol) i dimethylformamid, anbring blandingen under nitrogenatmosfære og avkjøl til -10° C. Tilsett dråpevis en løsning av 0,6 g (1,26 mmol) 3-[(fenacyl)amino]-2-carbethoxy- 4,6-diklor-l-tert-butyloxycarbonylindol i dimethylformamid, omrør ved -10° C i 30 minutter og tilsett dråpevis 0,24 g (1,39 mmol) benzylbromid. Omrør i 5 timer, hell over i IN saltsyre og ekstraher i ethylacetat. Tørk (MgSO^) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som en gul olje.

Reaksjonsskjema I-,- trinn f; 3-[ ( fenacyl) benzylamino]- 2-carbethoxy- 4, 6- diklorindol

Oppløs 0,68 g (1,26 mmol) 3-[(fenacyl)benzylamino]-2-carbethoxy-2,6-diklor-l-tert-butyloxycarbonylindol i 5 ml methylenklorid og tilsett dråpevis 5 ml trifluoreddiksyre. Omrør i 4 timer og tilsett deretter langsomt til 10 0 ml mettet natriumhydrogencarbonat. Ekstraher" i methylenklorid, tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Omkrystalliser (ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen (0,34 g, 59 %), sm.p. 174 - 175° C.

Eksempel 17

Fremstilling av 3-[( fenacyl) benzylamino]- 2- carboxy- 4, 6- diklorindol

j Oppløs 0,5 g (1,07 mmol) 3-[(fenacyl)benzylamino]-2-carbethoxy-4,6-diklorindol i 10 ml tetrahydrofuran og 10 ml

vann. Tilsett 0,16 g (3,74 mmol) lithiumhydroxydmonohydrat og omrør i 24 timer. Oppvarm til tilbakeløpskjøling i 6 timer og hell over i 100 ml IN saltsyre. Ekstraher i ethylacetat, tørk?(MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Omkrystalliser

(ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen, sm.p. 266 - 267° C.

Eksempel 18

Fremstilling av 3-[( fenacyl) carbethoxymethylamino]- 2- carbethoxy- 4, 6- diklorindol

Reaksjonsskjema I, trinn e: 3-[( fenacyl) carbethoxymethylamino]-2- carbethoxy- 4, 6- diklor- l- tert- butyloxycarbonylindol

Suspender natriumhydrid (29,3 mg av en 60 % dispersjon, 0,976 mmol) i 2 ml dimethylformamid, anbring, blandingen under nitrogenatmosfære og avkjøl til 0° C. Tilsett dråpevis en løsning av 0,42 g (0,887 mmol) 3-[(fenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-diklor-l-tert-butyloxycarbonylindol i 3 ml dimethylformamid. Omrør i 2 timer, fortynn med 100 ml ethylacetat og vask med

IN saltsyre. Tørk (MgSO^) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av 0,58 g urent produkt. Omkrystalliser (ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen (0,36 g, 72 %), sm.p. 129 - 130°.

Reaksjonsskjema I, trinn f: 3-[( fenacyl) carbethoxymethylamino3-2- carbethoxy- 4, 6- diklorindol

Oppløs 0,4 g (0,71 mmol) 3-[(fenacyl)carbethoxy-methylamino]-2-carbethoxy-4,6-diklor-l-tert-butyloxycarbonyl-indol i 6 ml methylenklorid og tilsett dråpevis 6 ml trifluoreddiksyre. Omrør i 3,5 timer og hell langsomt over i 100 ml mettet natriumhydrogencarbonat. Ekstraher med ethylacetat og tørk (MgSO^). Fordamp løsningsmidlet i vakuum og omrkystalli-ser residuet (ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen (0,28 g, 85 %), sm.p. 139 - 140° C.

Eksempel 19

Fremstilling av 3-[( fenacyl) carboxymethylamino]- 2- carboxy-4, 6- diklorindol

Oppløs 0,29 g (0,626 mmol) 3-[(fenacyl)carbethoxy-methylamino]-2-carbethoxy-4,6-diklorindol i 27 ml tetrahydrofuran og 13 ml vann. Tilsett 0,158 g (3,76 mmol) lithiumhydroxydmonohydrat og omrør over natten. Hell over i 100 ml

IN saltsyre og ekstraher i ethylacetat. Tørk (MgSO^) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Omkrystalliser... (ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen.(0,15 g, 59 %), sm.p.

235 - 237° C.

Eksempel 20

Fremstilling av 3-[( 2- benzylfenacyl) amino]- 2- carbethoxy- 4, 6-diklorindol

Bland 2,73 g (10 mmol) 3-amino-2-carbethoxy-2,6-diklorindol, 10 mmol 2-benzylbenzoylklorid i 50 mi:..pyridin og oppvarm til 60° C i 48 timer. Hell.over :i_vann, separer den i organiske fase og vask med IN saltsyre og deretter, med mettet natriumhydrogencarbonat. Tørk (MgSO^) og fordamp løsningsmid-let i vakuum.Rens ved flashkromatografi (25 % ethylacetat/ hexan) og omkrystalliser (ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen (450 mg), sm.p. 225 - 227° C.

Analyse beregnet for C^H^qC^^O^ :

Eksempel 21

Fremstilling av 3-[( 2- benzylfenacyl) amino]- 2- carboxy- 4, 6-diklorindol

Oppløs 100 mg (0,214 mmol) 3-[(2-benzylfenacyl)aminoj-2-carbethoxy-4,6-diklorindol i 7 ml tetrahydrofuran og 7 ml vann. Tilsett 25,2 mg (6 mmol) lithiumhydroxydmonohydrat og omrør over natten. Omrør ved 40° C i 2 timer, fortynn med 10 ml vann og 25 ml ethylacetat. Surgjør med IN saltsyre under omrøring. Separer den organiske fase, tørk (MgSO^) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Omkrystalliser (ether/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen (89 mg, 95 %), sm.p.

234 - 235° C.

Analyse beregnet for C^H^gC^^O-j:

Eksempel 22

Fremstilling av 3-[( 2- benzylfenacyl) methylamino]- 2- carbethoxy-4, 6- diklorindol

Reaksjonsskjema I, trinn : 3-[( 2- benzylfenacyl) amino]- 2-carbethoxy- 4, 6- diklor- l- tert- butyloxycarbonylindol

Oppløs 400 mg (0,856 mmol) 3-[(2-benzylfenacyl)-amino]-2-carbethoxy-4,6-diklorcarbonylindol i 40 ml tetrahydrofuran. Tilsett 0,9 mmol di-tert-butyldicarbonat og 10 mg dimethylaminopyridin. Omrør i 2 timer og fcardel mellom ethylacetat og vann. Separer den organiske fase, tørk (MgSO^) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Omkrystalliser (ethylacetat/ hexan) under dannelse av tittelforbindelsen (420 mg, 86 %) som et hvitt fast materiale, sm.p. 163° C.

Reaksjonsskjema I, trinn e: 3-[( 2- benzylfenacyl) methylamino]-2- carbethoxy- 4, 6- diklor- l- tert- butyloxycarbonylindol

Suspender natriumhydrid (32 mg av en 60 % dispersjon, 0,8 mmol) i 1 ml vannfritt dimethylformamid. Tilsett dråpevis en løsning av 430 mg (0,76 mmol) 3-[(2-benzylfenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-diklor-l-tert-butyloxycarbonylindol i 2 ml dimethylformamid. Omrør ved romtemperatur i 15 minutter. Tilsett 49,5 yl (0,8 mmol) methyljodid og omrør i 2 timer. Tilsett vann, ekstraher i ethylacetat, vask med vann og tørk. Fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved flashkromatografi (25 % ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen. Analyse beregnet for C^H^gC^^O^:

Reaksjonsskjema I, trinn f; 3-[( 2- benzylfenacyl) methylamino]-2- carbethoxy- 4, 6- diklorindol

Oppløs 320 mg (0,55 mmol) 3-[(2-benzylfenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6-diklor-l-tert-butyloxycarbonylindol i 5 ml methylenklorid. Tilsett 1 ml trifluoreddiksyre og omrør ved romtemperatur i 3 timer. Fordamp løsningsmidlet i vakuum og omkrystalliser (ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen (250 mg, 95 %), sm.p. 208 - 209° C.

