PT99400B - Processo para a preparacao de derivados de 3-amido- e 3-sulfamido-indolilo e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

k presente invenção refere-se a uma nova classe de derivados 3-amido- e 3-sulfamido-indolilo que são úteis como antagonistas do ácido E-metil-O-aspártieo (EMDA). De acordo com outro dos seus aspectos, a presente invenção diz respeito â utilização destes compostos para tratamento de diversas doenças e também para a preparação de composições farmacêuticas que os contêm.

De acordo com a presente invenção, descobriu-se uma nova classe de antagonistas do MDA que podem ser descritos pelas fórmulas gerais seguintes:

em que o símbolo Z representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-G^, fenilo, fenilo substituído ou alquilfenilo em que o núcleo fenílico pode ser facultativamente substituído; o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo G^-C^, alcoxi C^-G^,

OCF^, OH, K0₂ ou CU; o símbolo B representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo G^-G^, ^a^“ quilfenilo facultativamente substituído ou um grupo de fórmula geral -GH₂-C0R₂; 0 símbolo X representa

- 3 um grupo GO ou S0₂; o símbolo A representa um substituínte seleccionado no grupo constituído por:

em que o símbolo L representa um substituínte seleccionado no grupo constituído por átomos de hidrogénio e de halogéneo e grupos alquilo C-^-C^, alcoxi C^-G^, OCP^, OH, H0₂, HH₂, alquilfenilo, acetiloxi e CU; os símbolos R^ e ^{e 0} símbolo D representam individualm e independentemente um substituínte seleccionado no grupo constituído por -OH, -0R₃, -NR₄R₅, -OCH₂OR₃ e -0-(CH₂)_m-RR₆R₇, em que o símbolo m representa um número inteiro compreendido entre 1 e 4; o símbolo R₃ representa um grupo alquilo C-^-C^, fenilo, fenilo substituído ou alquilfenilo em que o núcleo fenólico pode ser facultativamente substituído: os símbolos R. e R_c representam individual e independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo G-^-C^; os símbolos

- 4 ts

Rg e Ry representam individual; e independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-G^ ou Rg e Ry conjuntamente com o átomo de azoto adjacente formam um grupo piperidino, morfolino ou pirrolidino;

e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis; com as seguintes condições: 1) no caso de os símbolos R, Z, B representarem cada um, um átomo de hidrogénio, o símbolo R^ representar um grupo de fórmula geral OR^, na qual o símbolo R^ representa um grupo etilo, e o símbolo X representarum grupo GO, então o símbolo L não representa um átomo de hidrogénio; 2) no caso de o símbolo X representar um grupo S0₂, os símbolos R e B representarem cada um, um átomo de hidrogénio e o símbolo Z representar um grupo metilo, então o símbolo L não representa um grupo N0₂ na posição para ou metilo na posição para; 3) no caso de o símbolo X representar um grupo SO₂, os símbolos R e B representarem cada um, um átomo de hidrogénio e o símbolo Z representar um átomo de hidrogénio, então o símbolo L não representa um átomo de cloro na posição para; 4) no caso de o símbolo X representar um grupo S0₂, o símbolo A não pode representar um grupo C(O)-D ou tetrazol.

Uo presente pedido de patente de invenção consideram-se as seguintes definições:

a) o termo halogéneo” significa um átomo de flúor, cloro ou de bromo;

b) as designações alquilo inferior e alquilo G^-C^ re} \

- 5 fere-se a um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, tal como os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, etc.;

c) as designações grupo alcoxi inferior e grupo alcoxi G-pC^ significa um grupo alcoxi de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono tais como os grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, etc.;

d) a designação núcleo fenílico substituído significa um radical fenilo (C^H^) que comporta atê três súbstituíntes, sendo cada substituinte seleccionado independentemente no grupo constituído por átomos de halogéneo e grupos alquilo Gj^-G^, alcoxi G-^-C^, GE^, OCE^,

OH, GN, HH₂ e HOg. Esses substituintes podem ser iguais ou diferentes e podem estar localizados em qualquer das posições orto, meta, e para*

e) a designação grupo alquilfenilo significa um grupo de fórmula geral -(CH₂)p-GgH^, na qual o símbolo p representa um número inteiro compreendido entre 1 e 3.

Este núcleo fenílico pode ser substituído do modo que se descreveu antes, salvo quando a substituição for expressamente excluída.

f) a designação grupo alquilofenilo insúbstituidó significa um grupo de fórmula geral -(CHg^-CgH^ na qual o símbolo p representa um número inteiro compreendido entre 1 e 3.

a expressão seus sais de adição farmaceuticamente acei táveis significa sais de adição de ácidos ou sais de adição de bases;

h) o termo carbonilo significa um grupo CO;

i) o termo sulfóxido significa um grupo S0₂; e

j) o termo tetrazol significa um grupo de fórmula:

A expressão ”sais de adição de bases farmacêuticamente aceitáveis” abrange quaisquer sais de adição de bases orgânicas ou inorgânicas, não tóxicos, dos compostos representados pela fórmula geral I ou quaisquer dos seus intermédios. Como exemplos ilustrativos de bases que formam sais adequados referem-se os hidróxidos de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, tais como os hidróxidos de sódio, de potássio, de cálcio, de magnésio ou de bário; amoníaco e aminas orgânicas alifáticas, alicíclicas ou aromáticas, tais como metilamina, dimetilamina, trietilamina e picolina. Gom esses compostos ê possível formar sais mono- ou dibásicos.

A expressão sais de adição de ácidos farmacêuticamente aceitáveis abrange quaisquer sais de adição de ácidos orgânicos ou inorgânicos, não tóxicos, dos com-

postos representados pela fórmula geral I ou quaisquer dos seus intermédios. Como exemplos ilustrativos de ácidos inor gânicos que formam sais adequados referem-se os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico e fosfórico e os sais de ácidos com metais, tais como o mono-hidrogeno-ortofosfato de sódio e o hidrogeno-sulfato de potássio. Como exemplos ilustrativos de ácidos orgânicos que formam sais adequados referem-se os ácidos mono-, di- e tricarboxílicos. Sãò exemplos ilustrativos desses ácidos, por exemplo, os aóidos acético, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascôrbico, maleico, hidroximaleico, benzôieo, hidroxibenzóico, fenilacético, cinâmico, salicílico, 2-fenoxibenzóico, £-tolueno-sulfónico e os ácidos sulfónicos, tais como o ácido metano-sulfónico e o ácido 2-hidroxietano-sulfónico. Esses sais podem existir sob uma forma hidratada ou sob uma forma substancialmente anidra.

anel indol representado pelas fórmulas gerais Ia-c è sempre substituído nas;posições 2 e 3 e pode ser facultativamente substituído na posição 1. Pode ainda ser substituído conforme indicado pela definição do símbolo R. 0 símbolo R pode representar até três substituintes adicionais, que podem estar localizados em qualquer das posições 4, 5, 6 ou 7. Esses substituintes podem ser iguais ou diferentes. 0 símbolo X pode representar um grupo C(0) ou S0₂· Uo caso de o símbolo X representar um grupo S0₂, então o símbolo A não poderá representar um grupo C(O)-D ou tetrazol.

Os grupos representados por R^, R₂ ^e ® poaem comportar altemativamente como substituinte um grupo fenilo ou alquilfenilo em que o núcleo fenílico pode ser facultativamente substituído. Pode haver até 3 substituintes nesses núcleos fenílicos e esses substituintes podem estar localizados em qualquer das posições orto, meta ou para. As substituições específicas podem ser quaisquer das enumeradas antes na definição do núcleo fenilico substituído.

símbolo Z também pode representar alternativamente um núcleo fenílico substituído ou um grupo alquilfenilo em que o núcleo fenílico pode ser substituído. Esses núcleos fenílicos também podem comportar até três substituintes que podem estar localizados em qualquer das posições orto. meta ou para. As substituições específicas podem ser quaisquer das enumeradas antes na definição do núcleo fenílico substituído .

Os símbolos R^ , R₂ e D podem representar o mesmo substituinte ou substituintes diferentes. De modo semelhante os símbolos R^ e R^ podem representar o mesmo substituinte ou substituintes diferentes. Ho caso de os símbo los Rg e Ry representarem, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cpodem representar o mesmo substituinte ou substituintes diferentes. Ho caso de R< e R formarem um anel heterocíclico em conjunto com o átomo de azoto referido, esse átomo de azoto do heterociclo encontra-se sempre ligado ao grupo alquileno adjacente.

Ê preferível que o anel indolilo seja substituído e mais preferencialmente que a substituição ocorra

nas posições 4 e 6, 5 e 6, ou 6. Também ê preferível que esses substituintes sejam átomos de halogêneo, tais como átomos de cloro. E preferível que o símbolo B represente um substituinte diferente do átomo de hidrogénio e que o símbolo A represente um grupo fenilo.

Como exemplos de compostos'abrangidos pela presente invenção refere-se:

1) 3-/72-hidroxifenacil)-amino/-2-carboxi-6-cloro-indol;

2) 3-/7 f enacil) -amino/ -2-carboxi-6-cloro-indol;

3) 3-/7 f enacil) -amino/-2-/7 2-dimetilamino) -carb et oxi7-6-cloro-indol;

4) 3-/7 fenacil)-amino/-2-carbetoxi-6-cloro-indol;

5) 3-/72-acetoxifenacil)-amino/-2-carhetoxi-6-cloro-indol;

6) 3-/7oxalil)-amino/-2-carboxi-6-cloro-indo1;

7) 3-/7metiloxalilato)-amino/-2-carbetoxi-6-cloro-indol;

8) 3-/7 fenacil)-metilamino/-2-carboxi-4,6-dicloro-indol;

9) 3-/7 fenacil)-amino/-2-earboxi-4,6-dicloro-indol;

10) 3-/7 oxalil)-amino/-2-carboxi-4,6-dicloro-indol;

11) 3-/7 3-piridacil)-metilamino/-2-carboxi-4,6-dicloro-indol;

12) 3-/7 3-piridacil)-metilamino/-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol;

13) 3-/7 3-piridacil)-amino/ -2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol;

// /

s(

14) 3-ZI3-pi3?idacil)-amino/-2-carboxi-4,6-dicloro-indol;

15) 3-ZI f enacil)-metilamino/-2-^(dimetilamino)-carbetoxi/-4,6-dicloro-indo1;

16) 3-ZX f enacil) -metilamino/-2-earbetoxi-4, 6-diclor o-indol;

17) 3-Δ fenacil)-amino/-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol;

18) 3-Zímetiloxalilato)-aminq/-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol;

19) 3-Z*( 2-benzilfenacil) -amino/-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol;

20) 3—Z7( 2-benzilfenacil)-amino/-2-carboxi-4,6-dicloro-indol;

21) 3-ZT2-benzilfenacil)-metilamino/-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol;

22) 3-/72-benzilfenacil)-metilamino/-2-carboxi-4,6-dicloro-indol;

23) 3-/7fenilsulfonil)-amino/-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol;

24) 3-/7 fenilsulfonil)-amino/-2-carboxi-4,6-dicloro-indol;

25) 3-/7 f enacil) -etilamino/-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol;

26) 3-/7 fenacil)-etilaminq/-2-carboxi-4,6-dicloro-indol;

27) 3-/7 f enacil) -benzilamino/-2-carbe toxi-4,6-dicloro-indol;

28) 3-/1fenacil)-carbetoximetilamino/-2-carbetoxi-4,6-di cloro-indol;

— 11

29) 3-Zl fenacil)-benzilamino7-2-carboxi-4,6-dicloro-indol;

30) 3-ZI íenacil)-carboximetilamino7-2-earboxi-4,6-dicloro-indol;

31) 3-/7 fenilsulf onil)-metilamino/-2-carbetoxi-4,6-dieloro-indol;

32) 3—/7(. f enilsulf onil) -metilamino7-2-carboxi-4,6-dicloro-indol;

33) 3-/74-nitrofenacil)-amino7-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol;

34) 3-/74-aminofenacil)-amino7-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol;

35) 3-Z7metiloxalilato) -benzilamino7-2-carbetoxi-4,6-d.icloro-indol;

36) 3-/7metiloxililato)-metilamino7-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol;

37) 3-/7 4-nitrofenacil)-amino7-2-carboxi-4,6-dieloro-indol;

38) 3-/7 oxalil)-benzilamino7-2-carboxi-4,6-dicloro-indol;

39) 3-βoxalil) -metilamino7-2-carboxi-4,6-dicloro-indol;

Ho Esquema Ia representa-se um procedimento de síntese geral para a preparação de compostos de fórmula geral Ia. No Esquema I, todos os substituintes, salvo quando especificado de outro modo, possuem as significações definidas antes.

Esquema I

Base hh₂

R (1) h^Vr'x(2)_rXA,h^/Xc.

•R

Base passo b passo a ,»»2

(4) (3)

1) GI— X— A (5)

2) Base passo c

opcional passo d^ Base opcional Z -Hal (9a) ou Z-OH(9b)

(7)

Esquema I (cont.)

B*

I

N—X—A

0—R_n

I

3?g (11)

Desproteeção passo f opcional

B^l

I ,Ν—X—A

ΛΑΛΛ (12)

1) Base

2) Z-Hal (9) passo g opcional

B

:

= alquilo C^-G^, -CHg-CORg, ou alquilfenilo = alquilo G^-C^ ou alquilfenilo, fenilo ou fenilo substituído

Hal = G1 ou Br

- 14 Em geral, ê possível preparar um derivado

3-amido-indolilo adequado de fórmula geral Ia por um processo de passos múltiplos.

Ho Esquema I, o derivado 2-aminobenzonitrilo representado pela estrutura (l) está comercializado ou pode ser preparado a partir de ácido 2-nitrobenzóico adequadamente substituído, conforme é do conhecimento dos especialistas na matéria. Por exemplo, o derivado de ácido 2-nitrobenzóico adequado pode ser convertido no cloreto de ácido com um reagente de cloração tal como o cloreto de tionilo e depois acoplado à tert-butilamina para se obter a amida adequadamente substituída. A funcionalidade nitro ê depois reduzida fazendo reagir o derivado dissolvido no seio de um dissolvente prótico tal como o etanol, com hidrogénio em presença de um catalisador, tal como o paládio sobre carvão. Depois desidrata-se o derivado de anilina resultante por tratamento com anidrido trifluoroacético num dissolvente orgânico, tal como o cloreto de metileno, à temperatura ambiente,pac^ge dbtero composto.· .... 2-amino-benzonitrilo adequadamente substituído de estrutura (1) sob a forma de H-trifluoro-acetato, o qual é utilizado directamente no passo a) do Esquema I.

composto 2-amino-benzonitrilo adequadamente substituído representado pela estrutura (1) no Esquema I pode ser preparado recorrendo a outro método conhecido pelos especialistas na matéria. Por exemplo, o derivado do ácido 2-aminobenzóico adequado pode ser convertido em éster de succinimida por tratamento com trifenilfosfina, azodicarboxilato de dietilo e H-hidroxi-succinimida num dissolvente orgânico, tal como o tetra-hidrofurano, para obter o éster de succinimida. Este composto ê depois tratado com tert-butilamina à temperatura ambiente num dissolvente orgânico, tal como o tetra-hidrofurano, para obter o derivado N-tert-butilamida. Este composto é desidratado com anidrido trifluoroacético num dissolvente orgânico, tal como o cloreto de metileno, à temperatura ambiente, para obter o composto

2-amino-benzonitrilo adequadamente substituído de estrutura (1) sob a forma de N-trifluoroacetato, o qual ê utilizado directamente no passo a) do Esquema I.

No passo a) do Esquema Reaccional I, submete-se um derivado 2-amino-benzonitrilo representado pela estrutura (1) a uma reacção de alquilação com um derivado halogenoacetato de alquilo representado pela estrutura (2) para obter um derivado 2-anilino-acetato de alquilo representado pela estrutura (3).

A reacção de alquilação do passo a) pode ser efectuada recorrendo a técnicas conhecidas na especialidade. Tipicamente, faz-se contactar o derivado 2-amino-benzonitrilo representado pela estrutura (1) com um excesso molar de um derivado halogenoacetato de alquilo representado pela estrutura (2) e com um excesso molar de uma base, tal como o carbonato de potássio. Â reacção entre os reagentes efeetua-se tipicamente num dissolvente orgânico, tal como a dimetilformamida. Tipicamente agitam-se os reagentes em conjunto durante um intervalo de tempo compreendido entre cerca de 24 horas e ô dias, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. 0 derivado anilino-acetato representado pela estrutura (3) pode ser recuperado a partir da mistura reac- 16 cional recorrendo a técnicas conhecidas, tais como a cromatografia rápida. Depois ainda pode ser purificado opcionalmente por recristalização em um dissolvente, tal como o hexano.

No passo b) do Esquema Reaccional I efectua-se a ciclização de um derivado 2-anilino-acetato de alquilo representado pela estrutura (3), com uma base não nucleófila adequada, tal como o tert-butóxido de potássio, para obter um composto 2-carbalcoxi-3-amino-indol representado pela estrutura (4).

A reacção de ciclização do passo b) também pode ser efectuada recorrendo a técnicas conhecidas na especialidade. Tipicamente, faz-se contactar o derivado de

2-anilino-acetato de alquilo representado pela estrutura (3), com uma quantidade equimolar de uma base, tal como o tert-butôxido de potássio. 0 contacto entre os reagentes efectua-se tipicamente num dissolvente orgânico anidro, tal como o tetra-hidrofurano. Tipicamente agita-se os reagentes em conjunto durante um intervalo de tempo compreendido entre cerca de 3 horas e 24 horas, a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente. 0 composto

2-carbalcoxi-3-amino-indol representado pela estrutura (4) pode ser recuperado a partir da mistura reaccional recorrendo a técnicas tais como a cromatografia rápida. Depois ainda pode ser purificado facultativamente por recristalização em um sistema dissolvente, tal como uma mistura de hexano/acetato de etilo.

No passo c) do Esquema Reaccional I, submete, -se a funcionalidade amino do composto 2-carbalcoxi-3-amino

- 17 Ζ' .¾

-indol representado pela estrutura (4) a uma reacção de acilação com um cloreto de ácido adequado ou com cloreto de sulfonilo tal como representado pela estrutura (5) para obter um derivado 3-amido-indolilo representado pela estrutura (6).

A reacção de acilação do passo c) também pode ser efectuada recorrendo a técnicas conhecidas na especialidade. Tipicamente faz-se contactar o composto 2-carbalcoxi-3-amido-indol representado pela estrutura (4) com um excesso molar de um cloreto de ácido ou com cloreto de sulfonilo e com um excesso molar de uma base, tal como a trietilamina. 0 contacto entre os reagentes efectua-se tipicamente num dissolvente orgânico anidro, tal como o tetra-hidrofurano ou o cloreto de metileno. Tipicamente, os reagentes são agitados em conjunto durante um intervalo de tempo compreendido entre 5 minutos e 24 horas a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. 0 derivado 3-amido-indolilo representado pela estrutura (6) pode ser recuperado da mistura reaccional recorrendo a técnicas como a recristalização em um sistema dissolvente, tal como uma mistura de hexano/acetato de etilo.

Por outro lado, o derivado 3-amido-indolilo representado pela estrutura (6) pode ainda ser funcionalizado conforme representado nos passos d-g opcionais no Esquema Reaccional I.

Por exemplo, no passo dp opcional, pode submeter-se a funcionalidade azoto do grupo indol do derivado

3-amido-indolilo representado pela estrutura (6) a uma reac- 18 ção de alquilação para obter um derivado 3-amido-l-alquil-indolilo representado pela estrutura (7).

Um dos processos para efectuar a reacção de alquilação do passo d^) opcional consiste em recorrer a técnicas conhecidas na especialidade. Tipicamente faz-se contactar primeiro o derivado 3-amido-indolilo representado pela estrutura (6) com um excesso molar de uma base, tal como o hidreto de sódio. 0 contacto entre os reagentes efectua-se tipicamente num dissolvente orgânico anidro, tal como o tetra-hidrofurano ou a dimetilformamida. Tipicamente agita-se os reagentes em conjunto durante um intervalo de tempo compreendido entre 15 minutos e 5 horas a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente.

Depois adiciona-se um excesso molar de um derivado halogeneto de alquilo representado pela estrutura (9a) e agita-se os reagentes em conjunto durante um intervalo de tempo compreendido entre 2 horas e 24 horas e a uma temperatura compreendida entre -10°G e a temperatura ambiente. 0 derivado 3-amido-l-alquil-indolilo representado pela estrutura (7) é recuperado da mistura reaccional recorrendo a técnicas conhecidas, tais como a cromatografia rápida. Depois pode ser facultativamente purificado por recristalização em um sistema dissolvente, tal como uma mistura de acetato de etilo/hexano.

Outro método de alquilação adequado consiste em fazer contactar um composto representado pela estrutura (6) com um excesso molar de trifenilfosfeno, um excesso molar de azodicarboxilato de dietilo e um derivado álcool ade- 19 ”ί>

quado representado pela estrutura (9b). 0 contacto entre os reagentes faz-se tipicamente num dissolvente orgânico anidro, tal como tetra-hidrofurano. Tipicamente os reagentes são agitados em conjunto durante um intervalo de tempo compreendido entre 1 hora e 24 horas e a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente. 0 derivado 3-amino-l-alquil-indolilo representado pela estrutura (7) é recuperado da mistura reaccional recorrendo a técnicas conhecidas tais como a cromatografia rápida. Depois pode ser purificado facultativamente por reeristalização em um sistema dissolvente, tal como uma mistura de acetato de etilo/hexano.

Ho passo d₂ opcional pode proteger-se a funcionalidade azoto do grupo indol do derivado 3-amido-indolilo representado pela estrutura (6) utilizando um grupo protector adequado, tal como o grupo tert-butiloxicarbonilo para permitir nova funcionalização.

passo de protecção do passo d₂) opcional também pode ser efectuado recorrendo a técnicas conhecidas na especialidade. Tipicamente, faz-se contactar o derivado

3-amido-indolilo representado pela estrutura (6), com uma quantidade equimolar de dicarbonato de di-tert-butilo e com uma quantidade catalítica de uma base, tal como a dimetilaminopiridina. Tipicamente, fazem-se contactar os reagentes num dissolvente orgânico, tal como o tetra-hidrofurano. Tipicamente os reagentes são agitados em conjunto durante um intervalo de tempo compreendido entre 1 hora e 24 horas e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. 0 derivado 3-amino-indolilo protegido representado pela estrutura (8) pode ser recuperado

Ζ f

'^τa partir da mistura reaccional recorrendo a técnicas conhecidas, tal como a cromatografia rápida. Depois pode ser purificado facultativamente por recristalização em um sistema dissolvente, tal como uma mistura de acetato de etilo/hexano.

No passo e) opcional a funcionalidade 3-amido do derivado 3-amido-indolilo adequadamente protegido representado pela estrutura (7) pode ser submetida a uma reacção de alquilação para obter um derivado 3-amido-indolilo representado pela estrutura (11). Os reagentes e as condições de reacção são tipicamente os anteriormente descritos no passo dp o opcional.

No passo f) opcional a funcionalidade do grupo protector do átomo de azoto do radical indol do derivado 3-amido-indolilo representado pela estrutura (11) pode ser removida sob condições ácidas para dar um derivado 3-N-alquil-amido-indolilo representado pela estrutura (12).

A reacção de desprotecção do passo f) opcional também pode ser efectuada recorrendo a técnicas bem conhecidas na especialidade. Tipicamente faz-se contactar o derivado 3-amido-indolilo protegido representado pela estrutura (11), com um excesso molar de um ácido, tal como o áci do trifluoroacético. 0 contacto entre os reagentes efeetua-se tipicamente num dissolvente orgânico, tal como o cloreto de metileno. Tipicamente agitam-se os reagentes em conjunto durante um intervalo de tempo compreendido entre 1 hora e 24 horas, a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo. 0 derivado 3-N-alquil-amido-indolilo representado pela estrutura (12) pode ser recuperado da

- 21 mistura reaecional recorrendo a técnicas conhecidas, tais como a cromatografia rápida. Depois pode ser purificado facultativamente por recristalização em um sistema dissolvente, tal como uma mistura de acetato de etilo/hexano.

