CN105073714A - 迫位原醇 - Google Patents

迫位原醇 Download PDF

Info

Publication number
CN105073714A
CN105073714A CN201380067618.3A CN201380067618A CN105073714A CN 105073714 A CN105073714 A CN 105073714A CN 201380067618 A CN201380067618 A CN 201380067618A CN 105073714 A CN105073714 A CN 105073714A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compounds according
pharmaceutically acceptable
independently
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201380067618.3A
Other languages
English (en)
Inventor
T·A·乔丹
J·C·査巴拉
凌克青
W·A·肯尼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aldeyra Therapeutics Inc
Original Assignee
Aldexa Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aldexa Therapeutics Inc filed Critical Aldexa Therapeutics Inc
Publication of CN105073714A publication Critical patent/CN105073714A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)化合物：医药组合物以及使用方法，所述化合物、医药组合物以及使用方法用于治疗黄斑变性、减轻黄斑变性的症状或减小黄斑变性的风险。

Description

迫位原醇
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年12月20日提交的美国临时申请第61/740,197号的优先权和益处，所述美国临时申请的内容以全文引用的方式并入本文中。
背景技术
黄斑变性是进行性失明的主要原因。黄斑是视网膜的中心区域并且含有处理高视敏度中心视力的凹窝。黄斑变性是在黄斑中的神经变性疾病，其进行性地导致通过凹窝视锥光感受器处理的中心视力、通过视杆光感受器处理的夜间视力以及在日光(视锥)与黑暗(视杆)两者的条件下的暗适应中的缺陷。
存在多种形式的黄斑变性。干性年龄相关性黄斑变性(Dryage-relatedmaculardegeneration，AMD)是初始并且最常见的形式，并且其首次在中年或之后出现。其临床症状包括底部自发荧光(fundusauto-fluorescence，FAF)增加和称为柔软脉络膜小疣的细胞外沉积物的形成，这两者都是由在视网膜色素上皮(retinalpigmentepithelial，RPE)细胞中的脂褐质积聚(如下文所论述)导致的。约40％的干性AMD患者进展到所述疾病的晚期形式，其称为地图状萎缩(geographicatrophy，GA)，继发于干性AMD，通过由RPE细胞和相邻视网膜光感受器细胞的局部死亡所导致的一或多个萎缩性视网膜病变来表征。另外10％的干性AMD患者进展到湿性AMD，其是通过从脉络膜到视网膜中的新生血管生长来表征，所述新生血管生长破坏视网膜组织并且从而破坏视觉功能。最终，出现黄斑变性的早发形式，其称为斯塔加特氏病(Stargardt'sdisease)，其首次在青少年和年轻成人中出现。斯塔加特氏病被认为具有与干性AMD相同的病因，但其不在其进展时涉及脉络膜新生血管形成。
多种证据表明，黄斑变性是由在RPE细胞中的天然存在的被称为A2E的双类视黄素化合物积聚导致的(J.R.斯派罗(J.R.Sparrow)等人,磷脂满足全反式视黄醛：RPE双类视黄素的制造(Phospholipidmeetsall-trans-retinal:themakingofRPEbisretinoids),脂质研究杂志(J.LipidRes.),2009年8月7日)。A2E是来自全反式视黄醛(all-transretinaldehyde，RAL)与磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine，PE)的反应的细胞毒性产物，所述磷脂酰乙醇胺是在光感受器外节的盘膜中发现的膜磷脂。与PE反应的RAL从视觉周期逃逸(图1中的步骤3b)，所述视觉周期是在眼睛后部的代谢途径。视觉周期(i)将来自醇(视黄醇)的维生素A转化成供光转导使用的光反应性醛(11-顺式-视黄醛)，所述光转导是通过光感受器细胞外节中的视蛋白蛋白质实现，并且(ii)在光转导之后将RAL转化成视黄醇。随着RAL从视觉周期逃逸，A2E前体在光感受器外节中可逆地形成，所述A2E前体被相邻RPE细胞在白天脱落(shedding)之后摄取。在A2E生物合成中的最后并且不可逆的步骤在RPE细胞溶酶体的酸性环境中发生。
随着A2E在RPE细胞中积聚，其通过多种机制(包括溶酶体失效和氧化应激)逐渐使所述RPE细胞中毒。溶酶体失效导致称为脂褐质的未消化细胞碎片的积聚，所述未消化细胞碎片含有A2E并且可以通过FAF成像临床上检测。氧化应激在GA中通过细胞凋亡机制导致RPE细胞死亡，并且通过RPE细胞触发VEGF信号传导，其导致脉络膜新生血管生长，所述脉络膜新生血管生长是湿性AMD的标志。补体级联被脉络膜小疣中的氧化A2E活化并且通过发炎性途径导致进一步病变。随着RPE细胞恶化，其失去其参与视觉周期的能力并且不能够为光感受器提供正常视觉功能所需的代谢支持。随着这种代谢支持被撤离，光感受器无法更新其脱落的外节并且视觉功能逐渐丧失。通过药理学上减少A2E形成，RPE细胞可以从A2E毒性恢复并且恢复其对光感受器细胞的正常代谢支持。
PCT公开案WO2006/127945公开了已经显示减少A2E形成的化合物和组合物。那些化合物经设计以抑制A2E生物合成，所述抑制是通过减少可用于与光感受器外节中的PE反应的游离RAL的量来实现。然而，仍然需要更有效的化合物。本申请解决那一需要。
发明内容
本发明涉及用于治疗视网膜疾病或病症、减轻其症状或减小罹患其风险的化合物、医药组合物以及方法，所述视网膜疾病或病症涉及在视网膜组织中的A2E和/或脂褐质积聚或通过RPE细胞的响应于氧化应激的VEGF信号传导。
本发明涉及一种式(I)化合物：
或其医药上可接受的盐，其中：
每一D独立地是H、NH2或A，其条件是一个D是NH2并且其它D是H或A；
U、V、Z、Y以及X各自独立地是CH、CA或N，其条件是U、V、Z、Y以及X中的仅一者是N；
每一A独立地选自F、Cl、Br、CF2H、CF3、R'、OR、COOR、CON(R)2、N(R')2、NRCOR、NRCOOR'、NRCON(R)2、NRSO2R'、SO2R'、SO2N(R)2、未经取代的苯基以及经1到3个取代基取代的苯基，其中每一取代基独立地选自F、Cl、CF2H、CF3、OR以及R'，或两个所述取代基连同其所连接的苯环的碳原子一起形成具有选自以下各者的结构的五元或六元环：
以及其中“*”指示在苯环上所述取代基所连接的碳原子的位置，
或者，当连接到式(I)中的相邻原子上时，任何两个A连同其所连接的原子一起形成具有选自以下各者的结构的五元或六元环：
以及其中“*”指示在式(I)上所述两个A所连接的原子的位置；
每一R独立地是H、直链C1-6-烷基、支链C3-6-烷基或环状C3-6-烷基；
每一R'独立地是直链C1-6-烷基、支链C3-6-烷基或环状C3-6-烷基；
每一RQ独立地是H、直链C1-6-烷基、支链C3-6-烷基或卤素；
每一Q独立地是H、直链C1-6-烷基或支链C1-6-烷基，其中所述烷基任选地经1到6个F取代，或
两个Q连同其所连接的碳原子一起形成选自以及的C3-6-碳环或饱和杂环，其中“*”指示两个Q所连接的碳原子的位置，其中碳环或杂环任选地经一或多个RQ取代；以及
n是0、1、2或3。
本发明还涉及一种医药组合物，其包含式(I)化合物或其医药上可接受的盐以及医药上可接受的赋形剂或载剂。
本发明还涉及一种治疗视网膜疾病或病症、减轻其症状或减小罹患其风险的方法，所述视网膜疾病或病症涉及在视网膜组织中的A2E和/或脂褐质积聚或通过RPE细胞的响应于氧化应激的VEGF信号传导。
除非另外定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。在矛盾的情况下，将以本说明书(包括定义)为准。在本说明书中，除非上下文另外明确规定，否则单数形式也包括复数。尽管在本发明的操作或测试中可以使用与本文所描述的方法和材料类似或等效的方法和材料，但下文描述合适的方法和材料。本文中所提及的所有公开案、专利申请、专利以及其它参考文献都是以引用的方式并入。不承认本文中所引用的参考文献是本发明的在先技术。另外，材料、方法以及实例仅仅是说明性的并且并不打算是限制性的。
本发明的其它特征和优点从以下详细描述和权利要求书将是清楚的。
附图说明
图1是示出视觉周期的流程图。
图2是示出RAL与本发明化合物的反应的流程图。
具体实施方式
本发明提供式杂芳基化合物，其具有原醇(carbinol)部分CQ2OH，并且是未经取代的或在成如下文所示的迫位关系的位置处经取代基A取代。这些化合物可以有效(例如与先前所描述的化合物相比甚至更有效，所述先前所描述的化合物例如在WO2006/127945中所描述的化合物)截留RAL并且减少A2E形成。
迫位关系
在与外生RAL于分离视杆光感受器外节的活体外制备中的反应中，本发明的代表性化合物具有更有利的反应能量学和平衡常数(Kapp)，其在很大程度上朝向亚胺和氧化胺(oxaminal)产物形成偏移；并且平衡(KT)远远地向氧化胺产物偏移，因此使得本发明化合物成为更有效的RAL截留剂。(图2和表1)
本发明涉及用于治疗视网膜疾病或病症、减轻其症状或减小罹患其风险的化合物、医药组合物以及方法，所述视网膜疾病或病症涉及在视网膜组织中的A2E和/或脂褐质积聚或通过RPE细胞的响应于氧化应激的VEGF信号传导。举例来说，本发明涉及用于治疗黄斑变性和其它视网膜疾病或病症、减轻其症状或减小罹患其风险的化合物、医药组合物以及方法，所述黄斑变性和其它视网膜疾病或病症是由在视网膜组织中的A2E和/或脂褐质积聚或通过RPE细胞的响应于氧化应激的VEGF信号传导而导致的。
确切地说，本发明涉及式(I)化合物、医药组合物以及其使用方法。
本发明涉及一种式(I)化合物：
或其医药上可接受的盐，其中：
每一D独立地是H、NH2或A，其条件是一个D是NH2并且其它D是H或A；
U、V、Z、Y以及X各自独立地是CH、CA或N，其条件是U、V、Z、Y以及X中的仅一者是N；
每一A独立地选自F、Cl、Br、CF2H、CF3、R'、OR、COOR、CON(R)2、N(R')2、NRCOR、NRCOOR'、NRCON(R)2、NRSO2R'、SO2R'、SO2N(R)2、未经取代的苯基以及经1到3个取代基取代的苯基，其中每一取代基独立地选自F、Cl、CF2H、CF3、OR以及R'，或两个所述取代基连同其所连接的苯环的碳原子一起形成具有选自以下各者的结构的五元或六元环：
以及其中“*”指示在苯环上取代基所连接的碳原子的位置，
或者，当连接到式(I)中的相邻原子上时，任何两个A连同其所连接的原子一起形成具有选自以下各者的结构的五元或六元环：
以及其中指示在式(I)上所述两个A所连接的原子的位置；
每一R独立地是H、直链C1-6-烷基、支链C3-6-烷基或环状C3-6-烷基；
每一R'独立地是直链C1-6-烷基、支链C3-6-烷基或环状C3-6-烷基；
每一RQ独立地是H、直链C1-6-烷基、支链C3-6-烷基或卤素；
每一Q独立地是H、直链C1-6-烷基或支链C3-6-烷基，其中烷基任选地经1到6个F取代，或