Eksempel 23

Fremstilling av 3-[( 2- benzylfenacyl) methylamino]- 2- carboxy-4, 6- diklorindol

Oppløs 200 mg (0,41 mmol) 3-[(2-benzylfenacyl)methylamino ]-2-carbethoxy-4,6-diklorindol i 3 ml tetrahydrofuran og tilsett 3 ml vann. Tilsett 1,2 mmol lithiumhydroxydmonohydrat og oppvarm til 60° C over natten. Tilsett ytterligere 1,2 mmol lithiumhydroxydmonohydrat og oppvarm til 60° C i 5 timer. Tillatt noe av tetrahydrofuranet å fordampe og/.tilsett methanol under ..dannelse av en homogen løsning. Oppvarm i 3 dager, tilsett ytterligere lithiumhydroxydmonohydrat (2,4 mmol). Fortynn med vann og filtrer. Surgjør, ekstraher i ethylacetat og tørk (MgSO^). Fordamp løsningsmidlet i vakuum og omkrystalliser (ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen som et_hvitt pulver (180 mg, 97 %), sm.p. 280 - 283° C. Analyse beregnet for C24H^gCl2N202• 0,33 ethylacetat: C 63,04 H 4,31 N 5,81

Funnet: C 62,76 H 4,41 N 5,65

Eksempel 24

Fremstilling av 3-[( 3- pyridacyl) amino]- 2- carbethoxy- 4, 6-diklorindol

Bland 7 g (25,6 mmol) 3-amino-2-carbethoxy-4,6-diklorindol, 5 g (28 mmol) nicotinylkloridhydroklorid, 200 mg dimethylaminopyridin og 70 ml pyridin og omrør i 2 dager ved romtemperatur. Hell over i vann, filtrer det hvite faste materiale og omkrystalliser (ethylacetat/methanol) under dannelse av tittelforbindelsen (5,65 g, 58 %), sm.p. 247 - 248° C.

Eksempel 25

Fremstilling av 3-[( 3- pyridacyl) amino]- 2- carboxy- 4, 6- diklorindol

Bland 390 mg (1,03 mmol) 3-[(pyridacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-diklorindol, 3 mmol lithiumhydroxydmonohydrat, 10 ml tetrahydrofuran og 10 ml vann. Omrør over natten ved romtemperatur. Fortynn med ethylacetat og vann, separer den vandige fase og surgjør til pH 3. Filtrer bunnfallet og tørk under vakuum under dannelse av tittelforbindelsen med smelte-punkt på 285 - 290° C (spaltning).

Eksempel 26

Fremstilling av 3-[( 3- pyridacyl) methylamino]- 2- carbethoxy- 4, 6-diklorindol

Reaksjonsskjema I, trinn d^ : 3-[( pyridacyl) amino]- 2-carbethoxy- 4, 6- diklor- l- tert- butyloxycarbonylindol

Suspender 5,67 g (15 mmol) 3-[(pyridacyl)amino]-2-carbethoxy-2,6-diklorindol i 150 ml tetrahydrofuran. Tilsett 3,5 g (16 mmol) di-tert-butyldicarbonat.:og 85 mg (0,8 mmol) dimethylaminopyridin. Omrør ved romtemperatur i 3 timer.-Fordamp løsningsmidlet i vakuum til et volum på 50 ml og fortynn med 100 ml ethylacetat og 150 ml hexan. Filtrer under dannelse av tittelforbindelsen; første masse (4,9 g, 69.%) og andre masse (1,4 g, 20 %).

Reaksjonsskjema I, trinn e; 3-[( pyridacyl) methylamino]- 2-carbethoxy- 4, 6- diklor- l- tert- butyloxycarbonylindol

Suspender 3,4 mmol natriumhydrid i 5 ml vannfritt tetrahydrofuran og avkjølt til 0° C. Tilsett .dråpevis en løsning av 1,5 g (3,1 mmol) 3-[(pyridacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-diklor-l-tert-butyloxycarbonylindol i 25 ml tetrahydrofuran. Omrør i 1/2 time, tilsett deretter 3,4 mmol methyljodid og omrør ved romtemperatur over natten. Fortynn med ethylacetat og vann, separer den organiske fase og tørk (MgSO^). Fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved flashkromatografi (50 % ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen (1,4 g, 91 %).

Reaksjonsskjema I, trinn f: 3-[(. pyridacyl) methylamino]- 2-carbethoxy- 4, 6- diklorindol

Bland 1,2 g (2,44 mmol) 3-[(pyridacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6-diklor-l-tert-butyloxycarbonylindol, 3 ml trifluoreddiksyre og 3 ml methylenklorid. Omrør ved romtemperatur i flere timer. Fordamp løsningsmidlet i vakuum, oppløs i ethylacetat, vask med mettet natriumhdyrogencarbonat og mettet natriumklorid. Separer den organiske fase og tørk (MgS04). Fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved flashkromatografi (50.% ethylacetat/hexan) og omkrystalliser deretter (ether/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen (740 mg, 77 %).

Eksempel 27

Fremstilling av 3-[( 3- pYridacvl)methylamino3-2-carboxY-4,6-diklorindol

Oppløs 740 mg (1,9 mmol) 3-[(pyridacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6-diklorindol i 5 ml tetrahydrofuran og fortynn .med 5 ml vann. Tilsett 239 mg (45,7 mmol) lithiumhydroxydmonohydrat og omrør over natten ved romtemperatur. Oppvarm til 50° C i 2 timer, fortynn med vann/ethylacetat og separer den vandige.fase. Surgjør til pH 6 og filtrer.bunnfallet. Tørk ved 70° C under vakuum i 48 timer under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt pulver (611 mg, 88 %).

Eksempel 28

Fremstilling av 3-[( 3- pyridacyl) methylamino3- 2- natriumcarboxy-lat- 4, 6- diklorindol

Suspender 110 mg (0,3 mmol) 3-[(3-pyridacyl)methylamino 3-2-carboxy-4,6-diklorindol i 10 ml vann og tilsett natriumhydroxyd (1,2 ml av en 0,25M løsning). Oppvarm inntil en løsning erholdes. Filtrer og frysetørk under dannelse av tittelforbindelsen (120 mg, 97 %).

Eksempel 28a

Fremstilling av 3-[( p- fluorfenacyl) amino]- 2- carbethoxy- 4, 6-diklorindol

Oppløs 2,0 g (7,13 mmol) 3-amino-2-carbethoxy-4,6-diklorindol i 125 ml methylenklorid og tilsett 0,886 ml (7,5 mmol) p-fluorbenzoylklorid etterfulgt av 1,05 ml (7,5 mmol) triethylamin. Omrør reaksjonsblandingen ved romtemperatur over natten. Tilsett en ytterligere mengde av 0,20 ml p-fluorbenzoylklorid og 0,20 ml triethylamin og omrør i 6 timer. Fortynn reaksjonsblandingen med ethylacetat, vask med IN HC1, mettet natriumbicarbonat, mettet natriumklorid, tørk over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et fast materiale. Oppløs det faste materiale i 250 ml ethylacetat, reduser til 200 ml og tilsett 50 ml varm hexan. Avkj.01 løsningen og oppsaml det resulterende faste materiale under dannelse av tittelforbindelsen som voluminøse hvite krystaller (1,52 g, 5-3 %) , sm.p. 241 - 243° C. Analyse beregnet for C^gH-|-2Cl2FN203 : C 54,70 H 3,31 N 7,09

Funnet: C 54,63 H 3,39 N 6,98

Eksempel 28b

Fremstilling av 3-[( p- fluorfenacyl) amino]- 2- carboxy- 4, 6-diklorindol

Bland 600 mg (1,52 mmol) 3-[(p-fluorfenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-diklorindol, 191 mg (4,55 mmol) lithiumhydroxyd, 20 ml tetrahydrofuran og 20 ml vann. Omrør over natten ved romtemperatur. Fortynn med 20 ml vann og 40 ml ethylacetat. Surgjør med IN HC1 under omrøring og separer lagene. Tørk den organiske fase over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum. Omkrystalliser residuet (ethylacetat/ hexan) under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt pulver (440 mg, 79 %), sm.p. 259 - 261° C.

i

Eksempel 28c

Fremstilling av 3-[( p- flubrfenacyl) methylamino]- 2- carbethoxy-4, 6- diklorindol

Reaksjonsskjema I, trinn d^ : 3-[( p- fluorfenacyl) amino]- 2-carbethoxy- 4, 6- diklor- l-( tert- butyloxycarbonyl)- indol

Bland 1,5 g (3,8 mmol) 3-[ (p-f luorfenacyl) amino'3-2-carbethoxy-4,6-diklorindol, 890 ml (4 mmol) di-tert-butyldicarbonat, 50 ml tetrahydrofuran, 42.mg (0,4 mmol) dimethylaminopyridin og omrør ved romtemperatur i 1 time. Konsentrer reaksjonsblandingen i vakuum og rens ved flashkromatografi (25 % ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen som en klar olje (1,8 g, 95 %).

Reaksjonsskjema I, trinn e: 3-[( p- fluorfenacyl) methylamino]-2- carbethoxy- 4, 6- diklor- l-( tert- butyloxycarbonyl)- indol

Suspender natriumhydrid (132 mg av en 60 % dispersjon, 3,3 mmol) i 10 ml vannfritt tetrahydrofuran og avkjøl'til 0° C under en nitrogenatmosfære. Tilsett 1,5 g (3,0 mmol) 3- [(p-fluorfenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-diklor-l-(tertbutyloxycarbonyl) -indol i 10 ml tetrahydrofuran dråpevis til suspensjonen. Omrør ved 0° C i 30 minutter. Tilsett 0,205 ml (3,3 mmol) methyljodid og omrør i 30 minutter ved 0° C. Oppvarm reaksjonsblandingen ved romtemperatur og tilsett vann. Ekstraher med ethylacetat, tørk den organiske fase over magnesiumsulfat, filtrer og. :konsentrer i vakuum. Rens residuet ved flashkromatografi (25 % ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen (1,3 g, 85 %) .