Ho passo g) opcional, a funcionalidade azoto do grupo indol do derivado 3-H-alquil-amido-indolilo representado pela estrutura (12) pode ser submetida a uma reacção de alquilação para obter um derivado 3-amido-indolilo representado pela estrutura (13). Tipicamente os reagen tes e os procedimentos de reacção são idênticos aos anteriormente descritos no passo d-^) opcional.

Além disso, os compostos do grupo 3-amido-indolilo de estruturas (6), (7), (12) e (13) nos quais qualquer dos símbolos R^ e/ou R₂ representa um grupo -OG^-C^, podem ainda ser funcionalizados através de uma reacção de desprotecção e/ou através de uma reacção de funcionalização adicional.

A reacção de desprotecção pode ser efectuada recorrendo a técnicas de hidrólise conhecidas per se. Tipicamente sujeita-se a uma hidrólise alcalina os derivados

3-amido-indolilo protegidos representados pelas estruturas (6), (7), (12) ou (13), nas quais R^ e/ou R₂ representam um grupo de fórmula geral -OC^-C^. Raz-se contactar o composto com um excesso molar duas a três vezes superior de uma base inorgânica, tal como o hidróxido de lítio. Efectua-se a hidrólise a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 25°G e 50°G durante um intervalo de tempo compre endido entre 1 hora e 5 horas. 0 composto desejado de fór- 22 .w mula geral Ia pode depois ser recuperado da mistura reaccional por cromatografia rápida e pode ser purificado facultativamente por recristalização a partir de um sistema dissolvente, tal como uma mistura de acetato de etilo/hexano.

Os diversos derivados éster e amida englobados pela fórmula geral Ia podem ser preparados recorrendo a técnicas conhecidas na especialidade. Um dos métodos para a preparação dos diversos derivados amida consiste em fazer reagir um composto de fórmula geral Ia na qual qualquer dos símbolos R^ e/ou Rg representa um grupo -OH, com um agente de halogenação, tal como o cloreto de tionilo, o cloreto de oxalilo, o oxicloreto de fósforo, o pentacloreto de fósforo, etc.. Depois fazem-se contactar os halogenetos mono- ou diâcidos resultantes com um excesso de uma amina de fórmula geral -HNR^R.^ na qual R^ e R^ possuem as significações definidas antes. De um modo similar é possível preparar os derivados éster fazendo reagir os halogenetos mono- ou diáciâos com um excesso de um álcool representado pela fórmula geral HOC^-C^.

Outro método de esterificação adequado consiste em fazer contactar um composto de fórmula geral Ia na qual qualquer dos símbolos R-^ e/ou R£ representa um grupo OH, com uma base tal como a dietilisopropilamina num dissolvente inerte polar tal como a dimetilformamida, o dimetilsulfôxido, o acetonitrilo, a acetona ou o tetra-hidrofurano, originando, consequentemente, um sal mono- ou bis carboxilato. Depois faz-se contactar o sal mono- ou bis-carboxilato com cerca de 2 a 5 equivalentes, de preferência com cerca de 2,5

- 23 . -jaiflBÍ equivalentes de um halogeneto de alquilo correspondente ao éster desejado e deixa-se reagir a uma temperatura de cerca de 25°C durante um intervalo de tempo compreendido entre 16 e 24 horas. Depois interrompe-se a reacção com uma solução aquosa diluída de um ácido e realiza-se o processamento de extracção para obter compostos mono- ou diêster de fórmula geral Ia, os quais podem ser purificados por métodos convencionais, tais como a cromatografia ou a recristalização.

Outro método de esterificação adequado consiste em fazer reagir um composto de fórmula geral Ia na qual qualquer dos símbolos R^ e/ou R^ representa (m) um grupo OH, com um álcool de fórmula geral HOG^-C^, na presença de um ácido, tal como o ácido sulfúrico. Tipicamente efectua-se a esterificação a uma temperatura elevada. 0 composto desejado de fórmula geral Ia pode ser depois recuperado da mistura reaccional por cromatografia rápida e purificado facultativamente porreciistalização em um sistema dissolvente, tal como uma mistura de acetato de etilo/hexano.

Outro método de esterificação adequado consiste em fazer reagir um composto de fórmula geral Ia na qual qualquer dos símbolos R^ e/ou R₂ representa(m) um grupo OH, com um excesso molar de um álcool de fórmula geral HOC-^-C^, com um excesso molar de trifenilfosfina e com um excesso molar de azodicarboxilato de dietilo. 0 contacto entre os reagentes processa-se tipicamente num dissolvente orgânico anidro, tal como o tetra-hidrofurano. Tipicamente agitam-se os reagentes em conjunto durante um intervalo de

- 24 tempo compreendido entre 1 hora e 24 horas e a uma temperatura compreendida entre 0°G e a temperatura ambiente. 0 derivado éster ê recuperado da mistura reaccional recorrendo a técnicas conhecidas, tais como a cromatografia rápida. Depois pode ser purificado facultativamente por recristalização em um sistema dissolvente, tal como uma mistura de acetato de etilo/hexano. Também é possível preparar amidas fazendo contactar ésteres de fórmula geral Ia na qual qualquer dos símbolos R^ e/ou Rg representa um grupo -OCjC^ , com uma amina de fórmula geral HNR^R^ a uma temperatura compreendida entre 0° e 1QO°C, durante um intervalo de tempo compreendido entre 1 e 48 horas, num dissolvente inerte, tal como o tetra-hidrofurano. 0 derivado amido resultante de fórmula geral Ia pode depois ser isolado e purificado por técnicas bem conhecidas na especialidade.

Os compostos iniciais para utilização no procedimento geral de síntese representado no Esquema I são facilmente obtidos por um especialista na matéria.

No Esquema II encontra-se representado um procedimento geral de síntese para a preparação de compostos de fórmula geral Ib. No Esquema II todos os substituintes, salvo quando especificado de outro modo, possuem as significações definidas antes.

Esquema II

B

I , Η—X—A passo a

B

I ,Η—X— A ^ΡΓΟΐβ0?^& W^Ac-M-Bu¹ e T I ? II z o Xo (14) (15) passo b desidratação

Fórmula geral Xb passo c funcionalização

(16)

De uma fórmula geral, ê possível preparar um derivado 3-amido-indolilo adequado de fórmula geral Ib por um processo de síntese em passos múltiplos.

Ho passo a do Esquema II trata-se um derivado 2-carboxi-indolilo de estrutura (14) preparado conforme anteriormente descrito no Esquema I, com um agente de cloração, tal como o cloreto de tionilo, num dissolvente orgânico, tal como o tolueno, sob aquecimento, seguindo-se o tratamento com tert-butilamina para obter um derivado 2-carboxamido-indol adequadamente substituído de estrutura (15).

Ho passo b do Esquema II, ê possível desidratar então o derivado 2-carboxiamido-indolilo de estrutura (15) por tratamento com anidrido trifluoroacêtico num dissolvente orgânico tal como o cloreto de metileno, à temperatura ambiente, para obter um derivado 2-ciano-indolilo de estrutura (16).

Ho passo c do Esquema II, ê possível tratar então o derivado 2-ciano-indolilo de estrutura (16) com cloreto de tributil-estanho e com azeto de sódio num dissolvente orgânico, tal como a H-metil-pirrolidincna, à temperatura de 70°C durante aproximadamente 70 horas (Garini, D.J. et al.,

J. Me d. Chem.. 34,. (1991), 1834). Após o arrefecimento, o processamento e a purificação e os processos familiares aos especialistas na matéria obtêm-se um derivado 2-tetrazol-indol adequadamente substituído representado pela fórmula geral Ib.

Ho Esquema III encontra-se representado o procedimento geral de síntese para a preparação de compostos de fórmula geral Ia em o A e/ou pohe(m) representar um grupo tetrazol. Ho Esquema III, todos os substituintes, salvo quando especificado de outro modo, possuem as significações definidas antes.

- 27 Esquema III

C—OBu

R f (Π) H passo a formação t da amida n- c —GO₂CH_{3 ώ} OBu¹

R V || (18)

(19) desprotecção passo b facultativo N-alquilação

H ?

j-c-co₂ch₃

Β 0 I II

C—CO₂H i—

C—CONHBu passo e (21)

C — OBu I II Z 0 t foimação âe

R

NH I (22) Z

G — OBu

II passo f desidratação ? » • N—0—V II >sr^Hí

Β θ ¹ R

K~C —

CN passo g ' C - OBu^ fundonalização /\_g _ _0But *! ^β I II ⁰ (23) Z 0 (24)

Esquema III (continuação) passo h desprotecção ^R (25) Z

B ⁰ I

N-C

NNN

II

ΊΒ

C—OH

II repetir os passos e, f, g

De uma forma geral, é possível preparar um derivado 3-amido-indolilo adequado de fórmula geral Ia no qual o A e/ou R^ representa(m) súbstituintes tetrazol em conformidade com um processo de passos múltiplos.

No passo a do Esquema III ê possível tratar o derivado 3-amino-indol adequadamente substituído de estrutura (17), com 1 equivalente de cloreto de oxalilo, na presença de uma amina orgânica que fixe o ácido, num dissolvente orgânico, tal como o tetra-hidrofurano, à temperatura ambiente, para obter um derivado de 3-amido-indolilo de estrutura (18).

- 29 - / 'Κ.

Ο derivado 3-amino-indolilo de estrutura (18) pode ser facultativamente N-alquilado no passo b do Esquema UI em ccritaidadè com o procedimento previamente especificado no Esquema I para obter um derivado 3-amino-indolilo de estrutura (19).

derivado 3-amino-indolilo de estrutura (19) pode ser facultativamente N-alquilado de novo no passo c do Esquema III em conformamida com o procedimento previamente especificado no Esquema I para obter um derivado 3-amino-indolilo de estrutura (20).

derivado 3-amino-indol adequadamente substituído de estrutura (20) pode ser depois selectivamente desprotegido por tratamento com 1 equivalente de uma base, tal como o hidróxido de lítio, numa mistura dissolvente, tal como tetra-hidrofurano/água, á temperatura ambiente, para obter o monoácido de estrutura (21).

monoácido de estrutura (21) pode ser depois convertido no derivado amida de estrutura (22) por tratamento com trifenilfosfina, azodicarboxilato de dietilo e N-hidroxi-suceinimida, num dissolvente orgânico, tal como o tetra-hidrofurano, para obter o éster de succinimida. Depois trata-se o composto obtido com tert-butilamina. à temperatura ambiente, num dissolvente orgânico, tal como o tetra-hidrofurano, para obter o derivado amida de estrutura (22). Este composto pode ser convertido depois no derivado tetrazol de estrutura (24) de acordo com os passos f e g que foram previamente descritos nos passos b e c do Esquema

II. 0 composto de estrutura (24) pode ser depois desprotegido por tratamento com ácido trifluoroacético num dissolvente orgânico, tal como o cloreto de metileno, à temperatura ambiente para obter um derivado tetrazol de estrutura (25).

Os passos e, f e g do Esquema III podem ser depois, repetidos com o derivado 2-carboxindolilo de estrutura (25) para obter um derivado de ditetrazol adequadamente substituído de estrutura (26).

Ho Esquema IV representa-se um procedimento geral de síntese para a preparação de compostos de fórmula geral Ic. Ho Esquema IV, todos os substituíntes, salvo quando especificado de outro modo, possuem as significações definidas antes.

Esquema IV

B

C—OH

R I II (14) ^{Z 0}

De um modo geral, ê possível preparar um derivado 3-amido-indolilo adequado de fórmula geral Ic conforme representado no Esquema IV. 0 derivado 3-amido-indolilo <„ adequadamente substituído de estrutura (14) pode ser tratado com um excesso de um reagente de cloração, tal como o cloreto de tionilo, num dissolvente orgânico, tal como o tolueno, a uma temperatura compreendida entre 23°G e 80°C, durante um intervalo de tempo variável entre 1 e 6 horas. 0 cloreto de ácido resultante de estrutura (14) ê depois tratado com 1 equivalente molar de 5-amino-tetrazol num dissolvente orgânico, tal o cloreto de metileno, à temperatura ambiente durante um intervalo de tempo compreendido entre 1 hora e 1 dia para obter um derivado 3-amido-indolilo de estrutura (27).

Os compostos iniciais para utilização nos procedimentos gerais de síntese especificados nos Esquemas II, III e IV são facilmente obtidos por um especialista na matéria.

Os Exemplos que se seguem representam processos típicos de síntese descritos nos Esquemas I a IV. Esses exemplos têm apenas objectivos ilustrativos e não pretendem limitar o âmbito da presente invenção de fôrma nenhuma. Ao serem utilizados os exemplos que se seguem, os termos seguin tes possuem as significações indicadas: ”g” significa gramas, 'imiole” significa millimole, ”ml” significa mililitros, ”°C2 significa graus Gelsius, ⁿCCP” significa cromatografia em camada fina, ”mg significa miligramas, R¹ significa microlitros, ”eq” significa equivalentes.

- 32 Exemplo 1

Preparação de 3-/*(2-acetoxifenacil)-amino7-2-carbmetoxi-6-eloro-indol

II

Passo a; 2-(carbmetoxi)-metilamino-4-clorobenzonitrilo

Dissolveu-se 2-amino-4-clorobenzonitrilo (12,9 g; 85 mmoles) em dimetilformamida anidra (15 ml). Adicionou-se carbonato de potássio (7,6 g, 90 mmoles) e bromoacetato de metilo (7,8 ml, 90 mmoles) e agitou-se à temperatura de 70°G durante 5 dias. Adicionou-se mais bromoacetato de metilo (7,8 ml, 90 mmoles) e manteve-se sob aquecimento durante 1 dia. Diluiu-se com acetato de etilo (300 ml), lavou-se com água, separou-se a fase orgânica e seeou-se (IgSO^). Evaporou-se o dissolvente in vacuo e púrificou-se por cromatografia rápida (25% de acetato de etilo/hexano). A recristalização (em hexano) deu o composto em epígrafe (7g, 36%).

- 33 Passo b; 3-amino-2-carbmetóxi-6-cloro-indol

Dissolveu-se tert-butóxido de potássio (44 mmoles) em tetra-hidrofurano anidro (80 ml) e arrefeceu-se até à temperatura de 5°C. Adicionou-se uma solução de 2-(carbmetoxi)-metilamino-4-clorobenzonitrilo (10 g, 44 mmoles) em tetra-hidrofurano anidro (80 ml). Deixou-se aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 horas. Verteu-se numa mistura de água/acetato de etilo, separou-se a fase orgânica e secou-se (MgSO^). Evaporou-se o dissolvente in vacuo e purificou-se por cromatografia rápida (25% de acetato de etilo/hexano seguindo-se uma mistura de 50% de acetato de etilo/hexano) e recristalizou-se em acetato de etilo/hexano para obter o composto em epígrafe; na primeira colheita obteve-se 5,5 g, (55%) e na segunda colheita obteve-se 1,9 g (19%).

Passo c; 3-Δ2-acetoxifenacil)-amins7-2-carboxi-6-cloro-indol

Dissolveu-se 3-amino-2-cabmetoxi-6-cloro-indol (1 g, 4,4 mmoles) em tetra-hidrofurano anidro (50 ml). Adicionou-se trietilamina (4,8 mmoles) e cloreto de acetilsalicoílo (4,8 mmoles) e depois agitou-se durante 5 minutos. Diluiu-se com acetato de etilo (500 ml), separou-se a fase orgânica, lavou-se com água, com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se e evaporou-se o dissolvente in vacuo. Recristalizou-se para obter o composto em epígrafe (1,3 g, 79%); p.f. 184° - 186°G

- 34 Anal. Cal para C^H^CIN^: C, 59,00; H, 3,91; N, 7,24; Encontrado: C, 58,90; H, 3,88; N, 7,11.

Exemplo 2

Preparação de 3-Δ2-hidroxifenacil)-aminQ7-2-carboxi-6-cloro-indol

Dissolveu-se 3-/T2-acetoxifenacil)-amino7-2-carbmetoxi-6-cloro-indol (800 mg, 2,15 mmoles) numa mistura de tetra-hidrofurano/água (20 ml, l/l), Adicionou-se mono-hidrato de hidróxido de lítio (932 mg, 8,5 mmoles). Vedou-se o balão e aqueceu-se até à temperatura de 60°C durante 3 horas. Diluiu-se com uma mistura de acetato de etilo/ /água, acidificou-se e separou-se a fase orgânica. Secou-se fez-se precipitar com hexano e filtrou-se o sólido para obter o composto em epígrafe (358 mg, 50%); p.f. 198°-200°C (dec.).

Preparação de 3-Zlfenacil) -amino?-2-carbmetoxi-6-cloro-indol

Exemplo 3

Η O

C

Η O

Dissolveu-se 3-amino-2-carbmetoxi-6-cloro-indol (500 mg, 2,22 mmoles) em cloreto de metileno (10 ml). Adicionou-se trietilamina (334 /xl, 2,4 mmoles) e cloreto de benzoílo (2,4 mmoles) e agitou-se durante 1 hora. Diluiu-se com acetato de etilo (300 ml), lavou-se com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se e evaporou-se o dissolvente in vacuo. Recristalizou-se para obter o composto em epígrafe, obtendo-se uma primeira colheita de 570 mg, (78%) e uma segunda colheita de 70 mg, (9%);

p.f. 242°-243°0.

Exemplo 4

Preparação de 3-Zlfenacil)-aminQ?-2-carboxi-6-cloro-indol

H 0

Cl

Dissolveu-se 3-ZT fenacil)-amino/-2-carbmetoxi-6-cloro-indol (480 mg, 1,46 mmoles) numa mistura de tetra-hidrofurano/ água (20 ml, l/l). Adicionou-se mono-hidrato de hidróxido de lítio (316 -mg, 2,92 mmoles). Vedou-se o balão e aqueceu-se atê à temperatura de 60°0 durante 3 horas. Diluiu-se com uma mistura de acetato de etilo/água (50 ml/50 ml) e separou-se a fase orgânica. Acidificou-se a fase aquosa e extraiu-se com acetato de etilo. Secaram-se (MgSO^) as fases orgânicas reunidas e concentrou-se in vacuo. Fez-se precipitar com hexano para obter o composto em epígrafe, obtendo-se uma primeira colheita de 289 mg, (63%) e uma segunda colheita de 74 mg, (16%); p.f. 205°-210°C (dec.).

Exemplo 4a

Preparação de 3-Δ fenacil)-m.etilamino7-2-carbmetoxi-6-cloro-indol

Esquema 1, passo d^: 3-Áfenacil) -amln^-2-carbmetoxi-6-cloro-l-(tert-butiloxicarbonil)-indol

Preparou-se uma mistura de 3-/7 fenacil)-amino7-2-carbmetoxi-6-cloro-indol (130 mg, 0,395 mmole), dicarbonato de di-tert-butilo (89 g, 0,395 mmole), tetra-hi- 37 .¹¾ drofurano (5 ml) e dimetilaminopiridina (4 mg) e agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo (25 ml), lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Deixou-se recristalizar o resíduo em uma mistura de acetato de etilo/hexano para obter o composto em epígrafe no estado sólido com um aspecto floculento e de cor branca (160 mg, 95%).

Esquema I, passo e: 3-Z(fenacil)-metilamin27-2-carbmetoxi-6-cloro-l-(tert-butiloxicarbonil)-indol

Preparou-se uma suspensão de hidreto de sódio (14,4 mg de uma dispersão a 60%, 0,36 mmole) em tetra-hidrofurano anidro (1 ml) e arrefeceu-se até à temperatura de 0°C sob atmosfera de azoto. A essa suspensão adicionou-se, gota a gota, 3-ZJfeuacil)-aminq7-2-carbmetoxi-6-cloro-l-(tert-butiloxicarbonil)-indol (140 mg, 0,326 mmole) em tetra-hidrof urano/dimetilformamida (2 ml, 3:1). Agitou-se à temperatura de 0°C durante 30 minutos. Adicionou-se iodeto de metilo (0,0224 ml, 0,36 mmole) e agitou-se durante 30 minutos à temperatura de 0°G. Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e diluiu-se com água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para obter o composto em epígrafe (130 mg).

Esquema I, passo f: 3-Z( fenacil)-me tilaminç>7-2-carbmetoxi-6-cloro-indol

Dissolveu-se 3-/Tfenaoil)-metilamino/-2-carbmetoxi-6-cloro-l-(tert-butiloxicarbonil)-indol anteriormente obtido, em cloreto de metileno (3 ml). Adicionou-se ácido trifluoroacético (1 ml) e agitou-se durante 2 horas. Diluiu-se com acetato de etilo e lavou-se com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para obter o composto em epígrafe.

Exemplo 4b

Preparação de 3-Δfenacil)-metilamino7-2-carboxi-ó-cloro-indol

Dissolveu-se o composto 3-Zlfenacil)-metilamino/-2-carbmetoxi-6-eloro-indol, obtido anteriormente, em tetra-hidrofurano (5 ml) e água (5 ml). Adicionou-se hidróxido de lítio e agitou-se durante 8 horas à temperatura de 40°C. Diluiu-se a mistura reaecional com água (10 ml) e com acetato de etilo (10 ml). Separaram-se as fases e acidificou

-se a fase aquosa. Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo, secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vaouo. Recristalizou-se em uma mistura de acetato de etilo/hexano para obter o composto em epígrafe (75 mg); p.f. 250°-255°C.

Anál. Cale, para C^E^Cll^Oy C, 62,11; H, 3,99; H, 8,52; Encontrado: C, 61,77; H, 4,20; H, 8,62.

Exemplo 4c

Preparação de 3-ZTm-fluorofenacil)-aminQ7-2-carbmetoxi-6-cloro-indo1

Preparou-se uma suspensão de 3-amino-2-carbmetoxi-6-cloro-indol (1 g, 4,45 mmoles) em cloreto de metileno (50 ml) e adicionou-se trietilamina (0,416 ml, 4,6 mmoles) para obter uma solução bastante límpida. Adicionou-se cloreto de m-fluorobenzoílo (0,561 ml, 4,6 mmoles) e agitou-se durante 5 minutos à temperatura ambiente para obter um precipitado branco espesso. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo (700 ml), lavou-se com ãgua, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo até ao volume de 300 ml. Recristalizou

- 40 ν' /

-se adicionando hexano quente (150 ml) à solução de acetato de etilo já aquecida para obter o composto em epígrafe.

Exemplo 4d

Preparação de 3-Z*(m-fluorofenacil)-metilaminQ7-2-carbmetoxi-6-cloro-l-indol

Esquema I. passo d^: 3-Am-fIuorof enacil)-amino7--2-carbmetoxi-6-cloro-l-(tert-butiloxicarbonil)-indo!

Preparou-se uma mistura de 3-Z(m-fluorofenacil)-amino7-2-carbmetoxi-6-cloro-indol (1,5 g, 4,3 mmoles), dicarbonato de di-tert-butilo (382 mg, 4,5 mmoles), tetra-hidrofurano (5 ml) e dimetilaminopiridina (42 mg, 0,4 mmole) e agitou-se durante vários minutos. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in . vacuo para obter o composto em epígrafe.

- 41 -/

Esquema I, passo e: 3-^m-fluorofenacil)-metilaminQ7-2-carbmetoxi-6-cloro-l-(tert-butiloxicarbonil)-indol

Preparou-se uma suspensão de hidreto de sódio (120 mg de uma dispersão a 60%, 3 mmoles) em tetra-hidrofurano anidro (3 ml) e arrefeceu-se até à temperatura de 0°C sob atmosfera de azoto. A essa suspensão adicionou-se, gota a gota, durante 15 minutos 3-Zlfenacil)-amino/-2-carbmetoxi-6-cloro-l-(tert-butiloxicarbonil)-indol (1,3 g, 2,9 mmoles) em tetra-hidrofurano/dimetilformamida (10 ml, 3:1) para obter uma solução õe cor amarelo claro. Agitou-se â temperatura de 0°C durante 30 minutos. Adicionou-se iodeto de metilo (0,186 ml, 3 mmoles). Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e agitou-se durante a noite. Diluiu-se com água (20 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (20 ml). Lavou-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se e concentrou-se in vacuo para obter o composto em epígrafe.

