PT1888548E - Derivado de quinolina para o tratamento de doenças da retina - Google Patents

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John E Dowling
John Clifford Chabala
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Description

1
DESCRIÇÃO "Derivado de quinolina para o tratamento de doenças da retina" DOMÍNIO da invenção
Este pedido considera composições e métodos para tratar degeneração da mácula e outras formas de doença da retina cuja etiologia envolva a acumulação de A2E e/ou lipofuscina em tecido da retina, mais especificamente para evitar a acumulação de A2E.
ESTADO DA TÉCNICA ANTERIOR À INVENÇÃO
Duas formas de doença da retina incluem a doença de Stargardt, que afecta jovens adultos, e a degeneração da mácula relacionada com a idade (AMD), que afecta adultos de meia-idade e mais velhos. Ambas estas formas se
caracterizam pela degeneração progressiva dos cones fotorreceptores localizados na região da fóvea da mácula, degeneração esta que leva à perda da visão de elevada acuidade no campo visual central. A doença tem sido associada com a acumulação de produtos bioquímicos tóxicos, incluindo a lipofuscina, dentro das células pigmentadas de epitélio retinal (RPE) e de drusas extracelulares aonde as células RPE estão em contacto com a membrana de Bruch. A 2 acumulação destas misturas retinotóxicas é um dos factores de risco conhecidos mais importantes na etiologia da AMD. A AMD começa sob uma "forma seca" sem complicações vasculares. Correntemente não existem tratamentos conhecidos para a forma seca de AMD. Um paciente em cada dez progride até uma forma de estádio posterior da doença conhecido como "forma húmida" da AMD que se caracteriza por uma neovascularização coróide que invade a mácula e despedaça o tecido da retina e das RPE. A maior parte dos tratamentos correntes da forma húmida da AMD suprimem o crescimento vascular ou os processos inflamatórios.
Durante o ciclo visual normal (resumido na Figura 1), a maior parte do trans-RAL é sequestrado pelas proteínas opsina nas membranas do disco do segmento exterior do fotorreceptor. Este mecanismo sequestrante protege o grupo trans-RAL contra reacções com fosfatidiletanolamina (PE) antes que a trans-RAL desidrogenase (RDH) transforme a trans-RAL no álcool trans-retinol. Algumas moléculas de trans-RAL escapam ao sequestro, no entanto, e reagem com fosfatidiletanolamina para formar em primeiro lugar N-retinilideno-fosfatidiletanolamina (APE) e depois iV-retinilideno-N-retinil-fosfatidiletanolamina (A2PE) nos discos dos segmentos exteriores do fotorreceptor. Tanto a A2PE como o trans-RAL que escaparam ao sequestro são transportados para fora das membranas dos discos do f otorreceptor por um 3 cartucho transportador que se liga ao ATP denominado proteína Rim (RmP) ou ABCA4 (anteriormente ABCR). A seguir a este transporte, o trans-RAL é reduzida ao trans-retinol pela RDH e através da membrana plasmática do segmento exterior (OS) é conduzida ao espaço extracelular aonde passa para as células do epitélio pigmentado retinal (RPE). A A2PE é absorvida nos lisossoma das células RPE quando as células RPE ingerem os segmentos exteriores do fotorreceptor que são rotineiramente expulsos. Uma vez dentro dos lisossomas, a A2PE é irreversivelmente transformada em A2E, o que provoca a falha dos lisossomas. A falha dos lisossomas envenena as células RPE e compromete a sua capacidade de proporcionarem apoio bioquímico aos fotorreceptores da retina, levando à degeneração progressiva de ambos os tipos de células. A velocidade de acumulação de A2E é afectada por diversos factores, tanto genéticos como ambientais. Por exemplo, uma mutação hereditária em ambas as cópias do gene transportador ABCA4 aumenta a acumulação de A2E e leva à doença de Stargardt em crianças e em adultos jovens. Uma forma da doença de Stargardt que se inicia mais tarde está associada a mutações do ABCA4 que são mais benignas. Muitos pensam que a doença de Stargardt é uma forma de início prematuro da AMD, em que a acumulação normal ligada à idade de A2E é acelerada pela mutação de ABCA4 suficientemente para que a doença seja despoletada décadas mais cedo de aparecer normalmente a AMD. 4
No que toca aos factores ambientais, foi bem demonstrado em modelos animais que a taxa de formação de A2E varia com a exposição à luz. Demonstrou-se que um ácido gordo (fosfatidilglicerol) pode proteger as células RPE da morte celular induzida por A2E, e que outros factores dietéticos podem influenciar a progressão da doença, incluindo o zinco (que afecta a actividade da retinol oxidoredutase). 0 WO 2004/082.622 descreve retinóides sintéticos para utilização a titulo de substitutos de retinóides e de agonistas das opsinas. Estes compostos são derivados de retinóides incluindo uma cadeia poliénica opticamente modificada ou substituída.
Existe uma necessidade de tratamentos eficazes da forma seca da AMD e da doença de Stargardt que parem a progressão da doença e conservem ou restaurem a visão.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO A invenção considera composições e a sua utilização no tratamento da degeneração da mácula e de outras formas de doença da retina cuja etiologia envolve a acumulação de A2E e/ou de lipofuscina no tecido da retina. A invenção presente proporciona um composto tal como se definiu na reivindicação 1, que se pode utilizar em 5 métodos de tratar a degeneração macular e outras doenças da retina cuja etiologia inclua a acumulação de A2E e/ou de lipofuscina.
Também se descreve um método de identificar um fármaco para tratar a degeneração macular e outras formas de doença retinal cuja etiologia envolva a acumulação de A2E e/ou de lipofuscina, o qual pode incluir administrar-se um candidato a agente a um sujeito que tenha, ou esteja em risco de contrair, degeneração macular e doenças retinais, e medir-se a formação de A2E na presença do candidato a agente, em relação à formação de A2E na ausência do candidato a agente. Este método não é, no entanto, uma parte da invenção presente. A invenção diz respeito a um composto tal como se define na reivindicação 1, para utilização no tratamento ou na prevenção da degeneração macular e de outras formas de doença da retina cuja etiologia envolva a acumulação de A2E e/ou de lipofuscina num sujeito. A invenção também proporciona a utilização de um composto tal como se define na reivindicação 1 no fabrico de um medicamento para tratar ou evitar a degeneração macular e outras formas de doença da retina cuja etiologia envolva a acumulação de A2E e/ou de lipofuscina, num sujeito
Os métodos podem também incluir diagnosticar-se a degeneração macular e outras formas de doença da retina cuja etiologia envolve a acumulação de A2E e/ou de 6 lipofuscina no sujeito. Em alternativa, os métodos também incluem a monitorização da degeneração da mácula e outras formas de doença da retina cuja etiologia envolve a acumulação de A2E e/ou de lipofuscina no sujeito. A composição utilizada nestes métodos inclui o composto: α
ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
Num aspecto, as composições para utilização no tratamento destinam-se a uma administração crónica para tratar ou para evitar a degeneração macular e outras formas de doença da retina cuja etiologia envolva a acumulação de A2E e/ou de lipofuscina.
Também se descreve um método de identificar um fármaco para tratar ou para evitar a degeneração macular e outras formas de doença da retina cuja etiologia envolve a acumulação de A2E e/ou de lipofuscina, administrando um candidato a fármaco a um sujeito que sofra de, ou esteja em risco de vir a sofrer de, degeneração macular ou de outras formas de doença da retina cuja etiologia envolve a acumulação de A2E e/ou de lipofuscina; e medir a acumulação de A2E no sujeito; em que a diminuição da acumulação de A2E 7 na presença do candidato a fármaco em relação à acumulação de A2E na presença do candidato a fármaco indica que o produto é um fármaco para tratar ou para impedir degeneração da mácula e outras forma de doença da retina cuja etiologia envolve a acumulação de A2E e/ou de lipofuscina. Este método, no entanto, não é parte da invenção presente.
Ale4m disto, descreve-se um método para identificar um fármaco para tratar ou para evitar a degeneração macular e outras formas de doença da retina cuja etiologia envolve a acumulação de A2E e/ou de lipofuscina, através de: se levar ao contacto um modelo in vitro do ciclo visual com o candidato a fármaco; e se medir a acumulação de A2E; em que a diminuição da acumulação de A2E na presença do candidato a fármaco em relação à acumulação de A2E na presença do candidato a fármaco indica que o produto é um fármaco para tratar ou para impedir degeneração da mácula e outras forma de doença da retina cuja etiologia envolve a acumulação de A2E e/ou de lipofuscina. Este método, no entanto, não é parte da invenção presente. A invenção presente diz respeito a um composto tal como se define na reivindicação 1, a uma composição que inclua o composto referido, e ao composto referido para utilização no tratamento da degeneração macular, incluindo a AMD sob forma seca e a doença de Stargardt, e outras formas de doença da retina cuja etiologia envolve a acumulação de A2E e/ou de lipofuscina.
Proporcionam-se composições farmacêuticas que incluem um composto tal como se define na reivindicação 1 ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico para utilização no tratamento ou na prevenção da degeneração macular e de outras formas de doença da retina cuja etiologia envolve a acumulação de A2E e/ou de lipofuscina. Opcionalmente, o composto ou o seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico destina-se a ser co-administrado com uma ou mais terapias adicionais.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 é um esquema do ciclo visual. A Figura 2 é um esquema da via reaccional para produção de A2E. A Figura 3 esquema da formação de base de Schiff. A Figura 4a é um espectro UV-vis do composto 6 e de RAL; a Figura 4b é um gráfico da formação do composto de adição, base de Schiff. A Figura 5 é um gráfico da curva padrão para a determinação do ERG das respostas da retina e 9 estímulos experimentais com intensidades luminosas variáveis. A Figura 6a é um gráfico da determinação do ERG da taxa de adaptação à escuridão de um rato foto-lixiviado sob anestesia, e a Figura 6b é um gráfico da determinação do ERG da taxa de adaptação à escuridão de um rato foto-lixiviado sem anestesia. A Figura 7 é um gráfico do efeito do composto 6 sobre a ERG da sensibilidade de um rato adaptado á escuridão. A Figura 8 é um gráfico ilustrando a cinética da reacção do RAL com composto 8 por RMN.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO 0 pedido presente proporciona um composto tal como se define na reivindicação 1, bem como o referido composto para utilização no tratamento da degeneração macular e de outras formas de doença da retina cuja etiologia envolve a acumulação de A2E e/ou de lipofuscina. 0 composto da reivindicação 1 pode actuar limitando a formação de A2E citotóxico. A formação de A2E pode ser evitada ou diminuída limitando a quantidade de trans-RAL disponível para reagir com a fosfatidiletanolamine (PE) . Uma acumulação progressiva de A2E nas células RPE provoca 10 AMD seca. Diminuindo a quantidade de acumulação de A2E, a invenção presente evita o inicio e/ou a progressão da AMD seca. A acumulação de A2E pode ser diminuída administrando um fármaco que é uma pequena molécula que compete com a PE para reacção com o trans-RAL que escapou o sequestro pelas opsinas nos segmentos exteriores do fotorreceptor.
Tal como se ilustra na Figura 2, o RAL contém um grupo aldeído. O grupo aldeído estabiliza ligação do 11-cis-RAL a uma proteína da membrana do fotorreceptor denominada opsina, por formação de uma base de Schiff (Figura 3) com uma cadeia lateral de um aminoácido no local de ligação da opsina. A opsina liberta o trans-RAL, deste local de ligação, depois de ter transduzido a fotoisomerização de 11-cis-RAL ligado através de um caminho envolvendo um segundo mensageiro.
Enquanto por um lado o grupo aldeído de RAL é uma âncora molecular útil para ligação à opsina, ele é por outro lado perigoso por causa da sua reactividade na formação de bases de Schiff com outras aminas biológicas. Para mitigar este risco, as proteínas do ciclo visual desenvolveram mecanismos moleculares de modo a sequestrar continuamente as moléculas de RAL, e portanto escudar o grupo aldeído em relação a reacções químicas colaterais. No entanto, estes mecanismos de sequestro proteico não são de uma confiança total. Ao longo do tempo, tantas quantas uma molécula de trans-RAL em cada três escapa ao sequestro proteico, ficando livre para iniciar uma cascata reaccional 11 que em primeiro lugar passa pela formação de A2PE nos segmentos exteriores do fotorreceptor, e que culmina na formação de A2E nos lisozimas das células RPE.
Uma vez formado no interior dos lisozimas da célula RPE, ο A2E inibe a bomba de protões conduzida pelo ATP nas membranas do lisozima e provoca o aumento do pH no lisozima. 0 aumento do pH desactiva as hidrolases ácidas e deste modo provoca a falha do lisozima. A falha do lisozima também é provocada pela acção detergente do A2E, que dissolve as membranas do lisozima. A falha dos lisozimas envenena as células RPE e compromete a sua capacidade para proporcionar suporte bioquímico aos fotorreceptores da retina, levando à degeneração progressiva de ambos os tipos de células e à deterioração da visão.
