BRPI0610308A2 - composições e métodos para o tratamento de doença retinal - Google Patents

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John E Dowling
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Abstract

COMPOSIçõES E MéTODOS PARA O TRATAMENTO DE DOENçA RETINAL A presente invenção se refere a composições e métodos para o tratamento de degeneração macular e de outras formas de doenças retinais cuja etiologia envolve o acumulode A2E e/ou lipofuscina, e mais especificamente, para a prevenção da formação e/ou acúmulo de A2E são descritos.

Description

"COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA O TRATAMENTO DE DOENÇARETINAL"
CAMPO DA INVENÇÃO
O referido pedido se refere às composições emétodos para o tratamento de degeneração macular e outrasformas de doenças da retina cuja etiologia envolve aacumulação de A2E e/ou lipofuscina no tecido da retina, maisespecificamente, para prevenir a acumulação de A2E.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Duas formas de doenças da retina incluem: a doençade Stargardt, que afeta jovens adultos, e a degeneraçãomacular relacionada à idade (DMRI),1 que afeta adultos demeia idade e mais velhos. Ambas as formas são caracterizadaspela progressiva degeneração dos foto receptores de conesituados na região da mácula, cuja degeneração leva a perdade visão de acuidade elevada no campo visual central. Adoença foi associada com a acumulação de produtosbioquímicos tóxicos, incluindo lipofuscina, dentro dascélulas do epitélio pigmentado da retina (EPR) e das drusasextracelulares quando as células EPR estão em contato com amembrana de Bruch. A acumulação das referidas misturasretinotóxicas é um dos mais importantes fatores de riscoconhecidos na etiologia da DMRI.
A DMRI começa como uma "modalidade seca", que nãopossui complicações vasculares. Presentemente, não existemtratamentos conhecidos para a forma seca de DMRI. Umpaciente a cada dez progride para um estágio mais avançadoda doença conhecido como "modalidade úmida" de DMRI, que écaracterizada pela neovascularização coroideana que invade amácula e rompe o tecido da retina e seu epitélio. A maioriados tratamentos correntes para a forma úmida de DMRI suprimeo crescimento vascular ou o processo inflamatório.
Durante o ciclo visual normal (resumido na figura 1), a maioria da parte trans-retinal é seqüestrada pelasproteínas opsinas nos segmento externos dos foto receptoresdas membranas de disco. 0 referido mecanismo de seqüestroprotege o grupo trans-retinal de reagir comfosfatidiletanolamina (FE) antes que desidrogenase trans-retinal (RDH) converta o trans-retinal em álcool trans-retinol. No entanto, algumas moléculas trans-retinal escapamdo seqüestramento, e reagem com fosfatidiletanolamina paraformar primeiro N-retinilideno-fosfatidiletanolamina (APE) edepois N-retinilideno-N-retinil-fosfatidiletanolamina (A2PE)nos discos dos segmentos externos dos foto receptores. Tantoas moléculas de A2PE quanto as de trans-retinal que tenhamescapado- do seqüestramento são transportadas para fora dasmembranas dos discos foto receptores por um Transportadorcassete -aglutinador de ATP chamado proteína Rim (RmP) ouABCA4 (anteriormente, ABCR). A seguir do referidotransporte, as moléculas de trans-retinal são reduzidas paratrans-retinol pela RDH e cruzam o segmento externo (SE) damembrana plasmática para o espaço extracelular onde érecolhida por células do epitélio pigmentado da retina(EPR).
As moléculas A2PE são recolhidas pelos lisossomosdas células EPR quando as células EPR ingerem os segmentosexteriores do foto receptor que são vertidos rotineiramente.
Uma vez dentro dos lisossomos, A2PE é convertidoirreversivelmente para A2E, o que causa a falha dolisossomo. A falha do lisossomo envenena as células EPR ecompromete sua habilidade de proporcionar suporte bioquímicopara os foto receptores da retina, levando à progressivadegeneração de ambos os tipos de célula.
Múltiplos fatores afetam a razão de acumulação deA2E, tanto os fatores genéticos como os ambientais. Porexemplo, uma mutação hereditária em ambas as cópias de genestransportadores de ABCA4 aumenta a acumulação de A2E e levaà doença de Stargardt em crianças e em jovens adultos. Umaforma acesso tardio da doença de Stargardt está associadacom mutações de ABCA4 que são mais benignas. Muitosacreditam que a doença de Stargardt é um acesso precoce deDMRI, onde a acumulação normal de A2E ligada à idade éacelerada pela mutação de ABCA4 em uma extensão tal que adoença é desencadeada décadas antes do surgimento normal deDiMRI.
Em relação aos fatores ambientais, já está bemestabelecido em modelos com animais que a razão de formaçãode A2E varia de acordo com a exposição à luz. Foi constatadoque um ácido graxo (fosfatidilglicerol) consegue proteger ascélulas EPR de A2E induzindo a morte das células, e queoutros fatores alimentares podem influenciar a progressão dadoença, incluindo o zinco (que afeta a atividadeoxirredutase do retinol).
Existe uma necessidade de tratamentos efetivospara as modalidades secas de DMRI e para a doença deStargardt, os quais impeçam a progressão da doença epreservem ou restaurem a visão.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere às composições emétodos para o tratamento de degeneração macular e outrasformas de doenças da retina cuja etiologia envolve aacumulação de A2E e/ou lipofuscina no tecido da retina.
Em uma modalidade, a presente invenção proporcionacomposições e métodos para o tratamento de degeneraçãomacular e outras doenças da retina com uma etiologia queenvolve uma acumulação de A2E e/ou lipofuscina pelalimitação da formação de A2E citotóxica. Por exemplo, aformação de A2E é evitada ou reduzida pela limitação daquantidade de trans-retinal não seqüestrada disponível parareagir com fosfatidiletanolamina (FE) nos segmentos externosdos foto receptores. Em uma abordagem, um compostoterapêutico como, por exemplo, uma "armadilha de retinal" éadministrada a um paciente, por meio do qual a droga competecom FE pelo trans-retinal através da formação de um adutorde base Schiff. "Retinal livre" é definido como o retinalque não está ligado a uma cicloproteína visual.
Em uma outra modalidade, a invenção se relaciona aum método de identificação de uma droga para tratar adegeneração macular e outras formas de doenças da retinacuja etiologia a acumulação de A2E e/ou lipofuscina que podeincluir a administração de um agente candidato a umindivíduo possuindo, ou com risco de desenvolver,degeneração macular e doenças da retina, e medindo aformação de A2E na presença de agente candidato, em relaçãoà formação de A2E na ausência de agente candidato.
Uma grande variedade de drogas está contempladapara o uso nos métodos de acordo com a invenção. Em algumasmodalidades, a formação dos inibidores de A2E incluiarmadilhas de retinal.
Por exemplo, o alvo farmacológico dosreferidos compostos de armadilhas de retinal é o trans-retinal que tenha escapado do seqüestramento por opsinas nossegmentos externos dos foto receptores. Armadilhas deretinal incluem, por exemplo, as aminas cíclicas e as aminasheterocíclicas de cinco ou seis membros as quais podempossuir um ou mais pares de ligações duplas conjugadas, e,por exemplo, podem ser aromáticas. Em algumas modalidades, aarmadilha de retinal é administrada a um indivíduo como umaformulação tópica para distribuição por gotas nos olhos ouvia um adesivo de pele.
A presente invenção se refere a um método detratar ou prevenir a degeneração macular e outras formas dedoenças da retina cuja etiologia envolve a acumulação de A2Ee/ou lipofuscina em um indivíduo, o método sendo aadministração de uma composição que reduz o nível deacumulação de A2E em relação ao nível de acumulação de A2Eno indivíduo que não está recebendo a administração dacomposição. A invenção também se relaciona a um método paratratar ou prevenir a degeneração macular e outras formas dedoenças da retina cuja etiologia envolve a acumulação de A2Ee/ou lipofuscina em um indivíduo pela administração para oindivíduo de uma composição que reduz o nível de formação deA2E em relação a o nível de formação de A2E no indivíduo quenão está recebendo a administração da composição.
Em algumas modalidades, os métodos da invençãoposteriormente incluem o diagnóstico de degeneração maculare outras formas de doenças da retina cuja etiologia envolvea acumulação de A2E e/ou lipofuscina no indivíduo. Em outrasmodalidades, os métodos posteriormente incluem omonitoramento da degeneração macular e de outras formas dedoenças da retina cuja etiologia envolve a acumulação de A2Ee/ou lipofuscina no indivíduo.
Em um aspecto, a invenção se relaciona aadministração de uma composição que inclui um compostoselecionado a partir de benzocaína, procaína, ortocaína,tricaína (MS222, Composto 6), e metil antranilato.
Em um aspecto, os métodos da invenção incluem aadministração de uma composição que inclui um composto da
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fórmula IV: 0H IV, onde X é 0, N(H), ou S, het éuma heterociclina de 5 ou 6 membros, néO, 1, 2, ou 3, ecada D é um grupo alquila inferior e não ramificado. Cada Dpode ser o mesmo ou diferente. Em uma modalidade, os Ds sãoos mesmos.