Esquema I, passo f: 3-^(m-fluorofenacil)-metilamino7-2-carbmetóxi-6-cloro-indol

Dissolveu-se 3-Z(m-fluorofenacil)-metilamino/-2-carbmetoxi-6-cloro-l-(tert-butiloxicarbonil)-indol anteriormente obtido, em cloreto de metileno (5 ml). Adicionou-se ácido trifluoroacético (5 ml) e agitou-se durante 4 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se com acetato de etilo (50 ml) e lavou-se com uma solução de hidróxido de sódio 1H e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se

- 42 ζ sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (30 % de acetato de etilo/hexano) e recristalizou-se em uma mistura de acetato de etilo/hexano para obter o composto em epígrafe (700 mg, 70%).

Exemplo 4e

Preparação de 3-2f(m-f luorof enacil) -metilamino/-2-carboxi-6-cloro-indol

Dissolveu-se 3-ZIm-fluorofenacil)-metilamino7-2-carbmetoxi-6-cloro-indol (650 mg, 1,8 mmoles) em tetra-hidrofurano (10 ml) e água (10 ml). Adicionou-se hidróxido de lítio (227 mg, 5,4 mmoles). Gota a gota, adicionou-se metanol até se obter uma solução homogénea. Agitou-se a mis tura reaccional à temperatura ambiente durante a noite. Diluiu-se a mistura reaccional com água (10 ml) e com acetato de etilo (25 ml). Acidificou-se com H01 IN e separaram-se as fases. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se até 50% sob aquecimento. Fez-se /

- 43 - / a reconstituição com hexano quente. Repetiram-se os passos de concentração e reconstituição e deixou-se arrefecer para obter o composto em epígrafe (550 mg, 89%); mp 258° - 260°0. Anál. Cal para C^H-j^ClFNgOy 0, 58,88; H, 3,49; R, 8,08; Encontrado: C, 58,63; H, 3,44; H, 7,78.

Exemplo 4f

Preparação do 3-ZIp-fluorofenacil)-amino7-2-carbmetoxi-6-cloro-indol

Preparou-se uma suspensão de 3-amino-2-carbmetoxi-6-cloro-indol (1,15 g, 5,12 mmoles) em cloreto de metileno (80 ml) e adicionou-se trietilamina (0,497 ml, 5,5 mmoles). Adicionou-se cloreto de £-fluorobenzilo (0,650 ml,

5,5 mmoles) e agitou-se durante 30 minutos à temperatura ambiente para obter um precipitado. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo (150 ml), lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para obter o composto em epígrafe.

Exemplo 4g

Preparação de 3-/7p-fluorofenacil)-metilamino/-2-osrhnetoxi-6-cloro-indol

Esquema I, passo d^t 3-Δp-fluorofenacil)-amino7-2-carbmetoxi-6-cloro-l-( tert-butiloxicarbonil)-indol

Preparou-se uma mistura de 3-/7jo-fluorofenacil) -amino/-2-carbmetoxi-6-cloro-indol (1,7 g, 5,12 mmoles), de dicarbonato de di-tert-butilo (l,13g, 5,12 mmoles), de tetra-hidrofurano (50 ml) e de dimetilaminopiridina (52 mg, 0,5 mmole) e agitou-se durante 6 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para obter o composto em epígrafe.

Esquema 1« passo e; 3-/7p-fluorofenacil)-metilamino/-2-carbmetoxi-6-cloro-l-(tert-butiloxicarbonil)-indol

Preparou-se uma suspensão de hidreto de sódio (240 mg de uma dispersão a 60%, 6 mmoles) em tetra-hidrofurano anidro (3 ml) e arrefeceu-se até à temperatura de 0°0 sob atmosfera de azoto. A essa suspensão adicionou-se, gota a gota durante 15 minutos, 3-/7£-fluorofenacil)-aminq/-2- 45

-7 ,⁵*

-carbmetoxi-6-cloro-l-( tert-butiloxicarbonil) -indol (2,5 g,

5,6 mmoles) em tetra-hidrofurano/dimetilformamida (10 ml,

3:1) para obter uma solução de cor amarelo transparente. Agitou-se à temperatura de 0°G durante 30 minutos. Adicionou-se iodeto de metilo (0,371 ml, 6 mmoles). Aqueceu-se a mistura reaccional atê à temperatura ambiente e agitou-se durante a noite. Diluiu-se com água (20 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (20 ml). Lavou-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se e concentrou-se in vacuo para obter o composto em epígrafe.

Esquema I, passo f: 3-ZlP-fluorofenacil)-metilamino7-2-carbmetoxi-6-cloro-indol

Dissolveu-se 3-ZIp-fluorofenacil)-metilamino/-2-carbmetoxi-6-cloro-l-(tert-butiloxicarbonil)-indol, anteriormente obtido, em cloreto de metileno (5 ml). Adicionou-se ácido trifluoroacético (5 ml) e agitou-se durante 4 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se com acetato de etilo (50 ml) e lavou-se com uma solução de hidróxido de sódio IN e com uma solução, saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (30% de acetato de etilo/hexano) e recristalizou-se em uma mistura de acetato de etilo/hexano para obter o composto em epígrafe (1,0 g, 62%).

- 46 Exemplo 4h

Preparação de 3-2“( P-f luorof enacil)-metilamino7-2-carboxi-6-cloro-indol

Dissolveu-se 3-ZÍ£-fluorofenacil)-metilamino/ -2-carbmetõxi-cloro-indol (650 mg, 1,8 mmoles) em tetra-hidrof urano (10 ml) e água (10 ml). Adieionou-se hidróxido de lítio (227 mg, 5,4 mmoles). Gota a gota, adicionou-se metanol até se obter uma solução homogénea. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite. Diluiu-se a mistura reaccional com água (10 ml) e com acetato de etilo (25 ml). Acidificou-se com ácido clorídrico 1Η e separaram-se as fases. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se até 50% sob aquecimento. Fez-se a reconstituição com hexano quente. Repetiu-se os passos de concentração e de reconstituição e deixou-se arrefecer para obter o composto em epígrafe (560 mg, 90%); p.f. 248° - 250°0.

Anál. Cale para Ο^γΗ^ΟΙΡΗ^Ο^: 0, 58,88; H, 3,49;

H, 8,09;

Encontrado: 0, 58,75; H, 3,43; H, 7,70.

- 47 Exemplo 4i

Preparação de 3-Δ3.4-difluorofenacil)-aminqZ-2-carbmetoxi-6-cloro-indol

Preparou-se uma suspensão de 3-amino-2-carbmetoxi-6-cloro-indol (1,15 g, 5,2 mmoles) de cloreto de metileno (80 ml) e adicionou-se trietilamina (0,497 g, 5,5 mmoles). Adicionou-se cloreto de 3,4-difluorobenzoilo (0,692g, 5,5 mmoles) e agitou-se durante 30 minutos à temperatura ambiente para obter um preeipitado. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo, lavou-se com ãgua, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para obter o composto em epígrafe.

Exemplo 4,1

Preparação de 3-Δ 3.4-difluorofenacil)-metilamino7-2-carbmetoxi-6-cloro-indol

Esquema I, passo dpi 3-Z*( 3.4-difluorofenacil)-amino7-2-carbmetoxi-6-cloro-l—(tert-butiloxlcarbonil)-indol

Preparou-se uma mistura de 3-Zl3,4-difluorofenacil)-amino/-2-earbmetoxi-6-eloro-indol (5,2 mmoles), dicarbonato de di-tert-butilo (1,19 g, 5,4 mmoles), tetra-hidrofurano (50 ml) e de dimetilaminopiridina (52 mg, 0,5 mmole) e agitou-se durante 6 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para obter o composto em epígrafe.

Esquema I, passo e: 3-/7 3.4-difluorofenacil)-metilamino7-2-carbmetoxi-6-cloro-l-(tert-butiloxicarbonil)-indol

Preparou-se uma suspensão de hidreto de sódio (188 mg de uma dispersão a 60%, 4,7 mmoles) em tetra-hidrofurano anidro (3 ml) e arrefeceu-se até à temperatura de 0°C sob atmosfera de azoto. A essa suspensão adicionou-se,

- 49 gota a gota, durante 15 minutos, 3-Z(fenacil)-amino7-2-carbmetoxi-6-cloro-l-(tert-butiloxicarbonil)-indol (2.g, 4,3 mmoles) em tetra-hidrofurano/dimetilformamida (10 ml, 3:1) para obter uma solução amarela transparente. Agitou-se à temperatura de 0°C durante 30 minutos. Adicionou-se-lhe iodeto de metilo (0,291 ml, 4,7 mmoles). Aqueceu-se a mistura reaccional até â temperatura ambiente e agitou-se durante a noite. Diluiu-se com âgua (20 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (20 ml). Lavou-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se e concentrou-se in vacuo para obter o composto em epígrafe.

Esquema I, passo f: 3-Δ3.4 -difluorofenacil)-metilamino/-2-carbmetoxi-6-cloro-indol

Dissolveu-se 3-/( 3,4-difluorofenacil) -metilamino7 -2-carbmetoxi-6-cloro-l-(tert-butiloxicarbonil)-indol, obtido anteriormente, em cloreto de metileno (5 ml). Adicionou-se ácido trifluoroacético (5 ml) e agitou-se durante 4 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se com acetato de etilo (50 ml) e lavou-se com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (30% de acetato de etilo/hexano) e recristalizou-se em uma mistura de acetato de etilo/hexano para obter o composto em epígrafe (1,0 g, 62%).

- 50 Exemplo 4k

Preparação de 3-Z^3,4-difluorofenacil)-metilaminq7-2-carboxi-6-cloro-indol

Dissolveu-se 3-ZI3,4-difluorofenacil)-metilamino7-2-carbmetoxi-6-cloro-indol (650 mg, 1,7 mmoles) em tetra-hidrofurano (10 ml) e água (10 ml). Adicionou-se hidróxido de lítio (227 mg, 5,4 mmoles). Gota a gota, adicionou-se metanol até se obter uma solução homogénea. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite. Diluiu-se a mistura reaccional com água (10 ml) e com acetato de etilo (25 ml). Acidificou-se com ácido cloridrico IN e separaram-se as fases. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se até 50% sob aquecimento. Fez-se reconstituição com hexano quente. Repetiram-se os passos de concentração e de reconstituição e deixou-se arrefecer para obter o composto em epígrafe (510 mg, 82%); p.f. 260° - 264°C.

Anál. Gale para C^H-^ClFjjNgO^: G, 55,98; H, 3,04; N, 7,68; Encontrado: G, 56,07; H, 3,06; N, 7,40.

t

Exemplo 41

Preparação de 3-ZVfenacil)-metilaminQ7-2-carboxi-6-fluoro-indol

Passo 1. Preparação de composto inicial: 2-amino-4-fluorobenzonitrilo

Preparou-se uma suspensão de ácido 4-fluoro-2-nitro-benzôico (4,5 g, 24,3 mmoles) em tolueno (20 ml), adicionou-se cloreto de tionilo (22,5 ml), vedou-se o balão e aqueceu-se até à temperatura de 50°C durante 3 horas. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo e voltou a concentrar-se mais 2 vezes a partir de tolueno. Colocou-se sob vazio intenso durante 1 hora. Dissolveu-se o cloreto de ácido em cloreto de metileno (40 ml) e adicionou-se t-butilamina (13,5 ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo para obter 4-fluoro-2-nltro-tert-butilbenzamida sob a forma de um sólido de cor branco-sujo (5,5 g, 95%); p.f. 142°-143°C.

Anál. Cale, para ^G» 55,00; H, 5,45; H, 11,66;

Encontrado; C, 55,09; H, 5,19; H, 11,63.

. ..

Passo 2. Dissolveu-se o produto anterior (5g, 21mmoles) em etanol (20 ml) e purgou-se o balão com azoto. Adicionou-se paládio sobre carvão a 10% (200 mg) e colocou-se sob atmosfera de hidrogénio à pressão de 3,51s@6h£(5O psi). Agitou-se a mistura reaocional durante 2 horas. Eiltou-se a mistura reaccional através de terra de diatomâceas e concentrou-se o filtrado in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (25% de acetato de etilo/hexano) e reeristalizou-se o produto purificado em uma mistura de acetato de etilo/hexano para obter 4-fluoro-2-amino-tert-butil-benzamida; p.f. 116° - 117°C.

Anál. Cale, para θ’ ^2,84; Η, 7,19; Η, 13,32;

Encontrado: C, 62,74; Η, 6,94; N, 13,08.

Passo 3» Dissolveu-se o produto anterior (2,87 g,

14,24 mmoles) em cloreto de metileno (70 ml) e adicionou-se anidrído triíluoroacético (10 ml, 71 mmoles). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 8 horas sob atmosfera de azoto. Lavou-se a mistura reaccional com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e concentrou-se in vacuo. A recristalização do resíduo em uma mistura de cloreto de metileno/hexano deu 2-trifluorometilacetamida-4-fluorobenzonitrilo sob a forna de agulhas incolores (3,2 g, 97%); p.f. 104°-105°C.

Anál. Cale, para CgH^HgO: C, 46,56; H, 1,74; H, 12,07; Encontrado: C, 46,67; H, 1,53; N, 12,09.

Esquema I, passo a: 2-(carbetoxi)-metilamino-4-fluorobenzonitrilo

Dissolveu-se 2-trifluorometilac etamida-4-fluorobenzonitrilo (1 g, 4,3 mmoles) em dimetilformamida (4 ml), sob atmosfera de azoto. Adicionou-se bromoacetato de etilo (0,954 ml, 8,6 mmoles) e carbonato de potássio (1,1 g, 8,6 mmoles) e aqueceu-se até à temperatura de 50°C durante 2,5 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lavou-se a fase orgânica com água. Secou-se a fase orgânica, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para obter o composto em epígrafe (1,1 g).

Esquema I, passo bi 3-amino-2-oarbetoxi-6-fluoro-indol

Dissolveu-se 2-(carbetoxi)-metilamino-4-fluorobenzonitrilo (220 mg, 1 mmole) em tetra-hidrofurano (3 ml) e adicionou-se, gota a gota, sob agitação, a uma solução de tert-butôxído de potássio (1 ml de uma solução 1M em 1 ml de tetra-hidrofurano), sob atmosfera de azoto. Decorrida 1 hora, diluiu-se com acetato de etilo, lavou-se com água, secou-se a fase orgânica e concentrou-se in vacuo para obter o composto em epígrafe (170 mg, 77%).

Esquema I, passo c; 3-/(fenacil)-amino/-2-carbetoxi-6-fluoro-indol

Preparou-se uma suspensão de 3-amino-2-carbetoxi-6-fluoro-indol (1,1 eq) em cloreto de metileno e adieionou-se trietilamina (1,1 eq). Adicionou-se cloreto de benzoílo (1,1 eq) e agitou-se durante 30 minutos à tem- 54 peratura ambiente, obtendo-se um precipitado. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para obter o composto em epígrafe (1,26 g).

Esquema I, passo dg: 3-/7fenacil)-amino7-2-oarbetoxi-6-fluoro-l-( tert-butiloxicarbonil)-indol

Preparou-se uma mistura de 3—ZXfenacil)-amino/-2-carbetoxi-6-fluoro-indol (1,0 g, 3,06 mmoles), dicarbonato de di-tert-butilo (0,70 g, 3,2 mmoles), tetrahidrofurano (40 ml) e dimetilaminopiridina (33 mg, 0,32 mmole) e agitou-se durante a noite. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo, lavou-se com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Fez-se a recristalização a partir de uma mistura de acetato de etilo/hexano e depois submeteu-se a cromatografia rápida (20% de acetato de etilo/hexano). Recristalizou-se novamente em uma mistura de acetato de etilo/hexano para obter 3-/7 fenacil)-amino/-2-carbetoxi-6-fluoro-l-(tert-butiloxicarbonil)-indol sob a forma de agulhas incolores (900 mg, 69%).

Esquema I, passo e: 3-/7fenacil)-metilamino/-2-carbetoxi-6-fluoro-l-(tert-butiloxicarbonil)-indol

Preparou-se uma suspensão de hidreto de sódio (62 mg de uma dispersão a 60%; 1,55 mmoles) em tetra-hidrofurano anidro (3 ml) e arrefeceu-se até à temperatura

- 55 - ) de 0°C sob atmosfera de azoto. A essa suspensão adicionou-se, gota a gota, durante 15 minutos, 3-ZTfenacil)-amino7-2-carbetoxi-6-fluoro-l«(tert-butiloxicarbonil)-indol (650 mg, 1,52 mmoles) em tetra-hidrofurano/dimetilformamida (10 ml, 3:1) para obter uma solução amarela transparente. Agitou-se à temperatura de 0°C durante 30 minutos. Adicionou-se iodeto de metilo (0,096 ml, 1,55 mmoles). Aqueceu-se a mistura de reacção atê â temperatura ambiente e agitou-se durante a noite. Diluiu-se com ãgua (20 ml) e extraiu -se com acetato de etilo (20 ml). Lavou-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se e concentrou-se sob vazio para obter 3-/(fenaeil)-metilamino/-2-carbetoxi-6-fluoro-l-(tert-butiloxicarbonil)-indol.

Esquema I, passo f: 3-Δfenacil)-metiIamino7-2-carbetoxi-6-fluoro-indol

Dissolveu-se o composto 3-ΖΪfenacil)-metilam ino7-2-carbe t oxi-6-fluoro-1-(tert-butiloxicarbonil)-indol, obtido anteriormente em cloreto de metileno (10 ml): Adicionou-se ácido trifluoroacêtico (3 ml) e agitou-se durante 4 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se com acetato de etilo (50 ml) e lavou-se com uma solução de hidróxido de sódio 1H e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vaouo para obter 3^( f^e£a^cil)-^me,fcilaming7-2-earbetoxi-6-fluor o-indol.

Dissolveu-se 3-£(fenacil)-metilamino/-2-earbetoxi-6-fluoro-indol (300 mg) em tetra-hidrofurano e água.

- 56 Adicionou-se hidróxido de lítio. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite. Diluiu-se a mistura reaceional com água e com acetato de etilo. Acidificou-se com ácido clorídrico IN separaram-se as fases. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vácuo. A recristalização em uma mistura de acetato de etilo/hexano deu o composto em epígrafe com o aspecto de um pó branco (270 mg); p.f. 265° - 270°C.

Anál. Cale, para θ₁γΗ₁3^₂ ^Ο3^ϊ C, 65,38; H, 4,20; N, 8,97; Encontrado: G, 65,25; H, 4,20; N, 8,82.

Exemplo 4m

Preparação de 3-/7 fenacil)-metilaminp7-2-carboxi-6-trifluorometil-indol

H 0

Passo 1._Preparação do composto inicial: 2-amino-4trifluorometilbenzonitrilo

Preparou-se uma suspensão de ácido 4-trifluoro metil-2-nitro-benzóico (1 g, 4,25 mmoles) em tolueno (5 ml), adicionou-se cloreto de tionilo (5 ml) e manteve-se sob refluxo durante 1,5 horas. Concentrou-se a mistura reaceional in vácuo e fez-se nova concentração mais duas vezes a partir

de tolueno. Colocou-se sob vazio intenso durante 1 hora. Dissolveu-se o cloreto de ácido em tolueno (5 ml) e adicionou-se t-butilamina em excesso. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lavou-se com ácido clorídrico 1M (3 x 100 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para obter um sólido branco. A recristalização em uma mistura quente de acetato de etilo/hexano deu 2-nitro-4-trifluorometil-tert-butil-benzamida sob a forma de cristais brancos (0,96 g, 81%); p.f. 162° - l64°C.

Passo 2. Dissolveu-se 2-nitro-4-trifluorometil-tert-butil-benzamida (520 mg, 1,79 mmoles) em etanol (100 ml) e purgou-se o balão com azoto. Adicionou-se paládio sobre carvão a 5% (50 mg) e colocou-se sob atmosfera de hidrogénio, à pressão de 3,5 kg/cm (50 psi), Agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas. Filtrou-se a mistura reaccional através de terra de diatomáceas e concentrou-se o filtrado in vacuo, obtendo-se um sólido branco. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (20% de acetato de etilo/hexano) para obter 2-amino-4-trifluorometil-tert-butil-benzamida sob a forma de cristais brancos (280 mg, rendimento de 69% com base no composto inicial recuperado); p.f. 109° - 110°C.

Passo. 3» Dissolveu-se 2-amino-4-trifluorometil-tert-butil-benzamida (850 mg, 3,26 mmoles) em cloreto de metileno e adicionou-se anidrido trifluoroacético (4,62 ml, 32,7 mmoles). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambi- 58 ente durante 6 horas sob atmosfera de azoto. Lavou-se a mistura reaccional com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com água e concentrou-se in vacuo para obter um sólido branco^sujo. A recristalização em uma mistura de acetato de etilo/hexano deu 2-trifluorometilaoetamida-4-trifluorometilbenzonitrilo (640 mg, 69,5%); 118° - 119°C.

Esquema I, passo a: 2-( carbetoxi)-metilamino-4-trifluorometilbenzonitrilo.

Dissolveu-se 2-trifluorometilacetamida-4-trifluorometilbenzonitrilo (5,44 g, 19,28 mmoles) em dimetilformamida (30 ml) sob atmosfera de azoto. Adicionou-se esta solução a uma suspensão hidreto de sódio (848 mg, dispersão a 60%, 21,21 mmoles) em dimetilformamida (2 ml), à temperatura de 0°C. Aqueceu-se a solução atê à temperatura ambiente durante 40 minutos. Adicionou-se bromoacetato de etilo (4,276 ml, 38,6 mmoles) a essa solução e aqueceu-se até à temperatura de 50°G durante 40 minutos. Verteu-se a mistura reaccional em água e extraiu-se com êter dietilieo. Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (50% de metanol:cloroformio/hexano, 3/2) e recristalizou-se em uma mistura quente de acetato de etilo/hexano para obter o derivado trifluoroacetato (5,83 g, 81,7%); p.f. 79° - 80°C.

Dissolveu-se o derivado carbetoxi anterior (4,9 g,13,31 mmoles) numa mistura de etanol/água e tratõu-se

- 59 - / ν, com carbonato de potássio (1,837 g, 13,31 mmoles). Diluiu-se com água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio e eom água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob vazio, obterho-ssim sólido amarelo. A recristalização em uma mistura quente de acetato de etilo/hexano deu 2-(carbotoxi)-metilamino-4-trifluorometilbenzonitrilo (2,78 g, 76,8%); p.f. 98^G-101°C.

Esquema I, passo b: 3-amino-2-carbetoxi-6-trifluorometll-indol

Dissolveu-se 2-(carbetoxi)-metilamino-4-trifluorometilbenzonitrilo (2,34 g, 8,6 mmoles) em tetra-hidrofurano (40 ml) e adicionou-se, gota a gota, sob agitação, a uma solução de tert-butôxido de potássio (9,46 ml de uma solução 1M em tetra-hidrofurano), sob atmosfera de azoto, à temperatura de 0°C. Deixou-se a mistura reaccional retomar a temperatura ambiente. Decorridas 3 horas, diluiu-se com acetato de etilo, lavou-se com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se In vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida para obter 3-amino-2-carbetoxi-6-trifluorometil-indol (1,22 g, 52%);

204°-210°C.