Os compostos hidroxilamina e amina aromática foram descritos como nucleófilos para aldeídos nas reacções de formação de bases de Schiff com RAL, por Hubbard em 1956. Hubbard, J. Am. Chem. Soc. 78: 4662, 1956; veja-se também Rapp e Basinger, Vision Res. 22: 1097, 1982, e Fowler et ai., J. Photochem. Photobiol. B8:183, 1991. Dois destes compostos que têm um historial de utilização segura por seres humanos com outros objectivos incluem o antranilato de metilo, um produto natural que se encontra em uvas, e o MS-222, um anestésico para peixes utilizado pelos aquicultores que a ele são expostos nas suas ocupações profissionais. No entanto, o MS-222 é 12 farmacologicamente activo na retina humana e não tem actividade anestésica para mamíferos.
Em 1963, Dowling mostrou que os anestésicos tornam mais lenta a regeneração da rodopsina e a adaptação dos ratos à escuridão. Esta foi a primeira publicação na qual se mostrou que moléculas tão pequenas podiam modular o desempenho visual da retina. Dowling, J. Gen. Physiol. 46: 1287, 1963. Em 1982, Rapp & Basinger mostraram que determinados anestésicos locais formam bases de Schiff com o RAL e tornam mais lenta a adaptação de rãs à escuridão. Esta foi a primeira elucidação do mecanismo da reacção química através da qual estes compostos modulam o desempenho visual retina. Rapp e Basinger, Vision Res. 22: 1097, 1982. Em 1997, Bernstein et al. mostraram que o MS222 (6) atenua a de forma reversível a visão nocturna no caso de exposição ocupacional de seres humanos. Esta foi a primeira publicação de que um tal composto pode ser absorvido pela pele e modular a visão na retina humana de uma forma reversível, sem efeitos colaterais conhecidos. Bernstein et al., Am. J. Opthalmol., 124: 843, 1997.
Definições
Por comodidade, listam-se agora alguns termos empregues na especificação, nos exemplos e nas reivindicações apensas antes de descrever em mais pormenor concretizações exemplificativas. 13
Estas definições devem ser lidas à luz do resto da especificação e entendidas tal como o faria um indivíduo com conhecimentos técnicos.
Os artigos "um" e "uma" são utilizados neste documento para referir o singular ou o plural (listo é, mais do que um/uma) dos objectos gramaticais destes artigos. A título de exemplo, "um elemento" significa um elemento ou mais do que um elemento.
Os termos "inclui", "incluindo", "compreende", "compreendendo", "tem", e "tendo" são utilizados com o seu sentido aberto, inclusivo, significando que podem incluir-se elementos adicionais. Os termos "tal/tais como", "por exemplo", tal como se utilizam neste documento, são não limitativos e têm apenas propósitos ilustrativos. "Incluindo" e "incluindo mas não se limitando a" são utilizados de modo intercambiável. 0 termo "ou", tal como se utiliza neste documento, deve ser entendido como significando "e/ou", a não ser aonde o contexto indicar claramente o contrário.
Na especificação presente, a fórmula estrutural do composto representa um determinado isómero por comodidade em alguns casos, mas a invenção presente inclui todos os isómeros tais como isómeros geométricos, isómeros ópticos baseados num carbono assimétrico, estereoisómeros, tautómeros e outros semelhantes que ocorram estruturalmente 14 e uma mistura de isómeros e não se limita à descrição da fórmula por comodidade, e pode ser qualquer um dos isómeros ou uma mistura. Portanto, um átomo de carbono assimétrico pode estar presente na molécula e podem estra presentes um composto opticamente activo e um composto racémico no composto presente, mas a invenção presente não se limita a estes e inclui qualquer um deles. Além disto, pode estar presente polimorfismo cristalino mas ele não é limitativo, e qualquer forma cristalina pode ser uma formas cristalina simples ou uma mistura, ou um anidrido ou um hidrato. Além disto, os assim designados metabolitos, que são produzidos por degradação do composto presente in vivo estão incluídos no âmbito da invenção presente.
Entender-se-á que a estrutura de alguns dos compostos da invenção inclui átomos de carbono assimétricos (quirais). Deve entender-se portanto que os isómeros provenientes dessa assimetria estão incluidos no âmbito da invenção, a não ser quando se indicar algo em contrário. Podem obter-se estes isómeros sob formas substancialmente puras recorrendo a técnicas clássicas de separação, e por sintese estereoquimicamente controlada. Os compostos desta invenção podem existir sob formas estereoisoméricas, e podem portanto ser produzidos a titulo de estereoisómeros individuais ou de misturas. "Isomerismo" significa compostos que tenham fórmulas moleculares idênticas mas que difiram na natureza ou na sequência das ligações entre os seus átomos ou na 15 disposição espacial dos seus átomos. Os isómeros que diferem na disposição espacial dos seus átomos são denominados "estereoisómeros". Os estereoisómeros que não sejam imagens uns dos outros num espelho são denominados "diastereómeros", e os estereoisómeros que sejam imagens não sobreponiveis um do outro num espelho são denominados "enantiómeros", ou por vezes isómeros ópticos. Um átomo de carbono ligado a quatro substituintes não idênticos é denominado um "centro quiral". "Isómero quiral" significa um composto com pelo menos um centro quiral. Ele tem duas formas enantioméricas com quiralidades opostas e pode existir quer sob a forma de um enantiómero individual, quer sob a de uma mistura de enantiómeros. Uma mistura que contenha quantidades iguais de formas enantioméricas individuais com quiralidades opostas é denominada uma "mistura racémica". Um composto que tenha mais do que um centro quiral apresentará 2η_1 pares de enantiómeros, sendo η o número de centros quirais. Os compostos com mais do que um centro quiral podem existir quer como diastereómeros individuais, quer como uma mistura de diastereómeros, denominada uma "mistura diastereomérica". Quando estiver presente um centro quiral, pode caracterizar-se um estereoisómero pela sua configuração absoluta (R ou S) daquele centro quiral. A configuração absoluta refere-se à disposição espacial dos substituintes ligados ao centro quiral. Os substituintes ligados ao centro quiral em questão são hierarquizados de acordo com a Regra Sequencial de Cahn, Ingold e Prolog. 16 (Cahn, et al, Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn e Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (Londres), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116) . "Isómeros Geométricos" significa os diastereómeros cuja existência se deve a uma rotação impedida em torno de ligações duplas. Estas configurações diferem nos seus nomes pela aposição dos prefixos cis e trans, ou Z e E, que indicam que os grupos se encontram respectivamente do mesmo lado ou em lados opostos em relação à ligação dupla, consoante as regras de Cahn-Ingold-Prelog.
Além disto, a estrutura e outros compostos descritos neste pedido incluem os seus isómeros atrópicos. "isómeros atrópicos" são um tipo de estereoisomeria no qual os átomos dos dois isómeros se encontram dispostos de modo diferente no espaço. Os isómeros atrópicos devem a sua existência a uma restrição à rotação devida ao impedimento da rotação de um grupo volumoso em torno de uma ligação central. Estes isómeros atrópicos existem tipicamente sob a forma de misturas, no entanto em resultado de progressos recentes em técnicas cromatográficas, tem sido possível separar misturas de dois isómeros atrópicos em alguns casos seleccionados. 17
Os termos "polimorfos cristalinos" ou "polimorfos" ou ainda "formas cristalinas" significam estruturas cristalinas nas quais um composto (ou um seu sal ou solvato) pode cristalizar sob diferentes formas de empacotamento cristalino, todas as quais têm a mesma composição elementar. Formas cristalinas diferentes têm habitualmente perfis de difracção de raios-X diferentes, e diferentes espectros no infravermelho, pontos de fusão, densidades, durezas, formas cristalinas, propriedades ópticas e eléctricas, diferentes estabilidades e solubilidades. 0 solvente de recristalização, a velocidade de cristalização, a temperatura de armazenagem, e outros factores podem fazer com que uma forma cristalina predomine. Podem preparar-se polimorfos cristalinos dos compostos por cristalização em condições diferentes.
Adicionalmente, o composto da invenção presente, por exemplo, os sais do composto, pode existir sob forma hidratada ou não hidratada (a forma anidra) ou sob a forma de solvatos com outras moléculas de solvente. Incluem-se nos exemplos não limitantes de hidratos os monohidratos, dihidratos, etc. Incluem-se nos exemplos não limitantes de solvatos os solvatos de etanol, os solvatos de acetona, etc. "Solvatos" significa formas com adição de solvente que contêm quantidades, quer estequiométricas, quer não estequiométricas, de solvente. Alguns compostos têm uma tendência para armadilhar uma razão molar fixa de 18 moléculas de solvente, no estado sólido cristalino, formando assim um solvato. Quando 0 solvente é água 0 solvato formado é um hidrato, quando 0 solvente é álcool, 0 solvato formado é um alcoolato. Formam-se hidratos por combinação de uma ou mais moléculas de água com uma das substâncias nas quais a água mantém o seu estado molecular com H2O, sendo a combinação referida capaz de originar um ou mais hidratos. "Tautómeros" refere-se a compostos cujas estruturas diferem marcadamente na disposição dos átomos, mas que existem em equilíbrio fácil e rápido. Deve entender-se que os compostos com a Fórmula I podem ser representados como diferentes tautómeros. Deve também entender-se que quando os compostos têm formas tautoméricas, se entende que todas as formas tautoméricas estejam incluídas no âmbito da invenção, e que a denominação dos compostos não exclui nenhuma das formas tautoméricas.
Alguns compostos descritos neste documento podem existir sob formas tautoméricas. As formas tautoméricas são portanto também descritas.
Um tautómero é um de dois ou mais isómeros estruturais que existem em equilíbrio e se transformam fácil e rapidamente de uma forma isomérica noutra. Esta reacção resulta na migração formal de um átomo de hidrogénio acompanhada por uma alteração das posições de 19 ligações duplas conjugadas adjacentes. Nas soluções em que é possível a tautomerização, atingir-se-á um equilíbrio químico entre os tautómeros. A razão exacta entre os tautómeros depende de diversos factores, incluindo a temperatura, o solvente, e o pH. 0 conceito de tautómeros que são intertransformáveis por tautomerizações é denominado tautomerismo.
Dos diversos tipos de tautomerismo possíveis, observam-se habitualmente dois. No tautomerismo ceto-enólico ocorre uma alteração simultânea de electrões e de um átomo de hidrogénio. 0 tautomerismo anel-cadeia é exibido pela glucose. Ele provém de uma reacção do grupo aldeído (-CHO) numa cadeia de uma molécula de um açúcar reagir com um dos grupos hidroxilo (-0H) na mesma molécula para lhe conferir uma forma cíclica (em forma de anel).
As tautomerizações são catalisadas por: Base: 1. desprotonação; 2. formação de um anião deslocalizado (por exemplo um enolato); 3. protonação numa posição diferente do anião; Ácido: 1. protonação; 2. formação de um catião deslocalizado; 3. desprotonação numa posição diferente adjacente ao catião.
Os pares tautoméricos habituais são: cetona -enol, amida - nitrilo, lactama - lactima, amida - ácido imídico, tautomerismo em anéis heterocíclicos (por exemplo nas nucleobases guanina, timina, e citosina), amina enamina e enamina - enamina. Incluem-se nos exemplos: 20
As frases "administração parentérica" e "administrado por via parentérica" são termos reconhecidos na técnica, e incluem modos de administração diferentes da administração entérica e tópica, tais como injecções, neles se incluindo, sem limitação, as vias endovenosa, intramuscular, intrapleural, intravascular, intrapericardial, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardiaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnóide, intraespinal e intraesternal, por injecção e por infusão. O termo "tratar" é reconhecido na técnica e inclui inibir uma doença, patologia ou estado num sujeito, por exemplo, impedindo a sua progressão; e aliviando a doença, patologia ou estado, por exemplo, provocando uma regressão da doença, patologia e/ou estado. Tratar a doença ou o estado inclui melhorar pelo menos um sintoma da doença ou estado específicos, mesmo que não seja afectada a fisiologia subjacente. 21 0 termo "evitar" é reconhecido na técnica e inclui parar uma doença, patologia ou estado que ocorra num sujeito que pode estar predisposto para a doença, patologia e/ou estado mas em que ela ainda não foi diagnosticada. Evitar um estado relacionado com uma doença inclui impedir a ocorrência do estado depois de a doença ser diagnosticada mas antes do estado ter sido diagnosticado.
