KR100220882B1 - 3-아미도인돌릴 유도체 - Google Patents

3-아미도인돌릴 유도체

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KR100220882B1
KR100220882B1 KR1019910019414A KR910019414A KR100220882B1 KR 100220882 B1 KR100220882 B1 KR 100220882B1 KR 1019910019414 A KR1019910019414 A KR 1019910019414A KR 910019414 A KR910019414 A KR 910019414A KR 100220882 B1 KR100220882 B1 KR 100220882B1
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제랄드 살리투로 프란세스코
미하일 바론 브루스
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슈테펜엘.네스비트
메렐 다우 파마슈티칼스 인크.
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Abstract

본 발명은 신규 3-아미도 및 3-술파미도-인돌릴 NMDA 길항제 및 여러가지 질병을 치료하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

3-아미도인돌릴 유도체
본 발명은 NMDA 길항제로서 유용한 신규 3-아미도 및 3-술파미도-인돌릴 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 또다른 측면은 여러가지 질병을 치료하는 그의 용도 및 그를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따라, 하기 일반식 (Ⅰa),(Ⅰb), 및 (Ⅰc)의 신규 NMDA 길항제 및 제약학적으로 수용할 수 있는 그들의 염이 발견되었다.
상기 식 중에서, Z는 H, C1-C4알킬, 페닐, 치환된 페닐, 또는 페닐 고리가 치환될 수 있는 알킬페닐 치환체를 나타내고, R은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, CF3, OCF3, OH, NO2또는 CN을 나타내고, B는 수소, C1-C4알킬, 치환될 수 있는 알킬페닐 또는 -CH2-COR2를 나타내고, X는 CO 또는 SO2를 나타내고, A는
(여기서 L은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, F3, OCF3, OH, NO2, NH2, 알킬페닐, 아세틸옥시 또는 CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체를 나타낸다)로 이루어진 군으로 부터 선택된 치환체를 나타내고, R1, R2및 D는 각각 독립적으로 -OH, -OR3, -NR4R5, -OCH2OR3및 -O-(CH2)m-NR6R7로 구성된 군으로부터 선택된 치환체를 나타내고, 여기서 m은 1-4의 정수이고 R2은 C1-C4알킬, 페닐, 치환된 페닐 또는 페닐 고리가 치환될 수 있는 알킬페닐 치환체를 나타내고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬을 나타내고, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬을 나타내거나 또는 R6및 R7이 인접한 질소 원자와 함께 피페리디노기, 모르폴리노기 또는 피롤리디노기를 형성하며, 단, 1) R, Z, B가 수소이고, R1은 R3이 에틸인 OR2이고 X가 CO이면, L이 수소가 아니고, 2) X가 SO2이고, R 및 B가 수소이고, Z가 메틸이면, L은 파라 NO2또는 파라 메틸이 아니고, 3) X가 SO2이고, R 및 B가 수소이고, Z가 H이면, L은 파라 Cl이 아니고, 4) X가 SO2이면, A는 C(O)-D 또는 테트라졸이 될 수 없다.
본 출원에 사용된
a) "할로겐"이란 용어는 불소, 염소 또는 브롬 원자를 의미하고,
b) "저급 알킬기 및 C1-C4알킬"이라는 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 등과 같은 1-4의 탄소를 함유하는 분지쇄 또는 직쇄 알킬기를 의미하고,
c) "저급 알콕시기 및 C1-C4알콕시"라는 용어는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시등과 같은 1-4의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 의미하고,
d) "치환된 페닐 고리"라는 용어는 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, CF3, OCF3, OH, CN, NH2및 NO2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 3 이하의 치환체로 치환된 페닐부분(C6H5)을 의미한다. 이러한 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있으며 오르토, 메타 또는 파라 위치 중 어느 한 곳에 위치할 수 있다.
e) "알킬페닐 치환체"라는 용어는 -(CH2)p-C6H5(p는 1-3의 정수임)를 의미한다. 이 페닐 고리는 특별히 제외되지 않는 한, 바로 위의 방법으로 치환될 수 있다.
f) "비치환된 알킬페닐 치환체"라는 용어는 -(CH2)p-C6H5(p는 1-3의 정수임)를 의미한다.
g) 그의 제약학적으로 수용할 수 있는 염 이라는 용어는 산 부가염 또는 염기 부가염을 의미하고,
h) 카로보닐이라는 용어는 CO를 의미하고,
i) 술폭시드라는 용어는 SO2를 의미하고,
j) 테트라졸이라는 용어는을 의미한다.
"제약학적으로 수용할 수 있는 염기 부가염"이라는 표현은 일반식(Ⅰ)로 나타낸 화합물 또는 그의 중간체의 무독성 유기 또는 무기 염기 부가염을 의미한다.
적당한 염을 형성하는 염기에는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘 또는 수산화바륨과 같은 알칼리금속 수산화물 또는 알칼리토금속 수산화물; 암모니아, 및 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민 및 피콜린과 같은 지방족, 치환족, 또는 방향족 유기 아민이 있다. 이러한 화합물과 함께 1염기 또는 2염기염이 형성될 수 있다.
"제약학적으로 수용할 수 있는 산 부가염"이라는 표현은 일반식(Ⅰ)로 나타낸 염기 화합물 또는 중간체의 무독성 유기 또는 무기산 부가염을 의미한다. 적당한 염을 형성하는 무기산에는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 및 나트륨 모노히드로겐오르토포스페이트, 및 칼륨 히드로겐 설페이트와 같은 산 금속염이 있다. 적당한 염을 형성하는 유기산에는 모노-, 디-, 및 트리카르복실산이 있다. 그러한 산의 예로는 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피르부산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 벤조산, 히드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시-벤조산, p-톨루엔술폰산, 및 메탄술폰산 및 2-히드록시에탄술폰산과 같은 술폰산이 있다. 이러한 염은 수화물 또는 실질적으로 무수물 형태로 존재할 수 있다. 일반식 Ⅰa-c에 나타낸 인돌 고리는 항상 2 및 3 위치에서 치환되고, 1위치에서도 치환될 수도 있다. 또한 R에 대한 가능한 정의로 나타낸바와 같이 더 치환될 수도 있다. R은 3이하의 추가의 치환체를 나타낼 수도 있고, 이러한 추가의 치환체는 4,5,6, 또는 7위치 중의 어느 위치에 위치할 수 있다. 이러한 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다. X는 C(O) 또는 SO2를 나타낼 수 있다. 만약에 X가 SO2이면, A는 C(O)-D 또는 테트라졸일 수 없다.
R1, R2, 및 D는 페닐 또는 페닐 고리가 치환될 수 있는 알킬페닐을 포함할 수 있다. 이러한 페닐 고리에서는 3 이하의 치환체가 있을 수 있으며 이러한 치환체는 오르토, 메타, 파라 위치 중의 어느 한 위치에 위치할 수 있다. 특정 치환체는 상기 치환된 페닐 고리의 정의 중의 어느 하나일 수 있다. Z는 또한 치환된 페닐 고리 또는 페닐 고리가 치환될 수 있는 알킬페닐 치환체일 수 있다. 이러한 페닐 고리는 또한 오르토, 메타, 파라 위치 중의 어느 한 위치에 위치할 수 있는 3 이하의 치환체를 포함할 수 있다. 특정 치환체는 치환된 페닐고리에 대한 상기 정의한 것 중의 어느 것일 수 있다.
R1, R2및 D는 동일하거나 상이한 치환체를 나타낸다. 마찬가지로 R4및 R5도 동일하거나 상이한 치환체를 나타낸다. R6및 R7이 수소 또는 C1-4알킬을 나타낼 때, 그들은 동일하거나 상이한 치환체를 나타낸다. R6및 R7이 지정된 질소 원자와 함께 헤테로사이클 고리를 형성할 때, 헤테로사이클의 질소 원자는 항상 인접 알킬렌기에 결합한다.
인돌릴 고리는 치환되는 것이 바람직하고, 더 바람직하기로는 4와 6, 5와 6, 또는 6 위치에서 치환되는 것이 바람직하다. 또한 이러한 치환체들은 염소 원자와 같은 할로겐 원자인것이 바람직하다. B는 비수소 치환체이고 A는 페닐인 것이 바람직하다.
본 발명에 포함되는 화합물의 예는 다음과 같다.
1) 3-[(2-히드록시페나실)아미노]-2-카르복시-6-클로로인돌,
2) 3-[(페나실)아미노]-2-카르복시-6-클로로인돌,
3) 3-[(페나실)아미노]-2-[(2-디메틸아미노)카르브에톡시]-6-클로로인돌,
4) 3-[(페나실)아미노]-2-카르브에톡시-6-클로로인돌,
5) 3-[(2-아세톡시페나실)아미노]-2-카르브에톡시-6-클로로인돌,
6) 3-[(옥살릴)아미노]-2-카르복시-6-클로로인돌,
7) 3-[(메틸옥살레이트)아미노]-2-카르브메톡시-6-클로로인돌,
8) 3-[(페나실)메틸아미노]-2-카르복시-4,6-디클로로인돌,
9) 3-[(페나실)아미노]-2-카르복시-4,6-디클로로인돌,
10) 3-[(옥살릴)아미노]-2-카르복시-4,6-디클로로인돌,
11) 3-[(3-피리드아실)메틸아미노]-2-카르복시-4,6-디클로로인돌,
12) 3-[(3-피리드아실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌,
13) 3-[(3-피리드아실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌,
14) 3-[(3-피리드아실)아미노]-2-카르복시-4,6-디클로로인돌,
15) 3-[(페나실)메틸아미노]-2-[(2-디메틸아미노)-카르브에톡시]-4,6-디클로로인돌,
16) 3-[(페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌,
17) 3-[(페나실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌,
18) 3-[(메틸옥살릴레이트)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌,
19) 3-[(2-벤질페나실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌,
20) 3-[(2-벤질페나실)아미노]-2-카르복시-4,6-디클로로인돌,
21) 3-[(2-벤질페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌,
22) 3-[(2-벤질페나실)메틸아미노]-2-카르복시-4,6-디클로로인돌,
23) 3-[(페닐술포닐)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌,
24) 3-[(페닐술포닐)아미노]-2-카르복시-4,6-디클로로인돌,
25) 3-[(페나실)에틸아미노]-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌,
26) 3-[(페나실)에틸아미노]-2-카르복시-4,6-디클로로인돌,
27) 3-[(페나실)벤질아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌,
28) 3-[(페나실)카르브에톡시메틸-아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌,
29) 3-[(페나실)벤질아미노]-2-카르복시-4,6-디클로로인돌,
30) 3-[(페나실)카르복시메틸-아미노]-2-카르복시-4,6-디클로로인돌,
31) 3-[(페닐술포닐)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌,
32) 3-[(페닐술포닐)메틸아미노]-2-카르복시-4,6-디클로로인돌,
33) 3-[(4-니트로페나실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌,
34) 3-[(4-아미노페나실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌,
35) 3-[(메톡시옥살릴레이트)벤질아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌,
36) 3-[(메틸옥살릴레이트)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌,
37) 3-[(4-니트로페나실)아미노]-2-카르복시-4,6-디클로로인돌,
38) 3-[(옥살릴)벤질아미노]-2-카르복시-4,6-디클로로인돌,
39) 3-[(옥살릴)메틸아미노]-2-카르복시-4,6-디클로로인돌
일반식(Ⅰa)의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 방법을 반응도식 Ⅰ에 나타내었다. 반응도식 Ⅰ에서, 특별한 언급이 없는 한, 모든 치환체들은 상기 정의한 바와 같다.
R'1= OR3
B' = C1-C4알킬, -CH2-COR2, 또는 알킬페닐
Z' = C1-C4알킬 또는 알킬페닐, 페닐 또는 치환된 페닐
Hal = Cl 또는 Br
일반적으로 일반식 Ⅰa의 적절한 3-아미노인돌릴 유도체는 다단계 공정으로 제조될 수 있다.
반응도식 Ⅰ에서, 일반식(1)로 기재된 2-아미노벤조니트릴 유도체는 상업적으로 얻거나 당업계 전문가에 의해 적절하게 치환된 2-니트로벤조산으로 부터 제조할 수 있다. 예를 들면, 적절한 2-니트로벤조산 유도체는 티오닐클로라이드와 같은 염소화제를 사용하여 산클로라이드로 전환시킨 다음 t-부틸아민으로 커플링시켜서 적절하게 치환된 아미드를 얻는다. 이어서 에탄올과 같은 양성자성 용매에 용해된 유도체를 탄소 기재 팔라듐과 같은 촉매 존재 중에서 수소화 반응시켜 니트로 관능기를 환원시킨다. 이어서 생성된 아닐린 유도체를 실온에서 메틸렌클로라이드와 같은 유기 용매 중에서 트리플루오로아세트산 무수물로 처리하여 탈수시킴으로써 반응도식 Ⅰ의 단계 a에서 직접 사용되는 N-트리플루오로아세테이트로서 일반식(1)의 적절하게 치환된 2-아미노벤조니트릴을 얻는다.
일반식(1)로 기재된 적절하게 치환된 2-아미노벤조니트릴은 당업계의 통상의 전문가에 의해서 다른 방법을 사용하여 제조될 수도 있다. 예를 들면, 적절한 2-아미노벤조산 유도체를 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매 중에서 트리페닐포스핀, 디에틸 아조디카르복실레이트 및 N-히드록시숙신이미드로 처리하여 숙신이미드에스테르로 전환시킬 수 있다. 이어서 이것을 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매 중에서, 실온에서, t-부틸아민으로 처리하여 N-t-부틸아미드 유도체를 얻는다. 이 화합물을 실온에서, 메틸렌클로라이드와 같은 유기 용매 중에서 트리플루오로아세트산 무수물로 탈수시켜 반응도식 Ⅰ의 단계 a에서 직접사용되는 N-트리플루오로아세테이트를 직접 사용하는 일반식(1)의 적절하게 치환된 2-아미노벤조니트릴을 얻는다.
반응식 Ⅰ의 단계a에서는, 일반식(1)로 기재된 23-아미노벤조니트릴 유도체를 일반식(23)의 알킬할로아세테이트 유도체로 알킬화시켜 일반식(3)의 알킬 2-아닐리노아세테이트 유도체를 얻는다. 단계a의 알킬화 반응은 당 업계의 공지된 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 대표적으로 일반식(1)의 2-아미노벤조니트릴 유도체를 일반식(2)의 알킬할로아세테이트 유도체 몰과량 및 탄산칼륨과 같은 염기 몰과량과 접촉시킨다. 디메틸포름아미드와 같은 유기 용매 중에서 접촉시킨다. 반응물을 통상 실온 내지 환류 온도에서, 약24시간 내지 6일 동안 함께 교반시킨다. 일반식(3)의 아닐리노아세테이트 유도체는 플래쉬 크로마토그래피와 같은 방법에 의해 반응물로부터 회수될 수 있다. 임의로는 헥산과 같은 용매로 재결정하여 정제할 수 있다.
반응도식 Ⅰ의 단계 b에서는, 일반식(3)의 알킬 2-아닐리노아세테이트 유도체를 칼륨 t-부톡시드와 같은 적당한 비친핵성 염기와 고리화 반응시켜 일반식(4)의 2-카르브알콕시-3-아미노인돌을 얻는다.
단계 b의 고리화 반응은 또한 당 업계에 공지된 방법을 사용하여 수행될 수도 있다. 통상, 일반식(3)의 알킬 2-아닐리노아세테이트 유도체를 칼륨 t-부톡시드와 같은 염기 등몰량과 접촉시킨다. 반응물은 통상 테트라히드로푸란과 같은 무수 유기 용매에서 접촉시킨다. 반응물은 통상 약 0℃ 내지 실온의 온도에서, 약3시간 내지 24시간의 기간 동안 함께 교반시킨다. 일반식(4)의 2-카르브알콕시-3-아미노 인돌은 플래쉬 크로마토그래피와 같은 방법에 의해 반응물로부터 회수할 수 있다. 다음에, 임의로는 헥산/에틸 아세테이트와 같은 용매 시스템으로 재결정하여 정제할 수도 있다.
반응도식 Ⅰ의 단계 c에서는, 일반식(4)의 2-카르브알콕시-3-아미노 인돌의 아미노 관능기를 상기 일반식(5)의 적절한 산 염화물 또는 술포닐 클로라이드로 아실화 반응시켜 일반식(6)의 3-아미노 인돌린 유도체를 얻는다.
단계 c의 아실화 반응 또한 당 업계에 공지된 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 통상, 일반식(4)의 2-카르브알콕시-3-아미노인돌을 몰과량의 산염화물 또는 술포닐클로라이드 및 몰과량의 염기, 예를 들면 트리에틸아민과 함께 접촉시킨다. 반응물을 통상 테트라히드로푸란 또는 메틸렌클로라이드와 같은 무수 유기 용매 내에서 접촉시킨다. 반응물을 통상 실온 내지 환류온도의 온도에서, 5분 내지 24시간의 기간 동안 함께 교반시킨다. 일반식(6)의 3-아미노 인돌릴 유도체는 헥산/에틸 아세테이트와 같은 용매 시스템으로 재결정시키는 것과 같은 방법을 사용하여 회수할 수 있다.
또한, 일반식(6)의 3-아미노인돌릴 유도체를 반응도식 Ⅰ의 임의의 단계 d-g에서 설명된 바와 같이 더 관능화시킬 수 있다.
예를 들면, 임의의 단계 d1에서, 일반식(6)의 3-아미노인돌릴 유도체의 인돌 질소 관능기를 알킬화 반응시켜 일반식(7)의 3-아미노-1-알킬인돌릴 유도체를 얻을 수 있다.
임의의 단계 d1의 알킬화 반응을 수행하기 위한 한 가지 방법은 당 업계에 공지되어 있는 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 통상, 일반식(6)의 3-아미노인돌릴 유도체를 일단 수소화나트륨과 같은 몰과량의 염기와 접촉반응시킨다. 반응물은 통상 테트라히드로푸란 도는 디메틸포름아미드와 같은 무수 유기 용매 중에서 접촉 반응 시킨다. 반응물은 통상 0℃ 내지 실온의 온도에서, 5분 내지 5시간의 기간 동안 함께 교반한다.
다음에 일반식(9a)의 알킬할라이드 유도체 몰과량을 첨가하고, 반응물을 -10℃ 내지 실온의 온도에서, 2시간 내지 24시간의 기간동안 함께 교반한다. 일반식(7)의 3-아미노-2-알킬인돌릴 유도체를 플래쉬 크로마토그래피와 같은 방법을 사용하여 반응물로부터 회수한다. 이어서 에틸아세테이트/헥산과 같은 용매 시스템으로 재결정시킴으로서 임의로 정제할 수 있다.
또다른 적당한 알킬화 방법은 일반식(6)의 화합물을 몰과량의 트리페닐포스펜, 몰과량의 디에틸아조디카르복실레이트, 및 일반식(9b)의 적당한 알콜 유도체와 접촉 반응 시키는 것이다. 반응물을 통상 테트라히드로푸란과 같은 무수 유기 용매 중에서 접촉 반응시킨다. 반응물을 통상 0℃ 내지 실온의 온도에서, 1 내지 24시간의 기간 동안 함께 교반한다. 일반식(7)의 3-아미노-1-알킬인돌릴 유도체를 플래쉬 크로마토그래피와 같은 방법을 사용하여 반응물로부터 회수한다. 다음에 임의로는 에틸아세테이트/헥산과 같은 용매 시스템으로 재결정하여 정제한다.
임의의 단계 d2에서, 일반식(6)의 3-아미도인돌릴 유도체의 인돌의 관능기는 t-부틸옥시카르보닐과 같은 적당한 보호기에 의해서 보호되어 더 관능화될 수 있다.
임의 단계 d2의 보호 단계는 또한 당업계에 공지된 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 통상, 일반식(6)의 3-아미노인돌릴 유도체를 등몰량의 디-t-부틸 디카르보네이트 및 촉매량의 염기, 예를 들면 디메틸아미노피리딘과 접촉 반응 시킨다. 반응물은 통상 실온 내지 환류 온도에서 1시간 내지 24시간 동안 함께 교반한다. 일반식(8)의 보호된 3-아미노인돌릴 유도체를 플래쉬 크로마토그래피와 같은 방법을 사용하여 반응물로부터 회수할 수 있다. 다음에 임의로는 에틸아세테이트/헥산과 같은 용매 시스템으로 재결정하여 정제할 수 있다.
임의의 단계e에서는, 일반식(7)의 적절하게 보호된 3-아미도인돌릴 유도체의 3-아미도 관능기를 알킬화 반응시켜 일반식(11)의 3-아미도인돌릴 유도체를 생성할 수 있다. 반응물 및 반응 조건은 통상 임의의 단계 d1과 같다.
임의의 단계 f에서는, 일반식(11)의 3-아미도인돌릴 유도체의 인돌 질소 보호 관능기를 산성 조건하에서 제거하여 일반식(12)의 3-N-알킬아미도인돌릴 유도체를 생성할 수 있다.
임의의 단계 f의 탈보호 반응은 당업게에 공지된 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 통상, 일반식(11)의 보호된 3-아미노인돌릴 유도체를 트리플루오로아세트산과 같은 몰과량의 산과 함께 접촉 반응 시킨다. 반응물은 통상 0℃ 내지 환류 온도에서 1 내지 24시간의 시간 동안 함께 교반한다. 일반식(12)의 3-N-알킬아미도인돌릴 유도체는 플래쉬 크로마토그래피와 같은 방법을 사용하여 반응물로부터 회수할 수 있다. 다음에, 임의로는 에틸아세테이트/헥산과 같은 용매 시스템으로 재결정하여 정제할 수 있다.
임의의 단계 g에서는, 일반식(12)의 3-N-알킬아미도인돌릴 유도체의 인돌 질소 관능기를 알킬화 반응시켜 일반식(13)의 3-아미도인돌릴 유도체를 생성할 수 있다. 통상, 반응물 및 반응 절차는 상기 임의의 단계 d1에서와 동일하다.