U é um substituinte selecionado a partir de átomohalogênio; ciano; alquila inferior no qual um ou mais átomosde hidrogênio no grupo de alquila inferior são opcionalmentesubstituídos por grupos selecionados a partir de um átomo dehalogênio, hidroxila, carbamoila, amina, arila, e um grupoheterociclico que pode ser bicíclico ou monocíclico quecontenha um ou mais heteroátomos selecionados a partir deátomos de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; alquiltioinferior no qual um ou mais átomos de hidrogênio no grupoalquila são opcionalmente substituídos por gruposselecionados a partir de um átomo halogênio, hidroxila,carbamoila, amina, e arila; alquila sulfonila inferior noqual um ou mais átomos de hidrogênio no grupo alquila sãoopcionalmente substituídos por grupos selecionados a partirde um átomo de halogênio, hidroxila, carbamoila, amina, earila; hidroxila; alcóxi inferior; formila; alquilcarbonilainferior; arilcarbonila; carboxila; alcóxicarbonilainferior; carbamoila; N-alquilcarbamoila inferior; N, N-di-alquilaminacarbonil inferior; amina; N-alquilamina inferior;N, N-di-alquilamina inferior; formilamina; alquila carbonilamina inferior; aminasulfonilamina; (N-alquilamina inferior)sulfonilamina; (N, N-di-alquila inferior amina)sulfonilamina; arila, opcionalmente substituídos por gruposselecionados a partir de um átomo de halogênio, hidroxila,carbamoila, arila e amina; e um grupo heterociclico que podeser bicíclico ou monocíclico que contenha um ou maisheteroátomos selecionados a partir de átomos de nitrogênio,oxigênio, e enxofre.
Em uma modalidade cada D é metila.
Em algumas modalidades, os substituintes (U) sãoselecionados de maneira que o primeiro pKa do anel de NH2 éaproximadamente 3,5.
Em um aspecto, os métodos da invenção incluem aadministração de uma composição que inclui um composto da
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fórmula I: I, onde W, X, Y, e Z são cada,
independentemente, N, S, 0, CU ou CH, e pelo menos um entreW, X, Y, e Z é Ν; η é 0, 1, 2, 3, ou 4, A é
<formula>formula see original document page 9</formula>
; D é alquila inferior não
ramificado; R uma alquila de cadeia inteira substituída ounão substituída Cl, C2, C3, C4, C5, C6, Cl, ou C8, ou umaalquila de cadeia ramificada substituída ou não substituídaC3, C4, C5, C6, C7, ou C8.
U é um substituinte selecionado a partir de umátomo de halogênio; ciano; alquila inferior no qual um oumais átomos de hidrogênio do grupo de alquila inferior sãoopcionalmente substituídos por grupos selecionados a partirde um átomo de halogênio, hidroxila, carbamoila, amina,arila, e um grupo heterocíclico que pode ser bicíclico oumonocíclico que contenha um ou mais heteroátomos selecionadoa partir de átomos de nitrogênio, oxigênio, e enxofre;alquiltio inferior onde um ou mais átomos de hidrogênio nogrupo alquila são opcionalmente substituídos por gruposselecionados a partir de um átomo halogênio, hidroxila,carbamoila, amina, e arila; alquila sulfonila inferior ondeum ou mais átomos de hidrogênio no grupo alquila sãoopcionalmente substituídos por grupos selecionados a partirde um átomo de halogênio, hidroxila, carbamoila, amina, earila; hidroxila; alcóxi inferior; formila; alquilcarbonilainferior; arilcarbonila; carboxila; alcóxicarbonilainferior; carbamoila; N-alquilcarbamoila inferior; N, N-di-alquilaminacarbonila inferior; amina; N-alquilaminainferior; N, N-di-alquilamina inferior; formilamina;inferior alquilcarbonilamina; aminasulfonilamina; (N-alquilamina inferior) sulfonilamina; (N, N-di-alquilaminainferior) sulfonilamina; arila, opcionalmente substituídospor grupos selecionados a partir de um átomo de halogênio,hidroxila, carbamoila, arila e amina; e grupo heterocíclicoque pode ser bicíclico ou monocíclico que contenha um oumais heteroátomos selecionados a partir de átomos denitrogênio, oxigênio, e enxofre.
Em uma modalidade, a identidade de W, X, Y, e Z étal que o composto compreende um anel de piridina,piridazina, pirazina ou pirimidina.
Em algumas modalidades, U é arila. Por exemplo, Upode ser benzeno. U pode ser também um halo-benzenosubstituído.
Em algumas modalidades, A é OH . . Em algumasmodalidades, A é 0H e D é metila.
Em algumas modalidades, dois substituintes Usadjacentes estão conectados para formar um anel de 5 ou 6membros opcionalmente substituídos. Por exemplo, ossubstituintes podem estar conectados para formar um anelbenzeno, formando um composto possuindo uma estrutura de
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acordo com a fórmula Ia: Ia' onde X, Y, e Zsão cada um dos quais, independentemente, N, 0, S, CH, ouausente, de modo que pelo menos um entre X, Y, e Z é Ν; ρ é0, 1, 2, ou 3, B é um átomo de halogênio, hidroxila,carbamoila, arila ou amina substituída ou não substituída, A
<formula>formula see original document page 11</formula>
é 0H ° , D é alquila inferior nãosubstituído, e R é uma alquila de cadeia inteira substituídaou não substituída Cl, C2, C3, C4, C5, C6, cl, ou C8, ou umaalquila de cadeia ramificada substituída ou não substituídaC3, C4, C5, C6, cl, ou C8.
Os compostos da fórmula 1 podem incluir:
<formula>formula see original document page 11</formula>
Em uma modalidade, a composição usada nos métodosda invenção inclui o composto ' , ou um salderivado farmaceuticamente aceitável.
Em um aspecto, os métodos da invenção incluem aadministração de uma composição que inclui um composto dafórmula II ou IIa: A (U)m II ou NH* na=, onde Q, T,e V são cada um dos quais, independentemente, N ou NH, S, 0CU ou CH, de modo que pelo menos um entre Q, T e V não é CUou CH; o anel pontilhado representa duas ligações duplas nointerior do anel, as quais cumprem com as exigências devalência dos átomos e heteroátomos presentes no anel; m é O,
<formula>formula see original document page 12</formula>
1, ou 2; A -------- ; D é alquilainferior não ramificada; R é uma alquila de cadeia inteirasubstituída ou não substituída Cl, C2, C3, C4, C5, C6, C7,ou C8, ou uma alquila de cadeia ramificada substituída ounão substituída C3, C4, C5, C6, C7, ou C8.
U é um substituinte selecionado a partir de umátomo de halogênio; ciano; alquila inferior no qual úm oumais átomos de hidrogênio no grupo de alquila inferior sãoopcionalmente substituídos por grupos selecionados a partirde um átomo de halogênio, hidroxila, carbamoila, amina,arila, e um grupo heterocíclico que pode ser bicíclico oumonocíclico que contenha um ou mais heteroátomosselecionados a partir de átomos de nitrogênio, oxigênio, eenxofre; alquiltio inferior onde um ou mais átomos dehidrogênio no grupo alquila são opcionalmente substituídospor grupos selecionados a partir de um átomo de halogênio,hidroxila, carbamoila, amina, e arila; alquilsulfonilainferior onde um ou mais átomos de hidrogênio do grupoalquila são opcionalmente substituídos por gruposselecionados a partir de um átomo halogênio, hidroxila,carbamoila, amina, e arila; hidroxila; alcóxi inferior;formila; alquilcarbonila inferior; arilcarbonila; carboxila;alcóxicarbonila inferior; carbamoila; N-alquilcarbamoilainferior; N, N-di-alquilaminacarbonila inferior; amina; N-alquilamina inferior; N, N-di-alquilamina inferior;formilamina; alquilcarbonilamina inferior;aminasulfonilamina; (N-alquilamina inferior) sulfonilamina;(N, N-di-alquilamina inferior) sulfonilamina; arila,opcionalmente substituído por grupos selecionados a partirde um átomo halogênio, hidroxila, carbamoila, arila e amina;e um grupo heterocíclico que pode ser bicíclico oumonocíclico que contenha um ou mais heteroátomos selecionadoa partir de átomos de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; e
Em uma modalidade, em compostos da fórmula II oulia, U é arila. Por exemplo, U pode ser benzeno.; U pode sertambém um anel halo-substituído do benzeno.
Em algumas modalidades, em compostos da fórmula II
<formula>formula see original document page 13</formula>
ou lia, A é 0H Em alguns compostos, cada D é metila.
Em uma modalidade, em compostos da fórmula Il oulia, Q, T, e V são selecionados de maneira que a composiçãoinclui um anel de furano ou tiofeno.
Em uma modalidade, em compostos da fórmula II oulia, U é alquila inferior. Por exemplo, U pode ser metil.Em uma modalidade, em compostos da fórmula II oulia, U é um átomo halogênio. Por exemplo, U pode ser flúorou cloro.
Um exemplo de uma composição útil para os métodos
<formula>formula see original document page 14</formula>
da invenção inclui o composto υ ou um sal derivadofarmaceuticamente aceitável.
Em um aspecto, os métodos da invenção incluem aadministração de uma composição que inclui um composto da
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fórmula III:----- , onde L é uma ligação ou CH2;
<formula>formula see original document page 14</formula>
A é 0H ; D is alquila inferior nãoramificado; R é uma alquila de cadeia inteira substituída ounão substituída Cl, C2, C3, C4, C5, C6, C7, ou C8, ou umaalquila de cadeia ramificada substituída óu não substituídaC3, C4, C5, C6, C7, ou C8, e k é 0, 1, 2, 3, ou 4.