Uma "composição farmacêutica" é uma formulação contendo os compostos descritos sob uma forma adequada para administração a um sujeito. Numa concretização preferida, a composição farmacêutica é um granel ou assume a forma de unidade de dosagem. A forma de unidade de dosagem é qualquer uma de uma série de formas, incluindo, por exemplo, uma cápsula, uma saqueta, um comprimido, uma única bomba ou um inalador de aerossol, ou um frasco. A quantidade de ingrediente activo (por exemplo, uma formulação do composto descrito ou dos seus sais) numa unidade de dose de composição é uma quantidade eficaz e varia-se consoante o tratamento especifico envolvido. Um especialista da técnica reconhecerá que é por vezes necessário fazerem-se variações da dosagem em rotina consoante a idade e os estado do paciente. A dosagem também dependerá da via de administração. São contempladas diversas vias de administração, incluindo a oral, a pulmonar, a rectal, a parentérica, a transdérmica, a subcutânea, a endovenosa, a intramuscular, a intraperitoneal, a intranasal, e outras semelhantes. 22
Incluem-se nas formas de dosagem para a administração tópica ou transdérmica de um composto desta invenção pós, aspersões, unguentos, pastas, cremes, loções, geles, soluções, pachos e inalações. Numa concretização preferida, mistura-se o composto activo em condições estéreis com um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico, e com quaisquer conservantes, tampões, ou gases de arrastamento que sejam necessários. 0 termo "dose rápida" refere-se a formulações de compostos que assumam formas assegurando uma dispersão rápida. 0 termo "libertação imediata" é definido como a libertação de um composto a partir de uma forma de dosagem num período de tempo relativamente curto, em general de até cerca de 60 minutos. O termo "libertação modificada" é definido como incluindo a libertação a termo, a libertação prolongada, e a libertação em pulsos. O termo "libertação em pulsos" é definido como integrando uma série de libertações de um fármaco a partir de uma forma de dosagem. O termo "libertação prolongada" ou "libertação sustentável" é definido como uma libertação contínua de um composto a partir de uma forma de dosagem, ao longo de um período prolongado. A frase "aceitável d ponto de vista farmacêutico" é reconhecida na técnica. Em algumas concretizações, o termo inclui composições, polímeros e outros materiais e/ou 23 formas de dosagem que são, adentro do âmbito de uma opinião médica informada, adequados para utilização em contacto com os tecidos dos seres humanos e de animais sem toxicidade, irritação, reacção alérgica ou outros problemas ou complicações, que sejam toxicidade excessiva, irritação, reacção alérgica, ou outro problema ou complicação, levando em conta uma razão beneficio/risco razoável. A frase "veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico" é reconhecida na técnica, e nela se incluem, por exemplo, materiais, composições e veiculos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, tais como cargas, diluentes, excipientes, solventes ou materiais encapsulantes liquidos ou sólidos, envolvidos na veiculação ou no transporte de qualquer das composições em apreço de um órgão, ou parte do corpo, para outro órgão, ou parte do corpo. Cada um dos veiculos tem que ser "aceitável" no sentido de ser compativel com os restantes ingredientes de uma composição em apreço e de não ser prejudicial para o paciente. Em algumas concretizações, um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico é não pirogénico. Incluem-se em alguns exemplos de materiais que podem servir de veiculos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico: (1) açúcares, tais como a lactose, a glucose e a sacarose; (2) amidos, tais como o amido de milho e o amido de batata; (3) celulose, e os seus derivados, tais como a carboximetilcelulose sódica, a etilcelulose e o acetato de celulose; (4) goma de tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tais como manteiga de 24 cacau e ceras para supositórios; (9) óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de girassol, óleo de gergelim, azeite, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, tais como o propilenoglicol; (11) polióis, tais como a glicerina, o sorbitol, o manitol e o polietilenoglicol; (12) ésteres, tais como o oleato de etilo e o laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes tamponizantes, tais como o hidróxido de magnésio e o hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água isenta de pirogéneos; (17) soro salino isotónico; (18) solução de Ringer; (19) álcool etílico; (20) soluções de fosfato de sódio; e (21) outras substâncias não tóxicas, compativeis, utilizadas nas formulações farmacêuticas. O composto da invenção também é capaz de formar sais. Todas estas formas também são consideradas como abrangidas pelo âmbito da invenção. "Sal aceitável do ponto de vista farmacêutico" de um composto significa um sal que seja aceitável do ponto de vista farmacêutico e que possua a actividade farmacológica pretendida do composto de que provém.
Por exemplo, o sal pode ser um sal de adição a um ácido. Uma concretização do sal de adição a um ácido é o sal cloridrato.
Podem sintetizar-se os sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico da invenção presente a partir de um 25 composto que com eles se aparente contenha uma espécie básica ou ácida, por métodos químicos convencionais. Em geral, podem preparar-se estes sais fazendo reagir as formas de ácido ou base livres destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriados em água ou num solvente orgânico, ou numa mistura de ambos; em geral, preferem-se meios não aquosos tais como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, ou acetonitrilo. Podem encontrar-se listas de sais apropriados no Pharmaceutical Sciences, 18a edição, do Remington. (Mack Publishing Company, 1990). Por exemplo, podem incluir-se nos sais, sem que eles a estes se limitem, os sais cloridrato e acetato dos compostos da invenção presente que contenham espécies amina alifática, hidroxilamina, e imina.
Deve entender-se que todas as referências a sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico incluem formas em que existe adição de solvente (solvatos) ou formas cristalinas (polimorfos), tais como se definem neste documento, do sal referido. O composto da descrição presente também pode ser preparado sob a forma dos seus ésteres, ésteres exemplo aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. Por exemplo, um grupo com a função ácido carboxílico num composto pode ser transformado num seu éster, por exemplo, um éster metílico, etílico, ou outro éster. Além disto, um grupo álcool num composto pode ser transformado num seu éster, por exemplo, um acetato, propionato, ou outro éster. 26 "Grupo protector" refere-se a um grupo de átomos que quando está ligado a um grupo reactivo numa molécula, mascara, diminui ou evita a sua reactividade. Podem encontrar-se exemplos de grupos protectores em Green e Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2a edição 1991); Harrison e Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Volumes 1-8 (John Wiley & Sons, 1971-1996); e Kocienski, Protecting Groups, (Verlag, 3a edição, 2003) . O termo "grupo protector de amina" pretende significar um grupo funcional que transforme uma amina, amida, ou outra espécie contendo azoto, num grupo químico diferente que seja substancialmente inerte nas condições de uma reacção química específica. Os grupos protectores de amina são preferivelmente removido de uma forma fácil e selectiva com um bom rendimento, em condições que não afectam outros grupos funcionais da molécula. Incluem-se nos exemplos de grupos protectores de amina, sem que eles se limitem a estes, formilo, acetilo, benzilo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, t-butiloxicarbonilo (Boc), p-metoxibenzilo, metoximetilo, tosilo, trifluoroacetilo, trimetilsililo (TMS), fluorenil-metiloxicarbonilo, 2-trimetilsilil-etiloxicarbonilo, 1-metil-1-(4-bifenilil)etoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, benziloxicarbonilo (CBZ), 2-trimetilsilil-etanossulfonilo (SES), tritilo e grupos tritilo substituídos, 9- fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), nitro- 27 veratriloxicarbonilo (NVOC), e outros semelhantes. Os especialistas da técnica identificarão prontamente outros grupos protectores de amina adequados.
Incluem-se nos grupos protectores de hidroxilo representativos, aqueles nos quais o grupo hidroxilo esteja quer acilado, quer alquilado, tais como os éteres com benzilo e com tritilo, bem como os éteres alquilicos, tetrahidropiranilicos, os éteres trialquilsilílicos e alilicos. 0 termo "sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico" é reconhecido na técnica, e inclui sais de adição a ácidos relativamente não tóxicos, inorgânicos e orgânicos, de composições, incluindo sem limitação, agentes terapêuticos, excipientes, outros materiais, e outros semelhantes. Incluem-se nos exemplos de sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico os derivados de ácidos minerais, tais como ácido clorídrico e ácido sulfúrico, bem como os derivados de ácidos orgânicos, tais como o ácido etanossulfónico, do ácido benzenossulfónico, do ácido p-toluenossulfónico, e de outros semelhantes. Incluem-se nos exemplos de bases inorgânicas adequadas para a formação de sais, os hidróxidos, carbonatos, e bicarbonatos de amoníaco, sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio, zinco e outros semelhantes. Também se podem formar os sais com bases orgânicas adequadas, incluindo as que são não tóxicas e são suficientemente fortes para formar os sais referidos. A título de ilustração, uma 28 classe destas bases orgânicas pode incluir alquilaminas, dialquilaminas e trialquilaminas, tais como metilamina, dimetilamina, e trietilamina; e hidroxialquilaminas, dihidroxialquilaminas e trihidroxialquilaminas, tais como etanolamina, dietanolamina e trietanolamine; aminoácidos, tais como arginina e lisina; guanidina; N-metilglucosamina; N-metilglucamina; L-glutamina; N-metilpiperazina; morfolina; etilenodiamina; N-benzilfenetilamina; (trihidroximetil)aminoetano; e outras semelhantes. Veja-se, por exemplo, J. Pharm. Sei. 66: 1-19, 1977.
Um "paciente", "sujeito" ou "hospedeiro" que será tratado pelo método em apreço pode significar quer um ser humano, quer um animal não humano, tal como primatas, mamiferos, e vertebrados. 0 termo tratamento "profiláctico ou terapêutico" é reconhecido na técnica e inclui a administração ao hospedeiro de uma ou mais composições em apreço. Caso seja administrado antes da manifestação clinica do estado indesejável (por exemplo, uma doença ou outro estado indesejável do animal hospedeiro), então o tratamento é profiláctico, isto é, ele protege o hospedeiro contra o desenvolvimento do estado indesejável, enquanto se for administrado depois da manifestação do estado indesejável, o tratamento é terapêutico (isto é, ele destina-se a diminuir, melhorar, ou estabilizar o estado indesejável ou os seus efeitos colaterais). 29
Os termos "agente terapêutico", "fármaco", "medicamento" e "substância bioactiva" são reconhecidos na técnica e incluem moléculas e outros agentes que sejam biologicamente, fisiologicamente, ou farmacologicamente activos, que actuem local ou sistemicamente num paciente ou sujeito, para tratar uma doença ou um estado, tal como degeneração da mácula ou outras formas de doença da retina cuja etiologia envolva a acumulação de A2E e/ou de lipofuscina. Os termos incluem sem limitação os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e precursores. Estes agentes podem ser ácidos, básicos, ou sais; eles podem ser constituídos por moléculas neutras, polares, ou por complexos moleculares capazes de ligação por ponte de hidrogénio; eles podem ser precursores sob a forma de éteres, ésteres, amidas e outras semelhantes que sejam biologicamente activadas quando são administradas a um paciente ou sujeito. A frase "quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico" é um termo reconhecido na técnica. Em determinadas concretizações, o termo refere-se a uma quantidade do agente terapêutico ele próprio que, quando é incorporada num polímero, produz determinado efeito desejável a uma razão benefício/risco aplicável a um tratamento medicinal qualquer. Em determinadas concretizações, o termo refere-se à quantidade necessária ou suficiente para eliminar, diminuir ou manter (por exemplo, evitar que se espalhe) um tumor ou outro alvo de um regime terapêutico específico. A quantidade eficaz pode 30 variar consoante factores tais como a doença ou o estado que se pretende tratar, as construções alvejantes especificas que se estão a administrar, as dimensões do sujeito ou a severidade da doença ou do estado. Um indivíduo com conhecimentos normais da técnica pode determinar empiricamente a quantidade eficaz de um composto específico particular sem necessidade de uma quantidade enorme de experimentação. Em determinadas concretizações, uma quantidade eficaz de um agente terapêutico para utilização in vivo dependerá verosimilmente de diversos factores, incluindo: a taxa de libertação de um agente a partir da matriz polimérica, que em parte depende das características físicas e químicas do polímero, da identidade do agente; do modo e do método de administração; e de quaisquer outros materiais incorporados na matriz polimérica, para além do agente. O termo "ED50" é reconhecido na técnica. Em determinadas concretizações, ED5o significa a dose de um fármaco da qual resulta 50 % da reacção ou efeito máximos, ou em alternativa, a dose de que resulta uma reacção previamente especificada em 50 % dos sujeitos ao teste ou às preparações. O termo "LD50" é reconhecido na técnica. Em determinadas concretizações, LD50 significa a dose de um fármaco que é letal para 50 % dos sujeitos ao teste. 0 termo "índice terapêutico" é um termo reconhecido na técnica que refere o índice terapêutico de um fármaco, definido como LD50M5o. 31 0 termo "substituído", tal como se utiliza neste documento, significa que qualquer um, ou mais, dos hidrogénios do átomo designado está substituído por uma selecção, de entre o conjunto designado, desde que a valência do átomo designado não seja excedida, e que da substituição resulte um composto estável. Quando o substituinte for ceto (isto é, =0) , então são substituídos dois hidrogénios do átomo. As ligações duplas anelares, tal como se utiliza neste documento, são ligações duplas formadas entre dos átomos anelares adjacentes (por exemplo, C=C, C=N, ou N=N).
No que toca a quaisquer compostos químicos, a invenção presente pretende que estejam incluídos todos os isótopos dos átomos que ocorrem nos compostos presentes. Incluem-se nos isótopos aqueles átomos que têm o mesmo número atómico mas diferente número de massa. A título de exemplo geral e sem limitação, incluem-se nos isótopos do hidrogénio o deutério e o trítio, e nos isótopos do carbono o C-13 e o C-14. isómeros
Os compostos químicos descritos neste documento podem ter centros assimétricos. Os compostos descritos neste documento contendo um átomo assimetricamente substituído podem ser isolados sob forma opticamente activa ou racémica. Sabe-se bem na técnica como preparar compostos sob formas opticamente activas, tal como por resolução de formas racémicas ou por síntese a partir de compostos opticamente activos. Muitos isómeros geométricos de 32 olefinas, ou contendo ligações duplas C=N, e outros semelhantes, podem também estar presentes nos compostos descritos neste documento e todos os isómeros estáveis destes são considerados como integrando a invenção presente. Os isómeros geométricos cis e trans dos compostos da invenção presente são descritos e podem ser isolados sob a forma de uma mistura de isómeros ou sob formas isoméricas em separado. Incluem-se todas as formas quirais, diastereoméricas, racémicas, e de isómeros geométricos com uma estrutura determinada , a não ser quando a sua estereoquímica específica ou a sua forma isomérica for especificamente indicada. Todos os processos utilizados para preparar compostos da invenção presente e intermediários produzidos durante a sua síntese são, quando apropriado, considerados como fazendo parte da invenção presente. Todos os tautómeros dos compostos ilustrados ou descritos também são, quando apropriado, considerados como integrando a invenção presente.
Quando se mostra uma ligação a um substituinte cruzando-se com uma ligação entre dois átomos de um anel, então o substituinte a que ela diz respeito pode estar ligado a qualquer um dos átomos do anel. Quando se lista um substituinte sem se indicar o átomo pelo qual esse substituinte se liga ao resto do composto com uma fórmula determinada, então esse substituinte pode estar ligado através de qualquer dos átomos desse substituinte. São permitidas combinações de substituintes e/ou de variáveis, 33 mas apenas quando dessas combinações resultarem compostos estáveis.
Quando um átomo ou uma espécie química for sequido por um subscrito com um valor ou uma gama numérica (por exemplo, Ci_6) , a descrição inclui todos os números da gama bem como das gamas intermédias. Por exemplo, "alquilo Ci-6n pretende incluir compostos alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1-6, 1-5; 1-4, 1-3, 1-2, 2-6, 2-5, 2-4, 2-3, 3-6, 3-5, 3-4, 4-6, 4-5, e 5-6 carbonos.
Tal como se utiliza neste documento, pretende-se que "alquilo" inclua tanto grupos ramificados (por exemplo, isopropilo, terc-butilo, isobutilo), lineares, por exemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo), e cicloalquilo (por exemplo, alicíclicos), (por exemplo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclo-octilo), grupos cicloalquilo substituídos com alquilo, e grupos alquilo substituídos com cicloalquilo. Estes grupos hidrocarboneto alifático têm um número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, alquilo Ci-6 pretende incluir grupos alquilo em Ci, C2, C3, C4, C5, e C6- Tal como se utiliza neste documento, "alquilo inferior" refere-se a grupos alquilo contendo entre 1 e 6 átomos de carbono no esqueleto de cadeia carbonada. "Alquilo" inclui também grupos alquilo em que átomos de oxigénio, azoto, enxofre ou fósforo substituam um ou mais átomos de carbono da cadeia carbonada. Em algumas concretizações, um alquilo com uma 34 cadeia linear ou ramificada possui seis ou menos átomos de carbono no seu esqueleto (por exemplo, Ci-Cõ para uma cadeia linear, C3-C6 para uma cadeia ramificada), por exemplo quatro ou menos. De igual modo, determinados cicloalquilo possuem três a oito átomos de carbono na sua estrutura anelar, tal como cinco ou seis átomos de carbono, na sua estrutura anelar. 0 termo "alquilos substituídos" refere-se a espécies alquilo contendo substituintes em vez de átomos de hidrogénio em um ou em mais átomos de carbono do esqueleto carbonado. Podem incluir-se nesses substituintes, por exemplo, alquilo, alcenilo, alcinilo, halogéneo, hidroxilo, alquilcarboniloxilo, arilcarboniloxilo, alcoxicarboniloxilo, ariloxicarboniloxilo, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo e ureido), amidino, imino, sulfidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, ou uma espécie aromática ou heteroaromática. Os cicloalquilo podem ter mais substituintes, por exemplo, com os substituintes descritos acima. Uma espécie "alquilarilo" 35 ou "aralquilo" é um alquilo substituído com um arilo (por exemplo, fenilmetilo (benzilo)).
Tal como se utiliza neste documento, "alcenilo" pretende incluir cadeia carbonadas com configuração linear ou ramificada contendo uma ou mais ligações duplas carbono- carbono ocorrendo em qualquer posição estável ao longo da cadeia. Por exemplo, alcenilo C2-6 pretende incluir grupos alcenilo em C2, C3, C4, C5, e Cê. Incluem-se nos exemplos de alcenilo, sem que se limitem a estes, etenilo e propenilo.
Tal como se utiliza neste documento, "alcinilo" pretende incluir cadeias hidrocarboneto com configuração linear ou ramificada contendo uma ou mais ligações triplas carbono-carbono que ocorram em qualquer ponto estável ao longo da cadeia. Por exemplo, alcenilo C2-6 pretende incluir grupos alcenilo em C2, C3, C4, C5, e Ce. Incluem-se nos exemplos de grupos alcinilo, sem que eles se limitem a estes, etinilo e propinilo.
Além disto, pretende-se que nos grupos "alquilo", "alcenilo", e "alcinilo" espécies que sejam divalentes, isto é que tenham dois pontos de ligação. Um exemplo não limitativo de uma espécie alquilo divalente é -CH2CH2-, isto é, um grupo alquilo em C2 que se ligue covalentemente por cada um dos seus átomos de carbono terminais, ao resto da molécula. 36 "Arilo" inclui grupos com aromaticidade, incluindo grupos aromáticos com 5 ou 6 membros "não conjugados", ou grupos aromáticos com um só anel que podem incluir entre zero e quatro heteroátomos, bem como sistemas "conjugados", ou multiciclicos, com pelo menos um anel aromático. Incluem-se nos exemplos de grupos arilo o benzeno, o fenilo, o pirrole, o furano, o tiofeno, o tiazole, o isotiazole, o imidazole, o triazole, o tetrazole, o pirazole, o oxazole, o iso-oxazole, a piridina, a pirazina, a piridazina, e a pirimidina, e outros semelhantes. Além disto, o termo "arilo" inclui grupos arilo multiciclicos, por exemplo, triciclicos, biciclicos, por exemplo, naftaleno, benzoxazole, benzodioxazole, benzotiazole, benzimidazole, benzotiofeno, metilenodioxifenilo, quinolina, isoquinolina, naftiridina, indole, benzofurano, purina, benzofurano, desazapurina, ou indolizina. Os grupos arilo contendo heteroátomos na estrutura anelar também podem ser referidos como "heterociclos arílicos", "heterociclos", "heteroarilos" ou "heteroaromáticos". 0 anel aromático pode ser substituído numa ou mais posições anelares com substituintes tais como os que se descreveram acima, tal como por exemplo, halogéneo, hidroxilo, arilcarboniloxilo, ariloxicarboniloxilo, alquilaminocarbonilo, alcenilaminocarbonilo, alcoxilo, alquilcarboniloxilo, alcoxicarboniloxilo, carboxilato, alquilcarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alcenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, 37 fosfinato, ciano, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo e ureido), amidino, imino, sulfidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, ou uma espécie aromática ou heteroaromática. Os grupos arilo também podem ser fundidos ou em ponte com anéis aliciclicos ou heterocíclicos, que não são aromáticos de modo a formarem um anel multiciclico (por exemplo, tetralina, metilenodioxidfenilo).
Os termos "heterociclilo" ou "grupo heterociclico" incluem estruturas com anéis fechados, por exemplo, anéis com 3 a 10, ou 4 a 7 membros, que incluam um ou mais heteroátomos. "Heteroátomo" inclui átomos de qualquer elemento que não seja carbono nem hidrogénio. Incluem-se nos exemplos de heteroátomos azoto, oxigénio, enxofre e fósforo.
Os grupos heteriociclilo podem ser saturados ou insaturados e neles se incluem pirrolidina, oxolano, tiolano, piperidina, piperazina, morfolina, lactonas, lactamas tais como azetidinonas e pirrolidinonas, sultamas, e sultonas. Grupos heterociclicos tais como pirrole e furano podem apresentar carácter aromático. Neles se incluem estruturas com anéis fundidos tais como a quinolina e a isoquinolina. Outros exemplos de grupos heterociclicos 38 incluem piridina e purina. 0 anel heterocíclico pode ser substituído numa ou em mais posições com substituintes tais como os descritos acima, tais como por exemplo, halogéneo, hidroxilo, alquilcarboniloxilo arilcarboniloxilo alcoxicarboniloxilo ariloxicarboniloxilo carboxilato, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo e ureído), amidino, imino, sulfidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, ou uma espécie aromática ou heteroaromática. Os grupos heterocíclicos também podem ser substituídos em um ou mais dos seus átomos constituintes com, por exemplo, um alquilo inferior, um alcenilo inferior, um alcoxilo inferior, um alquiltio inferior, um alquilamino inferior, um alquilcarbonilo inferior, um nitro, um hidroxilo, -CF3, ou -CN, ou outros semelhantes.
Tal como se utiliza neste documento, "halo" ou "halogéneo" refere-se a substituintes fluoro, cloro, bromo, e iodo. "Contra-ião" é utilizado para representar uma espécie pequena, com carga negativa, tal como um fluoreto, um cloreto, um brometo, um iodeto, um hidróxido, um acetato, e um sulfato. 39 "Composto estável" e "estrutura estável" pretendem significar um composto que seja suficientemente robusto para sobreviver ao seu isolamento, e consoante seja apropriado, a sua purificação a partir de uma mistura reaccional, e a sua formulação a um agente terapêutico estável. "Composto livre" é utilizado neste documento para descrever um composto num estado não ligado. "Coeficiente de extinção" é uma constante utilizada na lei de Lambert-Beer que relaciona a concentração da substância que se está a determinar (em moles) com a absorvância da substância em solução (o que mede a eficácia da substância em bloquear um feixe de luz focado sobre ela impedindo-o de passar para o outro lado). Trata-se de um indicador de quanta luz um composto absorve a cada comprimento de onda em especial.
Na especificação, ad formas no singular também incluem o plural, a não ser quando o contexto claramente indique algo em contrário. A não ser quando se defina de outra forma, todos os termos científicos e técnicos utilizados neste documento têm o mesmo significado que é habitualmente compreendido por indivíduos com conhecimentos médios da técnica à qual esta invenção pertence. Em caso de conflito, a especificação presente controlará. 40
Todo ao longo desta descrição, em que as composições são descritas como sendo possuidoras de componentes especificas, se considera que as composições também são essencialmente constituídas por, ou são constituídas por, as componentes enumeradas. De uma forma semelhante, quando são descritos métodos ou processos como contendo, incluindo, ou sendo constituídos por passos específicos do processo, os processos também consistem essencialmente em, ou consistem em, os passos de processamento enumerados. Além disto, deve entender-se que a ordem dos passos ou a ordem para se levarem a cabo determinadas acções é imaterial, desde que a invenção permaneça operável. Além disto, podem conduzir-se em simultâneo duas ou mais operações ou passos. "Pequena molécula" é um termo reconhecido na técnica. Em algumas concretizações, este termo refere-se a uma molécula com uma massa molecular inferior a cerca de 2.000 uma, ou menor do que cerca de 1.000 uma, e mesmo inferior a 500 uma.
Todas as percentagens e razões utilizadas neste documento são em massa, a não ser aonde se indicar algo em contrário. A "retina" é uma região do sistema nervoso central com cerca de 150 milhões de neurónios. Localiza-se na parte de trás do olho aonde repousa sobre um tecido epitelial especializado denominado epitélio pigmentado da 41 retina ou RPE. A retina inicia o primeiro passo no processamento visual transduzindo estímulos visuais em neurónios especializados denominados "fotorreceptores". Os seus produtos sinápticos são processados por redes neuronais complexas existentes na retina e depois são transmitidos ao cérebro. Na retina desenvolveram-se duas classes especializadas de fotorreceptores que operam numa larga gama de condições luminosas. Os fotorreceptores "bastão" transduzem imagens visuais sob condições de pouca luz e mediam a visão acromática. Os fotorreceptores "cone" transduzem imagens visuais sob condições luz fraca a luz brilhante, e mediam tanto a visão colorida como a visão de alta acuidade.
Cada fotorreceptor está dividido em duas regiões denominadas segmentos "exterior" e "interior". 0 segmento interior é o corpo na célula neuronal que contém o núcleo da célula. 0 segmento interior sobrevive durante o período da vida na ausência de doenças da retina. 0 segmento exterior é a região na qual estão concentradas as moléculas de pigmentos visuais sensíveis à luz, numa matriz densa de estruturas membranares empilhadas. Parte do segmento exterior é rotineiramente descartado e substituído por crescimento, num processo diurno denominado renovação do segmento exterior. Os segmentos exteriores descartados são ingeridos e metabolizados por células RPE. A "mácula" é a região central da retina que contém a fóvea na qual as imagens visuais são processadas 42 por cones longos e finos, com um pormenor espacial elevado ("acuidade visual"). "Degeneração macular" (AMD) é uma forma de neurodegenerescência da retina que ataca a mácula e destrói a visão de alta acuidade no centro do campo visual. Esta AMD inicia-se sob uma "forma seca" caracterizada por grânulos lisossomais residuais denominados lipofuscina nas células RPE, e por depósitos extracelulares denominados "drusas". As drusas contêm detritos celulares excretados pelas células RPE. A "lipofuscina" e as drusas podem ser clinicamente detectadas pelos oftalmologistas e quantificadas utilizando técnicas de fluorescência. Elas podem ser os primeiros sinais clinicos de uma degeneração macular. A lipofuscina contém agregados de A2E. A lipofuscina acumular-se nas células RPE e envenena-as por diversos mecanismo conhecidos. As células RPE ficam envenenadas, as suas actividades bioquímicas diminuem e os fotorreceptores começam a degenerar. As drusas extracelulares podem contribuir adicionalmente para o comprometimento das células RPE por interferirem com a seu fornecimento vascular de nutrientes. As drusas também despoletam processos inflamatórios, que levam a invasões neovasculares coroidais da mácula num paciente em cada dez, que progride para a forma húmida da AMD. Tanto a forma seca como a húmida progridem até à cegueira. "ERG" significa um electro-retinograma, que é uma medida do potencial do campo eléctrico emitido pelos 43 neurónios da retina durante a sua reacção a um estimulo luminoso definido experimentalmente. 0 ERG é uma determinação não invasiva que se pode levar a cabo quer em sujeitos vivos (humanos ou animais) , quer em olhos hemi-seccionados em solução, que haja sido cirurqicamente removido de um animal vivo.
Tal como se utiliza neste documento, o termo "RAL" significa retinaldeido. 0 termo "armadilha de RAL" significa um composto terapêutico que se liga a RAL livre e desse modo evita que o RAL sofra uma condensação para formação de base de Schiff com a fosfatidiletanolamina membranar (PE) . "RAL livre" é definido como o RAL que não esteja ligado a uma proteína do ciclo visual. Os termos "trans-RAL" e "RAL completamente trans" são utilizados de modo intercambiável e significam trans-retinaldeido. A2E é um subproduto reaccional de um caminho bioquímico complexo denominado o "ciclo visual" que funciona de modo colaborativo tanto nas células RPE como nos segmentos exteriores dos fotorreceptores. 0 ciclo visual recicla um aldeído cromóforo foto-reactivo denominado "retinaldeido" que é derivado da vitamina A e é essencial para a visão. Em termos simplificados, o ciclo visual inclui quatro passos principais: 1) Transforma-se a vitamina A no RPE num cromóforo aldeídico com uma ligação dupla em tensão, foto-reactiva (11-cis-RAL); 2) Transporta-se 11-cis-RAL para a retina aonde ele se liga a uma proteína especializada do fotorreceptor denominada opsina; 44 3) A luz fotoisomeriza o ll-cis-RAL ligado a trans-RAL, que inicia a libertação do RAL ligado, do local de ligação à opsina; 4) Transforma-se o trans-RAL (um aldeído) em vitamina A (um álcool) e transporta-se a vitamina A de volta à RPE aonde o ciclo se volta a iniciar. Este caminho está ilustrado na Figura 1 que mostra s células RPE em cima e os segmentos exteriores de fotorreceptor abaixo (com o rótulo "OS"). 0 grupo aldeído do RAL ajuda a ligar a molécula à opsina formando uma ligação química reversível a uma cadeia lateral de aminoácido no local de ligação da opsina. Enquanto o grupo aldeído no RAL é essencial para ancorar a molécula ao local de ligação da opsina, é além disso perigoso por causa da sua tendência a formar bases de Schiff com outras aminas biológicas. A cascata de reacções para a formação da A2E está ilustrada na Figura 2As três primeiras reacções ocorrem nos segmentos exteriores do fotorreceptor e delas resulta um produto intermediário denominado A2PE. Uma vez formado, ο A2PE reparte-se pela fase lipídica e acumula-se nas membranas dos segmentos exteriores do fotorreceptor. Quando as células RPE ingerem segmentos exteriores descartados, ο A2PE neles acumulado é enviado para os seus lisossomas. A reacção final da Figura 2 ocorre dentro dos lisossomas das RPE e completa a formação de A2E.
Tal como se descreveu acima, a degeneração macular e outras formas de doença da retina cuja etiologia 45 envolve a acumulação de A2E e/ou de lipofuscina pode ser tratada ou evitada diminuindo a quantidade de A2E que se forma. Incluem-se nos compostos úteis para este efeito os que sejam armadilhas de RAL, estas armadilhas de RAL diminuindo a quantidade de A2E formado, por exemplo por formarem uma ligação covalente com o RAL que escapou ao sequestro. 0 RAL que reagiu com um composto que seja armadilha de RAL fica portanto indisponível para reagir com fosfatidiletanolamina.
Sem que signifique uma qualquer dependência em relação a uma teria, crê-se que o tratamento de um paciente que tenha AMD com um composto armadilha de RAL diminuirá a taxa de formação de A2E sem que desta diminuição resulte nenhuma limitação do ciclo visual, evitando deste modo um défice visual tal como a cegueira nocturna. Em contraste, crê-se que os agentes terapêuticos para o tratamento da AMD que diminuem a síntese de A2E limitam a velocidade do ciclo visual por inibição competitiva dos locais retinoides de ligação das proteínas do ciclo visual, pelo que de uma diminuição da taxa de renovação do ciclo visual resulta uma diminuição da taxa de formação A2E. A invenção presente diminui a acumulação de A2E sem inibição competitiva dos ocais de ligação retinoides das proteínas do ciclo visual, que se sabe provocar cegueira nocturna.
Em alguns casos, uma armadilha de RAL é um composto que se sabe formar uma base de Schiff reversivelmente por adição ao RAL (Figura 3). 46
As armadilhas de RAL descritas mas não reivindicadas neste documento incluem aminas ciclicas bem como aminas heterociclicas, com 5 ou com 6 membros, que podem apresentar um ou mais pares de ligações duplas conjugadas. Num exemplo, as aminas ciclicas são aromáticas.
Nestes compostos, que não integram a invenção presente, por exemplo incluem-se aminas aromáticas, tais como a benzocaina:
a ortocaina:
a MS222 (6) (metanossulfonato de tricaina): 47
e o antranilato de metilo:
Incluem-se nos compostos heterocíclicos
e
São controlos úteis para se testar armadilhas de RAL, a lidocaína, um anestésico forma uma base de Schiff, actuando portanto negativo; e a escuridão que trava ou detém o a título de controlo positivo. a eficácia de local que não como controlo ciclo visual, 48
Opcionalmente, um composto armadilha de RAL reage com RAL livre por uma reacção em dois passos para formar um composto de adição estabilizado. Por exemplo, o RAL e uma amina primária de um composto armadilha de RAL condensam para formar uma base de Schiff, e por uma reacção de ciclização interna forma-se um anel sem carga que contém o azoto da amina. Esta formação de anel serve para estabilizar o composto de adição do RAL por tornar mais desfavorável a sua dissociação, de um ponto de vista energético. Isto faz com que não esteja disponível RAL livre (isto é, RAL não ligado a opsinas ou a outras proteínas no ciclo visual), para formar bases de Schiff por condensação com fosfatidiletanolamina, e portanto evita a formação de A2E.
Além disto, quando anel fecha, evita que o azoto da amina, agora parte do anel, condense com uma segunda molécula de RAL. Crê-se que seja desfavorável a reacção da armadilha de RAL com uma segunda molécula de RAL, uma vez que essa reacção originaria um composto com uma estrutura semelhante a A2E, com dois grupos RAL, com caudas cortadas que originariam problemas de empacotamento nas membranas biológicas e portanto detergência das membranas. Além disto, uma reacção do azoto da amina com um segundo RAL proporcionaria uma carga sobre o azoto, o que causaria uma actividade desfavorável, incluindo toxicidade, tal como o envenenamento da bomba protónica lisossmal nas células RPE. 49
Incluem-se nos compostos úteis como armadilhas de RAL (mas não reivindicados neste documento) os que apresentam a fórmula IV:
oh rv,
D na qual X seja O, N, N (H) , ou S, het seja um heterociclo com 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído, n seja 0, 1, 2, ou 3, e os D sejam grupos alquilo inferior não ramificado. Os D podem ser iguais ou diferentes. formilo; inferior; U seja um substituinte selecionado de entre átomos de halogéneo; ciano; alquilo inferior no qual um ou mais hidrogénios do alquilo inferior estejam substituídos por grupos selecionados de entre um átomo de halogéneo, hidroxilo, carbamoílo, amino, arilo, e um grupo heterocíclico monocíclico ou bicíclico contendo um ou mais heteroátomos selecionados de entre azoto, oxigénio e enxofre; alquiltio inferiores nos quais um ou mais hidrogénios do alquilo estejam substituídos por grupos selecionados de entre um átomo de halogéneo, hidroxilo, carbamoílo, amino, arilo; grupos alquilsulfonilo inferiores nos quais um ou mais hidrogénios do alquilo estejam substituídos por grupos selecionados de entre um átomo de halogéneo, hidroxilo, carbamoílo, amino, arilo; hidroxilo; alcoxilo inferior; formilo; alquilcarbonilo inferior; 50 arilcarbonilo; carboxilo; alcoxicarbonilo inferior; carbamoílo; N-alquilcarbamoílo inferior; N,N-di-alquilcarbonilamino inferior; amino; N-alquilamino inferior; N, N-di-alquilamino inferior; formilamino; alquilcarbonilamino inferior; amino-sulfonilamino; (N-alquilamino inferior)sulfonilamino; (N,N-di-alquilamino inferior)sulfonilamino; arilo, substituído opcionalmente por grupos selecionados de entre um átomo de halogéneo, hidroxilo, carbamoílo, arilo e amino; e um grupo heterocíclico monocíclico ou bicíclico contendo um ou mais heteroátomos selecionados de entre átomos de azoto, oxigénio e enxofre.
Opcionalmente, os D sejam metilo.
Opcionalmente o ou os substituintes anelares (U) sejam selecionados de tal modo que o pKa do grupo NH2 do primeiro anel seja de cerca de 3,5. Incluem-se nos exemplos os seguintes sistemas anelares cujos pKa figuram entre parênteses:
Tio-feno (4,11) f !! m ..cr .... < x y % li . , m. VOH Oxzaole (-0,76) Tiazole (0,28
Álcool 4-bromo-benzílico (3,82) 4-doro- (3,96) 4-fluoro (4,28) 4-Metanossulfonil-tiofeno (2,36) 51
Opcionalmente, estes compostos reagem como RAL através do mecanismo delineado no Esquema 1:
Esquema 1
' H 5 SM í*. kos X R tf κ
r \ ,a 5 H OH ..'V. H.
-‘Ov-V
Podem sintetizar-se os compostos com a fórmula IV, (U)., >
. ( iisfclX
OH que são descritos mas não são reivindicados neste documento, a partir dos correspondentes ésteres:
Apresenta-se uma ilustração do composto
com o RAL no Esquema 2: 52 Esquema 2
,C!-!0--*-
R'"'"V
\ V
Os compostos descritos incluem armadilhas para RAL contendo um anel com 5 ou 6 membros. Por exemplo, os compostos mantêm as propriedades de absorção do 11-cis-RAL quando dois compostos formam uma base de Schiff por adição, isto é, a formação do composto de adição não aumenta o coeficiente de extinção acima do de 11-cis-RAL livrem nem o pico de absorvância se altera para um comprimento de onda maior. Sem que se dependa de nenhuma teoria, crê-se que esta manutenção das propriedade de absorção minimiza os efeitos colaterais do tratamento sobre a visão, ao proteger o 11-cis-RAL da fotoisomerização, no estado de composto de adição, conservando deste modo a actividade do seu cromóforo no caso de subsequentemente se dissociar o composto de adição, voltando ao ciclo visual no qual estará disponível para se ligar à opsina no seu estado fotoactivo. 53
Além das armadilhas para RAL descritas mas não reivindicadas documento, existe um tipo de compostos cujas estruturas são representadas pela fórmula geral 1: 53
na qual, W, X, Y, e Z sejam, independentemente, N, 0, S, CU ou CH, de tal modo que pelo menos um de entre W, X, Y, e Z seja N; n seja 0, 1, 2, 3, ou 4, A seja o
D seja alquilo inferior não ramificado, e R seja um alquilo de cadeia linear em Cl, C2, C3, C4, C5, C6, C7, ou C8, substituído ou não substituído ou alquilo ramificado em C3, C4, C5, C6, C7 ou C8, substituído ou não substituído. Os D podem ser iguais ou diferentes.
Os substituintes da cadeia alquilo de R incluem um átomo de halogéneo; alquilo C1-C6 opcionalmente substituído com um átomo de halogéneo, ciano, hidroxilo, carbamoílo, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, amino-sulfonilamino, ou alquiltio inferior; alquilcarbonilo inferior em que a parte alquilo do alquilcarbonilo inferior seja opcionalmente substituída com um átomo de halogéneo, ciano, hidroxilo, carbamoílo, amino, 54 formilamino, alquilcarbonilamino inferior, amino-sulfonilamino, ou alquiltio inferior; carbamoilo; ou alquiltio inferior em que a parte alquilo do alquiltio inferior seja opcionalmente substituída com um átomo de halogéneo, ciano, hidroxilo, carbamoilo, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, amino-sulfonilamino, ou alquiltio inferior. U seja um substituinte selecionado de entre um átomo de halogéneo; ciano; alquilo inferior em que um ou mais dos hidrogénios do grupo alquilo inferior estejam opcionalmente substituídos por grupos selecionados de entre um átomo de halogéneo, hidroxilo, carbamoilo, amino, arilo, e um grupo heterocíclico monocíclico ou bicíclico contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de entre azoto, oxigénio ou enxofre; alquiltio inferior em que um ou mais dos hidrogénios do grupo alquilo estejam opcionalmente substituídos por grupos selecionados de entre um átomo de halogéneo, hidroxilo, carbamoilo, amino, e arilo; alquilsulfonilo inferior em que um ou mais dos hidrogénios do grupo alquilo estejam opcionalmente substituídos por grupos selecionados de entre um átomo de halogéneo, hidroxilo, carbamoilo, amino, e arilo; hidroxilo; alcoxilo inferior; formilo; alquilcarbonilo inferior; arilcarbonilo; carboxilo; alcoxicarbonilo inferior; carbamoilo; N-alquilcarbamoílo inferior; N,N-di-alquilaminocarbonilo inferior; amino; N-alquilamino inferior; N,N-di-alquilamino inferior; formilamino; alquilcarbonilamino inferior; amino-sulfonilamino; (N-alquilamino inferior)sulfonilamino; (N,N- 55 di-alquilamino inferior)sulfonilamino; arilo, substituído opcionalmente por grupos selecionados de entre um átomo de halogéneo, hidroxilo, carbamoilo, arilo e amino; e um grupo heterociclico monociclico ou biciclico contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de entre azoto, oxigénio e enxofre.