两个Q连同其所连接的碳原子一起形成选自以及的C3-6-碳环或饱和杂环，其中“*”指示两个Q所连接的碳原子的位置，其中碳环或杂环任选地经一或多个RQ取代；以及
n是0、1、2或3。
在本发明的一个实施例中，化合物是喹啉或异喹啉化合物，其是通过以下各者所例证：式(II)到式(VII)中的一者的化合物：
或其医药上可接受的盐。
进一步例证这一实施例的是式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)以及式(VII)中的一者的化合物：
或其医药上可接受的盐。
特定地例证这一实施例的是式(II)化合物：
或其医药上可接受的盐。
进一步说明这一例证的是式(II)化合物，其中n是0、1或2。又另一示例包括式(II)化合物，其中可以连接到式(II)的任一环上的A是F或Cl。进一步定义式(II)的是以下化合物：其中Q选自直链C1-6烷基或支链C3-6烷基，或其中两个Q连同其所连接的碳原子一起形成选自以及的环，其中“*”指示两个B所连接的碳原子的位置。
式(II)的具体实例包括化合物(a)到化合物(h)和其医药上可接受的盐：
以及
化合物(a)和化合物(b)甚至进一步定义这一群组：
又进一步说明这一例证的是式(VII)化合物，其中n是0并且每一Q都是甲基。
本发明化合物的实例包括式(I)化合物，其中U是N，或V是N，或Z是N，或X是N，或Y是N。举例来说，U是N。举例来说，Y是N。
本发明化合物的实例包括式(I)化合物，其中一个D是NH2并且其它D是H或F，或Cl。举例来说，一个D是NH2并且其它D是H。举例来说，一个D是NH2并且其它D是F或Cl。
本发明化合物的实例包括式(I)到式(VII)中的任一者的化合物，其中n是0、1或2。举例来说，n是1。
本发明化合物的实例包括式(I)到式(VII)中的任一者的化合物，其中每一A独立地选自F、Cl、Br、CF2H、CF3、R'、OR、COOR、CON(R)2、N(R')2、NRCOR、NRCOOR'、NRCON(R)2、NRSO2R'、SO2R'、SO2N(R)2、未经取代的苯基以及经1到3个如上文所列的取代基取代的苯基。举例来说，每一A独立地选自F、Cl、Br、CF2H、CF3以及R'。举例来说，每一A独立地选自F、Cl以及Br。举例来说，n是0、1或2，并且每一A独立地选自F、Cl、Br、CF2H、CF3、R'、OR、COOR、CON(R)2、N(R')2、NRCOR、NRCOOR'、NRCON(R)2、NRSO2R'、SO2R'、SO2N(R)2、未经取代的苯基以及经1到3个如上文所列的取代基取代的苯基。举例来说，n是0、1或2，并且每一A独立地选自F、Cl、Br、CF2H、CF3以及R'。举例来说，n是0、1或2，并且每一A独立地选自F、Cl以及Br。
本发明化合物的实例包括式(I)到式(VII)中的任一者的化合物，其中至少一个Q是直链C1-6-烷基。举例来说，在某些化合物中，至少一个Q是甲基、乙基或丙基。举例来说，每一Q都是甲基。举例来说，n是0、1或2，并且至少一个Q是直链C1-6-烷基(例如，甲基、乙基以及丙基)。举例来说，n是0、1或2并且每一Q都是甲基。在另一实例中，至少一个Q是经1到6个F取代的直链C1-6-烷基。举例来说，在某些化合物中，至少一个Q是经1到6个F取代的甲基、乙基或丙基。举例来说，至少一个Q是CH2F、CHF2或CF3。举例来说，每一Q都是CF3。举例来说，n是0、1或2，并且至少一个Q是经1到6个F取代的直链C1-6-烷基(例如，经1到6个F取代的甲基、乙基或丙基)。举例来说，n是0、1或2并且每一Q都是CF3。
本发明化合物的实例包括式(I)到式(VII)中的任一者的化合物，其中两个Q连同其所连接的碳原子一起形成C3-6碳环或饱和杂环，所述碳环或饱和杂环中的每一者都任选地经一或多个RQ取代，其中每一RQ独立地是甲基、乙基、丙基、氟、氯或溴(例如，每一RQ独立地是甲基或氟)。举例来说，两个Q连同其所连接的碳原子一起形成 其中“*”指示两个Q所连接的碳原子的位置。
本发明化合物的实例包括式(I)到式(VII)中的任一者的化合物，其中每一R独立地是H或直链C1-6-烷基。举例来说，每一R独立地是H、甲基、乙基或丙基。
本发明化合物的实例包括式(I)到式(VII)中的任一者的化合物，其中每一R’独立地是甲基、乙基或丙基。
在一些例证中，本发明化合物与RAL反应以形成亚胺和氧化胺互变异构体。进一步说明这一例证，本发明化合物与RAL的反应具有反应平衡常数(KT)，所述反应平衡常数比亚胺互变异构体有利于氧化胺互变异构体的形成。举例来说，氧化胺互变异构体的平衡浓度比亚胺互变异构体的平衡浓度更高，例如高至少2倍、高5倍、高10倍、高50倍、高100倍、高500倍或高1000倍。在一些实例中，本发明化合物与RAL反应并且形成在比亚胺互变异构体的平衡浓度高500到1000倍的平衡浓度下的氧化胺互变异构体。
本发明的代表性化合物包括下表中所列的化合物。
本发明的第二方面涉及一种治疗视网膜疾病或病症、减轻其症状或减小罹患其风险的方法，所述视网膜疾病或病症涉及在视网膜组织中的A2E和/或脂褐质积聚或通过RPE细胞的响应于氧化应激的VEGF信号传导。举例来说，本发明涉及一种治疗黄斑变性和其它视网膜疾病或病症、减轻其症状或减小其风险的方法，所述黄斑变性和其它视网膜疾病或病症是由在视网膜组织中的A2E和/或脂褐质积聚或由通过RPE细胞的响应于氧化应激的VEGF信号传导导致的，其包括干性年龄相关性黄斑变性(AMD)、继发于干性AMD的地图状萎缩(GA)、湿性AMD以及斯塔加特氏病。所述方法包括向有需要的个体投与包含本发明化合物(例如式(I)化合物)的医药组合物，所述个体例如患有黄斑变性或视网膜疾病或病症或处于罹患黄斑变性或视网膜疾病或病症风险下的患者，所述黄斑变性或视网膜疾病或病症涉及在视网膜组织中的A2E和/或脂褐质积聚或通过RPE细胞的响应于氧化应激的VEGF信号传导。例证这一方面的是一种治疗黄斑变性、干性AMD或继发于干性AMD的GA；减轻其症状或减小其风险的方法。也例证这一方面的是一种治疗湿性AMD、减轻其症状或减小其风险的方法。这一方面也通过一种治疗斯塔加特氏病、减轻其症状或减小其风险的方法而例证。
在本发明的方法中，A2E量应相对于在投与包含本发明化合物(例如式(I)化合物)的组合物之前的个体(例如患者)中的A2E量有所降低。更确切地说，方法包含投与组合物，其中式(I)化合物是选自：
或其医药上可接受的盐。
应理解，每一黄斑变性形式都可以在本发明的方法中被治疗。
本发明化合物可以容易地由所属领域的技术人员制备。具体地说，本发明化合物可以根据下文所说明的流程制备：
通用合成流程2
EDC：N-乙基-N'-(3-二甲氨基)丙基碳化二亚胺；DMAP：4-二甲氨基吡啶
式(II)化合物可以根据流程2合成。
如流程2中所示，式(II)化合物是由3-硝基-4-溴喹啉(其是通过邻氨基苯甲酸与硝基乙醛肟(methazonicacid)的反应制备)通过将硝基还原成胺基，接着用烷基锂试剂将所述溴化物脱溴锂化并且使其与酮(Q2C＝O)反应而制备。在一些情况下，在脱卤锂化之前将4-溴化物转化成4-碘化物。在其它情况下，3-硝基-4-溴喹啉的溴被氰化物阴离子置换并且接着将硝基还原以提供3-氨基-4-氰基喹啉。接着用烷基锂或烷基格林纳(Grignard)试剂处理3-氨基-4-氰基喹啉并且用酸水溶液水解以提供1-(3-氨基喹啉-4-基)烷-1-酮，所述1-(3-氨基喹啉-4-基)烷-1-酮再次用烷基锂或烷基格林纳试剂处理以提供式(II)化合物。
通用合成流程3
式(III)化合物可以根据流程3合成。
式(III)化合物是由6-硝基喹啉制备，所述6-硝基喹啉可以使用斯克劳普(Skraup)、库姆斯(Combes)、康拉德-利姆帕赫-诺尔(Conrad-Limpach-Knorr)、多布纳-米勒(Doebner-Miller)、弗里德兰德和普菲青格(Pfitzinger)合成和其变化形式以及其它途径制成(J.A.焦耳(J.A.Joule)和K.米尔斯(K.Mills),杂环化学反应(HeterocyclicChemistry),第5版,英国齐切斯特：威利(Chichester,UK:Wiley),2010,188-194)。在一些情况下，用4-氨基-1,2,4-三唑、NH2OH·HCl或Me3N+NH2将6-硝基喹啉胺化。通过重氮离子将所得5-胺转化成溴化物或碘化物，并且硝基经还原成胺基。喹啉-5-基锂中间物是通过与有机锂试剂反应和与酮(Q2C＝O)反应以提供式(III)化合物而制备。在一些情况下，6-硝基喹啉经还原成胺并且用Br2或N-溴琥珀酰亚胺溴化。在一些情况下，6-硝基喹啉通过与KCN反应经转化成5-腈，接着将硝基还原成胺基。所得6-氨基-5-氰基喹啉用烷基锂或烷基格林纳试剂处理并且用酸水溶液水解以提供1-(6-氨基喹啉-5-基)烷-1-酮。所述酮再次用烷基锂或烷基格林纳试剂处理以提供式(III)化合物。
通用合成流程4-1
式(IV)化合物可以根据流程4-1来制备。
在一些情况下，式(IV)化合物可以通过波默兰茨-弗里奇(Pomeranz-Fritsch)合成、比西勒-纳皮斯基(Bischler-Napieralski)合成或皮克特-加姆斯(Pictet-Gams)改性来制备(J.A.焦耳和K.米尔斯,杂环化学反应,第5版,英国齐切斯特：威利,2010,194-197)。如流程4-1中所示，异喹啉是通过用H2O2或间氯过氧苯甲酸氧化而经转化成异喹啉-N-氧化物。通过用硝酸硝化来引入6-硝基。N-氧化物和硝基同时用H2和Pd或SnCl2还原，并且接着化合物在5-位置处用N-溴琥珀酰亚胺(NBS)溴化。接着通过用烷基锂试剂脱卤锂化并且与酮(Q2C＝O)反应来制备式(IV)原醇。
通用合成流程4-2
如流程4-2中所示，一些式(IV)化合物是由2-碘基-4-氨基苯甲醛(其是根据J.J.布兰科斯马(J.J.Blanksma),化学新闻杂志(ChemischWeekblad),6(1911),899-913和R.G.R.培根(R.G.R.Bacon)和W.S.林赛(W.S.Lindsay),化学学会杂志(J.Chem.Soc.),(1958),1375-1381制成)制备，其中苯胺受叔丁氧羰基(BOC)保护并且醛与叔丁胺缩合以形成叔丁基亚胺。在3-位置具有A基团的异喹啉是通过由Pd(OAc)2和PPh3催化的2-碘亚胺与带有三甲基硅烷基和A基团的乙炔的反应来制备。在3-位置和4-位置具有A基团的异喹啉是通过2-碘亚胺与带有两个A基团的乙炔的相同Pd催化反应来制备。在3-位置或在3-位置与4-位置两者经A取代的异喹啉各自独立地接着用NBS溴化并且被水解以形成相应的6-氨基-5-溴异喹啉，所述6-氨基-5-溴异喹啉独立地用烷基锂试剂脱卤锂化并且使其与酮(Q2C＝O)反应以提供式(IV)化合物。
通用合成流程4-3
如流程4-3中所示，在一些情况下，使用Pd催化使3-溴-或3-碘苯胺与可能在3-位置带有取代基的丙烯酸酯偶合以形成肉桂酯，所述肉桂酯可以紧邻苯基经取代。将酯水解以形成对应的酸，所述酸通过酰基氯经转化成叠氮化物。叠氮化物的库尔提斯(Curtius)重排提供异氰酸酯，所述异氰酸酯自发地环化成异喹啉-1(2H)-酮(4a)，其用NBS溴化、用有机锂试剂脱卤锂化并且使其与酮(Q2C＝O)缩合以提供式(IV)化合物。
通用合成流程4-4
异喹啉-1(2H)-酮(4a)经转化成1-溴异喹啉，一些式(IV)化合物是由所述1-溴异喹啉如流程4-4中所示制备。1-溴取代基是通过用MeSH转化成硫代甲基衍生物并且用雷尼镍或用H2和Pd处理而经去除，其也对胺脱保护(未示出)。用醇钠、氨、伯胺或仲胺NR2或KCN置换1-溴化物分别提供1-烷氧基、1-氨基以及1-氰基化合物。1-氰基异喹啉用KOH和H2O2水解成甲酸。通过与烷基格林纳试剂反应在1-位置引入烷基取代基。通过使用Pd催化与芳基硼酸盐反应在1-位置引入芳基取代基。这些产物中的每一者独立地用NBS溴化并且通过用有机锂试剂脱卤锂化并且与酮(Q2C＝O)反应经转化成原醇。
通用合成流程5-1
式(V)化合物可以根据流程5-1合成。
如流程5-1中所示，在一些途径中，式(V)化合物是通过修改的波默兰茨-弗里奇合成制备，在所述合成中，间甲氧基苯甲醛与可能在2-位置带有A取代基的2-氨基乙醛二甲基乙缩醛缩合，并且所得亚胺用NaBH4还原成胺。胺用对甲苯磺酰氯(TsCl)转化成对甲苯磺酰胺，并且异喹啉是通过用酸处理形成。使异喹啉硝化，并且甲氧基经氨置换，并且使所得胺受保护。8-硝基经还原成胺并且通过重氮盐经转化成碘化物。对残余7-胺脱保护，并且原醇是通过脱碘锂化并且与酮(Q2C＝O)反应而形成。
通用合成流程5-2
在一些情况下(流程5-2)，式(V)化合物是由2-碘基-5-甲氧基苯甲醛制备，所述2-碘基-5-甲氧基苯甲醛是通过使用所属领域中已知的方法制备(例如E.阿克金(E.Akguen)等人,有机化学杂志(J.Org.Chem.),46(1981),2730-2734；G.阿彭迪诺(G.Appendino)等人,应用化学国际版(Ang.Chem.,Int.Ed.),46(2007),9312-9315；S.D.卡特(S.D.Carter)和T.W.华莱士(T.W.Wallace),化学研究杂志(J.Chem.Res.),概要,(1985),136-7；M.Z.彻卡维(M.Z.Cherkaoui)和G.施洛斯基(G.Scherowsky),新化学杂志(NewJ.Chem.),21(1997),1203-1210；D.M.柯达特(D.M.Coltart)和J.L.查尔顿(J.L.Charlton),加拿大化学杂志(Can.J.Chem.),74(1996),88-94；B.哈格(B.Haag)等人,有机化学通讯(Org.Lett.),11(2009),4270-4273；D.C.哈罗文(D.C.Harrowven)等人,四面体通讯(TetrahedronLett.),43(2002),7345-7347；B.A.海瑟威(B.A.Hathaway)等人,合成通讯(Syn.Comm.),37(2007),3855-3860；R.奥利韦拉(R.Olivera)等人,有机化学杂志,65(2000),6398-6411；S.基多(S.Quideau)等人,应用化学国际版(Ang.Chem.,Int.Ed.),48(2009),4605-4609,S4605/1-S4605/104)。如在流程4-1中，碘苯甲醛通过与叔丁胺缩合和与乙炔的Pd催化偶合经转化成异喹啉，并且其用于通过使用与流程5-1中相同的方法制备式(V)化合物。
通用合成流程6
式(VI)化合物可以根据流程6合成。
式(VI)化合物是由3-氨基-4-溴-或3-氨基-4-碘异喹啉通过脱卤锂化并且与酮(Q2C＝O)反应来制备。3-氨基异喹啉和其4-溴-和4-碘-类似物是使用所属领域中已知的方法制备(T.兹德罗耶夫斯基(T.Zdrojewski)和A.琼扎克(A.Jonczyk),四面体(Tetrahedron),51(1995),12439-12444；WO2007/125405；WO2003/024931；J.P.帕里什(J.P.Parrish)等人,有机通讯(OrganicLetters),5(2003),2577-2579；G.范巴伦(G.VanBaelen)等人,四面体,64(2008),11802-11809)。
通用合成流程7-1
通用合成流程7-2
式(VII)化合物可以根据流程7-1合成。
式(VII)化合物可以如流程7-1中所示来制备。任选经取代的4-氨基异喹啉用乙酸酐乙酰化，并且酰胺基产物接着在5-位置处通过路易斯酸(Lewisacid)催化剂(例如氯化铝)的作用经酰基化。接着用碱(例如氢氧化锂)水解乙酰酰胺基，并且使所得羰基与格林纳或有机锂试剂反应以产生最终产物。
或者，式(VII)化合物可以通过如流程7-2中所示的4-氨基异喹啉的溴化来制备。溴化可以通过使用路易斯酸催化剂(例如氯化铝)被引导到5-位置(参见例如，M.戈登(M.Gordon),D.E.皮尔逊(D.E.Pearson),有机化学杂志,29(1964)329-332)。卤素金属交换，接着与适当羰基反应产生产物化合物。取决于具体取代基A，将选择最适当的途径。举例来说，当A是卤素时，那么流程7-1是优选的，因为针对5-溴的相对于A取代基的选择性金属卤素交换可能是有问题的。存在多种商业上可获得的经取代4-氨基异喹啉(例如甲基、Cl、Br、MeO)并且其可以被集中到一个途径或其它途径中。4-氨基异喹啉典型地由异喹啉在4-位置处的溴化和用氨或金属酰胺将溴基转化成胺官能团而制成(参见例如，B.K.库尔卡尼(B.K.Kulkarni)等人，印度专利申请，2005MU00436，公布于2007年7月6日和PCT公开案WO2007/109365，公布于2007年9月27日)。
如本文所用，以下定义适用。
“烷基”以及具有前缀“烷”的其它基团(例如烷氧基和烷酰基)意指可以是直链或支链和其组合的碳链，除非碳链另外经定义。举例来说，C1-6烷基打算包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基。烷基的实例包括甲基；乙基；正丙基；异丙基；正丁基；异丁基、仲丁基和叔丁基；戊基；己基等。应理解，当烷基是甲基时，氘甲基也包括在本发明的范围内。
“环烷基”、“环状烷基”或“碳环”意指具有指定碳数的饱和碳环，例如C3-6-环烷基是含有3到6个碳的环，其包括环丙基、环丁基、环戊基以及环己基。
“卤素”包括氟、氯、溴以及碘。
“原醇”是经取代的原醇官能团。
在本发明范围内的化合物可以含有手性中心并且因此能够以外消旋体、外消旋混合物、非对映异构体以及单一对映异构体形式存在。所有所述形式都应理解为在本发明的范围内。
如本文所用，术语“经取代”意指指定原子上的任一个或多个氢被从指定群组中做出的选择置换，其条件是不超出指定原子的正常价，并且所述取代产生稳定的化合物。当取代基是酮(即＝O)时，那么在原子上的2个氢被置换。如本文所用，环双键是形成于两个相邻环原子之间的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。
术语“医药上可接受的盐”是所属领域认识到的，并且包括组合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐，所述组合物包括(但不限于)本发明化合物、赋形剂、载剂等。医药上可接受的盐的实例包括衍生自无机酸(例如盐酸和硫酸)的医药上可接受的盐和衍生自有机酸(例如乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等)的医药上可接受的盐。用于形成盐的合适的无机碱的实例包括氨、钠、锂、钾、钙、镁、铝、锌等的氢氧化物、碳酸盐以及碳酸氢盐。盐还可以与合适的有机碱形成，包括无毒并且足够强以形成所述盐的有机碱。出于说明的目的，所述有机碱的类别可以包括单烷基胺、二烷基胺以及三烷基胺，例如甲胺、二甲胺以及三乙胺；单羟基烷基胺、二羟基烷基胺或三羟基烷基胺，例如单乙醇胺、二乙醇胺以及三乙醇胺；氨基酸，例如精氨酸和赖氨酸；胍；N-甲基葡糖胺；N-甲基葡糖胺；L-谷氨酰胺；N-甲基哌嗪；吗啉；乙二胺；N-苯甲基苯乙基胺；(三羟基甲基)氨基乙烷等。参见例如，药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)66:1-19(1977)。
本发明的化合物可以母体形式或以医药上可接受的盐形式投与。术语本发明化合物应理解为包括两者。医药上可接受的盐可以由含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法制备。酸加成盐将包括(但不限于)盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、葡糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐以及双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。本发明的某些化合物可以与各种氨基酸形成医药上可接受的盐。合适的碱盐包括(但不限于)铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌以及二乙醇胺盐。关于医药上可接受的盐的综述，参见S.M.贝尔奇(S.M.Berge),L.D.比格利(L.D.Bighley)以及D.C.蒙克豪斯(D.C.Monkhouse),药物盐(PharmaceuticalSalts),药物科学杂志(J.Pharm.Sci.),66(1977),1-19以及P.H.斯塔尔(P.H.Stahl)和C.G.韦穆特(C.G.Wermuth)(编),药物盐：性质、选择以及用途(PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse),德国魏因海姆(Weinheim,Germany)：威利和苏黎世：海尔维提卡化学学报出版社(Zürich:VerlagHelveticaChimicaActa),2002[ISBN3-906390-26-8]，其以引用的方式并入本文中。对母体化合物或其盐的提及应理解为包括化合物的所有水合物和母体化合物的所有多晶形式。
待通过本发明方法治疗的“患者”、“个体”或“宿主”可以意指人类或非人类动物，例如灵长类动物、哺乳动物以及脊椎动物。
本发明提供用于治疗视网膜疾病或病症、减轻其症状或减小罹患其风险的化合物、组合物以及方法，所述视网膜疾病或病症涉及在视网膜组织中的A2E和/或脂褐质的积聚或通过RPE细胞的响应于氧化应激的VEGF信号传导。举例来说，本发明提供用于治疗黄斑变性或其它视网膜疾病或病症、减轻其症状或减少罹患其风险的化合物、组合物以及方法，所述黄斑变性或其它视网膜疾病或病症是由在视网膜组织中的A2E和/或脂褐质的积聚或通过RPE细胞的响应于氧化应激的VEGF信号传导而导致的。确切地说，所述化合物适用于治疗所有形式的黄斑变性，包括干性AMD、继发于干性AMD的GA、湿性AMD以及斯塔加特氏病。所述疾病的所有所述形式的基本病因被认为是由RPE细胞内的A2E和脂褐质积聚导致的细胞毒性，其导致溶酶体失效和氧化应激。这继而触发GA的细胞凋亡、RPE细胞中的VEGF信号传导(其导致湿性AMD的脉络膜新生血管形成)以及脉络膜小疣(其A2E-环氧乙烷衍生物触发补体活化)形成。A2E合成和积聚可以在药理学上减少，其继而治疗或降低黄斑变性的风险，包括干性AMD和其它形式的黄斑变性，所述治疗或降低是通过限制可用于与PE反应(其为A2E生物合成途径和从干性AMD进展到GA和湿性AMD中的第一步骤)的RAL量而实现。在PCT公开案WO2006/127945中，化合物被描述为通过不可逆地与RAL化学反应而减小光感受器外节中的RAL浓度，并且因此适用于治疗或降低患者的黄斑变性风险。本发明化合物在RAL-药物最终产物形成中显示更有利的反应能量学并且因此可以在治疗或降低黄斑变性的风险中具有甚至更大的效能。
术语“治疗”是所属领域认识到的并且包括抑制个体中的疾病、病症或病况，例如阻碍其进展；以及减轻疾病、病症或病况，例如导致所述疾病、病症和/或病况消退。治疗疾病、病症或病况包括改善具体疾病、病症或病况的至少一个症状，即使不影响潜在的病理生理学。
术语“预防”是所属领域认识到的并且包括阻止疾病、病症或病况在个体中发生，所述个体可能是易患所述疾病、病症和/或病况的但尚未被诊断为患有所述疾病、病症和/或病况。预防与疾病有关的病况包括阻止所述病况在所述疾病已被诊断之后但在所述病况已被诊断之前发生。
术语“减小……的风险”意指个体罹患疾病、病症或病况的可能性降低例如50％与100％之间到0％与90％之间、0％与80％之间、0％与70％之间、0％与60％之间或0％与50％之间，或降低10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
本发明还涉及制造用于在有需要的个体中治疗视网膜疾病或病症、减轻其症状或减小罹患其风险的药剂，所述视网膜疾病或病症涉及视网膜组织中的A2E和/或脂褐质积聚或通过RPE细胞的响应于氧化应激的VEGF信号传导，其中组合物包含本发明化合物或其医药上可接受的盐。在一个示例中，本发明涉及一种用于制造供治疗患者的黄斑变性、减轻所述黄斑变性的症状或减小所述黄斑变性的风险的药剂的方法。更确切地说，本发明的这一方面涉及制造用于治疗患者的黄斑变性疾病或减小所述黄斑变性疾病风险的药剂，所述黄斑变性疾病包括干性AMD、继发于干性AMD的GA、湿性AMD以及斯塔加特氏病。
本发明还涉及供用于在有需要的个体中治疗视网膜疾病或病症、减轻其症状或减小罹患其风险的方法使用的组合物，所述视网膜疾病或病症涉及视网膜组织中的A2E和/或脂褐质积聚或通过RPE细胞的响应于氧化应激的VEGF信号传导，其中所述组合物包含本发明化合物或其医药上可接受的盐。在一个示例中，本发明涉及供用于治疗黄斑变性、减轻所述黄斑变性的症状或减小罹患所述黄斑变性风险的方法使用的组合物。更确切地说，本发明的这一方面涉及供用于治疗患者的、减轻其症状或减小罹患其风险的方法使用的组合物，包括干性AMD、继发于干性AMD的GA、湿性AMD以及斯塔加特氏病。
本发明化合物可以与医药上可接受的载剂一起以医药组合物形式投与。本发明的医药组合物涵盖通过将治疗有效量的本发明化合物与医药上可接受的载剂混合而制成的任何组合物。投与可以通过经口、肠胃外、局部或眼内方式。局部投与可以是以滴剂或控释局部配制品(包括膜和粘合剂)的形式。眼内投与可以是以结膜下、眼筋膜下胶囊、眼球后或玻璃体内注射、积存注射或植入物的形式。通过这些途径投与的化合物可以呈溶液或悬浮液形式。通过积存注射投与的化合物可以含有医药上可接受的载剂或赋形剂，所述医药上可接受的载剂或赋形剂可以是天然或合成的、可生物降解或不可生物降解的并且其可以促进以受控方式进行的药物释放。用于化合物的控释的植入物可以由天然或合成、可生物降解或不可生物降解的材料构成。载剂在其与组合物的其它组分相容并且对患者无害上是可接受的。载剂的一些实例包括(1)糖，例如乳糖葡萄糖和蔗糖，(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉，(3)纤维素以及(4)环糊精。适用的局部配制品在PCT公开案WO2011/072141中描述，所述公开案的内容以引用的方式并入本文中。
在一个例证中，本发明的医药组合物涵盖通过将治疗有效量的本发明化合物与寡聚或聚合载剂混合而制成的组合物，所述寡聚或聚合载剂例如环糊精或化学改性环糊精，包括三甲基-β-环糊精、2-羟乙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精以及β-环糊精磺基丁醚钠盐(或钾盐)。例证寡聚或聚合载剂的是β-环糊精磺基丁醚钠盐。在组合物中的β-环糊精磺基丁醚钠盐的量可以在约0.01重量/体积％到30重量/体积％范围内。在一个示例中，β-环糊精磺基丁醚钠盐的浓度是5重量/体积％到25重量/体积％。进一步说明β-环糊精磺基丁醚钠盐浓度的是6重量/体积％到20重量/体积％。在一个例证中，β-环糊精磺基丁醚的浓度是6重量/体积％到12重量/体积％。进一步例证β-环糊精磺基丁醚浓度的是9重量/体积％到10重量/体积％，包括9.5重量/体积％。在组合物中的本发明化合物的量可以在0.01％到20％、0.02％到15％、0.04％到10％、0.06％到5％、0.08％到1％或0.09％到0.5％(重量/体积)范围内。更确切地说，组合物可以含有浓度为0.09％到0.5％(重量/体积)(例如0.1％)的本发明化合物。可以将有效量的包含本发明化合物和环糊精的组合物递送到眼睛的后部并且确切地说递送到RPE和视网膜。组合物可以进一步包含盐水并且可以用例如磷酸盐缓冲液缓冲，以使得组合物的pH在5.5到8.5的pH范围内或更确切地说在6.5到7.5的pH范围内。组合物中可以任选地包括防腐剂。所述防腐剂可以包括化学稳定剂(例如抗氧化剂)与防腐剂两者。
在滴眼剂配制品中，组合物可以含有浓度为0.01％到20％、0.02％到15％、0.04％到10％、0.06％到5％、0.08％到1％或0.09％到0.5％(重量/体积)的活性化合物。更确切地说，滴眼剂配制品含有浓度为0.09％到0.5％(重量/体积)(例如0.1％)的本发明化合物。
含有活性成分的医药组合物可以呈适用于经口使用的形式，例如呈片剂、糖衣锭、口含锭、水溶液或油状悬浮液、可分散粉剂或粒剂、乳液、硬或软胶囊或糖浆或酏剂形式。打算经口使用的组合物可以根据所属领域中已知用于制造医药组合物的任何方法来制备，并且所述组合物可以含有一或多种选自由以下各者组成的群组的剂：甜味剂、调味剂、着色剂以及防腐剂以便提供医药上精致并且适口的制剂。片剂含有与无毒的医药上可接受的赋形剂混合的活性成份，所述赋形剂适用于制造片剂。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，例如玉米淀粉或褐藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未经包覆的，或其可以通过已知技术经包覆以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并且从而在更长的时间段内提供持续作用。在经口配制品中的本发明化合物的治疗有效剂量可以自0.01mg/kg患者体重/天到50mg/kg、更确切地说0.01mg/kg到10mg/kg变化，其可以每天单次或多次给药的形式投与。对于经口投与，药物可以含有1mg到500mg，确切地说1mg、5mg、10mg、20mg、50mg、100mg、250mg以及500mg活性成分的片剂或胶囊的形式递送，或以含有至少1％、2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％(w/w)活性成分的片剂或胶囊的形式递送。举例来说，胶囊可以含有50mg活性成分或5％到10％(w/w)活性成分。举例来说，片剂可以含有100mg活性成分或20％到50％(w/w)活性成分。举例来说，除活性成分之外，片剂可以含有崩解剂(例如交联羧甲纤维素或其钠盐和甲基纤维素)、稀释剂(例如微晶纤维素)以及润滑剂(例如硬脂酸钠和硬脂酸镁)。药物可以天为基础每天投与一次、两次或更多次。
包含本发明化合物的肠胃外配制品可以水性等张溶液或悬浮液的形式制备，并且栓剂宜由脂肪乳液或悬浮液制备。配制品可以经灭菌和/或含有佐剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，其还可以含有其它治疗上有价值的物质。组合物是根据常规方法制备，并且可以含有约0.1％到75％、优选约1％到50％本发明化合物。
短语“肠胃外投与(parenteraladministration)”和“肠胃外投与(administeredparenterally)”是所属领域公认的术语，并且包括除经肠和局部投与(例如注射)以外的投与模式，并且包括(但不限于)静脉内、肌肉内、胸膜内、血管内、心包内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊椎内以及胸骨内注射和输注。
“医药组合物”是含有所公开化合物的呈适用于向个体投与的形式的配制品。在优选实施例中，医药组合物呈散装或单位剂型形式。单位剂型是多种形式中的任一者，包括例如胶囊、IV袋、片剂、气雾剂吸入器上的单个泵或小瓶。单位剂量组合物中的活性成分(例如所公开的化合物或其盐的配制品)的量是有效量，并且其根据所涉及的具体治疗而变化。所属领域的技术人员将了解，有时必需根据患者的年龄和病况对剂量进行常规改变。剂量还将取决于投与途径。涵盖多种途径，包括经口、肠胃外、局部、眼内等。用于局部投与本发明化合物的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴剂以及吸入剂。在优选实施例中，活性化合物在无菌条件下与医药上可接受的载剂混合，并且任选地与任何可能需要的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
本发明化合物是以治疗组合物的形式提供。化合物是以治疗有效的量存在，所述量在很大程度上取决于所用的具体化合物而广泛地变化。所属领域的技术人员根据本发明将已知药物或药理学组合物的制备。
术语“投与(administeringof)”或“投与(administeringa)”应理解为意指向需要治疗或减小风险的患者提供本发明化合物或其前药。
在配制时，治疗剂将以与剂量配方相容的方式并且以药理学有效的量投与。配制品以多种剂型容易地投与，所述剂型例如上文所描述的形式。
在此上下文中，待投与的活性成分的数量和组合物的体积取决于待治疗的宿主动物。投与所需的活性化合物的精确量取决于医师的判断并且对于每一个体都是特有的。
典型地利用分散活性化合物所需的最小体积的组合物。用于投与的合适的方案也是可变的，但将以最初投与化合物并且监测结果并且接着以其它间隔给予其它经控制的给药为代表。并入组合物中的化合物量也取决于所需的释放曲线、为实现生物作用所需的化合物浓度以及生物活性物质用于治疗必须释放的时间长度。在某些实施例中，生物活性物质可以以不同的负载水平与聚合物基质掺合，所述掺合在一个实施例中是在室温下并且在不需要有机溶剂的情况下。在其它实施例中，组合物可以以微球体的形式配制。在一些实施例中，化合物可以经配制以用于持续释放。
对于以片剂或胶囊(例如明胶胶囊)的形式经口投与，活性药物组分可以与经口、无毒的医药上可接受的惰性载剂(例如乙醇、甘油、水等)组合。此外，当需要或必需时，也可以将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂以及着色剂并入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、硅酸镁铝、淀粉糊剂、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯啶酮、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂)天然和合成胶(例如阿拉伯胶)、黄蓍胶或褐藻酸钠、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇等。崩解剂包括(但不限于)淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶淀粉、琼脂、褐藻酸或其钠盐或泡腾混合物、交联羧甲纤维素或其钠盐等。稀释剂包括例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸。
本发明化合物也可以以如定时释放和持续释放片剂或胶囊、丸剂、粉剂、粒剂、酏剂、酊剂、悬浮液、糖浆以及乳液的口服剂型形式投与。
本发明化合物也可以局部投与，例如直接投与到眼睛，例如以滴眼剂或眼用软膏形式。滴眼剂典型地包含有效量的至少一种本发明化合物和能够安全地施加到眼睛的载剂。举例来说，滴眼剂呈等张溶液的形式，并且溶液的pH经调节以使得不刺激眼睛。在许多情况下，上皮屏障干扰分子渗透到眼睛中。因此，大多数目前所用的眼用药物都补充有某种形式的渗透增强剂。这些渗透增强剂通过使大多数优良的上皮细胞的紧密连接松开而起作用(伯斯坦(Burstein),1985,全眼科协会(TransOphthalmolSoc)UK104(Pt4):402-9；艾什顿(Ashton)等人,1991,药理学与实验治疗学杂志(JPharmacolExpTher)259(2):719-24；格林(Green)等人,1971,美国眼科杂志(AmJOphthalmol)72(5):897-905)。最常用的渗透增强剂是苯扎氯铵(唐(Tang)等人,1994,药学杂志(JPharmSci)83(1):85-90；伯斯坦等人,1980,眼科研究与视力学(InvestOphthalmolVisSci)19(3):308-13)，其也用作防腐剂抵抗微生物污染。
短语“医药上可接受的”是所属领域认识到的。在某些实施例中，所述术语包括在合理的医学判断内适用于与人类和动物的组织接触而不产生过量毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症(与合理的益处/风险比相称)的组合物、聚合物以及其它材料和/或剂型。
短语“医药上可接受的载剂”是所属领域认识到的，并且包括例如医药上可接受的材料、组合物或媒剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，所述载剂涉及将任何主题组合物从身体的一个器官或部分运送或运输到身体的另一个器官或部分。每一载剂在与主题组合物的其它成分相容并且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。在某些实施例中，医药上可接受的载剂是无热原的。可以充当医药上可接受载剂的材料的一些实例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖以及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素和其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素以及乙酸纤维素；(4)粉末状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可油和栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油以及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇以及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)褐藻酸；(16)无热原质水；(17)等张盐水；(18)林格氏溶液(Ringer'ssolution)；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；以及(21)其它用于药物配制品中的无毒相容物质。
实例
实例1.2-(3-氨基-6-氯-5-氟喹啉-4-基)丙-2-醇(1)的合成
(E)-3-氯-2-氟基-6-(2-硝基乙烯基氨基)苯甲酸和(Z)-3-氯-2-氟基-6-(2-硝基乙烯基氨基)苯甲酸(1-1).将37.19g粗的湿润硝基乙醛肟(通过G.B.巴克曼(G.B.Bachman)等人,美国化学学会杂志(J.Am.Chem.Soc.)691947,365-371的方法制备)与50g6-氨基-3-氯-2-氟苯甲酸(巴特帕克有限公司(ButtParkLtd.),英国康沃尔郡卡姆尔福德(Camelford,Cornwall,UK))和750mL丙酮混合并且将其摇晃直到形成澄清溶液。向其相继添加200mL水和200mL12NHCl，并且溶液在室温下保持3天。混合物用2L水稀释并且过滤。蒸发滤液以去除丙酮并且将其过滤。合并的固体用水洗涤(4×200mL)并且在60℃下在高真空下干燥以得到呈E-异构体与Z-异构体的4.5:1混合物形式的1-1。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:E-异构体6.79(d,1H,J＝6.4Hz),7.58(d,1H,J＝8.4Hz),7.83(t,1H,J＝8.4Hz),7.99(dd,1H,J＝6.4,13.2Hz),12.34(d,1H,NH,J＝13.2Hz),14.52(br,1H,OH)。
Z-异构体7.39(d,1H,J＝11.2Hz),7.42(d,1H,J＝9.6Hz),7.71(t,1H,J＝8.4Hz),8.49(t,1H,J＝11.6Hz),10.24(d,1H,NH,J＝12.4Hz),14.52(br,1H,OH)。
LC-MS:259[(M-H)-]。
6-氯-5-氟-3-硝基喹啉-4-醇(1-2).在室温下搅拌62.0g(1-1)、55.2gN-乙基-N'-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDC)与30.1gN-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)于1L无水二甲基甲酰胺(DMF)中的混合物1h。添加4-二甲氨基吡啶(DMAP，38.7g)并且在室温下搅拌所述混合物2h。过滤混合物，并且固体用10％HOAc(4×200mL)洗涤、风干过夜并且接着在60℃下在高真空下干燥以得到呈淡黄色粉末状的(1-2)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.52(dd,1H,J＝0.8,8.8Hz),7.91(dd,1H,J＝7.2,8.8Hz),9.15(s,1H),13.0(br,1H,OH)。
LC-MS:242.9(MH)+,264.9(MNa)+。
4-溴-6-氯-5-氟-3-硝基喹啉(1-3).在80℃下搅拌40g(1-2)与71gPOBr3于150mL无水DMF中的混合物1h。混合物经冷却到室温，用2LCH2Cl2稀释，并且转移到含有1.5L冰水的分液漏斗中。有机层经分离，用冰水(3×1.5L)洗涤，用MgSO4干燥并且经蒸发以得到呈浅棕色固体状的粗(1-3)，其不经进一步纯化即使用。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:4.70(br,2H,NH2),7.42(dd,1H,J＝6.0,9.0Hz),7.73(dd,1H,J＝1.8,8.8Hz)。
LC-MS:274.8(MH)+,276.8[(M+2)H]+,278.8[(M+4)H]+。
4-溴-6-氯-5-氟喹啉-3-胺(1-4).在Ar下将粗(1-3)(51.2g)溶解于40mL冰HOAc中，添加3gFe粉末，并且在60℃下搅拌混合物10min。混合物用200mLEtOAc稀释，经硅藻土过滤并且用EtOAc彻底洗涤所述硅藻土。使合并的滤液穿过短硅胶柱，并且用EtOAc洗涤所述柱直到所有(1-4)都被回收。将合并的EtOAc溶离份蒸发到干燥以得到从己烷-EtOAc结晶的粗(1-4)以提供呈淡棕色固体状的(1-4)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:4.70(br,2H,NH2),7.42(dd,1H,J＝6.0,9.0Hz),7.73(dd,1H,J＝1.8,8.8Hz)。
LC-MS:274.8(MH)+,276.8[(M+2)H]+,278.8[(M+4)H]+。
2-(3-氨基-6-氯-5-氟喹啉-4-基)丙-2-醇(1).干燥1L圆底烧瓶用氩气冲洗并且在干冰/丙酮浴中冷却到-78℃。注射无水四氢呋喃(THF，300mL)，接着为72.6mL2.5Mn-BuLi/己烷。在剧烈搅拌下于2h内逐滴添加于300mL无水THF中的(1-4)(20g)，从而得到4-喹啉锂的暗红色溶液。在10min内逐滴添加超无水丙酮(27mL)，并且搅拌溶液额外10min。添加20gNH4Cl于100mL水中的溶液并且使混合物升温到室温，将其转移到含有300mLEtOAc的分液漏斗中并且彻底摇晃。分离有机层，并且用EtOAc(2×250mL)提取水层。合并的有机层用无水MgSO4干燥并且经蒸发成深棕色残余物，所述残余物通过色谱法在用己烷-EtOAc溶离的硅胶柱上经部分纯化以得到含有6-氯-5-氟喹啉-3-胺和(1)的混合物。通过结晶从己烷-EtOAc分离(1)。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:1.79(s,3H),1.80(s,3H),7.36(dd,1H,J＝7.2,8.8Hz),7.61(dd,1H,J＝1.6,9.0Hz),8.35(s,1H)。
13CNMR(100MHz,CD3OD)δ:29.8,29.9,76.7,120.4(d,JC-F＝12Hz),120.5(d,JC-F＝4Hz),125.4,126.1(d,JC-F＝3Hz),126.6(d,JC-F＝3Hz),143.1,143.2(d,JC-F＝5Hz),148.3,152.7(d,JC-F＝248Hz)。
LC-MS:254.9(MH)+,256.9[(M+2)H]+。
实例2.2-(3-氨基-6-氯喹啉-4-基)丙-2-醇(2)的合成
6-氯-3-硝基喹啉-4-醇(2-1).在室温下搅拌顺式-5-氯-2-(2-硝基乙烯基氨基)苯甲酸和反式-5-氯-2-(2-硝基乙烯基氨基)苯甲酸(68.4g，O.苏斯(O.Sus)等人,利比希化学纪事(LiebigsAnn.Chem.)5831953,150-160)、73gEDC和35.7gHOSu于1L无水DMF中的混合物1h。在添加45.8gDMAP之后，在室温下搅拌混合物2h。向经搅拌混合物中缓慢添加1L10％HOAc，并且将所得悬浮液倒入2L10％HOAc中。过滤掉固体，将其用10％HOAc(4×400mL)洗涤并且在80℃下在高真空下干燥以得到呈棕褐色粉末状的(2-1)。
4-溴-6-氯-喹啉-3-胺(2-2).在80℃下搅拌25g(2-1)与50gPOBr3于100mL无水DMF中的混合物1h。反应混合物经冷却到室温，用2LCH2Cl2稀释，并且转移到含有1L冰水的分液漏斗中。有机层经分离，用冰水(3×1L)洗涤，用MgSO4干燥，并且经蒸发以提供呈浅棕色固体状的粗4-溴-6-氯喹啉-4-醇(38g，100％粗产率)。将喹啉醇溶解于750mL冰HOAc中，添加36g铁粉，并且在Ar下在60℃下加热经搅拌混合物直到颜色变成灰色。混合物用2LEtOAc稀释，经硅藻土过滤，并且用EtOAc洗涤所述硅藻土。使合并的滤液穿过短硅胶柱，所述柱用EtOAc洗涤直到所有(2-2)都被回收。将合并的溶离份蒸发到干燥并且从己烷-EtOAc结晶残余物以提供呈棕褐色固体状的(2-2)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:4.47(br,2H,NH2),7.41(dd,1H,J＝2.4,8.8Hz),7.89(d,1H,J＝9.2Hz),7.96(d,1H,J＝2.4Hz),8.45(s,1H)。
LC-MS:256.7(MH)+,258.7[(M+2)H]+,260.7[(M+4)H]+。
2-(3-氨基-6-氯喹啉-4-基)丙-2-醇(2)的合成.在60℃下搅拌20g(2-2)与800mL二噁烷的混合物直到形成溶液，将其冷却到室温并且用干燥HCl喷射5min。蒸发溶剂，添加500mL二噁烷并且将其蒸发以提供4-溴-6-氯喹啉-3-铵盐酸盐。将产物与100gNaI和600mL无水MeCN混合并且回流过夜。蒸发溶剂并且残余物在500mLEtOAc与10gNaHCO3于500mL水中的溶液之间分配。分离有机层，并且用EtOAc(2×200mL)提取水层。合并的有机层用MgSO4干燥并且经蒸发以提供呈棕褐色固体状的6-氯-4-碘喹啉-3-胺。干燥1L圆底烧瓶用Ar冲洗并且在干冰/丙酮浴中冷却到-78℃。添加无水THF(350mL)接着为188mL1.7Mt-BuLi/戊烷(在剧烈搅拌下)。向经搅拌混合物逐滴添加25.8g粗6-氯-4-碘喹啉-3-胺于350mL无水THF中的溶液。当添加完成时，在-78℃下搅拌反应混合物5min。逐滴添加超无水丙酮(50mL)并且在添加完成之后在-78℃下搅拌溶液10min。添加20gNH4Cl于200mL水中的溶液，并且使混合物升温到室温，将其转移到含有300mLEtOAc的分液漏斗中。分离有机层，并且用EtOAc(2×250mL)提取水层。合并的有机层用MgSO4干燥并且经蒸发成深棕色残余物。残余物通过柱色谱法在用己烷-EtOAc溶离的硅胶上经部分纯化。合并所有含有(2-3)的溶离份并且将其蒸发以得到呈红色油状的粗(2-3)。
将从独立合成获得的一批粗(2)(约2g)添加到这一产物中，并且将合并的批料溶解在50mLEtOAc中并且将其过滤。合并滤液与洗涤液并且将其浓缩成油状物，所述油状物用10mL热己烷稀释，用EtOAc逐滴处理直到形成澄清溶液，并且使其在室温下在通风橱中蒸发过夜。去除油状母液，并且用最小体积的3:1己烷-EtOAc洗涤固体。在从己烷-EtOAc再结晶两次之后，获得呈灰白色晶体状的第一批纯(2)。收集所有母液和洗涤液并且添加EtOAc(约50mL)以形成澄清溶液，所述澄清溶液用0.5NHCl水溶液(4×100mL)提取。收集水性层并且用20％NaOH中和到pH8。所得悬浮液用EtOAc(3×50mL)提取并且合并的有机层用MgSO4干燥并且经蒸发到干燥。残余物通过柱色谱法和从己烷-EtOAc的两次结晶经纯化以提供第二批(2-3)。通过从己烷-EtOAc分步结晶合并的母液与洗涤液来获得第三批(2-3)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.93(s,6H),3.21(br,1H,OH),5.39(br,2H,NH2),7.29(dd,1H,J＝2.0,8.8Hz),7.83(d,1H,J＝8.8Hz),7.90(d,1H,J＝2.0Hz),8.21(s,1H)。
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:31.5,76.5,123.2,124.6,125.7,127.5,131.5,131.9,138.8,141.5,146.5。
LC-MS:236.9(MH)+,238.9[(M+2)H]+。
实例3.本发明的代表性化合物的活体外评估.
参数定义.
与RAL消耗动力学的分析相关的参数如下：
kapp：通过药物的RAL消耗的表观二级速率常数。
Kapp：通过药物的RAL消耗的表观平衡常数。
ΔGapp：通过药物的RAL消耗的表观自由能变化。
ΔGapp＝-RTlnKapp(2)
KT：从亚胺(开环)到氧化胺(闭环)的互变异构的平衡常数。
ΔGT：从亚胺到氧化胺的互变异构的自由能变化。
ΔGT＝-RTlnKT(4)
通用方法.
在视杆外节中测定kapp、Kapp以及ΔGapp.解冻冷冻的牛视杆外节制剂(64μM视蛋白)并且将其彻底涡旋。将这一样品的200μL等分试样转移到0.5mL艾本德(Eppendorf)试管中。向其添加于EtOH中的10μL20mM药物储备溶液，并且将混合物涡旋1min。试管在37℃下在赛默科技公司(ThermoScientific)微处理器控制280系列水浴中培育3min，接着添加于EtOH中的5μL新制2.4mMRAL溶液(药物与RAL的标称起始浓度分别是1.00mM和60μM)。在涡旋1min之后，试管在37℃下培育，并且定期取得反应混合物的等分试样(每个25μL)并且将其添加到在0.5mL艾本德试管中的10mg固体NaBH4上。向后者添加400μL2:1(v/v)EtOH/HOAc。将减小体积的混合物涡旋1min并且离心。分离上澄液，并且通过HPLC使用标准HPLC方法分析：
仪器：HPLC-PE-97
柱：沃特斯森菲尔(WatersSunfire)C183.5μm/4.6mm×100mm柱
溶剂A：0.05％HCOOH/95％HPLC级水/5％HPLC级MeCN
溶剂B：0.05％HCOOHHPLC级MeCN
泵程序：0min到3min5％到100％B，3min到30min100％B，31min到32min100％到5％B，32min到35min5％B
流动速率：1mL/min
检测器波长：329nm和250nm
参考波长：400nm
注射体积：50μL。
RAL消耗百分比是通过标准化视黄醇(ROL)和RAL-药物峰积分，接着将其相对于反应时间绘制来计算。根据拟一级动力学的RAL消耗曲线的最小平方拟合产生所观察到的一级速率常数kobsd，并且kapp是根据kobsd＝kapp[药物]计算。Kapp是由游离RAL、游离药物以及RAL-药物的平衡浓度根据等式(1)计算。ΔGapp是根据等式(2)计算。
制备RAL与化合物1、化合物2以及化合物3的加合物RAL-1、RAL-2以及RAL-3.在暗处在氩气下于室温下搅拌25.6mg(0.09mmol)RAL与0.11mmol化合物1或化合物2或化合物3(2-[3-氨基-6-氯喹啉-2-基]丙-2-醇，其中原醇不具有迫位-相互作用)于1mL无水苯中的混合物1小时。将混合物蒸发到干燥并且将残余物从2mL苯蒸发两次。将残余物溶解于1mL苯中，使其在室温下静置1小时并且将其蒸发到干燥。残余物从苯(3×2mL)蒸发，再溶解于0.5mL无水苯中并且将溶液加载到硅胶柱上。所述柱首先用己烷溶离，并且进一步用50:1(v/v)己烷-乙酸乙酯溶离。将含有加合物的溶离份蒸发到干燥以提供纯RAL-1、RAL-2以及RAL-3。将加合物溶解于0.8mL无水CDCl3中，并且亚胺与氧化胺互变异构体的比率是由其1HNMR光谱测定。KT和ΔGT的值是根据等式(3)和等式(4)计算。RAL-1与RAL-2两者都只以氧化胺互变异构体的形式存在，而RAL-3以亚胺与氧化胺形式两者的1:1.3混合物(分别)形式存在。
RAL-1：9-氯-3-((1E,3E,5E,7E)-2,6-二甲基-8-(2,6,6-三甲基环己-1-烯基)八-1,3,5,7-四烯基)-10-氟-3,4-二氢-1H-[1,3]噁嗪并[4,5-c]喹啉。
1HNMR(400MHz,CDCl3)RAL-1δ:1.04(s,6H),1.47(m,2H),1.62(m,2H),1.722(d,3H,J＝1.2Hz),1.725(d,3H,J＝2.8Hz),1.9-2.1(11H),4.64(br,1H,NH),5.06(d,1H,J＝7.2Hz),5.61(d,1H,J＝7.2Hz),6.13(d,1H,J＝10.8Hz),6.14(d,1H,J＝16.0Hz),6.20(d,1H,J＝16.4Hz),6.31(d,1H,J＝15.2Hz),6.74(dd,1H,J＝11.6,15.2Hz),7.44(dd,1H,J＝7.2,8.8Hz),7.76(dd,1H,J＝1.6,9.2Hz),8.36(s,1H)。
13CNMR(100MHz,CDCl3)RAL-1δ:12.8,13.6,19.3,21.7,28.7(d,JC-F＝16Hz),29.0,29.2(d,JC-F＝13Hz),33.1,34.3,39.6,73.4,76.8,117.3(d,JC-F＝23Hz),120.0(d,JC-F＝22Hz),125.7(d,JC-F＝4Hz),125.9,126.96,126.98,127.4(d,JC-F＝4Hz),127.5,129.6,129.7,135.1,135.9,137.3,137.4,137.8,140.4,143.6(d,JC-F＝4Hz),145.7,151.2(d,JC-F＝152Hz)。
RAL-2：9-氯-3-((1E,3E,5E,7E)-2,6-二甲基-8-(2,6,6-三甲基环己-1-烯基)八-1,3,5,7-四烯基)-3,4-二氢-1H-[1,3]噁嗪并[4,5-c]喹啉。
1HNMR(400MHz,CDCl3)RAL-2δ:1.03(s,6H),1.47(m,2H),1.62(m,2H),1.72(s,3H),1.80(s,3H),1.96(s,3H),1.98(s,3H),2.01(s,3H),2.02(t,2H,J＝7.2Hz),4.50(br,1H,NH),5.53(dd,1H,J＝4.4,6.8Hz),5.62(d,1H,J＝7.2Hz),6.13(d,1H,J＝11.2Hz),6.14(d,1H,J＝16.0Hz),6.20(d,1H,J＝16.4Hz),6.31(d,1H,J＝15.2Hz),6.73(dd,1H,J＝11.2,15.2Hz),7.40(dd,1H,J＝2.0,8.8Hz),7.84(d,1H,J＝2.0Hz),7.92(d,1H,J＝8.8Hz),8.39(s,1H)。
13CNMR(100MHz,CDCl3)RAL-2δ:13.0,13.7,19.4,21.9,28.8,29.1,29.4,33.3,34.4,39.8,74.5,75.4,123.2,126.0,126.3,127.0,127.1,127.6,128.5,129.7,129.9,132.3,132.6,135.3,135.6,137.5,137.6,137.9,140.5,142.4,144.9。
RAL-3：以亚胺与氧化胺互变异构体的1:1.3混合物形式存在。
RAL-3亚胺互变异构体(im)
2-(6-氯-3-((E)-2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己-1-烯基)九-2,4,6,8-亚四烯基)氨基)喹啉-2-基)丙-2-醇。
RAL-3氧化胺互变异构体(ox)
9-氯-3-((1E,3E,5E,7E)-2,6-二甲基-8-(2,6,6-三甲基-环己-1-烯基)八-1,3,5,7-四烯基)-3,4-二氢-1H-[1,3]噁嗪并[4,5-c]喹啉。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.04(s,3.4H,ox),1.05(s,2.6H,im),1.49(m,2H,im和ox),1.63(m,2H,im和ox),1.69(s,3.4H,ox),1.72(s,1.7H,ox),1.74(s,2.6H,im),1.77(s,1.6H,im),1.98(s,1.6H,im),2.01(s,1.7H,ox),2.03(br,2H,im和ox),2.04(s,1.7H,ox),2.26(s,1.3H,im),4.48(br,0.4H,OH,im),5.61(d,0.6H,J＝6.8Hz,ox),5.70(d,0.57H,J＝6.8Hz,ox),6.11-6.32(3.5H,im和ox),6.49(d,0.4H,J＝14.8Hz,im),6.51(d,0.4H,J＝8.4Hz,im),6.65(br,0.6H,NH,ox),6.72(dd,0.4H,J＝11.2,14.8Hz,im),7.03(dd,0.6H,J＝11.2,15.2Hz,ox),7.04(s,0.6H,ox),7.35(dd,0.6H,J＝2.0,8.8Hz,ox),7.46(s,0.4H,im),7.55(d,0.6H,J＝2.0Hz,ox),7.58(dd,0.4H,J＝2.0,8.8Hz,im),7.76(d,0.4H,J＝2.0Hz,im),7.83(d,0.6H,J＝8.8Hz,ox),7.97(d,0.4H,J＝8.8Hz,im),8.53(d,0.4H,J＝9.6Hz,im)。
表1.药物化合物与RAL反应的活体外药物评估数据概述
a在含有64μM视蛋白的视杆外节制剂中于37℃下的通过药物化合物的RAL消耗的表观二级速率常数。b在含有64μM视蛋白的视杆外节制剂中于37℃下的通过药物化合物的RAL消耗的表观平衡常数。c在含有64μM视蛋白的视杆外节制剂中于37℃下的通过药物化合物的RAL消耗的表观自由能变化。d在CDCl3中在25℃下的从亚胺到氧化胺(闭环)的互变异构的平衡常数。e在CDCl3中在25℃下的从亚胺到氧化胺(闭环)的互变异构的自由能变化。
实例4：药物配制品
作为本发明化合物的经口组合物的特定实施例，本发明化合物中的任一者的50mg经研磨化合物与足够细粉状的乳糖一起配制以提供580mg到590mg的总量来填充O尺寸硬明胶胶囊。
作为经口医药组合物的第二特定实施例，100mg效能片剂是由100mg本发明化合物中的任一者、268mg微晶纤维素、20mg交联羧甲纤维素钠以及4mg硬脂酸镁构成。首先掺合活性剂、微晶纤维素与交联羧甲纤维素。接着通过硬脂酸镁润滑混合物并且将其压制成片剂。
作为局部眼部组合物的特定实施例，将大致60％目标重量的无菌水添加到1L烧杯中。搅拌经调节以便不并入空气。将无水磷酸氢二钠(0.83％总批料重量)和单水合磷酸二氢钠(0.017％总批料重量)添加到容器中并且混合直到溶解。将β-环糊精磺基丁醚(9.5％总批料重量)缓慢添加到烧杯中并且将溶液混合直到溶解。缓慢添加本发明化合物中的任一者(0.1％总批料重量)并且将其混合直到溶解。提取样品并且测量pH。如果pH不在7.3±0.05范围内，那么用1NNaOH或1NHCl进行调节。测量批料重量，并且确定需要加入最终批料中的无菌水量并且添加。溶液接着通过超滤灭菌。
等效物
所属领域的技术人员顶多使用常规实验即可认识到或能够确定本文中所描述的具体实施例和方法的许多等效物。所述等效物打算被本发明的范围涵盖。
本文中所引用的所有专利、专利申请以及文献参考都特此以引用的方式明确地并入。

Claims (36)

1.一种式(I)化合物，
或其医药上可接受的盐，其中：
每一D独立地是H、NH2或A，其条件是一个D是NH2并且另一D是H或A；
U、V、Z、Y以及X各自独立地是CH、CA或N，其条件是U、V、Z、Y以及X中的仅一者是N；
每一A独立地选自F、Cl、Br、CF2H、CF3、R′、OR、COOR、CON(R)2、N(R′)2、NRCOR、NRCOOR′、NRCON(R)2、NRSO2R′、SO2R′、SO2N(R)2、未经取代的苯基以及经1到3个取代基取代的苯基，其中每一取代基独立地选自F、Cl、CF2H、CF3、OR以及R′，或两个所述取代基连同其所连接的苯环的碳原子一起形成具有选自以下各者的结构的五元或六元环：
以及其中“*”指示在所述苯环上所述取代基所连接的所述碳原子的位置，
或者，当连接到式(I)中的相邻原子上时，任何两个A连同其所连接的原子一起形成具有选自以下各者的结构的五元或六元环：
以及其中“*”指示在式(I)上所述两个A所连接的所述原子的位置；
每一R独立地是H、直链C1-6-烷基、支链C3-6-烷基或环状C3-6-烷基；
每一R′独立地是直链C1-6-烷基、支链C3-6-烷基或环状C3-6-烷基；
每一RQ独立地是H、直链C1-6-烷基、支链C3-6-烷基或卤素；
每一Q独立地是H、直链C1-6-烷基或支链C1-6-烷基，其中所述烷基任选地经1到6个F取代，或
两个Q连同其所连接的碳原子一起形成选自以及的C3-6-碳环或饱和杂环，其中“*”指示两个Q所连接的所述碳原子的位置，其中所述碳环或所述杂环任选地经一或多个RQ取代；以及n是0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中一个D是NH2并且另一D是H、F或Cl。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中U是N。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是N。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中n是0、1或2。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中每一A独立地选自F、Cl、Br、CF2H、CF3、R′、OR、COOR、CON(R)2、N(R′)2、NRCOR、NRCOOR′、NRCON(R)2、NRSO2R′、SO2R′、SO2N(R)2、未经取代的苯基以及经1到3个取代基取代的苯基，其中每一取代基独立地选自F、Cl、CF2H、CF3、OR以及R′。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中每一A独立地选自F、Cl、Br、CF2H、CF3以及R′。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中每一A独立地选自F、Cl以及Br。
9.根据权利要求5所述的化合物，其中至少一个Q是直链C1-6-烷基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中至少一个Q是甲基、乙基或丙基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中每一Q都是甲基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中至少一个Q是经1到6个F取代的直链C1-6-烷基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中至少一个Q是经1到6个F取代的甲基、乙基或丙基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中至少一个Q是CH2F、CHF2或CF3。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中两个Q连同其所连接的所述碳原子一起形成选自以及的环，其中“*”指示两个Q所连接的所述碳原子的位置。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中每一R独立地是H或直链C1-6-烷基。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中每一R独立地是H、甲基、乙基或丙基。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中每一R′独立地是甲基、乙基或丙基。
19.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下各者组成的群组：
以及
或其医药上可接受的盐。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中n是0、1或2。
21.根据权利要求20所述的化合物，其选自由以下各者组成的群组：
或其医药上可接受的盐。
22.根据权利要求21所述的化合物，其是
或其医药上可接受的盐。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中每一A独立地是F或Cl。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中每一Q独立地选自直链C1-6烷基或支链C3-6烷基。
25.根据权利要求23所述的化合物，其中两个Q连同其所连接的碳原子一起形成选自以及的环，其中“*”指示两个Q所连接的所述碳原子的位置。
26.根据权利要求22所述的化合物，其选自：
或其医药上可接受的盐。
27.根据权利要求26所述的化合物，其选自：
或其医药上可接受的盐。
28.根据权利要求19所述的化合物，其是或其医药上可接受的盐。
29.一种医药组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物或其医药上可接受的盐和医药上可接受的载剂。
30.根据权利要求29所述的医药组合物，其中所述化合物选自由以下各者组成的群组：
或其医药上可接受的盐。
31.一种在有需要的个体中治疗视网膜疾病或病症、减轻其症状或减小罹患其风险的方法，所述视网膜疾病或病症涉及在视网膜组织中的A2E和/或脂褐质积聚或通过RPE细胞的响应于氧化应激的VEGF信号传导，所述方法包含向所述个体投与包含治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其医药上可接受的盐的医药组合物。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述视网膜疾病或病症是黄斑变性。
33.一种组合物，其用于在有需要的个体中治疗视网膜疾病或病症、减轻其症状或减小罹患其风险的方法中，所述视网膜疾病或病症涉及在视网膜组织中的A2E和/或脂褐质积聚或通过RPE细胞的响应于氧化应激的VEGF信号传导，其中所述组合物包含根据权利要求1所述的化合物或其医药上可接受的盐。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述视网膜疾病或病症是黄斑变性。
35.一种根据权利要求1所述的化合物或其医药上可接受的盐的用途，其用于制造用以在有需要的个体中治疗视网膜疾病或病症、减轻其症状或减小罹患其的风险的药剂，所述视网膜疾病或病症涉及在视网膜组织中的A2E和/或脂褐质积聚或通过RPE细胞的响应于氧化应激的VEGF信号传导。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述视网膜疾病或病症是黄斑变性。
CN201380067618.3A 2012-12-20 2013-12-19 迫位原醇 Pending CN105073714A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261740197P 2012-12-20 2012-12-20
US61/740,197 2012-12-20
PCT/US2013/076592 WO2014100425A1 (en) 2012-12-20 2013-12-19 Peri-carbinols

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105073714A true CN105073714A (zh) 2015-11-18

Family

ID=50979217

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380067618.3A Pending CN105073714A (zh) 2012-12-20 2013-12-19 迫位原醇

Country Status (14)

Country Link
US (1) US9604997B2 (zh)
EP (1) EP2935220A4 (zh)
JP (1) JP2016503797A (zh)
KR (1) KR20150118106A (zh)
CN (1) CN105073714A (zh)
AU (1) AU2013361314A1 (zh)
CA (1) CA2896032A1 (zh)
CL (1) CL2015001754A1 (zh)
HK (1) HK1217325A1 (zh)
IL (1) IL239178A0 (zh)
MX (1) MX2015007916A (zh)
RU (1) RU2015120478A (zh)
SG (1) SG11201504859YA (zh)
WO (1) WO2014100425A1 (zh)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1888548E (pt) 2005-05-26 2012-10-30 Neuron Systems Inc Derivado de quinolina para o tratamento de doenças da retina
JP5885670B2 (ja) 2009-12-11 2016-03-15 アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 黄斑変性の処置のための組成物および方法
PE20151433A1 (es) 2012-12-21 2015-10-16 Alios Biopharma Inc Nucleosidos sustituidos, nucleotidos y analogos de los mismos
JP6514114B2 (ja) 2013-01-23 2019-05-15 アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 毒性アルデヒド関連疾患および処置
KR20150120380A (ko) 2013-01-25 2015-10-27 알데이라 테라퓨틱스, 아이엔씨. 황반 변성의 치료에서 신규한 트랩
KR20180073553A (ko) * 2015-08-21 2018-07-02 알데이라 테라퓨틱스, 아이엔씨. 알데히드 접합체 및 이의 용도
WO2017035077A1 (en) * 2015-08-21 2017-03-02 Aldeyra Therapeutics, Inc. Deuterated compounds and uses thereof
CN116531400A (zh) 2016-02-28 2023-08-04 奥尔德拉医疗公司 用环糊精治疗过敏性眼部病状
EP3454858A4 (en) 2016-05-09 2020-01-15 Aldeyra Therapeutics, Inc. COMBINATION TREATMENT OF FLAMMABLE CONDITIONS AND DISEASES OF THE EYE
CN109640983A (zh) * 2016-08-22 2019-04-16 奥尔德拉医疗公司 醛捕获化合物和其用途
AU2018234919A1 (en) 2017-03-16 2019-09-19 Aldeyra Therapeutics, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
EP3694500A4 (en) 2017-10-10 2021-06-30 Aldeyra Therapeutics, Inc. TREATMENT OF INFLAMMATORY DISORDERS
US12006298B2 (en) 2018-08-06 2024-06-11 Aldeyra Therapeutics, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
WO2020068986A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Aldeyra Therapeutics, Inc. Formulations for treatment of dry eye disease
JP7706758B2 (ja) 2019-03-26 2025-07-14 アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 眼科用製剤およびその使用
EP3962894A4 (en) 2019-05-02 2023-01-11 Aldeyra Therapeutics, Inc. POLYMORPHIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
US12098132B2 (en) 2019-05-02 2024-09-24 Aldeyra Therapeutics, Inc. Process for preparation of aldehyde scavenger and intermediates
EP4149470A4 (en) 2020-05-13 2024-04-24 Aldeyra Therapeutics, Inc. Pharmaceutical formulations and uses thereof
EP4185566A4 (en) 2020-07-16 2024-12-04 Dermavant Sciences GmbH ISOQUINOLINE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF AHR IMBALANCE

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101048384A (zh) * 2004-10-28 2007-10-03 默克公司 促代谢型谷氨酸盐受体的嘧啶和喹啉增效剂
CN101321742A (zh) * 2005-05-26 2008-12-10 神经元系统公司 用于治疗视网膜疾病的组合物和方法
CN101534826A (zh) * 2006-04-14 2009-09-16 普拉纳生物技术有限公司 治疗与年龄相关的黄斑变性（amd）的方法
CN101611009A (zh) * 2006-07-25 2009-12-23 伊维沃制药股份有限公司 喹啉衍生物
WO2010133672A1 (en) * 2009-05-20 2010-11-25 Clanotech Ab Derivatives of quinoline-3-carboxylic acid and their medical use

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2086186A (en) 1933-10-10 1937-07-06 Us Rubber Co Treatment of rubber
SU509046A1 (ru) 1975-02-21 1984-06-23 Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им.Серго Орджоникидзе Производные 2-карбэтокси-3-аминоиндола,про вл ющие противовоспалительную активность, и способ их получени
US4675332A (en) 1984-12-10 1987-06-23 Warner-Lambert Company Acidic tetrazolyl substituted indole compounds and their use as antiallergy agents
GB8610981D0 (en) 1986-05-06 1986-06-11 Ici America Inc Quinoline amides
CA2054339C (en) 1990-11-02 2002-12-24 Francesco G. Salituro 3-amidoindolyl derivatives
US5668117A (en) 1991-02-22 1997-09-16 Shapiro; Howard K. Methods of treating neurological diseases and etiologically related symptomology using carbonyl trapping agents in combination with previously known medicaments
US20050090553A1 (en) 1992-06-30 2005-04-28 Shapiro Howard K. Compositions and method for treatment of chronic inflammatory diseases
US6444221B1 (en) 1992-06-30 2002-09-03 Howard K. Shapiro Methods of treating chronic inflammatory diseases using carbonyl trapping agents
US5472954A (en) 1992-07-14 1995-12-05 Cyclops H.F. Cyclodextrin complexation
US5493027A (en) 1993-01-22 1996-02-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Anticonvulsive agents and uses thereof
US5597823A (en) 1995-01-27 1997-01-28 Abbott Laboratories Tricyclic substituted hexahydrobenz [e]isoindole alpha-1 adrenergic antagonists
KR20000029694A (ko) 1996-08-01 2000-05-25 케네쓰 엘. 로에르트셔 살진균활성을갖는4-치환된퀴놀린유도체
US6191127B1 (en) 1997-05-02 2001-02-20 Schering Aktiengesellschaft Substituted heterocycles and their use in medicaments
KR20010041811A (ko) 1998-03-12 2001-05-25 온토젠 코포레이션 단백질 티로신 포스파타제의 조절제
US6498154B1 (en) 1999-05-04 2002-12-24 Wyeth Cyclic regimens using quinazolinone and benzoxazine derivatives
AU1735001A (en) 1999-12-10 2001-06-18 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclodextrin-containing pharmaceutical composition
FR2827599A1 (fr) 2001-07-20 2003-01-24 Neuro3D Composes derives de quinoleine et quinoxaline,preparation et utilisations
US20060014786A1 (en) 2002-05-17 2006-01-19 Rajeev Raut Opthalmic pharmaceutical compositions and methods for treating ocular inflammation
CA2451267A1 (en) 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
US20040242704A1 (en) 2003-03-14 2004-12-02 University Of Washington, Techtransfer - Invention Licensing Stabilized mutant opsin proteins
US20060111318A1 (en) 2003-04-18 2006-05-25 Advanced Medicine Research Institute Agent for treating eye diseases
EP2305308A1 (en) 2003-04-18 2011-04-06 Advanced Medicine Research Institute Remedies for diseases to be applied to eye
US7297709B2 (en) 2003-05-22 2007-11-20 Abbott Laboratories Indazole, benzisoxazole, and benzisothiazole kinase inhibitors
EP2468729B1 (en) 2003-10-15 2013-12-25 Ube Industries, Ltd. Novel indazole derivative
CN100558360C (zh) 2003-11-20 2009-11-11 奥特拉控股公司 羟胺组合物在制备缓解黄斑变性和其他眼科疾病的药物中的用途
US20050197292A1 (en) 2004-01-30 2005-09-08 Glennda Smithson Compositions and methods for treating T-cell mediated pathological conditions
RU2006133300A (ru) 2004-02-17 2008-03-27 Президент Энд Феллоуз Оф Гарвард Колледж (Us) Управление течением офтальмологических расстройств, включая дегенерацию желтого пятна
US20050234018A1 (en) 2004-04-15 2005-10-20 Allergan, Inc. Drug delivery to the back of the eye
WO2006002473A1 (en) 2004-07-02 2006-01-12 Adelaide Research & Innovation Pty Ltd Method of controlling damage mediated by alpha, beta-unsaturated aldehydes
TW200640443A (en) 2005-02-23 2006-12-01 Alcon Inc Methods for treating ocular angiogenesis, retinal edema, retinal ischemia, and diabetic retinopathy using selective RTK inhibitors
RU2541430C2 (ru) 2007-10-05 2015-02-10 Акусела Инк. Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
AU2009282076A1 (en) 2008-08-12 2010-02-18 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Benzoxazoles, benzthiazoles and related analogs as sirtuin modulators
EP2477594A4 (en) 2009-07-15 2013-03-13 Univ Vanderbilt ISOKETAL CATCHER AND TREATMENT OF DISEASES WITH OXIDATIVE INJURY
CA2783699C (en) 2009-12-08 2019-01-15 Case Western Reserve University Primary amine compounds for treating ocular disorders
JP5885670B2 (ja) 2009-12-11 2016-03-15 アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 黄斑変性の処置のための組成物および方法
US9718796B2 (en) 2011-01-12 2017-08-01 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators
WO2012105887A1 (en) 2011-01-31 2012-08-09 Tim Bowden Active principle for mitigating undesired medical conditions
JP6514114B2 (ja) 2013-01-23 2019-05-15 アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 毒性アルデヒド関連疾患および処置
KR20150120380A (ko) 2013-01-25 2015-10-27 알데이라 테라퓨틱스, 아이엔씨. 황반 변성의 치료에서 신규한 트랩
EP3151818A4 (en) 2014-06-04 2018-05-30 Case Western Reserve University Compositions and methods of treating diabetic retinopathy
WO2016085939A2 (en) 2014-11-24 2016-06-02 Case Western Reserve University Compounds and methods of treating ocular disorders

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101048384A (zh) * 2004-10-28 2007-10-03 默克公司 促代谢型谷氨酸盐受体的嘧啶和喹啉增效剂
CN101321742A (zh) * 2005-05-26 2008-12-10 神经元系统公司 用于治疗视网膜疾病的组合物和方法
CN101534826A (zh) * 2006-04-14 2009-09-16 普拉纳生物技术有限公司 治疗与年龄相关的黄斑变性（amd）的方法
CN101611009A (zh) * 2006-07-25 2009-12-23 伊维沃制药股份有限公司 喹啉衍生物
WO2010133672A1 (en) * 2009-05-20 2010-11-25 Clanotech Ab Derivatives of quinoline-3-carboxylic acid and their medical use

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHENGSEN TIAN，等: "First total synthesis and determination of the absolute configuration of 1-N-methyl-3-methylamino-[N-butanoicacid-3-(9-methyl-8-propen-7-one)-amide]-benzo[f][1,7]naphthyridine-2-one, a novel benzonaphthyridine alkaloid", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *
SCOTT E. WOLKENBERG，等: "Design, Synthesis, and Evaluation of Novel 3,6-Diaryl-4-aminoalkoxyquinolines as Selective Agonists of Somatostatin Receptor Subtype 2", 《J. MED. CHEM.》 *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2015120478A (ru) 2017-01-25
US20150344432A1 (en) 2015-12-03
US9604997B2 (en) 2017-03-28
EP2935220A4 (en) 2016-04-27
EP2935220A1 (en) 2015-10-28
CL2015001754A1 (es) 2015-11-06
HK1217325A1 (zh) 2017-01-06
MX2015007916A (es) 2016-04-07
IL239178A0 (en) 2015-07-30
KR20150118106A (ko) 2015-10-21
WO2014100425A1 (en) 2014-06-26
SG11201504859YA (en) 2015-07-30
JP2016503797A (ja) 2016-02-08
AU2013361314A1 (en) 2015-07-02
CA2896032A1 (en) 2014-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105073714A (zh) 迫位原醇
JP5042215B2 (ja) 網膜疾患を処置するための組成物および方法
JP6266023B2 (ja) 黄斑変性症の処置における新規トラップ
US9637484B2 (en) Cycloalkyl acid derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical application thereof
WO2010129467A1 (en) Compounds and methods for inhibition of renin, and indications therefor
EP0503349B1 (en) Hydrazone derivatives, their preparation and use
AU735767B2 (en) 2-imidazolinylaminoindole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
TW200831510A (en) Compounds
EP1723105B1 (en) Bicyclic substituted indole-derivative steroid hormone nuclear receptor modulators
JP5006505B2 (ja) 緑内障および近視を処置するためのベンゾ［ｇ］キノリン誘導体
CA2612109A1 (en) Tricyclic compounds useful as serotonin inhibitors and 5-ht1a agonists and antagonists
US10519105B2 (en) KCNQ2-5 channel activator
US7482344B2 (en) Tricyclic steroid hormone nuclear receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1217325

Country of ref document: HK

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20151118

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1217325

Country of ref document: HK