Reaksjonsskjema I, trinn f: 3-[( p- fluorfenacyl) methylamino]- 2-carbethoxy- 4, 6- diklorindol

Oppløs 1,2 g (2,35 mmol) 3-[(p-fluorfenacyl)methylamino ]-2-carbethoxy-4 ,6-diklor-l-(tert-butyloxycarbonyl)-indol i methylenklorid. Tilsett trifluoreddiksyre og omrør i 2 timer. Konsentrer reaksjonsblandingen i vakuum og krystalliser residuet fra varm ethylacetat/hexan under dannelse av tittelforbindelsen (720 mg, 74 %).

Eksempel 28d

Fremstilling av 3-[( p- fluorfenacyl) methylamino]- 2- carboxy-4, 6- diklorindol

Oppløs 660 mg (1,61 mmol) 3-[(p-fluorfenacyl)methyl-<>>amino]-2-carbethoxy-4,6-diklorindol i 5 ml tetrahydrofuran og 5 ml vann. Tilsett 203 mg (4,8 mmol) lithiumhydroxyd og omrør i 24 timer ved romtemperatur. Fortynn reaksjonsblandingen med 20 ml vann og 50 ml ethylacetat og surgjør. Separer lagene og tørk den organiske fase over magnesiumsulfat, filtrer og for-'tynn filtratet med 100 ml hexan. Omkrystalliser fra denne løsning under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt pulver (550 mg, 90 %).

Analyse beregnet for C^H^Cl-^F^O^:

Eksempel 28e

Fremstilling av 3-[( o- fluorfenacyl) amino]- 2- carbethoxy- 4, 6-diklorindol

Oppløs 1,09 g (4 mmol) 3-amino-2-carbethoxy-4,6-diklorindol i 25 ml methylenklorid og tilsett 0,578 ml (4 mmol) triethylamin etterfulgt av 1 g (4 mmol) o-fluorbenzoylklorid. Omrør reaksjonsblandingen i 1 time ved romtemperatur. Tilsett en ytterligere mengde av 25 ml methylenklorid og omrør over natten. Fortynn reaksjonsblandingen med 100 ml ethylacetat, vask med 100 ml vann og tørk den organiske fase. Konsentrer i vakuum og omkrystalliser residuet fra ethylacetat/hexan under dannelse av tittelforbindelsen (1,05 g, 67 %), sm.p. >290° C.

Analyse beregnet for C^gH^3C<]->2F<N>2<0>3<:>

Eksempel 28f

Fremstilling av 3-[( o- fluorfenacyl) methylamino]- 2- carbethoxy-4, 6- diklorindol

Reaksjonsskjema I, trinn d2 : 3-[( o- fluorfenacyl) amino]- 2-carbethoxy- 4, 6- diklor- l-( tert- butyloxycarbonyl)- indol

Bland 850 mg (2,15 mmol) 3-[(o-fluorfenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-diklorindol, 479 mg (2,5 mmol) di-tert-butyldicarbonat, 20 ml tetrahydrofuran, 42 mg (0,3 mmol) dimethylaminopyridin og omrør ved romtemperatur i 15 minutter. Fortynn med 100 ml ethylacetat, vask med vann, mettet natriumklorid, tørk over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum. Omkrystalliser residuet fra varm hexan inneholdende noe diethylether under dannelse av tittelforbindelsen (880 mg, 84 %) som farveløse krystaller.

Analyse beregnet for C23H21<C1>2<FN>205:

Reaksjonsskjema I, trinn e: 3-[( o- fluorfenacyl) methylamino]-2- carbethoxy- 4, 6- diklor- l-( tert- butyloxycarbonyl) - indol

Suspender natriumhydrid (80 mg av en 60 % dispersjon, 2,0 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran/dimethylformamid (5 ml/ 2:1) og avkjøl til 0° C under en nitrogenatmosfære. Tilsett 880 mg (1,8 mmol) 3-[(p-fluorfenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-diklor-1-(tert-butyloxycarbonyl)-indol i tetrahydrofuran/ dimethylformamid (20 ml/2:l) dråpevis til suspensjonen. Omrør ,ved 0° C i 30 minutter. Tilsett 0,1244 ml (2,0 mmol) methyljodid og omrør i 30 minutter ved 0° C. Oppvarm reaksjonsblandingen til romtemperatur og tilsett etter 4 timer vann. Ekstraher med ethylacetat, vask med mettet natriumklorid, tørk over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.

Reaksjonsskjema I, trinn f: 3-[( o- fluorfenacyl) methylamino]-2- carbethoxy- 4, 6- diklorindol

Oppløs 3-[(o-fluorfenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6-diklor-l-(tert-butyloxycarbonyl)-indol erholdt ovenfor i 5 ml methylenklorid. Tilsett 3 ml trifluoreddiksyre og omrør i 5 timer. Konsentrer reaksjonsblandingen i vakuum, fortynn med 100 ml ethylacetat, vask med mettet natriumcarbonat, tørk over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum. Omkrystalliser residuet fra ethylacetat/hexan under dannelse av tittelforbindelsen (650 mg).

Eksempel 28g

Fremstilling av 3-[( o- fluorfenacyl) methylamino]- 2- carboxy-4, 6- diklorindol

Bland 600 mg (1,47 mmol) 3-[(o-fluorfenacyl)methylamino ]-2-carbethoxy-4 , 6-diklorindol, 184 mg (4,4 mmol) lithiumhydroxyd, 10 ml tetrahydrofuran og 10 ml vann. Omrør i 24 timer ved romtemperatur. Fortynn med 40 ml ethylacetat. Surgjør under omrøring og separer lagene. Tørk den organiske fase over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum. Omkrystalliser residuet (ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt pulver (480 mg, 86 %). Analyse beregnet for ci7H]_]_c-1-2F<N>203:

Eksempel 28h

Fremstilling av 3-[( m- fluorfenacyl) amino]- 2- carbethoxy- 4, 6-diklorindol

Oppløs 1,09 g (4 mmol) 3-amino-2-carbethoxy-4,6-diklorindol i 25 ml methylenklorid og tilsett 0,578rml (4 mmol) triethylamin etterfulgt av 0,488 ml (4 mmol) m-fluorbenzoylklorid. Omrør reaksjonsblandingen i 1 time ved romtemperatur. Tilsett en ytterligere mengde av 25 ml methylenklorid og omrør over natten. Fortynn reaksjonsblandingen med 100 ml ethylacetat, vask med 100 ml vann og tørk den organiske fase. Konsentrer i vakuum og omkrystalliser residuet fra ethylacetat/ hexan under dannelse av tittelforbindelsen (1,28 g, 81 %), sm.p. 234 - 235° C.

Analyse beregnet for C^gH^C^F^O^:

Eksempel 28i

fremstiling av 3-[( m- fluorfenacyl) methylamino]- 2- carbethoxy-4, 6- diklorindol

Reaksjonsskjema I, trinn d^ : 3-[( m- fluorfenacyl) amino]- 2-carbethoxy- 4, 6- diklor- l-( tert- butyloxycarbonyl) rindol

Bland 1,0 g (2,53 mmol) 3-[(m-fluorfenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-diklorindol, 588 mg (2,7 mmol) di-tert-butyldicarbonat, 25 ml tetrahydrofuran og 42 mg (0,3 mmol) dimethylaminopyridin og omrør ved romtemperatur i 15 minutter. Fortynn med 100 ml ethylacetat, vask med vann, mettet natriumklorid, tørk over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum. Omkrystalliser residuet fra varm hexan inneholdende noe diethylether under dannelse av tittelforbindelsen (1,1 g, 88 %) som farveløse krystaller.

Analyse beregnet for C^H^C^E1^^ :

Reaksjonsskjema I, trinn e; 3-[( m- fluorfenacyl) methylamino]-2- carbethoxy- 4, 6- diklor- l-( tert- butyloxycarbonyl)- indol

Suspender natriumhydrid (97 mg av en 60 % dispersjon, 2,42 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran/dimethylformamid (5 ml/2:l) og avkjøl til 0° C under en nitrogenatmosfære. Tilsett 1,1 g (2,22 mmol) 3-[ (m-f luorf enacyl) amino]-2-carbeth-r oxy-4,6-diklor-l-(tert-butyloxycarbonyl)-indol i tetrahydrofuran/dimethylformamid (20 ml/2:l) dråpevis til suspensjonen. Omrør ved 0° C i 30 minutter. Tilsett 0,15 ml (2,42 mmol) methyljodid og omrør i 30 minutter ved 0° C. Oppvarm reaksjonsblandingen til romtemperatur og tilsett etter 4 timer vann. Ekstraher med ethylacetat, vask med mettet natriumklorid, tørk over magensiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.