또한, R1및(또는) R2가 -OC1-C4인 상기 일반식(6), (7), (13), 및 (13)의 3-아미도인돌릴 화합물을 탈보호 반응 및(또는) 추가의 관능화 반응에 의해서 더 관능화시킬 수 있다.
탈보호 반응은 원래 공지된 가수 분해법을 사용하여 행할 수 있다. 통상, R1및(또는) R2가 -OC1-C4인 상기 일반식(6), (7), (12), 또는 (13)의 보호된 3-아미도인돌릴 유도체는 염기 가수분해를 시켜야 한다. 화합물을 수산화리튬과 같은 2 내지 3몰과량의 무기염기와 함께 접촉시킨다. 가수분해는 약 25℃ 내지 약 50℃의 온도에서 1 내지 5시간 동안 수행된다. 일반식(Ⅰa)의 목적 화합물을 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 반응 영역으로부터 회수하여 임의로 에틸아세테이트/헥산과 같은 용매 시스템으로 재결정하여 정제할 수 있다.
일반식(Ⅰa)에 포함되는 각종 에스테르 및 아미드 유도체는 당업계에 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있다. 아미드 유도체를 제조하는 한 가지 방법은 R1및(또는) R2가 -OH인 일반식(Ⅰa)의 화합물을 할로겐화제, 예를 들면 티오닐클로라이드, 옥살릴클로라이드, 포스포러스, 옥시클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드와 함께 접촉 시키는 것이다. 이어서 생성된 모노- 또는 디- 산할로겐화물을 R3및 R4가 상기 정의한 바와 같은 -HNR3R4로 표시되는 과량의 아민과 접촉시킨다. 유사한 방법으로, 에스테르 유도체는 모노-또는 디-산할로겐화물을 HOC1-C4로 표시되는 과량의 알콜과 접촉시켜 제조한다.
또다른 적당한 에스테르화 방법은 R1및(또는) R2가 OH인 일반식(Ⅰa)의 화합물을 극성 불활성 용매, 예를 들면 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 아세톤 또는 테트라히드로푸란 중에서, 디에틸이소프로필아민과 같은 염기와 접촉시켜 모노 또는 비스 카르복실산염을 제조한다. 다음에 모노 또는 비스 카르복실산염을 목적하는 에스테르에 사응하는 알킬할로겐화물 2 내지 5당량, 바람직하기로는 약 2.5당량과 접촉시키고, 약 25℃의 온도에서 16-24시간 동안 반응시킨다. 다음에 반응 혼합물을 묽은 산 수용액으로 급냉시키고 당 업계에 공지된 방법으로 추출하여 일반식(Ⅰa)의 모노 또는 디에스테르 화합물을 얻고 이를 크로마토그래피 또는 재결정과 같은 표준 방법을 사용하여 정제시킬 수 있다.
또 다른 적합한 에스테르화 방법은 R1및(또는) R2가 OH인 일반식(Ⅰa)의 화합물을 황산과 같은 산 존재하에 일반식 HOC1-C4의 알콜과 접촉시키는 것이다. 에스테르화 반응은 통상 상승된 온도에서 행해진다. 다음에 일반식(Ⅰa)의 목적 화합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 반응 대역으로부터 회수하고 임의로는 에틸아세테이트/헥산과 같은 용매 시스템으로 재결정하여 정제한다.
또다른 적합한 에스테르화 방법은 R1및(또는) R2가 OH인 일반식(Ⅰa)의 화합물을 몰과량의 일반식 HOC1-C4의 알콜, 몰과량의 트리페닐포스핀, 및 몰과량의 디에틸아조디카르복실산염과 접촉 시키는 것이다. 반응물은 통상 테트라히드로푸란과 같은 무수 유기 용매 중에서 접촉 반응 시킨다. .반응물은 통상 0℃ 내지 실온의 온도에서 1시간 내지 24시간 동안 함께 교반한다. 에스테르 유도체는 플래쉬 크로마토그래피와 같은 방법을 사용하여 반응물로부터 회수할 수 있다. 다음에 임의로는 에틸아세테이트/헥산과 같은 용매 시스템으로 재결정하여 정제할 수 있다.
아미드도 R1및(또는) R2가 -OC1-C4인 일반식(Ⅰa)의 에스테르를 0-100℃의 온도에서 1-48시간 동안 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매 하에 일반식 HNR3R4의 아민과 접촉시켜 제조할 수 있다. 생성된 일반식(Ⅰa)의 아미드 유도체를 당업계에 공지된 방법에 의하여 단리 및 정제시킬 수 있다.
반응도식 Ⅰ의 일반적인 합성 방법에 사용되는 출발 물질은 당업계의 전문가들은 쉽게 입수할 수 있다.
일반식(Ⅰb) 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 방법을 반응도식Ⅱ에 기재하였다. 반응도식 Ⅱ에서, 모든 치환체는 별다른 언급이 없는한, 상기 정의한 바와 같다.
일반적으로, 일반식(Ⅰb)의 적당한 3-아미도인돌릴 유도체는 다단계 합성으로 제조될 수 있다.
반응도식 Ⅱ의 단계 a에서, 반응도식Ⅰ에서 상기와 같이 제조된 2-카르복시인돌릴 유도체(14)를 톨루엔과 같은 유기 용매 중에서 가열하면서 티오닐클로라이드와 같은 염소화제로 처리한 다음 t-부틸아민으로 처리하여 일반식(15)의 적당하게 치환된 2-카르복스아미도인돌을 얻는다.
반응도식 Ⅱ의 단계 b에서, 일반식(15)의 2-카르복스아미도인돌릴 유도체를 염화메틸렌과 같은 유기 용매 중에서, 실온에서 트리플루오로아세트산 무수물로 처리하여 탈수시켜 일반식(16)의 2-시아노인돌릴 유도체를 얻는다.
반응도식 Ⅱ의 단계 c에서, 일반식(16)의 2-시아노인돌릴 유도체를 N-메틸피롤리디논과 같은 유기 용매 중에서, 70℃에서, 약 70시간 동안 염화트리부틸주석 및 아지드화나트륨으로 처리할 수 있다(Carini, D.J. et al. J. Med. Chem. (1991), 34, 18344 참조).
냉각 후, 당 업계의 전문가에게 잘 알려진 처리 및 정제를 하여 상기 일반식(Ⅰb)의 적당하게 치환된 2-테트라졸인돌을 얻을 수 있다.
A 및(또는) R1이 테트라졸 치환체일 수 있는 일반식(Ⅰa)의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 방법을 반응도식 Ⅲ에 기재하였다. 반응도식 Ⅲ에서, 모든 치환체는, 별다른 언급이 없는한, 상기 정의한 바와 같다.
일반적으로, A 및(또는) R1이 테트라졸 치환체인 일반식(Ⅰa)의 적당한 3-아미도인돌릴 유도체는 다단계 공정으로 제조될 수 있다.
반응도식 Ⅲ의 단계 a에서, 일반식(17)의 적당하게 치환된 3-아미노인돌을 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매 중에서, 유기 아민산 스카빈저 존재 하에, 실온에서 1당량의 에틸옥살릴클로라이드로 처리하여 일반식(18)의 3-아미도인돌릴 유도체를 얻을 수 있다.
일반식(18)의 3-아미노인도릴 유도체를 반응도식(Ⅲ)의 단계 b에서 임의로 N-알킬화한 다음, 반응도식 Ⅰ에 기재된 방법에 따라 일반식(19)의 3-아미노인돌릴 유도체를 제조할 수 있다.
일반식(19)의 3-아미노인돌릴 유도체를 다시 반응도식 Ⅲ의 단계 c에서 임의로 N-알킬화시킨 다음, 반응도식 Ⅰ에 기재된 방법에 따라 일반식(20)의 3-아미노인돌릴 유도체를 제조할 수 있다.
다음에 구조식(20)의 적당하게 치환된 3-아미노인돌을 실온에서, 테트라히드로푸란/물과 같은 용매 혼합물 중에서 수산화리튬과 같은 염기 1당량으로 처리하여 선택적으로 탈보호시켜서 일반식(21)의 모노산을 제조할 수 있다.
다음에 일반식(21)의 모노산을 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매 중에서, 트리페닐포스핀, 디에틸아조디카르복실레이트 및 N-히드록시숙신이미드로 처리하여 일반 숙신이미드에스테르를 제조할 수 있다. 다음에 이를 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매 중에서 실온에서 t-부틸아민으로 처리하여 일반식(22)의 아미드 유도체를 제조한다. 이것을 일반식(24)의 테트라졸 유도체로 전환시킨 다음 상기 반응도식 Ⅱ의 단계 b와 단계 c에서 설명한 단계 f 및 단계 g에 따라서 일반식(24)의 테트라졸 유도체로 전환시킬 수 있다. 다음에 화합물(24)를 염화메틸렌과 같은 유기 용매 중에서, 실온에서, 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 탈보호시켜서 일반식(25)의 테트라졸 유도체를 제조할 수 있다.
다음에 일반식(25)의 2-카르복시인돌릴 유도체에 반응도식 Ⅲ의 단계 e,f 및 g를 반복하여 일반식(26)의 적당하게 치환된 디테트라졸 유도체를 생성할 수 있다.
일반식(Ⅰc)의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 방법을 반응도식 Ⅳ에 기재하였다. 반응도식 Ⅳ에서, 모든 치환체는 별다른 언급이 없는 한 상기 정의한 바와 같다.
일반적으로, 일반식(Ⅰc)의 적당한 3-아미도인돌릴 유도체는 상기 반응도식 Ⅳ에 의해서 제조할 수 있다. 일반식(14)의 적당하게 치환된 3-아미도인돌릴을 톨루엔과 같은 유기 용매 중에서, 23-80℃의 온도에서, 1 내지 6시간 동안, 티오닐클로라이드와 같은 과량의 염소화제로 처리할 수 있다. 생성된 일반식(14)의 산 염화물을 염화메틸렌과 같은 유기 용매 중에서 실온에서 1시간 내지 1일 동안의 5-아미노테트라졸 1몰 당량으로 처리하여 일반식(27)의 3-아미도인돌릴 유도체를 제조할 수 있다.
상기 반응도식 Ⅱ, Ⅲ 및 Ⅳ의 일반적인 합성 반응에 사용하기 위한 출발 물질은 당업계의 전문가가 쉽게 입수할 수 있는 것이다.
하기 실시예를 들어 상기 반응식 Ⅰ 내지 Ⅳ의 통상의 합성 방법을 설명하였다. 이러한 실시예는 단지 설명하기 위한 것이며 본 발명의 범위를 한정하려는 것은 아니다. 하기 실시예에서 설명하였듯이 하기 용어들은 다음과 같은 뜻을 의미한다. : "g"는 그램을 의미하고, "mmol"은 밀리몰을 의미하고, "mL"는 밀리리터를 의미하고, "℃"는 섭씨 온도를 의미하고, "TLC"는 박층 크로마토그래피를 의미하고, "mg"은 밀리그램을 의미하고, "μL"는 마이크로리터를 의미하고, "eq"는 당량을 의미한다.
[실시예 1]
3-[(2-아세톡시페나실)아미노]-2-카르브메톡시-6-클로로인돌의 제조
단계 a : 2-(카르브메톡시)메틸아미노-4-클로로벤조니트릴
무수 디메틸포름아미드 15mL에 2-아미노-4-클로로벤조니트릴 12.9g (85 mmol)을 용해시키고 탄산칼륨 7.6g (90 mmol) 및 메틸브로모아세테이트 7.8mL (90 mmol)을 첨가하고 70℃에서 5일 동안 교반하였다. 메틸브로모아세테이트 78mL(90mmol)를 더 첨가하고, 1일동안 계속 가열하였다. 에틸아세테이트 300mL로 희석하고, 물로 세척하고 유기상을 분리하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 진공 내에서 증발시키고 25% 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하였다. 헥산으로 재결정하여 표제 화합물 7g(수율:36%)을 얻었다.
단계 b : 3-아미노-2-카르브메톡시-6-클로로인돌
무수 테트라히드로푸란 80mL에 칼륨 t-부톡시드 44mmol을 용해시키고 5℃까지 냉각시키고, 무수 테트라히드로푸란 80mL 중의 2-(카르브메톡시)메틸아미노-4-클로로벤조니트릴 10g (44mmol)의 용액을 첨가하고, 실온까지 가온하고, 3시간 동안 교반하고, 물/에틸아세테이트에 붓고 유기상을 분리하고, MgSO41상에서 건조시켰다. 진공 내에서 용매를 증발시키고, 25% 에틸아세테이트/헥산에 이어 50% 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하고, 아세테이트/헥산으로 재결정하여 표제 화합물을 얻었다.
제1 수득량 5.5g (수율 : 55%), 제2 수득량 1.9g (수율 : 19%)
단계 c : 3-[(2-아세톡시페나실)아미노]-2-카르복시-6-클로로인돌
무수 테트라히드로푸란 50mL에 3-아미노-2-카르브메톡시-6-클로로인돌 1g (4.4 mmol)을 용해시키고 트리에틸아민 4.8mmol 및 아세틸살리코일 클로라이드 4.8mmol을 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 에틸아세테이트 500mL에 희석시키고, 유기상을 분리하고, 물로 세척하고 포화 탄산수소나트륨 및 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 진공 내에서 용매를 건조 및 증발시켰다. 재결정 시켜서 표제 화합물 1.3g (수율 : 79%)을 얻었다. 융점 : 184-186℃
C19H15CIN2O5에 대한 원소 분석치
이론치 : C 59.00, H 3.91, N 7.24
실측치 : C 58.90, H 3.88, N 7.11
[실시예 2]
3-[(2-히드록시페나실)아미노]-2-카르복시-6-클로로인돌의 제조
테트라히드로푸란/물(1:1) 20mL에 3-[(2-아세톡시페나실)아미노]-2-카르브메톡시-6-클로로인돌 800mg(2.15mmol)을 용해시키고, 수산화리튬 1수화물 932mg(8.5mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고 3시간 동안 60℃까지 가온하였다. 에틸아세테이트/물로 희석하고, 산성화시키고 유기상을 분리하였다. 건조시키고 헥산으로 침전시키고 고상물을 여과하여 표제 화합물 385mg (수율 : 50%)을 얻었다.
융점 : 198-200℃(분해)
[실시예 3]
3-[(페나실)아미노]-2-카르브메톡시-6-클로로인돌의 제조
염화메틸렌 10mL에 3-아미노-2-카르브메톡시-6-클로로인돌 500mg(2.22mmol)을 용해시키고, 트리에틸아민 334μL(2.4mmol) 및 벤조일클로라이드 2.4 mmol을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트 300mL에 희석시키고 물로 세척하고 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 진공내에서 용매를 건조 및 증발시켰다. 재결정하여 표제 화합물을 얻었다. 제1 수득량 570mg (수율 : 78%), 제2 수득량 70mg( 수율 : 9%), 융점 : 242-243℃
[실시예 4]
3-[(페나실)아미노]-2-카르브옥시-6-클로로인돌의 제조
테트라히드로푸란/물(1:1) 200mL에 3-[(페나실)아미노]-2-크르브메톡시-6-클로로인돌 480 mg(1.46mmol)을 용해시키고 수산화리튬 수화물 316mg (2.92 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고 3시간동안 60℃까지 가온하였다. 에틸아세테이트/물 (50mL/50mL)으로 희석하고 유기상을 분리하였다. 수용액 층을 산성화시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기상 MgSO4상에서 건조시키고 진공 내에서 농축시켰다. 헥산으로 침전시켜 표제 화합물을 얻었다. 제1 수득량 289 mg(수율 : 63%), 제2 수득량 74mg(수율 : 16%), 융점 : 205-210℃(분해)
[실시예 4a]
3-[(페나실)메틸아미노]-2-카르브메톡시-6-클로로인돌의 제조
반응도식 Ⅰ의 단계 d2: 3-[(페나실)아미노]-2-카르브메톡시-6-클로로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌
3-[(페나실)아미노]-2-카르브메톡시-6-클로로인돌 130mg(0.395mmol), 디-t-부틸 디카르보네이트 89mg(0.395mmol), 테트라히드로푸란 5mL, 디메틸아미노피리딘 4mg을 혼합하고 실온에서 철야 교반하였다. 반응물을 에틸사에세이트 25mL로 희석시키고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공내에서 농축시켰다. 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 잔류물을 재결정하여 백색 솜털모양의 고상물로서 표제 화합물 160mg(수율 : 95%)을 얻었다.
반응도식 Ⅰ의 단계 e : 3-[(페나실)메틸아미노]-2-카르브메톡시-6-클로로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌
무수 테트라히드로푸란 1mL에 수소화나트륨 60% 분산액 14.4mg(0.36mmol)을 현탁시키고 질소 분위기 하에서 0℃까지 냉각시켰다. 그 현탁액에 테트라히드로푸란/디메틸포름아미드(3:1) 2mL에 3-[(페나실)아미노]-2-카르브메톡시-6-클로로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌 140mg(0.326mmol)을 적가하고 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 요오드화메틸 0.0224mL(0.36mmol)을 첨가하고 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 신온까지 가온하고, 물로 급냉시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 염화나트륨 포화 용액으로 유기상을 헹구고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 내에서 농축시켜서 표제 화합물 130mg을 얻었다.
반응도식 Ⅰ의 단계 f : 3-[(페나실)메틸아미노]-2-카르브메톡시-6-클로로인돌
염화메틸렌 3mL에 3-[(페나실)메틸아미노]-2-카르브메톡시-6-클로로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌을 용해시키고, 트리플루오로아세트산 1mL를 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트로 희석시키고 중탄산나트륨 포화용액으로 헹구었다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키곡 진공 내에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 4b]
3-[(페나실)메틸아미노]-2-카르복시-6-클로로인돌의 제조
테트라히드로푸란 5mL 및 물 5mL에 3-[(페나실)메틸아미노]-2-카르브메톡시-6-클로로인돌을 용해시키고, 수산화리튬을 첨가하고 40℃에서 8시간 동안 교반하였다. 물 10mL 및 에틸아세테이트 10mL로 반응물을 희석시키고, 층들을 분리하여 수용액 층을 산성화시켰다. 수용액층은 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 내에서 건조시켰다. 에틸아세테이트/헥산으로 재결정시켜서 표제 화합물 75mL을 얻었다. 융점 : 250-255℃
C17H13CIN2O3에 대한 원소 분석치
이론치 : C 62.11, H 3.99, N 8.52
실측치 : C 61.77, H 4.20, N 8.62
[실시예 4c]
3-[(m-플루오로페나실)아미노]-2-카르브메톡시-6-클로로인돌의 제조
염화 메틸렌 50mL에 3-아미노-2-카르브메톡시-6-클로로인돌 1g(4.45mmol)을 현탁시키고 트리에틸아민 0.416mL(4.6mmol)를 첨가하여 거의 투명한 용액을 얻었다. m-플루오로벤조일 클로라이드 0.561mL(4.6mmol)를 첨가하고 실온에서 5분 동안 교반하여 농백색 침전물을 얻었다. 에틸아세테이트 700mL로 반응물을 희석시키고, 물로 헹구고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공내에서 건조시켜 300mL로 만들었다. 뜨거운 헥산 150mL를 가함으로써 재결정하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 4d]
3-[(m-플루오로페나실)메틸아미노]-2-카르브메톡시-6-클로로인돌의 제조
반응도식 Ⅰ의 단계 d2: 3-[(m-플루오로페나실)아미노]-2-카르브메톡시-6-클로로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌
3-[(m-플루오로페나실)아미노]-2-카르브메톡시-6-클로로인돌 1.5g(4.3mmol), 디-t-부틸디카르보네이트 982mg(4.5mmol), 테트라히드로푸란 5mL, 디메틸아미노피리딘 42mg(0.4mmol)을 혼합하고 몇 분동안 교반하였다. 반응물은 에틸아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공 내에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
반응도식 Ⅰ의 단계 e : 3-[(m-플루오로페나실)메틸아미노]-2-카르브메톡시-6-클로로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌
무수 테트라히드로푸란 3mL에 수소화나트륨 60% 분산액 120mg(3mmol)을 현탁시키고 질소 분위기 하에서 0℃까지 냉각시켰다. 그 현탁액에 테트라히드로푸란/디메틸포름아미드(3:1) 10mL 중의 3-[(페나실)아미노]-2-카르브메톡시-6-클로로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌 1.3g(2.9mmol) 을 적가하고 15분후에 선황색 용액을 얻었다. 0℃에서 30분 동안 교반하고 요오드화메틸 0.186mL(3mmol)를 첨가하고 반응물을 실온까지 가온하고 철야 교반하였다. 물 20mL로 급냉시키고 에틸아세테트 20mL로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨 포화용액으로 헹구하고, 건조시키고, 진공 내에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
반응도식 Ⅰ의 단계 f : 3-[(m-플루오로페나실)메틸아미노]-2-카르브메톡시-6-클로로인돌
염화메틸렌 5mL에 3-[(m-플루오로페나실)메틸아미노]-2-카르브메톡시-6-클로로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌을 상기 용해시키고, 트리플루오로아세트산 5mL를 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트 50mL로 희석시키고 1N 수산화나트륨으로 헹구하고, 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 30% 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 정제시켜서 표제 화합물 700mg(수율 : 70%)을 얻었다.