— 6θ

Esquema I, passo c: 3-ZTfenacil)-aminQ7-2-oarbetoxi-6-trifluorometil-indol

Preparou-se uma suspensão de 3-amino-2-carbetoxi-6-trifluorometil-indol (290 mg, 1,06 mmoles) em tetra-hidrofurano (30 ml) e adicionou-se-lhe trietilamina (0,150 ml, 1,17 mmoles). Adicionou-se cloreto de benzoílo (0,136 ml, 1,17 mmoles) e agitou-se durante 30 minutos à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo ( 20 ml), lavou-se com ácido clorídrico

1M e com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vácuo. A recristalização em uma mistura quente de acetato de etilo/hexano deu 3-/Ϊfenacil)-amino7-2-carbetoxi-6-trifluorometil-indol (230 mg, 56%); p.f. 237°-239°C.

Esquema I, passo d^: 3-Z'(fenacil)-amino7-2-carbetoxi-6-trifluorometil-l-(tert-butiloxicarbonil)-indol

Preparou-se uma mistura de 3-/(fenacil)-amino/-2-carbetoxi-6-trifluorometil -indol (390 mg, 1,04 mmoles), dicarbonato de butilo (249 mg, 1,14 mmoles), tetra-hidrofurano (10 ml) e dimetilaminopiridina (33 mg, 0,32 mmole) e agitou-se durante a noite. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo, lavou-se com ácido clorídrico 1M e com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vácuo. Purificou-se por cromatografia rápida (15% de acetato de etilo/hexano) para obter o composto em epígrafe com o aspecto de um ôleo cor de âmbar (320 mg, 66%)·

Esquema I, passo ei 3-Áfenaoil)-metilamino7-2-carbetoxi-6-trifluorometll-l-(tert-butiloxicarbonil)-indol

Preparou-se uma suspensão de hidreto de sódio (30 mg de uaa dispersão a 60%, 0,739 mmoles) em tetra-hidrofurano anidro (10 ml) e arrefeceu-se atê â temperatura de 0°C sob atmosfera de azoto. A essa suspensão adicionou-se, gota a gota, uma solução de 3-Δfenacil)-amino7-2-carbetoxi-6-trifluorometil-l-(tert-butiloxicarbonil)-indol (320 mg, 0,672 mmoles) em tetra-hidrofurano (20 ml). Agitou-se à temperatura de ambiente durante 20 minutos. Adieionou-se iodeto de metilo (0,050 ml, 0,81 mmoles). Decorridas 3 horas diluiu -se com ácido clorídrico 1M, extraiu-se com acetato de etilo e lavou-se & fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, seeou-se e coneentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (20% de acetato de etilo/hexano) para obter 3-^£eaacil)-metilamin27-2-oarbetoxi-6-trifluorometil-l-(tert-butilôxicarbonil)-indol sob a forma de um óleo incolor (200 mg, 60,6%).

Esquema I, passo f; 3-Zlfenacil)-metilamin&Z-2-carbetoxi-6-trifluorometil-lndol.

Dissolveu-se 3-Zlfenacil)-metilamino/-2-carbetoxi-6-trifluorometil-l-( tert-butiloxicarbonil)-indol (200 mg, 0,407 mmole) obtido anteriormente, em cloreto de metileno. Adicionou-se ácido trifluoroacético e agitou-se durante a noite à temperatura ambiente. Goncentrou-se a mistura reaecional sob vazio, diluiu-se com acetato de etilo e /

- 62 lavou-se com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para obter 3-Z~(fenacil)-metilamino/-2-carbetoxi-6-trifluorometil-indol sob a forma de uma espuma (154 mg, 97%).

Dissolveu-se 3-ZTfenacil)-metilamino/-2-carbetoxi-6-trifluorometil-indol (154 mg, 0,395 mmole) em tetra-hidrofurano e água. Adicionou-se hidroxido de lítio (50 mg,

1,18 mmoles). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 6 horas. Acidificou-se com ácido clorídrico 1H, extraiu-se com acetato de etilo e repararam-se as fases. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A reeristalização em uma mistura de acetato de etilo/hexano deu o composto em epígrafe sob a forma de um sólido de cor braneo-sujo (95 mg, 66%); p.f. 258° - 26l°C.

Anál. Gale, para C, 56,84; H, 3,98; H,

7,37;

Encontrado: G, 56,55; H, 3,74; I, 7,04.

Exemplo 4n

Preparação de 3-Zlfenacil)-metilamino/-2-carboxi-6-nitro-indol

H

- 63 Passo 1. Preparação do composto inicial: 2-amino-4-nitrobenzonitrilo.

Dissolveu-se âeido 4-nitro-2-aminobenzôico (500 mg, 2,75 mmoles) em te.tra-h.idrofurano (10 ml). Adicionou-se trifenilfosfina (730 mg, 2,75 ml) e H-hidroxi-succini mida (316 mg, 2,75 mmoles). Adicionou-se uma solução de azodicarboxilato de dietilo (0,433 ml, 2,75 mmoles) e agitou-se à temperatura ambiente, sob atmosfera de azoto, durante 10 minutos. Adicionou-se uma solução de tert-butllamina (1,1 ml, 5,5 mmoles) em tetra-hidrofurano (5 ml) directamente à mistura reaccional para obter, após o processamento, a 4-nitro-2-amino-tert-butilbenzamida,

Passo 2; Dissolveu-se o produto anterior (300 mg, 1,31 mmoles) em cloreto de metileno e adicionou-se anidrido trifluoroacêtico (3 ml, 6,5 mmoles). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite. Lavou-se o produto da reacção com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com água e eoneentrou-se in vacuo. Purificou-se por cromatografia rápida (25% de acetato de etilo/h.exano) para obter 2-trifluorometil-aeetamida-4-nitrobenzotrilo (250 mg, 73%).

Esquema I, passo a: 2-(carbetoxi)-metilamino-4-nitrobenzonitrilo.

Dissolveu-se 2-trifluorometilacetamida-4-nitrobenzonitrilo (250 mg, 0,96 mmole) em dimetilformamida (0,5 ml). Adicionou-se bromoacetato de etilo (0,22 ml, 2mmoles)

- 64 e carbonato de potássio (260 mg, 2 mmoles) e depois aqueceu-se até â temperatura de 80°C durante 2 horas, Arrefeceu-se a mistura reaccional, diluiu-se com acetato de etilo, lavou-se com água, secou-se, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (25% de acetato de etilo/hexano) para obter o derivado trifluoroacetato (170 mg).

Dissolveu-se o produto anterior (0,8 mmole) numa mistura de etanol/água e tratou-se com carbonato de potássio (0,8 mmole). Diluiu-se com água e extraiu-se com aeetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e eoneentrou-se in vacuo para obter um sólido amarelo. A recristalização em uma mistura quente de acetato de etilo/hexano deu 2-(carbetoxi)-metilamino-4-nitrobenzonitrilo.

Esquema I, passo b: 3-amino-2wcarbetoxi-6-nitro-indol,

Dissolveu-se o derivado carbetoxi anterior (0,7 mmole) em tetra-hidrofurano e adicionou-se, gota a gota, sob agitação, a uma solução de tert-butóxido de potássio (0,7 ml de uma solução 1M em tetra-hidrofurano), sob atmosfera de azoto, à temperatura de 0°C. Deixou-se a mistura reaccional retomara temperatura ambiente. Decorridas 3 horas, diluiu-se com acetato de etilo, lavou-se com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida para obter

- 65 3-amino-2-carbe t oxi -6 -ni t r o-indo1.

Esquema I, passo c: 3-Δ fenacil) -amino?-2-carbetoxi-6-nitro

-indol.

Preparou-se uma suspensão de 3-amino-2-carbetoxi-6-nitro-indol (0,6 mmole) em tetra-hidrofurano ( ml) e adicionou-se-lhe trietilamina (0,62 mmole). Diluiu-se a mistura reaccional com aeetato de etilo, lavou-se com ácido clorídrico M e com água, secou-se sobre sulfato de magnésio filtrou-se e concentrou-se sob vazio. A recristalização em uma mistura quente de acetato de etilo/hexano deu 3-Zlfenacil) -amino7-2-carbetoxi-6-nitro-indol.

Esquema I, passo d^: 3-Δfenacil)-amina7-2-carbetoxi-6-nitro-l-(tert-butiloxioarbonil)-indol.

Preparou-se uma mistura de 3-Δfenacil)-amin©7-2-carbetoxi-6-nitro-indol (0,5 mmole), de dicarbonato de di-tert-butilo (0,52 mmole), tetra-hidrofurano e de dimetilaminopiridina (mg, mmol) e agitou-se durante a noite. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo, lavou-se com ácido clorídrico 1M e com água, seeou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para obter 3-ZX fenacil)-amino?-2-carbetoxi-6-nitro-l-(tert-butiloxicarbonil)-indol.

( is .¾

Esquema X, passo e: 3-Áfenacil)-metilamina7-2-carbetoxi-6-nltro-l-(tert-butiloxicarbonil)-indol.

Preparou-se uma suspensão de hidreto de sódio (0,4 mmole) em tetra-hidrpfurano anidro e arrefeceu-se até à temperatura de 0°G, sob atmosfera de azoto. A essa suspensão adieionou-se, gota a gota, uma solução de 3-/7 fenacil)-amino/-2-carbetoxi-6-nitro-l-(tert-butiloxicarbonil)-indol (0,4 mmole) em tetra-hidrofurano (10 ml). Agitou-se â temperatura ambiente durante 20 minutos. Adicionou-se iodeto de metilo (0,4 mmole). Decorridas 3 horas, diluiu-se com ácido clorídrico 1M, extraiu-se com acetato de etilo e lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se e concentrou-se in vacuo para obter 3-/1fenacil)-metilamino? -2-carbetoxi-6-nitro-l-(tert-butiloxicarbonil)-indol.

Esquema I, passo f; 3-/(fenacil)-metilamino/-2-oarbetoxi-6-nitro-indol.

Dissolveu-se 3-/7 fenacil)-metilamino/-2-carbetoxi-6-nitro-l-(tert-butiloxicarbonil)-indol. obtido anteriormente, em cloreto de metileno. Adicionou-se ácido trifluoroacético em excesso e agitou-se durante à temperatura de ambiente. Concentrou-se a mistura de reacção in vácuo, diluiu-se com acetato de etilo e lavou-se com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vácuo para obter 3-/7 fenacil)-metilamino7-2-carbetoxi-6-nitro-indol

-67-/

Dissolveu-se 3-/1 fenacil) -metilamino/-2-carbetoxi-6-nitro-indol (0,3 mmole) em tetra-hidrofurano e água. Adicionou-se hidróxido de lítio (0,9 mmole). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 6 horas. Acidificou-se com ácido clorídrico 1Μ e extraiu-se com acetato de etilo e depois separaram-se as fases. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vácuo para obter o composto em epígrafe

Exemplo 5

Preparação de 3-Z(fenacil)-amino7-2-Z( 2-dimetilamino)-carbet oxi7 -6—clor o-indol

H 0 I II Jf—c

- 0 ~(CH₂) ₂ -U(CH₃) ₂

Preparou-se uma mistura de 3-/1 fenacil)-amino7-2-carbmetoxi-6-cloro-indol (1,0 g, 3,04 mmoles), 2-dimetilaminoetanol (5 ml), carbonato de potássio (3,04 ranoles) e de tolueno (25 ml) e aqueceu-se à temperatura de 70°C durante 24 horas. Arrefeceu-se e introduziu-se numa coluna de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de 5% de metanol/clorofórmio. Evaporou-se o dissolvente até ao volume de 150 ml e adicionou-se hexano quente (200 ml). Deixou-se arrefecer e filtrou-se para obter o composto em epígrafe sob a forma de um pó branco (700 mg, 64%).

Ζ.

Exemplo 6

Preparação de 3-Z*(metiloxalilato)-amino7-2-carbmetoxi-indol

• Passo a: 2-Z(carbmetoxi)-metilaminQ7-2-benzonitrilo

Dissolveu-se 2-aminobenzonitrilo (10 g, mmoles) em metanol (20 ml). Adicionou-se hidrogeno carbonato de sódio (7,6 g, 90 mmoles) e bromoacetato de metilo (8,5 ml, 90 mmoles) e aqueceu-se sob refluxo durante a noite. Deixou-se arrefecer e filtrou-se. Evaporou-se o dissolvente in vácuo e purificou-se por cromatografia rápida (25% de acetato de etilo/hexano). A recristalização (acetato de etilo/hexano) deu o composto em epígrafe sob a forma de cristais brancos; obteve-se uma primeira colheita de 6 g (37%) e uma segunda colheita de 3 g (18%);

p.f. 86°-88°G.

Passo b: 3-amino-2-carbmetoxi-indol

Dissolveu-se tert-butóxido de potássio (31,5 mmoles) em tetra-hidrofurano anidro (31,5 ml) e arrefeceu-se até à temperatura de 5°C. Adicionou-se um solução de 2-(carbmetoxi)-metilaminobenzonitrilo (6 g, 31,5 mmoles) em tetra-hidrofurano anidro. Deixou-se aquecer até

à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 horas. Verteu-se numa mistura de água/acetato de etilo, separou-se a fase orgânica e secou-se (MgSO^). Evaporou-se o dissolvente in vácuo e purificou-se por cromatografia rápida (25% de acetato de etilo/hexano) e recristalizou-se (25% de acetato de etilo/hexano e depois adicionou-se hexano até surgirem as agulhas) para obter o composto em epígrafe; obteve-se uma primeira colheita de 2,3 g (38%) e uma segunda colheita de 0,5 g (8,3%); p.f. 128°-135°G (dec.).

Passo c: 3-Z(metiloxalilato)-aminQ7-2-carbmetoxi-indol

Dissolveu-se 3-amino-2-car bmetoxi-indo1 (250 mg, 1,31 mmoles) em cloreto de metileno (3 ml). Adicionou-se trietilamina (182 jil, 1,31 mmoles) e depois adicionou-se lentamente cloro-oxalato de metilo (120 p.1,

1,31 mmoles). Agitou-se rapidamente à temperatura ambiente. Diluiu-se com água e com acetato de etilo, separou-se a fase orgânica e secou-se (MgSO^). Evaporou-se o dissolvente in vácuo e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo quente (40 ml). Reduziu-se o volume para 20 ml e adicionou-se hexano quente (20 ml). Deixou-se arrefecer e recolheu-se o composto em epígrafe sob a forma de agulhas de cor amarelo brilhante; obteve-se uma primeira colheita de 290 mg (84%) e uma segunda colheita de 39 mg (11%); p.f. 217°-219°C.

- 70 - f\

Exemplo 7

Preparação de 3-ZToxalil)-amino7-2-carboxi-indol

N — C —C— OH

OH

G — II 0

Dissolveu-se 3-Zlmetiloxalilato)-amino/-2-carbmetoxi-indol (200 mg, 0,72 mmole) em metanol (10 ml). Adicionou-se hidróxido de sódio (3,62 ml de uma solução IN em ãgua, 3»62 mmoles) e aqueeeu-se até à temperatura de 40°C durante 1 hora. Diluiu-se eom égua (50 ml), acidificou-se e extraiu-se com acetato de etilo. Separou-se a fase orgânica, secou-se (MgSO^) e evaporou-se o dissolvente in vácuo para obter o composto em epígrafe com o aspecto de um pó amarelo (84%); p.f. 200°-204°C.

No Esquema V encontra-se representado um procedimento alternativo de síntese para a preparação dos compostos iniciais adequados para obtenção dos compostos de fórmula geral I. No Esquema V todos os substituintes, salvo quando especificado de outro modo, possuem as significações definidas antes.

Esquema V

HNO^/HOAc

passo a (28)

SnCl₂ 2H₂0 passo b

C —RL

R II¹

Η O (4) ^El=0^R2

No passo a é possível efectuar a nitração de um derivado 2-carbalcoxi-indol adequado de estrutura (28) para obter um composto 2-earbalcoxi-3-nitro-indol de estrutura (29).

A reacção de nitração do passo a pode ser efectuada recorrendo a técnicas conhecidas na especialidade. Tipicamente faz-se reagir o derivado 2-carbalcoxi-indol representado pela estrutura (14) com um grande excesso de vapores de ácido azético. 0 contacto entre os reagentes efee- 72 -/ tua-se tipicamente em meio ácido, tal como o ácido acético. Tipicamente agita-se o reagente durante um intervalo de tempo compreendido entre 10 minutos e 4 dias, a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente. 0 2-carbalcoxi-3-nitro-indol de estrutura (29) pode ser recuperado a partir da mistura reaccional por precipitação com água seguido de filtração.

Ho passo b é possivel reduzir a funcionalidade nitro do composto 2-carbalcoxi-3-nitro-indol adequado de estrutura (29) para obter a correspondente funcionalidade amino obtendo-se um composto 3-amino-2-carbaleoxi-indol de estrutura (4).

A reacção de redução do passo b também pode ser efectuada recorrendo a técnicas conhecidas na especialidade. Tipicamente faz-se reagir o 2-carbaleoxi-3-siitro-indol de estrutura (29) com 5 equivalentes de di-hidrato de cloreto de estanho (II). 0 contacto entre os reagentes efectua-se tipicamente num dissolvente orgânico, tal como o etanol. Tipicamente agita-se os reagentes em conjunto durante um intervalo de tempo compreendido entre 1 e 24 horas, a uma temperatura compreendida aproximadamente entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. 0 3-amino-2-earbalcoxi-indol de estrutura (4) pode ser recuperado a partir da mistura reaccional recorrendo a técnicas conhecidas, tais como a cromatografia rápida.

Ê possível preparar compostos de fórmula geral I a partir dos derivados 3-amino-carbalcoxi-indol adequados de estrutura (4), conforme anteriormente descrito no

- 73 Esquema I, passos c-g. A funcionalidade da cadeia lateral também pode ser manipulada conforme previamente descrito no Esquema I.

Os compostos inicias para utilização no procedimento geral de síntese representado no Esquema V são facilmente obtidos por um especialista na matéria e foram préviamente representados no Esquema I.

Es Exemplos que se seguem descrevem procedimentos típicos de síntese representados no Esquema V. Deve notar-se que esses Exemplos têm apenas objectivos ilustrativos e não pretendem limitar o âmbito da presente invenção de forma nenhuma.

Exemplo 8

Preparação de 3-Zlfenaoil)-amins7-2-carbetoxl-4.6-dicloro-indol

Passo a: 3-nltro-2-carbetoxi-4,6-dioloro-indol

Dissolveu-se eloridrato de 3,5-diclorofenil-hidrazina ,(300 g) em etanol anidro (2 litros). Adicionou-se pirúvato de etilo (153,6 ml) e ácido sulfúrico concentrado .o (25 ml). Agitou-se à temperatura ambiente, sob atmosfera de azoto, durante 3 horas. Evaporou-se o dissolvente in vacuo, removeu-se o resíduo com uma mistura de acetato de etilo/âgua e tratou-se com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Separou-se a fase aquosa e extraiu-se com acetato de etilo. Reuniram-se as fase orgânicas, secou-se (MgSO^) e evaporou-se o dissolvente in vacuo para obter a

3,5-diclorofenil-hidrazona de piruvato de etilo no estado sólido (371,6 g, 96%). Obtiveram-se ambos os isómeros E e Z. RMN^H (CDCl^), 90 MHz) isómero A, 11,9 (largo, 1H), 7,0 (d, 2H), 6,8 (d, 1H), 4,2 (q, 2H), 2,1 (s, 3H), 1,3 (t, 3H); isómero B 7,9 (largo, 1H), 7,2-6,8 (m, 3H), 4,3 (q, 2H),

2,1 (s, 3H), 1,4 (t, 3H).

Adieionou-se ácido polifosfôrico (2 kg) a

3,5-diclorofenil-hidrazona de piruvato de etilo (100 g) e aqueceu-se em banho de vapor durante 5 horas. Adicionou-se uma pequena quantidade de gelo e verteu-se sobre gelo para decompor o ácido polifosfôrico. Extraiu-se a suspensão resultante com acetato de etilo (3x1 litro) e secou-se (MgSO^). Evaporou-se o dissolvente in vacuo para obter um sólido eastanho claro. Agitou-se este sólido com êter etílico (1 litro) durante 1 hora e filtrou-se o composto 2-carboxietil-4,6-dicloro-indol. Aqueceu-se o filtrado eom carvão activado, filtrou-se através de Celite e evaporou-se o dissolvente in vacuo para obter uma segunda colheita de 2-carboxietil-4,6-dicloro-indol sob a forma de um sólido cor de bronze (obteve-se um total de 89,4g; 95%).

- 75 IV (KBr) 3406, 3314, 1698, 1568, 1324, 1244, 1214, 840, e 770 cm¹

ΒμΛ (DMSO-dg, 300MHz) 12,4 (largo, 1H), 7,5 (s, 1H),

7,3 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 4,4 (q, 2H, J=7Hz), 1,4 (t, 3H,

J=7Hz); (DMSQ-dg, 75MHz) 160,6, 129,2, 129,1,

126,9, 124,3, 120,0, 11.1,4, 105,3, 61,0, 14,2; EM (CI/CH₄) m/z 258 (M + H)+;

Anál. Cale, para C-^Cl^Ogi C, 51,19; H, 3,51; N, 5,43; Encontrado: C, 51,38, H, 3,42; K, 5,53.

Misturou-se 2-earboxietil-4,6-dicloro-indol (50 g) e ácido acético (l litro) e depois adicionou-se, gota a gota, ácido azôtico a 90% (250 ml) (vapores brancos). Manteve-se em um banho de âgua conforme necessário, para manter a temperatura inferior a 29°C· Agitou-se durante 10 minutos depois de todo o sólido ter sido dissolvido e verteu-se sobre gelo (6 litros). Filtraram-se as substâncias sólidas e lavou-se com água. Dissolveram-se as substâncias sólidas em acetato de etilo, tratou-se com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e separou-se a fase orgânica. Secou-se (MgSO^), filtrou-se e evaporou-se o dissolvente in vácuo para obter o produto impuro sob a forma de um sólido cor de bronze. Com o produto sólido preparou-se uma massa com uma pequena quantidade de clorofórmio, filtrou-se e secou-se para obter o composto em epígrafe (36,9 g; 63%).

- 76 Passo b: 3-amino-carbetoxl-4,6-dicloro-indol

Dissolveu-se 3-nitro-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol (3θ,1 g) em etanol (1 litro) e adicionou-se di-hidrato de cloreto de estanho (II) (163 g). Aqueceu-se a uma temperatura compreendida entre 55° e 65°G durante 4 a 5 horas. Deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente e verteu-se numa mistura de acetato de etilo (3 litros) e de água (2 litros). Adicionou-se carbonato de sódio sólido e agitou-se ocasionalmente até cessar a libertação de anidrido carbónico. Filtrou-se através de Gelite e separou-se a fase orgânica do filtrado. Secou-se (MgSO^) e evaporou-se o dissolvente in vácuo para obter o composto em epígrafe sob a forma de um sólido de cor amarelo-sujo (33,5 g, 97,6%).

Esquema I, passo c: 3-2Jfenaoii)-aminç>7-2-carbetoxi-4,6-dic loro -indo 1

Dissolveu-se 3-amino-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol (7,8 g, 27,8 mmoles) em cloreto de metileno (500 ml) e adicionou-se trietilamina (4,2 ml, 30 mmoles) seguindo-se depois a adição de cloreto de benzoílo (3,5 ml, 30 mmoles). Agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. Diluiu-se com acetato de etilo (300 ml), lavou-se com água e separou-se a fase orgânica. Secou-se (MgSO^) e evaporou-se o dissolvente in vácuo para obter um sólido. A recristalização (acetato de etilo) deu o composto em epígrafe sob a forma de agulhas de cor branco-sujo (7,75 g, 74%).

Exemplo 9

Preparação de 3-ZTfenacil)-amino7-2-carboxi-4,6-dicloro-indol

Misturou-se 3-ZT f enacil)-amino7-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol (300 mg, 0,79 mmole), mono-hidrato de hidróxido de lítio (2,39 mmoles), tetra-hidrofurano (2 ml) e água (2 ml). Agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. Diluiu-se com água e com acetato de etilo. Acidificou-se a fase aquosa e separou-se a fase orgânica. Secou-se (ffigSO^), evaporou-se o dissolvente in vácuo e recristalizou-se o resíduo (acetato de etilo/hexano) para obter o composto em epígrafe (175 mg, 64%).