Reaksjonsskjema I, trinn f: 3-[( m- fluorfenacyl) methylamino]-2?carbethoxy- 4, 6- diklorindol

Oppløs 3-[(m-fluorfenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6-diklor-l-(tert-butyloxycarbonyl)-indol erholdt ovenfor i 5 ml methylenklorid. Tilsett 3 ml trifluoreddiksyre og omrør i .5 timer. Konsentrer reaksjonsblandingen i vakuum, fortynn med 100 ml ethylacetat, vask med mettet natriumcarbonat,

tørk over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum.

Omkrystalliser residuet fra ethylacetat/hexan under dannelse av tittelforbindelsen (760 mg).

Eksempel 28j

Fremstilling-. av 3- [ ( m- f luorf enacyl) methylamino] - 2- carboxy- 4 , 6-diklorindol

Bland 700 mg (1,7 mmol) 3-[(m-fluorfenacyl)methylamino ]-2-carbethoxy-4 , 6-diklorindol, 210 mg (5 mmol) lithiumhydroxyd, 10 ml tetrahydrofuran og 10 ml vann. Omrør i 24 timer ved romtemperatur. Fortynn med 40 ml ethylacetat. Surgjør under omrøring og separer lagene. Tørk den organiske fase over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum. Omkrystalliser residuet (ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt pulver (590 mg, 91 %), sm.p. 270 - 280° C.

Analyse beregnet for ci7Hncl2FN2°3:

Eksempel 2 8k

Fremstilling av 3-[( p- trifluormethylfenacyl) amino]- 2- carbethoxy- 4, 6- diklorindol

Oppløs 1,09 g (4 mmol) 3-amino-2-carbethoxy-4,6-diklorindol i 25 ml methylenklorid og tilsett 0,578 ml (4 .mmol) triethylamin etterfulgt av 0,488 ml (4 mmol) p-trifluormethyl-benzoylklorid. Omrør reaksjonsblandingen i 1 time ved romtemperatur. Tilsett en ytterligere mengde av 25 ml methylenklorid og omrør over natten. Fortynn reaksjonsblandingen med 100 ml ethylacetat, vask med 100 ml vann og tørk den organiske fase. Konsentrer i vakuum og omkrystalliser residuet fra ethylacetat/hexan under dannelse av tittelforbindelsen som iet hvitt voluminøst fast materiale (1,42 g, 80 %), sm.p. 250 - 252° C.

Analyse beregnet for C,qH, .jCl-F-jN^O, :

Eksempel 281

Fremstilling av 3-[( p- trifluormethylfenacyl) methylamino]- 2-carbethoxy- 4, 6- diklorindol

Reaksjonsskjema I, trinn d^ ; 3-[( p- trifluormethylfenacyl)-amino]- 2- carbethoxy- 4, 6- diklor- l-( tert- butyloxycarbonyl)- indol

Bland 1,18 g (2,6 mmol) 3-[(p-trifluormethylfenacyl)-amino]-2-carbethoxy-4,6-diklorindol, 610 mg (2,8 mmol) di-tert-butyldicarbonat, 25 ml tetrahydrofuran, 42 mg (0,3 mmol) dimethylaminopyridin og omrør ved romtemperatur i 15 minutter. Fortynn med 100 ml ethylacetat, vask med vann, mettet natriumklorid, tørk over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum;. Omkrystalliser residuet fra varm hexan inneholdende noe diethylether under dannelse av tittelforbindelsen (1,1 g, 77 %) som farveløse krystaller, sm.p. 159 - 160° C.

Analyse beregnet for C24H21C12F3N2°5:

Reaksjonsskjema I, trinn e: 3-[ ( p- trif luorme thy 1 f enacy- l) - methylamino]- 2- carbethoxy- 4, 6- diklor- l-( tert- butyloxycarbonyl)-indol

Suspender natriumhydrid (88 mg av en 60 % dispersjon, 2,2 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran/dimethylformamid (5 ml/ 2:1) og avkjøl til 0° C under en nitrogenatmosfære. Tilsett 1,1 g (2,0 mmol) 3-[(p-trifluormethylfenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-diklor-l-(tert-butyloxycarbonyl)-indol i tetrahydrofuran/dimethylformamid (20 ml/2:l) dråpevis til suspensjonen. Omrør ved 0° C i 30 minutter. Tilsett 0,137 ml (2,2 mmol) methyljodid og omrør i 30 minutter ved 0° C. Oppvarm reaksjonsblandingen til romtemperatur og tilsett etter 4 timer vann. Ekstraher med ethylacetat, vask med mettet natriumklorid, tørk over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.

Reaksjonsskjema I, trinn f: 3-[( p- trifluormethylfenacyl)-methylamino]- 2- carbethoxy- 4, 6- diklorindol

Oppløs 3-[(p-trifluormethylfenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6-diklor-l-(tert-butyloxycarbonyl)-indol erholdt ovenfor i 5 ml methylenklorid. Tilsett 3 ml trifluoreddiksyre og omrør i 5 timer. Konsentrer reaksjonsblandingen i vakuum, fortynn med 100 ml ethylacetat, vask med mettet natriumcarbonat, tørk over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum. Omkrystalliser residuet fra ethylacetat/hexan under dannelse

av tittelforbindelsen (820 mg).

Eksempel 28m

Fremstilling av 3-[ ( p- trifluormethylfenacyl) methylamino]- 2-carbethoxy- 4, 6- diklorindol

Bland 750 mg (1,7 mmol) 3-[(p-trifluormethylfenacyl)-methylamino]-2-carbethoxy-4,6-diklorindol, 210 mg (5 mmol) lithiumhydroxyd, 10 ml tetrahydrofuran* og 10 ml vann. Omrør i 24 timer ved romtemperatur. Fortynn med 40 ml ethylacetat. Surgjør under omrøring og separer lagene. Tørk den organiske fase over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum. Omkrystalliser residuet (ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt pulver (590 mg, 81 %), sm.p. 232 - 234° C.

Analyse beregnet for ci8HllC"'"2F3N203:

Eksempel 28n

Fremstilling av 3-[ ( p- klorfenacyl) amino]- 2- carbethoxy- 4, 6-diklorindol

Oppløs 2,2 g (8 mmol) 3-amino-2-carbethoxy-4,6-diklorindol i 70 ml methylenklorid og tilsett 1,16 ml (8 mmol) triethylamin etterfulgt av 0,976 ml (8 mmol) p-klorbenzoylklorid. Omrør reaksjonsblandingen i 48 timer ved romtemperatur. Fortynn reaksjonsblandingen med 300 ml ethylacetat., vask med 100 ml vann, tørk den organiske fase over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum. Omkrystalliser residuet fra ethylacetat/hexan under dannelse av tittelforbindelsen som et voluminøst fast materiale (2,7 g, 7 9 %).

Eksempel 28p

Fremstilling av 3-[( p- klorfenacyl) methylamino]- 2- carbethoxy-4, 6- diklorindol

Reaksjonsskjema I, trinn : 3-[( p- klorfenacyl) amino]- 2-carbethoxy- 4, 6- diklor- l-( tert- butyloxycarbonyl)- indol

Bland 2 g (4,8 mmol) 3-[(p-klorfenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-diklorindol, lg (4,8 mmol) di-tert-butyldicarbonat, 90 ml tetrahydrofuran og 42 mg (0,3 mmol) dimethylaminopyridin og omrør ved romtemperatur i 1 time. Fortynn med 100 ml ethylacetat, vask med vann, mettet natriumklorid, tørk over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum. Omkrystalliser residuet fra tetrahydrofuran under dannelse av tittelforbindelsen (2,3 g, 94 %).

Reaksjonsskjema I, trinn e; 3-[( p- klorfenacyl) methylamino]- 2-carbethoxy- 4, 6- diklor- l-( tert- butyloxycarbonyl)- indol

Suspender natriumhydrid (160 mg av en 60 % dispersjon, 4 mmol) i vannfritt tetråhydrofuran/dimethylformamid (3 ml/2:l) og avkjøl til 0° C under en nitrogenatmosfære. Tilsett 2 g (3,9 mmol) 3-[(p-klorfenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-diklor-1-(tert-butyloxycarbonyl)indol i tetrahydrofuran/dimethylformamid (10 ml/2:l) dråpevis til suspensjonen. Omrør ved 0° C i 30 minutter. Tilsett 0,137 ml (2,2 mmol) methyljodid og omrør i 30 minutter ved 0° C. Oppvarm reaksjonsblandingen til romtemperatur og tilsett etter 4 timer 20 ml vann. Ekstraher med 20 ml ethylacetat, vask med mettet natriumklorid, tørk over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.