U é um substituinte selecionado a partir de umátomo de halogênio; ciano; alquila inferior no qual um oumais átomos de hidrogênio do grupo de alquila inferior sãoopcionalmente substituídos por grupos selecionados a partirde um átomo halogênio, hidroxila, carbamoila, amina, arila,e um grupo heterocíclico que pode ser bicíclico oumonocíclico que contenha um ou mais heteroátomosselecionados a partir de átomos de nitrogênio, oxigênio, eenxofre; alquiltio inferior no qual um ou mais átomos dehidrogênio no grupo alquila são opcionalmente substituídospor grupos selecionados a partir de um átomo de halogênio,hidroxila, carbamoila, amina, e arila; alquilsulfonilainferior no qual um ou mais átomos de hidrogênio no grupoalquila são opcionalmente substituídos por gruposselecionados a partir de um átomo de halogênio, hidroxila,carbamoila, amina, e arila; hidroxila; alcóxi inferior;formila; alquilcarbonila inferior; arilcarbonila; carboxila;alcóxicarbonila inferior; carbamoila; N-alquilcarbamoilainferior; N,N-di-alquilaminacarbonila inferior; amina; N-alquilamina inferior; N,N-di-alquilamina inferior;formilamina; alquilcarbonilamina inferior;aminasulfonilamina; (N-alquilamina inferior) sulfonilamina;(N, N-di-alquilamina inferior) sulfonilamina; arila,opcionalmente substituídas por grupos selecionados a partirde um átomo de halogênio, hidroxila, carbamoila, arila eamina; e um grupo heterocíclico que pode ser bicíclico oumonocíclico que contenha um ;ou mais heteroátomosselecionados a partir de átomos de · nitrogênio, oxigênio, eenxofre.
Em algumas modalidades, em compostos da fórmula
<formula>formula see original document page 15</formula>
III, A é 0H . Em alguns compostos, cada D é metila.
Em algumas modalidades, em compostos da fórmulaIII, U is arila. Por exemplo, U pode ser benzeno. Em algumasmodalidades, U é um anel de halo-benzeno substituído.
Em um aspecto, os métodos da invenção incluem aadministração de uma composição que inclui um composto dafórmula III, na qual dois substituintes do tipo U adjacentesestão conectados para formar um anel de 5 ou 6 membrosopcionalmente substituídos.
Por exemplo, os métodos da invenção incluem aadministração de uma composição que inclui um composto dafórmula III, onde substituintes do tipo U adjacentes estãoconectados como um anel heterocíclico, formando um compostopossuindo uma estrutura de acordo com a fórmula IIIa:
<formula>formula see original document page 16</formula>
na qual L é uma ligação simples ou
CH2, X, Y, e Z são cada um dos quais, independentemente, N,NH, O, S, CB, CH, ou ausente, de modo que pelo menos umentre X, Y, e Z é N ou NH; péO, 1, 2, ou 3; Bé um átomode halogênio, hidroxila, carbamoila, arila ou amina; A é D.
<formula>formula see original document page 16</formula>
D é alquila inferior nãoramificado; e R é uma alquila de cadeia inteira substituídaou não substituída Cl, C2, C3, C4, C5, C6, C7, ou C8, ou umaalquila de cadeia ramificada substituída ou não substituídaC3, C4, C5, C6, C7, ou C8.
Em uma modalidade, no composto da fórmula IIIa, oanel heterocí clico fundido é um anel de 6 membros. Porexemplo, o anel pode ser um anel de piridina.
Em uma modalidade, no composto da fórmula IIIa, oanel heterocíclico fundido é um anel de 5 membros. Porexemplo, o anel pode ser tiazola, oxazola, ou imidazola.
Em uma modalidade, no composto da fórmula IIIa, Bé arila. Por exemplo, B é benzeno.
Em uma modalidade, os métodos da invenção incluema administração de uma composição que inclui um compostoselecionados a partir deou seus sais derivadosfarmaceuticamente aceitáveis.
Em um aspecto, os métodos da invenção incluem aadministração de uma composição cronicamente para tratar ouprevenir degeneração macular e outras formas de doenças daretina cuja etiologia envolva a acumulação de A2E e/oulipofuscina.
Em um aspecto, a invenção também se refere a ummétodo de identificar uma droga para o tratamento ou paraprevenir a degeneração macular e outras formas de doenças daretina cuja etiologia envolve a acumulação de A2E e/oulipofuscina, através da administração de uma droga candidataa um indivíduo possuindo, ou que possui o risco dedesenvolver, degeneração macular ou outras formas de doençasda retina cuja etiologia envolva a acumulação de A2E e/oulipofuscina; e medindo a acumulação de A2E no indivíduo;onde a redução da acumulação de A2E na presença da drogacandidata em relação à acumulação de A2E na ausência da umadroga candidata indica que a droga candidata é a droga parao tratamento ou para a prevenção de degeneração macular e deoutras formas de doenças da retina cuja etiologia envolve aacumulação de A2E e/ou lipofuscina.
Em outro aspecto, a invenção se relaciona a ummétodo de identificação de uma droga para o tratamento oupara a prevenção de degeneração macular e de outras formasde doenças da retina cuja etiologia envolve a acumulação deA2E· e/ou lipofuscina, por contato com um modelo in-vitro dociclo visual com a droga candidata; e medindo a acumulaçãode A2E; onde a redução da acumulação de A2E na presença dadroga candidata em relação à acumulação de A2E na ausênciada droga candidata indica que a droga candidata é a drogapara o tratamento ou para a prevenção de degeneração maculare de outras formas de doenças da retina cuja etiologiaenvolve a acumulação de AZE e/ou lipofuscina.
A presente invenção se relaciona aos compostos e aseus usos para tratar a degeneração macular, incluindo amodalidade seca da DMRI e a doença de Stargardt, e outrasformas de doenças da retina cuja etiologia envolva aacumulação de A2E e/ou lipofuscina. Um aspecto da invençãoinclui um composto das fórmulas I, Ia, II, lia, III, IIIa,ou IV na qual um adutor de base Schiff do referido compostoe 11-cis-retinal possui um coeficiente de extinção igual aou menor do que o referido coeficiente de 11-cis-retinallivre. Em uma modalidade, o pico da absorção do adutor debase Schiff é um comprimento de onda igual a ou inferior queo referido pico de 11-cis-retinal não livre.
Um outro aspecto da invenção inclui um compostopossuindo a fórmula IV na qual X é O, N(H),
<formula>formula see original document page 19</formula>
ou S e het é um heterociclo de 5 ou 6 membros; η representaO, 1, 2, ou 3, e cada D é um grupo de alquila inferior nãoramificado. U é um substituinte selecionado a partir deátomos de halogênio; ciano; alquila inferior no qual um oumais átomos de hidrogênio do grupo do alquila inferior sãoopcionalmente substituídos por grupos selecionados a partirde um átomo de halogênio, hidroxila, carbamoila, amina,arila, e um grupo heterocíclico que pode ser monocíclico oubicíclico que contenha um ou mais heteroátomos selecionadosa partir de átomos de nitrogênio, oxigênio, e enxofre;alquiltio inferior no qual um ou mais átomos de hidrogêniono grupo alquila são opcionalmente substituídos por gruposselecionados a partir de um átomo de halogênio, hidroxila,carbamoila, amina, e arila; alquila sulfonila inferior noqual um ou. mais átomos de hidrogênio no grupo alquila sãoopcionalmente substituídos por grupos selecionados a partirde um átomo de halogênio, hidroxila, carbamoila, amina, earila; hidroxila; alcóxi inferior; formila; alquilcarbonilainferior; arilcarbonila; carboxila; alcóxicarbonilainferior; carbamoila; N-alquilcarbamoila inferior; N,N-di-alquilaminacarbonil inferior; amina; N-alquilamina inferior;N,N-di-alquilamina inferior; formilamina;alquilcarbonilamina inferior; aminasulfonilamina; (N-alquilamina, inferior) sulfonilamina; (N, N-di-alquilaminainferior) sulfonilamina; arila, opcionalmente substituídospor grupos selecionados a partir de um átomo de halogênio,hidroxila, carbamoila, arila e amina; e um grupoheterociclico que pode ser monociclico ou biciclico quecontenha um ou mais heteroátomos selecionados a partir deátomos de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em uma outramodalidade, cada D é metila. Em uma outra modalidade, o pKado anel NH2 (NH2 NH) é aproximadamente 3,5.