Exemplo 10

Preparação de 3-Zlfenacil)-metilamino7-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol

- Ίβ -( /

Esquema I. passo d^: 3-Δfenacil)-amino/-2-carbetoxi-4,6-dioloro-l-(tert-butiloxicarbonil)-indol

Preparou-se uma mistura de 3-/7fenacil)-amino/ -2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol (6 g, 16 mmoles), diearbonato de tert-butilo (3,5 g, 16 mmoles), de tetra-hidrofurano (90 ml) e de dimetilaminopiridina (85 g, 0,8 mmole) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Diluiu-se com acetato de etilo, lavou-se com água e separou-se a fase orgânica. Secou-se (MgSO^) e evaporou-se o dissolvente in vácuo. A recristalização do resíduo (acetato de etilo/hexano) deu o composto em epígrafe sob a forma de cristais brancos (7,0 g, 92%); p.f. 143°-144°G.

Esquema I, passo e: 3-/7fenacil)-metilamino7-2-carbetoxi-4,6-dicloro-l-(tert-butiloxicarbonil)-indol

Preparou-se uma suspensão de hidreto de sódio (20 mg de uma dispersão a 60%, 0,5 mmole) em tetra-hidrofurano anidro (1 ml) e arrefeceu-se atê à temperatura de 0°G, sob atmosfera de azoto. Adicionou-se lentamente uma solução de 3-/7fenacil)-amino/-2-carbetoxi-4,6-dicloro-l-(tert-butiloxioarbonil)-indol (220 mg, 0,46 mmole) em tetra-hidrofurano (1 ml). Agitou«se à temperatura de 0°C durante 30 minutos. Adicionou-se iode to de metilo (31 jil,

0,5 mmole) e agitou-se à temperatura de 0°C durante 2 horas. Diluiu-se com água. Extraiu-se com acetato de etilo e separou-se a fase orgânica. Secou-se (MgSO^) e evaporou-se o dissolvente in vácuo. Purificou-se o resíduo por eromatografia rápida (25% de acetato de etilo/hexano) e recris- 79

talizou-se (hexano) para obter o composto em epígrafe (2,9 g, 95%); p.í. 130-131°C.

Esquema I, passo f; 3-Δfenacil)-metilamino/-2-carbetoxi-4, 6-dicloro-indol

Dissolveu-se 3-/7fenacil)-metilamino/-2-carbetoxi-4.6-dicloro-l-(tert-butiloxicarbonil)-indol (2,8 g,

5,7 mmoles) em cloreto de metileno (5 ml). Adicionou-se ácido trifluoroacético (5 ml) e agitou-se durante 1 hora. Evaporou-se até à secura in vácuo e recristalizou-se o resíduo (acetato de etilo/hexano) para obter o composto em epígrafe sob a forma de agulhas brancas (1,8 g, 82%); p.f. 195°-197°C.

Exemplo 11

Preparação de 3-/7 fenacil)-metila3Bj.no/-2-carboxi-4« 6-dicloro-indol

Dissolveu-se 3-/7 fenacil)-metilamino/-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol (800 mg, 2,04 mmoles) em tetra-hidrofurano (5 ml) e água (5 ml). Adicionou-se mono-hidrato de hidróxido de lítio (252 mg, 6 mmoles) e agitou-se

Ζ /

Ζ .% à temperatura ambiente durante a noite. Aqueceu-se até à temperatura de 50°C em banho de água durante várias horas, dilui-se com água (10 ml) e com acetato de etilo (25 ml). Agitou-se e aeidificou-se com ácido clorídrico IN. Separou-se a fase orgânica e secou-se. Evaporou-se o dissolvente in vácuo e recristalizou-se (acetato de etilo/hexano) para obter o composto em epígrafe sob a forma de um pó branco (630 mg, 85%); p.f. 275°G (dec.).

Exemplo 11a

Preparação de 3-Zt fenacil)-metilamino7-2-tetrazol-4,6-dicloro-indol

Esquema II, passo a: Preparou-se uma suspensão de 3-/tfenacil)-metilamino7-2-earboxi-4,6-dicloro-indol (4,25 mmoles) em tolueno (5 ml), adicionou-se cloreto de tionilo (5 ml) e manteve-se sob refluxo durante 1,5 horas. Ooncentrou-se a mistura reaccional in vácuo e coneentrou-se mais duas vezes a partir do tolueno. Golocou-se sob vazio intenso durante 1 hora. Dissolveu-se o cloreto de ácido em tolueno (5 ml) e adicionou-se t-butilamina em excesso. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lavou-se com ácido clorídrico UI (3 x 100 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou.-se> in vacuo para obter a tert-butilaralda.

Esquema II, passo b: Adicionou-se o anterior derivado tert-butilamida (3,26 mmoles) em cloreto de metileno e adicionou-se anidrido trifluoroacêtico (32,7 mmoles). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 6 horas sob atmosfera de azoto. Lavou-se o produto da reacção com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com água e concentrou-se in vacuo para obter o derivado

2-cianoindolilo.

Esquema III, passo c: Dissolveu-se o anterior derivado 2-cianoindolilo (3 mmoles) em N-metilpirrolidinona (5 ml) e tratou-se eom cloreto de tributil-estanho (3,24 mmoles) e com azeto de sódio (3 mmoles) e depois aqueoeu-se até â temperatura de 70°C durante 3 dias. Diluiu-se a mistura reaccional com mais uma quantidade de H-metilpirrolidinona (5 ml) e deixou-se arrefeeer. Adicionou-se ácido clorídrico 1H (5 ml) e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para obter o composto em epígrafe.

Exemplo 11b

Preparação de 3-/7tetrazolaoil) -amino7-2-carboxi-4,6-dicloro-indol

z

I

H

H

II •H

Esquema III, passo a; Preparou-se uma mistura de 3-amino-2-carb-tert-butoxi-4.6-dicloro-indol (5 mmoles), trietilamina (5,5 mmoles) e de cloreto de metileno (100 ml). Adieionou-se cloreto de metil-oxalilo (5,5 mmoles) e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 horas. Verteu-se a mistura reaccional núma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com uma solução;aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para obter o derivado 3-amidoindolilo.

Esquema III, passo d: Dissolveu-se o anterior derivado de aminoindolilo (3,2 mmoles) numa mistura de tetra-hidrofurano e água (1:1) e tratou-se com hidróxido de lítio (3,2 mmoles). Agitou-se a mistura reaccional durante 6 horas, acidificou-se cuidadosamente até pH 5 e extraiu-se imediatamente a fase aquosa com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo

para obter o monoáeido.

Esquema III, passo e; Dissolveu-se o monoáeido anterior (3 mmoles) em tetra-hidrofurano e tratou-se com trifenilfosfina (3 mmoles) e com azodicarboxilato de diétilo (3 mmoles) e a seguir com B-hidroxi-sueeinimida à temperatura ambiente. Agitou-se durante 1 hora e depois tratou-se a mistura reaccional com tert-butilamina (3 mmoles). Agitou-se durante mais 2 horas à temperatura ambiente e diluiu-se com água. Extraiu-se a fase aquosa eom acetato de etilo, secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob vazio para obter o derivado tert-butilamida.

Esquema III, passo f: Dissolveu-se o anterior derivado tert-butilamina (3 mmoles) em cloreto de metileno e adicionou-se anidrido trifluoroacêtieo (30 mmoles)· Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 6 horas sob atmosfera de azoto. Lavou-se o produto da reacção com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com água e concentrou-se in vacuo para obter o derivado ciano.

EsquemaIII, passo g: Dissolveu-se o anterior derivado ciano (3 mmoles) em N-metilpirrolidinona (5 ml) e tratõu-se com cloreto de tributil-estanho (3,24 mmoles) e com azeto de sódio (3 mmoles) e depois aqueceu-se até â temperatura de 70°C durante 3 dias. Diluiu-se a mistura reaccional com mais uma quantidade de N-metilpirrolidinona (5 ml) e depois deixou-se arrefecer. Adicionou-se ácido clorídrico IN (5 ml) /c B /· f .¾ e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vâouo para obter o derivado tetrazol.

Esquema III, passo h: Dissolveu-se o anterior derivado tetrazol (3 mmoles) em cloreto de metileno (20 ml). Adicionou-se ácido trifluoroacêtico (2 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com água (20 ml) e separaram-se as fases. Seeou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vácuo para obter o composto em epígrafe.

Exemplo 11c

Preparação de 3-Λtetrazolacil)-amino?-2-carbotetrazol-4,6-dicloro-indol

Esquema III, passo e: Preparou-se uma suspensão de 3-Z(tetrazolaeil)-amino7-2-carboxi-4,6-dicloro-indol (3 mmoles) em tolueno (5 ml), adicionou-se cloreto de tionilo (5 ml) e manteve-se sob refluxo durante 1,5 horas. Concentrou-se a mistura reaccional in vácuo e eoncentrou-se mais duas vezes a partir do tolueno. Golocou-se sob vazio intenso durante 1 hora. Dissolveu-se o cloreto de ácido em tolueno /' í Si) (5 ml) e adicionou-se t-butilamina em excesso. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lavou-se com ácido clorídrico M (3 x 100 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para obter o derivado tert-butilamida.

Esquema III, passo f; Dissolveu-se o anterior derivado tert-butilamida (3 mmoles) em cloreto de metileno e adicionou-se anidrido trifluoroacético (30 mmoles). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 6 horas sob atmosfera de azoto. Lavou-se o produto da reacção com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com água e concentrou-se in vacuo para obter o derivado

2-cianoindolilo.

Esquema III, passo g: Dissolveu-se o anterior derivado de

2-cianoindolilo (3 mmoles) em N-metilpirrolidinona (5 ml) e tratou-se com cloreto de tributil-estanho (3,24 mmoles)e com azeto de sódio (3 mmoles) e depois aqueceu-se até à temperatura de 150°C durante 4 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com mais uma quantidade de N-metilpirrolidinóna (5 ml) e deixou-se arrefecer. Adicionou-se ácido elorídrico IN (5 ml) e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-s-se in vacuo para obter o composto em epígrafe.

- 86 Exemplo 12

Preparação de 3-Δ fenacil)-metilamino7-2-carboxilat o de sódio-4« 6-dicloro-lndol

Preparou-se uma suspensão de 3-Z(fenacil)-metilaming7-2-carboxi-4,6-dicloro-indol (0,98 g, 2,7 mmoles) em água e adicionou-se-lhe hidróxido de sódio (11 ml de uma solução 0,25 M) e aqueceu-se a solução parcial até se obter uma solução de cor amarelo tênue. Piltrou-se e liofilizou-se para obter o composto em epígrafe (1,01 g; 97,3%) sob a forma de um pó branco.

Anál. Cale, para C^yH^^lgHgO^.HgO.Ha: C, 50,64; H, 3,25;

H, 6,95;

Encontrado: C, 50,75; H, 2,93; N, 6,86.

Exemplo 13

Preparação de 3-Δfenacil)-metilamino7-2-Zt2-dimetilamino)-carbetoxl7-4,6-dicloro-indol

Preparou-se uma mistura de 3—/7 fenacil)-amino7-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol (1 g; 2,56 mmoles), de

2-dimetilaminoetanol (5 ml), carbonato de potássio (353 mg, 2,56 mmoles) e de tolueno (15 ml). Aqueceu-se até à temperatura de 70°C durante a noite. Purificou-se por cromatografia rápida (5% de metanol/clorofórmio) e deixou-se recristalizar (acetato de etilo/hexano) para obter o composto em epígrafe (600 mg, 54%)í p.f. 171° - 172°C.

Exemplo 14

Preparação de 3-Zl fenacil)-etilaminoJ-2-carbetoxi-4.6-dicloro-indol

H

Esquema I, passo e: 3-Z( f enacil)-et ilamino7-2-carbe toxi-4, 6-dicloro-l-tert-butiloxicarbonil-indol

Preparou-se uma suspensão de hidreto de sódio (52 mg, de uma dispersão a 60%, 1,73 mmoles) em dimetilformamida anidra e arrefeceu-se até à temperatura de -10°C. Gota a gota, adicionou-se-lhe uma solução de 3-ZTf enacil)-aminoZ-2-carbetoxi-4,6-dicloro-l-tert-butiloxicarbonil-indol (0,75 g, 1,57 mmoles) de dimetilformamida. Agitou-se sob atmosfera de azoto durante 30 minutos. Adicionou-se iodeto de etilo (0,27 g, 1,73 mmoles) e agitou-se à temperatura de -10 °C durante 5 horas. Verteu-se em ãcido clorídrico IN (100 ml) e extraiu-se em acetato de etilo. Separou-se a fase orgânica e secou-se (MgSO^). Evaporou-se o dissolvente in vácuo e purificou-se por cromatografia rápida utilizando como eluente uma mistura a 4:1 de cloreto de metileno/acetato de etilo e recristalizou-se em acetato de etilo/hexano para obter o composto em epígrafe;

p.f. 110° - 111°G.

Esquema I, passo f: 3-ZIfenacil)-etllamino7-2-carbetoxi-4,6-dieloro-indol

Dissolveu-se 3-Zl f enacil) -etilaminç>7-2-carbetoxi-4.6-dicloro-l-tert-butiloxicarbonil-indol (0,79 g, 1,57 mmoles) em cloreto de metileno (5 ml) e adicionou-se, gota a gota, ácido trifluoroacético (5 ml). Manteve-se a agitação durante 4 horas e verteu-se cuidadosamente numa solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (100 ml). Extraiu-se com acetato de etilo, secou-se (MgSO^)

e evaporou-se o dissolvente in vácuo para obter um óleo amarelo. A recristalização (acetato de etilo/hexano) deu o composto era epígrafe (0,23 g, 36%); p.f. 2Q3°-205°C.

Exemplo 15

Preparação de 3-/( fenacil)-etilamino/-2-carboxi-4,6-dicloro-indol

Preparou-se uma mistura de 3-ZTf®naeil)-etilamino7-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol (600 mg, 1,48 mmoles), água (10 ml) e tetra-hidrofurano (10 ml). Adicionou-se mono-hidrato de hidróxido de lítio (0,22 g, 5,18 mmoles) e agitou-se à temperatura ambiente durante 24 horas. Aqueceu-se sob refluxo durante 5 horas e depois verteu-se em ácido clorídrieo IN (100 ml). Extraiu-se com acetato de etilo, seeou-se (MgSO^) e evaporou-se o dissolvente in vaouo para obter o produto impuro (0,72 g) sob a forma de um sólido branco. A recristalização (acetato de etilo/hexano) deu o composto em epígrafe (0,32 g, 57%); p.f. 254° - 256°0.

Exemplo 16

Preparação de 3-ZT fenacil)-benzilamino/-2-carbetoxi-4,6-

Esquema 1, passo e: 3-Zlfenacil)-benzilamino/-2-carbetoxi-4,ô-dicloro-l-tert-butiloxicarbonil-indol

Preparou-se uma suspensão de hidreto de sódio (42 mg de uma dispersão a 60%; 1,39 mmoles) em dimetilformamida, colocou-se sob atmosfera de azoto e arrefeceu-se até à temperatura de -10°C. Adieionou-se, gota a gota, uma solução de 3-Zlfenacil)-amino/-2-carbetoxi-4,6-dicloro-l-tert-butiloxiearbonil-indol (0,6 g; 1,26 mmoles) em dimetilformamida. Agitou-se â temperatura de -10°C durante 30 minutos e adieionou-se, gota a gota, brometo de benzilo (0,24 g; 1,39 mmoles). Agitou-se durante 5 horas, verteu-se em ácido clorídrico IN e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se (MgSO^) e evaporou-se o dissolvente in vácuo para obter o composto em epígrafe sob a forma de um óleo amarelo

- 91 Esquema I, passo f: 3-ZT f enacil)-benz ilamlnq?-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol

Dissolveu-se 3-Z( fenacil) -benz ilaminq/ -2-carbetoxi-2.6-dicloro-l-tert-butiloxicarbonil-indol (0,68 g, 1,26 mmoles) em cloreto de metileno (5 ml) e adicionou-se, gota a gota, ácido trifluoroacético (5 ml). Agitou-se durante 4 horas e depois adicionou-se lentamente a uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (100 ml). Extraiu-se com cloreto de metileno, secou-se (MgSO^) e evaporou-se o dissolvente in vácuo. A recristalização (acetato de etilo/hexano) deu o composto em epígrafe (0,34 g, 59%); p.f. 174°-175°G.

Exemplo 17

Preparação de 3-ZIfenacil)-benzilamino7-2-earboxi-4,6-dicloro-indol

H 0

Dissolveu-se 3-ZX fenacil)-benzilamino7-2-earbetoxi-4,6-dicloro-indol (0,5 g, 1,07 mmoles) em tetra-hidrofurano (10 ml)e água (10 ml). Adicionou-se mono-hidrato de hidróxido de lítio (0,16 g, 3,74 mmoles) e agitou-se durante 24 horas. Aqueceu-se sob refluxo durante 6 horas e depois verteu-se em ácido clorídrico IN (100 ml). Extraiu-se com acetato de etilo, secou-se (MgSG^) e evaporou-se o dissolvente in vácuo. A recristalização (acetato de etilo/hexano) deu o composto em epígrafe; p.f. 266°-267°G.

Exemplo 18

Preparação de 3-Z(fenacil)-carbetoximetilaminQ7-2-carbetoxi-4« 6-dicloro-indol

H 0

Esquema I, passo e; 3-ZTfenacil)-carbetoximetilamino/-2-carbetoxi-4,6-dicloro-2-tert-butiloxicarbonil-indol

Preparou-se uma suspensão de hidreto de sódio (29,3 mg de uma dispersão a 60%; 0,976 mmole) em dimetilformamida (2 ml), colocou-se sob atmosfera de azoto e arrefeceu-se atá à temperatura de 0°C. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 3-Zlfenacil)-amin27-2-carbetoxi-4,6-dicloro-l-tert-butiloxicarbonil-indol (0,42 g, 0,887 mmole) em dimetilformamida (3 ml). Agitou-se durante 2 horas, diluiu-se com aeetato de etilo (lOOml) e lavou-se com ácido clorídrico IN. Secou-se (MgSO^) e evaporou-se o dissolvente in vácuo para obter 0,5θ g de produto impuro. A recristalização (acetato de etilo/hexano) proporcionou o composto em .<

epígrafe (0,36 g, 72%); p.f. 129°-130°C.

Esquema I, passo f: 3-Zl fenacil)-carbetoximetil-aminoj-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol

Dissolveu-se 3-Δfenacil)-carbetoximetilamino7-2-carbetoxi-4,6-dicloro-1-tert-butiloxicarbonil-indol (0,4 g, 0,71 mmole) em cloreto de metileno (6 ml) e adicionou-se, gota a gota, ácido trifluoroaeêtico (6 ml). Agitou-se durante 3,5 horas e verteu-se lentamente numa solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (100 ml). Extraiu-se com acetato de etilo e secou-se (MgSO^). Evaporou-se o dissolvente in vácuo e recristalizou-se o resíduo (acetato de etilo/hexano) para obter o composto em epígrafe (0,28 g, 85%); p.f. 135°-14O°C.

Exemplo 19

Preparação de 3-ZTfenaoil)-oarboximetilaminQ7-2-carboxi-4,6-dicloro-indol

Dissolveu-se 3-ZIfenacil)-oarbetoximetilamino7-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol (0,29 g, 0,626 mmole) em tetra-hidrofurano (27 ml) e água (13 ml). Adicionou-se mono-

-hidrato de hidróxido de lítio (0,158 g, 3,76 mmoles) e agitou-se durante a noite. Verteu-se em ácido clorídrico IN (100 ml) e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se (MgSO^) e evaporou-se o dissolvente in vácuo. A recristalização (acetato de etilo/hexano) deu o composto em epígrafe (0,15 g, 59%); p.f. 235°-237°C.

Exemplo 20

Preparação de 3-Z72-benzilienacil)-aminq7-2-oarbetoxi-4.6-dicloro-indol

Cl

II

H 0

Preparou-se uma solução de 3-amino-2-carbetoxi-2,6-dicloro-indol (2,73 g, 10 mmoles) e de cloreto de

2-benzil-benzoílo (10 mmoles) em piridina (50 ml) e aqueceu-se até à temperatura de 60°C durante 48 horas. Verteu-se em água, separou-se a fase orgânica e lavou-se com ácido clorídrico IN e depois com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Secou-se (MgSO^) e evaporou-se o dissolvente in vácuo. Purificou-se por cromatografia rápida (25% de acetato de etilo/hexano) e deixou-se recristalizar (acetato de etilo/hexano) para obter o composto em epígrafe (450 mg); p.f. 225°-227^GC

- 95 Anál. Cale, para ^C25^R20^C12^R2°3^: C, 64,25; H, 4,31; N, 5,99; Encontrado; C, 63,91; H, 4,42; N, 6,12.

Exemplo 21

Preparação de 3-^2-benzilfenacil)-amino7-2-carboxi-4.6-dieloro-indol

Dissolveu-se 3-/t 2-benzilf enacil)-amino7-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol (100 mg, 0,214 mmole) em tetra -hidrofurano ( 7 ml) e água (7 ml). Adicionou-se mono-hidrato do hidróxido de lítio (25,2 mg, 6 mmoles) e agitou-se durante a noite. Agitou-se depois à temperatura de 40°C durante 2 horas, diluiu-se com água (10 ml) e com acetato de etilo (25 ml). Acidificou-se com ácido clorídrico IN sob agitação. Separou-se a fase orgânica, secou-se (ffigSO^) e evaporou-se o dissolvente in vácuo. A recristalização (êter/hexano) deu o composto em epígrafe (89 mg, 95%); p.f. 234° - 235°C.

Anál. Cale, para C^H-^Gl^Oy C, 62,88; H, 3,67; N, 6,38;

Encontrado: C, 63,04; H, 4,05; N, 5,97

Exemplo 22

Preparação de 3 ζΔ 2-benzil fenacil)-metilamino/-2-carbetoxi-4.6-dioloro-indol

Esquema I, passo 3-Á2-benzílf enacil)-amino7-2-carbetoxi-4,ó-dicloro-l-tert-butiloxícarbonil-indol

Dissolveu-se 3—Z7( 2-benzilfenacil) -amina/-2-carbetoxi-4,6-diclorocarbonil-indol (400 mg, O,85'6 mmole) em tetra-hidrofurano (40 ml). Adicionou-se dicarbonato de di-tert-butilo (0,9 mmole) e dimetilaminopiridina (10 mg). Agitou-se durante 2 horas e partilhou-se entre acetato de etilo e água. Separou-se a fase orgânica, secou-se (ffigSO^) e evaporou-se o dissolvente in vácuo. A recristalização (acetato de etilo/hexano) deu o composto em epígrafe (420 mg, 86%) sob a forma de um sólido branco; p.f. 163°C.

Esquema I, passo ei 3-2Cl2-benzilfenacil)-metilamino7-2-carbetoxi-4.6-dicloro-l-tert-butiloxicarbonil-indol

Preparou-se uma suspensão de hidreto de sódio (32 mg de uma dispersão a 60%; 0,8 mmole) em dimetilformamida anidra (1 ml). Adicionou-se, gota a gota, uma solução de

-97-/

3-/1benzilfenacil)-amino/-2-carbetoxi-4,β-dieloro-1-tert-butiloxicarbonil-indol (430 mg, 0,76 mmole) em dimetilformamida (2 ml). Agitou-se à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionou-se iodeto de metilo (49,5 jil, 0,8 mmole) e agitou-se durante 2 horas. Diluiu-se com água, extraiu-se com acetato de etilo, lavou-se com âgua e secou-se. Evaporou -se o dissolvente in vácuo e purificou-se por eromatografia rápida (25% de acetato de etilo/hexano) para obter o composto em epígrafe.