Reaksjonsskjema I, trinn f; 3-[( p- klorfenacyl) methylamino]- 2-carbethoxy- 4, 6- diklorindol

Oppløs 3-[(p-klorfenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6-diklor-l-(tert-butyloxycarbonyl)-indol erholdt ovenfor i 15 ml methylenklorid. Tilsett 5 ml trifluoreddiksyre og omrør i 5 timer. Konsentrer reaksjonsblandingen i vakuum, fortynn med 100 ml ethylacetat, vask med mettet natriumcarbonat, tørk over magnesiumsulf at, filtrer og konsentrer: i: vakuuiru Omkrystalliser residuet fra ethylacetat/hexan under dannelse av tittelforbindelsen (1,3 g).

Eksempel 28q

Fremstilling av 3-[( p- klorfenacyl) methylamino]- 2- carboxy- 4, 6-diklorindol

Bland 1,3 g (3,1 mmol) 3-[(p-klorfenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6-diklorindol, overskudd av lithiumhydroxyd,itetrahydrofuran og vann og omrør over natten. Fortynn med ethylacetat og separer lagene. Tørk den organiske fase over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen, sm.p. 279 - 283° C.

Analyse beregnet for ci- j^ 2. 1C^ 3^ 2°3:

Eksempel 29

Fremstilling av 3-[ ( fenylsulfonyl) amino]- 2- carbethoxy- 4, 6-diklorindol

Bland 3,31 g (12,1 mmol) 3-amino-2-carbethoxy-4,6-diklorindol og 50 ml vannfritt pyridin. Tilsett dråpevis 2,35 g (13,33 mmol) fenylsulfonylklorid. Omrør i 48 timer ved romtemperatur. Hell over i 50 0 ml IN saltsyre, ekstraher med ethylacetat og tørk (MgSO^). Fordamp løsningsmidlet i vakuum og omkrystalliser (ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen (3,15 g, 63 %), sm.p. 245 - 247° C.

Eksempel 30

Fremstilling, av 3-[( fenylsulfonyl) amino]- 2- carboxy- 4, 6-diklorindol

Bland 0,35 g (0,847 mmol) 3-[(fenylsulfonyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-diklorindol, 10 ml tetrahydrofuran og 7 ml vann. Tilsett 0,11 g (2,54 mmol) lithiumhydroxydmonohydrat og omrør ved romtemperatur over natten. Oppvarm til 65° C i 5 timer, hell over i vann og surgjør til pH 1 med IN saltsyre. Ekstraher i ethylacetat, tørk (MgSO^) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Omkrystalliser (ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen (0,2 g, 61 %), sm.p. 229 - 235° C (spaltn.).

Eksempel 31

Fremstiling av 3-[( fenylsulfonyl) methylamino]- 2- carbethoxy-4, 6- diklorindol

Reaksjonsskjema I, trinn d^ : 3-[( fenylsulfonyl) amino]- 2-carbethoxy- 4, 6- diklor- tert- butyloxycarbonylindol

Oppløs 5,0 g (12,10 mmol) 3-C(fenylsulfonyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-diklorindol i 200 ml vannfritt tetrahydrofuran og tilsett 2,91 g (13,31 mmol) di-tert-butyldicarbonat, etterfulgt av 0,15 g (1,21 mmol) dimethylaminopyridin. Omrør ved romtemperatur i 24 timer, hell over i 200 ml IN saltsyre og ekstraher i ethylacetat. Vask med mettet natriumklorid, tørk (MgSO^) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av 6,34 g urent produkt. Omkrystalliser (ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen.

Reaksjonsskjema I, trinn e; 3-[( fenylsulfonyl) methylamino]- 2-carbethoxy- 4, 6- diklor- tert- butyloxycarbonylindol

Bland 0,77 g (1,5 mmol) 3-[(fenylsulfonyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-diklor-tert-butyloxycarbonylindol, 52,9 mg (1,65 mmol) methanol, 434 mg (1,65 mmol) trifenylfosfin og 10 ml vannfritt tetrahydrofuran. Tilsett.dråpevis en løsning av 288 mg (1,65 mmol) diethylazodicarboxylat i 10 ml vannfritt tetrahydrofuran. Omrør ved romtemperatur i 5 timer. Fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved flashkromatografi (10 % ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen (490 mg, 62 %) .

Reaksjonsskjema I, trinn f: 3- C ( fenylsulfonyl) methylamino]- 2-carbethoxy- 4, 6- diklorindol

Oppløs 400 mg (0,758 mmol) 3-[(fenylsulfonyl)methylamino ]-2-carbethoxy-4,6-diklor-tert-butyloxycarbonylindol i 15 ml methylenklorid. Tilsett dråpevis 15 ml trifluoreddiksyre og omrør ved romtemperatur i 3 timer. Fordamp løsningsmidlet i vakuum og behandl det resulterende residuum med mettet natriumhydrogencarbonat. Ekstraher i methylenklorid og tørk (MgSO^). Omkrystalliser (ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen (70 mg, 22 %), sm.p. 244 - 245° C.

Eksempel 32

Fremstilling av 3-[( fenylsulfonyl) methylamino]- 2- carboxy- 4, 6-diklorindol

Bland 185 mg (0,433 mmol) 3-[(fenylsulfonyl)methylamino ]-2-carbethoxy-4 ,6-diklorindol, 25 ml tetrahydrofuran og 25 ml vann. Tilsett 2,6 mmol lithiumhydroxydmonohydrat og omrør ved romtemperatur i 3 dager.og deretter ved tilbakeløps-temperaturen i 5 timer. Hell over i 200 ml IN saltsyre og ekstraher i ethylacetat. Tørk (MgSO^) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Omkrystalliser (ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen (122 mg, '71 %) , sm.p. 286 - 290° C.

Eksempel 33

Fremstilling av 3-[( methyloxalylat) amino]- 2- carbethoxy- 4, 6-diklorindol

Bland 3,8 g (13,91 mmol) 3-amino-2-carbethoxy-4,6-diklorindol, 1,55 g (15,3 mmol) triethylamin og 250 ml methylenklorid. Tilsett 1,88 g (15,30 mmol) methyloxalylklorid og omrør ved romtemperatur i 3,5 timer. Hell over i mettet natriumhydrogencarbonat og separer den organiske fase. Vask med mettet natriumklorid, tørk (MgSO^) og fordamp løs-ningsmidlet i vakuum under dannelse av et brunt, fast materiale. Omkrystalliser (ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen (3,47 g, 69 %), sm.p. 192 - 193° C.

Eksempel 34

Fremstilling av 3-[( oxalyl) amino]- 2- carboxy- 4, 6- diklorindol

Oppløs 180 mg,(0,5 mmol) 3-[(methyloxalylat)amino]-2-carbethoxy-4,6-diklorindol i 2,5 ml tetrahydrofuran og 2,5 ml vann. Tilsett 1,5 mmol lithiumhydroxydmonohydrat og omrør over natten ved romtemperatur. Fortynn med vann og vask med ethylacetat. Surgjør med 6N saltsyre og ekstraher med ethylacetat. Tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Omkrystalliser (ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen (70 mg, 45 %).

Eksempel 35

Fremstilling av 3-[( methyloxalylat) benzylamino]- 2- carbethoxy-4, 6- diklorindol

Reaksjonsskjema I, trinn d^ : 3-[( methyloxalylat) amino]- 2-carbethoxy- 4, 6- diklor- l- tert- butyloxacarbonylindol

Oppløs 2,04 g (5,70 mmol) 3-[(methyloxalylat)amino]-2-carbethoxy-4,6-diklorindol i 40 ml tetrahydrofuran og tilsett 1,37 g (6,27 mmol) di-tert-butyldicarbonat'- og dimethylaminopyridin (katalyttisk). Omrør ved romtemperatur i 24 timer og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved flashkromatografi (2:1 hexan/ethylacetat) under dannelse av 1,51 g urent produkt. Omkrystalliser (ethylacetat/hexan) under danenlse av tittelforbindelsen (1,28 g, 49 %) .

Reaksjonsskjema I, trinn e: 3-[( methyloxalylat) benzylamino]-2- carbethoxy- 4, 6- diklor- l- tert- butyloxycarbonylindol

Suspender natriumhydrid (47,9 mg av en 60 % dispersjon, 1,20 mmol) i 10 ml dimethylformamid, avkjøl til 0° C og anbring under en inert atmosfære . j Tilsett en løsning av 500 mg (1,09 mmol) 3-[(methyloxalylat)amino]-2-carbethoxy-4,6-diklor-l-tert-butyloxycarbonylindol i 15 ml dimethylformamid. Omrør i 20 minutter, fjern isbadet og omrør i ytterligere 15 minutter. Tilsett 205 mg (1,20 mmol) benzylbromid og omrør i 3 timer. Hell over i IN saltsyre og ekstraher med ethylether. Tørk og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av et hvitt fast materiale. Omkrystalliser (ethylacetat/hexan) under (dannelse av tittelforbindelsen (426 mg, 72 %).