[실시예 4e]
3-[(m-플루오롤페나실)메탈아미노]-2-카르복시-6-클로로인돌의 제조
테트라히드로푸란 10mL 및 물 10mL에 3-[(m-플루오로페나실)메틸아미노]-2-카르브메톡시-6-클로로인돌 650mg(1.8mmol)을 용해시키고 수산화리튬 227mg(5.4mmol)을 첨가하였다. 균일한 용액이 될 때까지 메탄올을 첨가하고, 반응물을 실온에서 철야 교반시켰다. 물 10mL 및 에틸아세테이트 25mL로 희석시키고 1N HCI로 산성화하고 층들을 분리하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 가열하여 50%로 농축시켰다. 뜨거운 헥산으로 희석시키고, 농축과 희석 단계를 반복하고 냉각시켜서 표제 화합물 550mg(수율 : 89%)을 얻었다. 융점 : 258-260℃
C17H12CIFN2O3에 대한 원소 분석치
이론치 : C 58.88, H 3.49, N 8.08
실측치 : C 58.63, H 3.44, N 7.78
[실시예 4f]
3-[(p-플루오로페나실)아미노]-2-카르브메톡시-6-클로로인돌의 제조
염화메틸렌 80mL에 3-아미노-2-카르브메톡시-6-클로로인돌 1.15g(5.12mmol)을 현탁시키고 트리에틸아민 0.497mL(5.5mmol)을 첨가하였다. p-플루오로벤조일 클로라이드 0.650mL(5.5mmol)를 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하여 침전물을 얻었다. 반응물을 에틸아세테이트 150mL로 희석시키고 물로 헹구고 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 내에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 4g]
3-[(p-플루오로페나실)메틸아미노]-2-카르브메톡시-6-클로로인돌
반응도식 Ⅰ의 단계 d2: 3-[(p-플루오로페나실)아미노]-2-카르브메톡시-6-클로로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌
3-[(p-플루오로페나실)아미노]-2-카르브메톡시-6-클로로인돌 1.7g(5.12mmol), 디-t-부틸 디카르보네이트 1.13g(5.12mmol), 테트라히드로푸란 50mL, 디메틸아미노피리딘 52mg(0.5mmol)을 혼합하고 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공내에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
반응도식 Ⅰ의 단계 e : 3-[(p-플루오로페나실)아미노]-2-카르브메톡시-6-클로로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌
무수 테트라히드로푸란 3mL에 수소화나트륨 60% 분산액 240mg(6mmol)을 현탁시키고 질소 분위기 하에서 0℃까지 냉각시켰다. 그 현탁액에 테트라히드로푸란/디메틸포름아미드(3:1) 10mL 중의 3-[(p-플루오로페나실)아미노]-2-카르브메톡시-6-클로로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌 2.5g(5.6mmol)을 적가하여 15분후에 선황색 용액을 얻었다. 0℃에서 30분 동안 교반하고 요오드화메틸 0.37mL(6mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온까지 가온하고 철야 교반하였다. 물 20mL로 급냉시키고 에틸아세테이트 20mL로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 헹구하고, 건조시키고 진공 내에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
반응도식 Ⅰ의 단계 f : 3-[(p-플루오로페나실)메틸아미노]-2-카르브메톡시-6-클로로인돌
염화메틸렌 5mL에 상기 3-[(p-플루오로페나실)메틸아미노]-2-카르브메톡시-6-클로로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌을 용해시키고, 트리플루오로아세트산 5mL를 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트 50mL로 희석시키고 1N 수산화나트륨 및 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공내에서 농축시켰다. 30% 에틸아세테이트/ 헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 잔류물을 정제하고 에틸아세이트/헥산으로 재결정하여 표제 화합물 1.0g(수율 : 62%)을 얻었다.
[실시예 4h]
3-[(p-플루오로페나실)메틸아미노]-2-카르복시-6-클로로인돌의 제조
테트라히드로푸란 10mL 및 물 10mL 중에 3-[(p-플루오로페나실)메틸아미노]-2-카르브메톡시-6-클로로인돌 650mg(1.8mmol)을 용해 시켰다. 수산화리튬 227mg(5.4mmol)을 첨가하고, 균일한 용액이 될때가지 메탄올을 적가하였다. 반응물을 실온에서 철야 교반시켰다. 반응물을 물 10mL 및 에틸아세테이트 25mL으로 희석시켰다. 1N HCI로 산성화 시키고 층들을 분리하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 가열하여 50%까지 농축시켰다. 뜨거운 헥산으로 다시 희석시키고 농축과 희석 단계를 반복하고 냉각시켜서 표제 화합물 560mg(수율 : 90%)을 얻었다. 융점 : 248-250℃
C17H12CIFN2O3에 대한 원소 분석치
이론치 : C 58.88, H 3.49, N 8.08
실측치 : C 58.75, H 3.43, N 7.70
[실시예 4i]
3-[(3,4-디플루오로페나실)아미노]-2-카르브메톡시-6-클로로인돌의 제조
염화메틸렌 80mL에 3-아미노-2-카르브메톡시-6-클로로인돌 1.15g(5.2mmol)을 현탁시키고 트리에틸아민 0.497mL(5.5mmol)를 첨가하였다. 3,4-디플루오로벤조일클로라이드 0.692mL(5.5mmol)를 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반시켜 침전물을 얻었다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 내에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 4j]
3-[(3,4-디플루오로페나실)메틸아미노]-2-카르브메톡시-6-클로로인돌의 제조
반응도식 17의 단계 d2: 3-[(3,4-디플루오로페나실)메틸아미노-2-카르브메톡시-6-클로로인돌의 제조
3-[(3,4-디플루오로페나실)아미노]-2-카르브메톡시-6-클로로인돌 5.2mmol, 디-t-부틸 디카르보네이트 1.19g(5.4mmol), 테트라히드로푸란 50mL, 디메틸아미노피리딘 52mg(0.5mmol)을 혼합하고 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 내에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다.
반응도식 Ⅰ의 단계 e : 3-[(3,4-디플루오로페나실)메틸아미노]-2-카르브메톡시-6-클로로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌
무수 테트라히드로푸란 3mL에 수소화나트륨 60% 분산액 188mg(4.7mmol)을 현탁시키고 질소 분위기 하에서 0℃까지 냉각시켰다. 그 현탁액에 테트라히드로푸란/디메틸포름아미드(3:1) 10mL 중의 3-[(페나실)아미노]-2-카르브메톡시-6-클로로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌 2g(4.3mmol)을 적가하여 15분후에 선황색 용액을 얻었다. 요오드화 메틸 0.291mL(4.7mmol)를 첨가하고 그 반응물을 실온까지 가온하고 철야 교반시켰다. 유기상을 포화 염화나트륨으로 세척하고 건조시키고 진공 내에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
반응도식 Ⅰ의 단계 f : 3-[(3,4-디플루오로페나실)메틸아미노]-2-카르브메톡시-6-클로로인돌
염화메틸렌 5mL에 상기 3-[(3,4-디플루오로페나실)메틸아미노]-2-카르브메톡시-6-클로로-1-(t-부틸 옥시카르보닐)-인돌을 용해시키고, 트리플루오로아세트산 5mL를 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트 50mL로 희석하고 1N 수산화나트륨으로 세척하고 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공내에서 농축시켰다. 30% 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그리피하여 잔류물을 정제하고 에틸아세테이트/헥산으로 재결정하여 표제 화합물 1.0g(수율 : 62%)을 얻었다.
[실시예 4k]
3-[(3,4-디플루오로페나실)메틸아미노]-2-카르복시-6-클로로인돌의 제조
테트라히드로푸란 10mL 및 물 10mL에 3-[(3,4-디플루오로페나실)메틸아미노]-2-카르브메톡시-6-클로로인돌 650mg(1.7mmol)을 용해시키고, 수산화리튬 227mg(5.4mmol)을 첨가하였다. 균일한 용액이 될때 까지 메탄올을 적가하고, 반응물을 실온에서 철야 교반하였다. 반응물을 물 10mL 및 에틸아세테이트 25mL로 희석하였다. 1N HCI로 산성화시키고 층들을 분리하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고, 가열하여 50%까지 농축시켰다. 뜨거운 헥산으로 다시 희석시키고, 농축 단계와 희석 단계를 반복하고 냉각시켜 표제 화합물 510mg(수율 : 82%)을 얻었다.
융점 : 260-264℃
C17H11CIF2N2O3에 대한 원소 분석치
이론치 : C 55.98, H 3.04, N 7.68
실측치 : C 56.07, H 3.06, N 7.40
[실시예 4L]
3-[(페나실)메틸아미노]-2-카르복시-6-플루오로인돌의 제조
단계 1. 출발 물질의 제조
2-아미노-4-플루오로벤조니트릴
톨루엔 20mL에 4-플루오로-2-니트로-벤조산 4.5g(24.3mmol)을 현탁시키고, 염화티오닐 22.5mL로 첨가하고 플라스크를 밀봉하고 50℃까지 3시간 동안 가온하였다. 진공 내에서 반응물을 농축시키고 톨루엔으로 2회 이상 재희석시키고 고진공 하에 1시간 동안 방치하였다. 염화메틸렌 40mL에 산 클로라이드를 용해시키고 t-부틸아민 13.5mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 진공 내에서 농축시켜서 회백색 고상물로서 4-플루오로-2-니트로-t-부틸벤즈아미드 5.5g(수율 : 95%)을 얻었다. 융점 : 142-143℃
C11H13FN2O3에 대한 원소 분석치
이론치 : C 55.00, H 5.45, N 11.66
실측치 : C 55.09, H 5.19, N 11.63
단계 2
에탄올 20mL에 상기 생성물 5g(21mmol)을 용해시키고 플라스크를 질소로 퍼지하였다. 탄소 기재 10% 팔라듐 200mg을 첨가하고 50psi의 압력에서 수소 분위기 하에 방치하였다. 반응물을 2시간 동안 흔들었다. 규조토를 통하여 반응물을 여과시키고, 여과물을 진공내에서 농축시켰다. 25% 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 잔류물을 정제하고, 정제된 생성물을 에틸아세테이트/헥산으로 재결정하여 4-플루오로-2-아미노-t-부틸벤즈아미드를 얻었다. 융점 116-117℃
C11H15FN2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C 62.84, H 7.19, N 13.32
실측치 : C 62.74, H 6.94, N 13.08
단계 3
염화메틸렌 70mL에 상기 생성물 2.87g(14.24mmol)을 용해시키고 트리플루오로아세트산 무수물 10mL(71mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 염화메틸렌/헥산으로 재결정하여 무색 침상으로서 2-트리플루오메틸 아세트아미드-4-플루오로벤조니트릴 3.2g(수율 : 97%)을 얻었다.
융점 : 104-105℃
C9H4F4N2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C 46.56, H 1.74, N 12.07
실측치 : C 46.67, H 1.53, N 12.09
반응도식 Ⅰ의 단계 a : 2-(카르브에톡시)메틸아미노-4-플루오로벤조니트릴
질소 분위기 하에, 디메틸포름아미드 4mL에 2-트리플루오로메틸 아세트아미드-4-플루오로벤조니트릴 1g(4.3mmol)을 용해시키고, 에틸브로모아세테이트 0.95mL(8.6mmol), 탄산칼륨 1.1g(8.6mmol)을 첨가하고 50℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석시키고 유기상을 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 여과시키고, 진공내에서 농축시켜서 표제 화합물 1.1g을 얻었다.
반응도식 Ⅰ의 단계 b : 3-아미노-2-카르브에톡시-6-플루오로인돌
테트라히드로푸란 3mL에 2-(카르브에톡시)메틸아미노-4-플루오로벤조니트릴 220mg(1mmol)을 용해시키고, 질소 분위기 하에 칼륨 t-부톡시드 용액(테트라히드로푸란 1mL 중의 1M 용액 1mL)에 교반하면서 적가하였다. 1시간 후에, 에틸아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고, 유기상을 건조시키고 진공 내에서 농축시켜 표제 화합물 170mg(수율 = 77%)을 얻었다.
반응도식 Ⅰ의 단계 c : 3-[(페나실)아미노]-2-카르브에톡시-6-플루오로인돌
염화메틸렌에 3-아미노-카르브에톡시-6-플루오로인돌 1.1 당량을 현탁시키고 트리에틸아민 1.1당량을 첨가하였다. 염화벤조일 1.1당량을 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하여 침전물을 얻었다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 내에서 농축시켜 표제 화합물 1.26g을 얻었다.
반응도식 Ⅰ의 단계 d2: 3-[(페나실)아미노]-2-카르브에톡시-6-플루오로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌
3-[(페나실)아미노]-2-카르브에톡시-6-플루오로인돌 1.0g(3.06mmol), 디-t-부틸 디카르보네이트 0.70g(3.2mmol), 테트라 히드로푸란 40mL, 디메틸아미노피리딘 33mg(0.32mmol)을 혼합하고 철야 교반시켰다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고, 포화 염화나트륨으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 내에서 농축시켰다. 에틸아세테이트/헥산으로 재결정한 다음 20% 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하였다. 에틸아세테이트/헥산으로 다시 재결정 하여 무색 침상으로서 3-[(페나실)아미노]-2-카르브에톡시-6-플루오로-1-(t0부틸옥시카르보닐)-인돌 900mg(수율 : 69%)을 얻었다.
반응도식 I의 단계 e : 3-[(페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-6-플루오로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌
무수 테트라히드로푸란 3mL에 수소화나트륨 60% 현탁액 62mg(1.55mmol)을 현탁시키고 질소 분위기 하에서 0℃까지 냉각시켰다. 그 현탁액에 테트라히드로푸란/디메틸포름아미드(3:1) 10mL 중의 3-[(페나실)아미노]-2-카르브에톡시-6-플루오로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌 650mg(1.52mmol)을 적가하여 15분 후에 선황색 용액을 얻었다. 0℃에서 30분 동안 교반하고 요오드화메틸 0.096mL(1.55mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온하고 철야 교반시켰다. 물 20mL로 급냉시키고 에틸아세테이트 20mL로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고 진공 내에서 농축시켜 3-[(페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-6-플루오로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌을 얻었다.
반응도식 Ⅰ의 단계 f : 3-[(페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-6-플루오로인돌
염화메틸렌 10mL에 상기 3-[(페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-6-플루오로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌을 용해시키고, 트리플루오로아세트산 3mL를 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트 50mL로 희석시키고 1N 수산화나트륨으로 세척하고, 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 내에서 농축시켜 3-[(페나실)메틸 아미노]-2-카르브에톡시-6-플루오로인돌을 얻었다.
테트라히드로푸란 및 물에 3-[(페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-6-플루오로인돌 300mg을 용해시키고, 수산화리튬을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 철야 교반하였다. 반응물을 물 및 에틸아세테이트로 희석하였다. 1N HCI로 산성화시키고 층들을 분리하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 내에서 농축시켰다. 에틸아세테이트/헥산으로 재결정하여 백색 분말로서 표제 화합물 270mg을 얻었다. 융점 : 265-270℃
C17H13FN203에 대한 원소 분석치
이론치 : C 65.38, H 4.20, N 8.97
실측치 : C 65.25, H 4.20, N 8.82
[실시예 4m]
3-[(페나실)메틸아미노]-2-카르복시-6-트리플루오로메틸인돌의 제조
단계 1 : 출발 물질의 제조
2-아미노-4-트리플루오로메틸벤조니트릴
톨루엔 5mL에 4-트리플루오로메틸-2-니트로-벤조산 1g(4.25mmol)을 현탁시키고, 염화티오닐 5mL를 첨가하고 1.5시간 동안 환류시켰다. 반응물을 진공 내에서 농축시키고 톨루엔으로 2회 더 농축시켰다. 고 진공 하에서 1시간 동안 방치하였다. 톨루엔 5mL에 산 클로라이드를 용해시키고 과량의 t-부틸아민을 첨가하였다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석 시키고 1M HCI로 100mL씩 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 내에서 농축시켜서 백색 고상물을 얻었다. 뜨거운 에틸아세테이트/헥산으로 재결정시켜서 백색 결정으로서 2-니트로-4-트리플루오로메틸-t-부틸 벤즈아미드 0.96g(수율 : 81%)을 얻었다. 융점 : 162-164℃
단계 2
에탄올 100mL에 2-니트로-4-트리플루오로메틸-t-부틸벤즈아미드 520mg(1.79mmol)을 용해시키고 플라스크를 질소로 퍼지시켰다. 탄소기재 5% 팔라듐 50mg을 첨가하고 50psi 압력에서 수소 분위기 하에 방치하였다. 반응물을 2시간 동안 흔들었다. 반응물을 규조토를 통과시켜 여과시키고 여과물을 진공 내에서 농축시켜 백색 고체를 얻었다. 20% 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 잔류물을 정제하여 백색 결정으로서 2-아미노-4-트리플루오메틸-t-부틸벤즈아미드 280g(회수된 출발 물질 기준으로 수율 : 69%)을 얻었다. 융점 : 109°-110℃
단계 3
염화메틸렌에 2-아미노-4-트리플루오로메틸-t-부틸벤즈아미드 850mg(3.26mmol)을 용해시키고 트리플루오로아세트산 무수물 4.62mL(32.7mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 물로 세척하고 진공 내에서 농축시켜서 회백색 고체를 얻었다. 에틸아세테이트/헥산으로 재결정하여 2-트리플루오로메틸 아세트아미드-4-트리플루오롤메틸벤조니트릴 640mg(수율 : 69.5%)을 얻었다. 융점 : 118-119℃
반응식 Ⅰ의 단계 a : 2-(카르브에톡시)메틸아미노-4-트리플루오로메틸벤조니트릴
질소 분위기 하에서 디메틸포름아미드 30mL에 2-트리플루오로 메틸아세트아미드-4-트리플루오로메틸벤조니트릴 5.44g(19.28mmol)을 용해시키고, 이것을 0℃에서 디메틸포름아미드 2mL 중의 수소화나트륨 현탁액 60% 분산액 848mg(21.21mmol)을 첨가하였다. 그 용액을 40분 이상 실온까지 가온하였다. 이 용액에 에틸 브로모아세테이트 4.276mL(38.6mmol)를 첨가하고 50℃에서 40분 동안 가열하였다. 반응물을 물에 붓고 디에틸에테르로 추출하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공내에서 농축시켰다. 50% 메탄올 : 클로로포름/헥산(3/2)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 잔류물을 정제하고 뜨거운 에틸아세테이트/헥산으로 재결정시켜서 트리플루오로아세트산 유도체 5.83g(수율 : 81.7%)를 얻었다.
융점 : 79-80℃
에탄올/물에 상기 카르브에톡시 유도체 4.9g(13.31mmol)을 용해시키고 탄산나트륨 1.837g(13.31mmol)으로 처리하였다. 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 내에서 농축시켜서 황색 고체를 얻었다. 뜨거운 에틸아세테이트/헥산으로 재결정하여 (2-카르브에톡시)메틸아미노-4-트리플루오로메틸벤조니트릴 2.7g(수율 : 76.8%)을 얻었다.
융점 : 98-101℃
반응도식 Ⅰ의 단계 b : 3-아미노-2-카르브에톡시-6-트리플루오로메틸인돌
테트라히드로푸란 40mL에 2-(카르브에톡시)메틸아미노-4-트리플루오로메틸벤조니트릴 2.34g(8.6mmol)을 용해시키고, 0℃ 질소 분위기 하에서 칼륨 t-부톡시드 용액 (1M 테트라히드로푸란 용액) 9.46mL에 적가하였다. 반응물을 실온까지 가온하였다. 3시간 후, 에틸아세테이트로 희석시키로, 물로 세척하고, 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정제하여 3-아미노-2-카르브에톡시-6-트리플루오로메틸인돌 1.22g(수율 : 52%)을 얻었다. 융점 : 204-210℃
반응도식 Ⅰ의 단계 c : 3-[(페나실)아미노]-2-카르브에톡시-6-트리플루오로메틸인돌
테트라히드로푸란 30mL에 3-아미노-2-카르브에톡시-6-트리플루오메틸인돌 290mg(1.06mmol)을 현탁시키고 트리에틸아민 0.150mL(1.17mmol)를 첨가하였다. 염화벤조일 0.136mL(1.17mmol)를 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석시키고, 1M HCI로 세척하고, 물로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 내에서 농축시켰다. 뜨거운 에틸아세테이트/헥산으로 재결정하여 3-[(페나실)아미노]-2-카르브에톡시-6-트리플루오로메틸인돌 230mg(수율 : 56%)을 얻었다.
융점 : 237-239℃
반응도식 Ⅰ의 단계 d2: 3-[(페나실)아미노]-2-카르브에톡시-6-트리플루오로메틸-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌
3-[(페나실)아미노]-2-카르브에톡시-6-트리플루오로메틸인돌 390mg(1.04mmol), 디-t-부틸 디카르보네이트 249mg(1.14mmol), 테트라히드로푸란 10mL, 디에틸아미노피리딘 33mg(0.32mmol)을 혼합하고 철야 교반시켰다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석시키고, 1M HCI로 세척하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 내에서 농축시켰다. 15% 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 황갈색 오일로서 표제 화합물 320mg(수율 : 66%)을 얻었다.
반응도식 Ⅰ의 단계 e : 3-[(페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-6-트리플루오로메틸-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌
무수 테트라히드로푸란 10mL에 수소화나트륨 60% 분산액 30mg(0.739mmol)을 현탁시키고 질소 분위기 하에서 0℃까지 냉각시켰다. 이 현탁액에 테트라히드로푸란 20mL 중의 3-[(페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-6-트리플루오로메틸-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌 320mg(0.672mmol)을 적하였다. 실온에서 20분 동안 교반하였다. 요오드화메틸 0.050mL(0.81mmol)을 첨가하였다. 3시간 후 1M HCI로 급냉시키고, 에틸아세테이트로 추출하고 유기상을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 20% 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 정제시켜서 무색 오일로서 200mg (수율 : 60.6%)을 얻었다.
반응도식 Ⅰ의 단계 f : 3-[(페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-6-트리플루오로메틸인돌
염화메틸렌에 상기 3-[(페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-6-트리플루오로메틸-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌 200mg(0.407mmol)을 용해시켰다. 트리플루오로아세트산을 첨가하고 실온에서 철야 교반시켰다. 반응물을 진공 내에서 농축시키고, 에틸아세테이트로 희석시키고 포화 중탄산나트륨으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 내에서 농축시켜서 폼(foam)으로 3-[(페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-6-트리플루오로메틸인돌 154mg(수율 : 97%)을 얻었다.