Anál. Cale, para C, 64,25; H, 4,87; N, 4,83;

Encontrado: C, 63,95; H, 5,26; N, 4,86.

Esquema I, passo f: 3-Λ2-benzilfenacil)-metilamino?-2-carbe toxi-4.6-dicloro-indo1

Dissolveu-se 3-/I2-benzilfenacil)-metilamino/ -2-carbetoxi-4,6-dicloro-l-tert-butiloxicarbonil-indol (320 mg, 0,55 mmole) em cloreto de metileno (5 ml). Adicionou-se ácido trifluoroacético (l ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas. Evaporou-se o dissolvente in vácuo e recristalizou-se (acetato de etilo/hexano) para proporcionar o composto em epígrafe (250 mg, 95%); p.f. 208° - 209°C.

Exemplo 23

Preparação de 3-ΖΪ2-0Θηζί1ίβηΗοϋ)-ηΐΘΪίΐ5ηιίΕΐο7-2-θΗ^οχί-4.6-dioloro-indol

Dissolveu-se 3-/T 2-benzilfenacil)-metilamino7-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol (200 mg, 0,41 mmole) em tetra-hidrofurano (3 ml) e adicionou-se água (3 ml). Adicionou-se depois mono-hidrato do hidróxido de litio (1,2 mmoles) e aqueceu-se à temperatura de 60°G durante a noite. Adicionou-se mais mono-hidrato de hidróxido de lítio (1,2 mmoles) e aqueceu-se atê à temperatura de 60°C durante 5 horas. Deixou-se evaporar um pouco de tetra-hidrofurano e adicionou-se metanol para obter uma solução homogénea. Aqueceu-se durante 3 dias e adicionou-se mais mono-hidrato de hidróxido de lítio (2,4 mmoles). Diluiu-se com água e filtrou-se. Acidificou-se, extraiu-se com acetato de etilo/hexano e secou-se (MgSO^). Evaporou-se o dissolvente in vácuo e recristalizou-se (acetato de etilo/hexano) para obter o composto em epígrafe sob a forma de um pó branco (180 mg, 97%); p.f. 280°-283^QC.

Anál. Cale, para θ24^18θ³'2^2θ3* 0,33 de acetato de etilo:

C, 63,04; H, 4,31; N, 5,81; Encontrado: C, 62,76; H, 4,41;

N, 5,65.

Exemplo 24

Preparação de 3-/1( 3-Piridacil)-amino7-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol

H 0

Preparou-se uma mistura de 3-amino-2-carbetoxi-4, 6-dicloro-indol (7 g, 25,6 mmoles) cloridrato do cloreto de nicotinilo (5 g, 28 mmoles), dimetilaminopiridina (200 mg) e de piridina (70 ml) e agitou-se durante 2 dias à temperatura ambiente. Verteu-se em água, filtrou-se o sólido branco e recristalizou-se (acetato de etilo/metanol) para obter o composto em epígrafe (5,65 g, 58%); p.f. 247° - 248°C.

Exemplo 25

Preparação de 3-Zl3-piPidacil)-aminQ7-2-carboxi-4.6-dicloro-indol

H

- 100

Preparou-se uma mistura de 3-Z*(piridaeil)-amino7~2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol (390 mg, 1,03 mmoles), mono-hidrato de hidróxido de lítio (3 mmoles), tetra-hidrofurano (10 ml) e água (10 ml). Agitou-se durante a noite à temperatura ambiente. Diluiu-se comacetato de etilo e com água, separou-se a fase aquosa e acidificou-se até pH 3. Piltrou-se o precipitado e secou-se sob vazio para proporcionar o composto em epígrafe; p.f. 285-290 C (dec.).

Exemplo 26

Preparação de 3-ΖΪ 3-piridaciI)-metilamino7-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol

Esquema I, passo dpi 3-ZIpiridaoil)-amine7-2-carbetoxi-4.6-dicloro-l-tert-butiloxicarbonil-indol

Preparou-se uma suspensão de 3-Zlpi3?ihacil)-amino7-2-carbetoxi-2,6-dicloro-indol (5,67 g, 15 mmoles) em tetra-hidrofurano (150 ml). Adicionou-se dicarbonato de di-tert-butilo (3,5 g, 16 mmoles) e dimetilaminopiridina (85 mg, 0,8 mmole). Agitou-se â temperatura ambiente durante 3 horas. Evaporou-se o dissolvente in vácuo até se obter um volume de 50 ml e diluiu-se com acetato de etilo (100 ml)

- 101

e com hexano (150 ml). Filtrou-se para se obter occmpostoemepí_ grafe; óbtevs-ae uma primeira colheita de 4,9 g, (69%) euma segunda colheita de 1,4 g, (20%).

xi-4,6-dicloro-l-tert-butiloxicarbQnil-indol

Preparou-se uma suspensão de hidreto de sódio (3,4 mmoles) em tetra-hidrofurano anidro (5 ml) © arrefeceu-se até à temperatura de 0°C. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 3-Apiridacil)*-aminq7-2-carbetoxi-4,6-dicloro-1-tert-butiloxicarbonil-indol (1,5 g, 3,1 mmoles) em tetra-hidrofurano (25 ml). Agitou-se durante 30 minutos e depois adicionou-se iodeto de metilo (3,4 mmoles) e agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. Diluiu-se com acetato de etilo e com água, separou-se a fase orgânica e secou-se (MgSO^). Evaporou-se o dissolvente in vacuo e purificou-se por cromatografia rápida (50 % de acetato de etilo/hexano) para obter o composto em epígrafe (1,4 g, 91%).

Esquema I, passo f: 3-Z~(piridacil)-metilamino7-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol

Preparou-se umas misturas de 3-Z7pi3?iáacil)-metilamino7-2-carbetoxi-4,6-dicloro-l-tert-butiloxicarbonil-indol (1,2 g, 2,44 mmoles), ácido trifluoroacêtico (3 ml) e cloreto de metileno (3 ml)· Agitou-se à temperatura ambiente durante várias horas. Evaporou-se o dissolvente in vacuo dissolveu-se com acetato de etilo, lavou-se com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Separou-se a

- 102 /' fase orgânica e secou-se (MgSO^). Evaporou-se o dissolvente in vacuo e purificou-se por cromatografia rápida (50% de acetato de etilo/hexano) e depois recristalizou-se (êter/hexano) para ohter o composto em epígrafe (740 mg, 77%).

Exemplo 27

Preparação de 3-Zl3-piridacil)-metilamins7-2-carboxi-4.6-dicloro-indol

Dissolveu-se 3-/1piridacil)-metilamino/-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol (740 mg, 1,9 mmoles) em tetra-hidrofurano (5 ml) e diluiu-se com água (5 ml). Adicionou-se mono-hidrato de hidróxido de lítio (239 mg, 45,7 mmoles) e agitou-se durante a noite â temperatura ambiente. Aqueceu-se até à temperatura de 50°G durante 2 horas, diluiu-se com água/acetato de etilo e separou-se a fase aquosa. Acidificou-se até pH 6 e filtrou-se o precipitado. Secou-se à temperatura de 70°C sob vazio durante 48 horas para obter o composto em epígrafe sob a forma de um pó branco (611 mg, to) ·

Exemplo 28

Preparação de 3-27 3-plridacil) -metilamino/ -2-carboxilato de sódio-4,6-dicloro-indol

Cl

H 0

II

Preparou-se uma suspensão de 3-Z73-piridacil)-metilaminnç/-2-carboxi-4,6-dicloro-indol (110 mg, 0,3 mmole) em água (10 ml) e adicionou-se-lhe hidróxido de sódio (1,2 ml de uma solução 0,25 M). Aqúeeeu«*se atê se obter a solução. Piltrou-se liofilizou-se para obter o composto em epígrafe (120 mg, 97%).

Exemplo 28a

Preparação de 3-Δp-fluorofenacil)-amino/-2-carbetoxi-4«6-dicloro-indol

H 0

Cl

C—OEt

H 0

- 104 f .*

Dissolveu-se 3-amino-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol (2,0 g, 7,13 mmoles) em cloreto de metileno (125 ml) e adicionou-se cloreto de fluorobenzôilo (0,886 ml, 7,5 mmoles) seguindo-se depois a adição de trietilamina (1,05 ml, 7,5 mmoles). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se mais uma quantidade de cloreto de ^-fluorobenzôilo (0,20 mí) e trietilamina (0,20 ml) e agitou-se durante 6 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo, lavou-se com ácido clorídrico IN e com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e depois eom uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vaeuo, obtendo-se um sólido. Dissolveu-se esse sólido em acetato de etilo quente (250 ml), reduziu-se o volume para 200 ml e adicionou-se hexano quente (50 ml)· Arrefeceu-se a solução e recolheu-se o sólido resultante tendo-se obtido o composto em epígrafe sob a fornia de cristais brancos floculentos (1,52 g, 53%); 241° - 243°C.

Anál. Cale, para C^H^ClgM^Oy. G, 54,70; H, 3,31;

N, 7,09;

Encontrado: C, 54,63; H, 3,39; N, 6,98.

/

- 105 Exemplo 28b

Preparação de 3-^(p-fluorofenacil)-amino?-2-oarboxi-4,6-dieloro-indol

H 0

Preparou-se uma mistura de 3-Zll>-fluorofenacil)-amine7-2-carbetoxi-4,6-dieloro-indol (600 mg, 1,52 mmoles), hidróxido de lítio (191 mg, 4,55 mmoles), tetra-hidrofurano (20 ml) e de água (20 ml). Agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. Diluiu-se com água (20 ml) e com acetato de etilo (40 ml). Acidificou-se com ácido clorídrico IN enquanto se mantinha sob agitação e depois separaram-se as fases. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vacuô. A recristalização do resíduo (acetato de etilo/hexano) deu o composto em epígrafe sob a forma de um pó branco (440 mg, 79%); p.f. 259° - 26l°C.

- 106 Bxemplo 28c

Preparação de 3-Zlp-fluorofenacil)-metilaminQ7-2-carbetoxi-4,6-dioloro-indol

Esquema I, passo dg: 3-Zlp-fluorofenacil)-amins7-2-carbetoxi-4, 6-dicloro-l-(tert-butiloxicarbonil)-indol

Preparou-se uma mistura de 3-Zl£-fluoro£enacil)-amin27*’2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol (1,5 g, 3,θ mmoles), dicarbonato de di-tert-butilo (890 mg, 4 mmoles), tetra-hidrofurano (50 ml) e dimetilaminopiridina (42 mg, 0,4 mmole) e agitou-se â temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo e purificou-se por cromatografia rápida (25% de acetato de etilo/hexano) para obter o composto em epígrafe sob a forma de um óleo límpido (1,8 g, 95%).

Esquema IL, passo e: 3-ZLp-fluprofenacil)-metilamins7-2-carbetoxi-4,6-dicloro-l-(tert-butiloxicarbonil)-indol

Preparou-se uma suspensão de hidreto de sódio (132 mg de uma dispersão a 60%; 3,3 mmoles) em tetra-hidrofurano anidro (10 ml) e arrefeeeu-se até à temperatura de 0°C sob atmosfera de azoto. A essa suspensão adicionou-se,

- 107 gota a gota, uma solução de 3-/Ϊp-fluorofenacil) -amino/-2-carbetoxi-4,6-dicloro-l-(tert-butiloxicarbonil)-indol (1,5 g, 3,0 mmoles) em tetra-hidrofurano (10 ml). Agitou-se à temperatura de 0°C durante 30 minutos, Adicionou-se iodeto de metilo (0,205 ml, 3,3 mmoles) e agitou-se durante 30 minutos à temperatura de 0 C. Deixou-se a mistura reaceional aquecer atê à temperatura ambiente e diluiu-se com água. Extraiu-se com acetato de etilo, secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (25% de acetato de etilo/hexano) para obter o composto em epígrafe (1,3 g, 85%).

Esquema I, passo f: 3-Z*( P-fluorofenacil)-metilamino7-2-carbetoxi-4» 6-dicloro-indol

Dissolveu-se 3-/7£-fluorofenacil)-metilamino7-2-carbetoxi-4,6-dicloro-l-(tert-butiloxicarbonil)-indol (1,2 g, 2,35 mmoles) em cloreto de metileno. Adicionou-se ácido trifluoroacétieo e agitou-se durante 2 horas. Concentrou-se a mistura reaceional in vacuo e recristalizou-se o resíduo em uma mistura quente de acetato de etilo/hexano para obter o composto em epígrafe (720 mg, 74%),

Exemplo 28d

Preparação de 3-/7fluorofenacil)-metilaminQ7-2-carboxí-4,6dicloro-indol

108/

Dissolveu-se 3-Z(£-f luorof enacil) -metilaming/-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol (660 mg, 1,61 mmoles) em tetra-hidrofurano (5 ml) e água (5 ml). Adicionou-se hidróxido de lítio (203 mg, 4,8 mmoles) e agitou-se durante 24 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura reaccional com água (20 ml) e com acetato de etilo (50 ml) e acidificou-se. Separaram-se as fases e secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e diluiu-se o filtrado com hexano (100 ml). A reeristalização nessa solução deu o composto em epígrafe sob a forma de um pó branco (550 mg, 90%).

Anál. Cale, para °₁γ^Ηιι^ο1₂ ^ϊ'^1ί2^θ3^{ϊ C}» 53,56; ²»⁹¹* 7,35;

Encontrado: C, 53,46; H, 2,90; H, 7,10.

Exemplo 28e

Preparação de 3-Áo-fluorofenacil)-amino/-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol

H

- 109

Dissolveu-se 3-amino-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol (1,09 g, 4 mmoles) em cloreto de metileno (25 ml) e adicionou-se trietilamina (0,578 ml, 4 mmoles) seguindo-se depois a adição de cloreto de o-fluorobenzoílo (1 g, 4 mmoles). Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora â temperatura ambiente. Adicionou-se mais cloreto de metileno (25 ml) e agitou-se durante a noite. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo (100 ml), lavou-se com água (100 ml) e secou-se a fase orgânica. Concentrou-se in vacuo e recristalizou-se o resíduo em uma mistura de acetato de etilo/hexano para obter o composto em epígrafe (1,05 g, 67%); p.f. >290°C.

Anál. Caro, para ^ci8^H13^G12^FIÍ2⁰3^: G, 54,70; H, 3,31; N,

7,09;

Encontrado: C, 54,77; H, 3,45; N, 6,79.

Exemplo 28f

Preparação de 3-Zlo-fluorofenacil)-metilamino7-2-earbetoxi-4,6-dicloro-indol

C—OEt

II

- 110

Esquema I, passo dp? 3-Áo-fluorofenacil)-amins7-2-carbetoxi-4,6-dicloro-l-( tert-butiloxicarbonil)-indol

Preparou-se uma mistura de 3-ZIo-fluorofenacil)-aminq/-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol (850 mg, 2,15 mmoles), de dicarbonato de di-tert-butilo (479 mg, 2,5 mmoles), de tetra-hidrofurano (20 ml) e de dimetilaminopiridina (42 mg, 0,3 mmole) e agitou-se à temperatura ambiente durante 15 minutos. Diluiu-se com acetato de etilo (100 ml), lavou-se com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A recristalização do resíduo em hexano quente contendo algum éter dietílico deu o composto em epígrafe (880 mg, 84%) sob a forma de cristais incolores.

Anál. Cale, para ^c 23^21° ¹2^í'^ff2°5^: C, 55,77; H, 4,27; N,

5,65;

Encontrado: C, 55,76; H, 4,47; N, 5,56.

Esquema I, passo e: 3-Z7o-fluorofenacil)-metilamino/-2-carbetoxi-4, 6-dicloro-l-(tert-butiloxicarbonil)-indol

Preparou-se uma suspensão de hidreto de sódio (80 mg de uma dispersão a 60%, 2,0 mmoles) numa mistura anidra de tetra-hidrofurano/dimetilformamida (5 ml; 2:1) e arrefecer-se até à temperatura de 0°G sob atmosfera de azoto.

A essa suspensão adicionou-se, gota a gota, uma solução de

3-ZIi>-fluorof enacil) -aminç/ -2-carbe toxi-4,6-dioloro-l-( tert-butiloxi-carbonil)-indol (880 mg, 1,8 mmoles) numa mistura de tetra-hidrofurano/dimetilformamida (20 ml; 2:1). Agitou-se à temperatura de 0°C durante 30 minutos. Adicionou-se

- 111

iodeto de metilo (0,1244 ml, 2,0 mmoles) e agitou-se durante 30 minutos à temperatura de 0°C. Aqueceu-se a mistura reaccional atê à temperatura ambiente e decorridas 4 horas diluiu-se com água. Extraiu-se com acetato de etilo, lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob vazio para obter o composto em epígrafe.

Esquema 1, passo f; 3-Zlo -fluorofenacil)-metilaming7-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol

Dissolveu-se 3-/1 o-fluorofenacil)-metilamino/-2-carbetoxi-4,6-dicloro-l-(tert-butiloxicarbonil)-indo! anteriormente obtido, em cloreto de metileno (5 ml). Adicionou-se ácido trifluoroacético (3 ml) e agitou-se durante 5 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob vazio, diluiu-se com acetato de etilo (100 ml), lavou-se com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vácuo. A recristalização do resíduo em uma mistura de acetato de etilo/ /hexano deu o composto em apígrafe (650 mg).

- 112

Λ

Exemplo 28q

Preparação de 3-Z*(o-fluorofenacil)-metilgminQ7-2-carbQXi-4,6-dicloro-indol

H 0

Preparou-se uma mistura de 3-/(o-f luorof enacil) -metilaminq7-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol (600 mg,

1,47 mmoles), hidróxido de lítio (184 mg, 4,4 mmoles), tetra-hidra f urano (10 ml) e água (10 ml). Agitou-se durante 24 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se com acetato de etilo (40 ml). Acidificou-se sob agitação e separaram-se as fases. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vácuo. A recristalização do resíduo (acetato de etilo/hexano) deu o composto em epígrafe sob a forma de um pó branco (4θ0 mg, 86%)

Anál. Cale, para C^H^lpPH^^: C, 53,57; H, 2,91; H, 7,35; Encontrado: C, 53,31; H, 3,05; H, 7,60.

- 113

Exemplo 28h

Preparação de 3-/Xm-fluorofenacil)-aminc7-2-carbetoxi-4.6-dieloro-indol

Dissolveu-se 3-amino-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol (1,09 g, 4 mmoles) em cloreto de metileno (25 ml) e adicionou-se trietilamina (0,578 ml, 4 mmoles) seguindo-se depois a adição de cloreto de m-fluorobenzoílo (0,488 ml; 4 mmoles). Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora â temperatura ambiente. Adicionou-se mais cloreto de metileno (25 ml) e agitou-se durante a noite. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo (100 ml), lavou-se com água (100 ml) e secou-se a fase orgânica. Concentrou-se in vãouo e recristalizou-se o resíduo em acetato de etilo/hexano para obter o composto em epígrafe (1,28 g, 81%);

p.f. 234°-235°C.

Anál. Cale, para C^gH^ClgENgO^: C, 54,70; H, 3,31; N, 7,09;

Encontrado: C, 54,58; H, 3,59; N, 7,02

Exemplo 281

Preparação de 3-ZIm-fluorofenacil)-metilafflinQ7-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol

Esquema 1« passo A^: 3-ZIm-fluorofenacil)-amino7-2-carbetoxi-4,6-dicloro-l-( tert-butiloxicarbonil) -indol

Preparou-se uma mistura de 3-Zlm-fluorofenaeil)-amino/-2-earbetoxi-4,6-dicloro-indol (1,0 g, 2,53 mmoles), dicarbonato de di-tert-butilo (588 mg, 2,7 mmoles), t et ra-hidrof urano (25 ml) e dimetilaminopiridina (42 mg,

0,3 mrnole) e agitou-se à temperatura ambiente durante 15 minutos. Diluiu-se com acetato de etilo (100 ml), lavou-se com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e coneentrou-se in vácuo. A recristalização do resíduo em hexano contendo algum éter dietílico deu o composto em epígrafe (1,1 g, 88%) sob a forma de cristais incolores.

Anál. Cale, para C, 55,77; H, 4,27; N, 5,65;

Encontrado: C, 55,74; H, 4,56; N, 5,55.

- 115 /

Esquema I, passo e: 3-Zlm-fluorofenacil)-metilaminq7-2-carbe toxi-4,6-dicloro-l-( tert-butiloxicarbonil) -indol

Preparou-se uma suspensão de hidreto de sódio (97 mg de uma dispersão a 60%, 2,42 mmoles) numa mistura aiidra de tetra-hidrofurano/dimetilformamida (5 ml; 2il) e arrefeceu-se até à temperatura de 0°0 sob atmosfera de azoto. A essa suspensão adicionou-se, gota a gota, uma solução de 3-Zlm-fluorofenacil)-amino7-2-earbetoxi-4,6-dicloro-l-(tert-butiloxicarbonil) -indol (1,1 g, 2,22 mmoles) numa mistura de tetra-hidrofurano/dimetilformamida (20 ml; 2:1). Agitou-se à temperatura de 0°C durante 30 minutos. Adicionou-se iodeto de metilo (0,15 ml, 2,42 mmoles) e agitou-se durante 30 minutos à temperatura de 0°C. Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e decorridas 4 horas diluiu-se com água. Extraiu-se com acetato de etilo, lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se In vácuo para obter o composto em epígrafe.

Esquema I, passo f: 3-Zlm-fluorofenacil)-metilamino7-2-carbet oxi-4.6-dicloro-indol

Dissolveu-se 3/Jm-fluorof enacil)-me tilamino7 -2-carbetoxi-4,6-dicloro-l-( tert-butiloxicarbonil)-indol, obtido anteriormente, em cloreto de metileno (5 ml). Adicionou-se ácido trifluoroacêtico (3 ml) e agitou-se durante 5 horas. Goncentrou-se a mistura reaccional sob vazio, diluiu-se com acetato de etilo (100 ml), lavou-se com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio, secou-se sobre sulfaζ ,/

- 116 -

to de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vácuo. A recristalização do resíduo em uma mistura de acetato de etilo/ /hexano deu o composto em epígrafe (760 mg).

Exemplo 28j

Preparação de 3-/7m-fluorofenacil)-metilamino/-2-carboxi-4, 6-dicloro -indol

H 0 p

Preparou-se uma mistura de 3-Zlm-fluorofenacil) -metilamino/-2-carbetoxi-4, 6-dicloro-indol (700 mg,

1,7 mmoles), hidróxido de lítio (210 mg, 5 mmoles), tetra-hidrofurano (10 ml) e água (10 ml).Agitou-se durante 24 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se com acetato de etilo (40 ml). Acidificou-se sob agitação e separaram-se as fases. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vácuo. A recristalização do resíduo (acetato de etilo/hexano) deu o composto em epígrafe sob a forma de um pó branco (590 mg, 91%); p.f. 270°-280°G.

Anál, Galo, para C^^-jClgPI^Oy C, 53,57; H, 2,91; ff, 7,35;

Encontrado: G, 53,54; H, 3,15; ff, 7,24.

- 117

Exemplo 28k

Preparação de 3-/ÃP-trifluorometilfenacil)-amino7-2-oarbetoxi-4,6-dieloro-indol

Dissolveu-se 3-amino-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol (1,09 g, 4 mmoles) em cloreto de metileno (25 ml) e adicionou-se trietilamina (0,578 ml, 4 mmoles) seguindo-se depois a adição de cloreto de £-trifluorometilbenzoílo (0,488 ml, 4 mmoles). Agitou-se a mistura reaecional durante 1 hora à temperatura ambiente. Adicionou-se mais cloreto de metileno (25 ml) e agitou-se durante a noite. Diluiu-se a mistura reaecional com acetato de etilo (100 ml), lavou-se com água (100 ml) e secou-se a fase orgânica. Concentrou-se in vácuo e recristalizou-se o resíduo em uma mistura de acetato de etilo/hexano para obter o composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco floculento (1,42 g, 80%); p.f. 250° - 252°C.