Reaksjonsskjema I, trinn f: 3-[( methyloxalylat) benzylamino]-2- carbethoxy- 4, 6- diklorindol

Oppløs 351 mg (0,586 mmol) 3-[(methyloxalylat)-benzylamino]-2-carbethoxy-4,6-diklor-l-tert-butyloxycarbonyl-indol i 15 ml methylenklorid og tilsett 15 ml trifluoreddiksyre. Omrør i 24 timer og hell over i 100 ml mettet natriumhydrogencarbonat. Ekstraher i methylenklorid, vask med vann, tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Omkrystalliser (ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen som hvite krystaller (70 mg, 27 %) , sm.p. 183 - 185° C.

Eksempel 36

Fremstilling av 3-[( oxalyl) benzylamino]- 2- carboxy- 4, 6- diklorindol

Bland 180 mg (0,401 mmol) 3-[(methyloxalylat)benzyl-amino ]-2-carbethoxy-4 , 6-diklorindol, 12,5 ml tetrahydrofuran og 12,5 ml vann. Tilsett 67 mg (1,6 mmol) lithiumhydroxydmonohydrat og omrør ved romtemperatur i 48 timer. Hell over i 100 ml IN saltsyre og ekstraher med ethylacetat. Tørk (MgSO^) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Omkrystalliser (ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale (126 mg, 77 %), sm.p. 228 - 32° C.

(spaltning).

Eksempel 37

Fremstilling av 3-[( methyloxalylat) methylamino]- 2- carbethoxy-4, 6- diklorindol

Reaksjonsskjema I, trinn e; 3-[( methyloxalylat) methylamino]-2- carbethoxy- 4, 6- diklor- l- tert- butyloxycarbonylindol

Suspender natriumhydrid (47,96 mg av en 60 % dispersjon, 1,20 mmol) i 20 ml dimethylformamid, avkjøl til 0° C og anbring under nitrogenatmosfære. Tilsett dråpevis en løsning av 500 mg (1,09 mmol) 3-[(methyloxalylat)amino0-2-carbethoxy-4,6-diklor-tert-butyloxycarbonylindol i 30 ml dimethylformamid. La blandingen oppvarmes til romtemperatur og omrør i 30 minutter. Tilsett 170 mg methyljodid og omrør over natten.

Hell over i IN saltsyre og ekstraher med ethylether. Tørk

og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Omkrystalliser (ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen.

Reaksjonsskjema I, trinn f: 3-[( methyloxalylat) methylamino]-2- carbethoxy- 4, 6- diklorindol

Oppløs 430 mg (0,909 mmol) 3-[(methyloxalylat)-methylamino]-2-carbethoxy-4,6-diklor-l-tert-butyloxycarb6nyl-indol i 15 ml methylenklorid. Tilsett 20 ml trifluoreddiksyre og omrør i 24 timer. Fordamp løsningsmidlet i vakuum.og behandl det resulterende residuum med mettet natriumhydrogencarbonat. Ekstraher i methylenklorid og tørk (MgS04). Fordamp løsningsmidlet i vakuum og omkrystalliser (ethylacetat/ hexan) under dannelse av tittelforbindelsen (221 mg, 65 %).

Eksempel 3 8

Fremstilling av 3-[( oxalyl) methylamino]- 2- carboxy- 4, 6- diklorindol

Bland 156 mg (0,418 mmol) 3-[(methyloxalylat)-methylamino]-2-carbethoxy-4,6-diklorindol i 25 ml tetrahydrofuran og 25 ml vann. Tilsett 88 mg (2,09 mmol) lithiumhydroxydmonohydrat og omrør i 24 timer. Hell over i IN saltsyre og ekstraher i ethylacetat. Vask med vann, tørk (MgSO^) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Omkrystalliser (ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen som

et hvitt fast materiale (114 mg, 83 %), sm.p. 230 - 234° C

i (spaltning).

Eksempel 39

Fremstilling av 3-[( 4- nitrofenacyl) amino]- 2- carbethoxy- 4, 6-diklorindol

Oppløs 10 g (36,6 mmol) 3-amino-2-carbethoxy-4,6-diklorindol i 100 ml vannfritt pyridin. Tilsett 7,47 g

< (40,27 mmol) 4-nitrobenzoylklorid og omrør i 5 timer. Hell over i 500 ml IN saltsyre og ekstraher i ethylacetat. Fordamp løsningsmidlet i vakuum og tørk ved 70° C under vakuum under dannelse av tittelforbindelsen (15,75 g, 100 %), sm.p. 283 - 286° C.

Eksempel 40

Fremstilling av 3-[( 4- nitrofenacyl) amino]- 2- carboxy- 4, 6-diklorindol

Bland 161 mg (0,381 mmol) 3-[(4-nitrofenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-diklorindol, 20 ml tetrahydrofuran og 20 ml vann. Tilsett 64 mg (1,52 mmol) lithiumhydroxydmonohydrat og omrør over natten. Oppvarm til tilbakeløpskokning i 4 timer, avkjøl til romtemperatur og hell over i 100 ml IN saltsyre. Oppsaml det resulterende faste materiale ved filtrering og lufttørking under dannelse av tittelforbindelsen (148 mg, 99 %), sm.p. 270 - 272° C.

Eksempel 41

Fremstilling av 3 - 1 ( 4- aminofenacyl) amino]- 2- carbethoxy- 4, 6-diklorindol

Oppløs 0,5 g (1,184 mmol) 3-[(4-nitrofenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-diklorindol i 20 ml ethanol og tilsett 1,60 g (7,1 mmol) tinn(II)-kloridmonohydrat. Oppvarm til 70° C

over natten. Hell over i 200 ml ethylacetat/vann..og tilsett fast natriumhydrogencarbonat for å oppnå pH 7. Filtrer og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som en lys gul olje (0,477 g, 100 %).

Eksempel 41a

Fremstilling av 3-[( fenacyl) amino]- 2- carbethoxy- 4, 6- diklorindol

a) Fremstilling av utgangsmateriale;

3- nitro- 2- carbethoxy- 5, 6- diklorindol

Oppløs 300 g 3,4-diklorfenylhydrazinhydroklorid i 2 liter vannfri ethanol. Tilsett 153,6 ml ethylpyruvat og 25 ml konsentrert svovelsyre. Omrør ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 3 timer. Fordamp løsningsmidlet i vakuum, ta opp residuet i ethylacetat/vann og behandl med mettet natriumhydrogencarbonat. Separer den vandige fase og ekstraher med ethylacetat. Kombiner de organiske faser, tørk (MgSO^) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av 3,4-diklorfenylhydrazon av ethylpyruvat som et fast materiale.

Både E- og Z-isomerene erholdes.

Tilsett 2 kg polyfosforsyre til 100 g av 3,4-diklorfenylhydrazinet av ethylpyruvat og oppvarm på et dampbad i 5 timer. Tilsett en liten mengde is og hell over på is for å spalte polyfosforsyren. Ekstraher den resulterende suspensjon i 3 x 1 liter ethylacetat og tørk (MgSO^). Fordamp løsnings-midlet i vakuum under dannelse av et lyst brunt fast materiale. Omrør det faste materiale med 1 liter ethylether i 1 time og filtrer fra 2-carboxyethyl-4,6-diklorindol. Oppvarm filtratet med aktivert carbon, filtrer gjennom diatoméjord og fordamp løsningsmidlet i vakuum,under dannelse av en andre masse av 2-carboxyethyl-4,5-diklorindol som et brunt fast materiale (89,4 g totalt, 95 %).

Bland 50 g 2-carboxyethyl-5,6-diklorindol og 1 liter eddiksyre og tilsett dråpevis 250 ml 90 % (hvit rykende) salpetersyre. Tilfør et vannbad om nødvendig for å holde temperaturen under 29° C. Omrør i 10 minutter etter at alt det faste materiale er blitt oppløst og helllover i 6 liter is. Filtrer fra det faste materiale og vask med vann. Oppløs det faste materiale i ethylacetat, behandl med mettet natrium-hydrogencarbonatløsning og separer den organiske fase. Tørk (MgS04), filtrer og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av det urene produkt som et brunt fast materiale. Oppslem det faste materiale i en liten mengde kloroform, filtrer og tørk under dannelse av tittelforbindelsen.

b) 3- amino- 2- carbethoxy- 5, 6- diklorindol

Oppløs 38,1 g 3-nitro-2-carbethoxy-5,6-diklorindol i

1 liter ethanol og tilsett 163 g tinn(II)-kloriddihydrat. Oppvarm til mellom 65 og 75° C i 4 til 5 timer. Avkjøl til

romtemperatur og hell over i en blanding av 3 liter ethylacetat og 2 liter vann. Tilsett fast kaliumcarbonat og omrør leilig-hetsvis inntil carbondioxydutviklingen stanser. Filtrer gjennom diatoméjord og separer den organiske fase av filtratet..

Tørk (MgSO^) og fordamp løsningsmidlet i vakuum,under dannelse av tittelforbindelsen.

c) 3- r ( fenacyl) aminol- 2- carbethoxy- 5, 6- diklorindol

Oppløs 2,2 g (8 mmol) 3-amino-2-carbethoxy-5,6-diklorindol i 70 ml methylenklorid og tilsett 1,16 ml (8 mmol) triethylamin etterfulgt av 0,93 ml (8 mmol) benzoylklorid. Omrør reaksjonsblandingen i 48 timer ved romtemperatur. Fortynn reaksjonsblandingen med 300 ml ethylacetat, vask med 100 ml vann, tørk den organiske fase over magnesiumsulfat, filtrer og i konsentrer i vakuum. Omkrystalliser residuet fra ethylacetat/ hexan under dannelse av tittelforbindelsen.

Eksempel 41b

Fremstilling av 3-[( fenacyl) methylamino]- 2- carbethoxy- 5/ 6-diklorindol

Reaksjonsskjema I trinn d^ : 3-[( fenacyl) amino]- 2- carbethoxy-5 , 6- diklor- l-( tert- butyloxycarbonyl) - indol

Bland 2 g (4,8 mmol) 3-C(fenacyl)amino]-2-carbethoxy-5,6-diklorindol, 1 g (4,8 mmol) di-tert-butyldicarbonat, 90 ml tetrahydrofuran og 42 mg (0,3 mmol) dimethylaminopyridin og omrør ved romtemperatur i 1 time. Fortynn med 100 ml ethylacetat, vask med vann, mettet natriumklorid, tørk over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum. Omkrystalliser residuet fra ethylacetat/hexan under dannelse av tittelforbindelsen.

Reaksjonsskjema I, trinn e: 3-[( fenacyl) methylamino]- 2-carbethoxy- 5, 6- diklor- l-( tert- butyloxycarbonyl)- indol

Suspender natriumhydrid (160 mg av en 60 % dispersjon, 4 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran/dimethylformamid (3 ml/2:l) og avkjøl til 0° C under en nitrogenatmosfære. Tilsett 2 g (3,9 mmol) 3-[(fenacyl)amino]-2-carbethoxy-5,6-diklor-l-(tertbutyloxycarbonyl) -indol i tetrahydrofuran/dimethylformamid (10 ml/2:l) dråpevis til suspensjonen. Omrør ved 0° C i 30 minutter. Tilsett 0,137 ml (2,2 mmol) methyljodid og omrør i 30 minutter ved 0° C. Op'pvarm reaksjonsblandingen til romtemperatur og tilsett etter 4 timer 20 ml vann. Ekstraher med 20 ml ethylacetat, vask med mettet natriumklorid, tørk over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.

Reaksjonsskjema I, trinn f: 3-[( fenacyl) methylamino]- 2-carbethoxy- 5, 6- diklorindol

Oppløs 3-[(fenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-5,6-diklor-1-(tert-butyloxycarbonyl)-indol erholdt ovenfor i 15 ml methylenklorid. Tilsett 5 ml trifluoreddiksyre og omrør i 5 timer. Konsentrer reaksjonsblandingen i vakuum, fortynn med 100 ml ethylacetat, vask med mettet natriumcarbonat, tørk over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum. Omkrystalliser residuet fra ethylacetat/hexan under dannelse av tittelforbindelsen.

Eksempel 41c

Fremstilling av 3-[ ( fenacyl) met. hy, lam- ino.]]- 2- carbethoxy- 5 , 6-diklorindol

Bland 750 mg (1,78 mmol) 3-[(fenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-5,6-diklorindol, 210 mg (5 mmol) lithiumhydroxyd, 10 ml tetrahydrofuran og 10 ml vann. Omrør i 24 timer ved romtemperatur. Fortynn med 4 0 ml ethylacetat. Surgjør under omrøring og separer lagene. Tørk den organiske fase over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i vakuum. Omkrystalliser residuet (ethylacetat/hexan) under danhelse av tittelforbindelsen.

Eksempel 4ld

Fremstilling av 3-[( fenacyl) methylamino]- 2- carbonylaminotetra-zol- 6- klorindol

Oppløs 1 mmol 3-[(fenacyl)methylamino]-2-carboxy-6-klorindol i toluen, tilsett 2 ml thionylklorid og oppvarm til 50° C i 3 timer. Konsentrer reaksjonsblandingen etter avkjø-ling i vakuum og rekonsentrer ytterligere to ganger fra toluen. Oppløs syrekloridet i methylenklorid og behandl med 1 mmol 5-aminotetrazol. Omrør reaksjonsblandingen i 24 timer. Fortynn reaksjonsblandingen med vann, ekstraher med ethylacetat, tørk den organiske fase over magnesiumsulfat, filtrer og konsentrer i under dannelse av tittelforbindelsen.

Forbindelsene av formel Ia - Ic er eksitatoriske aminosyreantagonister. De antagoniserer effektene som eksitatoriske aminosyrer har på NMDA-reseptorkomplekset.

De binder preferensielt til det stryknin-ufølsomme glycin-bindingssete assosiert med NMDA-reseptorkomplekset. De er anvendbare ved behandling av et utall av sykdomstilstander.

Forbindelsene utviser anti-konvulsive egenskaper

og er anvendbare ved behandling av epilepsi. De er anvendbare ved behandling av grand mal-slag, petit-malslag, psykomotoriske ) slag, autonomiske slag, etc. Én metode for å demonstrere deres anti-epileptiske egenskaper er ved deres evne til å inhibere

slag som forårsakes ved administrering av kinolinsyre. Denne test kan utføres på. følgende måte.

Én gruppe inneholdende ti mus administreres 0,01 -

5100 ug av testforbindelsen intracerebroventrikulært i et volum på 5 mikroliter saltvann. En andre kontrollgruppe inneholdende et likt antall mus administreres et likt volum saltvann som en kontroll. Ca. 5 minutter senere administreres begge grupper

7,7 mikrogram med kinolinsyre intracerebroventrikulært i et ovolum på 5 mikroliter saltvann. Dyrene observeres i 15 minutter deretter for tegn på kLonisk-toniske slag. Kontroll-gruppen vil ha en statistisk høyere grad av kloniske-toniske slag enn testgruppen.

En annen metode for demonstrering av de anti-5 epileptiske egenskaper av disse forbindelser er ved deres evne til å inhibere audiogene konvulsjoner i DBA/2 mus. Denne test kan utføres på følgende måte. Typisk administreres en gruppe på fra 6 til 8 DBA/2J audiogeniske, ømfintlige hannmus fra 0,01 ug til ca. 100 ug av testforbindelsen. Testforbindelsen administreres intracerebralt i sideventrikkelen av hjernen. En andre gruppe av mus administreres et likt volum saltvann-kontroll på samme måte. Fem minutter senere anbringes musen individuelt i glasskår og eksponeres for lydstimulus på 110 decibel i 30 sekunder. Hver mus observeres under lydekspone-ringen med hensyn til tegn på slagaktivitet. Kontroligrup'pen vil ha statistisk høyere tegn på slag enn gruppen som mottar testforbindelsen.

Forbindelsene av formel Ia - Ic er anvendbare for å forhindre eller minimere skader som nervevev inneholdt innen CNS lider av etter eksponering for enten iscfcemiske7hypoksiske eller hypoglycemiske tilstander, eller som resultat av fysikalsk trauma. Representative eksempler på slike tilstander innbefatter slag eller cerebrovaskulære ulykker, nyperinsulinemia, hjertestans, fysikalsk trauma, drukninger, kvelning og neonatal anoksisk trauma. Eorbindelsene administreres til pasienten innen 24 timer etter starten av den hypoksiske, ischemiske eller hypoglycemiske tilstand for at forbindelsene effektivt får minimere CNS-skaden som pasientennvil oppleve.

Forbindelsene er også anvendbare ved behandling av neurodegenerative sykdommer slik som Huntington's sykdom, Alzheimer's sykdom, senil dementia, glutarsyreemia type I, Parkinson's sykdom, multi-infarkt dementia og neuronal skade assosiert med ukontrollerte anfall. Administreringen av disse forbindelser til en pasient som opplever en slik tilstand vil tjene til enten å forhindre pasienten fra å oppleve ytterligere neurodegenerering eller vil nedsette graden ved hvilken neuro-i degenereringen finner sted.

Det er innlysende for fagmannen at forbindelsene ikke vil korrigere enhver CNS-skade som allerede hår funnet sted som et resultat av enten sykdom eller mangel på oxygen eller sukker. Som anvendt i den foreliggende søknad angir , uttrykket "behandling" forbindelsenes evne til å forhindre ytterligere skade eller forsinke graden ved hvilken enhver ytterligere skade oppstår.

Forbindelsene utviser en anxiolyttisk effekt og er således anvendbare ved behandling av angst. Disse anxiolyttiske egenskaper kan demonstreres ved deres evne til å blokkere lidelsesvokaliseringer i ro.ttevalper. Denne test er basert på det fenomen at når én rottevalp fjernes fra dets for vil den • utstøte en ultrasonisk vokalisering. Det ble funnet at anxiolyttiske midler blokkerer disse vokaliseringer. Test-metodene er blitt beskrevet av Gardner, C.R.,

Distress vocalization in rat pups: a simple screening method for anxiolytic drugs. J. Pharmacol. Methods, 14:181-187

(1985) og Insel et al. Rat pup ultrasonic isolation calls: Possible mediation by the benzodiazepine receptor complex. Pharmacol. Biochem. Behav ., 24: 1263-1267 (1986).

Forbindelsene/utviser også en analgesisk effekt og er anvendbare ved regulering av smerte. Forbindelsene er også effektive ved behandling av migrene.

For å utvise disse terapeutiske egenskaper må forbindelsene administreres i en mengde tilstrekkelig til å inhibere effekten som de eksitatoriske aminosyrer har på NMDA-reseptorkomplekset. Doseområdet ved hvilket disse forbindelser utviser den antagonistiske effekt kan variere avhen-gig av den bestemte sykdom som behandles, strengheten av pasientens sykdom, pasienten, den bestemte forbindelse som administreres, administreringsruten og nærværet av andre underliggende sykdomstilstander,! pasienten etc. Typisk utviser . forbindelsene sin terapeutirske effekt ved et doseområde på fra 0,1 mg/kg/dag til 50: mg/kg/dag for hvilke som helst av de ovenfor angitte sykdommer eller tilstander. Gjentatt daglig administrering kan være ønskelig og vil variere i hen? ' hold til de ovenfor angitte tilstander.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres på et utall ruter. De er effektive hvis de administreres oralt. Forbindelsene kan også administreres parenteralt (dvs. sub-kutant, intravenøst, intramuskulært, intraperitonealt eller 'intratekalt).

Farmasøytiske preparater kan fremstilles, under anvendelse av teknikker velkjent innen faget. Typisk vil en antagonistisk mengde av forbindelsen bli blandet med en farma-søytisk akseptabel bærer.

For oral administrering kan forbindelsene formuleres

i faste eller væskeformige preparater slik som kapsler, piller,

tabletter, pastiller, smelter, pulvere, suspensjoner eller emulsjoner. Faste enhetsdoseringsformer kan være kapsler av vanlig gelatintype inneholdende for eksempel overflateaktive midler, smøremidler og inerte fyllstoffer slik som lactose, sucrose og maisstivelse, eller de kan være preparater med for-lenget frigivelse.

I en annen utførelsesform kan forbindelsene av formel I tabletteres med konvensjonelle tablettbaser slik som lactose, sucrose og maisstivelse i kombinasjon med bindemidler, slik som acacia, maisstivelse eller gelatin, oppbrytende midler slik som potetstivelse eller alginsyre, og et smøremiddel slik som stea-rinsyre eller magnesiumstearat. Væskeformige preparater fremstilles ved oppløsning av den aktive bestanddel i et vandig eller ikke-vandig farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel som også kan inneholde suspenderingsmidler, søtningsmidler, smaks-givende midler og konserveringsmidler,^hvilket er velkjent innen faget.

For parenteral administrering kan forbindelsene opp-løses i en fysiologisk akseptabel farmasøytisk bærer og administreres som en løsning eller en suspensjon. Eksempler på egnede farmasøytiske bærere er vann, saltvann, dekstroséløsninger, fruktoseløsninger, ethanol, eller oljer av animalsk vegetabilsk eller syntetisk opprinnelse. Den farmasøytiske bærer kan også inneholde konserveringsmidler, buffere etc, hvilket er velkjent innen faget. Når forbindelsene administreres intratekalt, kan de også være oppløst i cerebrospinal væske hvilket er kjent innen faget.

i Forbindelsene kan også admini-

streres topisk. Dette kan utføres ved enkel fremstilling av en løsning av den forbindelse som skal administreres, fortrinnsvis under anvendelse av et løsningsmiddel som er'.kjent for å aktivere transdermal absorpsjon slik som ethanol eller idimethylsulfoxyd (DMSO) med eller uten andre excipienter. Fortrinnsvis vil topisk administrering bli utført under anvendelse av et plaster enten av reservoar- eller porøs membrantype eller av en fast matriksvariant.

Enkelte egnede transdermale anordninger er beskrevet

i US-patentskrifter nr. 3 742 951, 3 797 494, 3 996 934 og 4 031 894. Disse anordninger inneholder generelt et bakstykke som definerer én av dets overflater, et adhesivt-.. lag som er permeabelt for det aktive middel som definerer den andre over-flate, og minst ett reservoar inneholdende det aktive middel anbragt mellom overflatene. Alternativt kan det aktive middel være inneholdt i et flertall av mikrokapsler distribuert gjennom det permeable adhesive lag. I hvert tilfelle utleveres det aktive middel kontinuerlig fra reservoaret eller mikrokapslene gjennom membranen inn i det permeable adhesive middel, som er i kontakt med huden eller slimhinnen av resipienten. Hvis det aktive middel absorberes gjennom huden, administreres en kon-trollert og på -forhånd bestemt strømning av aktivt middel

til resipienten. Når det gjelder mikrokapsler kan innkapslings-midlet også virke som membran.

I en annen anordning for transdermal administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er den farmasøytisk aktive forbindelse: inneholdt i en matriks fra hvilken den avgis i den ønskede gradvise, konstante og kontrollerte hastig-het. Matriksen er permeabel overfor frigivelse av forbindelsen via diffusjon eller mikroporøs strømning. Frigivelsen er hastighetsregulerende. Et slikt system som ikke krever noen membran er beskrevet i US-patentskrift nr. 3 921 636. Minst to typer av frigivelse er mulig i disse systemer. Frigivelse ved diffusjon oppstår når matriksen er ikke-porøs. Den farmasøytisk. - effektive forbindelse oppløses i og diffunderer gjennom matriksen i seg selv. Frigivelse ved mikroporøs strømning oppstår når den farmasøytisk effektive forbindelse )transporteres gjennom en væskefase i porene av matriksen.

Som anvendt i den foreliggende beskrivelse angir

a) uttrykket "pasient" varmblodige dyr slik som for eksempel marsvin, mus, rotter, katter, kaniner, hunder, aper,

sjimpanser og mennesker;

3b) uttrykket "behandling" angir forbindelsenes evne til

enten å lindre eller nedsette progresjonen av pasientens sykdom eller profylaktisk å forhindre dens tilsynekomst eller manifestasjonen av dens symptomer;

c) uttrykket "neurodegenerering" angir en progressiv død og forsvinning av en populasjon av nerveceller som oppstår

på en måte som er karakteristisk for en bestemt sykdoms-tilstand og fører til hjerneskade.

Forbindelsene av formel I kan også blandes med hvilke som helst inerte bærere og anvendes i laboratorieutprøvninger for å bestemme konsentrasjonen av forbindelsene innen serum, urin etc. av en pasient, hvilket er velkjent innen faget.

Neurodegenerative sykdommer er typisk assosiert med tap av NMDA-reseptorer. Således kan forbindelsene av formel Ia - Ic anvendes i diagnostiske prosedyrer for å hjelpe legen med diagnosen av neurodegenerative sykdommer. Forbindelsene kan merkes med avbildende midler kjent innen faget slik som iso-topiske atomer og administreres til en pasient for å bestemme hvorvidt pasienten utviser et redusert antall NMDA-reseptorer, og graden ved hvilket dette tap oppstår.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formlene

hvori L er representert ved en substituent valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, CF3, OH, N02, NH2, alkylfenyl eller acetyloxy; RlfR2og S er hver uavhengig representert ved en substituent valgt fra gruppen bestående av -OH, -0R3og -0-(CH2)æ-NR6R7, hvori m er et helt tall fra 1 til 4; R3er representert ved C^-C^-alkyl; R6og R7er hver uavhengig representert ved C-L-C^-alkyl; farmasøytisk akseptable salter derav; med følgende forbehold: 1) at når R og B er hydrogen, Rx er 0R3hvori R3er ethyl og X er CO, er L ikke hydrogen; 2) at når X er S02, R og B er hydrogen, er L ikke para-Cl; 3) at når X er S02, kan A ikke være C(0)-D eller tetrazol,karakterisert vedat A) for de forbindelser av formel Ia hvori substituentene er som ovenfor definert, at reaksjonen er avbildet i Reaksjonsskjema I utføres: Reaksjonsskjema I B) for de forbindelser av formel Ia hvori alle substituenter er som ovenfor definert, at reaksjonen avbildet i Reaksjonsskjema II utføres: Reaksjonsskjema II C) for de forbindelser av formel Ib hvori alle substituenter er som ovenfor definert, at reaksjonen avbildet i Reaksjonsskjema III utføres: Reaksjonsskjema III D) for de forbindelser av formel Ic hvori alle substituenter er som definert ovenfor, at reaksjonen avbildet i Reaksjonsskjema IV utføres: Reaksjonsskjema IV

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-[ ( fenacyl)-methylamino]-2-carboxy-4,5-diklorindol,karakterisert vedat tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.