Num exemplo, U é arilo, por exemplo benzeno.
Em determinados compostos, A é d °φζ OH , e D é metilo.
Em determinados compostos, U é um benzeno substituído com halo.
Noutros compostos, que se descrevem neste documento mas não fazem em geral parte da invenção presente, dois substituintes U em átomos de carbono adjacentes ligam-se para formarem um anel fundido com 5 ou 6 membros. Estes anéis são opcionalmente substituídos com grupos selecionados de entre um átomo de halogéneo, hidroxilo, carbamoilo, arilo e amino. Em alguns compostos, dois substituintes U adjacentes podem formar um benzeno. Por exemplo, esses compostos fundidos apresentam a estrutura Ia: 56 56
Ia na qual X, Y, e Z sejam independentemente, N, 0, S, CH, ou estejam ausentes, de tal modo que pelo menos um de entre X, Y, e Z seja N; p seja 0, 1, 2, ou 3, B seja um átomo de halogéneo, hidroxilo, carbamoílo, arilo ou amino,
r\ n K X HO.
T o ou A seja 0H > D seja alquilo inferior linear ou ramificado, e R seja alquilo linear em Cl, C2, C3, C4, C5, C6, C7, ou C8 substituído ou não substituído, ou alquilo ramificado em C3, C4, C5, C6, C7 ou C8 substituído ou não substituído.
Incluem-se nos exemplos de compostos com a fórmula I, compostos de piridina, piridazina, pirazina, e de pirimidina.
Incluem-se nos compostos de piridina: <U}„ m ψ·<Ζ CQOSi ΰόΰέί eooEt incluem-se nos compostos de pirazina:
incluem-se noS compostos de pirimidina: coóá
COOEt
Incluem-se nos compostos com a fórmula I ou Ia:
é o composto proporcionado pela invenção.
Uma armadilha de RAL adicional, descrita mas não reivindicada neste documento, é um composto com uma estrutura representada pela fórmula geral II ou lia: q; nh2 A/^’V' '(Ujm n
Ha, nas quais, Q, T, e V sejam independentemente, N, NH, S, 0, CU, ou CH, de tal modo que pelo menos um de entre Q, T e V não seja CU nem CH; o ponteado sobre o anel 58 representa duas ligações duplas no anel, respeitando as necessidades de valência dos átomos e heteroátomos presentes no anel, m é 0, 1, ou 2, A é
v# . em que D seja alquilo inferior linear, R seja alquilo linear em Cl, C2, C3, C4, C5, C6, C7 ou C8 substituído ou não substituído, ou seja alquilo ramificado em C3, C4, C5, C6, C7 ou C8 substituído ou não substituído. Por exemplo, R é alquilo em C2 (etilo).
Os substituintes na cadeia alquilo incluem um átomo de halogéneo; alquilo C1-C6 opcionalmente substituído com um átomo de halogéneo, ciano, hidroxilo, carbamoílo, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, amino-sulfonilamino, ou alquiltio inferior; alquilcarbonilo inferior em que a parte alquilo do alquilcarbonilo inferior seja opcionalmente substituída por um átomo de halogéneo, ciano, hidroxilo, carbamoílo, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, amino-sulfonilamino, ou alquiltio inferior; carbamoílo; alquiltio inferior em que a parte alquilo do alquiltio inferior seja opcionalmente substituída com um átomo de halogéneo, ciano, hidroxilo, carbamoílo, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, amino-sulfonilamino, ou alquiltio inferior. U seja um substituinte selecionado de entre um átomo de halogéneo; ciano; alquilo inferior em que um ou mais átomos de hidrogénio do grupo alquilo inferior sejam 59 opcionalmente substituídos por grupos selecionados de entre um átomo de halogéneo, hidroxilo, carbamoílo, amino, arilo, e um grupo heterocíclico monocíclico ou bicíclico contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de entre átomos de azoto, oxigénio ou enxofre; alquiltio inferior em que um ou mais átomos de hidrogénio do grupo alquilo estejam opcionalmente substituintes selecionados de entre um átomo de halogéneo, hidroxilo, carbamoílo, amino, e arilo; alquilsulfonilo inferior um ou mais átomos de hidrogénio do grupo alquilo estejam opcionalmente substituintes selecionados de entre um átomo de halogéneo, hidroxilo, carbamoílo, amino, e arilo; hidroxilo; alcoxilo inferior; formilo; alquilcarbonilo inferior; arilcarbonilo; carboxilo; alcoxicarbonilo inferior; carbamoílo; N-alquilcarbamoílo; N,N-di-alquilaminocarbonilo; amino; N-alquilamino; N,N-di-alquilamino; formilamino; alquilcarbonilamino inferior; amino-sulfonilamino; (N-alquilamino inferior)sulfonilamino; (N,N-di-alquilamino inferior)sulfonilamino; arilo opcionalmente substituído com grupos selecionados de entre um átomo de halogéneo, hidroxilo, carbamoílo, arilo e amino; e um grupo heterocíclico monocíclico ou bicíclico contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de entre átomos de azoto, oxigénio e enxofre. Numa concretização, por exemplo, U é alquilo. Por exemplo, U é metilo, etilo, ou propilo. Numa concretização, U é um halogéneo, Por exemplo, U é cloro, fluoro, ou bromo. Em determinados compostos dois substituintes U em átomos de carbono adjacentes ligam-se para formarem um anel fundido com 5 ou 6 membros. Estes 60 anéis fundidos são opcionalmente substituídos por grupos selecionados de entre um átomo de halogéneo, hidroxilo, carbamoílo, arilo e amino.
Num exemplo, U é arilo, por exemplo benzeno.
o \
Em determinados compostos, A é ô* > e D é metilo.
Em determinados compostos, U é um benzeno substituído com halo.
Incluem-se nos exemplos (que não integram a
Uma armadilha de RAL adicional descrita mas não reivindicada neste documento é um composto com a estrutura representada pela fórmula geral III: 61
na qual L seja uma ligação simples ou CH2; k seja 0, 1, 2, 3, ou 4; A seja OH » em que D seja alquilo inferior linear, R seja alquilo linear em Cl, C2, C3, C4, C5, C6, C7, ou C8, substituído ou não substituído, ou alquilo ramificado em C3, C4, C5, C6, C7, ou C8, substituído ou não substituído, k seja 0, 1, 2, 3, ou 4 .
Incluem-se nos substituintes da cadeia alquilo um átomo de halogéneo; alquilo C1-C6 opcionalmente substituído por um átomo de halogéneo, ciano, hidroxilo, carbamoílo, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, amino-sulfonilamino, ou alquiltio inferior; alquilcarbonilo inferior em que a parte alquilo do alquilcarbonilo inferior seja opcionalmente substituída com um átomo de halogéneo, ciano, hidroxilo, carbamoílo, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, amino-sulfonilamino, ou alquiltio inferior; carbamoílo; ou alquiltio inferior em que a parte alquilo do alquiltio inferior seja opcionalmente substituída com um átomo de halogéneo, ciano, hidroxilo, carbamoílo, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, amino-sulfonilamino, ou alquiltio inferior. 62 U é um substituinte selecionado de entre átomos de halogéneo; ciano; alquilo inferior em que um ou mais átomos de hidrogénio do grupo alquilo inferior sejam substituídos opcionalmente por grupos selecionados de entre um átomo de halogéneo, hidroxilo, carbamoílo, amino, arilo, e um grupo heterocíclico monocíclico ou bicíclico contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de entre átomos de azoto, oxigénio e enxofre; alquiltio inferior em que um ou mais átomos de hidrogénio do grupo alquilo sejam opcionalmente substituídos por grupos selecionados de entre um átomo de halogéneo, hidroxilo, carbamoílo, amino, e arilo; alquilsulfonilo inferior em que um ou mais átomos de hidrogénio do grupo alquilo sejam opcionalmente substituídos por grupos selecionados de entre um átomo de halogéneo, hidroxilo, carbamoílo, amino, e arilo; hidroxilo; alcoxilo inferior; formilo; alquilcarbonilo inferior; arilcarbonilo; carboxilo; alcoxicarbonilo inferior; carbamoílo; N-alquilcarbamoílo inferior; N,N-di-alquilaminocarbonilo inferior; amino; N- alquilamino inferior; N,N-di-alquilamino inferior; formilamino; alquilcarbonilamino inferior; amino-sulfonilamino; (N-alquilamino inferior)sulfonilamino; (N,N-di-alquilamino inferior)sulfonilamino; arilo opcionalmente substituído com grupos selecionados de entre um átomo de halogéneo, hidroxilo, carbamoílo, arilo e amino; e um grupo heterocíclico monocíclico ou bicíclico contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de entre átomos de azoto, 63 oxigénio, e enxofre. Incluem-se nos exemplos os compostos hidroxilamina e alquilamina.
Em determinados compostos, A é — » e D é metilo
Em determinados compostos, U é um benzeno substituído com halo.
Noutros compostos, dois substituintes U em átomos de carbono adjacentes ligam-se para formarem um ciclo fundido com 5 ou 6 membros. Estes anéis estão opcionalmente substituídos com grupos selecionados de entre um átomo de halogéneo, hidroxilo, carbamoilo, arilo e amino. Por exemplo, esses compostos fundidos têm a estrutura Illa:
na qual X, Y, e Z sejam independentemente, N, 0, S, CH CB, ou estejam ausentes, de tal modo que pelo menos um de entre X, Y, e Z seja N; p seja 0, 1, 2, ou 3, B seja um átomo de halogéneo, hidroxilo, carbamoilo, arilo ou R HCX. amino, A seja
OH . D seja alquilo inferior linear, R seja um alquilo linear em Cl, C2, C3 64 ou C4, C5, C6, C7, ou C8, substituído ou não substituído, ou seja um alquilo ramificado em C3, C4, C5, C6, C7 ou C8, substituído ou não substituído, e L seja uma ligação simples ou 0¾.
Em alguns compostos, que não integram a invenção presente, dois substituintes U adjacentes formam um heterociclo fundido com 6 membros, por exemplo, um anel de piridina. Noutros compostos, que não integram a invenção presente, dois substituintes U adjacentes formam um heterociclo fundido com 5 membros. Por exemplo, dois substituintes U adjacentes formam um anel de tiazole. Em outras concretizações, dois substituintes U adjacentes formam um anel de oxazole. Noutras concretizações, dois substituintes U adjacentes formam um anel de imidazole.
Incluem-se nos exemplos de compostos com a fórmula III ou Illa (que não integram a invenção presente): 65
produz se o seguinte conjugado:
RAL
WM; ./=”\, r >~< > V^‘a W* 66
Também se descrevem sais de adição, bem como complexos, dos compostos com as fórmulas listadas acima, aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. Nos caos em que os compostos possam ter um ou mais centros quirais, a não ser quando se especificar, os compostos contemplados neste documento podem ser um único estereoisómero ou misturas racémicas de estereoisómeros. Também se incluem os precursores, análogos, e derivados destes compostos. Métodos
Tal como se descreveu acima, a invenção proporciona o composto da reivindicação 1, apenas, para utilização no tratamento ou na prevenção da degeneração macular e de outras formas de doença da retina cuja etiologia envolva a acumulação de A2E e/ou de lipofuscina. Podem tratar-se de modo semelhante outras doenças, patologias, ou estados caracterizados pela acumulação de A2E.
Os indivíduos a tratar podem classificar-se numa de três classes: (1) aqueles a que foi clinicamente diagnosticada a degeneração macular ou outras formas de doença da retina cuja etiologia envolva a acumulação de A2E e/ou de lipofuscina com base nos défices visuais (incluindo mas não se limitando à adaptação à escuridão, sensibilidade ao contraste e acuidade) tal como se determina por exame visual e/ou por electro-retinografia, e/ou a saúde da retina tal como indicada por um exame fundoscópico do 67 tecido da retinal e das RPE para detectar acumulações de drusas, atrofia dos tecidos e/ou fluorescência da lipofuscina; (2) aqueles que sejam pré-sintomáticos quanto a degeneração macular mas que se creia estejam em risco, com base em resultados anormais em qualquer uma ou em todas as medições listadas acima; e (3) aqueles que sejam pré-sintomáticos quanto à degeneração macular mas que se creia estejam geneticamente em risco, com base no historial familiar de degeneração macular e/ou em resultados de genotipificação mostrando um ou mais alelos ou polimorfismos associados à doença. Administram-se as composições por via tópica ou sistémica, uma ou mais vezes ao mês, à semana ou ao dia. Podem selecionar-se as dosagens de modo a evitar efeitos colaterais, caso os haja, sobre o desempenho visual na adaptação á escuridão. Continua-se o tratamento durante um periodo de pelo menos um, três, seis, doze ou mais meses. Podem testar-se os pacientes mensalmente, a cada três, seis, doze meses ou a intervalos mais longos, para se avaliar a segurança e a eficácia. Mede-se a eficácia por exame do desempenho visual e através da saúde da retina, tal como se descreveu acima.
Num aspecto de tratamento ou de prevenção, diagnostica-se um sujeito como exibindo sintomas de degeneração macular, antes de se lhe administrar o composto da invenção. Noutro aspecto de tratamento ou de prevenção, pode identificar-se um sujeito como estando em risco de desenvolver degeneração macular (incluem-se nos factores de risco um historial de fumador, a idade, o género feminino, 68 e um historial familiar) , antes da administração do composto da invenção. Noutro aspecto de tratamento ou de prevenção, um sujeito pode ter AMD seca em ambos os olhos, antes da administração do composto da invenção. Noutro aspecto de tratamento ou de prevenção, um sujeito pode ter AMD húmida num olho e AMD seca no outro, antes da administração do composto da invenção. Noutro aspecto ainda de tratamento ou de prevenção, pode ter-se diagnosticado num sujeito a doença de Stargardt antes da administração do composto da invenção. Noutro aspecto de tratamento ou de prevenção, diagnosticam-se num sujeito sintomas de outras formas de doença da retina cuja etiologia envolva acumulação de A2E e/ou de lipofuscina antes da administração do composto da invenção. Noutro aspecto de tratamento ou de prevenção, pode identificar-se num sujeito que está em risco de desenvolver outras formas de doença da retina cuja etiologia envolva a acumulação de A2E e ou de lipofuscina, antes de se administrar o composto da invenção. Noutro aspecto de tratamento ou de prevenção, o composto destina-se a penas a uma administração profilática. Noutro aspecto de tratamento ou de prevenção, foi diagnosticada a doença ao sujeito antes de serem aparentes lesões na retinal. Por exemplo, verifica-se que um sujeito é portador de uma mutação de um gene em ABCA4 e diagnostica-se como estando em risco de doença de Stargardt antes de se manifestarem quaisquer sinais oftalmológicos, ou verifica-se que um sujeito apresenta inícios de alterações maculares indicativas da degeneração macular antes de o sujeito se ter apercebido de nenhum efeito sobre 69 a visão. Noutro aspecto de tratamento ou de prevenção, um sujeito humano pode saber que necessita do tratamento ou prevenção macular.
Em alguns aspectos de tratamento ou de prevenção, pode monitorizar-se num sujeito a extensão da degeneração macular. A monitorização do sujeito pode decorrer de diversas maneiras, tal coo por exame dos olhos, exame de olho dilatado, exame fundoscópico, teste de acuidade visual, e/ou biópsia. A monitorização pode ser levada a cabo em diversas alturas. Por exemplo, pode monitorizar-se um sujeito depois de se lhe administrar um composto. A monitorização pode ocorrer, por exemplo, um dia, uma semana, duas semanas, um mês, dois meses, seis meses, um ano, dois anos, cinco anos, ou em qualquer outra altura depois da primeira administração do composto. Pode monitorizar-se um sujeito repetidamente. Em alguns aspectos, a dose de um composto pode ser alterada em resultado de uma monitorização.
Opcionalmente, as utilizações descritas do composto no tratamento ou na prevenção podem ser combinadas com outros tratamentos e prevenções da degeneração macular ou outras formas de doenças da retina cuja etiologia envolva a acumulação de A2E e/ou de lipofuscina, tal como na terapia fotodinâmica. Por exemplo, pode tratar-se um paciente com mais do que uma terapia, de uma ou mais doenças ou patologias. Por exemplo, um paciente pode ter um olho que sofra da forma seca de AMD, que é tratada com um 70 composto da invenção, enquanto o outro olho sofre da forma húmida da AMD que é tratada com, por exemplo, terapia fotodinâmica.
Opcionalmente, o composto da invenção para tratar degeneração macular ou outras formas de doenças da retina cuja etiologia envolva a acumulação de A2E e/ou de lipofuscina pode destinar-se a uma administração crónica. O composto pode destinar-se a uma administração diária, mais de uma vez ao dia, duas vezes por semana, três vezes por semana, semanalmente, quinzenalmente, mensalmente, bimestralmente, semestralmente, anualmente, e/ou bienalmente.
As terapêuticas podem destinar-se a uma administração através de uma larga variedade de vias, tal como se descreve acima. Em algumas concretizações, pode administrar-se o composto por via oral, sob a forma de um comprimido, uma cápsula, um liquido, uma pasta, e/ou um pó. Em algumas concretizações, pode administrar-se o composto localmente, por injecção intraocular. Em alternativa, pode administrar-se o composto sistemicamente sob uma forma enclausurada, mascarada, ou de outra forma inactiva, e activado nos olhos (tal como na terapia fotodinâmica). Em alternativa, pode administrar-se o composto sob a forma de depósito, de modo a proporcionar uma libertação sustentada do composto ao longo de um período de tempo, tal como umas horas, dias, semanas, e/ou meses. Preferivelmente, administra-se o composto por via tópica, sob a forma de uma 71 formulação de gotas. As gamas de dose variam entre 0,5 e 5 mg/100 g para formulações orais, e soluções a entre 0,5 % e 5 % para formulações de gotas oculares. O composto da invenção é proporcionado em composições terapêuticas. O composto está presente numa quantidade que é eficaz do ponto de vista terapêutico, que varia amplamente, dependendo do composto específico que se utilizar. A preparação das composições farmacêuticas ou farmacológicas é conhecida dos especialistas da técnica, levando em conta a especificação presente. Tipicamente, podem preparar-se essas composições como produtos injectáveis, quer como soluções líquidas, quer como suspensões; sob formas sólidas adequadas para solução em, ou para suspensão em, líquidos, antes da injecção; sob a forma de comprimidos ou de outros sólidos apropriados para administração por via oral; sob a forma de cápsulas para libertação ao longo do tempo; ou sob qualquer outra forma utilizada hoje em dia, incluindo gotas oculares, cremes, loções, salvas, inalantes e outras semelhantes. As composições também podem ser veiculadas através de micro dispositivos, em micropartícuias ou em esponjas.
Os produtos terapêuticos nas suas formulações serão administrados de um modo compatível com a formulação da sua dosagem, numa quantidade farmacologicamente eficaz. As formulações são facilmente administradas sob uma diversidade de formas de dosagem, tais como os tipos de soluções injectáveis descritos acima, mas também se podem 72 utilizar cápsulas para libertação prolongada e outras formas semelhantes.
Neste contexto, a quantidade de ingrediente activo e o volume da composição a administrar dependem do animal hospedeiro a ser tratado. As quantidades exactas de composto activo cuja administração é necessária dependerão da opinião do médico assistente e são especificas para cada indivíduo.
Utiliza-se tipicamente um volume minimo de uma composição necessário para dispersar os compostos activos. Os regimes adequados de administração também são variáveis, mas podem tipificar-se através da administração inicial do composto e da monitorização dos resultados, proporcionando-se mais doses controladas a intervalos subsequentes. A quantidade do composto que se incorpora na composição também depende do perfil de libertação pretendido, da concentração do composto que é necessária para ter efeito biológico, e do período de tempo ao longo do qual a substância biologicamente activa tem que ser libertada para o tratamento. Em algumas concretizações, pode misturar-se a substância biologicamente activa com uma matriz polimérica, em teores diferentes, numa concretização, à temperatura ambiente e sem ser necessário nenhum solvente orgânico. Noutras concretizações, podem formular-se as composições em micro esferas. Em algumas composições, pode formular-se o composto para uma libertação prolongada. 73
Para administração oral sob a forma de um comprimido ou a de uma cápsula (por exemplo, uma cápsula em gelatina), a componente activa farmacológica para administração por via pode ser misturada com um veiculo não tóxico aceitável do ponto de vista farmacêutico e inerte tal como etanol, glicerol, água e outros semelhantes. Além disto, quando tal for necessário ou pretendido, também se podem incorporar na mistura aglomerantes, lubrificantes, agentes desintegrantes e agentes corantes, adequados. Incluem-se nos aglomerantes apropriados o amidoo silicato de alumínio e magnésio, a pasta de amido, a gelatina, a metilcelulose, a carboximetilcelulose sódica e/ou a polivinilpirrolidona, açúcares naturais tais como glucose ou beta-lactose, edulcorantes de milho, gomas sintéticas ou naturais tais como goma-arábica, de tragacanto ou alginato de sódio, polietilenoglicol, ceras e outros semelhantes. Incluem-se nos lubrificantes utilizados nestas formas de dosagem o oleato de sódio, o estearato de sódio, o estearato de magnésio, o benzoato de sódio, o acetato de sódio, o cloreto de sódio, a sílica, o talco, o ácido esteárico, os seus sais de magnésio ou de cálcio e/ou polietilenoglicol e outros semelhantes. Incluem-se nos desintegrantes, sem limitação, amido, metilcelulose, agar, bentonite, goma xantana, amidos, agar, ácido algínico ou o seu sal sódico, ou misturas efervescentes, e outros semelhantes. Incluem-se por exemplo nos diluentes, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina. 74
As composições injectáveis são preferivelmente soluções aquosas isotónicas ou suspensões, e preparam-se vantajosamente supositórios a partir de emulsões ou suspensões gordas. Podem esterilizar-se as composições e/ou elas podem conter adjuvantes, tais como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes ou emulsionantes, promotores da dissolução, sais para regular a tensão osmótica e/ou tampões. Além disto, elas também podem conter outras substâncias com valor terapêutico. Preparam-se as composições de acordo com processos convencionais de mistura, granulação ou revestimento, respectivamente, e elas contêm entre cerca de 0,1 e 75 %, preferivelmente entre cerca de 1 e 50 %, do ingrediente activo.
Também se pode administrar o composto da invenção em formas de dosagem oral tais como comprimidos ou cápsulas, pilulas pós, grânulos, elixires, tinturas, suspensões, xaropes e emulsões, para libertação a termo ou prolongada.
Também se pode administrar o composto da invenção topicamente, tal como directamente nos olhos, por exemplo, sob a forma de gotas oculares ou de um unguento oftálmico. As gotas oculares incluem tipicamente uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da invenção e um veiculo capaz d ser aplicado nos olhos, com segurança. Por exemplo, as gotas oculares assumem a forma de uma solução isotónica, e o pH da solução é ajustado de modo a não produzir irritação dos olhos. Em muitos casos, a barreira epitelial interfere 75 com a penetração de moléculas nos olhos. Portanto, a maior parte dos fármacos oftálmicos mais habitualmente utilizados são suplementados com uma qualquer forma de incrementador da penetração. Estes incrementadores da penetração funcionam alargando as junções justas das células epiteliais superiores (Burstein, 1985, Trans. Ophthalmol. Soc. U. K. 104(4): 402-9; Ashton et al., 1991, J. Pharmacol. Exp. Ther. 259(2): 719-24; Green et al., 1971, Am. J. Ophthalmol. 72(5): 897-905). O incrementador da penetração mais habitualmente utilizado é um cloreto de benzalcónio (Tang et al., 1994, J. Pharm. Sei. 83(1): 85-90; Burstein et al, 1980, Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 19(3): 308-13), que também funciona como conservante contra a contaminação microbiana. Ele é tipicamente adicionado a uma concentração final de entre 0,01 e 0,05 %. Métodos de despiste
Podem identificar-se os compostos adequados (que não fazem parte da invenção) recorrendo a diversos métodos de despiste (que também não fazem parte da invenção) . Por exemplo, pode administrar-se um composto candidato a um sujeito que apresenta ou está em risco de desenvolver degeneração macular ou outras formas de doença da retina cuja etiologia envolva a acumulação de A2E e/ou de lipofuscina, e pode ser medida a acumulação de um composto retinotóxico, tal como A2E. Um fármaco que origine menor acumulação de um composto retinotóxico, em comparação com 76 um controlo (ausência do fármaco) seria deste modo identificado como um fármaco adequado.
Em alternativa, podem analisar-se RAL e tecido RPE quanto à presença de A2E e/ou dos seus precursores.
EXEMPLOS EXEMPLO 1: Síntese de Compostos
Pode sintetizar-se o composto da invenção, bem como os outros compostos descritos mas não reivindicados neste documento, por métodos que são conhecidos dos especialistas da técnica. Por exemplo, descreve-se adiante em pormenor um processo para a síntese do composto 7, no Esquema 3.
Esquema 3 \ tf
ACM, re"1"0
Aqueceu-se uma mistura de acetonitrilo (60 mL) e 2-amino-l,3,-tiazole-4-carboxilato de etilo (0,54 g, 3 mmol) e N-fluorobenzenossulfonimida (3,3 g, 9 mmol) à temperatura de refluxo durante 18 horas. A cor muda de amarelo para avermelhado. Concentra-se a mistura reaccional e purifica-se por métodos cromatográficos: cromatografia em coluna (2-5 % de metanol em clorofórmio) , CCF preparativa 77 (2 % de metanol em clorofórmio), HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Luna Phenyl-hexyl (150x4,6 mm de Dl, partículas de 3 ym) , λι=215 nm, caudal: 0,8 mL/minuto, volume injectadio: 5 mL, tempo de corrida: 31 minutos, gradiente de fase móvel: A: água com 0,1 % de TFA em volume TFA; B MeCN com 0,1 % de TFA em volume), e CCF preparativa (10 % de MeOH em clorofórmio) , para se obter um sólido castanho (380 mg). LCMS m/z: 145, 173, 191, 381, e 399. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDCI3) δ: 1,3 ppm (m, 3H Me) e 4,8 ppm (m, 2H, CH2) . EXEMPLO 2: Confirmação da Base de Schiff In Vitro
Utilizou-se espectroscopia no UV/VIS para monitorizar a formação da base de Schiff por condensação do RAL com o grupo amina primário de um composto da invenção. A análise in vitro da condensação levando à formação da base de Schiff a partir do RAL foi levada a cabo para os compostos descritos 1, 2, 3,4,5, e 6, e os resultados estão listados na Tabela 1.
Na análise da fase de solução, mediram-se os valores de Xmax tanto para o composto livre como para a base de Schiff produto da sua condensação com RAL (RAL-SBC), em conjunto com o valor de tau para o RAL-SBC. Tal como se utiliza neste documento, "RAL-SBC" significa a base de Schiff obtida como produto da condensação de RAL e de um composto de RAL. Leva-se a cabo a análise da fase de solução utilizando uma mistura a 100:1 do composto e de 78 RAL, mediante protocolos conhecidos na técnica. Testaram-se diversos sistemas solventes, incluindo aquosos, etanol, octanol, e clorofórmiormetanol (diversos, por exemplo a 2:1). Determinaram-se os valores de cinéticas de solução que se verificou dependerem fortemente das condições dos solventes. As Fiquras 4a e 4b mostram os resultados da condensação para formação da base de Schiff para o composto 6 e RAL (a 100:1) em clorofórmio:metanol (a 2:1).
Também se levou a cabo a análise da fase sólida da condensação para formação da base de Schiff utilizando uma mistura a 1:1 do composto e de RAL. Levou-se a cabo a análise da fase sólida utilizando protocolos conhecidos na técnica. Seca-se a mistura sob azoto e a reacção de condensação ocorre por completo.
Leva-se a cabo a análise da fase liquida utilizando protocolos conhecidos na técnica e medem-se Xmax, tau (RAL-SBC vs. APE/A2PE e inibição competitiva). As condições lipossomais são mais próximas das condições in situ. EXEMPLO 3: Valores de Log P e de pKa
Mostram-se na Tabela 1 os valores de Log P para os compostos 1, 2, 3, 4, 5, e 6. Os coeficientes de partição (log P) são os valores do log da razão [Xorgaânico] / [Xaquosol para o composto X a um pH ao qual X seja neutro, não ionizado. Valores maiores do que zero denotam 79 propriedades lipofílicas crescentes, e menores do que zero, propriedades hidrofilicas crescentes. Utiliza-se habitualmente octanol a titulo de solvente orgânico. Os exemplos são como se segue:
Log P = 2 quando X é 102 mais solúvel em solvente orgânico do que aquoso.
Log P = 0 quando X é igualmente solúvel em ambos.
Log P = -2 X é 102 mais solúvel em solvente aquoso do que em solvente orgânico.
Os valores de Log P são tipicamente calculados por um algoritmo, (e não medidos experimentalmente) utilizando programas computacionais tais como o Palias e o ACDlabs. Os resultados dos cálculos variam consoante o programa mas são considerados como aproximações, em ordem de grandeza.
Os valores de pKa estão listados na Tabela 1 para os compostos 1, 2, 3, 4, 5, 6, e 7. Os valores de pKa são medidos utilizando métodos conhecidos na técnica. A acidez de um ácido geral, HA, é expressa pela equação quimica: h3ct+a- HA + H20 80 que é descrita pela sua constante de equilíbrio K. De acordo com a definição geral de uma constante de equilíbrio, K é expresso por K> PsOttA-] [HA][H20]
Uma vez que em solução aquosa [H20] será uma constante valendo 55 moles l-1, este número pode ser incorporado numa nova constante Ka, definida como constante de acidez: jíWl molesl, [HA]
Quando se exprime esta medição em escala logarítmica, usa-se pKa = -log Ka. Um ácido com um pKa menor do que 1 é definido com um ácido forte, um ácido com um pKa maior do que 4 é fraco. 0 volume de distribuição (V) de um fármaco pode variar amplamente consoante o pKa do composto. O volume de distribuição relaciona a quantidade de composto no corpo com a quantidade de composto no sangue ou no plasma. 81 Tabela 1.
Escuridão A adaptação escuridão é a recuperação da sensibilidade visual após exposição a luz. A adaptação à escuridão tem múltiplas componentes incluindo tanto processos rápidos (neuronais) como processos lentos (fotoquimicos) . A regeneração dos pigmentos visuais está relacionada com o processo fotoquimico lento. Medem-se as taxas de adaptação à escuridão por diversas razões. A cegueira nocturna resulta de uma falha na adaptação à escuridão (perda de sensibilidade visual à luz) . É possível encontrar uma dose segura para a visão nocturna medindo os 82 efeitos de fármacos sobre a sensibilidade visual adaptada à escuridão.
Um electro-retinograma (ERG) é utilizado para se medir a adaptação à escuridão em condições normais, em comparação com condições incluindo um fármaco. 0 ERG é a medição do potencial do campo eléctrico emitido pelos neurónios da retina durante a sua reacção a um estimulo luminoso definido experimentalmente. Mais especificamente, o ERG mede os potenciais de campo eléctricos na córnea após um relâmpago luminoso (por exemplo, de 50 ms) . os potenciais dos campos são de entre 102 e 103 microvolt, com origem nas células da retina. O ERG é uma medição não invasiva que se pode levar a cabo quer em sujeitos vivos (humanos ou animais) ou num olho hemi-sectado em solução, que tenha sido cirurgicamente removido de um animal vivo. O ERG obriga a uma anestesia geral que torna mais lenta a adaptação à escuridão e que deve ser levada em conta na concepção das experiências.
Numa análise tipica por ERG de uma experiência de adaptação à escuridão, adaptam-se os diversos ratos à escuridão durante horas, para se atingir um estado consistente de sensibilidade à luz. Procede-se então a um "foto-branqueamento" do rato, isto é, expõe-se brevemente a uma luz suficientemente forte para esvaziar temporariamente a retina de 11-cis-RAL livre (por exemplo, 2 minutos a 300 83 lux) . 0 rato é de novo colocado imediatamente na escuridão para que se inicie a adaptação à escuridão, isto é, a recuperação da sensibilidade à luz devida à regeneração de pigmento visual. Utiliza-se o ERG para se medir a velocidade de adaptação do rato à escuridão, recuperando a sensibilidade à luz. Especificamente, define-se um critério de resposta variável para a sensibilidade à luz (veja-se a Figura 5). A medição do ERG é feita após uma duração especifica da recuperação à escuridão após branqueamento (por exemplo, 30 minutos) que se determina anteriormente por análise cinética (vejam-se as Figuras 6a e 6b). Utiliza-se um ajuste de uma curva para calcular os valores para a variável sensibilidade. A Figura 6a mostra a recuperação sob anestesia, no mesmo rato, incluindo a cinética de adaptação à escuridão para Y5o e para σ. Observa-se uma adaptação mais lenta com menor sensibilidade à luz quando Y5o atinge -4,0 e tau = 22,6 minutos. A Figura 6b mostra a recuperação sem anestesia (em 5 ratos diferentes) incluindo a cinética de adaptação à escuridão para Y50. Observa-se uma adaptação mais rápida com uma maior sensibilidade à luz quando Y5o atinge -5,5 e tau = 9,2 minutos.
Segue-se o mesmo paradigma descrito acima para se encontrarem gamas de dose. Tal como se ilustra adiante na Figura 7, no protocolo de detecção de gamas de dose por ERG, o composto 6 administrado i.p. diminui a sensibilidade 84 à luz de ratos adaptados dependente da dose. 0 efeito 3 horas. à escuridão, de uma forma sobre a visão diminui passadas
EXEMPLO 5; Análise por RMN das Reacções de RAL
Utilizou-se espectroscopia de RMN para monitorizar a condensação à base de Schiff e a formação de anel do RAL com a amina primária de um composto da invenção. A análise por RMN das reacções de RAL foi levada a cabo para os compostos descritos 6, 8 e 9, tal como se ilustra na Figura 8 e se apresenta na Tabela 2. As velocidades de condensação em clorofórmio puro são como se segue: composto 6>8>9.
Tabela 2.
EXEMPLO 6: Inibição da Formação de A2E
Esta experiência é concebida para se estabelecer uma prova de que uma injecção i.p. crónica de um composto armadilha de RAL diminui a taxa de acumulação de A2E em 85 ratos Sprague Dawley de tipo selvagem. Nestas experiências compara-se a eficácia do tratamento pelos compostos armadilha de RAL com a de compostos de controlo, e com a ausência de tratamento.
Materiais e Métodos:
Leva-se a cabo o estudo com ratos Sprague Dawley de tipo selvagem. Os grupos de ratos por tratamento incluem por exemplo, 8 ratos de ambos os géneros por cada conjunto de condições de tratamento. Trata-se cada animal por um dos seguintes conjuntos de condições: • Controlos: (1) ácido 13-cis-retinóico para inibir os locais de ligação retinóides das proteínas do ciclo visual, a título protocolo de controlo, na medida em que um tal tratamento diminui a quantidade de trans-RAL livre que é libertada, e portanto está disponível para formar A2E, mas sem os efeitos colaterais indesejáveis de cegueira nocturna, e (2) um composto comercialmente disponível clinicamente conhecido por modular a função da retina em seres humanos, sabendo-se experimentalmente que forma um composto de adição, base de Schiff, com o RAL livre, tanto in vitro como in vivo, em modelos animais. • Veículo
Composto 86 • Não tratados
Testa-se uma série de compostos, por exemplo, 4 compostos. Testam-se os compostos com uma gama de doses, incluindo 1, 5, 15, e 50 mg/kg. Administra-se diariamente o tratamento durante 8 semanas, por injecção i.p..
Química:
As experiências utilizam uma série de serviços de química. Por exemplo, estas experiências utilizam compostos comercialmente disponíveis dispondo de folhas de especificação para caracterizar as suas impurezas. Também se sintetizam compostos. Preparam-se os compostos em quantidades suficientes para os doseamentos pretendidos. As formulações de cada composto são adequadas para utilização nos estudos iniciais de segurança para animais que envolvem injecção intraperitoneal (i.p.). Determinam-se os três atributos seguintes dos produtos de reacção, bases de Schiff, do trans-RKL com os compostos da invenção: • estabilidade em relação a velocidades reaccionais • propriedades de absorção, especificamente máximos de absorção no uv-vis e coeficientes de extinção (veja-se por exemplo, a Figura 5 em Rapp e Basinger, Vision Res. 22: 1097, 1982) ou a análise da cinética reaccional nos espectros de RMN . 87 • log P e valores de solubilidade log D, por exemplo calculados.
Biologia e Bioquímica:
As experiências descritas neste documento utilizam diversos serviços de biologia e de bioquímica. Estabelece-se uma dose ao "nível de não efeito" (NOEL) dos compostos da invenção para tratamento diário, por exemplo, no coelho, com um protocolo de irritação ocular e no roedor com a medição por ERG da adaptação à escuridão em reacçoes visuais à estimulação com luz. Depois do tratamento e antes de se retirarem os olhos, levam-se a cabo os seguintes ensaios não invasivos nos animais, por exemplo, em coelhos: • RPE e degeneração de células fotorreceptoras, tal como evidenciado pela fotografia dos fundos (Karan, et al. 2005, PNAS 102: 4164) • Drusas extracelulares e lipofuscina intracelular, tal como se mede por fotografia fluorescente dos fundos (Karan, et al., 2005) 2003; e
Caracterizam-se as reacções à luz pelo ERG (Weng, et al., Cell 98: 13, 1999). Mede-se a concentração intracelular de A2E em extractos de células RPE de retina em todos os animais tratados, quando se conclui o protocolo de tratamento, utilizando um método analítico tal como os descritos por Karan, et al., 2005; Radu, et al., 88
Parish, et al., PNAS 95: 14609, 1998. Por exemplo, numa amostra proveniente de animais tratados, ensaia-se um olho, e guarda-se o outro olho para uma análise histológica (tal como se descreve adiante). Nos animais restantes, ensaiam-se em separado ambos os olhos para determinar a formação de A2E .
Nos olhos após o tratamento que se guardaram para a histologia (tal como se descreveu acima), avalia-se a morfologia do tecido da retina e das RPE por técnicas de histologia por microscopia óptica (Karan, et al., 2005, com a excepção de que não é utilizada microscopia eletrónica nas experiências descritas neste documento).
Avalia-se a segurança do regime de tratamento utilizando, por exemplo, uma combinação de: • Observações diárias documentadas do comportamento animal e dos seus hábitos alimentares ao longo do período de tratamento. • Desempenho visual tal como medido no ERG no final do período de tratamento. • Histologia ocular no final do período de tratamento.
Lisboa, 22 de Outubro de 2012.

Claims (4)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto que seja ei<
ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
2. Uma composição farmacêutica incluindo o composto da reivindicação 1 ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico e um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico.
3. Um composto consoante a reivindicação 1 para utilização no tratamento da degeneração da mácula e de outras formas de doença da retina, cuja etiologia envolva a acumulação de A2E e/ou de lipofuscina no tecido da retina.
4. Utilização de um composto consoante a reivindicação 1 no fabrico de um medicamento para tratar a degeneração da mácula e de outras formas de doença da retina, cuja etiologia envolva a acumulação de A2E e/ou de lipofuscina no tecido da retina, num sujeito. Lisboa, 22 de Outubro 2012.
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