Anál. Cale, para C^^H^^Cl^R^IígO^: C, 51,26; H, 2,94; H, 6,29;

Encontrado: C, 51,51; H, 3,17; H, 6,59

- 118 .¹%

Exemplo 283L

Preparação de 3-Átrifluorometilfenacil)-metilamino_7-2-carbet oxi-4« 6-dicloro-indol

Esquema 1, passo d^; 3-Zlp-trifluorometilfenacil)-aniino7-2-carbetoxi-4« 6-dicloro-l-(tert-butiloxi carbonil)-indol

Preparou-se uma mistura de 3-Zl]3-trifluorometilfenacil)-amino7-2-earbetoxi-4,6-dicloro-indol (1,18 g,

2,6 mmoles), dicarbonato de di-tert-butilo (610 mg, 2,8 mmoles), tetra-hidrofurano (25 ml) e dimetilaminopiridina (42 mg, 0,3 mmole) e agitou-se à temperatura ambiente durante 15 minutos. Diluiu-se com acetato de etilo (100 ml), lavou-se com âgua e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vácuo. A recristalização do resíduo em hexano quente contendo algum éter dietílico deu o composto em epígrafe (1,1 g, 77%) com o aspecto de cristais incolores; p.f. 159° - 16O°C.

Anãl. Cale, para C, 52,86; H, 3,88; N, 5,14;

Encontrado: C, 52,89; H, 4,11; N, 5,39

Esquema I, passo e: 3-’Z'(p-trifluorometilfenacil)-metilamino7-2-carbetoxi-4.6-dicloro-l-( tert-butiloxicarbonil) -indol

Preparou-se uma suspensão de hidreto de sódio (88 mg de uma dispersão a 60%, 2,2 mmoles) numa mistura anidra de tetra-hidrofurano/dimetilformamida (5 ml;2:l) e arrefeceu-se atê â temperatura de 0°C sob atmosfera de azota A essa suspensão adicionou-se, gota a gota, uma solução de 3ΖΪ £-t ri f luor ome t ilf enacil) -amino/ -2 -c arbet oxi -4,6 -di cl oro -l-( tert-butiloxicarbonil)-indol (l,lg, 2,0 mmoles) numa mistura de tetra-hidrofurano/dimetilformamida (20 ml;2:1). Agitou-se à temperatura de 0°G durante 30 minutos. Adicionou-se iodeto de metilo (0,137 ml, 2,2 imoles) e agitou-se durante 30 minutos â temperatura de 0°C. Aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura ambiente e decorridas 4 horas diluiu-se com água. Extraiu-se com acetato de etilo, lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vácuo para obter o composto em epígrafe.

Esquema I, passo f: 3-/7p-trifluorometilfenacil)-metilamino7-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol

Dissolveu-se 3-Z/p-trifluorometilf enacil)-metilaminq7-2-carbetoxi-4,6-dicloro-l-(tert-butiloxicarbonil)-indol obtido anteriormente, em cloreto de metileno (5 ml). Adicionou-se ácido trifluoroacêtico (3 ml) e agitou-se durante 5 horas. Goncentrou-se a mistura reaccional in vácuo, diluiu-se com acetato de etilo (100 ml), lavou-se com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio, se- 120 ί

cou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vâouo. A recristalização do resíduo em uma mistura de acetato de etilo/hexano deu o composto em epígrafe (820 mg).

Exemplo 28m

Preparação de p-trifluorometilfenacil)-metilamlng7-2-carbetoxi-4, 6-dicloro-indol

Preparou-se 3-ZX£-‘fcrifluorometilfenacil)-metilaminç7-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol (750 mg, 1,7 mmoles), hidróxido de lítio (210 mg, 5 mmoles), de tetra-hidrofurano (10 ml) e de água (10 ml). Agitou-se durante 24 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se com acetato de etilo (40 ml). Acidificou-se sob agitação e separaram-se as fases. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vácuo. A recristalização do resíduo (acetato de etilo/hexano) deu o composto em epígrafe com o aspecto de um pó branco (590 mg, 81%); p.f. 232° - 234°G. Anal. Gale, para ^c 18^11^2^ 3^2° 3¹ G, 50,14; H, 2,57; K, 6,50;

Encontrado: C, 49,88; H, 2,6l; N, 6,48.

Exemplo 28η

Preparação de 3-Δp-clorofenacil)-amino7-2-carbetoxi-4,6-dicl oro-indol

Dissolveu-se 3-amino-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol (2,2 g, 8 mmoles) em cloreto de metileno (70 ml) e adicionou-se trietilamina (1,16 ml, 8 mmoles) seguindo-se depois a adição de cloreto de ja-elorobenzoílo (0,976 ml, mmoles). Agitou-se a mistura reaccional durante 48 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo (300 ml), lavou-se com água (100 ml), secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vácuo. A recristalização do resíduo em uma mistura de acetato de etilo/hexano deu o composto em epígrafe sob a forma de um sólido floculento (2,7 g, 79%).

- 122

Exemplo 28p

Preparação de 3-ÁP-clorof enacil) -metilaming7-2-carbet oxi-4.6-dic1oro-indo1

Esquema I, passo d^: -elorofenacil)-aming7-2-carbetoxi-4»6-dicloro-l-(tert-butiloxicarbonil)-indol

Preparou-se uma mistura de 3£-c 1 oro fenacil) -amino7-2-earbetoxi-4,ódicloro-indol (2 g, 4,8 mmoles), de dicarbonato de di-tert-butilo (1 g, 4,8 mmoles), tetra-hidrofurano (90 ml) e de dimetilformamida (42 mg, 0,3 mmole) e agitou-se â temperatura ambiente durante 1 hora. Diluiu-se com acetato de etilo (100 ml), lavou-se com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vácuo. A recristalização do resíduo em uma mistura de acetato de etilo/hexano deu o composto em epígrafe (2,3 g, 94%).

- 123

Esquema I, passo e: 3-^P-clorof enacil)-metilamino7-2-carbetoxi-4,6-dicloro-l-(tert-butiloxicarbonil)-indo!

Preparou-se uma suspensão de hidreto de sódio (160 mg de uma dispersão a 60%; 4 mmoles) numa mistura anidra de tetra-hidrofurano/dimetilformamida (3 ml;2:1) e arrefeceu-se atê à temperatura de 0°G sob atmosfera de azoto.

A essa suspensão adicionou-se, gota a gota, uma solução de

3-ZT]>-cloFof enacil) -amino7-2-carbetoxi-4.6-dicloro-l-( tert-butiloxLcarbonil)-indol (2 g, 3,9 mmoles) numa mistura de tetra-hidrofurano/dimetilformamida (10 ml;2:1). Agitou-se à temperatura de 0°G durante 30 minutos. Adicionou-se iodeto de metilo (0,137 ml, 2,2 mmoles) e agitou-se durante 30 minutos à temperatura de 0°C. Aqueceu-se a mistura reaccional atê à temperatura ambiente e decorridas 4 horas diluiu-se com água (20 ml). Extraiu-se com acetato de etilo (20 ml), lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob vazio para obter o composto em epígrafe.

Esquema I, passo fz 3-ΔP-clorofenacil)-metilamino7-2-carbet oxi-4,6-dicloro-indol

Dissolveu-se 3-/T £-clorof enacil)-metilamino/ -2-carbetoxi-4,6-dicloro-l-(tert-butiloxicarbonil)-indol, anteriormente obtido, em cloreto de metileno (15 ml). Adicionou-se ácido trifluoroacético (5 ml) e agitou-se durante 5 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob vazio, diluiu-se com acetato de etilo (100 ml), lavou-se com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio, secou-se sobre

- 124 /

.-f sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob vazio.

A reeristalização do resíduo em uma mistura de acetato de etilo/hexano deu o composto em epígrafe (1,3 g).

Exemplo 28Q

Preparação de 3-/( p-clorofenacil)-metilamino7-2-carboxi-4.6-dicloro-indol

Preparou-se uma mistura de 3-Zl£~^cl^or°f^ena“ cil)-metilamino7-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol (1,3 g,

3,1 mmoles), hidróxido de lítio em excesso, tetra-hidrofurano e água e agitou-se durante a noite. Diluiu-se com acetato de etilo e separaram-se as fases. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e coneentrou-se in vâouo para obter o composto em epígrafe; p.f. 279° - 283°C.

Anál. Cale, para C-jjH-^Cl^gOy C, 51,35; H, 2,79; H, 7,04; Encontrado: C, 51,30; H, 2,81; H, 7,00.

- 125 ♦3

Exemplo 29

Preparação de 3-ZIfenilsulfonil)-aminoj-2-carbetoxi-4,6-dicloro -indol

Preparou-se uma mistura de 3-amino-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol (3,31 g, 12,1 mmoles) e-de piridina anidra (50 ml). Adicionou-se, gota a gota, cloreto de fenilsulfonilo (2,35 g, 13,3 mmoles). Agitou-se durante 48 horas â temperatura ambiente. Verteu-se em ácido clorídrico IN (500 ml), extraiu-se com acetato de etilo e secou-se (MgSO^). Evaporou-se o dissolvente in vácuo e recristalizou-se (acetato de etilo/hexano) para obter o composto em epígrafe (3,15 g, 63%); p.f. 245° - 247°G.

126 A,

Exemplo 30

Preparação de 3~Zl fenilsulfon.il) -aming7-2-carboxi-4,6-dicloro-indol

I li

Preparou-se uma mistura de 3-Z(^f®nilsulfonil)-aminç)7-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol (0,35 g, 0,847 mmole), tetra-hidrofurano (10 ml) e de água (7 ml). Adicionou-se mono-hidrato de hidróxido de lítio (0,11 g; 2,54 mmoles) e agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. Aqueceu-se até à temperatura de 65°C durante 5 horas, verteu-se em água e acidificou-se até pH 1 com ácido clorídrico IN. Extraiu-se com acetato de etilo, secou-se (MgSO^) e evaporou-se o dissolvente in vacuo. A recristalização (acetato de etilo/hexano) deu o composto em epígrafe (0,2 g, 61%); p.f. 229° - 235°C (dec.).

Exemplo 31

Preparação de 3-/7 fenilsulfonil)-metilaminp?-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol

Esquema I, passo d^; 3-/7fenacilsulfonll)-amino7-2-carbetoxi-4.6-dicloro-tert-butiloxicarbonil-indol

Dissolveu-se 3-/7 fenacilsulfonil)-amino/-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol (5,0 g, 12,10 mmoles) em tetra-hidrofurano anidro (200 ml) e adicionou-se dicarbonato de di-tert-butilo (2,91 g, 13,31 mmoles), seguindo-se depois a adição de dimetilaminopiridina (0,15 g, 1,21 mmoles). Agitou-se à temperatura ambiente durante 24 horas, verteu-se em âeido clorídrico 1H (200 ml) e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se o dissolvente in vacuo, obtendo-se 6,34 g de produto impuro. A recristalização (acetato de etilo/hexano) deu o composto em epígrafe.

.?

Esquema I, passo e; 3-/7fenilsulfonil)metilamina7-2-carbetoxi-4,6-dlcloro-tert-butiloxicarbonil-indol

Preparou-se uma mistura de 3-/7fenilsulfonil)-amino7-2-carbetoxi-4,6-dieloro-tert-butiloxiearbonil-indol (0,77 mg, 1,5 mmoles), metanol (52,9 mg, 1,65 mmoles), trifenilfosfina (434 mg, 1,65 mmoles) e de tetra-hidrofurano anidro (10 ml). Adicionou-se, gota a gota, uma solução de azodicarboxilato de dietilo (288 mg, 1,65 mmoles) em tetra-hidrofurano anidro (10 ml). Agitou-se à temperatura ambiente durante 5 horas. Evaporou-se o dissolvente in vacuo e purificou-se por cromatografia rápida (10 % de acetato de etilo/ /hexano) para obter o composto em epígrafe (490 mg, 62%).

Esquema I, passo f: 3-Δfenilsulfonil)-metilamino7-2-carbetoxi-4.6-dicloro-indol

Dissolveu-se 3-/7 fenilsulfonil)-metilaming/-2-carbetoxi-4,6-dicloro-tert-butiloxicarbonil-indol (400 mg, 0,758 mmole) em cloreto de metileno (15 ml). Adicionou-se, gota a gota, ácido trifluoroaôetieo (15 ml) e agitou-se à temperatura ambiente, durante 3 horas. Evaporou-se o dissolvente in vacuo e tratou-se o resíduo resultante com uma solução aquosa saturadda de hidrogenocarbona.to de sódio. Extraiu-se com cloreto de metileno e secou-se (MgSO^). A recristalização (acetato de etilo/hexano) deu o composto em epígrafe (70 mg, 22%); p.f. 244° - 245°C

- 129

Exemplo 32

Preparação de 3-/Ifenacilsulfonil) -metilamino?-2-carboxi-4,6-dicloro-indol

Preparou-se uma mistura de 3-ZÍlfenilsulfonil)-metilamino7-2-earbetoxi-4,6-dicloro-indol (185 mg, 0,433 mmole), tetra-hidrofurano (25 ml) e água (25 ml). Adicionou-se mono-hidrato de hidróxido de lítio (2,6 mmoles) e agi-tou-se à temperatura ambiente durante 3 dias e depois manteve-se sob refluxo durante 5 horas. Verteu-se em ácido clorídrico lff (200 ml) e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se (ffigSO^) e evaporou-se o dissolvente in vacuo. A recristalização (acetato de etilo/hexano) deu o composto em epígrafe (122 mg, 71%); p.f, 286° - 290°C.

/

- 130

Exemplo 33

Preparação de 3~Ámetiloxalilato) -amino7-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol

Cl

H 0 0

I II II jsr—c—c— och,

OEt

I II

Η o

Preparou-se uma mistura de 3-amino-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol (3,8 g, 1^91 mmoles), trietilamina (1,55 g, 15,3 mmoles) e de cloreto de metileno (25 ml). Adicionou-se cloreto de metiloxalilo (1,88 g, 15,30 mmoles) e agitou-se à temperatura ambiente durante 3,5 horas. Verteu-se numa solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e separou-se a fase orgânica. Lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se o dissolvente in vacuo, obtendo-se um sólido cor de bronze. A recristalização (acetato de etilo/hexano) deu o composto em epígrafe (3,47 g, 69%); p.f. 192° - 193°θ·

Exemplo 34

Preparação de 3-/7oxalil)-amino7-2-carboxi-4,6-dicloro-indol

- 131 - /

Κ,

Dissolveu-se 3-ZTmetiloxalilato)-amino7-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol (180 mg, 0,5 mmole) em tetra-hidrofurano (2,5 ml) e âgua (2,5 ml). Adieionou-se mono-hidrato de hidróxido de lítio (1,5 mmoles) e agitou-se durante a noite à temperatura ambiente. Diluiu-se com água e lavou-se com acetato de etilo. Acidificou-se com ácido clorídrico 6N e extraiu-se oom acetato de etilo. Secou-se (MgSO^) e evaporou-se o dissolvente in vacuo. A recristalização (acetato de etilo/hexano) deu o composto em epígrafe (70 mg, 45%).

Exemplo 35

Preparação de 3-/Jmetiloxalilato)-benzilaminQ7-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol

Esquema I, passo d^: 3-ZXmetiloxalilato)-amino7-2-carbetoxi-4,6-dicloro-l-tert-butiloxiearbonil-indol

Dissolveu-se 3-ZTmetiloxalilato) -aminçj/-2-earbetoxi-4,6-dieloro-indol (2,04 g, 5,70 mmoles) em tetra-hidrofurano (40 ml) e adieionou-se dicarbonato de di-tert-butilo (1,37 g, 6,72 mmoles) e dimetilaminopiridina (quantidade catalítica). Agitou-se à temperatura ambiente durante

horas e evaporou-se 0 dissolvente in vaouo. Purificou-se por cromatografia rápida (mistura a.2:1 de hexano/acetato de etilo) obtendo-se 1,51 g de produto impuro. A recristalização (acetato de etilo/hexano) deu 0 composto em epígrafe (1,28 g, 49%).

Esquema I, passo e: 3-Zlmetiloxalilato)-benzilaminQ7-2-carbetoxi-4,6-dicloro-l-tert-butiloxicarbonil-indol

Preparou-se uma suspensão de hidreto de sódio (47,9 mg de uma dispersão .a 60%, 1,20 mmoles) em dimetilformamida (10 ml), arrefeceu-se atê à temperatura de 0°C e colocou-se sob atmosfera inerte. Adieionou-se uma solução de

3-ZImetiloxalilato)-amino?-2-earbetoxi-4,6-dioloro-l-tert-butiloxicarbonil-indol (500 mg, 1,09 mmoles) em dimetilformamida (15 ml). Agitou-se durante 20 minutos, removeu-se 0 banho de gelo e agitou-se durante mais 15 minutos. Adieionou-se brometo de benzilo (205 mg, 1,20 mmoles) e agitou-se durante 3 horas. Verteu-se sobre ácido clorídrico 1H e extraiu-se com éter etílico. Secou-se e evaporou-se o dissolvente in vacuo, obtendo-se um sólido branco. A recristalização (acetato de etilo/hexano) deu o composto em epígrafe (426 mg, 72%).

Esquema I. passo f: 3-Zlmetiloxalilato)-benzilamino7-2-carbetoxi-4.6-dicloro-indol

Dissolveu-se 3-ZXmetiloxalilato)-benzilamino7-2-carbetoxi-4,6-dicloro-l-tert-butiloxicarbonil-indol (351 mg, 0,586 mmole) em cloreto de metileno (15 ml) e adicionou-se

- 133 ácido trifluoroacêtico (15 ml). Agitou-se durante 24 horas e verteu-se numa solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (100 ml). Extraiu-se com cloreto de metileno, lavou-se com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se o dissolvente in vacuo. A recristalização (acetato de etilo/hexano) deu o composto em epígrafe sob a forma de cristais brancos (70 mg, 27%); p.f. 183° - 185°C.

Exemplo 36

Preparação de 3-Z(oxalil)-benzilaminQ7-2-carboxi-4,6-dioloro-indol

Preparou-se uma mistura de 3-ZlmetiloxaIlilato)-benzilamino7-2-carbetoxi-4,6-dieloro-indol (180 mg, 0,401 mmole), tetra-hidrofurano (12,5 ml) e de água £12,5 ml). Adicionou-se mono-hidrato de hidróxido de lítio (67 mg, 1,6 mmoles) e agitou-se â temperatura ambiente durante 48 horas. Verteu-se em ácido clorídrico 1H (100 ml) e extraiu-se com acetato de etilo. Seeou-se (MgSO^) e evaporou-se o dissolvente in vacuo. A recristalização (acetato de etilo/hexano) deu o composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco (126

- 134 mg, 77%); p.f. 228° - 232°C (dee.)

Exemplo 37

Preparação de 3-/Xmetiloxalilato)-metilamino7-2-carbetoxi-4.6-dicloro-indol

Esquema I, passo e: 3-/7metiloxalilato)-metilamino7-2-carbetoxi-4, 6-dicloro-l-tert-butiloxicarbonil-inâol

Preparou-se uma suspensão de hidreto de sódio (47,96 mg, de uma dispersão a 60%, 1,20 mmoles) em dimetilformamida (20 ml), arrefeceu-se atê à temperatura de 0°C e colocou-se sob atmosfera de azoto. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 3-ZImetiloxalilato)-aming7-2-carbetoxi-4,6-dioloro-tert-butiloxicarbonil-indol (500 mg, 1,09 mmoles) em dimetilformamida (30 ml) · Deixou-se retomar à temperatura ambiente e agitou-se durante 30 minutos. Adicionou-se iodeto de metilo (170 mg) e agitou-se durante a noite. Verteu-se sobre ácido clorídrico IN e extraiu-se com êter etílico. Secou-se e evaporou-se o dissolvente in vacuo. A recristalização (acetato de etilo/hexano) deu o composto em epígrafe

- 135 ³ .¾

Esquema I, passo f: 3-Zlmetiloxalilato)-metilaminp7-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol

Dissolveu-se 3~Zlmetiloxalilato)-metilamino/-2-earbetoxi-4,6-dicloro-l-tert-butiloxicarbonil-indol (430 mg, 0,909 mmole) em cloreto de metileno (15 ml). Adieionou-se ácido trifluoroacético (20 ml) e agitou-se durante 24 horas. Evaporou-se o dissolvente in vacuo e tratou-se o resíduo resultante com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbohato de sódio. Extraiu-se com cloreto de metileno e secou-se (MgSO^). Evaporou-se o dissolvente in vacuo e recristalizou-se (acetato de etilo/hexano) para obter o composto em epígrafe (221 mg, 65%).

Exemplo 38

Preparação de 3-Zloxalil)-metilamin<a7-2-carboxi-4.6-d.icloro-indol

Preparou-se uma mistura de 3-Z”(metiloxalilato)-metilamin27-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol (156 mg, 0,418 mmole) em tetra-hidrofurano (25 ml) e água (25 ml). Adicionou-se mono-hidrato de hidróxido de lítio (88 mg, 2,09 mmoles) e agitou-se durante 24 horas. Verteu-se em ácido

- 136 clorídrico IN e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se com água, secou-se (BffgSO^) e evaporou-se o dissolvente in vacuo. A recristalização (acetato de etilo/hexano) deu o composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco (114 mg, 83%); p.f. 230° - 234°G (dec.).

Exemplo 39

Preparação de 3-Z7 4-nitrofenacil)-amino/-2-carbetoxi-4.6-dicloro-indol

Dissolveu-se 3-amino-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol (10 g, 36,6 mmoles) em piridiâa anidra (1Q0 ml). Adicionou-se cloreto de nitrobenzoílo (7,47 g, 40,27 mmoles) e agitou-se durante 5 horas. Verteu-se em ácido clorídrico IN (500 ml) e extraiu-se com acetato de etilo. Evaporou-se o dissolvente in vacuo e secou-se â temperatura de 70°C sob vazio para obter o composto em epígrafe (15,75 g, 100%); p.f. 283° - 286°C.

Exemplo 40

Preparação de 3-^4-’nitrofenacil)-aminç>7-2-carboxi-4.6-dicloro-indol

Preparou-se uma mistura de 3-Z(4-nitrofenacil)-amin.27-2-carbetoxi-4,6-dieloro-indol (161 mg, 0,381 mmole), tetra-hidrofurano (20 ml) e de água (20 ml). Adicionou-se mono-hidrato de hidróxido de lítio (64 mg, 1,52 mmoles) e agitou-se durante a noite. Aqueceu-se sob refluxo durante 4 horas, deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente e verteu-se sobre ácido clorídrico IN (100 ml). Recolheu-se por filtração o sólido resultante' e secou-se ao ar para obter o composto em epígrafe (148 mg, 99%); p.f. 270°-272°C. Exemplo 41

Preparação de 3-Zl4-aminofenacil)-amlnQ7-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol

H

- 138 — ííL.-**'**^ *

Dissolveu-se 3-ZI4-nitrofenacil)-amino7-2-carbetoxi-4,6-dicloro-indol (0,5 g, 1,184 mmoles) em etanol (20 ml) e adicionou-se mono-hidrato de cloreto de estanho (II) (1,60 g, 7,1 mmoles). Aqueceu-se à temperatura de 70°0 durante a noite. Verteu-se numa mistura de acetato de etilo/ /água (200 ml) e adicionou-se hidrogenocarbonato de sódio no estado sólido para se obter um valor de pH7. Filtrou-se e evaporou-se o dissolvente in vácuo para obter o composto em epígrafe sob a fonna de um óleo amarelo tênue (0,477,

100%).