테트라히드로푸란 및 물에 3-[(페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-6-트리플루오로메틸인돌 154mg(0.395mmol)을 용해시키고 수산화리튬 50mg(1.18mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 1N HCI로 산성화하고 에틸아세테이트로 추출하고 층들을 분리하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 내에서 농축시켰다. 에틸아세테이트/헥산으로 재결정 시키고 회백색 고상물로서 표제 화합물 95mg(수율:66%)을 얻었다.
융점 : 258-261℃
C18H13F3N2O3H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C 56.84, H 3.98, N 7.37
실측치 : C 56.66, H 3.74, N 7.04
[실시예 4n]
3-[(페나실)메틸아미노]-2-카르복시-6-니트로인돌의 제조
단계 1. 출발 물질의 제조
2-아미노-4-니트로벤조니트릴
테트라히드로푸란 10mL에 4-니트로-2-아미노벤조산 500mg(2.75mmol)을 용해시키고, 트리페닐포스핀 730mg(2.75mL) 및 N-히드록시숙신이미드 316mg(2.75mmol)을 첨가하였다. 디에틸아조디 카르복실레이트 용액 0.433mL(2.75mmol)를 첨가하고 질소 분위기 하에 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 반응물에 테트라히드로 푸란 5mL 중의 t-부틸아민 1.1mL(5.5mmol)를 직접 첨가하여 처리한 후 4-니트로-2-아미노-t-부틸벤조아미드를 얻었다.
단계 2
염화메틸렌에 상기 생성물 300mg(1.31mmol)을 용해시키고 트리플루오로아세트산 무수물 3mL(6.5mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 철야 교반시켰다. 반응물을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고 물로 세척하고 진공 내에서 농축시켰다. 25% 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 프래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 2-트리플루오로메틸아세트아미드-4-니트로벤조니트릴 250mg(수율:73%)을 얻었다.
반응도식 Ⅰ의 단계 a : 2-(카르브에톡시)메틸아미노-4-니트로벤조니트릴
디메틸포름아미드 0.5mL에 2-(카르브에톡시)메틸아미노-4-니트로벤조니트릴 250mg(0.96mmol)을 용해시키고, 에틸브로모아세테이트 0.222mL(2mmol), 탄산칼륨 260mg(2mmol)을 첨가하고 80℃까지 2시간동안 가농하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고 건조시키고, 여과시키고 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 25% 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 정제시켜 트리플루오로아세테이트 유도체 170mg을 얻었다.
상기 생성물 0.8mmol을 에탄올/물에 용해시키고 탄산칼륨 0.8mmol로 처리하고, 물로 희석시키고, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 내에서 농축시켜서 황색 고체를 얻었다. 뜨거운 에틸아세테이트/헥산으로 재결정하여 2-(카르브에톡시)메틸아미노-4-니트로벤조니트릴을 얻었다.
반응도식 Ⅰ의 단계 b : 3-아미노-2-카르브에톡시-6-니트로인돌
테트라히드로푸란에 상기 카르브에톡시 유도체 0.7mmol을 용해시키고 0℃ 질소 분위기 하에서 칼륨 t-부톡시드 용액(1M 테트라히드로푸란 용액) 0.7mL에 교반하면서 적가하였다. 반응물을 실온까지 가온하였다. 3시간 후, 에틸아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정제하여 3-아미노-2-카르브에톡시-6-니트로인돌을 얻었다.
반응도식 Ⅰ의 단계 c : 3-[(페나실)아미노]-2-타르브에톡시-6-니트로인돌
테트라히드로푸란(1mL)에 2-아미노-2-카르브에톡시-6-니트로인돌 0.6mmol을 현탁시키고 트리에틸아민 0.62mmol을 첨가하였다. 염화벤조일 0.62mmol을 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석시키고, 1M HCI로 세척하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 내에서 농축시켰다. 뜨거운 에틸아세테이트/헥산으로 재결정시켜 3-[(페나실)아미노]-2-카르브에톡시-6-니트로인돌을 얻었다.
반응도식 Ⅰ의 단계 d2: 3-[(페나실)아미노]-2-카르브에톡시-6-니트로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌
3-[(페나실)아미노]-2-카르브에톡시-6-니트로인돌 0.5mmol, 디-t-부틸 디카르보네이트 0.52mmol, 테트라히드로푸란, 디메틸아미노 피리딘 mg(mmol)을 혼합하여 철야 교반하였다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석시키고, 1M HCI 및 물로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 내에서 농축시켜 3-[(페나실)아미노]-2-카르브에톡시-6-니트로인돌을 얻었다.
반응도식 Ⅰ의 단계 e : 3-[(페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-6-니트로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌
무수 테트라히드로푸란 중에 수소화 나트륨 0.4mmol을 현탁시키고 질소 분위기 하에 0℃로 냉각시켰다. 이 현탁액에 테트라히드로푸란 mL 중의 3-[(페나실)아미노]-2-카르브에톡시-6-니트로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌 0.4mmol을 적가하였다. 실온에서 20분동안 교반하고 요오드화 메틸 0.4mmol을 첨가하였다. 3시간 후 1M HCI로 급냉시키고, 에틸아세테이트로 추출하고 유기상을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고 진공 내에서 농축시켜 3-[(페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-6-니트로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌을 얻었다.
반응도식 Ⅰ의 단계 f : 3-[(페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-6-니트로인돌
염화메틸렌에 상기 3-[(페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-6-니트로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌을 용해시켰다. 과량의 트리플루오로아세트산을 첨가하고 실온에서 철야 교반시켰다. 진공 내에서 반응물을 농축시키고, 에틸아세테이트로 희석시키고 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 내에서 농축시켜서 3-[(페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-6-니트로인돌을 얻었다.
테트라히드로푸란 및 물에 3-[(페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-6-니트로인돌 0.3mmol을 용해시키고, 수산화리튬 0.9mmol을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 1N HCI로 산성화시키고 에틸아세테이트로 추출하고 층들을 분리하였다. 유기상을 황상마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 내에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다. 2-카르브에톡시-6-니트로인돌 0.3mmol을 용해시키고, 수산화리튬 0.9mmol을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 1N HCI로 산성화시키고 에틸아세테이트로 추출하고 층들을 분리하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 내에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 5]
3-[(페나실)아미노]-2-[(2-디메틸아미노)-카르보에톡시]-6-클로로인돌의 제조
3-[(페나실)아미노]-2-카르브메톡시-6-클로로인돌 1.0g(3.04mmol)을 2-디메틸아미노에탄올 5mL, 탄산칼륨 3.04mmol 및 톨루엔 25mL와 함께 혼합하고 70℃에서 24시간 동안 가온하였다. 냉각시키고, 실리카겔 컬럼을 사용하여 5% 메탄올/클로로포름을 용리시켰다. 용매를 150mL까지 증발시키고 뜨거운 헥산 200mL를 첨가하였다. 냉각시키고 여과시켜서 백색 분말로서 표제 화합물 700mg(수율 : 64%)을 얻었다.
[실시예 6]
3-[(메틸옥살릴레이트)아미노]-2-카르브메톡시인돌의 제조
단계 a : 2-[(카르브메톡시)메틸아미노]-2-벤조니틀리
메탄올 20mL에 2-아미노벤조니트릴 10g(85mmol)을 용해시키고, 탄산수소나트륨 7.6g(90mmol) 및 메틸브로모아세테이트 8.5mL(90mmol)를 첨가하고 철야 환류 가열하였다. 냉각시키고 여과시켰다. 진공 내에서 용매를 증발시키고 25% 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정제하였다. 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 재결정시켜서 백색 결정으로서 표제 화합물을 얻었다. 제1수득량 6g(수율 : 37%), 제2 수득량 3g(수율 : 18%)
융점 : 86-88℃
단계 b : 3-아미노-2-카르브메톡시-인돌
무수 테트라히드로푸란 31.5mL에 칼륨 t-부톡시드 31.5mmol을 용해시키고, 무수 테트라히드로푸란에 2-(카르브메톡시)메틸아미노벤조니트릴 6g(31.5mmol)을 첨가하였다. 실온까지 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 물/에틸아세테이트에 붓고 유기상을 분리시키고 MgSO4상에서 건조시켰다. 진공 내에서 용매를 증발시키고 25% 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하고 25% 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 재결정(다음 침상 구조가 보일때까지 헥산을 첨가한다)시켜서 표제 화합물을 얻었다. 제1수득량 2.3g(수율 : 38%) 및 제2수득량 0.5g(수율 : 8.3%)
융점 : 128-135℃(분해)
단계 c : 3-[(메틸옥살레이트)아미노]-2-카르브메톡시-인돌
염화메틸렌 3mL에 3-아미노-2-카르브메톡시-인돌 250mg(1.31mmol)을 용해시키고 트리에틸아민 182mL(1.31mmol)를 첨가하고 메틸 클로로옥살레이트 120mL(1.31mmol)을 천천히 첨가하였다. 실온에서 간단히 교반하였다. 물 및 에틸아세테이트로 희석시키고, 유기상을 분리하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 진공 내에서 용매를 증발시키고 잔류물을 뜨거운 에틸아세테이트 40mL에 용해시켰다. 부피를 20mL까지 감소시키고 뜨거운 헥산 20mL를 첨가하였다. 냉각시켜 선황색 침상으로서 표제 화합물을 수거하였다. 제1수득량 290mg(수율 : 84%) 및 제2수득량 39mg(수율 : 11%).
융점 : 217-219℃
[실시예 7]
3-[(옥살릴)아미노]-2-카르복시-인돌의 제조
메탄올 10mL에 3-[(메틸옥살릴레이트)아미노]-2-카르브메톡시인돌 200mg(0.72mmol)을 용해시키고, 수산화나트륨(물 중 1N 용액) 3.62mL(3.62mmol)를 첨가하고 40℃에서 1시간 동안 가온하였다. 물 50mL로 희석시키고, 산성화시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공 내에서 용매를 증발시켜서 황색 분말로서 표제 화합물을 얻었다(수율 : 84%).
융점 : 200-204℃
일반식(Ⅰ)의 화합물을 위한 적당한 출발 물질을 제조하기 위한 다른 합성 방법을 반응도식 Ⅴ에 나타내었다. 반응도식 Ⅴ에서 모든 치환체는, 특별한 언급이 없는 한, 상기 정의한 바와 같다.
단계 a에서는, 일반식(28)의 적당한 2-카르브알콕시인돌을 질화하여 얻는다. 일반식(29)의 2-카르브알콕시-3-니트로-인돌을 얻는다.
단계 a의 질화 반응은 당업계에 공지된 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 통상, 일반식(4)의 2-카르브알콕시-인돌을 과량의 발연질산과 접촉시킨다.
반응물은 통상 아세트산과 같은 산성 매질 중에서 접촉시킨다. 반응물은 통상 0℃ 내지 실온에서 10분 내지 4일 동안 교반한다. 일반식(29)의 2-카르브알콕시-3-니트로-인돌은 물로 침전시킨 다음 여과시켜서 반응물로부터 회수될 수 있다.
단계 b에서, 일반식(29)의 적당한 2-카르브알콕시-3-니트로-인돌의 니트로 관능기를 대응하는 아미노 관능기로 환원시켜서 일반식(4)의 3-아미노-2-카르브알콕시-인돌을 얻을 수 있다.
단계 b의 환원 반응은 당업계의 공지된 기술을 사용하여 수행할 수도 있다. 통상, 일반식(29)의 2-카르브알콕시-3-니트로-인돌을 염화주석(Ⅱ) 2수화물 5당량과 접촉시킨다. 반응물을 통상 에탄올과 같은 유체 용매 중에서 접촉시킨다. 반응물을 통상 실온 내지 환류 온도에서 1-24시간 동안 함께 교반시킨다. 일반식(4)의 3-아미노-2-카르브알콕시-인돌은 플래쉬 크로마토그래피와 같은 기술에 의해서 반응물로 부터 회수할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 상기 반응도식 Ⅰ의 단계 c-g에서와 같이 일반식(4)의 적당한 3-아미노-2-카르브알콕시-인돌로부터 제조될 수 있다. 측쇄 관능기는 상기 반응도식 Ⅰ에서와 같이 제조할 수도 있다.
반응도식 Ⅴ의 일반적인 합성 방법에 사용하기 위한 출발 물질은 당업계 통상의 숙련자들이 쉽게 입수할 수 있는 것이며, 반응도식 Ⅰ에서와 같이 얻을 수도 있다.
하기 실시예는 반응식 Ⅴ에 나타낸 대표적인 합성법을 나타낸다. 이 실시에는 단지 예시적인 것이며 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
[실시예 8]
3-[(페나실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌의 제조
단계 a : 3-니트로-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌
무수 에탄올 2L에 3,5-디클로로페닐히드라진 염산염 300g을 용해시키고, 에틸 피루베이트 153.6mL 및 진한 황산 25mL을 첨가하였다. 질소 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 진공 중에서 용매를 증발시키고 잔류물을 에탈 아세테이트/물에 용해시키고 포화 탄산 수소 나트륨으로 처리하였다. 수용액상을 분리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고 MgSO4상에서 건조시키고 진공 중에서 용매를 증발시켜 고상물로서 에틸피루베이트의 3,5-디클로로페닐히드라존 371.6g(수율 : 96%)을 얻었다. E 및 Z 이성제 모두 얻었다.
에틸 피루베이트의 3,5-디클로로페닐히드라존 100g에 폴리인산 2kg을 첨가하고 스팀조에서 5시간 동안 가열시켰다. 소량의 얼음을 첨가하고 얼음에 부어 폴리인산을 분해시켰다. 생성 현탁액을 에틸아세테이트 1L로 3회 추출하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시켜 엷은 갈색 고상물을 얻었다. 에틸 에테르 1L와 함께 고상물을 1시간 동안 교반시키고 2-카르복시에틸-4,6-디클로로인돌을 여과시켰다. 여액을 활성화 목탄으로 가열하고, 셀라이트를 통하여 여과시키고 진공 중에서 용매를 증발시켜 황갈색 고상물로서 다시 2-카르복시에틸-4,6-디클로로인돌 총 89.4g(총수율 : 95%)을 얻었다.
C11H9CI2NO2에 대한 원소 분석치
이론치 : C 51.91, H 3.51, N 5.43
실측치 : C 51.38, H, 3.42, N, 5.53
2-카르복시에틸-4,6-디클로로인돌 50g 및 아세트산 1L를 혼합하고 백색 증기상의 90% 질산 250mL를 적가하였다. 수조를 이용하여 온도를 29℃ 미만으로 유지하였다. 모든 고상물을 용해시킨 후에 10분 동안 교반시키고 얼음 6L에 부었다. 고상물을 여과시키고 물로 세척하였다. 에틸 아세테이트에 고상물을 용해시키고, 탄산수소 나트륨 포화 수용액으로 처리하고 유기상을 분리하였다. MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 중에서 용매를 증발시켜 황갈색 고상물로서 조생성물을 얻었다. 클로로포름 소량 중에 고상물을 슬러리로 만들고, 여과시키고 건조시켜 표제 화합물 36.9g(수율 : 63%)을 얻었다.
단계 b : 3-아미노-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌
에탄올 1L 중에 3-니트로-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌 38.1g을 용해시키고 염화 제2주석 디히드레이트 163g을 첨가하였다. 65 내지 75℃ 사이로 4 내지 5시간 동안 가온하고 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트 3L 및 물 2L의 혼합물에 부었다. 고상의 탄산칼륨을 첨가하고 이산화탄소 방출이 중지될 때 까지 때때로 교반시켰다. 셀라이트를 통하여 여과시키고 여액의 유기상을 분리하였다. MgSO4상에서 건조시키고 진공 중에서 용매를 증발시켜 흐린 황색 고상물로서 표제 화합물 33.5g(수율 : 97.6%)을 얻었다.
반응도식 Ⅰ의 단계 c : 3-[(페나실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌
메틸렌클로라이드 500mL에 3-아미노-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌 7.8g(27.8mmol)을 용해시키고 트리에틸아민 4.2mL(30mmol)에 이이서 벤조일 클로라이드 3.5mL(30mmol)를 첨가하였다. 실온에서 철야 교반시키고 에틸 아세테이트 300mL로 희석시키고, 물로 세척하고 유기상을 분리하였다. MgSO4상에서 건조시키고 진공 중에서 용매를 증발시켜 고상물을 얻었다. 에틸 아세테이트로 재결정화시켜 회백색 침상물로서 표제 화합물 7.75g(수율 : 74%)을 얻었다.
[실시예 9]
3-[(페나실)아니실]-2-카르복시-4,6-디클로로인돌의 제조
3-[(페나실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌 300mg(0.79mmol), 수산화리튬 모노히드레이트 2.39mmol, 테트라히드로푸란 2mL 및 물 2mL를 혼합하였다. 실온에서 철야 교반시키고 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 수용액상을 산성화시키고 유기상을 분리하였다. MgSO4상에서 건조시키고, 진공 중에서 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트/헥산으로 잔류물을 재결정화시켜 표제 화합물 175mg(수율 : 64%)을 얻었다.
[실시예 10]
3-[(페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌의 제조
반응도식 Ⅰ의 단계 d2; 3-[(페나실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌
3-[(페나실)아미노)]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌 6g(16mmol), 디-t-부틸 중탄산염 3.5g(16mmol), 테트라히드로푸란 90mL 및 디메틸아미노피리딘 85mg(o.8mmol)을 혼합하고 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고 유기상을 분리하였다. MgSO4상에서 건조시키고 진공 중에서 용매를 증발시켰다. 에틸 아세테이트/헥산으로 잔류물을 재결정화시키고 백색 결정질로서 표제 화합물 7.0g(수율 :92%)을 얻었다.
융점 : 143-144℃
반응도식 Ⅰ의 단계 e : 3-[(페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌
무수 테트라히드로푸란 1mL 중에 수소화 나트륨 20mg(60% 분산액, 0.5mmol)을 현탁시키고 질소 분위기 하에 0℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 1mL 중에 3-[(페나실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌 220mg(0.46mmol)을 서서히 첨가하고 0℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 메틸 요오다이드 31mL(0.5mmol)을 첨가하고 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상을 분리하였다. MgSO4상에서 건조시키고 진공 중에서 용매를 증발시켰다. 25% 에틸 아세테이트/헥산을 용출제로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피법 으로 잔류물을 정제시키고 헥산으로 재결정화시켜 표제 화합물 2.9g(수율 : 95%)을 얻었다. 융점 : 130-131℃
반응도식 Ⅰ의 단계 f : 3-[(페나실)메틸아미노]-2-메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌
메틸렌 클로라이드 5mL에 3-[(페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌 2.8g(5.7mmol)을 용해시키고, 트리플루오로아세트산 5mL을 첨가하고 1시간 동안 교반시켰다. 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들고 에틸아세테이트/헥산으로 잔류물을 재결정화시켜 백색 침상물로서 표제 화합물 1.8g(수율 : 82%)을 얻었다.
융점 : 195-197℃
[실시예 11]
3-[(페나실)메틸아미노]-2-카르복시-4,6-디클로로인돌의 제조
테트라히드로푸란 5mL 및 물 5mL에 3-[(페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌 800mg(2.04mmol)을 용해시키고, 수산화 리튬 모노히드레이트 252mg(6mmol)을 첨가하고 실온에서 철야 교반시켰다. 수조에서 수시간 동안 50℃로 가온하고, 물 10mL 및 에틸 아세테이트 25mL로 희석시켰다. 교반시키고 1N 염산으로 산성화시키고 유기상을 분리하고 건조시켰다. 진공 중에서 용매를 증발시키고 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화시켜 백색 분말로서 표제 화합물 630mg(수율 : 85%)을 얻었다.
[실시예 11a]
3-[(페나실)메틸아미노]-2-테트라졸-4,6-디클로로인돌의 제조
반응도식 Ⅱ의 단계 a : 톨루엔 5mL에 3-[(페나실)메틸아미노]-2-카르복시-4,6-디클로로 인돌 4.25mmol을 현탁시키고, 티오닐 클로라이드 5mL를 첨가하고 1.5시간 동안 환류시켰다. 진공 중에서 반응물을 농축시키고 톨루엔으로 부터 2회 더 농축시켰다. 1시간 동안 고진공 하에 방치한 후, 톨루엔 5mL에 산클로라이드를 용해시키고 t-부틸아민 과량을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1M HCI 100mL로 3회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 중에서 농축시켜 t-부틸아미드를 얻었다.
반응도식 Ⅱ의 단계 b : 메틸렌 클로라이드에 상기 t-부틸아미드 유도체 3.26mmol을 용해시키고 트리플루오로아세트산 무수물 32.7mmol을 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 포화 중탄산 나트륨 및 물로 반응물을 헹구고 진공중에서 농축시켜 2-시아노인돌릴 유도체를 얻었다.
반응도식 Ⅲ의 단계 c : N-메틸피롤리디논 5mL에 상기 2-시아노인돌릴 유도체 3mmol을 용해시키고 트리부틸주석 클로라이드 3.24mmol 및 아지드화 나트륨 3mmol로 처리하고 70℃로 3일 동안 가열시켰다. 반응물을 추가의 N-메틸피롤리디논 5mL로 희석시키고 냉각시켰다. 1N HCI 5mL를 첨가하고 메틸 아세테이트로 추출하였다. 황산나트륨 상에서 유기상을 건조시키고, 여과시키고 진공 중에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 11b]
3-[(테트라졸아실)아미노]-2-카르복시-4,6-디클로로인돌의 제조
반응도식 Ⅲ의 단계 a : 3-아미노-2-카르브-t-부톡시-4,6-디클로로인돌 5mmol, 트리에틸아민 5.5mmol 및 메틸렌 클로라이드 100mL를 혼합하고 메틸 옥살릴 클로라이드 5.5mmol를 첨가하여 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 중탄산 나트륨에 붓고 층을 분리하였다. 유기상을 포화 염화 나트륨으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 중에서 농축시켜 3-아미노인돌릴 유도체를 얻었다.
반응도식 Ⅲ의 단계 d : 테트라히드로푸란 및 물(1:1)에 상기 아미노인돌릴 유도체 3.2mmol를 용해시키고 수산화리튬 3.2mmol로 처리했다. 반응물을 6시간 동안 교반시키고 pH5로 주의깊게 산성화시키고 즉시 에틸 아세테이트로 수용액을 추울하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 중에서 농축시켜 모노산을 얻었다.
반응도식 Ⅲ의 단계 e : 테트라히드로푸란에 상기 모노산 3mmol을 용해시키고, 실온에서 트리페닐포스핀 3mmol, 디에틸아조디카르복실레이트 3mmol에 이어서 N-히드록시숙신이미드로 처리하였다. 1시간 동안 교반시킨 후 t-부틸아민 3mmol로 반응물을 처리하였다. 실온에서 2시간 더 교반시키고 물로 희석시켰다. 에틸 아세테이트로 수용액을 추출하고, 황산 마그네슘 상에서 유기상을 건조시키고, 여과시키고 진공 중에서 농축시켜 t-부틸아미드 유도체를 얻었다.
반응도식 Ⅲ의 단계 f : 메틸렌 클로라이드에 상기 t-부틸아미드 유도체 3mmol을 용해시키고 트리플루오로아세트산 무수물 30mmol을 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기하에 실온에서 6시간 동안 교반시키고, 포화 중탄산 나트륨 및 물로 헹구고 진공 중에서 농축시켜 시아노 유도체를 얻었다.
반응도식 Ⅲ의 단계 g : N-메틸피롤리디논 5mL에 상기 시아노 유도체 3mmol을 용해시키고, 트리부틸주석 클로라이드 3.24mmol 및 아지드화 나트륨 3mmol로 처리하고 70℃로 3일 도안 가열시켰다. 추가의 N-메틸피롤리디논 5mL로 반응물을 희석하고 냉각시켰다. 1N HCI 5mL를 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 황산나트륨 상에서 유기상을 건조시키고, 여과시키고 진공 중에서 농축시켜 테트라졸 유도체를 얻었다.
반응도식 Ⅲ의 단계 h : 메틸렌 클로라이드 20mL에 상기 테트라졸 유도체 3mmol을 용해시키고, 트리플루오로아세트산 2mL에 상기 테트라졸 유도체 3mmol을 용해시키고, 트리플루오로아세트산 2mL를 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반시켰다 물 20mL로 반응물을 희석시키고 층을 분리하였다. 황산 마그네슘 상에서 유기상을 건조시키고, 여과시키고 진공 중에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 11c]
3-[(테트라졸아세틸)아미노]-2-카르보테르라졸-4,6-디클로로인돌의 제조
반응도식 Ⅲ의 단계 e : 톨루엔 5mL에 3-[(테트라졸아실)아미노]-2-카르복시-4,6-디클로로인돌 3mmol을 현탁시키고, 니오닐 클로라이드 5mL를 첨가하고 1.5시간 동안 환류시켰다. 반응물을 진공 중에서 농축시키고 톨루엔으로부터 2회 더 농축시켰다. 고진공 하에 1시간 동안 방치한 후, 톨루엔 5mL에 산 클로라이드를 용해시키고 t-부틸아민 과량을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반시키고, 에틸 아세테이트로 반응물을 희석시키고, 1M HCI 100mL로 3회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 t-부틸아미드를 얻었다.
반응도식 Ⅲ의 단계 f : 메틸렌 클로라이드에 상기 t-부틸아미드 유도체 30mmol을 용해시키고 트리플루오로아세트산 무수물 32.7mmol을 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 포화 중탄산 나트륨 및 물로 반응물을 헹구고 진공 중에서 농축시켜 2-시아노인돌릴 유도체를 얻었다.
반응도식 Ⅲ의 단계 g : N-메틸피롤리디논 5mL에 상기 2-시아노인돌릴 유도체 3mmol을 용해시키고 트리부틸주석 클로라이드 3.24mmol 및 아지드화 나트륨 3mmol로 처리하고 150℃로 4시간 동안 가열시켰다. 반응물을 추가의 N-메틸피롤리디논 5mL로 희석시키고 냉각시켰다. 1N HCI 5mL를 첨가하고 메틸 아세테이트로 추출하였다. 황산나트륨 상에서 유기상을 건조시키고, 여과시키고 진공 중에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 12]
3-[(페나실)메틸아미노]-2-나트륨-카르복실레이트-4,6-디클로로인돌의 제조
물에 3-[(페나실)메틸아미노]-2-카르복시-4,6-디클로로인돌 0.98g (2.7mmol)을 현탁시키고, 0.25M 수산화 나트륨 수용액 11mL를 첨가하고 담황색 용액이 얻어질 때까지 용액 부분을 가열시켰다.
여과 및 동결 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물 1.01g(수율 : 97.3%)을 얻었다.
C17H11CI2N2O3·H2O·Na에 대한 원소 분석치
이론치 : C 50.64, H 3.25, N 6.95,
실측치 : C 50.75, H 2.93, N 6.86.
[실시예 13]
3-[(페나실)메틸아미노]-2-[(2-디메틸아미노)-카르브에톡시]-4,6-디클로로인돌의 제조
3-[(페나실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌 1g(2.56mmol), 2-디메틸아미노에탄올 5mL, 탄산 칼륨 353mg(2.56mmol) 및 톨루엔 15mL를 혼합하고 70℃에서 철야 가열시켰다. 5% 메탄올/클로로포름을 용출제로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피법으로 정제시키고 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화시켜 표제 화합물 600mg(수율 : 54%)을 얻었다.
융점 : 171-172℃
[실시예 14]
3-[(페나실)에틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌의 제조
반응도식 Ⅰ의 단계 e : 3-[(페나실)에틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-1-t-부틸옥시카르보닐인돌
무수 디메틸포름아미드에 수소화 나트륨 52mg(60% 분산액, 1.73mmol)을 현탁시키고 -10℃로 냉각시켰다. 디메틸포름아미드에 3-[(페나실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-1-t-부틸옥시카르보닐-인돌 0.75g(1.57mmol)을 적가하고 질소 분위기 하에 30분동안 교반시켰다. 에틸 요오다이드 0.27g(1.73mmol)을 첨가하고 -10℃에서 5시간 동안 4교반시켰다. 1N 염산 100mL에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 진공 중에서 용매를 증발시키고, 4:1 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트를용출제로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피법으로 잔류물을 정제시키고 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화시켜 표제 화합물을 얻었다.
융점 : 110-111℃
반응도식 Ⅰ의 단계 f : 3-[(페나실)에틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌
메틸렌 클로라이드 5mL에 3-[(페나실)에틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-1-t-부틸옥시카르보닐-인돌 0.79g15.7mmol)을 용해시키고 트리플루오로아세트산 5mL를 적가하였다. 4시간 동안 교반시켜 포화 탄산 수소 나트륨 100mL에 주의깊에 부었다. 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공 중에서 용매를 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화시켜 표제 화합물 0.23g(수율 : 36%)을 얻었다. 융점 : 203-205℃
[실시예 15]
3-[(페나실)에틸아미노]-2-카르복시-4,6-디클로로인돌의 제조
3-[(페나실)에틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌 600mg(1.48mmol), 물 10mL 및 테트라히드로푸란 10mL를 혼합하고, 수산화리튬 모노히드레이트 0.22g(5.18mmol)을 첨가하고 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 5시간 동안 환류 온도까지 가열한 후, 1N 염산 100mL에 부었다. 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공 중에서 용매를 증발시켜 백색 고상물로서 조생성물 0.72g을 얻었다. 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화시켜 표제 화합물 0.31g(수율 : 57%)을 얻었다.
융점 : 254-256℃
[실시예 16]
3-[(페나실)벤질아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌의 제조
반응도식 Ⅰ의 단계 e : 3-[(페나실)벤질아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-1-t-부틸옥시카르보닐-인돌
디메틸포름아미드에 수소화 나트륨 42mg(60% 분산액, 1.39mmol)을 현탁시키고, 질소 분위기 하에 -10℃로 냉각시켰다. 메틸포름아미드 중의 3-[(페나실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-1-t-부틸옥시카르보닐-인돌 0.6g (1.26mmol)의 용액을 적가하였다. -10℃에서 30분 동안 교반시키고 벤질 브로마이드 0.24g(1.39mmol)을 적가하였다. 5시간 동안 교반시킨 후, 1N 염산에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. MgSO4상에서 건조시키고 진공 중에서 용매를 증발시켜 황색 오일 상의 표제 화합물을 얻었다.
반응도식 Ⅰ의 단계 f : 3-[(페나실)벤질아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌
메틸렌 클로라이드 5mL에 3-(페나실)벤질아미노]-2-카르브에톡시-2,6-디클로로-1-t-부틸옥시카르보닐-인돌 0.68g(1.26mmol)을 용해시키고 트리플루오로아세트산 5mL를 적가하였다. 4시간 동안 교반시킨 후 포화 탄산 수소 나트륨 100mL에 서서히 첨가하였다. 메틸렌 클로라이드로 추출하고, MgSO4상에서 건조시키고 용매를 진공중에서 증발시켰다. 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화시켜 표제 화합물 0.34g(수율 : 59%)을 얻었다. 융점 : 174-175℃
[실시예 17]
3-[(페나실)벤질아미노]-2-카르복시-4,6-디클로로인돌의 제조
테트라히드로푸란 10mL 및 물 10mL에 3-[(페나실)벤질아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌 0.5g(1.07mmol)을 용해시키고, 수산화리튬 모노히드레이트 0.16g(3.74mmol)을 첨가하고 24시간 동안 교반시켰다. 6시간 동안 환류 온도에서 가열시키고 1N 염산 100mL에 부었다. 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4상에서 건조시키고 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화시켜 표제 화합물을 얻었다. 융점 : 266-267℃
[실시예 18]
3-[(페나실)카르브에톡시메틸-아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌의 제조
반응도식 Ⅰ의 단계 e :
디메틸포름아미드 2mL에 수소화 나트륨 29.3mg(60% 분산액, 0.976mmol)을 현탁시키고, 지롯 분위기하에 0℃까지 냉각시켰다. 디메틸포름아미드 3mL 중의 3-[(페나실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-1-t-부틸옥시카르보닐-인돌 0.42g(0.887mmol)의 용액을 적가하였다. 2시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트 100mL로 희석시키고 1N 염산으로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고 진공 중에서 용매를 증발시켜 종생성물 0.58g을 얻었다. 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화시켜 표제 화합물 0.36g(수율 : 72%)을 얻었다.
융점 : 129-130℃
반응도식 Ⅰ의 단계 f : 3-[(페나실)카르브에톡시메틸-아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌
메틸렌 클로라이드 6mL에 3-[(페나실)카르브에톡시메틸-아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-1-t-부틸옥시카르보닐인돌 0.4g(0.71mmol)을 용해시키고 트리플루오로아세트산 6mL를 적가하였다. 3.5시간 동안 교반시킨 후 포화 탄산 수소 나트륨 100mL에 서서히 부었다. 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공중에서 용매를 증발시켰다. 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화시켜 표제 화합물 0.28g(수율 : 85%)을 얻었다. 융점 139-140℃
[실시예 19]
3-[(페나실)카르복시메틸-아미노]-2-카르복시-4,6-디클로로인돌의 제조
테트라히드로푸란 27mL 및 물 13mL에 3-[(페나실)카르브에톡시메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌 0.29g(0.626mmol)을 용해시키고, 수산화리튬 모노히드레이트 0.158g(3.76mmol)을 첨가하고 철야 교반시켰다. 1N 염산 100mL에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공중에서 용매를 증발시켰다. 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화시켜 표제 화합물 0.15g(수율 : 59%)을 얻었다. 융점 235-237℃
[실시예 20]
3-[(2-벤질페나실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌의 제조
피리든 50mL 중에서 3-아미노-2-카르브에톡시-2,6-디클로로인돌 2.73g(10mmol), 2-벤질 벤조일 클로라이드 10mmol을 혼합하고 60℃에서 48시간 동안 가열시켰다. 반응물을 물에 붓고, 유기상을 분리하고 1N 염산에 이어서 포화탄산 수소 나트륨으로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고 진공중에서 용매를 증발시켰다. 35% 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화시켜 표제 화합물450mg을 얻었다.
융점 : 225-227℃
C25H20CI2N2O3에 대한 원소 분석치 :
이론치 : C 64.52, H 4.31, N 5.99,
실측치 : C 63.91, H 4.42, N 6.12.
[실시예 21]
3-[(벤질페나실)아미노]-2-카르복시-4,6-디클로로인돌의 제조
테트하히드로푸란 7mL 및 물 7mL 중에 3-[(벤질페나실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌 100mg(0.214mmol)을 용해시키고, 수산화 나트륨 모노히드레이트 252mg(6mmol)을 첨가하고 철야 교반시켰다. 40℃에서 2시간 동안 교반시키고, 물 10mL 및 에틸 아세테이트 25mL로 희석시켰다. 교반시키며 1N 염산으로 산성화시키고, 유기상을 분리하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 진공 용매를 증발시키고 에테르/헥산으로 재결정화시켜 표제 화합물 89mg(수율 :95%)을 얻었다.
C23H16CI2N2O3에 대한 원소 분석치 :
이론치 : C 62.88, H 3.67, N 6.38,
실측치 : C 63.04, H 4.05, N 5.97.
[실시예 22]
3-[(2-벤질페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌의 제조
반응도식 Ⅰ의 단계 d2: 3-[(2-벤질페나실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-1-t- 부틸옥시카르보닐-인돌
테트라히드로푸란 40mL에 3-[(2-벤질페나실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로카르보닐인돌 400mg(0.056mmol)을 용해시키고 디-t-부틸 중탄산염 0.9mmol 및 디메틸아미노피리딘 10mg을 첨가하였다. 2시간 동안 교반시켜 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공 중에서 용매를 증발시켰다. 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화시켜 백색 고상물로서 표제 화합물 420mg(수율 : 86%)을 얻었다.
융점 : 163℃
반응도식 Ⅰ의 단계 e : 3-[(2-벤질페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-1-t-부틸옥시카르보닐-인돌
무수 디메틸포름아미드 1mL에 수소화 나트륨 32mg(60% 분산액, 0.8mmol)을 현탁시켰다. 3-[2-벤질페나실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-1-t-부틸옥시카르보닐-인돌 430mg(10.76mmol)을 적가 하였다. 실온에서 15분 동안 교반시키고, 메틸 요오다이드 49.5mL(0.8mmol)을 첨가하고 2시간 동안 교반시켰다. 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 진공 중에서 용매를 증발시키고 25% 에틸 아세테이트/헥산을 용출제로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피법으로 잔류물을 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
C31H28CI2N2O5에 대한 원소 분석치
이론치 : C 64.25, H 4.87, N 4.83,
실측치 : C 63.95, H 5.26, N 4.86.
반응도식 Ⅰ의 단계 f : 3-[(2-벤질페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌
메틸렌 클로라이드 5mL에 3-[(2-벤질페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-1-t-부틸옥시카르보닐-인돌320mg(0.55mmol)을 용해시키고, 트리플루오로아세트산 1mL를 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 진공 중에서 용매를 증발시키고 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화시켜 표제 화합물 250mg(수율 : 95%)을 얻었다.
융점 : 208-209℃
[실시예 23]
3-[(2-벤질페나실)메틸아미노]-2-카르복시-4,6-디클로로인돌의 제조
테트히드로푸란 3mL에 3-[(2-벤질페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌 200mg(0.41mmol)을 용해시키고 물 3mL를 첨가하였다. 수산화 리튬 모노히드레이트 1.2mmol을 첨가하고 60℃에서 철야로 가열시켰다. 추가의 수산화 리튬 모노히드레이트 1.2mmol을 첨가하고 60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 테트라히드로푸란 일부를 증발시키고 메탄올을 첨가하여 균질 용액을 형성하였다. 추가의 수소와 리튬 모노히드레이트 2.4mmol을 첨가하며 3일 동안 가열시켰다. 물로 희석시키고 여과시켰다. 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 진공 중에서 증발시키고 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정시켜 백색 분말로서 표제 화합물 180mg(수율 : 97%)을 얻었다. 융점 : 280-290℃
C24H18CI2N2O5에 대한 원소 분석치
이론치 : C 63.04, H 4.31, N 5.81,
실측치 : C 62.76, H 4.41, N 5.65.
[실시예 24]
3-[(3-피리다실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌의 제조
3-아미노-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌 7g(25.6mmol), 니코티닐 클로라이드 염산염 5g(28mmol), 디메틸아미노피리딘 200mg 및 피리딘 70mL를 혼합하여 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물에 붓고, 백색 고상물을 여과시키고 에틸 아세테이트/메탄올로 재결정화시켜 표제 화합물 5.65(수율 : 58%)을 얻었다.
융점 : 247-248℃
[실시예 25]
3-[(3-피리다실)아미노]-2-카르복시-4,6-디클로로인돌의 제조
3-[(피리다실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌 390mg(1.03mmol), 수산화리튬 모노히드레이트(3mmol), 테트라히드로푸란 10mL 및 물 10mL를 혼합하였다. 실온에서 철야 교반시키고 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 수용액상을 분리하고 pH3으로 산성화시켰다. 침전물을 여과시키고 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다. 융점 : 285-290℃(분해)
[실시예 26]
3-[(3-피리다실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌의 제조
반응도식 Ⅰ의 단계 d2: 3-[(피리다실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-1-t-부틸옥시카르보닐-인돌
테트라히드로푸란 150mL에 3-[(피리다실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌 5.67g(26mmol)을 현탁시키고 디-t-부틸 중탄산염 3.5g(16mmol) 및 디메틸아미노피리딘 85mg(0.8mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 부피가 50mL이 되도록 진공 중에서 용매를 증발시키고 에틸 아세테이트 100mL 및 헥산 150mL로 희석시켰다. 여과시켜 표제 화합물을 얻었다.
제1수득량 4.9g(수율 : 69%), 제2수득량 1.4g(수율 : 20%)
반응도식 Ⅰ의 단계 e : 3-[(피리다실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-1-t-부틸옥시카르보닐-인돌
무수 테트라히드로푸란 5mL에 수소화나트륨 3.4mmol을 현탁시키고 0℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 25mL 중의 3-[(피리다실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-1-t-부틸옥시카르보닐-인돌 1.5g(3.1mmol)의 용액을 적가하였다. 0.5 시간 동안 교반시킨 후 메틸 요오다이드 3.4mmol을 첨가하고 실온에서 철야 교반시켜다. 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 유기상을 분리하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 진공 중에서 용매를 증발시키고 50% 에틸 아세테이트/헥산을 용출제로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피법으로 정제시켜 표제 화합물 1.4g(수율 : 91%)을 얻었다.
반응도 Ⅰ의 단계 f : 3-[(피리다실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌
3-[(피리다실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-1-t-부틸옥시보닐-인돌 1.2g(2.44mmol), 트리플루오로아세트산 3mL 및 메틸렌 클로라이드 3mL를 혼합하였다. 실온에서 수시간 동안 교반시키고, 진공 중에서 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키고 포화 탄산 수소나트륨 및 포화 염화 나트륨으로 세척하였다. 유기상을 분리시키고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공 중에서 용매를 증발시키고 50% 에틸 아세테이트/헥산을 용출제로서 사용하여 플래쉬 크로마토그래피법으로 정제시킨 후 에테르/헥산으로 재결정화시켜 표제 화합물 740mg(수율 : 77%)을 얻었다.
[실시예 27]
3-[(3-피리다실)메틸아미노]-2-카르복시-4,6-디클로로인돌의 제조
테트라히드로푸란 5mL에 3-[(피리다실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌 740mg(1.9mmol)을 용해시키고 물 5mL로 희석시켰다. 수산화 리튬 모노히드레이트 239mg(45.7mmol)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반시켰다. 50℃로 2시간 동안 가온하고, 물/에틸 아세테이트로 희석시키고 수용액상을 분리하였다. pH6으로 산성화시키고 침전물을 여과시켰다. 진공 중에서 70℃로 48시간 동안 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물 611mg(수율 : 88%)을 얻었다.
[실시예 28]
3-[(3-피리다실)메틸아미노]-2-나트륨-카르복실레이트-4,6-디클로로인돌의 제조
물 10mL에 3-[(3-피리다실)메틸아미노]-2-카르복시-4,6-디클로로인돌 110mg(0.3mmol)을 현탁시키고 수산화 나트륨 1.2mL (0.25M 용액)을 첨가하였다. 용액이 얻어질 때까지 가온하고, 여과시키고 동결 건조시켜 표제 화합물 120mg(수율 : 97%)을 얻었다.
[실시예 28a]
3-[(p-플루오로페나실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌의 제조
메틸렌 클로라이드 125mL에 3-아미노-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌 2.0g(7.13mmol)을 용해시키고 p-플루오로벤조일 클로라이드 0.886mL(7.5mmol)에 이어서 트리에틸아민 1.05(7.5mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 철야 교반시키고, 추가의 p-플루오로벤조일 클라이드 0.20mL 및 트리에틸아민 0.20mL를 첨가하고 6시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트로 반응물을 희석하고, 1N HCI, 포화 중탄산 나트륨 및 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 중에서 농축시켜 고상물을 얻었다. 고온의 에틸 아세테이트 250mL에 고상물을 용해시키고, 200mL로 부피를 감소시키고 고온의 헥산 50mL를 첨가하였다. 용액을 냉각시키고 결과고상물을 모아 백색 결정질로서 표제 화합물 1.52G(수율 : 53%)을 얻었다.
융점 : 241-243℃
C18H13CI2FN2O3에 대한 원소 분석치
이론치 : C 54.70, H 3.31, N 7.09
실측치 : C 54.63, H 3.39, N 6.98.
[실시예 28b]
3-[(p-플루오로페나실)아미노]-2-카르복시-4,6-디클로로인돌의 제조
3-[(p-플루오로페나실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌 600mg(1.52mmol), 수산화리튬 191mg(4.55mmol), 테트라히드로푸란 20mL, 및 물 2mL를 혼합하였다. 실온에서 철야 교반시키고 물 20mL 및 에틸 아세테이트 40mL로 희석시켰다. 교반시키면서 1N HCI로 산성화시키고 층을 분리하였다. MgSO4상에서 유기상을 건조시키고, 여과시키고 증발시키고, 에틸 아세테이트/헥산으로 잔류물을 재결정화시켜 표제 화합물 440mg(수율 : 79%)을 얻었다.
융점 : 259-261℃
[실시예 28c]
3-[(p-플루오로페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌의 제조
반응도식 Ⅰ의 단계 d2: 3-[(p-플루오로페나실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌
3-[(페나실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌 1.5g(3.8mmol ), 디-t-부틸 주안산염 890g(4mmol), 데트라히드라푸란 50mL, 및 디메틸아미노피리딘 42mg(0.4mmol)을 혼합하고 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공 중에서 농축시키고 25% 에틸 아세테이트/헥산을 용출제로 사용하여 플래쉬 크로마토그래법으로 정제시켜 투명 오일상의 표제 화합물 1.8g(수율 :95%)을 얻었다.
반응도식 Ⅰ의 단계 e : 3-[(P-플루오로페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌
무수 테트라히드로푸란 10mL에 수소화 나트륨 132mg(60% 분산액, 3.3mmol)을 현탁시키고 질소 분위기 하에 0℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 10mL중의 3-[(p-플루오로페나실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌 1.5mg(3.0mmol)을 현탁액에 적가하고 0℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 메틸 요오다이드 0.205mL(3.3mmol)을 첨가하고 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응물을 실온으로 가온하고 물로 급냉시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고 황산 마그네슘 상에서 유기상을 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 25% 에틸 아세테이트/헥산을 용출제로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피법 으로 잔류물을 정제시키고 표제 화합물 1.3g(수율 : 85%)을 얻었다.
반응도식 Ⅰ의 단계 f : 3-[(p-플루오로페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌
메틸렌 클로라이드에 3-[(p-플루오로페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌 1.2g(2.35mmol)을 용해시키고, 트리플루오로아세트산을 첨가하고 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공 중에서 농축시키고 고온의 에틸 아세테이트/헥산으로 잔류물을 재결정화시켜 표제 720mg(수율 : 74%)을 얻었다.
[실시예 28d]
3-[(p-플루오로페나실)메틸아미노]-2-카르복시-4,6-디클로로인돌의 제조
테트라히드로푸란 5mL 및 물 5mL에 3-[(p-플루오로페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌 660mg(1.61mmol)을 용해시키고, 수산화 리튬 203mg(48mmol)을 첨가하고 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물 20mL 및 에틸 아세테이트 50mL로 희석시키고 산성화시켰다. 층을 분리하고, 황산 마그네슘 상에서 유기상을 건조시키고, 여과시키고 헥산 100mL로 여액을 희석시켰다. 이 용액으로부터 재결정화시켜 백색 분말로서 표제 화합물 550mg(수율 :90%)을 얻었다
C17H11CI2FN2O3에 대한 원소 분석치
이론치 : C 53.56, H 2.91, N 7.35,
실측치 : C 53.46, H 2.90, N 7.10
[실시예 28e]
3-[(o-플루오로페나실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌의 제조
메틸렌 클로라이드 25mL에 3-아미노-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌 1.09g(4mmol)을 용해시키고 트리에틸아민 0.578mL(4mmol)에 이어서 o-플루오로벤조일 클로라이드 1g(4mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 추가의 메틸렌 클로라이드 25mL를 첨가하고 철야 교반시켰다. 에틸 아세테이트 100mL로 반응물을 희석하고, 물 100mL로 세척하고 유기상을 건조시켰다. 진공 중에서 농축시키고 에틸 아세테이트/헥산으로 잔류물을 재결정화시켜 표제 화합물 1.05g(수율 : 67%)을 얻었다.
융점 : > 290℃
C18H13CI2FN2O3에 대한 원소 분석치
이론치 : C 54.70, H 3.31, N 7.09,
실측치 : C 54.77, H 3,45,. N 6.79
[실시예 28f]
3-[(o-플루오로페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌의 제조
반응도식 Ⅰ의 단계 d2: 3-[(o-플루오로페나실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌
3-[(o-플루오로페나실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌 850mg(2.15mmol), 디-t-부틸 중탄산염 479mg(2.5mmol), 테트라히드로푸란 20mL, 디메틸아미노피리딘 42mg(0.3mmol)을 혼합하고 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트 100mL로 희석하고, 물 및 포화 염화 나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 중에서 농축시켰다. 디에틸 아테르를 일부 함유한 고온의 헥산으로 잔류물을 재결정화시켜 무색 결정질로서 표제 화합물 880mg(수율 : 84%)을 얻었다.
반응도식 Ⅰ의 단계 e : 3-[(0-플루오로페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌
무수 테트라히드로푸란/디메틸포름아미드(2:1) 5mL에 수소화 나트륨 80mL(60% 분산액, 2.0mmol)을 현탁시키고 질소 분위기 하에 0℃로 냉각시켰다.테트라히드로푸란/디메틸포름아미드(2:1) 20mL에 3-[(p-플루오로페나실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌 880mg(1.8mmol)을 상기 현탁액에 적가하고 0℃0.5시간 동안 교반시켰다. 메틸 요오다이드 0.1244mL(2.0mmol)을 첨가하고 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응물을 실온에서 가온하고 4시간 후에 물로 급냉시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염화 나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
반응식도 Ⅰ의 단계 f : 3-[(o-플루오로페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌
3-[(o-플루오로페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-1-(t-부틸옥시카르보닐)인돌을 용해시키고 트리플루오로아세트산 3mL를 첨가하고 5시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공 중에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 100mL로 희석하고, 포화 탄산 나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 중에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트/ 헥산으로 잔류물을 재결정화시켜 표제 화합물 650mg을 얻어다.
[실시예 28g]
3-[(o-플루오로페나실)메틸아미노]-2-카르복시-4,6-디클로로인돌의 제조
3-[(o-플루오로페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌 600mg(1.47mmol), 수산화리튬 184mg(4.4mmol), 테트라히드로푸란 10mL 및 물 10mL를 혼합하여 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트 40mL로 희석하고, 교반시키며 산성화시키고 층을 분리하였다. 황산 마그네슘 상에서 유기상을 건조시키고, 여과시키고 진공 중에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트/헥산으로 잔류물을 재결정화시켜 백색 분말로서 표제 혼합물 480mg(수율 : 86%)을 얻었다.
C17H11CI2FN2O3에 대한 원소 분석치
이론치 : C 53.57, H 2.91, N 7.35,
실측치 : C 53.31, H 3.05, N 7.60
[실시예 28h]
3-[(m-플루오로페나실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌의 제조
메틸렌 클로라이드 25mL에 3-아미노-2-카르브에톡시-4,6-디클로로 인돌 1.09g(4mmol)을 용해시키고 트리에틸아민 0.578mL(4mmol)에 이어서 m-플루오로벤조일 클로라이드 0.488mL(4mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 추가의 메틸렌 클로라이드 25mL를 첨가하고 철야 교반시켰다. 에틸 아세테이트 100mL로 반응물을 희석하고, 물 100mL로 세척하고 유기상을 건조시켰다. 진공 중에서 농축시키고 에틸 아세테이트/헥산으로 잔류물을 재결정화시켜 표제 화합물 1.28g(수율 : 81%)을 얻었다. 융점 : 234-235℃
C18H13CI2FN2O3에 대한 원소 분석치
이론치 : C 54.70, H 3.31, N 7.09,
실측치 : C 54.58, H 3.59, N 7.02
[실시예 28i]
3-[(m-플루오로페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌의 제조
반응도식 Ⅰ의 단계 d2: 3-[(m-플루오로페나실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌
3-[(m-플루오로페나실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌 1.0g(2.53mmol), 디-t-부틸 디카르보네이트 588mg(2.7mmol), 테트라히드로푸란 25mL 및 디메틸아미노 피리딘 42mg(0.3lmmol)을 혼합하여, 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트 100mL로 희석시키고, 이것을 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시켜 진공 중에서 농축시켰다.
이와 같이하여 얻은 잔분을 소량의 디메틸 에테르 함유하는 뜨거운 헥산으로부터 재결정시켜 표제 화합물을 무색 결정으로서 1.1g(수율 : 88%)을 얻었다.
C23H21CL2FN2O5에 대한 원소 분석
이론치 : C 55.77, H 4.27, N 5.65,
실측치 : C 55.74, H 4.56, N 5.55
반응도식 Ⅰ의 단계 e : 3-[(m-플루오로페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌
무수 테트라히드로푸란/디메틸포름아미드(2:1) 5mL중에 60% 분산액 형태의 수소화나트륨 97mg(2.42mmol)을 현탁시키고, 질소 분위기 하에 0℃에서 냉각시켰다. 테트라히드로푸란/디메틸포름아미드(2:1) 20mL 중의 3-[(m-플루오로페나실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌 1.1g(2.22mmol)을 상기 현탁액에 적가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 요오드화메틸 0.15mL(2.42mmol)를 첨가하여, 0℃에서 30분동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 4시간 후 물을 이용하여 급냉시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켜, 여과시키고 진공 중에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
반응도식 Ⅰ의 단계 f : 3-[(m-플루오로페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌
염화메틸렌 5mL 중에 상기에서 얻은 3-[(m-플루오로페나실)메틸아미노]-2-카르보에톡시-4,6-디클로로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌을 용해시켰다. 여기에 트리플루오로아세트산 3mL를 첨가하여, 5시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켜서, 에틸아세테이트 100mL로 희석시키고, 탄산나트륨 포화용액으로 세척하여, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 이와 같이하여 얻은 잔분을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 표제 화합물 760mg을 얻었다.
[실시예 28j]
3-[(m-플루오로페나실)메틸아미노]-2-카르복시-4,6-디클로로인돌의 제조
3-[(m-플루오로페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌 700mg(1.7mmol), 수산화리튬 210mg(5mmol), 테트라히드로푸란 10mL 및 물 10mL를 혼합하였다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켜서, 에틸 아세테이트 40mL로 희석시켰다. 이것을 교반시키면서 산성화시키고, 층을 분리시켰다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켜서, 여과시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 이와같이하여 얻은 잔분을 에틸아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜서 표제화합물을 백색 분말로서 590mg(수율 : 91%) 얻었다.
융점 : 270-280℃
C17H11CI2FN2O3에 대한 원소 분석
이론치 : C 53.57, H 2.91, N 7.35,
실측치 : C 53.54, H 3.15, N 7.24
[실시예 28k]
3-[(p-트리플루오로메틸페나실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌의 제조
염화메틸렌 25mL 중에 3-아미노-2-카르브에톡시-4,6-디클로로이돌 1.09g(4mmol)을 용해시키고, 이 용액에 트리에틸아민 0.578mL(4mmol)을 첨가한 후, p-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 0.488mL(4mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 여기에 염화메틸렌 25mL를 첨가하여, 철야 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 100mL로 희석시켜, 물 100mL로 세척하고, 유기상을 건조시켜서, 진공 중에서 농축시켰다. 이와 같이하여 얻은 잔분을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 표제 화합물을 백색 솜털 모양으로 1.42g(수율=80%) 얻었다.
융점 : 250-252℃
C19H13CI2F3N2O3에 대한 원소 분석
이론치 : C 51.26, H 2.94, N 6.29,
실측치 : C 51.51, H 3.17, N 6.59
[실시예 28l]
3-[(p-트리플루오로메틸페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌의 제조
반응도식 Ⅰ의 단계 d2: 3-[(p-트리플루오로메틸페나실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌
3-[(p-트리플루오로메틸페나실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌 1.18g(1.6mmol), 디-t-부틸 디카르보네이트 610mg(2.8mmol), 테트라히드로푸란 25mL 및 디메틸아미노피리딘 42mg(0.3mmol)을 혼합하여, 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 100mL로 희석시키고, 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하여, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 이와같이하여 얻은 잔분을 소량의 디에틸에테르를 함유하는 뜨거운 헥산으로부터 재결정시켜 표제 화합물을 무색 결정으로 1,1g(수율 : 77%) 얻었다. 융점 : 159-160℃
C24H21CI2F3N2O5에 대한 원소 분석
이론치 : C 52.86, H 3.88, N 5.14,
실측치 : C 52.89, H 4.11, N 5.39
반응도식 Ⅰ의 단계 e : 3-[(p-트리플루오로메틸페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-1-t-부틸옥시카르보닐)-인돌
무수 테트라히드로푸란/디메틸포름아미드(2:1) 5mL 중에 60% 분산액 상태의 수소화나트륨 88mg(2.2mmol)을 현탁시켜서, 질소 분위기 하에서 0℃까지 냉각시켰다. 테트라히드로푸란/디메틸포름아미드(2:1) 20mL 중의 3-[(p-트리플루오로메틸페나실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌 1.1g(2.0mmol)을 상기 현탁액에 적가하였다. 0℃에서 30분동안 교반시켰다. 요오드화메틸 0.137mL(2.2mmol)을 첨가하여, 0℃에서 30분동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 4시간 후 물을 이용하여 급냉시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하여, 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켜, 여과시키고 진공 중에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
반응도식의 Ⅰ의 단계 f : 3-[(p-트리플루오로메틸페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌
염화메틸렌 5mL 중에 상기에서 얻은 3-[(p-트리플루오로메틸페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌을 용해시켰다. 여기에 트리플루오로 아세트산 3mL를 첨가하여, 5시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켜서, 에틸 아세테이트 100mL로 희석시키고, 탄산나트륨 포화용액으로 세척하여, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 이와같이하여 얻은 잔분을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 표제 화합물 820mg을 얻었다.
[실시예 28m]
3-[(p-트리플루오로메틸페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌
3-[(p-트리플루오로메틸페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌 750mg(1.7mmol), 수산화리튬 210mg(5mmol), 테트라히드로푸란 10mL 및 물 10mL를 혼합하였다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켜서, 에틸 아세테이트 40mL로 희석시켰다. 이것을 교반시키면서 산성화시키고, 층을 분리시켰다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켜서, 여과시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 이와같이하여 얻은 잔분을 에틸아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜서 표제화합물을 백색 분말로서 590mg(수율 : 81%) 얻었다. 융점 : 232-234℃
C18H11CI2F3N2O3에 대한 원소 분석
이론치 : C 50.14, H 2.57, N 6.50,
실측치 : C 49.88, H 2.61, N 6.48.
[실시예 28n]
3-[(p-클로로페나실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌의 제조
염화메틸렌 70mL 중에 3-아미노-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌 2.2g(8mmol)을 용해시키고, 이 용액에 트리에틸아민 1.16mL(8mmol)을 첨가한 후, p-클로로벤조일 클로라이드 0.976mL(8mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 300mL로 희석시켜, 물 100mL로 세척하고, 유기상을 건조시켜서, 여과시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 이와 같이하여 얻은 잔분을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 표제 화합물을 솜털 모양 고체로서 2.7g(수율 : 79%) 얻었다.
[실시예 28p]
3-[(p-클로로페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌의 제조
반응도식 Ⅰ의 단계 d2: 3-[(p-클로로페나실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌
3-[(p-클로로페나실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌 2g(4.8mmol), 디-t-부틸 디카르보네이트 1g(4.8mmol), 테트라히드로푸란 90mL 및 디메틸아미노 피리딘 42mg(0.3mmol)을 혼합하여, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트 100mL로 희석시키고, 이것을 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하여, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시켜 진공 중에서 농축시켰다. 이와 같이하여 얻은 잔분을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 표제 화합물을 2.3g(수율 : 94%)을 얻었다.
반응도식 Ⅰ의 단계 e : 3-[(p-클로로페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-1- t-부틸옥시카르보닐)-인돌
무수 테트라히드로푸란/디메틸포름아미드(2:1) 3mL 중에 60% 분산액 상태의 수소화나트륨 160mg(4mmol)을 현탁시키고, 질소 분위기하에 0℃에서 냉각시켰다. 테트라이드로푸란/디메틸포름마이드(2:1) 10ml중의 3-[(p-클로로페나실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌 2g(3.9mmol)을 상기 현탁액에 적가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반 시켰다. 요오드화메틸0.137ml(2.2mmol)을 첨가하여 0℃에서 30분동안 교반 시켰다. 이반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 4시간 후 물을 이용하여 급냉 시켰다. 에틸 아세테이드 20mL로 추출하고, 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켜, 여과시키고 진공중에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
반응도식 I의 단계 f : 3-[(p-클로로페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌
염화메틸렌 15mL 중에서 상기에서 얻은 3-[(p-클로로페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌을 용해시켰다. 여기에 트리플로오로 아세트산 5mL를 첨가하여, 5시간동안 교반 시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켜서, 에틸아세테이트 100mL로 희석시키고, 탄산나트륨 포화용액으로 세탁하여, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시켜, 진공 중에서 농축시켰다.
이와같이하여 얻은 잔분을 에틸 아세테이드/헥산으로부터 재결정시켜 표재 화합물 1.3g 얻었다.
[실시예 28Q]
3-[(p-플루오로페나실)메틸아미노]-2-카르복시-4,6-디클로로인돌의 제조
3-[(p-클로로페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌 1.3g(3.1mmol), 수산화리튬 과량, 테트라히드로푸란 및 물을 혼합하여, 철야 교반시켰다. 에틸 아세테이트로 희석시키고, 층을 분리시켰다. 유기상을 황상 마그네슘 상에서 건조시켜서, 여과시키고, 진공 중에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
융점 : 279-283℃
C17H11CI3N2O3에 대한 원소 분석
이론치 : C 51.35, H 2.79, N 7.04,
실측치 ; C 51.30, H 2.81, N 7.00
[실시예 29]
3-[(페닐술포닐)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌의 제조
3-아미노-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌 3.31g(12.1mmol) 및 무수 피리딘 50mL을 혼합하였다. 이 혼합물에 페닐술포닐 클로라이드 2.35g(13.33mmol)을 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 이것을 1N 염산 500mL에 부어서, 에틸 아세테이트로 추출시키고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 표제 화합물 3.15(수율 : 63%)을 얻었다. 융점 : 245-247℃
[실시예 30]
3-[(페닐술포닐)아미도]-2-카르복시-4,6-디클로로인돌의 제조
3-[(페닐술포닐)아미도]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌 0.35g(0.847mmol), 테트라히드로푸란 10mL 및 7mL를 혼합하였다. 여기에 수산화리튬 1수화물 0.11g(2.54mmol)을 첨가하여, 실온에서 철야 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 65℃에서 5시간 동안 가온시켜, 이것을 물에 붓고, 1N 염산을 첨가하면서 pH1이 되도록 산성화시켰다. 이것을 에틸 아세테이트로 추출시켜, MgSO4상에서 건조시키고, 진공중에서 용매를 증발시켰다. 이와 같이하여 얻은 잔분을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 표제 화합물 0.2g(수율 : 61%)을 얻었다. 융점 : 22-235℃(분해)
[실시예 31]
3-[(페닐술포닐)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌의 제조
반응도식 Ⅰ의 단계 d2: 3-[(페닐술포닐)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌
3-[(페닐술포닐)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌 5.0g(12.10mmol)을 무수 테트라히드로푸란 200mL 중에 용해시키고, 여기에 디-t-부틸 디카르보네이트 2.91g(13.31mmol)을 첨가한 후, 디메틸아미노피리딘 0.15g(1.21mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 24시간동안 교반시키고, 이것을 1N염산 200mL에 부어서, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이것을 염화나트륨 포화용액으로 세척하여, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 중에서 용매를 증발시켜 조생성물 6.34g을 얻었다. 이와 같이하여 얻은 조생성물을 에틸아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 표제 화합물을 얻었다.
반응도식 Ⅰ의 단계 e : 3-[(페닐술포닐)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-t-부틸옥시카르보닐-인돌
3-[(페닐술포닐)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-t-부틸옥시카르보닐-인돌 0.77g(1.5mmol), 메탄올 52.9mg(1.65mmol), 트리페닐포스핀 434mg(1.65mmol) 및 무수 테트라히드로푸란 10mL를 혼합하였다. 여기에 무수 테트라히드로푸란 10mL 중에 디에틸 아조디카르복실레이트 288mg(1.65mmol)을 용해시킨 용액을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반시켰다. 진공 중에서 용매를 증발시켜서, 플래쉬 크로마토그래피(용출제 : 10% 에틸아세테이트/헥산)로 정제시켜 표제화합물 490mg(수율 : 62%)을 얻었다.
반응도식 Ⅰ의 단계 f : 3-[(페닐술포닐)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌
염화메틸렌 15mL 중에 3-[(페닐술포닐)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-t-부틸옥시카르보닐-인돌 400mg(0,758mmol)을 용해시켰다. 여기에 트리플루오로아세트산 15mL를 적가하여, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 진공 중에서 용매를 증발시켜, 그 잔분을 탄산수소나트륨 포화용액으로 처리하였다. 이것을 염화메틸렌으로 추출시키고, MgSO4상에서 건조시켰다. 이와 같이하여 얻은 잔분을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 표제 화합물 70mg(수율 : 22%)을 얻었다. 융점 : 244-245℃
[실시예 32]
3-[(페닐술포닐)메틸아미노]-2-카르복시-4,6-디클로로인돌의 제조
3-[(페닐술포닐)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌 185mg(0.433mmol), 테트라히드로푸란 25mL 및 물 25mL를 혼합하였다. 여기에 수산화리튬 수화물 2.6mmol을 첨가하여, 실온에서 3일동안 교반시키고, 이어서 5시간동안 환류 온도에서 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 1N 염산 200mL에 붓고, 에틸 아세테이트를 추출시켰다. 이 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공 중에서 용매를 증발시켰다. 이와 같이하여 얻은 잔분을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 표제 화합물 122mg(수율 : 71%)을 얻었다.
융점 : 286-290℃
[실시예 33]
3-[(메틸옥살릴레이트)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌의 제조
3-아미노-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌 3.8g(13.91mmol), 트리에틸아민 1.55g(15.3mmol) 및 염화메틸렌 250mL를 혼합하였다. 이 혼합물에 메틸 옥살릴클로라이드 1.88g(15.30mmol)을 첨가하고, 실온에서 3.5시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 탄산 수소나트륨 포화 용액에 붓고, 유기상을 분리하였다. 이 유기상을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켜, 진공 중에서 용매를 증발시킴으로써 황갈색 고체를 얻었다. 이 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 표제 화합물 3.47g(수율 : 69%)을 얻었다. 융점 : 192-192℃
[실시예 34]
3-[(옥살릴)아미노]-2-카르복시-4,6-디클로로인돌의 제조
3-[(메틸옥살릴레이트)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌 180mg(0.5mmol)을 테트라히드로푸란 2.5mL 및 물 2.5mL 중에 용해시켰다. 이 용액에 수산화리튬 1수화물 1.5mmol을 첨가하고, 실온에서 철야 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하여, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이 반응 혼합물에 6N 염산을 첨가하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공 중에서 용매를 증발시켰다. 이와같이하여 얻은 잔분을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 표제 화합물 70mg(수율 : 45%)을 얻었다.
[실시예 35]
3-[(메틸옥살릴레이트)벤질아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌의 제조
반응도식 Ⅰ의 단계 d2: 3-[(메틸옥살릴레이트)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌
3-[(메틸옥살릴레이트)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌 2.04g(5.7mmol)을 테트라히드로푸란 40mL 중에 용해시키고, 여기에 디-t-부틸 디카르보네이트 1.37g(6.27mmol) 및 디메틸아미노피리딘 촉매량을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켜서 진공 중에서 용매를 증발시켰다. 이와 같이하여 얻은 잔분을 플래쉬 크로마토그래피(용출제 ; 헥산/에틸 아세테이트, 2:1)로 정제시켜 조생성물 1.51g을 얻었다. 이 조생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 표제 화합물 1.28g(수율 : 49%)을 얻었다.
반응도식 Ⅰ의 단계 e : 3-[(메틸옥살릴레이트)벤질아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-1-t-부틸옥시카르보닐-인돌
디메틸포름아미드 10mL 중에 60%의 분산액 상태의 수소화나트륨 47.9mg(1.20mmol)을 현탁시키고, 0℃까지 냉각시켜, 불활성 분위기하에 방치하였다. 여기에 디메틸포름아미드 15mL 중에 3-[(메틸옥살릴레이트)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-1-t-부틸옥시카르보닐-인돌 500mg(1.09mmol)을 용해시킨 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20분 동안 교반시켰다. 여기에 브롬화벤질 205mg(1.20mmol)을 첨가하여, 3시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 1N 염산에 붓고, 에틸 에테르로 추출시켰다. 이 추출물을 건조시키고, 진공 중에서 용매를 증발시켜서 백색 고체를 얻었다. 이 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 표제 화합물 426mg(수율=72%)을 얻었다.
반응도식 Ⅰ의 단계 f : 3-[(메틸옥살릴레이트)벤질아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌
염화메틸렌 15mL 중에 3-[(메틸옥살릴레이트)벤질아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-1-t-부틸옥시카르보닐-인돌 351mg(0.586mmol)을 용해시키고, 여기에 트리플루오로아세트산 15mL를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 24시간 동안 교반시키고, 탄산수소나트륨 포화용액 100mL 중에 부었다. 이것을 염화메틸렌으로 추출시켜서, 물로세척하고, MgSO4상에서 건조시켜, 진공 중에서 용매를 증발시켰다. 이와 같이하여 얻은 잔분을 에틸아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 표제 화합물을 백색 결정으로서 70mg(수율 : 27%) 얻었다. 융점 : 183-185℃
[실시예 36]
3-[(옥살릴)벤질아미노]-2-카르복시-4,6-디클로로인돌의 제조
3-[(메틸옥살릴레이트)벤질아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌 180mg(0.401mmol), 테트라히드로푸란 12.5mL 및 물 12.5mL를 혼합하였다. 이 혼합물에 수산화리튬 1수화물 67mg(1.6mmol)을 첨가하여, 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 1N 염산 100mL 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 이 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공 중에서 용매를 증발시켰다. 이와 같이하여 얻은 잔분을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 126mg(수율 : 77%) 얻었다.
융점 : 228-232℃(분해)
[실시예 37]
3-[(메틸옥살릴레이트)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌의 제조
반응도식 Ⅰ의 단계 e : 3-[(메틸옥살릴레이트)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-1-t-부틸옥시카르보닐-인돌
디메틸포름아미드 20mL 중에 60% 분산액 상태의 수소화나트륨 47.96mg(1.20mmol)을 현탁시키고, 0℃까지 냉각시켜, 질소 분위기하에 방치하였다. 여기에 디메틸포름아미드 30mL 중에 3-[(메틸옥살릴레이트)아미드]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-t-부틸옥시카르보닐-인돌 500mg(1.09mmol)을 용해시킨 용액을 적가하였다. 이 반응혼합물을 실온까지 가온시키고, 30분 동안 교반시켰다. 여기에 요오드화 메틸 170mg을 첨가하여, 철야 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 1N염산을 붓고, 에틸 에테르로 추출시켰다. 이 추출물을 건조시키고, 진공 중에서 용매를 증발시켰다. 이와같이하여 잔분을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 표제화합물을 얻었다.
반응도식 Ⅰ의 단계 f : 3-[(메틸옥살릴레이트)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌
염화메틸렌 15mL 중에 3-[(메틸옥살릴레이트)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-1-t-부틸옥시카르보닐-인돌 430mg(0.909mmol)을 용해시켰다. 여기에 트리플루오로아세트산 20mL를 첨가하고, 24시간 동안 교반시켰다. 진공 중에서 용매를 증발시키고, 이 결과 얻은 잔분을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 처리 하였다. 이것을 염화메틸렌으로 추출하여, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공중에서 용매를 증발시키고, 이와같이하여 얻은 잔분을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 표제화합물 221mg(수율 : 65%)을 얻었다.
[실시예 38]
3-[(옥살릴)메틸아미노]-2-카르복시-4,6-디클로로인돌의 제조
3-[(메틸옥살릴레이트)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌 156mg(0.418mmol)을 테트라히드로푸란 25mL 및 물 25mL 중에서 혼합하였다. 여기에 수산화리튬 1수화물 88mg(2.09mmol)을 첨가하여, 24시간 동안 교반시켰다. 이것을 1N 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 이 추출물을 물로 세척하여, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 용매를 증발시켰다. 이와같이하여 얻은 잔분을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 114mg(수율 : 83%) 얻었다. 융점 : 230-234℃(분해)
[실시예 39]
3-[(4-니트로페나실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌의 제조
무수 피리딘 100mL 중에 3-아미노-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌 10g(36.6mmol)을 용해시켰다. 이 용액에 4-니트로벤조일 클로라이드 7.47g(40.27mmol)을 첨가하여, 5시간 동안 교반시켰다. 이것을 1N 염산 500mL 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 진공 중에서 이 추출물로부터 용매를 증발시키고, 진공하 70℃에서 건조시켜 표제 화합물 15.75g(수율 : 100%)을 얻었다.
융점 : 283-286℃
[실시예 40]
3-[(4-니트로페나실)아미노]-2-카르복시-4,6-디클로로인돌의 제조
3-[(4-니트로페나실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌 161mg(0.381mmol), 테트라히드로푸란 20mL 및 물 20mL를 혼합하였다. 여기에 수산화리튬 1수화물 64mg(1.52mmol)을 첨가하여, 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 하에 가열시키고, 실온까지 냉각시켜, 1N 염산 100mL에 부었다. 이 결과 얻을 고체를 여과시켜 모으고, 공기 건조시켜 표제 화합물 148mg(수율 : 99%)을 얻었다. 융점 : 270-272℃
[실시예 41]
3-[(4-아미노페나실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌의 제조
에탄올 20mL 중에 3-[(4-니트로페나실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌 0.5g(1.184mmol)을 용해시키고, 여기에 염화주석 1수화물 1.60g(7.1mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 동안 70℃까지 가열시켰다 .이것을 에틸 아세테이트/물 200mL 중에 붓고, 탄산수소나트륨 고체를 첨가하여 pH7이 되게 하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 진공 중에서 용매를 증발시켜 표제 화합물을 담황색 오일로서 0.477g(수율 : 100%) 얻었다.
[실시예 41a]
3-[(페나실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌의 제조
반응도식 Ⅳ의 단계 a, 출발물질 제조 : 3-니트로-2-카르브에톡시-5,6-디클로로인돌
무수 에탄올 2 리터 중에 3,4-디클로로페닐히드라진 염산염 300g을 용해시켰다. 여기에 피루브산에틸 153.5mL 및 진한 황산 25mL를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소 분위기하 실온에서 3시간동안 교반시켰다. 진공 중에서 용매를 증발시키고, 그 잔분을 에틸 아세테이트/물 중에 용해시키고, 탄산수소나트륨 포화용액으로 처리하였다. 물층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기상을 한데 모아서, MgSO4상에서 건조시키고, 진공 중에서 용매를 증발시켜 피루브산에틸의 3,4-디클로로페닐히드라존을 고체 물질로서 얻었다. 이 경우, E 이성질체 및 Z 이성질체를 함께 얻었다.
상기 피루브산에틸의 3,4-디클로로페닐히드라존 100g에 폴리포스포린산 2kg을 첨가하여, 증기조에서 5시간 동안 가열시켰다. 여기에 소량의 얼음을 첨가하고, 이것을 얼음에 부어서 폴리포스포린산을 분해시켰다. 이 결과 얻은 현탁액을 에틸 아세테이트(3회 x 1리터)로 추출시켜서 MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공 중에서 용매를 증발시켜 엷은 갈색 고체를 얻었다. 이 고체를 에틸 에테르 1리터와 함께 1시간동안 교반시켜서, 2-카르복시에틸-4,6-디클로로인돌을 여과시켰다. 이 용액을 활성탄과 함께 가열시키고, 규조토를 통하여 여과시켜서, 진공 중에서 용매를 제거시켜 또다시 2-카르복시에틸-4,5-디클로로인돌을 황갈색 고체로서 얻었다. 이와같이하여 2-카르복시에틸-4,5-디클로로인돌의 총수득량은 89.4g(수율 ; 95%) 이었다.
2-카르복시에틸-5,6-디클로로인돌 50g과 아세트산 1리터를 혼합하여, 여기에 90% 질산(백색의 연무를 발생함) 250mL를 적가하였다. 필요시 수조를 이용하여 이 반응 혼합물의 온도로 29℃이하로 유지시켰다. 모든 고체가 용해된 후 10분 동안 교반시켜서, 얼음 6리터에 부었다. 이와같이하여 얻은 고체를 여과시켜서, 물로 세척하였다.
이 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 탄산수소나트륨 포화용액으로 처리하여, 유기상을 분리시켰다. 이 유기상은 MgSO4상에서 건조시켜, 여과시키고, 진공 중에서 용매를 증발시켜 황갈색 고체상태의 조생성물을 얻었다. 이 고체를 소량의 클로로포름 중에서 슬러리화시켜 여과시키고, 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
반응도식 Ⅳ의 단계 b :3-아미노-2-카르브에톡시-5,6-디클로로인돌
3-니트로-2-카르브에톡시-5,6-디클로로인돌 38.1g을 에탄올 1리터 중에 용해시키고, 여기에 염화주석 2수화물 163g을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 4 내지 5시간 동안 65 내지 75℃의 온도까지 가온시켰다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시켜서, 에틸아세테이트 3리터와 물 2리터의 혼합물에 부었다. 여기에 고체 탄산칼륨을 첨가하고, 이산화탄소 발생이 중단될때까지 가끔씩 교반시켰다. 이 혼합물을 규조토를 통하여 여과시켜서, 그 용액의 유기상을 분리시켰다. 이 유기상을 MgSO4 상에서 건조시켜, 진공 중에서 용매를 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
반응도식 Ⅰ의 단계 c : 3-[(페나실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌
염화메틸렌 7mL중에 3-아미노-2-카르브에톡시-5,6-디클로로인돌 2.2g(8mmol)을 용해시키고, 여기에 트리에틸아민 1.16mL(8mmol)을 첨가한 후, 염화벤조일 0.93mL(8mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 3mmol로 희석시켜, 물 101mL로 세척하고, 그 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시켜, 여과시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 이 결과 얻은 잔분을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 표제화합물을 얻었다.
[실시예 41b]
3-[(페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌의 제조
반응도식 Ⅰ의 단계 d2: 3-[(페나실)아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌
3-[(페나실)아미노]-2-카르브에톡시-6-디클로로인돌 2g(4.8mmol), 디-t-부틸 디카르보네이트 1g (4.8mmol), 테트라히드로푸란 90mL 및 디메틸아미노 피리딘 42mg(0.3mmol)을 혼합하고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 100mL로 희석시키고, 물로 세척한 후, 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켜, 여과시키고, 진공 중에서 노축시켰다. 이와같이하여 얻은 잔분을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 표제 화합물을 얻었다.
반응도식 Ⅰ의 단계 e : 3-[(페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌
무수 테트라히드로푸란/디메틸포름아미드 (2:1) 3mL 중에 60% 분산액 상태의 수소화나트륨 160mg(4mmol)을 현탁시키고, 질소 분위기하에서 0℃까지 냉각시켰다. 여기에 테트라히드로푸란/디메틸 포름아미드(2:1) 10mL 중의 3-[(페나실)아미노]-2-카르브에톡시-6-디클로로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌 2g(3.9mmol)을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반시켰다. 여기에 요오드화메틸 0.137mL(2.2mmol)를 첨가하여, 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 4시간 후 물 20mL로 급냉시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 20mL로 추출시키고, 염화나트륨 포화용액으로 세척하여, 황산마그네슘 상에서 건조 시키고, 여과시켜, 진공 중에서 농축시킴으로써 표제 화합물을 얻었다.
반응도식 Ⅰ의 단계 f : 3-[(페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌
염화메틸렌 15mL중에 상기에서 얻은 3-[(페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로-1-(t-부틸옥시카르보닐)-인돌을 용해 시켰다. 이 용액에 트리플루오로아세트산 5mL를 첨가하여, 5시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 100mL로 희석시켜, 탄산나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켜, 여과시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 이와 같이하여 얻은 잔분을 에틸아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 표제화합물을 얻었다.
[실시예 41c]
3-[(페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌의 제조
3-[(페나실)메틸아미노]-2-카르브에톡시-4,6-디클로로인돌 750mg(1.78mmol), 수산화리튬 210mg(5mmol), 테트라히드로푸란 10mL 및 물 10mL를 혼합하였다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켜, 에틸 아세테이트 40mL로 희석시켰다. 이 혼합물을 교반시키면서 산성화시키고, 층을 분리시켰다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시켜 진공 중에서 농축시켰다. 이와 같이하여 얻은 잔분을 에틸 아세테이트/헥산으로터 재결정시켜 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 41d]
3-[(페나실)메틸아미노]-2-카르보닐아미노테트라졸-6-디클로로인돌의 제조
반응도식Ⅳ. 톨루엔 중에 3-[(페나실)메틸아미노]-2-카르복시-6-디클로로인돌 1mmol을 용해시키고, 여기에 염화티오닐 2mL를 첨가하여, 3시간동안 50℃까지 가온시켰다. 이 혼합물을 냉각시킨 후, 진공중에서 농축시키고, 다시 이것을 톨루엔으로부터 2회 더 농축시켰다. 상기 산 클로라이드를 염화메틸렌 중에 용해시키고, 이 용액을 5-아미노테트라졸 1mmol로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 24시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켜, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시켜, 농축시킴으로써 표제 화합물을 얻었다.
일반식(Ⅰa) 내지 (Ⅰc)의 화합물들은 흥분성 아미노산 길항제이다. 이 화합물들은 흥분성 아미노산이 NMDA 수용체 착물에 미치는 영향에 길항작용을 한다. 이 화합물들은 NMDA 수용체 착물과 연결된 스트리키닌 불감성 글리신 결합 부위에 선택적으로 결합한다. 이 화합물들은 다양한 질병 상태의 치료에 유용하다.
이 화합물들은 진경성을 나타내어서, 간질 치료에 유용하다. 이 화합물들은 대발작, 소발작, 정신운동 발작, 자율성 발작 등의 치료에 유용하다. 이 화합물들이 항간질 특성을 입증하는 한 방법은 퀴놀린산의 투여로 인해 발생하는 발작을 이 화합물들이 억제하는 능력에 의한다. 이 시험은 다음 방법으로 수행할 수 있다.
10마리의 마우스로 이루어진 군에 시험 화합물 0.01 내지 100mg을 염수 3mL 중에 함유시킨 상태로 뇌실내로 투여하였다. 또한, 10 마리의 마우슬 이루어진 또다른 대조군에는 대조액으로서 상기와 동일한 부프의 염수를 투여하였다. 약 5분 후, 상기 시험군 및 대조군 모두에 대해 퀴놀린산 7.7㎍을 염수 5μL중에 함유시킨 상태로 뇌실내로 투여하였다. 투여 후 15분 동안 이 동물들에 대해 간대긴장성 발작 징후를 관찰했다. 통계학적으로 볼 때, 대조군은 시험군보다 간대긴장성 발작률이 더 높을 것이다.
이 화합물들이 항간질 특성을 입증하는 또다른 한 방법은 마우스에서 DBA/2에 의한 청각원성 경련을 이 화합물들이 억제하는 능력에 의하는 것이다. 이 시험은 다음과 같은 방법으로 수행할 수 있다. 일반적으로, DBA/2J에 의한 청각 자극 감수성 수컷 마우스 6 내지 8마리로 이루어진 한 군에 시험 화합물을 약 0.01㎍ 내지 약 100㎍ 투여하였다. 이 시험 화합물은 뇌의 측뇌실에 뇌내 투여하였다. 또다른 마우스군에 대해 상기와 동일한 투여 경로로 동일 부피의 염수 대조액을 투여하였다. 5분 후, 이 마우스들을 각각 독립적으로 유리항에 넣고, 110데시벨의 음파 자극을 30초 동안 가했다. 이와 같이 음파 자극을 가하는 동안 각각의 마우스에 대해 발작 징후를 관찰하였다. 통계적으로 볼 때, 대조군은 시험 화합물을 누여한 군보다 발작 발생율이 더 높을 것이다.
일반식(Ⅰa) 내지 (Ⅰc)의 화합물들은 허혈증, 저산소증 또는 저혈당증에 걸리거나 또는 정신적 손상의 결과를 CNS 내에 포함되는 신경조직이 입게되는 손상을 예방하거나 또는 최소화하는데 유용하다. 이러한 증상의 대표적인 에로는 발작 또는 뇌혈관성 부증상 발작, 과인슐린증, 심박동정지, 정신적 손상, 익사, 질식 및 신생아 무산소증이 있다. 이 화합물들이 저산소증, 허혈증 또는 저혈당증 환자가 입게되는 CNS 손상을 효과적으로 최소화하기 위해서는, 이러한 증상이 개시된지 24시간 내에 환자에게 투여하여야 한다.
또한, 이 화합물들은 헌팅톤병, 알쯔하이머병, 노인성치매, 글루타르산 혈증 타입 Ⅰ, 파킨슨병, 다경색성 치매, 및 비조절성 간질발작과 관련있는 신경 손상과 같은 신경변성 질환 치료에 유용하다. 이러한 증상을 앓는 환자에게 이 화합물들을 투여하면, 환자가 더 이상 신경변성을 앓지 않거나 또는 신경변성이 일어나는 속도가 감소될 것이다.
당업계 숙련자에게 명백한 바와 같이, 이 화합물들은 질환, 또는 산소 또는 당 부족의 결과로서 이미 발생해 있는 CNS 손상을 전혀 교정하지 못할 것이다. 본 출원에서 사용되는 "치료"라는 용어는 이 화합물들이 투여후 더 이상 손상이 일어나지 않게 하거나, 또는 투여후에 손상이 일어나는 경우에는 그 손상이 일어나는 속도를 지연시키는 능력을 의미한다.
이 화합물들은 항불안(抗不安) 효과를 나타내므로, 불안증 치료에 유용하다. 이와같은 항불안 특성은 곤궁에 빠진 새끼 쥐들이 내뱉는 그들의 곤궁상태를 알리는 소리(vocalization)를 이 화합물들이 차단할 수 있는 능력에 의해 입증할 수 있다. 이 시험은 새끼 쥐 한 마리를 그의 집단으로부터 옮겨 놓았을 때, 그 새끼 쥐가 초음파 소리를 내게 되리라는 현상을 근거로 한다. 항불안제들은 이러한 소리를 차단하는 것으로 알려져있다. 이 서험 방법은 다음 문헌에 기재되어 있다[가드너, 씨. 알.(Gardner, C.R.)의 Distress vocalization in rat pups : a simple screening method for anxiolytic drugs(J. pharmacol. Methods, 14: 181-187(1985) 및 인젤(Insel) 등의 Rat pup ultrasonic isolation calls : Possible mediation by the benzodiazepine receptor complex (Pharmacol. Biochem. Behav., 24 : 1263-1267(1986)].
또한, 이 화합물들은 진통 효과를 나타내므로, 통증을 억제하는데 유용하다. 또한, 이 화합무들은 편두통 치료에 효과가 있다.
이 화합물들이 이러한 치료 특성을 나타내기 위해서는, 흥분성 아미노산이 NMDA 수용체 착물에 미치는 영향을 억제하기에 충분한 양으로 이 화합물들을 투여하는 것이 필요하다. 이 화합물들이 길항 효과를 나타내는 투여량 범위는 치료할 구체적인 질환, 환자의 질환의 심도, 환자, 투여할 구체적인 화합물, 투여경로, 및 환자에게 있어서 뚜렷히 나타나지 않는 다른 질환 증상의 존재 등에 좌우되어 광범위하게 변할 수 있다. 일반적으로, 이 화합물들은 상기 언급한 질환 또는 증상 중 어느 것에 대해서도 약 0.1mg/kg/일 내지 약 50mg/kg/일의 투여량이면 치료 효과를 나타낸다. 1일에 반복해서 투여하는 것이 바람직하겠지만, 상기 증상에 따라 다양할 것이다.
본 발명의 화합물은 다양한 경로로 투여할 수 있다. 이 화합물은 경구 투여하는 것이 효과적이다. 또한, 이 화합물은 비경구 투여(즉, 피하투여, 정맥내 투여, 구육내투여, 복강내투여 또는 초내(intrathecally)투여)로 투여할 수 있다.
제약 조성물은 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 일반적으로, 이 화합물을 길항적 유효량으로 사용하고, 이를 제약학적으로 허용되는 담체와 혼합할 것이다.
경구 투여용으로는, 이 화합물을 캡슐제, 환제, 환제, 정제, 로젠지제, 용융제, 분말제, 현탁액제 또는 에멀젼제와 같은 고체 또는 액체 제제로서 제조할 수 있다. 고체 상태 단위투여형은 예를 들면 게면 활성제, 윤활제 및, 락토스, 수크로스 및 전분과 같은 불활성 충진제를 함유하는 통상의 젤라틴형 캡슐제일 수 있거나, 또는 일들은 서방형 제제일 수 있다.
또다른 실시태양에서는, 아카시아, 옥수수전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 감자전분 또는 알긴산과 같은 붕해제, 및 스테아르산 또는 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제와 락토스, 수크로스 및 옥수수전분과 같은 통상의 정제 기재와의 혼합물과 함께 일반식(Ⅰ)의 화합물을 정제로 만들 수 있다. 액체 제제는 제약학적으로 허용되는 수성 또는 비수성 용매 중에 활성 성분을 용해시켜 제조하는데, 당업계에 공지된 바와 같이 이 용액은 현탁화제, 감미제, 풍미제 및 방부제를 함유할 수도 있다.
비경구 투여용으로는, 이 화합물을 생리학적으로 허용되는 제약 담체 중에 용해시켜, 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 적당한 제약 담체의 예로는 물, 염수, 덱스트로스 용액, 프럭토스 용액, 에탄올, 동물성유, 식물성유 또는 합성유가 있다. 또한, 당업계에 공지된 바와 같이 이 제약 담체는 방부제 및 완충제를 함유할 수 있다. 이 화합물을 초내로 투여한 경우, 이 화합물들은 당업계에 공지된 바와 같이 뇌척수액 중에 용해시킬 수도 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 국소적으로 투여할 수도 있다. 이러한 국소 투여는 투여할 화합물의 용액을 제조하는 것만으로도 수행할 수 있고, 경피 흡수를 촉진시키는 것으로 알려진 에탄올 또는 디메틸 술폭시드(DMSO)와 같은 용매를 단독으로 사용하거나 또는 다른 부형제와 함께 사용하는 것이 바람직하다. 바람직한 국소 투여는 다공성 저장막형 또는 고체 매트릭스형 첩제를 사용하여 수행할 것이다.
적당한 경피성 장치 몇몇이 미합중국 특허 제3,742,951호, 동 제3,797,494호, 및 동 제4,031,894호에 기재되어 있다. 일반적으로 이 장치는 지지층(그 장치의 한 표면을 의미함), 활성제 투과성 접착층(그 장치의 다른 한 표면을 의미함) 및 이 두 표면 사이에서 활성제를 함유하는 적어도 하나의 저장층으로 이루어진다. 다른 한편, 활성제는 상기 투과성 접착층 전면에 걸쳐서 분포되는 다수의 마이크로 캡슐 중에 함유시킬 수도 있다. 상기 어떤 경우에서든, 활성제는 저장층 또는 마이크로캡슐로부터 막을 통과하여, 환자의 피부 또는 점막과 접촉해 있는 활성제 투과성 접착층으로 이동한다. 이 활성제가 피부를 통하여 흡수되면, 활성제는 조절되고 예정된 속도로 환자에게 투여된다. 마이크로캡슐이 사용되는 경우에는, 캡슐형성제가 막으로서의 기능을 하 수도 있다.
본 발명에 의한 화합물을 경피 투여하기 위한 또다른 장치에서는, 제약학적 활성 화합물을 바람직하게 점진적이고 일정하고 조절된 속도로 이동시키는 매트릭스 중에 함유시킨다. 이 화합물은 확산 또는 미세 다공형 유출에 의해 방출됨으로써 이 매트릭스를 투과한다. 이와같이 막을 필욜 하지 않는 시스템은 미합중국 특허 제3,921,635호에 기재되어 있다. 이러한 시스템에서는 적어도 두가지 유형의 방출이 가능하다. 확산에 의한 방출은 매트릭스가 다공성이 아닌 경우에 일어난다. 제약학적 활성 화합물은 매트릭스 자체에서 용해되고, 이 매트릭스를 통과하여 확산한다. 미세당공형 유출에 의한 방출은 제약학적 활성 화합물이 매트릭스의 공급에서 액상으로 이동될 때 일어난다.
본 발명은 구체적인 실시태양과 관련시켜 기술하였지만, 이들을 더 변형시킬 수 있다는 것을 인식할 수 있을 것이다. 본 출원은 일반적으로 당업계에 공지된 또는 통상의 기술 범위 내에서의 이탈을 포함한, 본 발명의 원리를 따른 모든 변화, 이용 또는 적용을 망라하고자 한다.
본 명세서에서 사용되는 용어의 정의는 다음과 같다;
(a) "환자"라는 용어는 예를들면 기니아피그, 마우스, 쥐, 고양이, 토끼, 개, 원숭이, 침팬치 및 사람과 같은 온혈 동물을 의미한다.
(b) "치료" 라는 용어는 본 발명의 화합물이 환자의 질환의 진정을 제거, 경감 또는 지연시키거나, 또는 질환이 발생 또는 그 징후의 발현을 예방할 수 있는 능력을 의미한다.
(c) "신경변성이라는" 용어는 특정 질환 상태를 특징짓는 방식으로 발생하여 결과적으로 뇌 손상을 초래하게 되는 신경 세포군이 점진적으로 죽어 사라지는 것을 의미한다.
또한, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 공지된 방법으로 환자의 혈청, 뇨 등에서 화합물의 농도를 측정하기 위하여, 모든 불활성 담체와 혼합하여 실험 분석에 이용할 수도 있다.
일반적으로 신경변성 질환은 NMDA 수용체의 손실과 관련있다. 따라서, 진단 과정에서 일반식(Ⅰa) 내지 (Ⅰc)의 화합물을 이용함으로써 내과의사의 신경변성 질환의 진단을 도와줄 수 있다. 환자가 NMDA 수용체 수의 감소를 나타내는지를 측정하고 또한 그러한 손실이 일어나는 속도를 측정하기 위하여, 본 발명 화합물을 동위원소와 같이 당업계에 공지된 추적제(imaging agent)로 표식시켜 환자에게 투여할 수도 있다.

Claims (23)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.
    상기 식 중에서, Y는 -COR1,또는이고, Z는 H, C1-C4알킬, 페닐, 치환된 페닐, 또는 페닐 고리가 치환될 수 있는 알킬 페닐 치환체를 나타내고, R은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, CF3, OCF3, OH, NO2또는 CN을 나타내고, B는 수소, C1-C4알킬, 치환될 수 있는 알킬페닐 또는 -CH2-COR2를 나타내고, X는 CO 또는 SO2를 나타내고, A는
    으로 구성된 군으로부터 선택된 치환체를 나타내며, L은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, CF3, OCF3, OH, NO2, NH2, 알킬페닐, 아세틸옥시 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체를 나타내고, R1, R2및 D는 각각 독립적으로 -OH, -OR3, -NR4R5, -OCH2OR3및 -O-(CH2)m-NR6R7(여기서, m은 1-4의 정수임)로 구성된 군으로부터 선택된 치환체를 나타내고, R3은 C1-C4알킬, 페닐, 치환된 페닐 또는 페닐 고리가 치환될 수 있는 알킬페닐 치환체를 나타내고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬을 나타내고, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬을 나타내거나 또는 R6및 R7이 인접한 질소 원자와 함께 피페리디노기, 모르폴리노기 또는 피롤리디노기를 형성하며, 단, 1) R, Z 또는 B가 수소이고, R1이 OR3(여기서, R3은 에틸임)이고, X가 CO이면, L은 수소가 아니고, 2) X가 SO2이고, R 및 B가 수소이고, Z가 메틸이면, L은 파라 NO2또는 메틸이 아니고, 3) X가 SO2이고, R 및 B가 수소이고, Z가 H이면, L은 파라 CI이 아니고 4) X가 SO2이면, A는 C(O)-D 또는 테트라졸이 될 수 없다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 일반식(Ⅰa)인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 하기 일반식(Ⅰb)인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 하기 일반식(Ⅰc)인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, A가인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, A가또는인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, A가또는인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, A가인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, A가인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, B가 C1-C4알킬, 치환될 수 있는 알킬페닐, 또는 -CH2-COR2인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, X가 CO인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, X가 SO2인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R이 4,6- 또는 5,6-디클로로-인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R이 6-클로로-인 화합물.
  15. 하기 반응도식 Ⅰ에 나타낸 반응을 수행하는 것을 포함하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 제약적으로 허용되는 그의 염의 제조 방법.
    상기 식 중에서, Y는 -COR1이고, Z는 H, C1-C4알킬, 페닐, 치환된 페닐, 또는 페닐 고리가 치환될 수 있는 알킬페닐 치환체를 나타내고, R은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, CF3, OCF3, OH, NO2또는 CN을 나타내고, B는 수소, C1-C4알킬, 치환될 수 있는 알킬페닐 또는 -CH2-COR2를 나타내고, X는 CO 또는 SO2를 나타내고, A는
    으로 구성된 군으로부터 선택된 치환체를 나타내며, L은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, CF3, OCF3, OH, NO2, NH2, 알킬페닐, 아세틸옥시 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체를 나타내고, R1, R2및 D는 각각 독립적으로 -OH, -OR3, -NR4R5, -OCH2OR3및 -O-(CH2)m-NR6R7(여기서, m은 1-4의 정수임)로 구성된 군으로부터 선택된 치환체를 나타내고, R3은 C1-C4알킬, 페닐, 치환된 페닐 또는 페닐 고리가 치환될 수 있는 알킬페닐 치환체를 나타내고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬을 나타내고, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬을 나타내거나 또는 R6및 R7이 인접한 질소 원자와 함께 피페리디노기, 모르폴리노기 또는 피롤리디노기를 형성하며, 단, 1) R, Z 또는 B가 수소이고, R1이 OR3(여기서, R3은 에틸임)이고, X가 CO이면, L은 수소가 아니고, 2) X가 SO2이고, R 및 B가 수소이고, Z가 메틸이면, L은 파라 NO2또는 메틸이 아니고, 3) X가 SO2이고, R 및 B가 수소이고, Z가 H이면, L은 파라 CI이 아니고 4) X가 SO2이면, A는 C(O)-D 또는 테트라졸이 될 수 없다.
  16. 제2항에 있어서, B가 CH3이고, R이 4,6-디클로로이고, Z가 H이고, R이 H이고, A가 C6H5인 화합물.
  17. 길항적 유효량의 제1항에 따르는 화합물을 포함하는, NMDA 수용체 착물에 미치는 흥분성 아미노산의 효과를 길항시키기 위한 제약 조성물.
  18. 항간질 유효량의 제1항에 따르는 화합물을 포함하는, 간질 치료용 제약 조성물.
  19. 하기 반응도식 Ⅱ에 나타낸 반응을 수행하는 것을 포함하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 제약적으로 허용되는 그의 염의 제조 방법.
    상기 식 중에서, Y는 -COR1이고, Z는 H, C1-C4알킬, 페닐, 치환된 페닐, 또는 페닐 고리가 치환될 수 있는 알킬 페닐 치환체를 나타내고, R은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, CF3, OCF3, OH, NO2또는 CN을 나타내고, B는 수소, C1-C4알킬, 치환될 수 있는 알킬페닐 또는 -CH2-COR2를 나타내고, X는 CO 또는 SO2를 나타내고, A는
    으로 구성된 군으로부터 선택된 치환체를 나타내며, L은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, CF3, OCF3, OH, NO2, NH2, 알킬페닐, 아세틸옥시 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체를 나타내고, R1, R2및 D는 각각 독립적으로 -OH, -OR3, -NR4R5, -OCH2OR3및 -O-(CH2)m-NR6R7(여기서, m은 1-4의 정수임)로 구성된 군으로부터 선택된 치환체를 나타내고, R3은 C1-C4알킬, 페닐, 치환된 페닐 또는 페닐 고리가 치환될 수 있는 알킬페닐 치환체를 나타내고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬을 나타내고, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬을 나타내거나 또는 R6및 R7이 인접한 질소 원자와 함께 피페리디노기, 모르폴리노기 또는 피롤리디노기를 형성하며, 단, 1) R, Z 또는 B가 수소이고, R1이 OR3(여기서, R3은 에틸임)이고, X가 CO이면, L은 수소가 아니고, 2) X가 SO2이고, R 및 B가 수소이고, Z가 메틸이면, L은 파라 NO2또는 메틸이 아니고, 3) X가 SO2이고, R 및 B가 수소이고, Z가 H이면, L은 파라 CI이 아니고 4) X가 SO2이면, A는 C(O)-D 또는 테트라졸이 될 수 없다.
  20. 하기 반응도식 Ⅲ에 나타낸 반응을 수행하는 것을 포함하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 제약적으로 허용되는 그의 염의 제조 방법.
    상기 식 중에서,Y는 -COR1이고, Z는 H, C1-C4알킬, 페닐, 치환된 페닐, 또는 페닐 고리가 치환될 수 있는 알킬 페닐 치환체를 나타내고, R은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, CF3, OCF3, OH, NO2또는 CN을 나타내고, B는 수소, C1-C4알킬, 치환될 수 있는 알킬페닐 또는 -CH2-COR2를 나타내고, X는 CO 또는 SO2를 나타내고, A는
    으로 구성된 군으로부터 선택된 치환체를 나타내며, L은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, CF3, OCF3, OH, NO2, NH2, 알킬페닐, 아세틸옥시 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체를 나타내고, R1, R2및 D는 각각 독립적으로 -OH, -OR3, -NR4R5, -OCH2OR3및 -O-(CH2)m-NR6R7(여기서, m은 1-4의 정수임)로 구성된 군으로부터 선택된 치환체를 나타내고, R3은 C1-C4알킬, 페닐, 치환된 페닐 또는 페닐 고리가 치환될 수 있는 알킬페닐 치환체를 나타내고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬을 나타내고, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬을 나타내거나 또는 R6및 R7이 인접한 질소 원자와 함께 피페리디노기, 모르폴리노기 또는 피롤리디노기를 형성하며, 단, 1) R, Z 또는 B가 수소이고, R1이 OR3(여기서, R3은 에틸임)이고, X가 CO이면, L은 수소가 아니고, 2) X가 SO2이고, R 및 B가 수소이고, Z가 메틸이면, L은 파라 NO2또는 메틸이 아니고, 3) X가 SO2이고, R 및 B가 수소이고, Z가 H이면, L은 파라 CI이 아니고 4) X가 SO2이면, A는 C(O)-D 또는 테트라졸이 될 수 없다.
  21. 하기 반응도식 Ⅳ에 나타낸 반응을 수행하는 것을 포함하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 제약적으로 허용되는 그의 염의 제조 방법.
    상기 식 중에서, Y는 -COR1이고, Z는 H, C1-C4알킬, 페닐, 치환된 페닐, 또는 페닐 고리가 치환될 수 있는 알킬 페닐 치환체를 나타내고, R은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, CF3, OCF3, OH, NO2또는 CN을 나타내고, B는 수소, C1-C4알킬, 치환될 수 있는 알킬페닐 또는 -CH2-COR2를 나타내고, X는 CO 또는 SO2를 나타내고, A는
    으로 구성된 군으로부터 선택된 치환체를 나타내며, L은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, CF3, OCF3, OH, NO2, NH2, 알킬페닐, 아세틸옥시 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체를 나타내고, R1, R2및 D는 각각 독립적으로 -OH, -OR3, -NR4R5, -OCH2OR3및 -O-(CH2)m-NR6R7(여기서, m은 1-4의 정수임)로 구성된 군으로부터 선택된 치환체를 나타내고, R3은 C1-C4알킬, 페닐, 치환된 페닐 또는 페닐 고리가 치환될 수 있는 알킬페닐 치환체를 나타내고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬을 나타내고, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬을 나타내거나 또는 R6및 R7이 인접한 질소 원자와 함께 피페리디노기, 모르폴리노기 또는 피롤리디노기를 형성하며, 단, 1) R, Z 또는 B가 수소이고, R1이 OR3(여기서, R3은 에틸임)이고, X가 CO이면, L은 수소가 아니고, 2) X가 SO2이고, R 및 B가 수소이고, Z가 메틸이면, L은 파라 NO2또는 메틸이 아니고, 3) X가 SO2이고, R 및 B가 수소이고, Z가 H이면, L은 파라 CI이 아니고 4) X가 SO2이면, A는 C(O)-D 또는 테트라졸이 될 수 없다.
  22. 하기 반응도식 Ⅴ에 나타낸 반응을 수행하는 것을 포함하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 제약적으로 허용되는 그의 염의 제조 방법.
    상기 식 중에서, Y는이고, Z는 H, C1-C4알킬, 페닐, 치환된 페닐, 또는 페닐 고리가 치환될 수 있는 알킬 페닐 치환체를 나타내고, R은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, CF3, OCF3, OH, NO2또는 CN을 나타내고, B는 수소, C1-C4알킬, 치환될 수 있는 알킬페닐 또는 -CH2-COR2를 나타내고, X는 CO 또는 SO2를 나타내고, A는
    으로 구성된 군으로부터 선택된 치환체를 나타내며, L은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, CF3, OCF3, OH, NO2, NH2, 알킬페닐, 아세틸옥시 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체를 나타내고, R1, R2및 D는 각각 독립적으로 -OH, -OR3, -NR4R5, -OCH2OR3및 -O-(CH2)m-NR6R7(여기서, m은 1-4의 정수임)로 구성된 군으로부터 선택된 치환체를 나타내고, R3은 C1-C4알킬, 페닐, 치환된 페닐 또는 페닐 고리가 치환될 수 있는 알킬페닐 치환체를 나타내고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬을 나타내고, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬을 나타내거나 또는 R6및 R7이 인접한 질소 원자와 함께 피페리디노기, 모르폴리노기 또는 피롤리디노기를 형성하며, 단, 1) R, Z 또는 B가 수소이고, R1이 OR3(여기서, R3은 에틸임)이고, X가 CO이면, L은 수소가 아니고, 2) X가 SO2이고, R 및 B가 수소이고, Z가 메틸이면, L은 파라 NO2또는 메틸이 아니고, 3) X가 SO2이고, R 및 B가 수소이고, Z가 H이면, L은 파라 CI이 아니고 4) X가 SO2이면, A는 C(O)-D 또는 테트라졸이 될 수 없다.
  23. 하기 반응도식 Ⅵ에 나타낸 반응을 수행하는 것을 포함하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 제약적으로 허용되는 그의 염의 제조 방법.
    상기 식 중에서, Y는이고, Z는 H, C1-C4알킬, 페닐, 치환된 페닐, 또는 페닐 고리가 치환될 수 있는 알킬 페닐 치환체를 나타내고, R은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, CF3, OCF3, OH, NO2또는 CN을 나타내고, B는 수소, C1-C4알킬, 치환될 수 있는 알킬페닐 또는 -CH2-COR2를 나타내고, X는 CO 또는 SO2를 나타내고, A는
    으로 구성된 군으로부터 선택된 치환체를 나타내며, L은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, CF3, OCF3, OH, NO2, NH2, 알킬페닐, 아세틸옥시 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체를 나타내고, R1, R2및 D는 각각 독립적으로 -OH, -OR3, -NR4R5, -OCH2OR3및 -O-(CH2)m-NR6R7(여기서, m은 1-4의 정수임)로 구성된 군으로부터 선택된 치환체를 나타내고, R3은 C1-C4알킬, 페닐, 치환된 페닐 또는 페닐 고리가 치환될 수 있는 알킬페닐 치환체를 나타내고, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬을 나타내고, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬을 나타내거나 또는 R6및 R7이 인접한 질소 원자와 함께 피페리디노기, 모르폴리노기 또는 피롤리디노기를 형성하며, 단, 1) R, Z 또는 B가 수소이고, R1이 OR3(여기서, R3은 에틸임)이고, X가 CO이면, L은 수소가 아니고, 2) X가 SO2이고, R 및 B가 수소이고, Z가 메틸이면, L은 파라 NO2또는 메틸이 아니고, 3) X가 SO2이고, R 및 B가 수소이고, Z가 H이면, L은 파라 CI이 아니고 4) X가 SO2이면, A는 C(O)-D 또는 테트라졸이 될 수 없다.
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