Um outro aspecto da invenção inclui um composto
<formula>formula see original document page 20</formula>
representado pela fórmula I: W, X, Y, e Z sãocada um dos quais, independentemente, N, S, O, CU ou CH, demodo que pelo menos um entre W, X, Y, e Z é Ν. A é
D é uma alquila inferior não
<formula>formula see original document page 20</formula>
ramificado. R é uma alquila de cadeira inteira substituídaou não substituída Cl, C2, C3, C4, C5, C6, C7, ou C8, ou umaalquila de cadeia ramificada substituída ou não substituídaC3, C4, C5, C6, C7, ou C8. U é um substituinte selecionado aparti'r de um átomo de halogênio; ciano; alquila inferior noqual um ou mais átomos de hidrogênio do grupo de alquilainferior são opcionalmente substituídos por gruposselecionados a partir de um átomo de halogênio, hidroxila,carbamoila, amina, arila, e um grupo heterociclico que podeser biciclico ou monociclico que contenha um ou maisheteroátomos selecionados a partir de átomos de nitrogênio,oxigênio, e enxofre; alquiltio inferior no qual um ou maisátomos de hidrogênio do grupo alquila são opcionalmentesubstituídos por grupos selecionados a partir de um átomo dehalogênio, hidroxila, carbamoila, amina, e arila; alquilasulfonila inferior no qual um ou mais átomos de hidrogêniodo grupo alquila são opcionalmente substituídos por gruposselecionados a partir de um átomo halogênio, hidroxila,carbamoila, amina, e arila; hidroxila; a.lcóxi inferior;formila; alquilcarbonil; arilcarbonila; carboxila;alcóxicarbonila inferior; carbamoila; N-alquilcarbamoilainferior; N,N-di-alquilaminacarbonil inferior; amina; Ν-alquilamina inferior; N,N-di-alquilamina inferior;formilamina; alquilcarbonilamina inferior;aminasulfonilamina; (N-alquilamina inferior) sulfonilamina;(N,N-di-alquilamina inferior) sulfonilamina; arila,opcionalmente substituído por grupos selecionados a partirde um átomo de halogênio, hidroxila, carbamoila, arila eamina; e um grupo heterocíclico que pode ser bicíclico oumonocíclico que contenha um ou mais heteroátomos selecionadoa partir de átomos de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, ηrepresenta 0, 1, 2, 3, ou 4. Em uma modalidade, o compostocompreende um anel de piridina, piridazina, pirazina oupirimidina. Em uma outra modalidade, U é um arila. Em umaoutra modalidade, U é um benzeno. Em uma outra modalidade, Ué um halo-benzeno substituído. Em uma modalidade, A é0H , e D é metila. Em uma outra modalidade, doissubstituintes Us adjacentes estão conectados para formar umanel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituídos. Em umaoutra modalidade, dois substituintes Us adjacentes estãoconectados como um anel benzeno, formando um composto
X, Y, e Z são cada um dos quais,independentemente, N, 0, S, C(H), ou ausente, de modo quepelo menos um entre X, Y, e Z é Ν. ρ é 0, 1, 2, ou 3. B é umátomo halogênio, hidroxila, carbamoila, arila ou amina. A é ρ
<formula>formula see original document page 22</formula>
D é uma alquila nãoramificada inferior, e R é uma alquila de cadeira inteirasubstituída ou não substituída Cl, C2, C3, C4, C5, C6, C7,ou C8, ou uma alquila de cadeia ramificada substituída ounão substituída C3, C4, C5, C6, C7, ou C8.
Em uma modalidade, a composição compreende umcomposto selecionado a partir de:
<formula>formula see original document page 22</formula>
selecionado a partir de --------- e seus saisderivados farmaceuticamente aceitáveis.Um outro aspecto da invenção inclui um compostorepresentado pela fórmula IIa:
<formula>formula see original document page 23</formula>
Q, T, e V são cada um dosquais, independentemente, N(H), S, 0, CU ou CH, de modo quepelo menos um entre Q, T e V não é CU ou CH. 0 aneltracejado representa ligações duplas no interior do anel, asquais cumprem com as exigências de valência dos átomos eheteroátomos presentes no anel. m é 0, 1, ou 2. A é
<formula>formula see original document page 23</formula>
D é alquila inferior nãosubstituído. R é uma alquila Cl, C2, C3, C4, C5, C6, Cl ouC8 de cadeia inteira substituída ou não substituída, ousubstituído ou uma alquila de cadeia ramificada C3, C4, C5,C6, C7, ou C8 não substituído. U é um substituinteselecionado a partir de um átomo de halogênio; ciano;alquila inferior no qual um ou mais átomos de hidrogênio nogrupo de alquila inferior são opcionalmente substituídos porgrupos selecionados a partir de um átomo de · halogênio,hidroxila, carbamoila, amina, arila, e um grupoheterocíclico que pode ser bicíclico ou monocíclico quecontenha um ou mais heteroátomos selecionados a partir deátomos de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; alquiltioinferior no qual um ou mais átomos de hidrogênio no grupoalquila são opcionalmente substituídos por gruposselecionados a partir de um átomo de halogênio, hidroxila,carbamoila, amina, e arila; inferior alquilsulfonila no qualum ou mais átomos de hidrogênio no grupo alquila sãoopcionalmente substituídos por grupos selecionados a partirde um átomo de halogênio, hidroxila, carbamoila, amina, earila; hidroxila; alcóxi inferior; formila; alquilcarbonilainferior; arilcarbonila; carboxila; alcóxicarbonilainferior; carbamoila; N-inferior alquilcarbamoila; N,N-di-alquilaminacarbonila inferior; amina; N-alquilaminainferior; N,N-di-alquilamina inferior; formilamina;alquilcarbonilamina inferior; aminasulfonilamina; (Ν-alquilamina inferior) sulfonilamina; (N, N-di-alquilaminainferior) sulfonilamina; arila, opcionalmente substituídospor grupos selecionados a partir de um átomo de halogênio,hidroxila, carbamoila, arila e amina; e um grupoheterocíclico que pode ser bicíclico ou monocíclico quecontenha um ou mais heteroátomos selecionado a partir deátomos de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em umamodalidade, U é um arila. Em uma outra modalidade, U é umbenzeno. Em uma outra modalidade, U é um halo-benzenosubstituído. Em uma modalidade, A é OH ----- .Em uma outramodalidade, cada D é metila. Em uma outra modalidade, Q, T,e V são selecionados de maneira que a composição compreendeum anel furano ou tiofeno. Em uma outra modalidade, U é umaalquila inferior. Em uma outra modalidade, U é metila. Emuma outra modalidade, U são átomos de halogênio. Em umaoutra modalidade, U é flúor. Em uma modalidade posterior, ocomposto é selecionado a partir de ------ e seus saisderivados farmaceuticamente aceitáveis.
Um outro aspecto da invenção inclui um compostorepresentado pela fórmula geral III:
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ligação simples ou CH2. A é
<formula>formula see original document page 25</formula>
alquila inferior não substituída. R é uma alquila Cl, C2,C3, C4, C5, C6, Cl ou C8 de cadeia inteira substituída ounão substituída, ou uma alquila de cadeia ramificada C3, C4,C5, C6, Clr ou C8 não substituída. U é um substituinteselecionado a partir de um átomo halogênio; ciano; alquilainferior no qual um ou mais átomos de hidrogênio no grupo dealquila inferior são opcionalmente substituídos por gruposselecionados a partir de um átomo de halogênio, hidroxila,carbamoila, amina, arila, e um grupo heterocíclico que podeser bicíclico ou monocíclico que contenha um ou maisheteroátomos selecionados a partir de átomos de nitrogênio,oxigênio, e enxofre; alquiltio inferior no qual um ou maisátomos de hidrogênio no grupo alquila são opcionalmentesubstituídos por grupos selecionados a partir de um átomo dehalogênio; hidroxila, carbamoila, amina, e arila;alquilsulf onila inferior no qual um ou mais átomos dehidrogênio no grupo alquila são opcionalmente substituídospor grupos selecionados a partir de um átomo de halogênio,hidroxila, carbamoila, amina, e arila; hidroxila; alcóxiinferior; formila; alquilcarbonila inferior; arilcarbonila;carboxila; alcóxicarbonila inferior; carbamoila; N-alquilcarbamoila inferior; N,N-di-alquilaminacarbonilinferior; amina; N-alquilamina inferior; N,N-di-alquilaminainferior; formilamina; alquilcarbonilamina inferior;aminasulfonilamina; (N-alquilamina inferior) sulfonilamina;(N,N-di-alquilamina inferior) sulfonilamino; arila,opcionalmente substituídos por grupos selecionados a partirde um átomo de halogênio, hidroxila, carbamoila, arila eamina; e um grupo heterocíclico que pode ser bicíclico oumonocíclico que contenha um ou mais heteroátomos selecionadoa partir de átomos de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, k é0, 1, 2, 3, ou 4. Em uma modalidade, A é ÓH ------ . Em uma outramodalidade, cada D é metila. Em uma outra modalidade, U é umarila. Em uma outra modalidade, U é um benzeno. Em uma outramodalidade, U é um halo-benzeno substituído. Em uma outramodalidade, dois substituintes Us adjacentes estãoconectados para formar um anel de 5 ou 6 membrosopcionalmente substituídos. Em uma outra modalidade, doissubstituintes Us adjacentes estão conectados como um anelheterocíclico, formando um composto possuindo uma estruturade acordo com fórmula IIIa: A ------ (IHa). X, Y, e Z sãocada um dos quais, independentemente, N, 0, S, CB, CH, ouausente, de modo que pelo menos um entre X, Y, e Z é Ν. ρ é0, 1, 2, ou 3. B é um átomo de halogênio, hidroxila,carbamoila,
arila
<formula>formula see original document page 27</formula>
D é alquila inferior nãoramificada. R é uma alquila Cl, C2, C3, C4, C5, C6, C7 ou C8de cadeia inteira substituída ou não substituída, ousubstituído ou uma alquila de cadeia ramificada C3, C4, C5,C6, C7, ou C8 não substituída. Em uma modalidade, o anelheterocíclico fundido é um anel de 6 membros. Em uma outramodalidade, o anel heterocíclico fundido é um anel depiridina. Em uma outra modalidade, o anel heterocíclicofundido é um anel de 5 membros. Em uma outra modalidade, oanel heterocíclico fundido é selecionado a partir de tiazol,oxazol, e imidazol. Em uma outra modalidade, B é arila. Emuma outra modalidade, B é um benzeno. Em uma outra
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modalidade, seus partir de sais derivadosfarmaceuticamente aceitáveis.
As composições farmacêuticas que incluem umcomposto da fórmula I, Ia, II, lia, III, IIIa, ou IV ou umsal derivado farmaceuticamente aceitável são usadas nosmétodos da invenção. Em uma modalidade, o composto dafórmula I, Ia, II, lia, III, IIIa, ou IV ou um sal derivadofarmaceuticamente aceitável é co-administrado com uma oumais terapias adicionais.
A descrição acima determinou um tanto amplamenteas características mais importantes da presente invenção afim de que a descrição detalhada disso que se segue possaser compreendida, e a fim de que as contribuições atuaispara o método possam ser melhor apreciadas. Outros objetivose características da presente invenção se tornarão aparentesa partir das descrições detalhadas a seguir consideradas emconjunto com os exemplos.
BREVE DESCRIÇÃO DAS ILUSTRAÇÕES
A figura 1 é um esquema do ciclo visual.
A figura 2 é um esquema do percurso de reação daformação de A2E.
A figura 3 é um esquema da formação da baseSchiff.
A figura 4a é um espectro ultravioleta visível docomposto 6 e retinal; a figura 4b é um gráfico da formaçãodo adutor de base Schiff.
A figura 5 é um gráfico de curva padrão para medirERG de resposta da retina a estímulos experimentais deintensidades de luz variadas.
A figura 6a é um gráfico de medição em um ERG dataxa de adaptação ao escuro de um rato foto alvejado durantea anestesia, e figura 6b é um gráfico de medição em um EGRda adaptação ao escuro de um rato foto alvejado semanestesia.
A figura 7 é um gráfico do efeito do composto 6 emum ERG de sensibilidade à luz de um rato adaptado ao escuro.
A figura 8 é um gráfico mostrando a cinética dareação retinal-composto 8 através de RMN.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
O presente pedido proporciona composições emétodos para o tratamento de degeneração macular e outrasformas de doenças da retina cuja etiologia envolve aacumulação de A2E e/ou lipofuscina, por exemplo, pelalimitação da formação de A2E citotóxico. A formação de A2Epode ser prevenida ou reduzida pela limitação da quantidadede trans-retinal disponível para a reação comfosfatidiletanolamina (FE). A acumulação progressiva de A2Eacumulação nas células EPR causa DMRI seca. Através daredução da quantidade de acumulação A2E, a presente invençãoprevine o começo e/ou a progressão de DMRI seca. Em umaabordagem, uma droga de moléculas pequenas é administrada demodo a competir com a FE pela reação com trans-retinal quetenha escapado do seqüestramento pelas opsinas nos segmentosexternos dos foto receptores.
Como mostrado na figura 2, o retinal contém umgrupo aldeído. O grupo aldeído estabiliza a ligação de 11—cis-retinal com uma proteína da membrana foto receptorachamada opsina, pela formação de uma base Schiff (figura 3)com uma cadeia lateral de ácido de amina no local de ligaçãoda opsina. A opsina libera o trans-retinal do referido localde ligação depois da transdução da foto-isomerização daligação 11-cis-retinal através do percurso de um segundomensageiro.
Enquanto o grupo aldeído no retinal é uma âncoramolecular útil para a ligação das opsinas, ele também é poroutro lado perigoso por causa de sua reatividade ' de baseSchiff com outras aminas biológicas. Para abr'andar oreferido risco, as ciclo proteínas visuais evoluírammecanismos moleculares para seqüestrar continuamente asmoléculas de retinal, e desta forma proteger o grupo aldeidode reações químicas colaterais. No entanto, o referidomecanismo de seqüestramento de proteínas não é completamenteconfiável. Com o passar do tempo, uma em cada três moléculasde trans-retinal escapam do seqüestramento de proteína e setornam livres para iniciar a reação em cascata que começacom a formação de A2FE nos segmentos externos dos fotoreceptores e culmina com a formação de A2E nos lisossomos das células EPR.
Uma vez estando formado dentro dos lisossomos dascélulas EPR, A2E inibe as bombas de próton acionadas a ATPnas membranas do lisossomo e causam o aumento do pH dolisossomo. O aumento do pH desativa a hidrólise do ácido edesta forma causa a falha do lisossomo. As falhas noslisossomos também causam a ação detergente de A2E, quesolubiliza as membranas do lisossomo. As falhas noslisossomos envenenam as células EPR e comprometem suahabilidade de proporcionar suporte bioquímico para os fotoreceptores da retina, levando à progressiva · degeneração deambos os tipos de célula e à deterioração da visão.
Os compostos de hidroxilamina e de aminasaromáticas foram descritos como aldeido nucleófilo emreações de base Schiff com retinal por Hubbard em 1956(Hubbard, J. Am. Chern. Soe. 78: 4662, 1956; ver, também,Rapp and Basinger, Vision Res. 22: 1097, 1982, e Fowler etal., J. Photochem. Photobiol B8: 183, 19'91). Dois dosreferidos compostos que possuem um histórico de uso seguroem seres humanos para outros propósitos incluem metilantranilato, um produto natural encontrado em uvas, e MS222,um anestésico dos peixes usado pelos criadores dos peixesque são expostos ocupacionalmente durante a manipulação dospeixes. No entanto, MS-222 é farmacologicamente ativo naretina humana e não possui nenhuma atividade anestésica emmamíferos.
Em 1963, Dowling mostrou que os anestésicosretardam a regeneração da rodopsina e a adaptação ao escuronos ratos. 0 referido foi o primeiro relatório de que taismoléculas pequenas poderiam modular o desempenho visual daretina (Dowling, J. Gen. PhysioL 46: 1287, 1963) . Em 1982,Rapp & Basinger mostraram que anestésicos locais formambases Schiff com retinal e retardam a adaptação ao escuro emsapos. 0 referido foi a primeira elucidação do mecanismo dareação química pela qual os referidos compostos modulam odesempenho visual da retina (Rapp and Basinger, Vision Res.22:1097, 1982). Em 1997, Bernstein et al., mostraram queMS222 (6) atenua a visão noturna reversível na exposiçãoocupacional humana. 0 referido foi o primeiro relatório deque tais compostos podem ser absorvidos pela pele e modulama visão da retina humana reversivelmente sem efeitoscolaterais conhecidos (Bernstein et al., Am. J. Opthalmol.,124: 843,1997).
Por conveniência, antes de posteriores descriçõesde modalidades exemplares, certos termos empregados nasespecificações, exemplos e reivindicações anexas estãocoletados aqui.As referidas definições devem ser lidas à luz dorestante da descrição e conforme entendidas por pessoasversadas na técnica.
Os artigos "um" e "uns" são usados aqui parareferência a um ou a mais do que um (como por exemplo, apelo menos um) do objeto gramatical do artigo. Como forma deexemplo, "um elemento" quer dizer um elemento ou mais que umelemento.
Os termos "compreende", "compreendendo","incluem", "incluindo", "possui", e "possuindo" são usados,inclusive, em sentido aberto, significando que elementosadicionais podem estar incluídos. Os termos "tal como", "porexemplo", como usados aqui são não limitantes e servem parapropósitos ilustrativos apenas. "Incluindo" e "incluindo,mas não limitado a" são usados intercambiavelmente.
O termo "ou" como usado aqui deve ser entendidocomo significando "e/ou", a menos que seja claramenteindicado de outra forma pelo contexto.
Na presente especificação, a fórmula estrutural docomposto representa um determinado isômero para conveniênciaem certos casos, mas a presente invenção inclui todos osisômeros, tais como isômero geométrico, isômero ópticobaseado em um carbono assimétrico, estereoisômero, tautômeroe que tais que possam ocorrer estruturalmente e uma misturade isômero e não é limitado à descrição da fórmula porconveniência, e pode ser qualquer um dos isômeros ou umamistura. Portanto, um átomo dd carbono assimétrico podeestar presente na molécula e um composto opticamente ativo eum composto racêmico pode estar presente no presentecomposto, mas a presente invenção não é limitada aosreferidos compostos e inclui qualquer um. Além do mais, umpolimorfismo de cristal pode estar presente, mas não élimitante, mas qualquer forma de cristal pode ser simples ouuma mistura em forma de cristal, ou um anidrido ou umhidrato. Mais, o assim chamado metabólito que é produzidopela degradação do presente composto é incluído in vivo noespaço da presente invenção.
Será observado que a estrutura de alguns doscompostos da invenção inclui átomos de carbono assimétricos(quiral). De acordo, deve ser entendido que os isômerosoriginários de tal assimetria estão incluídos dentro doespaço da invenção, a menos que indicado de outra forma. Osreferidos isômeros podem ser obtidos em formasubstancialmente pura por técnicas de separação clássica epor síntese controlada esteroquimicamente. Os compostos dareferida invenção pode existir na forma de estereoisômero,portanto pode ser produzido como estereoisômero individualou como mistura de estereoisômero.