Exemplo 41a

Preparação de 3-Z~( f enacil)-amino7-2-carb et oxi-5,6-dicloroindol

H 0

Esquema IV, passo a: Preparação do composto inicial:

3-nitro -2-carb et oxi -5,6 -dic 1 oro -indol

Dissolveu-se cloridrato de 3, 4-diclorofenil-hidrazina (300 g) em etanol anidro (2 litros). Adicionou-se piruvato de etilo (153,6 ml) e ácido sulfúrico concentrado (25 ml). Agitou-se à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto durante 3 horas. Evaporou-se o dissolvente in vácuo, retomou-se o resíduo com uma mistura de acetato de etilo/ /água e tratou-se com uma solução aquosa saturada de hidro-

genocarbonato de sódio. Separou-se a fase aquosa e extraiu-se com acetato de etilo. Reuniram-se as fases orgânicas, secou-se (MgSO^) e evaporou-se o dissolvente in vácuo, obtendo-se a 3, 4-diclorofenil-hidrazona de etilpiruvato no estado sólido. Obtiveram-se ambos os isómeros E e Z.

Adicionou-se ácido polifosfôrico (2 kg) à

3,4-diclorofenil-hidrazona de etilpiruvato (100 g) e aqueceu-se em banho de vapor durante 5 horas. Adicionou-se uma pequena quantidade de gelo e depois verteu-se sobre gelo para decompor o ácido polifosfôrico. Extraiu-se a suspensão resultante com acetato de etilo (3X1 litro) e secou-se (ffigSO^)· Evaporou-se o dissolvente in vácuo, obtendo-se um sólido castanho claro. Agitou-se esse sólido com êter etílico (1 litro) durante 1 hora e depois filtrou-se o 2-carboxietil-4, 6-dicloro-indol. Aqueceu-se o filtrado com carvão activado, filtrou-se através de terra de diatomáceas e evaporou-se o dissolvente in vácuo para obter uma segunda colheita de 2-carboxietil-4,5-dicloro-indol sob a forma de um sólido cor de bronze (89,4 g no total; 95%).

Preparou-se uma mistura de 2-carboxietil-5,6-dicloro-indol (50 g) e de ácido acético (1 litro) e adicionou-se gota a gota, ácido azótico a 90% (vapores brancos) (250 ml). Colocou-se em banho de água quando necessário para manter a temperatura inferior a 29 °G. Agitou-se durante 10 minutos depois de todo 0 sólido ter sido dissolvido e verteu-se sobre gelo (6 litros). Filtrou-se 0 sólido e lavou-se com água. Dissolveu-se o sólido em acetato de etilo, tratou-se com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e separou-se a fase orgânica. Secou-se (MgSO^),

- 140 filtrou-se e evaporou-se o dissolvente in vácuo para obter o produto impuro sob a forma de um sólido cor de bronze. Com esse sólido preparou-se uma massa numa pequena quantidade de clorofórmio, filtrou-se e secou-se para obter o composto em epígraf e·

Esquema IV, passo b: 3-amino-2-carbetoxi-5,6-dicloro-indol

Dissolveu-se 3-nitro-2-carbetoxi-5,6-dicloro-indol (3θ,1 g) em etanol (1 litro) e adicionou-se di-hidrato de cloreto de estanho(II) (163 g). Aqueceu-se atê uma temperatura compreendida entre 65° e 75 °0 durante 4 a 5 horas. Deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente e verteu-se numa mistura de acetato de etilo (3 litros) e de água (2 litros). Adicionou-se carbonato de potássio no estado sólido e agitou-se oeasionalmente até cessar a libertação de dióxido de carbono. Filtrou-se através de terra de diatomáceas e separou-se a fase orgânica do filtrado. Secou-se (igSO^) e evaporou-se o dissolvente in vácuo para obter o composto em epígrafe.

Esquema I, passo c: 3-ZIfenacil)-amino?-2-carbetoxi-5,6-dicloro-indol

Dissolveu-se 3-amino-2-carbetoxi-5,6-dicloro-indol (2,2 g, 8 mmoles) em cloreto de metileno (70 ml) e adicionou-se trietilamina (1,16 ml, 8 mmoles) e depois cloreto de benzoílo (0,93 ml, 8 mmoles). Agitou-se a mistura reaccional durante 48 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo (300 ml),

- 141 lavou-se com água (100 ml), secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vácuo.

A recristalização do resíduo em uma mistura de acetato de etilo/hexano deu o composto em epígrafe.

Exemplo 41b

Preparação de 3-Z£fenacil)-metilamino7-2-carbetoxi-5,6-dicloro-indol

Esquema I, passo d^i 3-ZIfenacil)-aminQ7-2-carbetoxi-5.6-dicloro-l-(tert-butiloxicarbonil)-indol

Preparou-se uma mistura de 3-^fenacil)-amino7-2-carbetoxi-5,6-dicloro-indol (2 g, 4»8 mmoles), dicarbonato de di-tert-butilo (1 g, 4,8 mmoles), tetra-hidrofurano (90 ml) e dimetilaminopiridina (42 g, 0,3 mrnole) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Diluiu-se com acetato de etilo (100 ml), lavou-se com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e coneentrou-se in vácuo.

A recristalização do resíduo em uma mistura de acetato de etilo/hexano deu o composto em epígrafe.

- 142

χ.

/..

Esquema I, passo e: 3-27íenacil)-metilamino7-2-carbetoxi -5, 6-dioloro-l-( tert-butiloxacarbonil)-indol

Preparou-se uma suspensão de hidreto de sódio (160 mg de uma dispersão a 60%, 4 mmoles) numa mistura anidra de tetra-hidrofurano/dimetilformamida (3 ml; 2:1) e arrefeceu-se atê à temperatura de 0°G sob atmosfera de azoto. A essa suspensão adicionou-se, gota a gota, uma solução de 3-Zlfenacil)-amino7-2-carbetoxi-5.6-dicloro-l-(tert-butiloxicarbonil)-indol (2 g, 3,9 mmoles) numa mistura de tetra-hidrofurano/ dimetilformamida (10 ml; 2:1). Agitou-se à temperatura de 0°G durante 30 minutos. Adicionou-se iodeto de metilo (0,137. ml, 2,2 mmoles) e agitou-se durante 30 minutos à temperatura de 0°G. Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e decorridas 4 horas diluiu-se com água (20 ml). Extraiu-se com acetato de etilo (20 ml), lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para obter o composto em epígrafe.

Esquema I, passo f: 3-Δíenacil)-metilamino7-2-oarbetoxi-5.6-dioloro-indol

Dissolveu-se 3-Z7íenacil)-metilaminç7-2-carbetoxi-5,6-dicloro-l-(tert-butiloxicarbonil)-indol obtido anteriormente em cloreto de metileno (15 ml). Adicionou-se ácido trifluoroacêtico (5 ml) e agitou-se durante 5 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob vazio, diluiu-se com acetato de etilo (100 ml), lavou-se com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de

- 143

magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A recristalização do resíduo em uma mistura de acetato de etilo/hexano deu o composto em epígrafe.

Exemplo 41c

Preparação de 3-/7 fenacil)-metilamlnç7-2-carbetoxi-5,6-dicloro-indol

Preparou-se uma mistura de 3~ZTfenacil)-metilamino7-2-carbetoxi-5,6-dieloro-indol (750 mg, 1,78 mmoles) hidróxido de lítio (210 mg, 5 mmoles), tetra-hidrofurano (10 ml·) e de água (10 ml). Agitou-se durante 24 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se com acetato de etilo (40 ml). Acidificou-se sob agitação e separaram-se as fases. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A recristalização do resíduo (acetato de etilo/hexano) deu o composto em epígrafe.

144

Exemplo 41ά

Preparação de 3-/7fenacil)-metilaminQ/-2-carbonilaminotetrazol-6-oloro-indol

Esquema IV, Dissolveu-se 3-/7fenacil)-metilamino/-2-carboxi-6-cloro-indol (1 mmole) em tolueno, adicionou-se cloreto de tionilo (2 ml) e aqueceu-se atê à temperatura de 50°C durante 3 horas. Após o arrefecimento concentrou-se a mistura reaccional in vácuo e concentrou-se mais duas vezes a partir de tolueno. Dissolveu-se o cloreto de ácido em cloreto de metileno e tratou-se com 5-aminotetrazol (1 mmole). Agitou-se a mistura reaccional durante 24 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com água, extraiu-se com acetato de etilo, secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se para obter o composto em epígrafe.

Os compostos de fórmulas gerais Ia a Ic são antagonistas dos aminoácidos excitadores. Antagonizam os efeitos que os aminoácidos excitadores exercem sobre o complexo receptor do MDA. Ligam-se preferencialmente ao sítio de ligação da glicina insensível à estriquinina, associado ao complexo receptor do NlíDA. São úteis para o tratamento de diversos estados de doença.

Esses compostos exibem propriedades anti-convulsivas e são úteis para o tratamento da epilépsia. São úteis para o tratamento das convulsões do grande mal, das convulsões do pequeno mal, das convulsões psicomotoras, das convulsões autonômicas, etc.. Um dos métodos para a demonstração das suas propriedades anti-epilépticas baseia-se na sua capacidade para inibirem as convulsões que são provocadas pela administração do ácido quinolínico. Este teste pode ser realizado conforme a seguir se descreve.

A um grupo constituído por dez murganhos administrou-se 0,01 a 100 jxl de composto de ensaio intracerebroventricularmente num volume de 5 microlitros de uma solução salina. A um segundo grupo de controlo contendo igual número de murganhos administrou-se um volume igual de solução salina, como controlo. Decorridos aproximadamente 5 minutos administrou-se aos dois grupos 7,7 microgramas de ácido quinolínico intraeerebroventricularmente num volume de 5 microlitros de solução salina. Nos 15 minutos subsequentes pesquisou-se nos animais a existência de convulsões clónico-tõnicas. 0 grupo de controlo exibiu uma taxa estatisticamente superior de convulsões clônico-tónicas quando comparado com o grupo do teste.

Outro método de demonstração das propriedades anti-epilépticas desses compostos baseia-se na sua capar cidade para inibirem convulsões audiogénicas em murganhos de tipo DBA/2J.E possivel realizar este teste conforme se

- 146 descreve a seguir. Tipicamente utiliza-se um grupo constituído por 6 a 8 murganhos machos susceptíveis audiogénicos de tipo DBA/2J aos quais se administra aproximadamente 0,01 pg de composto de ensaio. 0 composto de ensaio ê administrado intracerebralmente pelo ventrículo lateral do cérebro.

A um segundo grupo de murganhos administra-se igual volume de solução salina de controlo, pela mesma via. Decorridos 5 minutos coloca-se os murganhos em vasos de vidro individuais e depois são expostos a um estímulo sonoro de 110 dêcibeis durante 30 segundos. Cada murganho é observado durante a exposição ao som para pesquisa de sinais de actividade convulsiva. 0 grupo de controlo apresentará uma incidência de convulsões estatisticamente superiores à do grupo que recebe apenas o composto de ensaio.

Os compostos de fórmulas gerais Ia a Ic são úteis para evitar ou para minimizar as lesões que os tecidos nervosos do sistema nervoso central (SffC) experimentam quando expostos a condições isquêmicas, hipóxicas ou hipóglicemicas ou como resultado de um trauma físico. Gomo exemplos representativos dessas condições refere-se os colapsos ou os acidentes cerebrovasculares, hiperinsulinémia, paragem cardíaca, trauma físico, afogamentos, asfixia e trauma neonatal anóxico. Os compostos deverão ser administrados ao paciente no período de 24 horas após a ocorrência hipóxica, isquêmica ou hipoglicémica para que os compostos minimizem eficazmente as lesões do SNG que possem . ter ocorrido no paciente.

Esses compostos também são úteis para o tratamento de doenças neurodegenerativas, tais como a doença de

- 147 /

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Huntington, a doença de Alzheimer, a demência senil, acidemia glutárica de tipo I, doença de Parkinson, demência de multi-enfarte, e lesões neuróniea associadas a convulsões descontroladas. A administração desses compostos a um paciente sujeito a essas condições servirá para evitar que o paciente sofra uma neurodegenerescência agravada ou para diminuir o regime de ocorrência dessa neurodegenerescência.

Para os especialistas na matéria é evidente que esses compostos não irão corrigir quaisquer lesões do SNC que tenham já ocorrido como resultado de outras doenças pu por falta de oxigénio· ou de açúcar. Tal como se utiliza neste pedido de patente de invenção, o termo “tratamento” refere-se á capacidade dos compostos da presente invenção para evitar lesões agravadas ou para retardar o regime de ocorrência de outras lesões.

Os compostos da presente invenção exibem um efeito ansiolítico, pelo que são úteis para o tratamento da ansiedade. Essas propriedades ansiolíticas podem ser demonstradas pela sua capacidade para bloquearem as vocalizações de angústia nas crias de ratazanas. Este teste baseia-se no fenômeno conhecido segundo o qual quando se retira uma cria de ratazana do seu ninho ela emite uma vocalização ultra-sônica. Descobriu-se qúe os agentes ansiolíticos bloqueiam essas vocalizações. Os métodos de ensaio foram descritos por Gardner, C.R., Distress vocalization in rat pups: a simple screening method for anxiolytic drugs. J. Pharmacol. Methods, 14 (1985) 181-187; e Insel et al., Rat pup ultrasonic isolation calls: Possible mediation by the benzodiaze- 148 pine receptor complex”, Pharmacol. Biochem. Behav.. 24, (1986) 1263-1267.

Os compostos da presente invenção exibem tamtém um efeito analgésico e são úteis para controlar a dor. Esses compostos também são eficazes para o tratamento da hemicrania.

Para que os compostos possam exibir as suas propriedades terapêuticas, é necessário que sejam administrados numa quantidade suficiente para inibir o efeito que os aminoácidos excitados exercem sobre o complexo receptor do BMDA. 0 intervalo de dosagem no qual esses compostos exibem o seu efeito antagonista pode variar amplamente consoante a doença particular que se pretende tratar, a gravidade da doença do paciente, o proprio paciente, o composto particular que se pretende administrar, via de administração e a presença de outros estados patológicos subjacentes que possam afectar o paciente, etc.. Tipicamente esses compostos exibem o seu efeito terapêutico no intervalo de dosagem compreendido aproximadamente entre 0,1 mg/kg/dia e 50 mg/kg/ /dia, para qualquer das doenças ou estados enumerados antes. Pode ser desejável uma administração diária repetitiva, a qual variará de acordo com os estados anteriormente especificados .

Os compostos da presente invenção podem ser administrados por diversas vias. São eficazes quando administrados por via oral. Esses compostos também podem ser administrados por via parenteral (isto ê, subcutânea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal ou intratecalmente).

- 149 f r

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As composições farmacêuticas podem ser preparadas utilizando técnicas conhecidas na especialidade. Tipicamente misturar-se-á uma quantidade antagonista de um desses compostos com um veículo farmaceuticamente aceitável.

Para administração por via oral os compostos podem ser formulados em preparações sólidas ou líquidas, tais como cápsulas, pílulas, comprimidos, pastilhas, rebuçados, pós, suspensões ou emulsões. As formas de dosagem unitárias sólidas podem ser cápsulas de gelatina de tipo vulgar contendo, por exemplo, agentes tensioactivos, lubri·*· ficantes e cargas de enchimento inertes, tais como lactose, sacarose e amido de milho, ou podem ser preparações de libertação prolongada.

De acordo com um outro aspecto, os compostos de fórluma geral I podem ser formulados em comprimidos com bases adequadas para comprimidos, tais como a lactose, a sacarose e o amido de milho, em associação eom agentes ligan tes, tais como a goma de acácia,amido de milho ou gelatina, agentes de desintegração, tais como o amido de batata ou o ácido algínieo, e utilizando agentes lubrificantes, tais como o ácido esteárico ou o estereato de magnésio. As preparações líquidas são preparadas dissolvendo o ingrediente activo num dissolvente aquoso ou não aquoso farmacêuticamente aceitável, o qual pode conter também agentes de suspensão, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes e agentes conservantes conhecidos na especialidade.

Para administração por via parenteral esses compostos podem ser dissolvidos num veículo farmacêutico

- 150 fisiologicamente aceitável e administrados sob a forma de uma solução ou de uma suspensão. Gomo exemplos ilustrativos de veículos farmaceuticamente adequados, referem-se a água, as soluções salinas, as soluções de dextrose, as soluções de frutose, o etanol e os óleos de origem animal, vegetal ou de origem sintética. 0 veículo farmacêutico também pode conter conservantes, tampões, etc. bem conhecidos na especialidade.

No caso de os compostos se destinarem â administração intratecal podem ser dissolvidos num fluído cerebroespinal, conforme ê conhecido na especialidade.

Os compostos da presente invenção também podem ser administrados topicamente. Isto pode ser realizado preparando simplesmente uma solução do composto que se pretende administrar, utilizando, de preferência, um dissolvente conhecido para promover a absorção transdérmica, tal como o etanol ou o dimetilsulfóxido (DMSO), utilizando ou não outro excipientes. De preferência, a administração tópica realizar-se-á utilizando um emplastro de tipo reservatório ou de tipo membrana porosa ou uma variedade de matrizes sólidas.

Alguns dispositivos transdêrmicos adequados encontram-se descritos nas patentes de invenção norte-americanas N2s 3 742 951, 3 797 494, 3 996 934 e 4 031 894. Esses dispositivos possuem geralmente um complemento de suporte que define uma das suas superfícies laterais, uma camada adesiva permeável ao agente activo que define a outra superfíeie lateral e pelo menos um reservatório que contém o agente activo interposto‘entre as superfícies laterais.

Em alternativa, o agente activo pode estar contido em várias

- 151 microcápsulas distribuídas através da camada adesiva permeável. Em qualquer dos casos, o agente activo ê fornecido con tínuamente a partir do reservatório ou das microcápsulas através de uma membrana, atravessando a camada adesiva permeável ao agente activo, a qual está em contacto com a pele ou com uma mucosa do paciente. Se o agente activo for absorvido através da pele, administra-se ap paciente um fluxo de agente activo controlado e pré-determinado. No caso das microcápsulas, o agente eneapsulador pode desempenhar também a função de membrana.

Num outro dispositivo para a administração transdérmica dos compostos de acordo com a presente invenção, o composto farmaceuticamente activo fica contido numa matriz a partir da qual é fornecido a uma velocidade desejada, gradual, constante e controlada. A matriz é permeável de modo a libertar o composto por difusão ou por refluxo através dos microporos. A libertação efectua-se a uma velocidade controlada. Esse sistema que não necessita de nenhuma membrana encontra-se descrito na patente de invenção norte-americana 5S 3 921 636. Com esses sistemas são possíveis pelo menos dois tipos de libertação. A libertação por difusão ocorre sempre que a matriz é do tipo não poroso. 0 composto farmaceuticamente eficaz dissolve-se e difunde-se através da própria matriz. A libertação por fluxo microporoso ocorre sempre que 0 composto farmaceuticamente eficaz ê transportado por uma fase líquida através dos poros da matriz.

Embora a presente invenção tenha sido descrita

- 152 em relação aos seus aspectos específicos, deve notar-se que são possíveis diversas modificações e que a presente invenção pretende englobar quaisquer variantes, utilizações ou adaptações da invenção que acompanhem de uma forma geral os princípios da presente invenção considerando-se nela englobados tais variantes em relação â presente memória descritiva, conforme ê habitual ou conhecido na prática da especialidade.

No presente pedido de patente de invenção alguns termos possuem as significações adiante referidas:

a) 0 termo ”paciente” refere-se aos animais de sangue quente, tais como, por exemplo, cobaias, murganhos, ratos, gatos, coelhos, cães, macacos, chimpazês e seres humanos;

b) 0 termo tratar refere-se à capacidade dos compostos para mitigar, aliviar ou reduzir a progressão da doença do paciente ou para evitar profilaticamente a sua ocorrência ou a manifestação dos seus sintomas;

c) 0 termo neurodegenerescência refere-se a uma doença progressiva e ao desaparecimento de uma população de células nervosas cuja ocorrência assuma os aspectos característicos de um estado particular de doença e que origine lesões cerebrais.

Os compostos de fórmula geral 1 também podem ser misturados com qualquer veiculo inerte e utilizados em ensaios laboratoriais com o objectivo de determinar a con- 153 centração desses compostos no soro, na urina, etc., de um paciente, conforme ê prática na especialidade.

As doenças neurodegestivas estão tipicamente associadas à perda de receptores do HffiDA. Deste modo, os compostos de fórmula gerais Ia a Ic podem ser utilizados em procedimentos de diagnóstico para auxiliar os médicos a diagnosticar doenças neurodegenerativas. Esses compostos podem ser marcados com agentes de contraste conhecidos na especialidade, tais como os átomos de isótopos e podem ser administrados a um paciente com o objectivo de se determinar se o paciente exibe um número diminuído de receptores do NffiDA e o ritmo ao qual essas perdas estão a ocorrer.

Claims (4)

1. REIVINDICAÇÕES

   1.- Processo para a preparação de compostos de fõrmu las gerais em que o símbolo 2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^, fenilo, fenilo substituí do ou um substituinte alquilfenilo no qual o anel fenilo pode ser facultativamente substituído ;

   o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C^-C^, alcoxi C^-^, ^CF3' ^0CF3' ^0H' ^N02 ^{ou CN}' o símbolo B representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^-C₄ ou alquilfenilo facultativamente substituído ou um grupo de fórmula ge ral -CH₂-COR₂;

   o símbolo X representa um grupo CO ou S0₂; o símbolo A representa um substituinte seleccioentre o grupo constituído por:

   - C- D ou em çue o símbolo L representa um substituinte seleccionado entre o grupo constituído por átomos de hidrogénio ou de halogéneo ou grupos alquilo C₁-C₄, alcoxi C₁-C , CF₃, OCF₃, OH, N0₂, NH₂, alquilfenilo, acetiloxi ou CN;

   os símbolos e e o símbolo D representam individual e independentemente um substituinte seleccionado entre o grupo constituído por -OH, -OR3, -NR^R^, -OC^OR^ e -0-(CH₂)_m~NRgR_,, em gue 0 símbolo m representa um inteiro compreendido entre 1 e '4;

   o símbolo R3 representa um grupo alquilo C^-C^, fenilo, fenilo substituído ou um substituinte alquilfenilo no qual o anel fenilo pode ser facultativamente substituído;

   os símbolos e R^ representam individual e in dependentemente um átomo de hidrogénio ou um gru po alquilo C^-C^;

   os símbolos Rg e R-, representam individual e independentemente um átomo de hidrogénio ou um gru po alquilo C^-C^; ou os símbolos Rg e R-, em conjunto com o átomo de azoto adjacente formam um grupo piperidino, morfolino ou pirrolidino;

   e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis; com as condições seguintes:

   1) no caso de os símbolos R, Z, B, representarem um átomo de hidrogénio, o símbolo R^ representar um grupo de fórmula geral OR^ na qual o símbolo

   -158

   R^ representa um grupo etilo e o símbolo X repre sentar um grupo CO, então o símbolo L não representa um átomo de hidrogénio;
2. 2) no caso de o símbolo X representar um grupo SO^z os símbolos R e B representarem um átomo de hidrogénio e o símbolo Z representar um grupo me tilo, então o símbolo L não representa um grupo N0₂ em posição para ou um grupo metilo em posiçãp para;
3. 3) no caso de o símbolo X representar um grupo S0₂, os símbolos R e B representarem um ãtomo de hidrogénio e o símbolo Z representar um ãtomo de hidrogénio, então o símbolo L não representa um ãtomo de cloro em posição para;
4. 4) no caso de o símbolo X representar um grupo SC>₂, o símbolo A não pode representar um grupo de fõr mula geral C(O)-D ou um grupo tetrazol;

   caracterizado pelo facto de:

   A) no caso dos compostos de fórmula geral Ia na qual os substituintes possuem as significações definidas antes, se efectuar a reacção representada no Esquema Reaccional I:

   •159ESQUEMA I DE REACÇÃO

   3ase í^Y^cn

   II

   II

   Sase

   Ciclização

   B) no caso dos compostos de fórmula geral Ia na qual todos os substituintes possuem as signi ficações definidas antes, se efectuar a reac ção representada no Esquema Reaccional II: