DE69128764T2

DE69128764T2 - 3-Amidoindolylderivate

Info

Publication number: DE69128764T2
Application number: DE69128764T
Authority: DE
Inventors: Bruce M. Cincinnati Ohio 45215 Baron; Francesco G. Fairfield Ohio 45014 Salituro
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1990-11-02
Filing date: 1991-11-04
Publication date: 1998-06-04
Anticipated expiration: 2011-11-05
Also published as: PT99400A; NO914300L; EP0483881B1; PT99400B; IL99908A0; ATE162519T1; KR100220882B1; DK0483881T3; JPH0733737A; FI915146A0; EP0483881A1; IL99908A; NZ240380A; HUT59668A; DE69128764D1; FI102676B; NO177139B; FI915146A; AU8676091A; CA2054339A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Klasse von 3-Amido- und 3-Sulfamidoindolylderivaten, die als NMDA-Antagonisten verwendbar ist. Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft ihre Verwendung zur Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten, sowie auch Arzneimittel, die sie enthalten.
In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung wurde eine Klasse von NMDA- Antagonisten entdeckt, die durch die folgenden Formeln beschrieben werden kann:
in denen Z ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest, eine Phenylgruppe, einen substituierten Phenylrest oder einen Phenylalkyl-Substituenten mit gegebenenfalls substituiertem Phenylring bedeutet; R ein Wasserstoffatom, ein Ralogenatom, einen C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyrest, eine CF&sub3;-, OCF&sub3;-, OH-, NO&sub2;- oder CN-Gruppe bedeutet; B ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub4;- Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Phenylalkylrest oder einen Rest -CH&sub2;-COR&sub2; bedeutet; X eine CO- oder SO&sub2;-Gruppe bedeutet; A einen Substituenten bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
wobei L einen Substituenten bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyrest, einer CF&sub3;-, OCF&sub3;-, OH-, NO-, NH&sub2;-Gruppe, einem Phenylalkylrest, einer Acetyloxy- oder CN-Gruppe; R&sub1;, R&sub2; und D jeweils unabhängig voneinander einen Substituenten bedeuten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer OH-Gruppe, einem Rest -OR&sub3;, -NR&sub4;R&sub5;, -OCH&sub2;OR&sub3; und -O-(CH&sub2;)m-NR&sub6;R&sub7;, wobei m eine ganze Zahl von 1-4 ist; R&sub3; einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest, eine Phenylgruppe, einen substituierten Phenylrest oder einen Phenylalkyl-Substituenten mit gegebenenfalls substituiertem Phenylring bedeutet; R&sub4; und R&sub5; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest bedeuten; R&sub4; und R&sub5; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest bedeuten; oder R&sub6; und R&sub7; zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Piperidino-, Morpholino- oder Pyrrolidinogruppe bilden; wobei der Ausdruck "substituierter Phenyl(ring)" eine Phenyleinheit (C&sub6;H&sub5;) bedeutet, die mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, wobei jeder Substituent unabhängig voneinander ausgewählt ist, aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C&sub1;-C&sub4;- Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyresten, CF&sub3;-, OCF&sub3;-, OH-, CN-, NH&sub2;- und NO&sub2;-Gruppen, und die Substituenten gleich oder verschieden sein können und an jeder der ortho-, meta- oder para- Stellungen vorhanden sein können; und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon; mit den folgenden Maßgaben, 1) daß L kein Wasserstoffatom ist, wenn R, Z, B Wasserstoffatome sind, R&sub1;einen Rest OR&sub3; bedeutet, in dem R&sub3; eine Ethylgruppe ist und X eine Gruppe CO ist; 2) daß L weder eine NO&sub2;-Gruppe in paiu-Stellung noch eine Methylgruppe in para-Stellung noch ein Chloratom in para-Stellung ist, wenn X eine SO&sub2;-Gruppe ist, R und B Wasserstoffatome sind und Z eine Methylgruppe ist; 3) daß L kein Chloratom in para-Stellung ist, wenn X eine SO&sub2;- Gruppe ist, R und B Wasserstoffatome sind und Z ein Wasserstoffatom ist; 4) daß A kein C(O)- D- oder Tetrazolrest ist, wenn X eine SO&sub2;-Gruppe ist.
Wie in dieser Anmeldung verwendet:
a) bedeutet der Ausdruck "Halogen" ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom;
b) bedeuten die Ausdrticke "Niederalkylrest und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest" einen verzweigt- oder geradkettigen Alkylrest, der 1 - 4 Kohlenstoffatome enthält, wie eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutylgruppe, etc.;
c) bedeuten die Ausdrücke "Niederalkoxyrest und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest" einen geraden oder verzweigten Alkoxyrest, der 1 - 4 Kohlenstoffatome enthält, wie eine Methoxy-, Ethoxy-, n- Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxygruppe, etc.;
d) bedeutet der Ausdruck "substituierter Phenyl(ring)" eine Phenyleinheit (C&sub6;H&sub5;), die mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, wobei jeder Substituent unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyresten, CF&sub3;-, OCF&sub3;-, OH-, CN-, NH&sub2;- und NO&sub2;-Gruppen. Diese Substituenten können gleich oder verschieden sein und an jeder der ortho-, meta- oder Para-Stellungen vorhanden sein.
e) bedeutet der Ausdruck "Phenylalkylsubstituent" ("gegebenenfalls substituierter Phenylalkylrest") die Struktur -(CH)p-C&sub6;H&sub5;, in der p eine ganze Zahl von 1 - 3 ist. Dieser Phenylring kann in der unmittelbar vorstehend beschrieben Weise substituiert sein, sofern die Substitution nicht ausdrücklich ausgeschlossen ist.
f) bedeutet der Ausdruck "(unsubstituierter) Phenylalkylsubstituent" die Struktur, -(CH&sub2;)p- C&sub6;H&sub5; in der p eine ganze Zahl von 1 - 3 ist.
f) schließt der Ausdruck "phannazeutisch verträgliche Salze" pharmazeutisch verträgliche Additionssalze davon ein und bedeutet entweder Säureadditionssalze oder Basenadditionssalze;
g) bedeutet der Ausdruck "Carbonyl": CO,
h) bedeutet der Ausdruck "Sulfoxid": SO&sub2; und
i) bedeutet der Ausdruck "Tetrazol":
Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Basenadditionssalze" soll sich auf beliebige nicht- toxische organische oder anorganische Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel 1 oder eines ihrer Zwischenprodukte beziehen. Beispielhafte Basen, die geeignete Salze bilden, schließen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, wie Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Bariumhydroxide; Ammoniak, und aliphatische, alizyklische oder aromatische organische Amine, wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin und Picolin ein. Mit diesen Verbindungen können entweder die mono- oder die dibasischen Salze gebildet werden.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" soll sich auf beliebige nicht- toxische organische oder anorganische Säureadditionssalze der Basen-Verbindungen der Formel I oder eines ihrer Zwischenprodukte beziehen. Beispielhafte anorganische Säuren, die geeignete Salze bilden, schließen Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure und saure Metallsalze, wie Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat, ein. Beispielhafte organische Säuren, die geeignete Salze bilden, schließen Mono-, Di- und Tricarbonsäuren ein. Beispielhaft für solche Säuren sind zum Beispiel Essig-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Malon-, Bernstein-, Glutar-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Benzoe-, Hydroxybenzoe-, Phenylessig-, Zimt-, Salicyl-, 2- Phenoxybenzoe-, p-Toluolsulfonsäure und Schwefelsäuren, wie Methansulfonsäure und 2- Hydroxyethansulfonsäure. Solche Salze können entweder in einer hydratisierten oder in der im wesentlichen wasserfreien Form vorkommen.
Der in den Formeln Ia - c gezeigte Indolring ist stets an den 2- und 3-Stellungen substituiert und kann gegebenenfalls an der 1-Stellung substituiert sein. Er kann weiterhin gemäß der möglichen Bedeutungen von R substituiert sein. R kann bis zu drei zusätzliche Substituenten bedeuten und diese zusätzlichen Substituenten können an jeder der Stellungen 4, 5, 6 oder 7 vorhanden sein. Diese Substituenten können gleich oder verschieden sein. X kann entweder die Gruppe C(O) oder SO&sub2; bedeuten. Wenn X eine Gruppe SO&sub2; ist, dann sollte A weder ein Rest C(O)-D noch eine Tetrazolgruppe sein.
R&sub1;, R&sub2; und D können entweder eine Phenylgruppe oder einen Phenylalkyl-Substituenten enthalten, wobei der Phenylring gegebenenfalls substituiert sein kann. Es können bis zu 3 Substituenten an diesen Phenylringen vorhanden sein und diese Substituenten können an einer beliebigen der ortho-, meta- oder para-Stellungen vorhanden sein. Die spezifischen Substitutionen können eine beliebige der vorstehend unter der Definition des substituierten Phenylrings aufgelisteten sein. Z kann ebenfalls entweder einen substituierten Phenylring oder einen Phenylalkyl-Substituenten bedeuten, in dem der Phenylring substituiert sein kann. Diese Phenylringe können ebenfalls bis zu 3 Substituenten aufweisen, die an einer beliebigen ortho-, meta- oder para-Stellung vorhanden sein können. Die spezifischen Substitutionen können eine beliebige der vorstehend unter der Definition des substituierten Phenylrings aufgelisteten sein.
R&sub1;, R&sub2; und D können den gleichen Substituenten oder verschiedene Substituenten bedeuten. Ebenso können R&sub4; und R&sub5; den gleichen Substituenten oder verschiedene Substituenten bedeuten. Wenn R&sub6; und R&sub7; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeuten, können sie den gleichen oder verschiedene Substituenten bedeuten. Wenn R&sub6; und R&sub7; zusammen mit dem angegebenen Stickstoffatom einen heterozyklischen Ring bilden, ist das Stickstoffatom des Heterocyclus immer an den benachbarten Alkylenrest gebunden.
Der Indoylring ist bevorzugt substituiert, stärker bevorzugt ist er an den 4- und 6-, 5- und 6- oder 6-Stellungen substituiert. Es wird ebenfalls bevorzugt, daß diese Substituenten Halogenatome sind, wie Chioratome. Es ist bevorzugt daß B kein Wasserstoffatom-Substituent ist und A eine Phenylgruppe ist.
Beispiele der Verbindungen, die die vorliegende Erfindung umfaßt, schließen ein:
1) 3-[(2-Hydroxyphenacyl)aminol-2-carboxy-6-chlorindol;
2) 3-[(Phenacyl)amino]-2-carboxy-6-chlorindol;
3) 3-[(Phenacyl)amino]-2-[(2-dimethylamino)carbethoxy]-6-chlorindol;
4) 3-[(Phenacyl)amino]-2-carbethoxy-6-chlorindol;
5) 3-[(2-Acetoxyphenacyl)amino]-2-carbethoxy-6-chlorindol;
6) 3-[(Oxalyl)amino]-2-carboxy-6-chlorindol,
7) 3-[(Methyloxalylat)amino]-2-carbmethoxy-6-chlorindol;
8) 3-[(Phenacyl)methylamino]-2-carboxy-4,6-dichlorindol;
9) 3-[(Phenacyl)amino]-2-carboxy-4,6-dichlorindol;
10) 3-[(Oxalyl)amino]-2-carboxy-4,6-dichlorindol;
11) 3-[(3-Pyridacyl)methylamino]-2-carboxy-4,6-dichlorindol;
12) 3-[(3-Pyridacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol;
13) 3-[(3-Pyridacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol;
14) 3-[(3-Pyridacyl)amino]-2-carboxy-4,6-dichlorindol;
15) 3-[(Phenacyl)methylamino]-2-[(2-dimethylamino)-carbethoxy]-4,6-dichlorindol;
16) 3-[(Phenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol;
17) 3-[(Phenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol;
18) 3-[(Methyloxalylat)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol;
19) 3-[(2-Benzylphenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol;
20) 3-[(2-Benzylphenacyl)amino]-2-carboxy-4,6-dichlorindol;
21) 3-[(2-Benzylphenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol;
22) 3-[(2-Benzylphenacyl)methylamino]-2-carboxy-4,6-dichlorindol;
23) 3-((Phenylsulfonyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol;
24) 3-[(Phenylsulfonyl)amino]-2-carboxy-4,6-dichlorindol;
25) 3-[(Phenacyl)ethylamino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol;
26) 3-((Phenacyl)ethylamino]-2-carboxy-4,6-dichlorindol;
27) 3-[(Phenacyl)benzylamino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol;
28) 3-[(Phenacyl)carbethoxymethyl-amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol;
29) 3-[(Phenacyl)benzylamino]-2-carboxy-4,6-dichlorindol;
30) 3-[(Phenacyl)carboxymethyl-amino]-2-carboxy-4,6-dichlorindol;
31) 3-[(Phenylsulfonyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol;
32) 3-[(Phenylsulfonyl)methylamino]-2-carboxy-4,6-dichlorindol;
33) 3-[(4-Nitrophenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol;
34) 3-[(4-Aminophenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol;
35) 3-[(Methyloxalylat)benzylamino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol;
36) 3-[(Methyloxalylat)methylamino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol;
37) 3-[(4-Nitrophenacyl)amino]-2-carboxy-4,6-dichlorindol;
38) 3-[(Oxalyl)benzylamino]-2-carboxy-4,6-dichlorindol;
39) 3-[(Oxalyl)methylamino]-2-carboxy-4,6-dichlorindol;
Ein allgemeines Syntheseverfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ia ist in Schema Ia beschrieben. In Schema I sind alle Substituenten, sofern es nicht anders angezeigt ist, wie vorstehend definiert. Schema I Base Schritt Schützen fakultativer Schritt Schema I (fortgesetzt) Base fakultativer Schritt Entschützen
R'&sub1; = OR&sub3;
B' = ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest, ein Rest -CH&sub2;-COR&sub2;, oder ein Phenylalkylrest
Z' = ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder Phenylalkylrest, eine Phenylgruppe oder ein substituierter Phenylrest
Hal = Cl oder Br
Im allgemeinen kann ein geeignetes 3-Amidoindolylderivat der Formel Ia in einem Mehrschritt- Verfahren hergestellt werden.
Das durch Struktur (1) beschriebene 2-Aminobenzonitrilderivat in Schema I ist im Handel erhältlich oder kann von einem Durchschnittsfachmann aus der geeignet substituierten 2- Nitrobenzoesäure hergestellt werden. Zum Beispiel kann das geeignete 2- Nitrobenzoesäurederivat durch ein Chlorierungsreagenz, wie Thionylchlorid in das Säurechlorid überführt werden und dann mit tert-Butylamin gekoppelt werden, wodurch das geeignet substituierte Amid erhalten wird. Die Nitro-Funktionalität wird dann reduziert, in dem das in einem protischen Lösungsmittel, wie Ethanol, gelöste Derivat mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium auf Kohle, umgesetzt wird. Das entstandene Anilinderivat wird dann durch Behandeln mit Trifluoressigsäureanhydrid in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei Raumtemperatur dehydrafisiert, wodurch das geeignet substituierte 2-Aminobenzonitril der Struktur (1), als N-Trifluoracetat, das direkt in Schritt a des Schema I verwendet wird, erhalten wird.
Das geeignet substituierte durch Struktur (1) beschriebene 2-Aminobenzonitril in Schema I kann unter Verwendung von anderen Verfahren von einem Durchschnittsfachmann hergestellt werden. Zum Beispiel kann das geeignete 2-Aminobenzoesäurederivat durch Behandeln mit Triphenylphosphin, Diethylazodicarboxylat und N-Hydroxysuccinimid in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in den Succinimidester überführt werden, wodurch der Succinimidester erhalten wird. Dieser wird dann mit tert-Butylamin bei Raumtemperatur in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydmfuran, behandelt, wodurch das N-tert.- Butylamidderivat erhalten wird. Diese Verbindung wird mit Trifluoressigsäureanhydrid in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei Raumtemperatur dehydratisiert, wodurch das geeignet substituierte 2-Aminobenzonitril der Struktur (1), als N-Trifluoracetat, das direkt in Schritt a des Schema I verwendet wird, erhalten wird.
In Schritt a des Reaktionsschemas I wird ein 2-Aminobenzonitrilderivat wie durch Struktur (1) beschrieben, einer Alkylierungsreaktion mit einem Alkylhalogenacetatderivat, wie durch Struktur (2) beschrieben, unterworfen, wodurch ein 2-Anilinoessigsäurealkylesterderivat, wie durch Struktur (3) beschrieben, erhalten wird.
Die Alkylierungsrekktion von Schritt a kann unter Verwendung von Techniken, die im Stand der Technik bakannt sind, durchgeführt werden. Üblicherweise wird das durch Struktur (1) beschriebene 2-Aminobenzonitrilderivat mit einem molaren Überschuß eines Halogenessigsäurealkylesterderivats, wie durch Struktur (2) beschrieben, und einem molaren Überschuß einer Base, wie Kaliumcarbonat, umgesetzt. Die Reaktionspartner werden üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylfonnamid, umgesetzt. Die Reaktionspailner werden üblicherweise für einen Zeitraum von etwa 24 Stunden bis 6 Tagen in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis Rückfluß zusammen gerührt. Das durch Struktur (3) beschriebene Anilinoacetatderivat kann durch Techniken, wie Flashchromatographie, aus der Umsetzung gewonnen werden. Es kann dann gegebenenfalls durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittel, wie Hexan, gereinigt werden.
In Schritt b des Reaktionsschemas 1 wird ein 2-Anilinoessigsäurealkylesterderivat, wie durch Struktur (3) beschrieben, mit einer geeigneten nicht-nukleophilen Base, wie Kalium tert.- Butoxid, einem Ringschluß unterworfen, wodurch ein 2-Carboalkoxy-3-aminoindol, wie durch Struktur (4) beschrieben, hergestellt wird.
Die Ringschlußreaktion von Schritt b kann ebenfalls unter Verwendung von Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, durchgeführt werden. Üblicherweise wird das 2- Anilinoessigsäurealkvlesterderivat, wie durch Struktur (3) beschrieben, mit einer äquimolaren Menge einer Base, wie Kalium tert.-Butoxid, umgesetzt. Die Reaktionspartner werden üblicherweise in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, umgesetzt. Die Reaktionspartner werden üblicherweise für einen Zeitraum von etwa 3 Stunden bis 24 Stunden in einem Temperaturbereich von etwa 0ºC bis Raumtemperatur zusammen gerührt. Das durch Struktur (4) beschriebene 2-Carbalkoxy-3-aminoindol kann aus der Umsetzung durch Techniken, wie Flashchromatographie, gewonnen werden. Es kann dann gegebenenfalls durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch, wie Hexan/Ethylacetat, gereinigt werden.
In Schritt c des Reaktionsschemas I wird die Amino-Funktionalität des durch Struktur (4) beschriebenen 2-Carbalkoxy-3-aminoindols einer Acylierungsreaktion mit einem geeigneten Säurechlorid oder Sulfonylchlorid, wie durch Struktur (5) beschrieben, unterworfen, wodurch ein 3-Amidoindolylderivat, wie durch Struktur (6) beschrieben, erhalten wird.
Die Acylierungsreaktion von Schritt c kann ebenfalls unter Verwendung von Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, durchgeführt werden. Üblicherweise wird das durch Struktur (4) beschriebene 2-Carbalkoxy-3-aminoindol mit einem molaren Überschuß eines Säurechlorids oder Sulfonylchlorid und einem molaren Überschuß einer Base, wie Triethylamin, umgesetzt. Die Reaktionspartner werden üblicherweise in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, umgesetzt. Die Reaktionspartner werden üblicherweise für einen Zeitraum von etwa 5 Minuten bis 24 Stunden in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis Rückfluß zusummen gerührt. Das durch Struktur (6) beschriebene 3-Amidoindolylderivat kann aus der Umsetzung durch Techniken, wie Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch, wie Hexan-Ethylacetat, gewonnen werden.
Zusätzlich kann das durch Struktur (6) beschriebene 3-Amidoindolylderivat wie durch die fakultativen Schritte d - g des Reaktionsschemas I beschrieben, weiter funktionalisiert werden.
Zum Beispiel kann im fakultativen Schritt d&sub1; die Indol-Stickstoff-Funktionalität des 3- Amidoindolylderivats, wie durch Struktur (6) beschrieben, einer Alkylierungsreaktion unterworfen werden, wodurch ein wie durch Struktur (7) beschriebenes 3-Amido-1- alkylindolylderivat hergestellt wird.
Ein Verfahren zum Durchführen der Alkylierungsreaktion des fakultativen Schritts d&sub1; kann unter Verwendung von Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, durchgeführt werden. Üblicherweise wird das durch Struktur (6) beschriebene 3-Amidoindolylderivat zuerst mit einem molaren Überschuß einer Base, wie Natriumhydrid, umgesetzt. Die Reaktionspartner werden üblicherweise in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, umgesetzt. Die Reaktionspartner werden üblicherweise für einen Zeitraum von 15 Minuten bis 5 Stunden und in einem Temperaturbereich von 0ºC bis Raumtemperatur zusammen gerührt.
Es wird dann ein molarer Überschuß eines durch Struktur (9a) beschriebenen Alkylhalogenidderivats hinzugefügt und die Reaktionspartner werden für einen Zeitraum von 2 Stunden bis 24 Stunden und in einem Temperaturbereich von -10ºC bis Raumtemperatur zusammen gerührt. Das durch Struktur (7) beschriebene 3-Amide-1-alkylindolylderivat wird durch Techniken, wie Fiashchiomatographie, aus der Umsetzung gewonnen. Es kann dann gegebenenfalls durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch, wie Ethylacetat/Hexan, gereinigt werden.
Ein weiteres geeignetes Alkylierungsverfahren ist die Umsetzung einer durch Struktur (6) beschriebenen Verbindung mit einem molaren Überschuß an Triphenylphosphin, einem molaren Überschuß an Diethylazodicarboxylat und einem geeigneten Alkoholderivat, wie durch Struktur (9b) beschrieben. Die Reaktionsparrner werden üblicherweise in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, umgesetzt. Die Reaktionspartner werden üblicherweise für einen Zeitraum von 1 Stunde bis 24 Stunden und in einem Temperaturbereich von 0ºC bis Raumtemperatur zusammen gerührt. Das durch Struktur (7) beschriebene 3- Amido-1-alkylindolylderivat wird durch Techniken, wie Fiashchromatographie, aus der Umsetzung gewonnen. Es kann dann gegebenenfalls durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittel gemisch, wie Ethylacetat(Hexan, gereinigt werden.
Im fakultativen Schritt d&sub2; kann die Indol-Stickstoff-Funktionalität des 3-Amidoindolylderivats, wie durch Struktur (6) beschrieben, durch eine geeignete Schutzgruppe, wie tert.- Butyloxycarbonyl, geschützt werden, wodurch eine weitere Funktionalisierung ermöglicht wird.
Der Schutzschritt des fakultativen Schritts d&sub2; kann ebenfalls unter Verwendung von Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, durchgeführt werden. Üblicherweise wird das durch Struktur (6) beschriebene 3-Amidoindolylderivat mit einer äquimolaren Menge an di-tert.- Butyldicarbonat und einer katalytischen Menge einer Base, wie Dimethylaminopyridin, umgesetzt. Die Reaktionspartner werden üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, umgesetzt. Die Reaktionspartner werden üblicherweise für einen Zeitraum von 1 Stunde bis 24 Stunden in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis Rückfluß zusammen gerührt. Das durch Struktur (8) beschriebene geschützte 3-Aminoindolylderivat kann durch Techniken, wie Flashchromatographie, aus der Umsetzung gewonnen werden. Es kann dann gegebenenfalls durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch, wie Ethylacetat/Hexan, gereinigt werden.
Im fakultativen Schritt f kann die 3-Amid-Funktionalität des durch Struktur (7) beschriebenen geeignet geschützten 3-Amidoindolylderivats einer Alkylierungsreaktion unterworfen werden, wodurch ein durch Struktur (11) beschriebenes 3-Amidoindolylderivat hergestellt wird. Die Reaktionspartner und Reaktionsbedingungen sind üblicherweise so, wie vorstehend im fakultativen Schritt d&sub1; beschrieben.
Im fakultativen Schritt f kann die Indol-Stickstoff-Schutzgruppenfunktionalitat des 3- Amidoindolylderivats, wie durch Struktur (11) beschrieben, unter sauren Bedingungen entfernt werden, wodurch ein wie durch Struktur (12) beschriebenes 3-N- Alkylamidoindolylderivat hergestellt wird.
Die Entschützungsreaktion des fakultativen Schritts f kann ebenfalls unter Verwendung von Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, durchgeführt werden. Üblicherweise wird das durch Struktur (11) beschriebene 3-Amidoindolylderivat mit einem äquimolaren Überschuß einer Säure, wie Trifluoresssigsäure, umgesetzt. Die Reaktionspailner werden üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, umgesetzt. Die Reaktionspartner werden üblicherweise für einen Zeitraum von 1 Stunde bis 24 Stunden in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis Rückfluß zusammen gerührt. Das durch Struktur (12) beschriebene 3-N-Alkylamidoindolylderivat kann durch Techniken, wie Flashchromatographie, aus der Umsetzung gewonnen werden. Es kann dann gegebenenfalls durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch, wie Ethylacetat/Hexan, gereinigt werden.
Im fakultativen Schritt g kann die Indol-Stickstoff-Funktionalität des 3-N- Alkylamidoindolylderivats, wie durch Struktur (12) beschrieben, einer Alkylierungsreaktion unterworfen werden, wodurch ein durch Struktur (13) beschriebenes 3-Amidoindolylderivat hegestellt wird. Die Reaktionspartner und Reaküonsbedingungen sind üblicherweise so, wie vorstehend im fakultativen Schritt d&sub1; beschrieben.
Zusätzlich können solche 3-Amidoindolylverbindungen der Strukturen (6), (7), (12) und (13), in denen entweder R&sub1; und/oder R&sub2; einen Rest -OC&sub1;-C&sub4; bedeuten, entweder durch eine Entschützungsreaktion und/oder eine zusätzliche Funktionalisierungsreaktion weiter funktionalisiert werden.
Die Entschützungsreaktion kann unter Verwendung von per se bekannten hydrolytischen Techniken durchgeführt werden. Üblicherweise wird das durch die Strukturen (6), (7), (12) oder (13) beschriebene 3-Amidoindolylderivat, in dem entweder R&sub1; und/oder R&sub2; einen Rest -OC&sub1;-C&sub4; bedeuten, einer basischen Hydrolyse unterworfen. Die Verbindung wird mit einem 2 bis 3 molaren Überschuß einer anorganischen Base, wie Lithiumhydroxid, umgesetzt. Die Hydrolyse wird für einen Zeitraum von 1 Stunde bis 5 Stunden in einem Temperaturbereich von etwa 25ºC bis 50ºC durchgeführt. Die gewünschte Verbindung der Formel Ia kann dann durch Flashchromatographie aus der Reaktionszone gewonnen werden und gegebenenfalls durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch, wie Ethylacetat/Hexan, gereinigt werden.
Die verschiedenen durch Formel Ia umfaßten Ester- und Amidderivate können durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, hergestellt werden. Ein Verfahren zur Herstellung von Amidderivaten besteht darin, eine Verbindung der Formel Ia, in der entweder R&sub1; und/oder R&sub2; eine -OH-Gruppe bedeutet, mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, u.s.w. umzusetzen. Die entstehenden Mono- und Disäurehalogenide werden dann mit einem Überschuß eines Amins, dargestellt durch einen Rest -HNR&sub3;R&sub4;, in dem R&sub3; und R&sub4; wie vorstehend definiert sind, umgesetzt. In einer ähnlichen Weise können die Esterderivate durch Umsetzen der Mono- oder Disäurehalogenide mit einem Überschuß eines Alkohols, dargestellt durch den Rest HOC&sub1;-C&sub4;, hergestellt werden.
Ein anderes geeignetes Veresterungsverfahren besteht in dem Umsetzen einer Verbindung der Formel Ia, in der entweder R&sub1; und/oder R&sub2; eine OH-Gruppen bedeuten, mit einer Base, wie Diethylisopropylamin, in einem polaren inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid. Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Aceton oder Tetrahydrofuran, wodurch ein Mono- oder Biscarboxylatsalz gebildet wird. Das Mono- oder Biscarboxylatsalz wird dann mit 2 bis 5 Äquivalenten, bevorzugt etwa 2,5 Äquivalenten, eines Alkylhalogenids, entsprechend dem gewünschten Ester, 16 - 24 Stunden bei etwa 25ºC umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit verdünnter wässriger Säure gequencht und durch im Stand der Technik bekannte Extraktion aufgearbeitet, wodurch die Mono- oder Diesterverbindungen der Formel (Ia) erhalten werden, die durch Standardverfahren, wie Chromatographie oder Umkristallisation, gereinigt werden können.
Ein weiteres geeignetes Veresterungsverfahren besteht im Umsetzen einer Verbindung der Formel Ia, in der entweder R&sub1; und/oder R&sub2; eine OH-Gruppe bedeuten, mit einem Alkohol der Formel HOC&sub1;-C&sub4; in Gegenwart einer Säure, wie Schwefelsäure. Die Veresterung wird üblicherweise bei erhöhten Temperaturen durchgeführt. Die gewünschte Verbindung der Formel Ia kann dann durch Flashchromatographie aus der Reaktionszone gewonnen werden und gegebenenfalls durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch, wie Ethylacetat/Hexan, gereinigt werden.
Ein weiteres geeignetes Veresterungsverfahren besteht im Umsetzen einer Verbindung der Formel Ia, in der entweder R&sub1; und/oder R&sub2; eine OH-Gruppe bedeuten, mit einem molaren Überschuß eines Alkohols der Formel HOC&sub1;-C&sub4; mit einem molaren Überschuß an Triphenylphosphin und einem molaren Überschuß an Diethylazodicarboxylat. Die Reaktionspartner werden üblicherweise in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, umgesetzt. Die Reaktionspartner werden üblicherweise für einen Zeitraum von 1 Stunde bis 24 Stunden und in einem Temperaturbereich von 0ºC bis Raumtemperatur zusammen gerührt. Das Esterderivat wird durch Techniken, wie Flashchromatographie, aus der Umsetzung gewonnen. Es kann dann gegebenenfalls durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittel gemisch, wie Ethylacethexan, gereinigt werden.
Amide können ebenfalls durch Umsetzen von Estern der Formel Ia, in der entweder R&sub1; und/oder R&sub2; einen Rest -OC&sub1;-C&sub4; bedeuten, mit einem Amin der Formel HNR&sub3;R&sub4; für einen Zeitraum von 1-48 Stunden bei einer Temperatur von 0 - 100ºC in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, hergestellt werden. Das entstehende Amidderivat der Formel Ia kann dann abgetrennt und gereinigt werden durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind.
Die Ausgangsverbindungen, die im allgemeinen Syntheseverfah!en des Schemas I verwendet werden, sind für den Durchschnittsfachmann leicht verfügbar.
Ein allgemeines Syntheseverfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib ist in Schema II beschrieben. In Schema II sind alle Substituenten, sofern es nicht anders angezeigt ist, wie vorstehend definiert. Schema II Schritt Schutz Dehydratisierung Formel Funktionalisierung
Im allgemeinen kann ein geeignetes 3-Amidoindolylderivat der Formel Ib durch eine Mehrschritt-Synthese hergestellt werden.
In Schema II, Schritt a, wird das 2-Carboxyindolylderivat (14), das, wie vorstehend in Schema I beschrieben, hergestellt wurde, mit einem Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid, in einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol, unter Erhitzen behandelt, gefolgt von einer Behandlung mit tert.-Butylamin, wodurch das geeignet substituierte 2-Carboxamidoindol der Struktur (15) erhalten wird.
In Schema II, Schritt b, kann das 2-Carboxamidoindolylderivat der Struktur (15) dann durch Behandeln mit Trifluoressigsäureanhydrid in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei Raumtemperatur dehydratisiert werden, wodurch das 2- Cyanoindolylderivat der Struktur (16) erhalten wird.
In Schema II, Schritt c, kann das 2-Cyanoindolylderivat der Struktur (16) mit Tributylzinnchlorid und Natriumazid in einem organischen Lösungsmittel, wie N- Methylpyrrolidinon etwa 70 Stunden bei 70ºC behandelt werden (D.J. Carini et al., J.Med. Chem. 34 (1991), 1834). Nach dem Abkühlen, Aufarbeiten und Reinigen, das dem Durchschnittsfachmann geläufig ist, wird das geeignet substituierte 2-Tetrazolindol der Formel Ib erhalten.
Ein allgemeines Syntheseverfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, in denen A und/oder R&sub1; ein Tetrazol-Substituent sein können, wird in Schema III beschrieben. In Schema III sind alle Substituenten, sofern es nicht anders angezeigt ist, wie vorstehend definiert. Schema III Schritt Amidbildung fakultativer N-Alkylierung Entschutzung Dehydratisierung Funktionalisierung Schema III (fortgesetzt) Schritt Entschützung Wiederholung
Im allgemeinen kann ein geeignetes 3-Amidoindolylderivat der Formel Ia, in dem A und/oder R&sub1; Tetrazol-Substituenten bedeuten, durch ein Mehsschritt-Verfahren hergestellt werden.
In Schema III, Schritt a, kann das geeignet substituierte 3-Aminoindol der Struktur (17) mit einem Äquivalent an Methyloxalylchlorid in Gegenwart eines organischen Aminsäure- Radikalfängers in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur behandelt werden, wodurch das 3-Amidoindolylderivat der Struktur (18) erhalten wird.
Das 3-Aminoindolylderivat der Struktur (18) kann gegebenenfalls in Schema III, Schritt b, gemäß dem vorstehend in Schema I beschriebenen Verfahren N-alkyliert werden, wodurch das 3-Aminoindolylderivat der Struktur (19) erhalten wird.
Das 3-Aminoindolylderivat der Struktur (19) kann wiederum gegebenenfalls in Schema III, Schritt c, gemäß dem vorstehend in Schema I beschriebenen Verfahren N-alkyliert werden, wodurch das 3-Aminoindolylderivat der Struktur (20) erhalten wird.
Das geeignet substituierte 3-Aminoindol der Struktur (20) kann dann selektiv durch Behandeln mit einem Äquivalent einer Base, wie Lithiumhydroxid in einem Lösungsmittelgemisch, wie Tetrahydrofuran/Wasser, bei Raumtemperatur entschützt werden, wodurch die Monosäure der Struktur (21) erhalten wird.
Die Monosäure der Struktur (21) kann dann durch Behandeln mit Triphenylphosphin, Diethylazodicarboxylat und N-Hydroxysuccinimid in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in das Amidderivat der Struktur (22) überführt werden, wodurch der Succinimidester erhalten wird. Dieser wird dann mit tert.-Butylamin bei Raumtemperatur in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran behandelt, wodurch das Amidderivat der Struktur (22) erhalten wird. Dieses kann dann gemäß den Schritten f und g, die vorstehend in Schema II, in den Schritten b und c, beschrieben wurden, in das Tetrazolderivat der Struktur (24) überführt werden. Die Verbindung (24) kann dann durch Behandeln mit Trifluoressigsäure in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei Raumtemperatur entschützt werden, wodurch das Tetrazolderivat der Struktur (25) erhalten wird.
Die Schritte e, f und g des Schemas III können dann wiederum mit dem 2- Carboxyindolylderivat der Struktur (25) wiederholt werden, wodurch das geeignet substituierte Ditetrazolderivat der Struktur (26) erhalten wird.
Ein allgemeines Syntheseverfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ic ist in Schema IV beschrieben. In Schema IV sind alle Substituenten, sofern es nicht anders angezeigt ist, wie vorstehend definiert. Schema IV
Im allgemeinen kann ein geeignetes 3-Amidoindolylderivat der Formel Ic wie in Schema IV beschrieben, hergestellt werden. Das geeignet substituierte 3-Amidoindolyl der Struktur (14) kann mit einem Überschuß eines Chlorierungsmittels, wie Thionylchlorid, in einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol, 1 bis 6 Stunden bei 23-80ºC behandelt werden. Das entstehende Säurechlorid der Struktur (14) wird dann mit einem molaren Äquivalent von Saminotetrazol in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid 1 Stunde bis zu 1 Tag bei Raumtemperatur behandelt, wodurch das 3-Amidoindolylderivat der Struktur (27) erhalten wird.
Die Ausgangsverbindungen zur Verwendung in den allgemeinen Syntheseverfahren, die in den Schemata II, III und IV beschrieben sind, sind für den Durchschnittsfachmann leicht verfügbar.
Die folgenden Beispiele zeigen typische Synthesen, wie sie durch die Schemata I bis IV beschrieben wurden. Diese Beispiele dienen nur der Erläuterung. Wie in den folgenden Beispielen verwendet, haben die folgenden Ausdrücke die angegebenen Bedeutungen: "g" bedeutet Gramm, "mmol" bedeutet Millimol, "ml" bedeutet Milliliter, "ºC" bedeutet Grad Celsius, "DC" bedeutet Dünnschichtchromatographie, "mg" bedeutet Milligramm, "µl" bedeutet Mikroliter, "Äq." bedeutet Äquivalente.

Beispiel 1

Herstellung von 3-[(2-Acetoxyphenacyl)amino]-2-carbmethoxy-6-chlorindol

Schritt a: 2-(Carbmethoxy)methylamino-4-chlorbenzonitril

Löse 2-Amino-4-chlorbenzonitril (12,9 g, 85 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (15 ml). Füge Kaliumcarbonat (7,6 g, 90 mmol) und Methylbromacetat (7,8 ml, 90 mmol) hinzu und rühre 5 Tage bei 70ºC. Füge zusätzliches Methylbromacetat (78 ml, 90 mmol) hinzu und erhitze für einen weiteren Tag. Verdünne mit Ethylacetat (300 ml), wasche mit Wasser, trenne die organische Phase ab und trockne (MgSO&sub4;) Dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und reinige durch Flashchmmatographie (25% Ethylacetatlhexan). Kristallisiere um (Hexan), wodurch die Titelverbindung (7 g, 36%) erhalten wird.

Schritt b: 3-Amino-2-carbmethoxy-6-chlorindol

Löse Kalium tert.-Butoxid (44 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (80 ml) und kühle auf 5ºC. Füge eine Lösung von 2-(Carbmethoxy)methylamino-4-chlorbenzonitril (10 g, 44 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (80 ml) hinzu. Lasse auf Raumtemperatur erwärmen und rühre 3 Stunden. Gieße in Wasserlethylacetat, trenne die organische Phase ab und trockne(MgSO&sub4;). Dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und reinige durch Flashchromatographie (25% Ethylacetat/Hexan, gefolgt von 50% Ethylacetat/Hexan) und kristallisiere um (Ethylacetat/Hexan), wodurch die Titelverbindung erhalten wird; die erste Ausbeute: (5,5 g, 55%) und die zweite Ausbeute: (1,9 g, 19%).

Schritt c: 3-[(2-Acetoxyphenacyl)amino]-2-carboxy-6-chlorindol

Löse 3-Amino-2-carbmethoxy-6-chlorindol (1 g, 4,4 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml). Füge Triethylamin (4,8 mmol) und Acetylsalicylchlorid (4,8 mmol) hinzu und rühre 5 Minuten. Verdünne in Ethylacetat (500 ml), trenne die organische Phase ab, wasche mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung Trockne und dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Kristallisiere um, wodurch die Titelverbindung (1,3 g, 79%) erhalten wird; Smp: 184 - 186ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub5;ClN&sub2;O&sub5;: C: 59,00; H: 3,91; N: 7,24;
Gefunden: C: 58,90; H: 3,88; N: 7,11.

Beispiel 2

Herstellung von 3-[(2-Hydroxyphenacyl)amino]-2-carboxy-6-chlorindol

Löse 3-[(2-Acetoxyphenacyl)amino]-2-carbmethoxy-6-chlorindol (800 mg, 2,15 mmol) in Tetrahydrofuran/Wasser (20 ml, 1/1). Füge Lithiumhydroxidmonohydrat (932 mg, 8,5 mmol) hinzu. Verschließe den Kolben und erwärme 3 Stunden auf 60ºC. Verdünne mit Ethylacetat/Wasser, säure an und trenne die organische Phase ab. Trockne, fälle mit Hexan und filtriere den Feststoff ab, wodurch die Titelverbindung (358 mg, 59%) erhalten wird; Smp.: 198 - 200ºC (Zersetzung).

Beispiel 3

Herstellung von 3-[(Phenacyl)amino]-2-carbmethoxy-6-chlorindol

Löse 3-Amino2-carbmethoxy-6-chlorindol (500 mg, 2,22 mmol) in Methylenchlorid (10 ml). Füge Triethylamin (334 µl, 2,4 mmol) und Benzoylchlorid (2,4 mmol) hinzu und rühre 1 Stunde. Verdünne in Ethylacetat (300 ml), wasche mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung Trockne und dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Krsitallisiere um, wodurch die Titelverbindung erhalten wird; erste Ausbeute: (570 mg, 78%) und zweite Ausbeute: (70 mg, 9%); Smp.. 242 - 243ºC.

Beispiel 4

Herstellung von 3-[(Phenacyl)amino]-2-carboxy-6-chlorindol

Löse 3-[(Phenacyl)amino]-2-carbmethoxy-6-chlorindol ( 480 mg, 1,46 mmol) in Tetrahydrofuran/Wasser (20 ml, 1/1). Füge Lithiumhydroxidmonohydrat (316 mg, 2,92 mmol) hinzu. Verschließe den Kolben und erwärme 3 Stunden auf 60ºC. Verdünne mit Ethylacetat/Wasser (50 ml/50 ml) und trenne die organische Phase ab. Säure die wässrige Phase an und extrahiere mit Ethylacetat. Trockne (MgSO&sub4;) die vereinigten organischen Phasen und enge unter vermindertem Druck ein. Fälle mit Hexan, wodurch die Titelverbindung erhalten wird; erste Ausbeute: (289 mg, 63%) und zweite Ausbeute: (74 mg, 16%); Smp.: 205 - 210ºC (Zersetzung).

Beispiel 4a

Herstellung von 3-[(Phenacyl)methylamino]-2-carbmethoxy-6-chlorindol

Schema I, Schritt d&sub2;: 3-[(Phenacyl)amino]-2-carbmethoxy-6-chlor-1-(tert.- butyloxycarbonyl)-indol

Mische 3-[(Phenacyl)amino]-2-carbmethoxy-6-chlorindol (130 mg, 0,395 mmol), di-tert.- Butyldicarbonat (89 mg, 0,395 mmol), Tetrahydrofuran (5 ml), Dimethylaminopyridin (4 mg) und rühre über Nacht bei Raumtemperatur. Verdünne die Umsetzung mit Ethylacetat (25 ml), wasche mit Wasser, trockne über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein. Kristallisiere den Rückstand aus Ethy[acetat/Hexan um, wodurch die Titelverbindung als weißer flockiger Feststoff (160 mg, 95%) erhalten wird.

Schema I. Schritt e: 3-[(Phenacyl)methylamino]-2-carbmethoxy-6-chlor-1- (tert.-butyloxycarbonyl)-indol

Suspendiere Natriumhydrid (14,4 mg einer 60%igen Dispersion, 0,36 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (1 ml) und kühle unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0ºC. Füge 3- [(Phenacyl)amino]-2-carbmethoxy-6-chlor-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-indol (140 mg, 0,326 mmol) in Tetrahydrofuran/Dimethylformamid (2 ml, 3:1) tropfenweise zu der Suspension hinzu. Rühre 30 Minuten bei 0ºC. Füge Methyliodid (0,0224 ml, 0,36 mmol) hinzu und rühre 30 Minuten bei 0ºC. Erwärme die Umsetzung auf Raumtemperatur und quenche mit Wasser und extrahiere mit Ethylacetat. Spüle die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trockne über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch die Titelverbindung (130 mg) erhalten wird.

Schema I, Schritt f: 3-[(Phenacyl)methylamino]-2-carbmethoxy-6-chlorindol

Löse das vorstehende 3-[(Phenacyl)methylamino]-2-carbmethoxy-6-chlor-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-indol in Methylenchlorid (3 ml). Füge Trifluoressigsäure (1 ml) hinzu und rühre 2 Stunden. Verdünne in Ethylacetat und spüle mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung.
Trockne die organische Phase uber Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.

Beispiel 4b

Herstellung von 3-[(Phenacyl)methylamino]-2-carboxy-6-chlorindol

Löse das vorstehende 3-[(Phenacyl)methylamino]-2-carbmethoxy-6-chlorindol in Tetiahydrofuran (5 ml) und Wasser (5 ml). Füge Lithiumhydroxid hinzu und rühre 8 Stunden bei 40ºC.Verdünne die Umsetzung mit Wasser (10 ml) und Ethylacetat (10 ml). Trenne die Phasen ab und säure die wässrige Phase an. Extrahiere die wässrige Phase mit Ethylacetat, trockne die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein. Kristallisiere aus Ethylacetat/Hexan um, wodurch die Titelverbindung (75 mg) erhalten wird; Smp.: 250- 255ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub3;ClN&sub2;O&sub3;: C: 62,11; H: 3,99; N: 8,52;
Gefunden: C: 61,77; H: 4,20; N: 8,62.

Beispiel 4c

Herstellung von 3-[(m-Fluorphenacyl)amino]-2-carbmethoxy-6-chlorindol

Suspendiere 3-Amino-2-carbmethoxy-6-chlorindol (1 g, 4,45 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) und füge Triethylamin (0,416 ml, 4,6 mmol) hinzu, um eine weitgehend klare Lösung herzustellen. Füge m-Fluorbenzoylchlorid (0,561 ml, 4,6 mmol) hinzu und rühre 5 Minuten bei Raumtemperatur, wobei ein dicker weißer Niederschlag hergestellt wird. Verdünne die Umsetzung mit Ethylacetat (700 ml), spüle mit Wasser, trockne über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck auf 300 ml ein. Kristallisiere durch Zugabe von heißem Hexan (150 ml) zu der bereits heißen Lösung von Bthylacetat um, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.

Beispiel 4d

Herstellung von 3-[(m-Fluorphenacyl)methylamino 1-2-carbmethoxy-6- chlorindol

Schema I, Schritt d&sub2;: 3-[(m-Fluorphenacyl)amino]-2-carbmethoxy-6-chlor-1- (tert.-butyloxycarbonyl)-indol

Mische 3-[(m-Fluorphenacyl)amino]-2-carbmethoxy-6-chlorindol (1,5 g, 4,3 mmol), Di-tert.- butyldiearbonat (982 mg, 4,5 mmol), Tetrahydrofuran (5 ml), Dimethylaminopyridin (42 mg, 0,4 mmol) und rühre einige Minuten. Verdünne die Umsetzung mit Ethylacetat, wasche mit Wasser, trockne über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.

Schema I, Schritt e: 3-[(m-Fluorphenacyl)methylamino]-2-carbmethoxy-6- chlor-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-indol

Suspendiere Natriumhydrid (120 mg einer 60%igen Dispersion, 3 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (3 ml) und kühle unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0ºC. Füge 3- [(Phenacyl)amino]-2-carbmethoxy-6-chlor-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-indol (1,3 g, 2,9 mmol) in Tetrahydrofuran/Dimethylformamid (10 ml, 3:1) tropfenweise zu der Suspension hinzu, wobei innerhalb von 15 Minuten eine klare gelbe Lösung hergestellt wird. Rühre 30 Minuten bei 0ºC. Füge Methyliodid (0,186 ml, 3 mmol) hinzu. Erwärme die Umsetzung auf Raumtemperatur und rühre über Nacht. Quenche mit Wasser (20 ml) und extrahiere mit Ethylacetat (20 ml). Spüle die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trockne und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.

Schema I, Schritt f: 3-[(m-Fluorphenacyl)methylamino]-2-carbmethoxy-6- chlorindol

Löse das vorstehende 3-[(m-Fluorphenacyl)methylamino]-2-carbmethoxy-6-chlor-1-(tert.- butyloxy-carbonyl)-indol in Methylenchlorid (5 ml). Füge Trifluoressigsäure (5 ml) hinzu und rühre 4 Stunden bei Raumtemperatur. Verdünne mit Ethylacetat (50 ml) und spüle mit 1 N Natronlauge, gesättigter Natriumchloridlösung, trockne über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein. Reinige den Rückstand durch Flashchromatographie (30% Ethylacetat/Hexan) und kristallisiere aus Ethylacetat/Hexan um, wodurch die Titelverbindung (700 mg, 70%) erhalten wird.

Beispiel 4e

Herstellung von 3-[(m-Fluorphenacyl)methylamino]-2-carboxy-6-chlorindol

Löse 3-[(m-Fluorphenacyl)methylamino]-2-carbmethoxy-6-chlorindol (650 mg, 1,8 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) und Wasser (10 ml). Füge Lithiumhydroxid (227 mg, 5,4 mmol) hinzu. Füge tropfenweise Methanol hinzu, bis eine homogene Lösung entsteht. Rühre die Umsetzung über Nacht bei Raumtemperatur. Verdünne die Umsetzung mit Wasser (10 ml) und Ethylacetat (25 ml). Säure mit 1 N HCl an und trenne die Phasen ab. Trockne die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriere und enge 50% unter Erwärmen ein. Stelle die ursprüngliche Konzentration wieder mit heißem Hexan her. Wiederhole die Konzentrierungsund Verdünnungsschritte und kühle, wodurch die Titelverbindung (550 mg, 89%) erhalten wird; Smp.: 258 - 260ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;ClFN&sub2;O&sub3;: C: 58,88; H: 3,49; N: 8,08;
Gefunden: C: 58,63; H: 3,44; N: 7,78.

Beispiel 4f

Herstellung von 3-[(p-Fluorphenacyl)amino]-2-carbmethoxy-6-chlorindol

Suspendiere 3-Amino-2-carbmethoxy-6-chlorindol (1,15 g, 5,12 mmol) in Methylenchlorid (80 ml) und füge Triethylamin (0,497 ml, 5,5 mmol) hinzu. Füge p-Fluorbenzoylchlorid (0,650 ml, 5,5 mmol) hinzu und rühre 30 Minuten bei Raumtemperatur, wobei ein Niederschlag entsteht. Verdünne die Umsetzung mit Ethylacetat (150 ml), spüle mit Wasser, trockne über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.

Beispiel 49

Herstellung von 3-[(p-Fluorphenacyl)methylamino]-2-carbmethoxy-6- chlorindol

Schema I, Schritt d&sub2;: 3-[(p-Fluorphenacyl)amino]-2-carbmethoxy-6-chlor-1- (tert.-butyloxycarbonyl)-indol

Mische 3-[(p-Fluorphenacyl)amino]-2-carbmethoxy-6-chlorindol (1,7 g, 5,12 mmol), Di-tert.- butyldicarbonat (1,13 g, 5,12 mmol), Tetrahydrofuran (50 ml), Dimethylaminopyridin (52 mg, 0,5 mmol) und rühre 6 Stunden. Verdünne die Umsetzung mit Ethylacetat, wasche mit Wasser, trockne über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wcdurch die Titelverbindung erhalten wird.

Schema I, Schritt e: 3[(p-Fluorphenacyl)methylamino]-2-carbmethoxy-6-chlor- 1-(tert.-butyloxycarbonyl)-indol

Suspendiere Natriumhydrid (240 mg einer 60%igen Dispersion, 6 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (3 ml) und kühle unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0ºC. Füge 3-[(p- Fluorphenacyl)amino]-2-carbmethoxy-6-chlor-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-indol (2,5 g, 5,6 mmol) in Tetrahydrofuran/Dimethylformamid (10 ml, 3:1) tropfenweise zu der Suspension hinzu, wobei innerhalb von 15 Minuten eine klare gelbe Lösung hergestellt wird. Rühre 30 Minuten bei 0ºC. Füge Methyliodid (0,371 ml, 6 mmol) hinzu. Erwärme die Umsetzung auf Raumtemperatur und rühre über Nacht. Quenche mit Wasser (20 ml) und extrahiere mit Ethylacetat (20 ml). Spüle die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trockne und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.

Schema I, Schritt f: 3-[(p-Fluorphenacyl)methylamino]-2-carbmethoxy-6- chlorindol

Löse das vorstehende 3-[(p-Fluorphenacyl)methylamino]-2-carbmethoxy-6-chlor-1-(tert.- butyloxy-carbonyl)-indol in Methylenchlorid (5 ml). Füge Trilluoressigsaure (5 ml) hinzu und rühre 4 Stunden hei Raumtemperatur. Verdünne mit Bthylacetat (50 ml) und spüle mit 1 N Natronlauge, gesättigter Natriumchloridlösung, trockne über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein. Reinige den Rückstand durch Flashchromatographie (30% Ethylacetat/Hexan) und kristallisiere aus Ethylacetat/Hexan um, wodurch die Titelverbindung (1,0 g, 62%) erhalten wird.

Beispiel 4h

Herstellung von 3-[(p-Fluorphenacyl)methylamino]-2-carboxy-6-chlorindol

Löse 3-[(p-Fluorphenacyl)methylamino]-2-carbmethoxy-6-chlorindol (650 mg, 1,8 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) und Wasser (10 ml). Füge Lithiumhydroxid (227 mg, 5,4 mmol) hinzu. Füge tropfenweise Methanol hinzu, bis eine homogene Lösung entsteht. Rühre die Umsetzung über Nacht bei Raumtemperatur. Verdünne die Umsetzung mit Wasser (10 ml) und Ethylacctat (25 ml). Säure mit 1 N HCl an und trenne die Phasen ab. Trockne die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriere und enge 50% unter Erwärmen ein. Stelle die ursprüngliche Konzentration wieder mit heißem Hexan her. Wiederhole die Konzentrierungsund Verdünnungsschritte und kühle, wodurch die Titelverbindung (560 mg, 90%) erhalten wird; Smp.: 248 - 250ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;ClFN&sub2;O&sub3;: C: 58,88; H: 3,49; N: 8,08;
Gefunden: C: 58,75; H: 3,43; N: 7,70.

Beispiel 4i

Herstellung von 3-[(3,4-Difluorphenacyl)amino]-2-carbmethoxy-6-chlorindol

Suspendiere 3-Amino-2-carbmethoxy-6-chlorindol (1,15 g, 5,2 mmol) in Methylenchlorid (80 ml) und füge Triethylamin (0,497 ml, 5,5 mmol) hinzu. Füge 3,4-Difluorbenzoylchlorid (0,692 ml, 5,5 mmol) hinzu und rühre 30 Minuten bei Raumtemperatur, um einen Niederschlag herzustellen. Verdünne die Umsetzung mit Ethylacetat, spüle mit Wasser, trockne über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.

Beispiel 4j

Herstellung von 3-[(3,4-Difluorphenacyl)methylamino]-2-carbmethoxy-6- chlorindol

Schema I, Schritt d&sub2;: 3-[(3,4-Difluorphenacyl)amino]-2-carbmethoxy-6-chlor- 1-(tert.-butyloxycarbonyl)-indol

Mische 3-[(3,4-Difluorphenacyl)amino]-2-carbtnethoxy-6-chlorindol (5,2 mmol), di-tert.- Butyldicarbonat (1,19 g, 5,4 mmol), Tetrahydrofuran (50 ml), Dimethylaminopyridin (52 mg, 0,5 mmol) und rühre 6 Stunden. Verdünne die Umsetzung mit Ethylacetat, wasche mit Wasser, trockne über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.

Schema I. Schritt e: 3-[(3,4-Difluorphenacyl)methylamino]-2-carbmethoxy-6- chlor-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-indol

Suspendiere Natriumhydrid (188 mg einer 60%igen Dispersion, 4,7 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (3 ml) und kühle unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0ºC. Füge 3- [(Phenacyl)amino]-2-carbmethoxy-6-chlor-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-indol (2 g, 4,3 mmol) in Tetrahydrofuran/Dimethylformamid (10 ml, 3:1) tropfenweise zu der Suspension hinzu, um innerhalb von 15 Minuten eine klare gelbe Lösung herzustellen. Rühre 30 Minuten bei 0ºC. Füge Methyliodid (0,291 ml, 4,7 mmol) hinzu. Erwärme die Umsetzung auf Raumtemperatur und rühre über Nacht. Quenche mit Wasser (20 ml) und extrahiere mit Ethylacetat (20 ml). Spüle die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trockne und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.

Schema I, Schritt f: 3-[(3,4-Difluorphenacyl)methylamino]-2-carbmethoxy-6- chlorindol

Löse das vorstehende 3-[(3,4-Difluorphenacyl)methylamino]-2-carbmethoxy-6-chlor-1-(tert.- butyloxy-carbonyl)-indol in Methylenchlorid (5 ml). Füge Trifluoressigsäure (5 ml) hinzu und rühre 4 Stunden bei Raumtemperatur. Verdünne mit Ethylacetat (50 ml) und spüle mit 1 N Natronlauge, gesättigter Natriumchloridlösung, trockne über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein. Reinige den Rückstand durch Flashchromatographie (30% Ethylacetat/Hexan) und kristallisiere aus Ethylacetat/Hexan um, wodurch die Titelverbindung (1,0 g, 62%) erhalten wird.

Beispiel 4k

Herstellung von 3-[(3,4-Difluorphenacyl)methylamino]-2-carboxy-6-chlorindol

Löse 3-[(3,4-Difluorphenacyl)methylamino]-2-carbmethoxy-6-chlorindol (650 mg, 1,7 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) und Wasser (10 ml). Füge Lithiumhydroxid (227 mg, 5,4 mmol) hinzu. Füge tropfenweise Methanol hinzu, bis eine homogene Lösung entsteht. Rühre die Umsetzung uber Nacht bei Raumtemperatur. Verdünne die Umsetzung mit Wasser (10 ml) und Ethylacetat (25 ml). Säure mit 1 N HCl an und trenne die Phasen ab. Trockne die organische Phase uber Magnesiumsulfat, filtriere und enge 50% unter Erwärmen ein. Stelle die ursprüngliche Konzentration wieder mit heißem Hexan her. Wiederhole die Konzentrierungsund Verdünnungsschritte und kühle, wodurch die Titelverbindung (510 mg, 82%) erhalten wird; Smp.: 260 - 264ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub1;ClF&sub2;N&sub2;O&sub3;: C: 55,98; H: 3,04; N: 7,68;
Gefunden: C: 56,07; H: 3,06; N: 7,40.

Beispiel 41

Herstellung von 3-[(Phenacyl)methylamino]-2-carboxy-6-fluorindol

Schritt 1. Herstellung der Ausgangsverbindung: 2-Amino-4-fluorbenzonitril

Suspendiere 4-Fluor-2-nitro-benzoesäure (4,5 g, 24,3 mmol) in Toluol (20 ml), füge Thionylchlorid (22,5 ml) hinzu, verschließe den Kolben und erwärme 3 Stunden auf 50ºC. Enge die Umsetzung unter vermindertem Druck ein und stelle noch zweimal die ursprüngliche Konzentration mit Toluol her. Setze es 1 Stunde Hochvakuum aus. Löse das Säurechlorid in Methylenchlorid (40 ml) und füge t-Butylamin (13,5 ml) hinzu. Rühre die Umsetzung bei Raumtemperatur. Enge die Umsetzung unter vermindertem Druck ein, wodurch 4-Fluor-2- nitro-tert.-butylbenzamid als ein gebrochener weißer Feststoff (5,5 g, 95%) erhalten wird; Smp.: 142- 143ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub3;FN&sub2;O&sub3;: C: 55,00; H: 5,45; N: 11,66;
Gefunden: C: 55,09; H: 5,19; N: 11,63.
Schritt 2: Löse das vorstehende Produkt (5 g, 21 mmol) in Ethanol (20 ml) und spule den Kolben mit Stickstoff. Füge 10% Palladium auf Kohle (200 mg) hinzu und setze bei 50 psi unter Wasserstoff. Schüttle die Umsetzung 2 Stunden. Filtriere die Umsetzung durch Kieselgur und enge das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Reinige den Rückstand durch Flashchromatographie (25% Ethylacetat/Hexan) und kristallisiere das gereinigte Produkt aus Ethylacetat/Hexan um, wodurch 4-Fluor-2-amino-tert.-butylbenzamid erhalten wird; Smp.: 116-117ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub5;FN&sub2;O: C: 62,84; H: 7,19; N: 13,32;
Gefunden: C: 62,74; H: 6,94; N: 13,08.
Schritt 3: Löse das vorstehende Produkt (2,87 g, 14,24 mmol) in Methylenchlorid (70 ml) und füge Trifluoressigsäureanhydrid (10 ml, 71 mmol) hinzu. Rühre die Umsetzung 8 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre Spüle die Umsetzung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und enge unter vermindertem Druck ein. Kristallisiere den Rückstand aus Methylenchlorid/Hexan um, wodurch 2- Trifluormethylacetamid-4-fluorbenzonitril als farblose Nadeln (3,2 g, 97%) erhalten wird; Smp.: 104-105ºC.
Analyse berechnet für C&sub9;H&sub4;F&sub4;N&sub2;O: C: 46,56; H: 1,74; N: 12,07;
Gefunden: C: 46,67; H: 1,53; N: 12,09.

Schema I, Schritt a: 2-(Carbethoxy)methylamino-4-fluorbenzonitril

Löse 2-Trifluormethylacetamid-4-fluorbenzonitril (1 g, 4,3 mmol) unter einer Stickstoffatmosphäre in Dimethylformamid (4 ml). Füge Ethylbromacetat (0,954 ml, 8,6 mmol) und Kaliumcarbonat (1,1 g, 8,6 mmol) hinzu und erhitze 2,5 Stunden auf 50ºC. Verdünne die Umsetzung mit Ethylacetat und spüle die organische Phase mit Wasser. Trockne die organische Phase, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch die Titelverbindung (1,1 g) erhalten wird.

Schema I, Schritt b: 3-Amino-2-carbethoxy-6-fluorindol

Löse 2-(Carbethoxy)methylamino-4-fluorbenzonitfll (220 mg, 1 mmol) in Tetrahydrofuran (3 ml) und füge es tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von Kalium tert.-Butoxid (1 ml einer 1 M Lösung in 1 ml Tetrahydrofuran) unter einer Stickstoffatmosphäre hinzu. Verdünne nach einer Stunde mit Ethylacetat, spüle mit Wasser, trockne die organische Phase und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch die Titelverbindung (170 mg, 77%) erhalten wird.

Schema I, Schritt c: 3-[(Phenacyl)amino]-2-carbethoxy-6-fluorindol

Suspendiere 3-Amino-2-carbethoxy-6-fluorindol (1,1 Äq.) in Methylenchlorid und füge Triethylamin (1,1 Äq.) hinzu. Füge Benzoylchlorid (1,1 Äq.) hinzu und rühre 30 Minuten bei Raumtemperatur, wobei ein Niederschlag entsteht. Verdünne die Umsetzung mit Ethylacetat, spüle mit Wasser, trockne über Magnesiumsulfat, flitriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch die Titelverbindung (1,26 g) erhalten wird.

Schema I, Schritt d&sub2;: 3-[(Phenacyl)amino]-2-carbethoxy-6-fluor-1-(tert.- butyloxycarbonyl)-indol

Mische 3-[(Phenacyl)amino]-2-carbethoxy-6-fluorindol (1,0 g, 3,06 mmol), Di-tert.- butyldicarbonat (0,70 g, 3,2 mmol), Tetrahydrofuran (40 ml), Dimethylaminopyridin (33 mg, 0,32 mmol) und rühre über Nacht. Verdünne die Umsetzung mit Ethylacetat, wasche mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, trockne über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein. Kristallisiere aus Ethylacetat/Hexan um, gefolgt von Flashchromatographie (20% Ethylacetat/Hexan). Kristallisiere nochmals aus Ethylacetat/Hexan um, wodurch 3-[(Phenacyl)amino]-2-carbethoxy-6-fluor-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-indol als farblose Nadeln (900 mg, 69%) erhalten wird.

Schema I. Schritt e: 3-[(Phenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-6-fluor-1-(tert.- butyloxycarbonyl)-indol

Suspendiere Natriumhydrid (62 mg einer 60%igen Dispersion, 1,55 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (3 ml) und kühle unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0ºC. Füge 3- [(Phenacyl)amino]-2-carbethoxy-6-fluor-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-indol (650 mg, 1,52 mmol) in Tetrahydrofuran/Dimethylformamid (10 ml, 3:1) tropfenweise zu der Suspension hinzu, wobei innerhalb von 15 Minuten eine klare gelbe Lösung hergestellt wird. Rühre 30 Minuten bei 0ºC. Füge Methyliodid (0,096 ml, 1,55 mmol) hinzu. Erwärme die Umsetzung auf Raumtemperatur und rühre über Nacht. Quenche mit Wasser (20 ml) und extrahiere mit Ethylacetat (20 ml). Spüle die organische Phase mit gesälligter Natriumchloridlösung, trockne und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch 3-[(Phenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-6- fluor-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-indol erhalten wird.

Schema I, Schritt f: 3-[(Phenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-6-fluorindol

Löse das vorstehende 3-[(Phenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-6-fluor-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-indol in Methylenchlorid (10 ml). Füge Trifluoressigsäure (3 ml) hinzu und rühre 4 Stunden bei Raumtemperatur. Verdünne mit Ethylacetat (50 ml) und spüle mit 1 N Natronlauge, gesättigter Natriumchloridlösung, trockne über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch 3-[(Phenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-6- fluorindol erhalten wird.
Löse 3-[(Phenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-6-fluorindol (300 mg) in Tetrahydrofuran und Wasser. Füge Lithiumhydroxid hinzu. Rühre die Umsetzung über Nacht bei Raumtemperatur. Verdünne die Umsetzung mit Wasser und Ethylacetat. Säure mit 1 N HCl an und trenne die Phasen ab. Trockne die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein. Kristallisiere aus Ethylacetat/Hexan um, wodurch die Titelverbindung als weißes Pulver (270 mg) erhalten wird; Smp.: 265- 270ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub3;FN&sub2;O&sub3;: C: 65,38; H: 4,20; N: 8,97;
Gefunden: C: 65,25 H: 4,20; N: 8,82.

Beispiel 4m

Herstellung von 3-[(Phenacyl)methylamino]-2-carboxy-6-trifluormethylindol

Schritt 1. Herstellung der Ausgangsverbindung: 2-Amino-4- trifluormethylbenzonitril

Suspendiere 4-Trifluormethyl-2-nitro-benzoesäure (1 g, 4,25 mmol) in Toluol (5 ml), füge Thionylchlorid (5 ml) hinzu und erhitze 1,5 Stunden unter Rückfluß Enge die Umsetzung unter vermindertem Druck ein und stelle noch zweimal die ursprüngliche Konzentration mit Toluol her. Setze es 1 Stunde Hochvakuum aus. Löse das Säurechlorid in Toluol (5 ml) und füge einen Überschuß an t-Butylaniin hinzu. Rühre die Umsetzung bei Raumtemperatur. Verdünne die Umsetzung mit Ethylacetat und wasche mit 1 M HCl (3 x 100 ml), trockne über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wird. Kristallisiere aus heißem Ethylacetatlhexan um, wodurch 2-Nitro-4- trifluormethyl-tert.-butylbenzamid als weiße Krsitalle (0,96 g, 81%) erhalten wird; Smp.: 162- 164ºC.
Schritt 2: Löse 2-Nitre-4-trifluormethyl-tert.-butylbenzamid (520 mg, 1,79 mmol) in Ethanol (100 ml) und spüle den Kolben mit Stickstoff. Füge 5% Palladium auf Kohle (50 mg) hinzu und setze bei 50 psi unter Wasserstoff. Schüttle die Umsetzung 2 Stunden. Filtriere die Umsetzung durch Kieselgur und enge das Filtrat unter vermindertem Druck ein, wodurch ein weißer Feststoff entsteht. Reinige den Rückstand durch Flashchromatographie (20% Ethylacetat/Hexan), wodurch 2-Amino-4-trifluormethyl-tert.-butylbenzamid als weiße Kristalle (280 mg, 69% basierend auf der gewonnenen Ausgangsverbindung) erhalten wird; Smp.: 109 - 110ºC.
Schritt 3: Löse 2-Amino-4-trifluormethyl-tert.-butylbenzamid (850 mg, 3,26 mmol) in Methylenchlorid und füge Trifluoressigsäureanhydrid (4,62 ml, 32,7 mmol) hinzu. Rühre die Umsetzung 6 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre. Spüle die Umsetzung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch ein gebrochen weißer Feststoff erhalten wird. Kristallisiere aus Methylenchlorid/Hexan um, wodurch 2-Trifluormethylacetamid-4-trifluormethylbenzonitril (640 mg, 69,5%) erhalten wird; Smp.: 118 - 119ºC.

Schema I, Schritt a: 2-(Carbethoxy)methylamino-4-trifluormethylbenzonitril

Löse 2-Trifluormethylacetamid-4-trifluormethylbenzonitril (5,44 g, 19,28 mmol) unter einer Stickstoffatmosphäre in Dimethylformamid (30 ml). Füge dies zu einer Suspension aus Natriumhydrid (848 mg einer 60%igen Dispersion, 21,21 mmol) in Dimethylformamid (2 ml) bei 0ºC hinzu. Erwärme die Lösung über 40 Minuten auf Raumtemperatur. Füge der Lösung Ethylbromacetat (4,276 ml, 38,6 mmol) hinzu und erhitze 40 Minuten auf 50ºC. Gieße die Umsetzung in Wasser und extrahiere mit Diethylether. Trenne die Phasen ab und spüle die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trockne über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein. Reinige den Rückstand durch Flashchromatographie (50% Methanol:Chloroform/Hexan, 3/2) und kristallisiere aus heißem Ethylacetat/Hexan um, wodurch das Trifluoracetatderivat (5,83 g, 81,7%) erhalten wird; Smp.: 79 - 80ºC.
Löse das vorstehende Carbethoxyderivat (4,9 g, 13,31 mmol) in Ethanoliwasser und behandle es mit Kaliumcarbonat (1,837 g, 13,31 mmol). Verdünne mit Wasser und extrahiere mit Ethylacetat. Spüle die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung und Wasser, trockne über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch ein gelber Feststoff erhalten wird. Kristallisiere aus heißem Ethylacetat/Hexan µm, wodurch 2- (Carbethoxy)methylamino-4-trifluormethylbenzonitril (2,78 g, 76,8%) erhalten wird; Smp.: 98 - 101ºC.

Schema I. Schritt b: 3-Amino-2-carbethoxy-6-trifluormethylindol

Löse 2-(Carbethoxy)methylamin-4-trifluormethylbenzonitril (2,34 g, 8,6 mmol) in Tetrahydrofuran (40 ml) und füge es tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von Kalium tert.-Butoxid (9,46 ml einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran) unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0ºC hinzu. Die Umsetzung wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Verdünne nach 3 Stunden mit Ethylacetat, spüle mit Wasser und gesattigter Natriumchloridlösung, trockne über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein. Reinige des Rückstand durch Flashchromatographie, wodurch 3-Amino-2-carbethoxy-6-trifluorindol (1,22 g, 52%) erhalten wird; Smp.: 204- 210ºC.

Schema I, Schritt c: 3-[(Phenacyl)amino]-2-carbethoxy-6-trifluormethylindol

Suspendiere 3-Amino-2-carbethoxy-6-trifluormethylindol (290 mg, 1,06 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) und füge Triethylamin (0,150 ml, 1,17 mmol) hinzu. Füge Benzoylchlorid (0,136 ml, 1,17 mmol) hinzu und rühre 30 Minuten bei Raumtemperatur. Verdünne die Umsetzung mit Ethylacetat (ml), spüle mit 1 M HCl und Wasser, trockne über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein. Kristallisiere aus heißem Ethylacetatlhexan um, wodurch 3-[(Phenacyl)amino]-2-carbethoxy-6-trifluormethylindol (230 mg, 56%) erhalten wird; Smp.: 237 - 239ºC.

Schema I. Schritt d&sub2;: 3-[(Phenacyl)amino]-2-carbethoxy-6-trifluormethyl-1- (tert.-butyloxycarbonyl)-indol

Mische 3-[(Phenacyl)amino]-2-carbethoxy-6-trifluormethylindol (390 mg, 1,04 mmol), ditert.-Butyldicarbonat (249 mg, 1,14 mmol), Tetrahydrofuran (10 ml), Dimethylaminopyridin (33 mg, 0,32 mmol) und rühre über Nacht. Verdünne die Umsetzung mit Ethylacetat, wasche mit 1 M HCl und Wasser, trockne über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein. Reinige durch Flashchromatographie (15% Ethylacetat/Hexan), wodurch die Titelverbindung als bernsteinfarbenes Öl (320 mg, 66%) erhalten wird.

Schema I. Schritt e: 3-[(Phenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-6-trifluormethyl- 1-(tert.-butyloxycarbonyl)-indol

Suspendiere Natriumhydrid (30 mg einer 60%igen Dispersion, 0,739 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) und kühle unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0ºC. Füge 3- [(Phenacyl)amino]-2-carbethoxy-6-trifluormethyl-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-indol (320 mg, 0,672 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) tropfenweise zu der Suspension hinzu. Rühre 20 Minuten bei Raumtemperatur. Füge Methyliodid (0,050 ml, 0,81 mmol) hinzu. Quenche nach 3 Stunden mit 1 M HCl, extrahiere mit Ethylacetat und spüle die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trockne und enge unter vermindertem Druck ein. Reinige den Rückstand durch Flashchromatographie (20% Ethylacetat/Hexan), wodurch 3- [(Phenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-6-trifluormethyl-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-indol als farbloses Öl (200 mg, 60,6%) erhalten wird.

Schema I, Schritt f: 3-[(Phenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-6- trifluormethylindol

Löse das vorstehende 3-[(Phenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-6-trifluormethyl-1-(tert.- butyloxy-carbonyl)-indol (200 mg, 0,407 mmol) in Methylenchlorid. Füge Trifluoressigsäure hinzu und rühre über Nacht bei Raumtemperatur. Enge die Umsetzung unter vermindertem Druck ein, verdünne mit Ethylacetat und spüle mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, trockne über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch 3- [(Phenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-6-trifluormethylindol als Schaum (154 mg, 97%) erhalten wird.
Löse 3-[(Phenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-6-trifluormethylindol (154 mg, 0,395 mmol) in Tetrahydrofuran und Wasser. Füge Lithiumhydroxid (50 mg, 1,18 mmol) hinzu. Rühre die Umsetzung 6 Stunden bei Raumtemperatur. Säure mit 1 N HCl an, extrahiere mit Ethylacetat und trenne die Phasen ab. Trockne die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein. Kristallisiere aus Ethylacetat/Hexan um, wodurch die Titelverbindung als gebrochener weißer Feststoff (95 mg, 66%) edialten wird; Smp.: 258 - 261ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub3;F&sub3;N&sub2;O&sub3;H&sub2;O: C: 56,84; H: 3,98; N: 7,37;
Gefunden: C: 56,55 H: 3,74; N: 7,04.

Beispiel 4n

Herstellung von 3-[(Phenacyl)methylamino]-2-carboxy-6-nitroindol

Schritt 1. Herstellung der Ausgangsverbindung: 2-Amino-4-nitrobenzonitril

Löse 4-Nitro-2-aminobenzoesäure (500 mg, 2,75 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml). Füge Triphenylphosphin (730 mg, 2,75 ml) und N-Hydroxysuccinimid (316 mg, 2,75 mmol) hinzu. Füge eine Lösung von Diethylazodicarboxylat (0,433 ml, 2,75 mmol) hinzu und rühre 10 Minuten unter Stickstoff bei Raumtemperatur. Füge tert.-Butylamin (1,1 ml, 5,5 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) direkt zu der Umsetzung hinzu, wodurch nach dem Aufarbeiten 4- Nitro-2-amino-tert.-butylbenzamid erhalten wird.
Schritt 2: Löse das vorstehende Produkt (300 mg, 1,31 mmol) in Methylenchlorid und füge Trifluoressigsäureanhydrid (3ml, 6,5 mmol) hinzu. Rühre die Umsetzung über Nacht bei Raumtemperatur. Spüle die Umsetzung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser und enge unter vermindertem Druck ein. Reinige durch Flashchromatographie (25% Ethylacetat/Hexan), wodurch 2-Trifluormethylacetamid-4-nitrobenzonitril (250 mg, 73%) erhalten wird.

Schema I. Schritt a: 2-(Carbethoxy)methylamino-4-nitrobenzonitril

Löse 2-Trifluormethylacetamid-4-nitrobenzonitril (250 mg, 0,96 mmol) in Dimethylformamid (0,5 ml). Füge Ethylbromacetat (0,222 ml, 2 mmol) und Kaliumcarbonat (260 mg, 2 mmol) hinzu und erwärme 2 Stunden auf 80ºC. Kühle die Umsetzung, verdünne mit Ethylacetat, spüle mit Wasser, trockne, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein. Reinige den Rückstand durch Flashchromatographie (25% Ethylacetat/Hexan), wodurch das Trifluoracetatderivat (170 mg) erhalten wird.
Löse das vorstehende Produkt (0,8 mmol) in Ethanol/Wasser und behandle es mit Kaliumcarbonat (0,8 mmol). Verdünne mit Wasser und extrahiere mit Ethylacetat. Spüle die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung und Wasser, trockne über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch ein gelber Feststoff erhalten wird. Kristallisiere aus heißem Ethylacetatlhexan um, wodurch 2- (Carbethoxy)methylamino-4-nitrobenzonitril erhalten wird.

Schema I, Schritt b: 3-Amino-2-carbethoxy-6-nitroindol

Löse das vorstehende Carbethoxyderivat (0,7 mmol) in Tetrahydrofuran und füge es tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von Kalium tert.-Butoxid (0,7 ml einer 1 M Lösung aus Tetrahydrofuran) unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0ºC hinzu. Die Umsetzung wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Verdünne nach 3 Stunden mit Ethylacetat, spüle mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, trockne über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein. Reinige den Rückstand durch Flashchromatographie, wodurch 3-Amino-2-carbethoxy-6-nitroindol erhalten wird.

Schema I, Schritt c: 3-[(Phenacyl)amino]-2-carbethoxy-6-nitroindol

Suspendiere 3-Amino-2-carbethoxy-6-nitroindol (0,6 mmol) in Tetrahydrofuran (ml) und füge Triethylamin (0,62 mmol) hinzu. Füge Benzoylchhlorid (0,62 mmol) hinzu und rühre 30 Minuten bei Raumtemperatur. Verdünne die Umsetzung mit Ethylacetat, spüle mit 1 M HCl und Wasser, trockne über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein. Kristallisiere aus heißem Ethylacetatlhexan um, wodurch 3-[(Phenacyl)amino]-2-carbethoxy-6- nitroindol erhalten wird.

Schema I, Schritt d&sub2;: 3-[(Phenacyl)amino]-2-carbethoxy-6-nitro-1-(tert.- butyioxycarbonyl)-indol

Mische 3-[(Phenacyl)amino]-2-carbethoxy-6-nitroindol (0,5 mmol), di-tert.-Butyldicarbonat (0,52 mmol), Tetrahydrofuran und Dimethylaminopyridin (mg, mmol) und rühre über Nacht. Verdünne die Umsetzung mit Ethylacetat, wasche mit 1 M HCl und Wasser, trockne über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch 3- [(Phenacyl)amino]-2-carbethoxy-6-nitro-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-indol erhalten wird.

Schema I, Schritt e: 3-[(Phenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-6-nitro-1-(tert.- butyloxycarbonyl)-indol

Suspendiere Natriumhydrid (0,4 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran und kühle unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0ºC. Filge 3-[(Phenacyl)amino]-2-carbethoxy-6-nitro-1-(tert.- butyloxycarbonyl)-indol (0,4 mmol) in Tetrahydrofuran (ml) tropfenweise zu der Suspension hinzu. Rühre 20 Minuten bei Raumtemperatur. Füge Methyliodid (0,4 mmol) hinzu. Quenche nach 3 Stunden mit 1 M HCl, extrahiere mit Ethylacetat und spüle die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trockne und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch 3-[(Phenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-6-nitro-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-indol erhalten wird.

Schema I, Schritt f: 3-[(Phenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-6-nitroindol

Löse das vorstehende 3-[(Phenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-6-nitro-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-indol in Methylenchlorid. Füge einen Überschuß an Trifluoressigsäure hinzu und rühre über Nacht bei Raumtemperatur. Enge die Umsetzung unter vermindertem Druck ein, verdünne mit Ethylacetat und spüle mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, trockne über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch 3- [(Phenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-6-nitroindol erhalten wird.
Löse 3-[(Phenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-6-nitroindol (0,3 mmol) in Tetrahydrofuran und Wasser. Füge Lithiumhydroxid (0,9 mmol) hinzu. Rühre die Umsetzung 6 Stunden bei Raumtemperatur. Säure mit 1 N HCl an, extrahiere mit Ethylacetat und trenne die Phasen ab. Trockne die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.

Beispiel 5

Herstellung von 3-[(Phenacyl)amino]-2-[(2-dimethylamino)-carbethoxyl-6- chlorindol

Mische 3-[(Phenacyl)amino]-2-carbmethoxy-6-chlorindol (1,0 g, 3,04 mmol) mit 2- Dimethylaminoethanol (5 ml), Kaliumcarbonat (3,04 mmol) und Toluol (25 ml) und erwärme 24 Stunden auf 70ºC. Kühle und führe eine Säulenchromatographie über Kieselgel durch und eluiere mit 5% Methanol/Chloroform. Verdampfe das Lösungsmittel auf 150 ml und füge heißes Hexan (200 ml) hinzu. Kühle und filtriere, wodurch die Titelverbindung als weißes Pulver (700 mg, 64%) erhalten wird.

Beispiel 6

Herstellung von 3-[(Methyloxalylat)amino]-2-carbmethoxy-indol

Schritt a: 2-(Carbmethoxy)methylamino]-2-benzonitril

Löse 2-Aminobenzonitril (10 g, 85 mmol) in Methanol (20 ml). Füge Natflumhydrogencarbonat (7,6 g, 90 mmol) und Methylbromacetat (8,5 ml, 90 mmol) hinzu und erhitze über Nacht unter Rückfluß Kühle und filtriere. Dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und reinige durch Flashchromatographie (25% Ethylacetat/Hexan). Kristallisiere um (Ethylacetat/Hexan), wodurch die Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wird; erste Ausbeute: (6 g, 37%) und zweite Ausbeute: (3 g, 18%); Smp.: 86 - 88ºC.

Schritt b: 3-Amino-2-carbmethoxy-indol

Löse Kalium tert.-Butoxid (31,5 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (31,5 ml) und kühle auf 5ºC. Füge eine Lösung von 2-(Carbmethoxy)methylaminobenzonitril (6 g, 31,5 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu. Lasse auf Raumtemperatur erwärmen und rühre 3 Stunden. Gieße in Wasser/Ethylacetat, trenne die organische Phase ab und trockne (MgSO&sub4;). Dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und reinige durch Flashchromatographie (25% Ethylacetat/Hexan) und kristallisiere um (25% Ethylacetat/Hexan, dann Zugabe von Hexan bis Nadeln sichtbar werden), wodurch die Titelverbindung erhalten wird; die erste Ausbeute: (2,3 g, 38%) und die zweite Ausbeute: (0,5 g, 8,3%); Smp.: 128 - 135ºC (Zersetzung).

Schritt c: 3-[(Methyloxalylat)amino]-2-carbmethoxy-indol

Löse 3-Amino-2-carbmethoxy-indol (250 mg, 1,31 mmol) in Methylenchlorid (3 ml). Füge Triethylamin (182 µl, 1,31 mmol) hinzu, gefolgt von einer langsamen Zugabe von Methylchloroxalat (120 µl, 1,31 mmol). Rühre kurz bei Raumtemperatur. Verdünne mit Wasser und Ethylacetat, trenne die organische Phase ab und trockne (MgSO&sub4;). Dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und löse den Rückstand in heißem Ethylacetat (40 ml) auf. Reduziere das Volumen auf 20 ml und füge heißes Hexan (20 ml) hinzu. Kühle und trenne die Titelverbindung in Form leuchtend gelber Nadeln ab; erste Ausbeute: (290 mg, 84%) und zweite Ausbeute: (39 mg, 11%); Smp.: 217- 219ºC. Beispiel 7

Herstellung von 3-[(Oxalyl)amino]-2-carboxy-indol

Löse 3-[(Methyloxalylat)amino]-2-carbmethoxy-indol (200 mg, 0,72 mmol) in Methanol (10 ml). Füge Natriumhydroxid (3,62 ml einer 1 N Lösung in Wasser, 3,62 mmol) hinzu und erwarme 1 Stunde auf 40ºC. Verdünne mit Wasser (50 ml), säure an und extrahiere in Ethylacetat. Trenne die organische Phase ab, trockne (MgSO&sub4;) und dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, wodurch die Titelverbindung als gelbes Pulver (84%) erhalten wir; Smp.: 200-204ºC.
Ein alternatives Syntheseverfahren zur Herstellung geeigneter Ausgangsverbindungen für Verbindungen der Formel I wird in Schema V beschrieben. In Schema V sind alle Substituenten, sofern es nicht anders angezeigt ist, wie vorstehend definiert. Schema V Schritt
In Schritt a kann ein geeignetes 2-Carbalkoxy-indol der Struktur (28) nitriert werden, wodurch das 2-Carbalkoxy-3-nitro-indol der Struktur (29) hergestellt werden kann.
Die Nitrierungsreaktion des Schritts a kann unter Verwendung von Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, durchgeführt werden. Üblicherweise wird das durch Struktur (14) beschriebene 2-Carbalkoxy-indol mit einem großen Überschuß rauchender Salpetersäure umgesetzt. Die Reaktionspartner werden üblicherweise in einem sauren Medium, wie Essigsäure, umgesetzt. Die Reaktionsparmer werden üblicherweise für einen Zeitraum von 10 Minuten bis 4 Tagen in einem Temperaturbereich von 0ºC bis Raumtemperatur gerührt. Das 2- Carbalkoxy-3-nitro-indol der Struktur (29) kann durch Ausfällen mit Wasser, gefolgt von Filtration, aus der Umsetzung gewonnen werden.
In Schritt b kann die Nitro-Funktionalität des geeigneten 2-Carbalkoxy-3-nitroindols der Struktur (29) zu der entsprechenden Amin-Funktionalität reduziert werden, wodurch das 3- Amino-2-carbalkoxy-indol der Struktur (4) erhalten wird.
Der Reduktionsschritt des Schritts b kann ebenfalls unter Verwendung von Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, durchgeführt werden. Üblicherweise wird das 2-Carbalkoxy- 3-nitro-indol der Struktur (29) mit 5 Äquivalenten von Zinn(II)chloriddihydrat umgesetzt. Die Reaktionspartner werden üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Ethanol, umgesetzt. Die Reaktionsparlner werden üblicherweise für einen Zeitraum von 1 - 24 Stunden und in einem Temperaturbereich von etwa Raumtemperatur bis Rückfluß zusammen gerührt. Das 3-Amino-2-carbalkoxy-indol der Struktur (4) kann durch Techniken, wie Flashchromatographie, aus der Umsetzung gewonnen werden.
Die Verbindungen der Formel I können aus dem geeigneten 3-Amino-2-carbalkoxy-indol der Struktur (4), wie vorstehend in Schema I, Schritte c - g, beschrieben, hergestellt werden. Seitenketten-Funktionalitäten können ebenfalls wie vorstehend in Schema I beschrieben, verandert werden.
Ausgangsverbindungen, die im allgemeinen in dem in Schema V beschriebenen Syntheseverfahren verwendet werden können, sind für einen Durchschnittsfachmann leicht verfügbar und vorstehend in Schema I beschrieben.
Die folgenden Beispiele zeigen typische in Schema V beschriebene Synthesen. Diese Beispiele sollen nur der Erläuterung dienen und es nicht beabsichtigt, daß sie den Umfang der vorliegenden Erfindung einschränken sollen.

Beispiel 8

Herstellung von 3-[(Phenacyl)amino]-2-carbethoxy-496-dichlorindol

Schritt a: 3-Nitro-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol

Löse 3,5-Dichlorphenylhydrazinhydrochlorid (300 g) in wasserfreiem Ethanol (2 l). Füge Ethylpyruvat (153,6 ml) und konzentrierte Schwefelsäure (25 ml) hinzu. Rühre 3 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur. Dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, nimm den Rückstand in Ethylacetat/Wasser auf und behandle mit gesättigter Natriumhydrogencarbönatlösung. Trenne die wässrige Phase ab und extrahiere mit Ethylacetat. Vereinige die organischen Phasen, trockne (MgSO&sub4;) und dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, wodurch das 3,5-Dichlorphenylhydrazon des Ethylpyruvats als Feststoff (371,6 g, 96%) erhalten wird. Es werden sowohl die E- als auch Z-Isomeren erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, 90 MHz) Isomer A, δ: 11,9 (b,1H), 7,0 (d,2H), 6,8 (d,1H), 4,2 (q, 2H), 2,1 (s, 3H), 1,3 (t, 3H); Isomer B, δ: 7,9 (b, 1H), 7,2-6,8 (m, 3H), 4,3 (q, 2H), 2,1 (s, 3H), 1,4(t, 3H).
Füge Polyphosphorsäure (2 kg) zu dem 3,5-Dichlorphenylhydrazon des Ethylpyruvats (100 g) hinzu und erhitze 5 Stunden auf einem Dampfbad. Füge eine kleine Menge an Eis hinzu und gieße auf Eis, um die Polyphosphorsäure zu zersetzen. Extrahiere die entstehende Suspension in Ethylacetat (3 x 11) und trockne (MgSO&sub4;). Dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, wodurch ein hell brauner Feststoff erhalten wird. Rühre den Feststoff 1 Stunde mit Ethylether (1 l) und filtriere das 2-Carboxyethyl-4,6-dichlorindol ab. Erhitze das Filtrat mit Aktivkohle, filtriere über Celite und dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, wodurch eine zweite Ausbeute des 2-Carboxyethyl-4,6-dichlorindols als gelbbrauner Feststoff (89,4 g, 95%) erhalten wird.
IR (KBr): 3406, 3314, 1698, 1568, 1324, 1244, 1214, 840 und 770 cm&supmin;¹
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ: 12,4 (b, 1H),7,5 (s, 1H),7,3 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 4,4 (q, 2H, J=7 Hz), 1,4 (t, 3H, J=7 Hz); ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6; , 75 MHz) δ: 160,6, 137,6, 129,2, 129,1, 126,9, 124,3, 120,0, 111,4, 105,3, 61,0, 14,2; MS (CI/CH&sub4;) m/Z: 258 (M + H)&spplus;;
Analyse berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub9;Cl&sub2;NO&sub2;: C: 51,19; H: 3,51; N: 5,43;
Gefunden: C: 51,38 H: 3,42; N: 5,53.
Mische 2-Carboxyethyl-4,6-dichlorindol (50 g) und Essigsäure (1 l) und füge durch tropfenweise Zugabe 90%ige (weiß rauchend) Salpetersäure (250 ml) hinzu. Verwende wenn es notwendig ist ein Wasserbad, um die Temperatur unter 29ºC zu halten. Rühre 10 Minuten nachdem der gesamte Feststoff gelöst ist und gieße in Eis (6 l). Filtriere den Feststoff ab und wasche mit Wasser. Löse den Feststoff in Ethylacetat, behandle mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und trenne die organische Phase ab. Trockne (MgSO&sub4;), filtriere und dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, wodurch das Rohprodukt als gelbbrauner Feststoff erhalten wird. Schlämme den Feststoff in einer kleinen Menge an Chloroform auf, filtriere und trockne, wodurch die Titelverbindung (36,9 g, 63%) erhalten wird.

Schrittb: 3-Amino-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol

Löse 3-Nitro-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol (38,1 g) in Ethanol (1 l) und füge Zinn(II)chloriddihydrat (163 g) hinzu. Erwärme 4 bis 5 Stunden zwischen 65 und 75ºC. Kühle auf Raumtemperatur und gieße in ein Gemisch aus Ethylacetat (3 l) und Wasser (2 l). Füge festes Kaliumcarbonat hinzu und rühre gelegendich bis die Kohlendioxidentwicklung nachläßt. Filtriere durch Celite und trenne die organische Phase von dem Filtrat ab. Trockne (MgSO&sub4;) und dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, wodurch die Titelverbindung als gebrochener gelber Feststoff (33,5 g, 97,6%) erhalten wird.

Schema I. Schrittc: 3-[(Phenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol

Löse 3-Amino-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol (7,8 g, 27,8 mmol) in Methylenchlorid (500 ml) und füge Triethylamin (4,2 ml, 30 mmol) hinzu, gefolgt von Benzoylchlorid (3,5 ml, 30 mmol). Rühre über Nacht bei Raumtemperatur. Verdünne mit Ethylacetat (300 ml), wasche mit Wasser und trenne die organische Phase ab. Trockne (MgSO&sub4;) und dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, wodurch ein Feststoff erhalten wird. Kristallisiere um (Ethylacetat), wodurch die Titelverbindung als gebrochene weiße Nadeln (7,75 g, 74%) erhalten wird.

Beispiel 9

Herstellung von 3-[(Phenacyl)amino]-2-carboxy-4,6-dichlorindol

Mische 3-[(Phenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol (300 mg, 0,79 mmol), Lithiumhydroxidmonohydrat (2,39 mmol), Tetrahydrofuran (2 ml) und Wasser (2 ml). Rühre über Nacht bei Raumtemperatur. Verdünne mit Wasser und Ethylacetat. Säure die wassrige Phase an und trenne die organische Phase ab. Trockne (MgSO&sub4;), dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und kristallisiere den Rückstand um (Ethylacetat/Hexan), wodurch die Titelverbindung (175 mg, 64%) erhalten wird.

Beispiel 10

Herstellung von 3-[(Phenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol

Schema I, Schritt d&sub2;: 3-[(Phenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlor-1-(tert.- butyloxycarbonyl)-indol

Mische 3-[(Phenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol (6 g, 16 mmol), di-tert.- Butyldicarbonat (3,5 g, 16 mmol), Tetrahydrofuran (90 ml) und Dimethylaminopyridin (85 mg, 0,8 mmol) und rühre 1 Stunde bei Raumtemperatur. Verdünne mit Ethylacetat, wasche mit Wasser und trenne die organische Phase ab. Trockne (MgSO&sub4;) und enge das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein. Kristallisiere den Rückstand um (Ethylacetat/Hexan), wodurch die Titelverbindung als weiße Kristalle (7,0 g, 92%) erhalten wird; Smp.: 143 - 144ºC.

Schema I, Schritt e: 3-[(Phenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6-dichlor-1- (tert.-butyloxycarbonyl)-Indol

Suspendiere Natriumhydrid (20 mg einer 60%igen Dispersion, 0,5 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (1 ml) und kühle unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0ºC. Füge langsam 3- [(Phenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlor-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-indol (220 mg, 0,46 mmol) in Tetrahydrofuran (1 ml) hinzu. Rühre 0,5 Stunden bei 0ºC. Füge Methyliodid (31 µl, 0,5 mmol) hinzu und rühre 2 Stunden bei 0ºC. Quenche mit Wasser, extrahiere in Ethylacetat und trenne die organische Phase ab. Trockne (MgSO&sub4;) und enge das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein. Reinige den Rückstand durch Flashchromatographie (25% Ethylacetat(Hexan) und kristallisiere um (Hexan), wodurch die Titelverbindung (2,9 g, 95%) erhalten wird; Smp.: 130-131ºC.

Schema I, Schritt f: 3-[(Phenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorlndol

Löse 3-[(Phenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6-dichlor-1-(tert.-butyloxy-carbonyl)-indol (2,8 g, 5,7 mmol) in Methylenchlorid (5 ml). Füge Trifluoressigsäutt (5 ml) hinzu und rühre 1 Stunde. Enge unter vermindertem Druck zur Trockne ein und kristallisiere den Rückstand (Ethylacetat/Hexan) um, wodurch die Titelverbindung als weiße Nadeln (1,8 g, 82%) erhalten wird; Smp.: 195 - 197ºC.

Beispiel 11

Herstellung von 3-[(Phenacyl)methylamino]-2-carboxy-4,6-dichlorindol

Löse 3-[(Phenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol (800 mg, 2,04 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) und Wasser (5 ml). Füge Lithiumhydroxidmonohydrat (252 mg, 6 mmol) hinzu und rühre über Nacht bei Raumtemperatur. Erwärme in einem Wasserbad für mehrere Stunden auf 50ºC, verdünne mit Wasser (10 ml) und Ethylacetat (25 ml). Rühre und säure mit 1 N Chlorwasserstoffsäure an. Trenne die organische Phase ab und trockne. Enge das Lösungsmlttel unter vermindertem Druck ein und kristallisiere um (Ethylacetat/Hexan), wodurch die Titelverbindung als weißes Pulver (630 mg, 85%) erhalten wird; Smp.: 275ºC (Zersetzung).

Beispiel 11a

Herstellung von 3-[(Phenacyl)methylamino]-2-tetrazol-4,6-dichlorindol

Schema II, Schritt a: Suspendiere 3-[(Phenacyl)methylamino]-2-carboxy-4,6-dichlorindol (4,25 mmol) in Toluol (5 ml), füge Thionylchlorid (5 ml) hinzu und erhitze 1,5 Stunden unter Rückfluß Enge die Umsetzung unter vermindertem Druck ein und stelle die ursprüngliche Konzentration zweimal mit Toluol her. Setze es 1 Stunde Hochvakuum aus. Löse das Säurechlorid in Toluol (5 ml) und füge einen Überschuß an t-Butylamin hinzu. Rühre die Umsetzung bei Raumtemperatur. Verdünne die Umsetzung mit Bthylacetat und wasche mit 1 M HCl (3 x 100 ml), trockne über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch das tert.-Butylamid erhalten wird.
Schema II, Schritt b: Löse das vorstehende tert.-Butylamidderivat (3,26 mmol) in Methylenchlorid und füge Trifluoressigsäureanhydrid (32,7 mmol) hinzu. Rühre die Umsetzung 6 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre Spüle die Umsetzung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch das 2-Cyanoindolylderivat erhalten wird.
Schema III, Schritt c: Löse das vorstehende 2-Cyanoindolylderivat (3 mmol) in N- Methylpyrrolidinon (5 ml) und behandle es mir Tributylzinnchlorid (3,24 mmol) und Natriumazid (3 mmol) und erhitze es 3 Tage auf 70ºC. Verdünne die Umsetzung mit einer zusätzlichen Menge an N-Methylpyrrolidinon (5 ml) und lasse es abkühlen. Füge 1 N HCl (5 ml) hinzu und extrahiere mit Ethylacetat. Trockne die organische Phase über Natriumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.

Beispiel 11b

Herstellung von 3-[(Tetrazolacyl)amino]-2-carboxy-4,6-dichlorindol

Schema III, Schritt a: Vereinige 3-Amino-2-carb-tert.-butoxy-4,6-dichlorindol (5 mmol), Triethylamin (5,5 mmol) und Methylenchlorid (100 ml). Füge Methyloxalylchlorid (5,5 mmol) hinzu und rühre 4 Stunden bei Raumtemperatur. Gieße die Umsetzung in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und trenne die Phasen. Wasche die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trockne über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch das 3-Amidoindolylderivat erhalten wird.
Schema III, Schritt d: Löse das vorstehende Aminoindolylderivat (3,2 mmol) in Tetrahydrofuran und Wasser (1:1) und behandle es mit Lithiumhydroxid (3,2 mmol). Rühre die Umsetzung 6 Stunden, säure vorsichtig auf pH 5 an und extrahiere sofort die wässrige Phase mit Ethylacetat. Trockne die organische Phase mit Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch die Monosäure erhalten wird.
Schema III, Schritt e: Löse die vorstehende Monosäure (3 mmol) in Tetrahydrofuran und behandle sie mit Triphenylphosphin (3 mmol) und Diethylazodicarboxylat (3 mmol), gefolgt von N-Hydroxysuccinimid bei Raumtemperatur. Rühre 1 Stunde und behandle die Umsetzung mit tert.-Butylamin (3 mmol). Rühre zusätzliche 2 Stunden bei Raumtemperatur und verdünne mit Wasser. Extrahiere die wässrige Phase mit Ethylacetat, trockne die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch das tert.- Butylamidderivat erhalten wird.
Schema III, Schritt f: Löse das vorstehende tert.-Butylamidderivat (3 mmol) in Methylenchlorid und füge Trifluoressigsäureanhydrid (30 mmol) hinzu. Rühre die Umsetzung 6 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre Spüle die Umsetzung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch das Cyanoderivat erhalten wird.
Schema III, Schritt g: Löse das vorstehende Cyanoderivat (3 mmol) in N-Methylpyrrolidinon (5 ml) und behandle es mir Tributylzinnchlorid (3,24 mmol) und Natriumazid (3 mmol) und erhitze es 3 Tage auf 70ºC. Verdünne die Umsetzung mit einer zusätzlichen Menge an N- Methylpyrrolidinon (5 ml) und lasse abkuhlen Füge 1 N HCl (5 ml) hinzu und extrahiere mit Ethylacetat. Trockne die organische Phase über Natriumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch das Tetrazolderivat erhalten wird.
Schema III, Schritt h: Löse das vorstehende Tetrazolderivat (3 mmol) in Methylenchlorid (20 ml). Füge Trifluoressigsäure (2 ml) hinzu und ruhre 3 Stunden bei Raumtemperatur. Verdünne die Umsetzung mit Wasser (20 ml) und trenne die Phasen. Trockne die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.

Beispiel 11c

Herstellung von 3-[(Tetrazolacyl)amino]-2-carbotetrazol-4,6-dichlorindol

Schema III, Schritt e: Suspendiere 3-[(Tetrazolacyl)amino]-2-carboxy-4,6-dichlorindol (3 mmol) in Toluol (5 ml), füge Thionylchlorid (5 ml) hinzu und erhitze 1,5 Stunden unter Rückfluß Enge die Umsetzung unter vermindertem Druck ein und stelle die ursprüngliche Konzentration zweimal mit Toluol her. Setze es 1 Stunde Hochvakuum aus. Löse das Säurechlorid in Toluol (5 ml) und füge einen Überschuß an t-Butylamin hinzu. Rühre die Umsetzung bei Raumtemperatur. Verdünne die Umsetzung mit Ethylacetat und wasche mit 1 M HCl (3 x 100 ml), trockne über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch das tert.-Butylamid erhalten wird.
Schema III, Schritt f: Löse das vorstehende tert.-Butylamidderivat (3 mmol) in Methylenchlorid und füge Trifluoressigsäureanhydrid (30 mmol) hinzu. Rühre die Umsetzung 6 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre Spüle die Umsetzung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonadösung und Wasser und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch das 2-Cyanoindolylderivat erhalten wird.
Schema III, Schritt g: Löse das vorstehende 2-Cyanoindolylderivat (3 mmol) in N- Methylpyrrolidinon (5 ml) und behandle es mir Tributylzinnchlorid (3,24 mmol) und Natriumazid (3 mmol) und erhitze es 4 Stunden auf 150ºC. Verdünne die Umsetzung mit einer zusätzlichen Menge an N-Methylpyrrolidinon (5 ml) und lasse es abkühlen. Füge 1 N HCl (5 ml) hinzu und extrahiere mit Ethylacetat. Trockne die organische Phase über Natriumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.

Beispiel 12

Herstellung von 3-[(Phenacyl)methylamino]-2-natriumcarboxylat-4,6- dichlorindol

Suspendiere 3-[(Phenacyl)methylamino]-2-carboxy-4,6-dichlorindol (0,98 g, 2,7 mmol) in Wasser und füge Natriumhydroxid (11 ml einer 0,25 M Lösung) hinzu und erhitze die unvollständige Lösung bis eine blaß gelbe Lösung erhalten wird. Filtriere und gefriertrockne, wodurch die Titelverbindung als weißes Pulver (1,01 g, 97,3%) erhalten wird.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub1;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3;*H&sub2;O*Na: C: 50,64; H: 3,25; N: 6,95;
Gefunden: C: 50,75 H: 2,93; N: 6,86.

Beispiel 13

Herstellung von 3-[(Phenacyl)methylamino]-2-[(2-dimethylamino)-carbethoxyl]- 4,6-dichlorindol

Mische 3-[(Phenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol (1 g, 2,56 mmol), 2- Dimethylaminoethanol (5 ml), Kaliumcarbonat (353 mg, 2,56 mmol) und Toluol (15 ml). Erhitze über Nacht auf 70ºC. Reinige durch Flashchromatographie (5% Methanol/Chloroform) und kristallisiere um (Ethylacetat/Hexan), wodurch die Titelverbindung (600 mg, 54%) erhalten wird; Smp.: 171 - 172ºC.

Beispiel 14

Herstellung von 3-[(Phenacyl)ethylamino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol

Schema I, Schritt e: 3-[(Phenacyl)ethylamino]-2-carbethoxy-4,6-dichlor-1- (tert.-butyloxycarbonyl)-indol

Suspendiere Natriumhydrid (52 mg einer 60%igen Dispersion, 1,73 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid und kühle auf -10ºC. Füge durch tropfenweise Zugabe eine Lösung von 3- [(Phenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlor-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-indol (0,75 g, 1,57 mmol) in Dimethylformamid hinzu. Rühre 30 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre Füge Ethyliodid (0,27 g, 1,73 mmol) hinzu und rühre 5 Stunden bei -10ºC. Gieße in 1 N Salzsäure (100 ml) und extrahiere in Ethylacetat. Trenne die organische Phase ab und trockne (MgSO&sub4;). Dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und reinige durch Flashchromatographie (4:1, Methylenchloridlethylacetat) und kristallisiere um (Ethylacetatthexan), wodurch die Titelverbindung erhalten wird; 110-111ºC.

Schema I, Schritt f: 3-[(Phenacyl)ethylamino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol

Löse 3-[(Phenacyl)ethylamino]-2-carbethoxy-4,6-dichlor-1-(tert.-butyloxy-carbonyl)-indol (0,79 g, 1,57 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) und füge durch tropfenweise Zugabe Trifluoressigsäure (5 ml) hinzu. Rühre 4 Stunden und gieße vorsichtig in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml). Extrhiere in Ethylacetat, Trockne (MgSO&sub4;) und dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, wodurch ein gelbes Öl erhalten wird. Kristallisiere um (Ethylacetat/Hexan), wodurch die Titelverbindung (0,23 g, 36%) erhalten wird; Smp.: 203 - 205ºC.

Beispiel 15

Herstellung von 3-[(Phenacyl)ethylamino]-2-carboxy-4,6-dichlorindol

Mische 3-[(Phenacyl)ethylamino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol (600 mg, 1,48 mmol), Wasser (10 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml). Füge Lithiumhydroxidmonohydrat (0,22 g, 5,18 mmol) hinzu und rühre 24 Stunden bei Raumtemperatur. Erhitze 5 Stunden unter Rückfluß und gieße dann in 1 N Salzsäure (100 ml). Extrahiere in Ethylacetat, trockne (MgSO&sub4;) und dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, wodurch das Rohprodukt (0,72 g) als weißer Feststoff erhalten wird. Kristallisiere um (Ethylacetat/Hexan), wodurch die Titelverbindung (0,32 g, 57%) erhalten wird; Smp.: 254-256ºC.

Beispiel 16

Herstellung von 3-[(Phenacyl)benzylamino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol

Schema I, Schritt e: 3-[(Phenacyl)benzylamino]-2-carbethoxy-4,6-dichlor-1- (tert.-butyloxycarbonyl)-indol

Suspendiere Natfiumhydrid (42 mg einer 60%igen Dispersion, 1,39 mmol) in Dimethylformamid, setze unter eine Stickstoffatmosphäre und kühle auf -10ºC. Füge durch tropfenweise Zugabe eine Lösung von 3-[(Phenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlor-1-(tert.- butyloxycarbonyl)-indol (0,6 g, 1,26 mmol) in Dimethylformamid hinzu. Rühre 30 Minuten bei -10ºC und füge dann durch tropfenweise Zugabe Benzylbromid (0,24 g, 1,39 mmol) hinzu. Rühre 5 Stunden, gieße in 1 N Salzsäure und extrahiere in Ethylacetat. Trockne (MgSO&sub4;) und dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, wodurch die Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wird.

Schema I, Schritt f: 3-[(Phenacyl)benzylamino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol

Löse 3-[(Phenacyl)benzylamino)-2-carbethoxy-4,6-dichlor-1-(tert.-butyloxy-carbonyl)-indol (0,68 g, 1,26 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) und füge durch tropfenweise Zugabe Trifluoressigsäure (5 ml) hinzu. Rühre 4 Stunden und füge es dann langsam einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) hinzu. Extrahiere in Methylenchlorid, trockne (MgSO&sub4;) und dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Kustallisiere um (Ethylacetat/Hexan), wodurch die Titelverbindung (0,34 g, 59%) erhalten wird; Smp.: 174 - 175ºC.

Beispiel 17

Herstellung von 3-[(Phenacyl)benzylamino]-2-carboxy-4,6-dichlorindol

Löse 3-[(Phenacyl)benzylamino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol (0,5 g, 1,07 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) und Wasser (10 ml). Füge Lithiumhydroxidmonohydrat (0,16 g, 3,74 mmol) hinzu und rühre 24 Stunden. Erhitze 6 Stunden unter Rückfluß und gieße in 1 N Salzsäure (100 ml). Extrahiere in Ethylacetat, trockne (MgSO&sub4;) und dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Kristallisiere um (Ethylacetat/Hexan), wodurch die Titelverbindung erhalten wird; Smp.: 266 - 267ºC.

Beispiel 18

Herstellung von 3-[(Phenacyl)carbethoxymethyl-amino]-2-carbethoxy-4,6- dichlorindol

Schema I, Schritt e: 3-[(Phenacyl)carbethoxymethyl-amino]-2-carbethoxy-4,6- dichlor-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-indol

Suspendiere Natriumhydrid (29,3 mg einer 60%igen Dispersion, 0,976 mmol) in Dimethylformamid (2 ml), setze unter eine Stickstoffatmosphäre und kühle auf 0ºC. Füge durch tropfenweise Zugabe eine Lösung von 3-[(Phenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlor-1- (tert.-butyloxycarbonyl)-indol (0,42 g, 0,887 mmol) in Dimethylformamid (3 ml) hinzu. Rühre 2 Stunden, verdünne mit Ethylacetat (100 ml) und wasche mit 1 N Salzsäure. Trockne (MgSO&sub4;) und dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, wodurch 0,58 g Rohprodukt erhalten werden. Kristallisiere um (Ethylacetatlhexan), wodurch die Titelverbindung (0,36 g, 72%) erhalten wird; Smp.: 129- 130ºC.

Schema I, Schritt f: 3-[(Phenacyl)carbethoxymethyl-amino]-2-carbethoxv-4,6- dichlorindol

Löse 3-[(Phenacyl)carbethoxymethyl-amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlor-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-indol (0,4 g, 0,71 mmol) in Methylenchlorid (6 ml) und füge durch tropfenweise Zugabe Trifluoressigsäure (6 ml) hinzu. Rühre 3,5 Stunden und gieße es dann langsam in eine gesämgte Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml). Extrahiere mit Ethylacetat und trockne (MgSO&sub4;). Dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und kristallisiere den Rückstand um (Ethylacetat/Hexan), wodurch die Titelverbindung (0,28 g, 85%) erhalten wird; Smp.: 139 - 140ºC.

Beispiel 19

Herstellung von 3-[(Phenacyl)carboxymethyl-amino]-2-carboxy-4,6- dichlorindol

Löse 3-[(Phenacyl)carboxymethyl-amino]-carbethoxy-4,6-dichlorindol (0,29 g, 0,626 mmol) in Tetrahydrofuran (27 ml) und Wasser (13 ml). Füge Lithiumhydroxidmonohydrat (0,158 g, 3,76 mmol) hinzu und rühre über Nacht. Gieße in 1 N Salzsäure (100 ml) und extrahiere in Ethylacetat. Trockne (MgSO&sub4;) und dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Kristallisiere um (Ethylacetat/Hexan), wodurch die Titelverbindung (0,15 g, 59%) erhalten wird; Smp.: 235- 237ºC.

Beispiel 20

Herstellung von 3-[(2-Benzylphenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol

Mische 3-Amino-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol (2,73 g, 10 mmol) und 2- Benzylbenzoylchlorid (10 mmol) in Pyridin (50 ml) und erhitze 48 Stunden bei 60ºC. Gieße in Wasser, trenne die organische Phase ab und wasche mit 1 N Salzsäure und dann mit gesättigter Natriumhydrogencarbonadösung. Trockne (MgSO&sub4;) und dampfe das Lösungsmiuel unter vermindertem Druck ab. Reinige durch Fiashchromatographie (25% Ethylacetat/Hexan) und kristallisiere um (Ethylacetat/Hexan), wodurch die Titelverbindung (450 mg) erhalten wird; Smp.: 225 - 227ºC.
Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub0;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3;: C: 64,25; H: 4,31; N: 5,99;
Gefunden: C: 63,91 H: 4,42; N: 6,12.

Beispiel 21

Herstellung von 3-[(2-Benzylphenacyl)amino]-2-carboxy-4,6-dichlorindol

Löse 3-[(2-Benzylphenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol (100 mg, 0,214 mmol) in Tetaahydrofuran (7 ml) und Wasser (7 ml). Füge Lithiumhydroxidmonohydrat (25,2 mg, 6 mmol) hinzu und rühre über Nacht. Rühre 2 Stunden bei 40ºC, verdünne mit Wasser (10 ml) und Ethylacetat (25 ml). Säure während des Rührens mit 1 N Salzsäure an. Trenne die organische Phase ab, trockne (MgSO&sub4;) und dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Kristallisiere um (Ether/Hexan), wodurch die Titelverbindung (89 mg, 95%) erhalten wird; Smp.: 234- 235ºC.
Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub6;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3; : C: 62,88; H: 3,67; N: 6,38;
Gefunden: C: 63,04 H: 4,05; N: 5,97.

Beispiel 22

Herstellung von 3-[(2-Benzylphenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6- dichlorindol

Schema IC Schritt d&sub2;: 3-[(2-Benzylphenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlor-1- (tert.-butyioxycarbonyl)-indol

Löse 3-[(2-Benzylphenacyl)amin]-2-carbethoxy-4,6-dichlorcarbonylindol (400 mg, 0,856 mmol) in Tetrahydrofuran (40 ml). Füge di-tert.-Butyldiearbonat (0,9 mmol) und Dimethylaminopyridin (10 mg) hinzu. Rühre 2 Stunden und verteile zwischen Ethylacetat und Wasser. Trenne die organische Phase ab, trockne (MgSO&sub4;) und dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Kristallisiere um (Ethylacetat/Hexan), wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (420 mg, 86%) erhalten wird; Smp.: 163ºC.

Schema I, Schritt e: 3-[(2-benzylphenacyl)methylamino]-2-carbothethoxy-4,6- dichlor-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-indol

Suspendiere Natriumhydrid (32 mg einer 60%igen Dispersion, 0,8 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (1 ml). Füge durch tropfenweise Zugabe eine Lösung von 3-[(2- Benzylphenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlor-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-indol (430 mg, 0,76 mmol) in Dimethylformamid (2 ml) hinzu. Rühre 15 Minuten bei Raumtemperatur. Füge Methyliodid (49,5 µl, 0,8 mmol) hinzu und rühre 2 Stunden. Quenche mit Wasser, extrahiere in Ethylacetat, wasche mit Wasser und trockne. Dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und reinige durch Flashchromatographie (25% Ethylacetatlhexan), wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
Analyse berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub2;&sub8;Cl&sub2;N&sub2;O&sub5;: C: 64,25; H: 4,87; N: 4,83;
Gefunden: C: 63,95 H: 5,26; N: 4,86.

Schema I, Schritt f: 3-[(2-Benzylphenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6- dichlorindol

Löse 3-[(2-Benzylphenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6-dichlor-1-(tert.-butyloxy-carbonyl)-indol (320 mg, 0,55 mmol) in Methylenchlorid (5 ml). Füge Trifluoressigsäure (1 ml) hinzu und rähre 3 Stunden bei Raumtemperatur. Dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und kristallisiere (Ethylacetat/Hexan) um, wodurch die Titelverbindung (250 mg, 95%) erhalten wird; Smp.: 208 - 209ºC.

Beispiel 23

Herstellung von 3-[(2-Benzylphenacyl)methylamino]-2-carboxy-4,6- dichlorindol

Löse 3-[(2-Benzylphenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol (200 mg, 0,41 mmol) in Tetrahydrofuran (3 ml) und füge Wasser (3 ml) hinzu. Füge Lithiumhydroxidmonohydrat (1,2 mmol) hinzu und erhitze über Nacht auf 60ºC. Füge zusätzliches Lithiumhydroxidmonohydrat (1,2 mmol) hinzu und erhitze 5 Stunden auf 60ºC. Lasse etwas des Tetrahydrofurans abdampfen und füge Methanol dazu, so daß sich eine homogene Lösung bildet. Erhitze 3 Tage unter Zugabe von zusätzlichem Lithiumhydroxidmonohydrat (2,4 mmol). Verdünne mit Wasser und filtriere. Säure an, extrhhiere in Bthylacetat und trockne (MgSO&sub4;). Dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und kristallisiere um (Ethylacetat/Hexan), wodurch die Titelverbindung als weißes Pulver (180 mg, 97%) erhalten wird; Smp.: 280-283ºC.
Analyse berechnet für C&sub2; &sub4;H&sub1;&sub8;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3; * 0,33 Ethylacetat:
C: 63,04; H: 4,31; N: 5,81;
Gefunden: C: 62,76; H: 4,41; N: 5,65.

Beispiel 24

Herstellung von 3-[(3-Pyridacyl-amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol

Mische 3-Amino-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol (7 g, 25,6 mmol), Nicotinylchloridhydrochlorid (5 g, 28 mmol), Dimethylaminopyridin (200 mg) und Pyridin (70 ml) und rühre 2 Tage bei Raumtemperatur. Gieße in Wasser, flitriere den weißen Feststoff ab und kristallisiere um (Ethylacetat/Methanol), wodurch die Titelverbindung (5,65 g, 58%) erhalten wird; Smp.: 247 - 248ºC.

Beispiel 25

Herstellung von 3-[(3-Pyridacyl)amino]-2-carboxy-4,6-dichlorindol

Mische 3-[(Pyridacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol (390 mg, 1,03 mmol), Lithiumhydroxidmonohydrat (3 mmol), Tetrahydrofuran (10 ml) und Wasser (10 ml). Rühre über Nacht bei Raumtemperatur. Verdünne mit Ethylacetat und Wasser, trenne die wässrige Phase ab und säure auf einen pH-Wert von 3 an. Filtriere den Niederschlag ab und tiockne unter vermindertem Druck, wodurch die Titelverbindung erhalten wird; Smp.: 285 - 290ºC (Zersetzung). Herstellung von 3-[(3-Pyridacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol

Schema I, Schritt d&sub2;: 3-[(Pyridacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlor. 1-(tert.- butyloxycarbonyl)-indol

Suspendiere 3-[(Pyridacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol (5,67 g, 15 mmol) in Tetrahydrofuran (150 ml). Füge di-tert.-Butyldicarbonat (3,5 g, 16 mmol) und Dimethylaminopyridin (85 mg, 0,8 mmol) hinzu. Rühre 3 Stunden bei Raumtemperatur. Dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 50 ml ab und verdünne mit Ethylacetat (100 ml) und Hexan (150 ml). Filtriere, wodurch die Titelverbindung erhalten wird; erste Ausbeute: (4,9 g, 69%) und zweite Ausbeute: (1,4 g, 91%)

Schema I, Schritt e: 3-[(Pyridacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6-dichlor-1- (tert.-butyloxycarbonyl)-indol

Suspendiere Natriumhydrid (3,4 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) und kühle auf 0ºC. Füge durch tropfenweise Zugabe eine Lösung von 3-Kpyridacyl)amino]-2-carbethoxy- 4,6-dichlor-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-indol (1,5 g, 3,1 mmol) in Tetrahydrofuran (25 ml) hinzu. Rühre 0,5 Stunden und füge dann Methyljodid (3,4 mmol) hinzu und rühre über Nacht bei Raumtemperatur. Verdünne mit Ethylacetat und Wasser, trenne die organische Phase ab und trockne (MgSO&sub4;). Dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und reinige durch Flashchromatographie (50% Ethylacetatlhexan), wodurch die Titelverbindung (1,4 g, 91%) erhalten wird.

Schema I. Schritt f: 3-[(Pyridacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol

Mische 3-[(Pyridacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6-dichlor-1-(tert.-butyloxy-carbonyl)-indol (1,2 g, 2,44 mmol), Trifluoressigsäure (3 ml) und Methylenchlorid (3 ml). Rühre einige Stunden bei Raumtemperatur. Dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, löse in Ethylacetat, wasche mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung Trenne die organische Phase ab und trockne (MgSO&sub4;). Dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und reinige durch Flashchromatographie (50% Ethylacetat/Hexan) und kristallisiere dann (Ether/Hexan) um, wodurch die Titelverbindung (740 mg, 77%) erhalten wird.

Beispiel 27

Herstellung von 3-[(3-Pyridacyl)methylamino]-2-carboxy-4,6-dichlorindol

Löse 3-[(Pyridacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol (740 mg, 1,9 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) und verdünne mit Wasser (5 mi). Füge Lithiumhydroxidmonohydrat (239 mg, 45,7 mmol) hinzu und rühre über Nacht bei Raumtemperatur. Erwärme 2 Stunden auf 50ºC, verdünne mit Wasser/Ethylacetat und trenne die wässrige Phase ab. Säure auf einen pH-Wert von 6 und filtriere den Niederschlag ab. Trockne 48 Stunden bei 70ºC unter vermindertem Druck, wodurch die Titelverbindung als weißes Pulver (611 mg, 88%) erhalten wird.

Beispiel 28

Herstellung von 3-[(3-Pyridacyl)methylamino]-2-natriumcarboxylat-4,6- dichlorindol

Suspendiere 3-[(3-Pyridacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol (110 mg, 0,3 mmol) in Wasser (10 ml) und füge Natriumhydroxid (1,2 ml einer 0,25 M Lösung) hinzu.
Erwärme bis eine Lösung erhalten wird. Futriere und gefriertrockne, wodurch die Titelverbindung (120 mg, 97%) erhalten wird.

Beispiel 28a

Herstellung von 3-[(p-Fluorphenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol

Löse 3-Amino-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol (2,0 g, 7,13 mmol) in Methylenchlorid (125 ml) und füge p-Fluorbenzoylchlorid (0,886 ml, 7,5 mmol) hinzu, gefolgt von Triethylamin (1,05 ml, 7,5 mmol). Rühre die Umsetzung über Nacht bei Raumtemperatur. Füge eine zusätzliche Menge an p-Fluorbenzoylchlorid (0,20 ml) und Triethylamin (0,20 ml) hinzu und rühre 6 Stunden. Verdünne die Umsetzung mit Ethylacetat, wasche mit 1 N HCl, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, gesättigter Natriumchloridlösung, trockne über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch ein Feststoff erhalten wird. Löse den Feststoff in heißem Ethylacetat (250 ml), reduziere auf 200 ml und füge heißes Hexan (50 ml) hinzu. Kühle die Lösung und trenne den entstandenen Feststoff ab, wodurch die Titelverbindung als flockige weiße Kristalle (1,52 g, 53%) erhalten wird; Smp.: 241 - 243ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub3;Cl&sub2;FN&sub2;O&sub3;: C: 54,70; H: 3,31; N: 7,09;
Gefunden: C: 54,63 H: 3,39; N: 6,98.

Beispiel 28b

Herstellung von 3-[(p-Fluorphenacyl)amino]-2-carboxy-4,6-dichlorindol

Mische 3-[(p-Fluorphenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol (600 mg, 1,52 mmol), Lithiumhydroxid (191 mg, 4,55 mmol), Tetrahydrofuran (20 ml) und Wasser (20 ml). Rühre über Nacht bei Raumtemperatur. Verdünne mit Wasser (20 ml) und Bthylacetat (40 ml). Säure während des Rührens mit 1 N HCl an und trenne die Phasen ab. Trockne die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein. Kristallisiere den Rückstand um (Ethylacetat/Hexan), wodurch die Titelverbindung als weißes Pulver (440 mg, 79%) erhalten wird; Smp.: 259 - 261ºC.

Beispiel 28c

Herstellung von 3-[(p-Fluorphenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6- dichlorindol

Schema I, Schritt d&sub2;: 3-[(p-Fluorphenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlor-1- (tert.-butyloxycarbonyl)-indol

Mische 3-[(p-Fluorphenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol (1,5 g, 3,8 mmol), di- tert.-Butyldicarbonat (890 mg, 4 mmol), Tetrahydrofuran (50 ml) und Dimethylaminopyridin (42 mg, 0,4 mmol) und rühre 1 Stunde bei Raumtemperatur. Enge die Umsetzung unter vermindertem Druck ein und reinige durch Flashchromatographie (25% Ethylacetat/Hexan), wodurch die Titelverbindung als klares Öl (1,8 g, 95%) erhalten wird.

Schema I, Schritt e: 3-[(p-Fluorphenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6- dichlor-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-indol

Suspendiere Natriumhydrid (132 mg einer 60%igen Dispersion 3,3 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) und kühle unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0ºC. Füge 3-[(p- Fluorphenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlor-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-indol (1,5 g, 3,0 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) durch tropfenweise Zugabe zu der Suspension hinzu. Rühre 30 Minuten bei 0ºC. Füge Methyliodid (0,205 ml, 3,3 mmol) hinzu und rühre 30 Minuten bei 0ºC. Erwärme die Umsetzung auf Raumtemperatur und quenche mit Wasser. Extrahiere mit Ethylacetat, trockne die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein. Reinige den Rückstand durch Flashchromatographie (25% Ethylacetatlhexan), wodurch die Titelverbindung (1,3 g, 85%) erhalten wird.

Schema I, Schritt f: 3-[(p-Fluorphenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6- dichlorindol

Löse 3-[(p-Fluorphenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6-dichlor-1-(tert.-butyloxycarbonyl)- indol (1,2 g, 2,35 mmol) in Methylenchlorid. Füge Trifluoressigsäure hinzu und rühre 2 Stunden. Enge die Umsetzung unter vermindertem Druck ein und kristallisiere den Rückstand aus heißem Ethylacetat/Hexan um, wodurch die Titelverbindung (720 mg, 74%) erhalten wird.

Beispiel 28d

Herstellung von 3-[(p-Fluorphenacyl)methylamino]-2-carboxy-4,6-dichlorindol

Löse 3-[(p-Fluorphenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol (660 mg, 1,61 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) und Wasser (5 ml). Füge Lithiumhydroxid (203 mg, 4,8 mmol) hinzu und rühre 24 Stunden bei Raumtemperatur. Verdünne die Umsetzung mit Wasser (20 ml) und Ethylacetat (50 ml) und säure an. Trenne die Phasen und trockne die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriere und verdünne das Filtrat mit Hexan (100 ml) Kristallisiere aus dieser Lösung um, wodurch die Titelverbindung als weißes Pulver (550 mg, 90%) erhalten wird.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub1;Cl&sub2;FN&sub2;O&sub3;: C: 53,56; H: 2,91; N: 7,35;
Gefunden: C: 53,46; H: 2,90; N: 7,10.

Beispiel 28e

Herstellung von 3-[(o-Fluorphenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol

Löse 3-Amino2-carbethoxy-4,6-dichlorindol (1,09 g, 4 mmol) in Methylenchlorid (25 ml) und füge Triethylamin (0,578 ml, 4 mmol) hinzu, gefolgt von o-Fluorbenzoylchlorid (1 g, 4 mmol). Ruhre die Umsetzung 1 Stunde bei Raumtemperatur. Füge eine zusätzliche Menge an Methylenchlorid (25 ml) hinzu und rühre über Nacht. Verdünne die Umsetzung mit Ethylacetat (100 ml), wasche mit Wasser (100 ml) und trockne die organische Phase. Enge unter vemindertem Druck ein und kristallisiere den Rückstand aus Ethylacetatlhexan um, wodurch die Titelverbindung (1,05 g, 67%) erhalten wird; Smp.: > 290ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub3;Cl&sub2;FN&sub2;O&sub3; : C: 54,70; H: 3,31; N: 7,09;
Gefunden: C: 54,77 H: 3,45; N: 6,79.

Beispiel 28f

Herstellung von 3-[(o-Fluorphenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6- dichlorindol

Schema I, Schntt d&sub2;: 3-[(o-Fluorphenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlor-1- (tert.-butyloxycarbonyl)-indol

Mische 3-[(o-Fluorphenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol (850 mg, 2,15 mmol), di- tert.-Butyldicarbonat (479 mg, 2,5 mmol), Tetrahydrofuran (20 ml) und Dimethylaminopyridin (42 mg, 0,3 mmol) und rühre 15 Minuten bei Raumtemperatur. Verdünne mit Ethylacetat (100 ml), wasche mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung, trockne über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein. Kristallisiere den Rückstand aus heißem Hexan, das etwas Diethylether enthält, um, wodurch die Titelverbindung als farblose Kristalle (880 mg, 84%) erhalten wird.
Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub1;Cl&sub2;FN&sub2;O&sub5;: C: 55,77; H: 4,27; N: 5,65;
Gefunden: C: 55,76; H: 4,47; N: 5,56.

Schema I, Schritt e: 3-[(o-Fluorphenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6- dichlor-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-indol

Suspendiere Natriumhydrid (80 mg einer 60%igen Dispersion 2,0 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran/Dimethylformamid (5 ml/2:1) und kühle unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0ºC. Füge 3-[(o-fluorphenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlor-1-(tert.-butyloxycarbonyl)- indol (880 mg, 1,8 nunol) in Tetrahydrofuran/Dimethylformamid (20 ml/2:1) durch tropfenweise Zugabe zu der Suspension hinzu. Rühre 30 Minuten bei 0ºC. Füge Methyliodid (0,1244 ml, 2,0 mmol) hinzu und rühre 30 Minuten bei 0ºC. Erwärme die Umsetzung auf Raumtemperatur und quenche sie nach 4 Stunden mit Wasser. Extrahiere mit Ethylacetat, wasche mit gesättigter Natriumchloridlösung, trockne über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.

Schema I, Schritt f: 3-[(o-Fluorphenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6- dichlorindol

Löse das vorstehende 3-[(o-Fluorphenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6-dichlor-1-(tert.- butyloxycarbonyl)-indol in Methylenchlorid (5 ml). Füge Trifluoressigsäure (3 ml) hinzu und rühre 5 Stunden. Enge die Umsetzung unter vermindertem Druck ein, verdünne mit Ethylacetat (100 ml), wasche mit gesättigter Natriumcarbonatlösung, trockne über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein. Kristallisiere den Rückstand aus Ethylacetat/Hexan um, wodurch die Titelverbindung (650 mg) erhalten wird.

Beispiel 289

Herstellung von 3-[(o-Fluorphenacyl)methylamino]-2-carboxy-4,6-dichlorindol

Mische 3-[(o-Fluorphenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol (600 mg, 1,47 mmol), Lithiumhydroxid (184 mg, 4,4 mmol), Tetrahydrofuran (10 ml) und Wasser (10 ml). Rühre 24 Stunden bei Raumtemperatur. Verdünne mit Ethylacetat (40 ml). Säure während des Rührens an und trenne die Phasen ab. Trockne die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein. Kristallisiere den Rückstand um (Ethylacetat/Hexan), wodurch die Titelverbindung als weißes Pulver (480 mg, 86%) erhalten wird.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub1;Cl&sub2;FN&sub2;O&sub3;: C: 53,57; H: 2,91; N: 7,35;
Gefunden: C: 53,31 H: 3,05; N: 7,60.

Beispiel 28h

Herstellung von 3-[(m-Fluorphenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol

Löse 3-Amino-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol (1,09 g, 4 mmol) in Methylenchlorid (25 ml) und füge Triethylamin (0,578 ml, 4 mmol) hinzu, gefolgt von m-Fluorbenzoylchlorid (0,488 ml, 4 mmol). Rühre die Umsetzung 1 Stunde bei Raumtemperatur. Füge eine zusätzliche Menge an Methylenchlorid (25 ml) hinzu und rühre über Nacht. Verdünne die Umsetzung mit Ethylacetat (100 ml), wasche mit Wasser (100 ml) und trockne die organische Phase. Enge unter vermindertem Druck ein und kristallisiere den Rückstand aus Ethylacetat/Hexan um, wodurch die Titelverbindung (1,28 g, 81%) erhalten wird; Smp.: 234- 235ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub3;Cl&sub2;FN&sub2;O&sub3;: C: 54,70; H: 3,31; N: 7,09;
Gefunden: C: 54,58 H: 3,59; N: 7,02.

Beispiel 28i

Herstellung von 3-[(m-Fluorphenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6- dichlorindol

Schema I, Schritt d&sub2;: 3-[(m-Fluorphenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlor-1- (tert.-butyloxycarbonyl)-indol

Mische 3-[(m-Fluorphenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol (1,0 g, 2,53 mmol), di- tert.-Butyldicarbonat (588 mg, 2,7 mmol), Tetrahydrofuran (25 ml) und Dimethylaminopyridin (42 mg, 0,3 mmol) und rühre 15 Minuten bei Raumtemperatur. Verdünne mit Ethylacetat (100 ml), wasche mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung, trockne über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein. Kristallisiere den Rückstand aus heißem Hexan, das etwas Diethylether enthält, um, wodurch die Titelverbindung als farblose Kristalle (1,1 g, 88%) erhalten wird.
Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub1;Cl&sub2; FN&sub2;O&sub5;: C: 55,77; H: 4,27; N: 5,65;
Gefunden: C: 55,74; H: 4,56; N: 5,55.

Schema I, Schritt e: 3-[(m-Fluorphenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6- dichlor-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-indol

Suspendiere Natriumhydrid (97 mg einer 60%igen Dispersion 2,42 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran/Dimethylformamid (5 ml/2:1) und kühle unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0ºC. Füge 3-[(m-Fluorphenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlor-1-(tert.-butyloxycarbonyl)- indol (1,1 g, 2,22 mmol) in Tetrahydrofuran/Dimethylformamid (20 ml/2:1) durch tropfenweise Zugabe zu der Suspension hinzu. Rühre 30 Minuten bei 0ºC. Füge Methyliodid (0,15 ml, 2,42 mmol) hinzu und rühre 30 Minuten bei 0ºC. Erwärme die Umsetzung auf Raumtemperatur und quenche sie nach 4 Stunden mit Wasser. Extrahiere mit Ethylacetat, wasche mit gesättigter Natriumchloridlösung, trockne die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.

Schema I, Schritt f: 3-[(m-Fluorphenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6- dichlorindol

Löse das vorstehende 3-[(m-Fluorphenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6-dichlor 1-(tert.- butyloxycärbonyl)-indol in Methylenchlorid (5 ml). Füge Trifluoressigsäure (3 ml) hinzu und rühre 5 Stunden. Enge die Umsetzung unter vermindertem Druck ein, verdünne mit Ethylacetat (100 ml), wasche mit gesättigter Natriumcarbonatlösung, trockne über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein. Kristallisiere den Rückstand aus Ethylacetat/Hexan um, wodurch die Titelverbindung (760 mg) erhalten wird.

Beispiel 28j

Herstellung von 3-[(m-Fluorphenacyl)methylamino]-2-carboxy-4,6- dichlorindol

Mische 3-[(m-Fluorphenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol (700 mg, 1,7 mmol), Lithiumhydroxid (210 mg, 5 mmol), Tetrahydrofuran (10 ml) und Wasser (10 ml). Rühre 24 Stunden bei Raumtemperatur. Verdünne mit Ethylacetat (40 ml). Säure während des Rührens an und trenne die Phasen ab. Trockne die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein. Kristallisiere den Rückstand um (Ethylacetat/Hexan), wodurch die Titelverbindung als weißes Pulver (590 mg, 91%) erhalten wird; Smp.: 270 - 280ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub1;Cl&sub2;FN&sub2;O&sub3; ; C: 53,57; H: 2,91; N: 7,35;
Gefunden: C: 53,54; H: 3,15; N: 7,24.

Beispiel 28k

Herstellung von 3-[(p-Trlfluormethylphenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6- dichlorindol

Löse 3-Amino-2-carbethoxy-46-dichlorindol (1,09 g, 4 mmol) in Methylenchlorid (25 ml) und füge Triethylamin (0,578 ml, 4 mmol), gefolgt von p-Trifluormethylbenzoylchlorid (0,488 ml, 4 mmol) hinzu. Rühre die Umsetzung 1 Stunde bei Raumtemperatur. Füge eine zusätzliche Menge an Methylenchlorid (25 ml) hinzu und rühre über Nacht. Verdünne die Umsetzung mit Ethylacetat (100 ml), wasche mit Wasser (100 ml) und trockne die organische Phase. Enge unter vermindertem Druck ein und kristallisiere den Rückstand aus Ethylacetatlhexan um, wodurch die Titelverbindung als weißer flockiger Feststoff (1,42 g, 80%) erhalten wird; Smp.: 250 - 252ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub3;Cl&sub2;F&sub3;N&sub2;O&sub3;: C: 51,26; H: 2,94; N: 6,29;
Gefunden: C: 51,51; H: 3,17; N: 6,59.

Beispiel 28l

Herstellung von 3-[(p-Trifluormethylphenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6- dichlorindol

Schema I, Schritt d&sub2;: 3-[(p-Trifluormethylphenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6- dichlor-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-indol

Mische 3-[(p-Trifluormethylphenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol (1,18 g, 2,6 mmol), di-tert.-Butyldicarbonat (610 mg, 2,8 mmol), Tetrahydrofuran (25 ml) und Dimethylaminopyridin (42 mg, 0,3 mmol) und rühre 15 Minuten bei Raumtemperatur. Verdünne mit Ethylacetat (100 ml), wasche mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung, trockne über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein. Kristallisiere den Rückstand aus heißem Hexan, das etwas Diethylether enthält, um, wodurch die Titelverbindung als farblose Kristalle (1,1 g, 77%) erhalten wird; Smp.: 159 - 160ºC.
Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub1;Cl&sub2;F&sub3;N&sub2;O&sub5;: C: 52,86; H: 3,88; N: 5,14;
Gefunden: C: 52,89; H: 4,11; N: 5,39.

Schema I, Schritt e: 3-[(p-Trifluormethyiphenacyl)methylamino]-2-carbethoxy- 4,6-dichlor-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-indol

Suspendiere Natriumhydrid (88 mg einer 60%igen Dispersion 2,2 mmol) in wasserfreiem Tetiahydrofuran/Dimethylformamid (5 ml/2:1) und kühle unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0ºC. Füge 3-[(p-Trifluormethylphenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlor-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-indol (1,1 g, 2,0 mmol) in Tetrahydrofuran/Dimethylformamid (20 ml/2:1) durch tropfenweise Zugabe zu der Suspension hinzu. Rühre 30 Minuten bei 0ºC. Füge Methyliodid (0,137 ml, 2,2 mmol) hinzu und rühre 30 Minuten bei 0ºC. Erwärme die Umsetzung auf Raumtemperatur und quenche sie nach 4 Stunden mit Wasser. Extrahiere mit Ethylacetat, wasche mit gesättigter Natriumchloridlösung, trockne über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.

Schema I, Schritt f: 3-[(p-Trifluormethylphenacyl)methylamino]-2-carbethoxy- 4,6-dichlorindol

Löse das vorstehende 3-[(p-Trifluormethylphenacyl)methyiamino]-2-carbethoxy-4,6-dichlor- 1-(tert.-butyloxycarbonyl)-indol in Methylenchlorid (5 ml). Füge Trifluoressigsäure (3 ml) hinzu und rühre 5 Stunden. Enge die Umsetzung unter vermindertem Druck ein, verdünne mit Ethylacetat (100 ml), wasche mit gesättigter Natriumcarbonatlösung, trockne über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein. Kristallisiere den Rückstand aus Ethylacetat/Hexan um, wodurch die Titelverbindung (820 mg) erhalten wird.

Beispiel 28m

Mische 3-[(p-Trifluormethylphenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol (750 m g, 1,7 mmol), Lithiumhydroxid (210 mg, 5 mmol), Tetrahydrofuran (10 ml) und Wasser (10 ml). Rühre 24 Stunden bei Raumtemperatur. Verdünne mit Ethylacetat (40 ml). Säure während des Rührens an und trenne die Phasen ab. Trockne die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter verrnindertem Druck ein. Kristallisiere den Rückstand um (Ethylacetat/Hexan), wodurch die Titelverbindung als weißes Pulver (590 mg, 81%) erhalten wird; Smp.: 232 - 234ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub1;Cl&sub2;F&sub3;N&sub2;O&sub3;: C: 50,14; H: 2,57; N: 6,50;
Gefunden: C: 49,88; H: 2,61; N: 6,48.

Beispiel 28n

Herstellung von 3-[(p-Chlorphenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol

Löse 3-Amino-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol (2,2 g, 8 mmol) in Methylenchlorid (70 ml) und füge Triethylamin (1,16 ml, 8 mmol) hinzu, gefolgt von p-Chlorbenzoylcmorid (0,976 ml, 8 mmol). Rühre die Umsetzung 48 Stunden bei Raumtemperatur. Verdünne die Umsetzung mit Ethylacetat (300 ml), wasche mit Wasser (100 ml) und trockne die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein. Kristallisiere den Rückstand aus Ethylacetat/Hexan um, wodurch die Titelverbindung als flockiger Feststoff (2,7 g, 79%) erhalten wird.

Beispiel 28p

Herstellung von 3-[(p-Chlorphenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6- dichlorindol

Schema I, Schritt d&sub2;: 3-[(p-Chlorphenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlor-1- (tert.-butyloxycarbonyl)-indol

Mische 3-[(p-Chlorphenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol (2 g, 4,8 mmol), di-tert- Butyldicarbonat (1 g, 4,8 mmol), Tetrahydrofuran (90 ml) und Dimethylaminopyridin (42 mg, 0,3 mmol) und rühre 1 Stunde bei Raumtemperatur. Verdünne mit Ethylacetat (100 ml), wasche mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung, trockne über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vennindertem Druck ein. Kristallisiere den Rückstand aus Ethylacetat/Hexan um, wodurch die Titelverbindung (2,3 g, 94%) erhalten wird.

Schema I, Schritt e: 3-[(p-Chlorphenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6- dichlor-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-indol

Suspendiere Natriumhydrid (160 mg einer 60%igen Dispersion 4 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran/Dimethylformamid (3 ml/2:1) und kühle unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0ºC. Füge 3-[(p-Chlorphenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlor-1-(tert.-butyloxy-carbonyl)- indol (2 g, 3,9 mmol) in Tetrahydrofuran/Dimethylformamid (10 ml/2:1) durch tropfenweise Zugabe zu der Suspension hinzu. Rühre 30 Minuten bei 0ºC. Füge Methyliodid (0,137 ml, 2,2 mmol) hinzu und rühre 30 Minuten bei 0ºC. Erwärme die Umsetzung auf Raumtemperatur und quenche sie nach 4 Stunden mit Wasser (20 ml). Extrahiere mit Ethylacetat (20 ml), wasche mit gesättigter Natriumchloridlösung, trockne über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.

Schema I, Schritt f: 3-[(p-Chlorphenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6- dichlorindol

Löse das vorstehende 3-[(p-Chlorphenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6-dichlor-1-(tert.- butyloxycarbonyl)-indol in Methylenchlorid (15 ml). Füge Trifluoressigsäure (5 ml) hinzu und rühre 5 Stunden. Enge die Umsetzung unter vermindertem Druck ein, verdünne mit Ethylacetat (100 ml), wasche mit gesättigter Natriumcarbonatlösung, trockne über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein. Kristallisiere den Rückstand aus Ethylacetatlhexan um, wodurch die Titelverbindung (1,3 g) erhalten wird.

Beispiel 28q

Herstellung von 3-[(p-Chlorphenacyl)methylamino]-2-carboxy-4,6-dichlorindol

Mische 3-[(p-Chlorphenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol (1,3 g, 3,1 mmol), einen Überschuß an Lithiumhydroxid, Tetrahydrofuran und Wasser und rühre über Nacht. Verdünne mit Ethylacetat und trenne die Phasen ab. Trockne die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch die Titelverbindung erhalten wird; Smp.: 279 - 283ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub1;Cl&sub3;N&sub2;O&sub3;: C: 51,35; H: 2,79; N: 7,04;
Gefunden: C: 51,30; H: 2,81; N: 7,00.

Beispiel 29

Herstellung von 3-[(Phenylsulfonyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol

Mische 3-Amino-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol (3,31 g, 12,1 mmol) und wasserfreies Pyridin (50 ml). Füge durch tropfenweise Zugabe Phenylsulfonylchlorid (2,35 g, 13,33 mmol) hinzu. Rühre 48 Stunden bei Raumtemperatur. Gieße in 1 N Salzsäure (500 ml), extrahiere mit Ethylacetat und trockne (MgSO&sub4;). Dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und kristallisiere (Ethylacetat/Hexan) um, wodurch die Titelverbindung (3,15 g, 63%) erhalten wird; Smp.: 245- 247ºC.

Beispiel 30

Herstellung von 3-[(Phenylsulfonyl)amino]-2-carboxy-4,6-dichlorindol

Mische 3-[(Phenylsulfonyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol (0,35 g, 0,847 mmol), Tetrahydrofuran (10 mi) und Wasser (7 ml). Füge Lithiumhydroxidmonohydrat (0,11 g, 2,54 mmol) hinzu und rühre über Nacht bei Raumtemperatur. Erwärme 5 Stunden auf 65ºC, gieße in Wasser und säure mit 1 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 an. Extrahiere in Ethylacetat, trockne (MgSO&sub4;) und dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Kristallisiere um (Ethylacetat/Hexan), wodurch die Titelverbindung (0,2 g, 61%) erhalten wird; Smp.: 229-235ºC (Zersetzung).

Beispiel 31

Herstellung von 3-[(Phenylsulfonyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6- dichlorindol

Schema I, Schritt d&sub2;: 3-[(Phenylsulfonyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlor-1- (tert.-butyloxycarbonyl)-indol

Löse 3-[(Phenylsulfonyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol (5,0 g, 12,10 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (200 ml) und füge di-tert.-Butyldicarbonat (2,91 g, 13,31 mmol) gefolgt von Dimethylaminopyridin (0,15 g, 1,21 mmol) hinzu. Rühre 24 Stunden bei Raumtemperatur, gieße in 1 N Salzsäure (200 ml) und extmhiere mit Ethylacetat. Wasche mit gesättigter Natriumchloridlösung, trockne (MgSO&sub4;) und dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, wodurch 6,34 g des Rohprodukts erhalten wurden. Kristallisiere um (Ethylacetat/Hexan), wodurch die Titelverbindung erhalten wird.

Schema I, Schritt e: 3-[(Phenylsulfonyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6- dichlor-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-indol

Mische 3-[(Phenylsulfonyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlor-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-indol (0,77 g, 1,5 mmol), Methanol (52,9 mg, 1,65 mmol), Triphenylphosphin (434 mg, 1,65 mmol) und wasserfreies Tetrahydrofuran (10 ml). Füge durch tropfenweise Zugabe eine Lösung von Diethylazodicarboxylat (288 mg, 1,65 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) hinzu. Rühre 5 Stunden bei Raumtemperatur. Dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem druck ab und reinige durch Fiashchromatographie (10% Ethylacetat/Hexan), wodurch die Titelverbindung (490 mg, 62%) erhalten wird.

Schema I, Schritt f: 3-[(Phenylsulfonyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6- dichlorindol

Löse 3-[(Phenylsulfonyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6-dichlor-1-(tert.-butyloxycarbonyl)- indol (400 mg, 0,758 mmol) in Methylenchlorid (15 ml). Füge durch tropfenweise Zugabe Trifluoressigsaure (15 ml) hinzu und rühre 3 Stunden bei Raumtemperatur. Dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und behandle den entstandenen Rückstand mit gesättigter Natriumhydrogencarbonadösung. Extrahiere in Methylenchlorid und trockne (MgSO&sub4;). Kristallisiere um (Ethylacetat/Hexan), wodurch die Titelverbindung (70 mg, 22%) erhalten wird; Smp.: 244- 245ºC.

Beispiel 32

Herstellung von 3-[(Phenylsulfonyl)methylamino]-2-carboxy-4,6-dichlorindol

Mische 3-[(Phenylsulfonyl)methylamino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol (185 mg, 0,433 mmol), Tetrahydrofuran (25 ml) und Wasser (25 ml). Füge Lithiumhydroxidmonohydrat (2,6 mmol) hinzu und rühre 3 Tage bei Raumtemperatur und dann 5 Stunden unter Rückfluß Gieße in 1 N Salzsäure (200 ml) und extrahiere in Ethylacetat. Trockne (MgSO&sub4;) und dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Irristallisiere um (Ethylacetatlhexan), wodurch die Titelverbindung (122 mg, 71%) erhalten wird; Smp.: 286-290ºC.

Beispiel 33

Herstellung von 3-[(Methyloxalylat)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol

Mische 3-Amino-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol (3,8 g, 13,91 mmol), Triethylamin (1,55 g, 15,3 mmol) und Methylenchlorid (250 ml). Füge Methyloxalylchlorid (1,88 g, 15,30 mmol) hinzu und rühre 3,5 Stunden bei Raumtemperatur. Gieße in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und trenne die organische Phase ab. Wasche mit gesättigter Natriumchloridlösung, trockne (MgSO&sub4;) und dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, wodurch ein gelbbrauner Feststoff erhalten wird. Kristallisiere um (Ethylacetatlhexan), wodurch die Titelverbindung (3,47 g, 69%) erhalten wird; Smp.: 192 - 193ºC.

Beispiel 34

Herstellung von 3-[(Oxalyl)amino]-2-carboxy-4,6-dichlorindol

Löse 3-[(Methyloxalylat)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol (180 mg, 0,5 mmol) in Tetrahydrofuran (2,5 ml) und Wasser (2,5 ml). Füge Lithiumhydroxidmonohydrat (1,5 mmol) hinzu und rühre über Nacht bei Raumtemperatur. Verdünne mit Wasser und wasche mit Ethylacetat. Säure mit 6 N Salzsäure an und extrahiere mit Ethylacetat. Trockne (MgSO&sub4;) und dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Kristallisiere um (Ethylacetat/Hexan), wodurch die Titelverbindung (70 mg, 45%) erhalten wird.

Beispiel 35

Herstellung von 3-[(Methyloxalylat)benzylamino]-2-carbethoxy-4,6- dichlorindol

Schema I, Schritt d&sub2;: 3-[(Methyloxalylat)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlor-1- (tert.-butyloxycarbonyl)-indol

Löse 3-[(Methyloxalylat)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol (2,04 g, 5,70 mmol) in Tetrahydrofuran (40 ml) und füge di-tert.-Butyldicarbonat (1,37 g, 6,27 mmol) und Dimethylaminopyridin (katalytisch) hinzu. Rühre 24 Stunden bei Raumtemperatur und dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Reinige durch Flashchromatographie (2:1 Hexan/Ethylacetat), wodurch 1,51 g des Rohprodukts erhalten werden. Kristallisiere um (Ethylacetat/Hexan), wodurch die Titelverbindung (1,28 g, 49%) erhalten wird.

Schema I, Schritt e: 3-[(Methyloxalylat)benzylamino]-2-carbethoxy-4,6- dichlor-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-indol

Suspendiere Natriumhydrid (47,9 mg einer 60%igen Dispersion, 1,20 mmol) in Dimethylformamid (10 ml), kühle auf 0ºC und setze unter eine Inertgasatmosphäre Füge eine Lösung von 3-[(Methyloxalylat)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlor-1-(tert.-butyloxycarbonyl)indol (500 mg, 1,09 mmol) in Dimethylformamid (15 ml) hinzu. Ruhre 20 Minuten, entferne das Eisbad und rühre zusätzliche 15 Minuten. Füge Benzylbromid (205 mg, 1,20 mmol) hinzu und rühre 3 Stunden. Gieße auf 1 N Salzsäure und extrahiere mit Ethylether. Trockne und dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wird. Kristallisiere um (Ethylacetatthexan), wodurch die Titelverbindung (426 mg, 72%) erhalten wird.

Schema I, Schritt f: 3-[(Methyloxalylat)benzylamino]-2-carbethoxy-4,6- dichlorindol

Löse 3-[(Methyloxalylat)benzylamino]-2-carbethoxy-4,6-dichlor-1-(tert.-butyloxycarbonyl)- indol (351 mg, 0,586 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) und fuge Trifluoressigsäure (15 ml) hinzu. Rühre 24 Stunden und gieße in gesättigte Natriumhydrogencarbonadösung (100 ml). Extrahiere in Methylenchlorid, wasche mit Wasser, trockne (MgSO&sub4;) und dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Kristallisiere um (Ethylacetat/Hexan), wodurch die Titelverbindung als weiße Kristalle (70 mg, 27%) erhalten wird; Smp.: 183 - 185ºC.

Beispiel 36

Herstellung von 3-[(Oxalyl)benzylamino]-2-carboxy-4,6-dichlorindol

Mische 3-[(Methyloxalylat)benzylamino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol (180 mg, 0,401 mmol), Tetrahydrofuran (12,5 ml) und Wasser (12,5 ml). Füge Lithiumhydroxidmonohydrat (67 mg, 1,6 mmol) hinzu und rühre 48 Stunden bei Raumtemperatur. Gieße in 1 N Salzsäure (100 ml) und extrahiere mit Ethylacetat. Trockne (MgSO&sub4;) und dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Kristallisiere um (Ethylacetat/Hexan), wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (126 mg, 77%) erhalten wird; Smp.: 228-232ºC (Zersetzung).

Beispiel 37

Herstellung von 3-[(Methyloxalylat)methylamino]-2-carbethoxy-4,6- dichlorindol

Schema I, Schritt e: 3-[(Methyloxalylat)methylamino]-2-carbethoxy-4,6- dichlor-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-indol

Suspendiere Natriumhydrid (47,96 mg einer 60%igen Dispersion, 1,20 mmol) in Dimethylformamid (20 ml), kühle auf 0ºC und setze unter eine Stickstoffatmosphäre Füge durch tropfenweise Zugabe eine Lösung von 3-[(Methyloxalylat)amino]-2-carbethoxy-4,6- dichlor-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-indol (500 mg, 1,09 mmol) in Dimethylformamid (30 ml) hinzu. Lasse auf Raumtemperatur erwärmen und rühre 30 Minuten. Füge Methyliodid (170 mg) hinzu und rühre über Nacht. Gieße auf 1 N Salzsäure und extrahiere mit Ethylether. Trockne und dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Kristallisiere um (Ethylacetat/Hexan), wodurch die Titelverbindung erhalten wird.

Schema I, Schritt f: 3-[(Methyloxalylat)methylamino]-2-carbethoxy-4,6- dichlorindol

Löse 3-[(Methyloxalylat)methylamino]-2-carbethoxy-4,6-dichlor-1-(tert.-butyloxycarbonyl)- indol (430 mg, 0,909 mmol) in Methylenchlorid (15 ml). Füge Trifluoressigsäure (20 ml) hinzu und rühre 24 Stunden. Dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und behandle den enstandenen Rückstand mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung. Extrahiere in Methylenchlorid und trockne (MgSO&sub4;). Dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und kristallisiere um (Ethylacetatlhexan), wodurch die Titelverbindung (221 mg, 65%) erhalten wird.

Beispiel 38

Herstellung von 3-[(Oxalyl)methylamino]-2-carboxy-4,6-dichlorindol

Mische 3-[(Methyloxalylat)methylamino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol (156 mg, 0,418 mmol) in Tetrahydrofuran (25 ml) und Wasser (25 ml). Füge Lithiumhydroxidmonohydrat (88 mg, 2,09 mmol) hinzu und rühre 24 Stunden. Gieße in 1 N Salzsäure und extrahiere in Ethylacetat. Wasche mit Wasser, trockne (MgSO&sub4;) und dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Kristallisiere um (Ethylacetat/Hexan), wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (114 mg, 83%) erhalten wird; Smp.: 230 -234ºC (Zersetzung).

Beispiel 39

Herstellung von 3-[(4-Nitrophenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol

Löse 3-Amino-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol (10 g, 36,6 mmol) in wasserfreiem Pyridin (100 ml). Füge 4-Nitrobenzoylchlorid (7,47 g, 40,27 mmol) hinzu und rühre 5 Stunden. Gieße in 1 N Salzsäure (500 ml) und extrahiere in Ethylacetat. Dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und trockne bei 70ºC unter Vakuum, wodurch die Titelverbindung (15,75 g, 100%) erhalten wird; Smp.: 283 - 286ºC.

Beispiel 40

Herstellung von 3-[(4-Nitrophenacyl)amino]-2-carboxy-4,6-dichlorindol

Mische 3-[(4-Nitrophenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol (161 mg, 0,381 mmol), Tetrahydrofuran (20 ml) und Wasser (20 ml). Füge Lithiumhydroxidmonohydrat (64 mg, 1,52 mmol) hinzu und rühre über Nacht. Erhitze 4 Stunden unter Rückfluß, kühle auf Raumtemperatur und gieße auf 1 N Salzsäure (100 ml). Trenne den entstandenen Feststoff durch Filtration ab und trockne ihn an der Luft, wodurch die Titelverbindung (148 mg, 99%) erhalten wird; Smp.: 270 - 272ºC.

Beispiel 41

Herstellung von 3-[(4-Aminophenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol

Löse 3-[(4-Nitrophenacyl)amino]-2-carbethoxy-4,6-dichlorindol (0,5 g, 1,184 mmol) in Ethanol (20 ml) und füge Zinn(II)chloridmonohydrat (1,60 g, 7,1 mmol) hinzu. Erhitze über Nacht auf 70ºC. Gieße in Ethylacetat/Wasser (200 ml) und füge festes Natriumhydrogencarbonat hinzu, um einen pH-Wert von 7 zu erhalten. Futriere und dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, wodurch die Titelverbindung als ein blaß gelbes Öl (0,477, 100%) erhalten wird.

Beispiel 41a

Herstellung von 3-[(Phenacyl)amino]-2-carbethoxy-5,6-dichlorindol

Schema IV, Schritt a, Herstellung von Ausgangsverbindung: 3-Nitro-2- carbethoxy-5,6-dichlorindol

Löse 3,4-Dichlorphenylhydrazinhydrochlorid (300 g) in wasserfreiem Ethanol (2 l). Füge Ethylpyruvat (153,6 ml) und konzentrierte Schwefelsäure (25 ml) hinzu. Rühre 3 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre Dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, nehme den Rückstand in Ethylacetat/Wasser auf und behandle ihn mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung. Trenne die wassnge Phase ab und extrahiere mit Ethylacetat. Vereinige die organischen Phasen, trockne (MgSO&sub4;) und dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, wodurch das 3,4-Dichlorphenylhydrazon des Ethylpyruvats als Feststsoff erhalten wird. Sowohl die E- als auch die Z-Isomeren werden erhalten.
Füge Polyphosphorsäure (2 kg) zu dem 3,4-Dichlorphenylhydrazon des Ethylpyruvats (100 g) hinzu und erhitze 5 Stunden auf einem Dampfbad. Füge eine kleine Menge an Eis hinzu und gieße auf Eis, um die Polyphosphorsäure zu zersetzen. Extrahiere die entstehende Suspension in Ethylacetat (3 x 1 l) und trockne (MgSO&sub4;). Dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, wodurch ein hell brauner Feststoff erhalten wird. Rühre den Feststoff 1 Stunde mit Ethylether (1 l) und filtriere das 2-Carboxyethyl-4,6-dichlorindol ab. Erhitze das Filtrat mit Aktivkohle, filtriere über Kieselgur und dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, wodurch eine zweite Ausbeute des 2-Carboxyethyl-4,5-dichlorindols als gelbbrauner Feststoff (89,4 g (gesamt), 95%) erhalten wird.
Mische 2-Carboxyethyl-5,6-dichlorindol (50 g) und Essigsäure (1 l) und füge durch tropfenweise Zugabe 90%ige (weiß rauchende) Salpetersäure (250 ml) hinzu. Verwende, wenn es notwendig ist, ein Wasserbad, um die Temperatur unter 29ºC zu halten. Rühre 10 Minuten nachdem der gesamte Feststoff gelöst ist und gieße in Eis (6l). Filtriere den Feststoff ab und wasche mit Wasser. Löse den Feststoff in Ethylacetat, behandle mit gesattigter Natriumhydrogenearbonatlösung und trenne die organische Phase ab. Trockne (MgSO&sub4;), filtriere und dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, wodurch das Rohprodukt als gelbbrauner Feststoff erhalten wird. Schlämme den Feststoff in einer kleinen Menge an Chloroform auf, filtriere und trockne, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.

Schema IV, Schritt b: 3-Amino-2-carbethoxy-5,6-dichlorindol

Löse 3-Nitro-2-carbethoxy-5,6-dichlorindol (38,1 g) in Ethanol (1 l) und füge Zin(II)chloriddihydrat (163 g) hinzu. Erwärme 4 bis 5 Stunden zwischen 65 und 75ºC. Kühle auf Raumtemperatur und gieße in ein Gemisch aus Ethylacetat (3 l) und Wasser (2 l). Füge festes Kaliumcarbonat hinzu und rühre gelegentlich bis die Kohlendioxidentwicklung nachläßt. Filtriere durch Kieselgur und trenne die organische Phase von dem Filtrat ab. Trockne (MgSO&sub4;) und dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.

Schema I, Schritt c: 3-[(Phenacyl)amino]-2-carbethoxy-5,6-dichlorindol

Löse 3-Amino-2-carbethoxy-5,6-dichlorindol (2,2 g, 8 mmol) in Methylenchlorid (70 ml) und füge Triethylamin (1,16 ml, 8 mmol) hinzu, gefolgt von Benzoylchlorid (0,93 ml, 8 mmol). Rühre die Umsetzung 48 Stunden bei Raumtemperatur. Verdünne die Umsetzung mit Ethylacetat (300 ml), wasche mit Wasser (100 ml), trockne die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein. Kristallisiere den Rückstand aus Ethylacetat/Hexan um, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.

Beispiel 41b

Herstellung von 3-[(Phenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-5,6-dichlorindol

Schema I, Schritt d&sub2;: 3-[(Phenacyl)amino]-2-carbethoxy-5,6-dichlor-1-(tert.- butyloxycarbonyl)-indol

Mische 3-[(Phenacyl)amino)-2-carbethoxy-5,6-dichlorindol (2 g, 4,8 mmol), di-tert.- Butyldicarbonat (1 g, 4,8 mmol), Tetrahydrofuran (90 ml) und Dimethylaminopyridin (42 mg, 0,3 mmol) und rühre 1 Stunde bei Raumtemperatur. Verdünne mit Ethylacetat (100 ml), wasche mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, trockne über Magnesiumsulfat, filtriere und enge das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein. Kristallisiere den Rückstand aus Ethylacetat/Hexan um, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.

Schema I, Schritt e: 3-[(Phenacyl)methyiamino]-2-carbethoxy-5,6-dichlor-1- (tert.-butyloxycarbonyl)-indol

Suspendiere Natriumhydrid (160 mg einer 60%igen Dispersion, 4 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran/Dimethylformamid (3 ml/2:1) und kühle unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0ºC. Füge 3-[(Phenacyl)amino]-2-carbethoxy-5,6-dichlor-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-indol (2 g, 3,9 mmol) in Tetrahydrofuran/Dimethylformamid (10 ml/2:1) tropfenweise zu der Suspension hinzu. Rühre 30 Minuten bei 0ºC. Füge Methyliodid (0,137 ml, 2,2 mmol) hinzu und rühre 30 Minuten bei 0ºC. Erwänne die Umsetzung auf Raumtemperatur und quenche nach 4 Stunden mit Wasser (20 ml). Extrahiere mit Ethylacetat (20 ml), wasche mit gesättigter Natriumchloridlösung, trockne über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.

Schema I, Schritt f: 3-[(Phenacyl)methyiamino]-2-carbethoxy-5,6-dichlorindol

Löse das vorstehende 3-[(Phenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-5,6-dichlor-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-indol in Methylenchlorid (15 ml). Füge Trifluoressigsäure (5 ml) hinzu und rähre 5 Stunden. Enge die Umsetzung unter vermindertem Druck ein, verdünne mit Ethylacetat (100 ml), wasche mit gesättigter Natriumcarbonatlösung, trockne über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein. Kristallisiere den Rückstand aus Ethylacetat/Hexan um, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.

Beispiel 41c

Herstellung von 3-[(Phenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-5,6-dichlorindol

Mische 3-[(Phenacyl)methylamino]-2-carbethoxy-5,6-dichlorindol (750 mg, 1,78 mmol), Lithiumhydroxid (210 mg, 5 mmol), Tetrahydrofuran (10 ml) und Wasser (10 ml). Rühre 24 Stunden bei Raumtemperatur. Verdünne mit Ethylacetat (40 ml). Säure während des Rührens an und trenne die Phasen. Trockne die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein. Kristallisiere den Rückstand (Ethylacetatlhexan) um, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.

Beispiel 41d

Herstellung von 3-[(Phenacyl)methylamino]-2-carbonylaminotetrazol-6- chlorindol

Schema IV: Löse 3-[(Phenacyl)methylamino]-2-carboxy-6-chlorindol (1 mmol) in Toluol, füge Thionylchlorid (2 ml) hinzu und erwärme 3 Stunden auf 50ºC. Enge die Umsetzung nach dem Abkühlen unter vermindertem Druck ein und stelle die ursprüngliche Konzentration zweimal mit Toluol her. Löse das Säurechlorid in Methylenchlorid und behandle es mit 5- Aminotetrazol (1 mmol). Rühre die Umsetzung 24 Stunden. Verdünne die Umsetzung mit Wasser, extrahiere mit Ethylacetat, trockne die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
Die Verbindungen der Formeln Ia bis Ic sind exzitatorische Aminosaure-Antagonisten. Sie hemmen die Wirkungen, die exzitatorische Aminosäuren auf den NMDA-Rezeptor-Komplex ausüben. Sie binden bevorzugt an die Strychnin-unempfindliche Glycin-Bindungsstelle, die mit den NMDA-Rezeptor-Komplex verbunden ist. Sie sind zur Behandlung einer Vielzahl von Krankheitszuständen verwendbar.
Die Verbindungen weisen anti-konvulsive Eigenschaften auf und sind zur Behandlung von Epilepsie verwendbar. Sie sind zur Behandlung von Grand mal-Anfällen, Petit mal-Anfällen, psychomotorischen Anfällen, autonomen Anfällen, u.s.w. verwendbar. Ein Verfahren zum Aufzeigen ihrer anti-epileptischen Eigenschaften basiert auf ihrer Fähigkeit, die Anfälle, die durch die Verabreichung von Chinolinsäure hervorgerufen werden, zu hemmen. Dieser Versuch kann in der folgenden Weise durchgeführt werden.
Einer Gruppe, bestehend aus 10 Mäusen, werden 0,01 - 100 µg der Versuchsverbindung in einem Volumen von 5 Mikrolitern physiologischer Kochsalzlösung intrazerebroventrikulär verabreicht. Einer zweiten Kontrollgruppe, die die gleiche Zahl an Mäusen enthält, wird ein gleiches Volumen physiologischer Kochsalzlösung als Kontrolle verabreichl Etwa 5 Minuten später werden beiden Gruppen 7,7 Mikrogramm Chinolinsäure in einem Volumen von 5 Mikrolitern physiologischer Kochsalzlösung intracerebroventrikulär verabreicht. Die Tiere werden danach 15 Minuten auf Anzeichen für tonisch-klonische Anfälle hin beobachtet. Die Kontrollgruppe wird eine statistisch höhere Anzahl an tonisch-klonischen Anfällen aufweisen als die Versuchsgruppe.
Ein weiteres Verfahren zum Aufzeigen der anti-epileptischen Eigenschaften dieser Verbindungen basiert auf ihrer Fähigkeit audiogene Konvulsionen in DBA/2 Mäusen zu hemmen. Dieser Versuch kann in der folgenden Weise durchgeführt werden. Üblicherweise werden einer Gruppe von 6 - 8 männlichen DBA/2J audiogen reizbaren Mäusen etwa 0,01 µg bis etwa 100 µg der Versuchsverbindung verabreicht. Die Versuchsverbindung wird intrazerebral in den lateralen Ventrikel des Gehirns verabreicht. Einer zweiten Gruppe von Mäusen wird ein gleiches Volumen an physiologischer Kochsalzlösung als Kontrolle über den selben Weg verabreicht. 5 Minuten später werden die Mäuse einzeln in Glasgefäße gesetzt und 30 Sekunden einem Schall-Stimulans von 110 Dezibel ausgesetzt. Jede Maus wird, während sie dem Schall ausgesetzt ist, auf Anzeichen von Anfallsaktivität hin beobachtet. Die Kontrollgruppe wird ein statistisch höheres Auftreten von Anfällen aufweisen als die Gruppe, die die Versuchsverbindung erhalten hat.
Die Verbindungen der Formeln Ia bis Ic sind zur Prophylaxe oder Verringerung von Schäden des Nervengewebes im ZNS auf Grund von ischämischen, hypoxischen oder hypoglykämischen Zuständen oder auf Grund eines physischen Traumas verwendbar. Representative Beispiele solcher Zustände schließen Schlaganfälle oder zerebralvaskuläre Unfälle, Hyperinsulinämie, Herzstillstand, physisches Trauma, Ertrinken, Erstickung und neonatales anoxisches Trauma ein. Die Verbindungen sollten einem Patienten innerhalb von 24 Stunden nach dem Auftreten der hypoxischen, ischämischen oder hypoglykämischen Bedingungen verabreicht werden, damit die Verbindungen die Schäden am ZNS des Patienten wirkungsvoll verringern.
Die Verbindungen sind ebenfalls zur Behandlung neurodegenerativer Krankheiten, wie Huntington'sche Krankheit, Alzkeimer'sche Krankheit, seniler Demenz, Glutarsäureämie Typ I, Parkinson'sche Krankheit, multi-Infarkt Demenz und neuronale Schäden, die mit unkontrollierten Anfällen verbunden sind, verwendbar. Die Verabreichung dieser Verbindungen an einen Patienten, der unter einem solchen Zustand leidet, kann entweder dazu dienen den Patienten vor weiteren Neurodegenerationen zu schützen oder es kann die Geschwindigkeit der Neurodegeneration verringern.
Für den Durchschnittsfachmann ist es ersichtlich, daß die Verbindungen keine ZNS-Schädigung korrigieren können, die bereits als Ergebnis von entweder einer Krankheit oder von Sauerstoff- oder Zuckermangel aufgetreten ist. Wie in dieser Anmeldung verwendet, bedeutet der Ausdruck "Behandeln" die Fähigkeit der Verbindungen weitere Schädigungen zu verhindern oder die Geschwindigkeit mit der weiterere Schäden auftreten zu verzögern.
Die Verbindungen weisen eine anxiolytische Wirkung auf und sind daher zur Behandlung von Angst verwendbar. Diese anxiolytischen Eigenschaften können durch ihre Fähigkeit aufgezeigt werden, Streß-Vokalisation in Rattenjungen zu blockieren. Dieser Versuch basiert auf dem Phenomen, das ein Rattenjunges, das von seinem Wurf entfernt wird, eine Ultraschall- Vokalisation aussendet. Es wurde herausgefunden, daß anxiolytische Mittel diese Vokalisationen blockieren. Das Versuchsverfahren wurde von C.R. Gardner, Distress vocalization in rat pups: a simple screening method for anxiolytic drugs, in J. Pharmacol. Methods 14, (1985), 181-187 und Insel et al., Rat pup ultrasonic isolation calls: Possible mediation by the benzodiazepine receptor complex, in Pharmacol. Biochem. Behav. 24 (1986), 1263-1267 beschrieben.
Die Verbindungen weisen ebenfalls eine analgetische Wirkung auf und sind zur Schmerzbekämpfung verwendbar. Die Verbindungen sind ebenfalls wirksam bei der Behandlung von Migräne.
Damit diese therapeutischen Eigenschaften auftreten, müssen die Verbindungen in einer ausreichenden Menge verabreicht werden, um die Wirkung der exzitatorischen Aminosäuren auf den NMDA-Rezeptor-Komplex zu hemmen. Der Dosierungsbereich, in dem diese Verbindungen diese antagonistische Wirkung zeigen, kann in weitem Umfang variieren, abhängig von der besonderen zu behandelden Krankheit, der Schwere der Krankheit des Patienten, dem Patienten, der besonderen verabreichten Verbindung, dem Verabreichungsweg und anderen Krankheitszuständen, an denen der Patient leidet, u.s.w.. Üblicherweise zeigen die Verbindungen ihre therapeutische Wirkung bei einem Dosierungsbereich von etwa 0,1 mg/kg/Tag bis etwa 50 mg/kg/Tag für jede der vorstehend aufgelisteten Krankheiten oder Zustande. Eine wiederholte tägliche Verabreichung ist wünschenswert und kann entsprechend den vorstehend aufgezeigten Bedingungen variiert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können über eine Vielzahl von Wegen verabreicht werden. Sie sind wirksam wenn sie oral verabreicht werden. Die Verbindungen können ebenfalls parenteral (d.h. subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal oder intrathekal) verabreicht werden.
Arzneimittel können unter Verwendung üblicher im Stand der Technik bekannter Techniken hergestellt werden. Üblicherweise wird eine antagonistische Menge der Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger gemischt.
Zur oralen Verabreichung können die Verbindungen in festen oder flüssigen Zubereitungen formuliert werden, wie Kapseln, Pillen, Tabletten, Pastillen, Schmelzen, Pulvern, Suspensionen oder Emulsionen. Feste Einheitsdosierungsformen können Kapseln des gewöhnlichen Gelatine-Typs sein, die zum Beispiel oberflächenaktive Mittel, Gleitmittel und inerte Füllstoffe, wie Laktose, Rohrzucker und Maisstärke enthalten oder sie können aus gleichmäßig hinhaltend freisetzenden Zubereitungen bestehen.
In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der Formel I mit üblichen Tablettengrundstoffen, wie Laktose, Rohrzucker und Maisstärke in Verbindung mit Bindemitteln, wie Gummi arabicum, Maisstärke oder Gelatine, Sprengmitteln, wie Kartoffelstärke oder Alginsäure und einem Gleitmittel, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat tablettiert werden. Flüssige Zubereitungen werden durch Lösen des Wirkstoffs in einem. wässrigen oder nicht-wässrigen pharmazeutisch verträglichen Lösungsmittel hergestellt, das ebenfalls Suspensionsmittel, Süßungsmittel, Geschmacksstoffe und Konservierungsmittel, wie sie im Stand der Technik bekannt sind, enthalten kann.
Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen in einem physiologisch verträglichen pharmazeutischen Träger gelöst werden und entweder als eine Lösung oder als eine Suspension verabreicht werden. Beispielhaft für geeignete pharmazeutische Träger sind Wasser, physiologische Kochsalziösung, Dextrose-Lösungen, Fruktose-Lösungen, Ethanol oder Öle tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs. Die pharmazeutischen Träger können ebenfalls Konservierungsstoffe, Puffer, u.s.w., wie sie im Stand der Technik bekannt sind, enthalten. Wenn die Verbindungen intrathekal verabreicht werden, können sie ebenfalls, wie es im Stand der Technik bekannt ist, in cerebrospinaler Flüssigkeit gelöst werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls topisch verabreicht werden. Dies kann durch ein einfaches Herstellen einer Lösung aus der Verbindung, die verabreicht werden soll, erreicht werden, bevorzugt unter Verwendung eines Lösungsmittels, von dem bekannt ist, das es eine transdermale Absorption fördert, wie Ethanol oder Dimethylsulfoxid (DMSO), mit oder ohne andere Excipienten. Eine bevorzugte topische Verabreichung kann unter Verwendung eines Pflasters entweder des Reservoir- und porösen Membran-Typs oder einer festen Matrix- Variante, erreicht werden.
Einige geeignete transdermale Vorrichtungen sind in den US. Patenten Nr.: 3,742,951, 3,797,494, 3,996,934 und 4,031,894 beschrieben. Diese Vorrichtungen enthalten im allgemeinen einen Trägerbestandteil, der eine ihrer Oberflächen definiert, eine Wirkstoffdurchlässige Haftschicht, die die andere Oberfläche definiert und wenigstens ein Reservoir, das den Wirkstoff zwischen den Oberflächen enthält. Alternativ dazu kann der Wirkstoff in einer Vielzahl von Mikrokapseln enthalten sein, die über die durchlässige Haftschicht verteilt sind. In jedem Fall wird der Wirkstoff kontinuierlich aus dem Reservoir oder den Mikrokapseln durch eine Membran in die Wirkstoff-durchlässige Haftschicht, die mit der Haut oder der Mukosa des Empfängers in Kontakt steht, freigesetzt. Wenn der Wirkstoff durch die Haut absorbiert wird, wird dem Empfanger ein kontrollierter und vorbestimmter Wirkstoffluß verabreicht. Im Falle der Mikrokapseln kann das Hüllmaterial ebenfalls als Membran funktionieren.
In einer anderen Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist der pharmazeutische Wirkstoff in einer Matrix enthalten, aus der er in der gewünschten schrittweisen, konstanten und kontrollierten Geschwindigkeit freigesetzt wird. Die Matrix ist für die Freisetzung der Verbindung durch Diffusion oder mikroporösen Fluß durchlässig. Die Freisetzung ist Geschwindigkeits-kontrolliert. Solch ein System, das keine Membran benötigt, ist im U.S. Patent Nr. 3,921,636 beschrieben. Wenigstens zwei Arten der Freisetzung sind in diesen Systemen möglich. Die Freisetzung durch Diffusion erfolgt, wenn die Matrix nicht-porös ist. Die pharmazeutisch wirksame Verbindung löst sich in der Matrix und diffundiert durch sie hindurch. Freisetzung durch mikroporösen Fluß erfolgt, wenn der Wirkstoff durch eine flüssige Phase in den Poren der Matrix transportiert wird.
Während die Erfindung in Verbindung mit spezifischen Ausführungsformen beschrieben worden ist, ist es verstandlich, daß sie weiter verändert werden kann und daß mit dieser Anmeldung beabsichtigt wird, jedwede Variationen, Verwendungen oder Adaptionen der Erfindung zu erfassen, die im allgemeinen den Prinzipien der Erfindung folgen, einschließlich solcher Abweichungen von der vorliegenden Offenbarung, wie sie in der Praxis und im Stand der Technik tiblich und bekannt sind.
Wie in dieser Anmeldung verwendet:
a) bedeutet der Ausdruck "Patient" warmblütige Tiere, wie zum Beispiel Meerschweinchen, Mäuse, Ratten, Katzen, Kaninchen, Hunde, Affen, Schimpansen und Menschen;
b) bedeutet der Ausdruck "Behandeln" die Fähigkeit der Verbindungen, das Fortschreiten der Krankheit des Patienten entweder zu erleichtern, zu lindern oder zu verlangsamen oder ihr Auftreten oder ihre Symptome phrophylaktisch zu verhindern;
c) bedeutet der Ausdruck "Neurodegeneration" den fortschreitenden Tod und das Verschwinden einer Population von Nervenzellen, in einer für einen besonderen Krankheitszustand charakteristischen Weise, was zu Hirnschäden führt.
Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls mit jedem inerten Träger gemischt werden und in Laborversuchen verwendet werden, um die Konzentration der Verbindungen innerhalb des Serums, Urins, u.s.w. des Patienten, wie es im Stand der Technik bekannt ist, zu bestimmen.
Neurodegenerative Krankheiten sind üblicherweise mit dem Verlust der NMDA-Rezeptoren verbunden. Daher können die Verbindungen der Formeln Ia bis Ic in Diagnoseverfahren verwendet werden, wodurch sie dem Arzt bei der Diagnose neurodegenerativer Krankheiten helfen. Die Verbindungen können mit Abbildungsmitteln, die im Stand der Technik bekannt sind, wie Isotopenatome, markiert werden und einem Patienten verabreicht werden, damit untersucht werden kann, ob der Patient eine abnehmende Anzahl von NMDA-Rezeptoren aufweist und die Geschwindigkeit mit der der Verlust auftritt.

Claims

1. Verbindung der Formel

in der Z ein Wasserstoffatom einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest, eine Phenylgruppe, einen substituierten Phenylrest oder einen Phenylalkyl-Substituenten mit gegebenenfalls substituiertem Phenylring bedeutet; R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyrest, eine CF&sub3;-, OCF&sub3;-, OH-, NO&sub2;- oder CN-Gruppe bedeutet; B ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub4;- Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Phenylalkylrest oder einen Rest -CH&sub2;-COR&sub2; bedeutet; X eine CO- oder SO&sub2;-Gruppe bedeutet; A einen Substituenten bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

wobei L einen Substituenten bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyrest, einer CF&sub3;-, OCF&sub3;-, OH-, NO&sub2;-, NH&sub2;-Gruppe, einem Phenylalkylrest, einer Acetyloxy- oder CN-Gruppe; R&sub1;, R&sub2; und D jeweils unabhängig voneinander einen Substituenten bedeuten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer OH-Gruppe, einem Rest -OR&sub3;, -NR&sub4;R&sub5;, -OCH&sub2;OR&sub3; und C-(CH&sub2;)m-NR&sub6;R&sub7;, wobei m eine ganze Zahl von 1-4 ist; R&sub3; einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest, eine Phenylgruppe, einen substituierten Phenylrest oder einen Phenylalkyl-Substituenten mit gegebenenfalls substituiertem Phenylring bedeutet; R&sub4; und R&sub5; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest bedeuten; R&sub6; und R&sub7; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest bedeuten; oder R&sub6; und R&sub7; zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Piperidino-, Morpholino- oder Pyrrolidinogruppe bilden; wobei der Ausdruck "substituierter Phenyl(ring)" eine Phenyleinheit (C&sub6;H&sub5;) bedeutet, die mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, wobei jeder Substituent unabhängig voneinander ausgewählt ist, aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C&sub1;-C&sub4;- Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyresten, CF&sub3;-, OCF&sub3;-, OH-, CN-, NH&sub2; und NO&sub2;-Gruppen, und die Substituenten gleich oder verschieden sein können und an jeder der ortho-, meta- oder para- Stellungen vorhanden sein können; und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon; mit den folgenden Maßgaben, 1) daß L kein Wasserstoffatom ist, wenn R, Z, B Wasserstoffatome sind, R&sub1; einen Rest OR&sub3; bedeutet, in dem R&sub3; eine Ethylgruppe ist und X eine Gruppe CO ist; 2) daß L weder eine NO&sub2;-Gruppe in para-Stellung noch eine Methylgruppe in para-Stellung noch ein Chloratom in para-Stellung ist, wenn X eine SO&sub2;-Gruppe ist, R und B Wasserstoffatome sind und Z eine Methylgruppe ist; 3) daß L kein Chloratom in para-Stellung ist, wenn X eine SO&sub2;- Gruppe ist, R und B Wasserstoffatome sind und Z ein Wasserstoffatom ist; 4) daß A kein C(O)- D- oder Tetrazolrest ist, wenn X eine SO&sub2;-Gruppe ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, der Formel

3. Verbindung nach Anspruch 1, der Formel

4. Verbindung nach Anspruch 1, der Formel Ic

5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei A

bedeutet.

6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei A

bedeutet.

7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei A

bedeutet.

8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei A

bedeutet.

9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei A

bedeutet.

10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei B ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest, gegebenenfalls substituierter Phenylalkylrest oder ein Rest -CH&sub2;-COR&sub2; ist.

11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei X eine CO-Gruppe ist.

12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei X eine SO&sub2;-Gruppe ist.

13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei R 4,6- oder 5,6-Dichlor- bedeutet.

14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei R 6-Chlor- bedeutet.

15. Verbindung nach Anspruch 2, wobei B eine CH&sub3;-Gruppe ist, R 4,6-Dichlor bedeutet, Z ein Wasserstoffatom ist, R ein Wasserstoffatom ist und A eine C&sub6;H&sub5;-Gruppe ist.

16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln

wie in Anspruch 1 definiert und der pharmazeutisch verträglichen Salze davon, umfassend:

A) für solche Verbindungen der Formel Ia in denen sowohl Z als auch B ein Wasserstoffatom bedeuten und die anderen Substituenten wie im Anspruch 1 definiert sind, das Durchführen der im Reaktionsschema 1 dargestellten Umsetzung: Reaktionsschema I Base Ringschluß Kopplung

B) für solche Verbindungen der Formel Ia in denen B ein Wasserstoffatom bedeutet und in denen alle anderen Substituenten wie im Anspruch 1 definiert sind, das Durchführen der im Reaktionsschema II dargestellten Umsetzung: Reaktionsschema II starke Base Alkylierung

C) für solche Verbindungen der Formel Ia in denen Z ein Wasserstoffatom bedeutet und in denen alle anderen Substituenten wie im Anspruch 1 definiert sind, das Durchführen der im Reaktionsschema III dargestellten Umsetzung: Reaktionsschema III Base Schutz Alkylierung Entschützung Säureüberschuß

D) für solche Verbindungen der Formel Ia in denen alle Substituenten wie im Anspruch 1 definiert sind, das Durchführen der im Reaktionsschema IV dargestellten Umsetzung: Reaktionsschema IV starke Base B Alkylierung

E) für solche Verbindungen der Formel Ib in denen alle Substituenten wie im Anspruch 1 definiert sind, das Durchführen der im Reaktionsschema V dargestellten Umsetzung: Reaktionsschema V Funktionalisierung

F) für solche Verbindungen der Formel Ic in denen alle Substituenten wie im Anspruch 1 definiert sind, das Durchführen der im Reaktionsschema VI dargestellten Umsetzung: Reaktionsschema VI Kopplung

oder

G) jedes Verfahren oder jede Variation der vorstehend im Anspruch oder in der Beschreibung beschriebenen Reaktionsschemata.

17. Arzneimittel umfassend eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, gegebenenfalls im Gemisch mit üblichen und pharmazeutisch verträglichen Trägern, Zusatzstoffen und/oder Hilfsmitteln.

18. Arzneimittel nach Anspruch 17 zur Hemmung der Wirkungen von exzitatorischen Aminosäuren auf den NMDA-Rezeptor-Komplex.

19. Arzneimittel nach Anspruch 17 zur Behandlung von Epilepsie.

20. Arzneimittel nach Anspruch 17 zur Behandlung neurodegenerativer Krankheiten.

21. Arzneimittel nach Anspruch 17 zur Prophylaxe und zur Behandlung von ischämischen/hypoxischen/hypoglykämischen Schäden des zerebralen Gewebes.

22. Ärzneimittel nach Anspruch 17 zur Behandlung von Angst.

23. Arzneimittel nach Anspruch 17 zum Hervorrufen einer analgetischen Wirkung.

24. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Arzneimittels, wie es in den Ansprüchen 17 bis 22 definiert ist.