"Isomerismo" quer dizer compostos que possuemfórmula molecular idêntica, mas diferem na natureza ou naseqüência das ligações de seus átomos ou no arranjo de seusátomos no espaço. Os isômeros que diferem no arranjo de seusátomos no espaço são chamados de "estereoisômeros". Osestereoisômeros que não são imagens espelhadas um do outrosão chamados de "diastereoisômeros", e estereoisômeros quenão são imagens espelhadas sobrepostas são chamados de"enantiômero", ou às vezes de isômeros ópticos. Um átomo decarbono ligado a quatro substituintes não idênticos échamado de "centro quiral".
"Isômero quiral" quer dizer um composto com pelomenos um centro quiral. Ele possui duas formasenantioméricas de quiralidade oposta e pode existir tantocomo um enantiômero individual quanto como uma mistura deenantiômero. Uma mistura que contenha quantidades iguais deformas de enantiômero individual de quiralidade oposta échamada de "mistura racêmica". Um composto que possui maisdo que um centro quiral possui 2n-1 pares de enantiômeros,onde η é o número de centros quirais. Compostos com mais doque um centro quiral podem existir tanto como umdiastereoisômero individual ou como uma mistura dediastereoisômeros, é chamado de "mistura diastereoisômera".
Quando um centro quiral está presente, um estereoisômeropode ser caracterizado pela configuração absoluta (R ou S)do referido centro quiral. Configuração absoluta se refereao arranjo no espaço:para os substituintes ligados ao centroquiral. Os substituintes ligados ao centro quiral emconsideração estão ranqueados de acordo com Sequence Rule ofCalm, Ingold and Prelog. (Calm et al, Angew. Chern. Inter.Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Calm et al., Angew. Chern.1966, 78, 413; Calm and Ingold, J. Chern. Soe, 1951(London) , 612; Calm et al. , Experientia 1956, 12, 81; Calm,J., Chern. Educ. 1964, 41, 116).
"Isômeros geométricos" quer dizer osdiastereoisômeros que devem sua existência à rotaçãoimpedida sobre ligações duplas. As referidas configuraçõessão diferenciadas em seus nomes pelos prefixos eis e trans,ou Z e E, os quais indicam que os grupos estão do mesmo ladoou do lado oposto da ligação dupla na molécula de acordo comas regras de Calm-Ingold-Prelog.
Ademais, uma estrutura e outros compostosdiscutidos na referida aplicação incluem todos os seusisômeros atrópicos. "Isômeros atrópicos" são um tipo deestereoisômero nos quais os átomos de dois isômeros sãoarranjados diferentemente no espaço. Isômeros atrópicosdevem sua existência a uma rotação restrita causada peloimpedimento da rotação de grupos grandes sobre uma ligaçãocentral. Os referidos isômeros atrópicos tipicamente existemcomo uma mistura, no entanto como o resultado dos recentesavanços nas técnicas de cromatografia, tem sido possívelseparar misturas de dois isômeros atrópicos em casosselecionados.
Os termos "alotrópicos de cristal" ou"alotrópicos": ou "formas de cristal" quer dizer estruturasde cristal nas quais um composto (ou um sal ou solvato seu)pode cristalizar em diferentes arranjos cristalinos, todospossuindo a mesma composição elementar. Diferentes formas decristal usualmente possuem diferentes padrões de difração deraio-X, espectro infravermelho, ponto de fusão, densidade edureza, formato do cristal, propriedades ópticas eelétricas, estabilidade e solubilidade. Solvente derecristalização, taxa de cristalização, temperatura dearmazenagem, e outros fatores podem causar o domínio de umaforma de cristal. Alotrópicos de cristal dos compostos podemser preparados pela cristalização sob diferentes condições.
Adicionalmente, os compostos da presente invenção,por exemplo, os sais dos compostos, podem existir tanto naforma hidratada como na forma não hidratada (os anidros) oucomo solvatos com outras moléculas de solvente. Exemplos semlimitação de hidratos incluem monoidratos, diidratos, etc.Exemplos sem limitação de solventes incluem solvatos deetanol, acetona, etc.
"Solvatos" quer dizer forma de adição de solventeque contém tanto estequiométrico ou não estequiométricoquantidades de solvente. Alguns compostos possuem atendência de aprisionar uma proporção molar . fixa demoléculas de solvente em estado sólido cristalino, formandodesse modo um solvato. Se o solvente for água, o solvatoformado é um hidrato, quando o solvente é álcool, o solvatoformado é um alcoolato. Hidratos são formados pelacombinação de uma ou mais moléculas de água com uma dassubstâncias nas quais a água retém seu estado molecular comoH2O, as referidas combinações estando aptas a formar um oumais hidratos.
"Tautômeros" se refere a compostos cujasestruturas diferem notadamente no arranjo dos átomos, mas osquais existem em equilíbrio fácil e rápido. Deve serentendido que os compostos da fórmula I podem ser descritoscomo diferentes tautômeros. Deve ser entendido também quequando os compostos possuem formas tautoméricas, todas asformas tautoméricas são pretendidas de estarem dentro doespaço da invenção, e os nomes dos compostos não excluemnenhuma forma tautoméricas.
Alguns compostos da presente invenção podemexistir formas tautoméricas as quais são também pretendidasde estarem ser abrangidas dentro do espaço da presenteinvenção.
Os compostos, sais e prodrogas da presenteinvenção podem existir em diversas formas tautoméricas,incluindo as formas enol e imina, e as formas ceto e enaminae seus isômeros geométricos e misturas. Todas as referidasformas tautoméricas estão incluídas dentro do âmbito dapresente invenção. Tautômeros existem como misturas de umconjunto tautomérico em solução. Na forma sólida, usualmenteum tautômero predomina. Ainda que um tautômero possa estardescrito, a presente invenção inclui todos tautômeros dospresentes compostos.
Um tautômero é um de dois ou mais isômerosestruturais que existe em equilíbrio e é prontamenteconvertido de uma forma de um isômero para outra. A referidareação resulta na migração formal de um átomo de hidrogênioacompanhado pela troca de ligações duplas conjugadas. Emsoluções onde a tautomerização é possível, o equilíbrioquímico dos tautômeros será alcançado. A razão exata dostautômeros depende de vários fatores, incluindo temperatura,solvente, e pH. 0 conceito de tautômeros que sãoiiiterconversível por tautomerizações é chamado detâutomerismo.
Dos vários tipos de tâutomerismo que sãopossíveis, dois são mais freqüentemente observados. Notautomerismo ceto-enol um deslocamento simultâneo doselétrons e um átomo de hidrogênio ocorre. Tautomerismo decadeia ou anel é exibido pela glicose. Ele aparece comoresultado do grupo aldeido (-CHO) em uma molécula da cadeiade açúcar reagindo com um dos grupos hidróxi- (-0H) na mesmamolécula para dar-lhe uma forma cíclica ou de anel.
Tautomerizações são catalisadas por: Base: 1.desidrogenação; 2. formação de um ânion deslocado (porexemplo, um enolato); 3. hidrogenação em diferentes posiçõesdo ânion; Ácido: 1. hidrogenação; 2. formação de um cátiondeslocado; 3. desidrogenação em diferentes adjacentes aocátion.
Pares tautoméricos comuns são: cetona-enol, amida-nitrila, lactam-lactim, amida-tautomerismo ácido imídico emanéis heterocíclicos (por exemplo, nas bases de núcleoguanina, timina, e citosina), amina - enamina e enamina -enamina. Os exemplos incluem:
<formula>formula see original document page 38</formula>
Conforme usado aqui, o termo "análogo" se refere aum composto químico que é estruturalmente similar a outro,mas difere ligeiramente quanto à composição (conforme nasubstituição de um átomo por um átomo de um elementodiferente ou na presença de um grupo funcional particular oua substituição de um grupo funcional por outro grupofuncional). Assim, um análogo é um composto que é de funçãoe aparência similar ou comparável, mas não em estrutura ouorigem, ao composto de referência.
Conforme definido aqui, o termo "derivado" serefere a compostos que têm uma estrutura central em comum esão substituídos por vários grupos, conforme descrito aqui.Por exemplo, todos os compostos representados pela fórmula Isão derivados de indola e têm a fórmula I como um núcleo emcomum.
O termo "bioisóstero" se refere a um compostoresultante da troca de um átomo ou de um grupo de átomos poroutro átomo ou grupo de átomos, amplamente similares. Oobjetivo de uma substituição bioisostérica é criar um novocomposto com propriedades biológicas similares ao compostoprecursor. A substituição bioisostérica pode ser físico-química ou topologicamente baseada. Exemplos de bioisósterosde ácido carboxílico incluem acil sulfonimidas, tetrazolas,sulfonatos e fosfonatos. Veja, por exemplo, Patani e LaVoie,Chem. Rev. 96, 3147- 3176 (1996).
As frases "administração parenteral" e"parenteralmente administrado" são termos reconhecidos natécnica e incluem outros modos de administração que nãoadministração enteral e tópica, tais como injeções, eincluem, sem limitação, injeção e infusão intravenosa,intramuscular, intrapleural, intravascular,intrapericárdica, intra-arterial, intratecal, intracapsular,intra-orbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal,transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular,subcapsular, sub-aracnóide, intra-espinhal e intra-esternal.
0 termo "tratamento" é reconhecido na técnica einclui inibição de uma doença, distúrbio ou condição em umindivíduo, por exemplo, impedir sua progressão; e alívio dadoença, distúrbio ou condição, por exemplo, causar regressãoda doença, distúrbio e/ou condição. Tratamento da doença oucondição inclui alívio de pelo menos um sintoma da doença oucondição em particular, mesmo se a fisiopatológicasubjacente não é afetada.
O termo "prevenção" é reconhecido na técnica einclui parar a ocorrência de uma doença, distúrbio oucondição em um indivíduo o qual pode estar predisposto àdoença, distúrbio e/ou condição, mas ainda não foidiagnosticado como tendo a mesma. Prevenção de uma condiçãorelacionada a uma doença inclui parar a ocorrência dacondição após a doença ter sido diagnosticada, mas antes quea condição tenha sido diagnosticada.
Uma "composição farmacêutica" é uma formulaçãocontendo os compostos divulgados em uma forma adequada paraadministração a um indivíduo. Em uma modalidade preferida, acomposição farmacêutica está em uma forma de dosagemunitária ou a granel. A forma de dosagem unitária é qualqueruma de uma variedade de formas incluindo, por exemplo, umacápsula, um saco IV, um tablete, uma única bomba sobre uminalador de aerossol ou um frasco. A quantidade deingrediente ativo (por exemplo, uma formulação do compostodivulgado ou sais do mesmo) em uma dose unitária decomposição é uma quantidade eficaz e é variada de acordo como tratamento envolvido em particular. Aqueles habilitados natécnica apreciarão que, algumas vezes, é necessário fazervariações de rotina na dosagem, dependendo da idade econdição do paciente. A dosagem também dependerá da via deadministração. Uma variedade de vias é considerada,incluindo oral, pulmonar, retal, parenteral, transdérmica,subcutânea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal,intranasal e semelhantes. Formas de dosagem para aadministração tópica ou transdérmica de um composto dapresente invenção incluem pós, pulverizações, pomadas,pastas, cremes, loções, géis, soluções, emplastros einalantes. Em uma modalidade preferida, o composto ativo émisturado, sob condições estéreis, com um veiculofarmaceuticamente aceitável e com quaisquer conservantes,tampões ou propelentes que sejam requeridos.
O termo "dose rápida" se refere às formulações decomposto que são formas de dosagem de dispersão rápida.
O termo "liberação imediata" é definido como umaliberação de composto de uma forma de dosagem em um períodorelativamente breve de tempo, geralmente de até cerca de 60minutos. O termo "liberação modificada" é definido comoincluindo liberação retardada, liberação prolongada eliberação pulsada. O termo "liberação pulsada" é definidocomo uma série de liberações de fármaco de uma forma dedosagem. 0 termo "liberação sustentada" ou "liberaçãoprolongada" é definido como liberação continua de umcomposto de uma forma de dosagem durante um períodoprolongado.
A frase "farmaceuticamente aceitável" éreconhecida na técnica. Em determinadas modalidades, o termoinclui composições, polímeros e outros materiais e/ou formasde dosagem os quais são, dentro do escopo do julgamentomédico, adequados para uso em contato com os tecidos deseres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação,resposta alérgica ou outro problema ou complicação,comensurável com uma proporção benefício/risco razoável.
A frase "veículo farmaceuticamente aceitável" éreconhecida na técnica e inclui, por exemplo, materiais,composições ou veículos farmaceuticamente aceitáveis, taiscomo um enchedor líquido ou sólido, diluente, excipiente,solvente ou material de encapsulação, envolvido na condiçãoou transporte de qualquer composição em questão de um órgão,ou parte do corpo, para outro órgão, ou parte do corpo. Cadaveículo deve ser "aceitável" no sentido de ser compatívelcom os outros ingredientes de uma composição em questão enão prejudicial ao paciente. Em determinadas modalidades, umveículo farmaceuticamente aceitável é não pirogênico. Algunsexemplos de materiais os quais podem servir como veículosfarmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, taiscomo lactose, glicose e sacarose; (2) amidos, tais comoamido de batata e amido de milho; (3) celulose e seusderivados, tais como carbóximetil celulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; (4) tragacanto em pó; (5)malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tais comomanteiga da cacau e ceras para supositório; (9) óleos, taiscomo óleo de amendoim, óleo de algodão, óleo de girassol,óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho e óleo desoja; (10) glicóis, tal como propileno glicol; (11) polióis,tais como glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol;(12) ésteres, tais como oleato de etila e laurato de etila;(13) agar; (14) agentes de tamponamento, tais como hidróxidode magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico;(16) água isenta de pirogênio; (17) solução salinaisotônica; (18) solução de Ringer; (19) álcool etílico; (20)soluções de tampão de fosfato; e (21) outras substânciascompatíveis não tóxicas empregadas em formulaçõesfarmacêuticas.
Os compostos de antígeno são capazes de formaçãode outros sais. Todas essas formas também são consideradasdentro do escopo da invenção reivindicada.
"Sal farmaceuticamente aceitável" de um compostosignifica um sal que é farmaceuticamente aceitável e quepossui a atividade farmacológica desejada do compostoprecursor.
Por exemplo, o sal pode ser um sal de adição deácido. Uma modalidade de um sal de adição de ácido é um salde hidrocloreto.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presenteinvenção podem ser sintetizados a partir de um compostoprecursor que contém uma porção básica ou ácida através demétodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podemser preparados através de reação das formas de ácido ou baselivre desses compostos com uma quantidade estequiométrica dabase ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânicoou em uma mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos,tais como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ouacetonitrila, são preferidos. Listas de sais adequados sãoencontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed.(Mack Publishing Company, 1990) . Por exemplo, sais podemincluir, mas não estão limitados a, os sais de hidrocloretoe acetato dos compostos contendo amina alifática, contendohidroxil amina e contendo imina da presente invenção.
Deve ser compreendido que todas as referências asais farmaceuticamente aceitáveis incluem formas de adiçãode solvente (solvatos) ou formas de cristal (polimorfos)conforme definido aqui, do mesmo sal.
Os compostos da presente invenção podem também serpreparados como ésteres, por exemplo, ésteres'farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, um grupo:funcional ácido carboxílico em um composto pode ser·convertido a seu éster correspondente, por exemplo, ummetil, etil ou outro éster. Também, um grupo álcool em umcomposto pode ser convertido a seu éster correspondente, porexemplo, um acetato, propionato ou outro éster.
Os compostos da presente invenção também podem serpreparados como pró-fármacos, por exemplo, pró-fármacos'farmaceuticamente aceitáveis. Os termos "pró-fármaco" e'"pró-fármaco" são usados permutavelmente aqui e se referem aqualquer composto o qual libera um fármaco precursor ativoin vivo. Uma vez que pró-fármacos são conhecidos porintensificar numerosas qualidades desejáveis de produtosfarmacêuticos (por exemplo, solubilidade,biodisponibilidade, fabricação, etc.), os compostos dapresente invenção podem ser distribuídos na forma de pró-fármaco. Assim, a presente invenção se destina a abrangerpró-fármacos dos compostos presentemente reivindicados,métodos de distribuição dos mesmos e composições contendo osmesmos. "Pró-fármacos" se destinam a incluir quaisquerveículos covalentemente ligados que liberam um fármacoprecursor ativo in vivo quando tal pró-fármaco éadministrado a um indivíduo. Pró-fármacos da presenteinvenção são preparados através de modificação de gruposfuncionais presentes no composto de uma forma tal que asmodificações são clivadas, quer em manipulação de rotina ouin vivo, ao composto precursor. Pró-fármacos incluemcompostos da presente invenção em que um grupo hidróxi,amino, sulfidrila, carbóxi ou carbonila é ligado a qualquergrupo que pode ser clivado in vivo para formar um· grupohidroxila livre, amino livre, sulfidrila livre, carbóxilivre ou carbonila livre, respectivamente.
Exemplos de pró-fármacos incluem, mas não estãolimitados a, ésteres (por exemplo, derivados de acetato,dialquilaminoacetatos, formatos, fosfatos, sulfatos ebenzoato) e carbamatos (por exemplo, N,N-dimetilaminocarbonila) de grupos funcionais hidróxi, gruposéster (por exemplo, ésteres etílicos, morfolinoetanolésteres) de grupos funcionais carboxila, derivados de N-acila (por exemplo, N-acetila), bases de N-Mannich, bases deSchiff e enaminonas de grupos funcionais amino, oximas,acetais, cetais e enol ésteres de cetona e grupos funcionaisaldeido em compostos de Fórmula I e semelhantes. VejaBundegaard, H. "Design of Prodrugs" ρ 1-92, Elesevier, NewYork-Oxford (1985).
"Grupo de proteção" se refere a um agrupamento deátomos que, quando preso a um grupo reativo em uma molécula,disfarça, reduz ou impede essa reatividade. Exemplos degrupos de proteção podem ser encontrados em Green e Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2 a ed.1991); Harrison & Harrison e colaboradores, Compendium ofSynthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons,1971 - 1996) ; e Kocienski, Protecting Groups, (Verlag, 3aed. 2003).
0 termo "grupo de proteção amina" se destina asignificar um grupo funcional que converte uma amina, amidaou outra porção contendo nitrogênio em um grupo químicodiferente que é substancialmente inerte às condições de umareação química em particular. Grupos de proteção amina são,de preferência, fácil e seletivamente removidos em bomrendimento sob condições que não afetam outros gruposfuncionais da molécula. Exemplos de grupos de proteção aminaincluem, mas não estão limitados a, formila, acetila,benzila, t-butildimetil-silila, t-butildifenil-silila, t-butilóxicarbonila (Boc), p-metóxibenzila, metóximetila,tosila, trifluoroacetila, trimetil-silila (TMS), fluorenil-metilóxicarbonila, 2-trimetil-silil-etóxicarbonila, 1-metil-1-(4-bifenilil)etóxicarbonila, alilóxicarbonila,benzilóxicarbonila (CBZ), 2-trimetil-silil-etano-sulfonila(SES), tritila e grupos tritila substituídos, 9-fluorenilmetilóxicarbonila (FMOC), nitro-veratrilóxicarbonila (NVOC) e semelhantes. Outros grupos deproteção amina adequados são diretamente identificados poraqueles habilitados na técnica.
Grupos de proteção hidróxi representativos incluemaqueles onde o grupo hidróxi é acilado ou alquilado, talcomo benzila e tritil éteres, bem como alquila éteres,tetraidropiranil éteres, trialquil-silil éteres e éteres dealila.
O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" éreconhecido na técnica e inclui sais de adição de ácidoinorgânico e orgânico relativamente não tóxicos decomposições incluindo, sem limitação, agentes terapêuticos,excipientes, outros materiais e semelhantes. Exemplos desais farmaceuticamente aceitáveis incluega aqueles derivadosde ácidos minerais, tais como ácido clorídrico e ácidosulfúrico, e aqueles derivados de ácidos orgânicos, taiscomo ácido etano-sulfônico, ácido benzeno-sulfônico, ácidop-tolueno-sulfônico e semelhantes. Exemplos de basesinorgânicas adequadas para a formação de sais incluem oshidróxidos, carbonatos e bicarbonatos de amônia, sódio,lítio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio, zinco esemelhantes. Sais também podem ser formados com basesorgânicas adequadas, incluindo aquelas que são não tóxicas efortes o bastante para formar tais sais. Para fins deilustração, a classe de tais bases orgânicas pode incluirmono-, di- e trialquilaminas, tais como metilamina,dimetilamina e trietilamina; mono-, di- outrihidróxialquilaminas, tais como mono-, di- etrietanolamina; aminoácidos, tais como arginina e lisina;guanidina; N-metilglicosamina; N-metilglucamina; L-glutamina; N-metilpiperazina; morfolina; etilenodiamina; N-benzilfenetilamina; (trihidróximetil)aminoetano; esemelhantes. Veja, por exemplo, J. Pharm. Sei. 66: 1-19T1977.
Um "paciente", "indivíduo" ou "hospedeiro" a sertratado através do método em questão pode ser um ser humanoou animal não humano, tal como primatas, mamíferos evertebrados.
0 termo tratamento "profilático" ou "terapêutico"é reconhecido na técnica e inclui administração, aohospedeiro, de uma ou mais das composições em questão. Seela é administrada antes de manifestação clínica da condiçãoindesejada (por exemplo, doença ou outro estado indesejadodo animal hospedeiro), então, o tratamento é profilático,isto é, ela protege o hospedeiro contra o desenvolvimento dacondição indesejada, enquanto que, se ela é administradaapós manifestação da condição indesejada, o tratamento éterapêutico (isto é, ele se destina a diminuir, aliviar ouestabilizar a condição indesejada existente ou efeitoscolaterais da mesma).
Os termos "agente terapêutico", "fármaco","medicamento" e "substância bioativa" são reconhecidos natécnica e incluem moléculas e outros agentes que sãosubstâncias biológica, fisiológica ou farmacologicamenteativas que atuam local ou sistemicamente em um paciente ouindivíduo para tratar uma doença ou condição, tal comodegeneração macular ou outras formas de doença retinal cujaetiologia envolve o acúmulo de A2E e/ou lipofuscina. Ostermos incluem, sem limitação, sais farmaceuticamenteaceitáveis dos mesmos e pró-fármacos. Tais agentes podem serácidos, básicos ou sais; eles podem ser moléculas neutras,moléculas polares ou complexos moleculares capazes deligação a hidrogênio; eles podem ser pró-fármacos na formade éteres, ésteres, amidas e semelhantes que sãobiologicamente ativados quando administrados a um pacienteou indivíduo.
A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" é umtermo reconhecido na técnica. Em determinadas modalidades, otermo se refere a uma quantidade de um agente terapêuticoque, quando incorporada em um polímero, produz algum efeitodesejado em uma proporção benefício/risco razoável aplicávela qualquer tratamento médico. Em determinadas modalidades, otermo se refere àquela quantidade necessária ou suficientepara eliminar, reduzir ou manter (por exemplo, prevenir adisseminação de) um tumor ou outro alvo de um regimeterapêutico em particular. A quantidade eficaz pode variar,dependendo de fatores tais como a doença ou condição queestá sendo tratada, as estruturas objetivadas em particularque estão sendo administradas, o tamanho do indivíduo ou agravidade da doença ou condição. Aqueles habilitados natécnica podem determinar empiricamente a quantidade eficazde um composto em particular sem necessitar deexperimentação indevida. Em determinadas modalidades, umaquantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêuticopara uso in vivo provavelmente dependerá de uma série defatores, incluindo: a taxa de liberação de um agente de umamatriz polimérica, o que dependerá, em parte, dascaracterísticas químicas e físicas do polímero; a identidadedo agente; o modo e método de administração; e quaisquermateriais incorporados na matriz polimérica além do agente.
O termo "ED50" é reconhecido na técnica. Emdeterminadas modalidades, ED50 significa a dose de umfármaco a qual produz 50% de sua resposta ou efeito máximoou, alternativamente, a dose a qual produz uma respostapredeterminada em 50% dos indivíduos ou preparados de teste.
O termo "LD50" é reconhecido na técnica. Em determinadasmodalidades, LD50 significa a dose de um fármaco a qual életal em 50% dos indivíduos de teste. O termo "índiceterapêutico" é um termo reconhecido na técnica o qual serefere ao índice terapêutico de um fármaco, definido comoLD50/ED50.
0 termo "substituído", conforme usado aqui,significa que qualquer um ou mais hidrogênios sobre o átomodesignado são substituídos por uma seleção do grupoindicado, contanto que 'a valência normal do átomo designadonão seja excedida e 'que a substituição resulte em umcomposto estável. Quando o substituinte é ceto (isto é, =0), então, 2 hidrogênios sobre o átomo são substituídos.Ligações duplas no anel, conforme usado aqui são ligaçõesduplas que são formadas entre dois átomos adjacentes no anel(por exemplo, C-C, C=N ou N=N).
Com relação a quaisquer compostos químicos, apresente invenção se destina a incluir todos os isótopos deátomos que ocorrem nos presentes compostos. Isótopos incluemaqueles átomos tendo o mesmo número atômico, mas diferentesnúmeros de massa. À guisa de exemplo geral e sem limitação,isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério e isótoposde carbono incluem C-13 e C-14.
Os compostos químicos descritos aqui podem tercentros assimétricos. Compostos da presente invençãocontendo um átomo assimetricamente substituído podem serisolados em formas opticamente ativas ou racêmicas. É bemconhecido na técnica como preparar formas opticamenteativas, tal como através de decomposição de formas racêmicasou através de síntese de materiais de iniciação opticamenteativos. Muitos àsômeros geométricos de olefinas, ligaçõesduplas C=N e se-melhantes também podem estar presentes noscompostos descritos aqui e todos de tais isômeros estáveissão considerados na presente invenção. Isômeros geométricoseis e trans dos compostos da presente invenção são descritose podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou comoformas isoméricas separadas. Todas as formas quirais,diastereoméricas, racêmicas e geométricas de uma estruturasão consideradas', a menos que a estereoquímica ou formaisomérica específica seja especificamente indicada. Todos osprocessos usados para preparar compostos da presenteinvenção e intermediários feitos aqui são, onde apropriado,considerados como sendo parte da presente invenção.
Quando uma ligação a um substituinte é mostradacomo cruzando uma ligação que conecta dois átomos em umanel, então, tal substituinte pode ser ligado a qualquerátomo no anel. Quando um substituinte é listado sem indicaro átomo via o qual tal substituinte é ligado ao resto docomposto de uma determinada fórmula, então, tal substituintepode ser ligado via qualquer átomo em tal substituinte.Combinações de substituintes e/ou variáveis sãopermissiveis, mas apenas se tais combinações resultam emcompostos estáveis.
Quando um átomo ou uma porção química é seguidapor uma faixa numérica subscrita (por exemplo, Ci_6) , ainvenção se destina a abranger cada número dentro da faixa,bem como todas as faixas intermediárias. Por exemplo, "Ci-6alquila" se destina a incluir grupos alquila com 1, 2, 3, 4,5, 6, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-6, 2-5, 2-4, 2-3, 3-6, 3-5,3-4, 4-6, 4-5 e 5-6 carbonos.
Conforme usado aqui, "alquila" se destina aincluir grupos com cadeia ramificada (por exemplo,isopropila, terc-butila, isobutila), linear (por exemplo,metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila,octila, nonila, decila) e cicloalquila (por exemplo,alicíclico) (por exemplo, ciclopropila, ciclopentila,cicloexila, cicloeptila, ciclooctila), grupos cicloalquilaalquila-substituídos e grupos alquila cicloalquila-substituídos. Tais grupos hidrocarboneto alifáticos têm umnúmero especificado de átomos de carbono. Por exemplo, Ci_6alquila se destina a incluir grupos Ci, C2, C3, C4, C5 e C6alquila. Conforme usado aqui, "alquila inferior" se refere agrupos alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono na parteprincipal da cadeia de carbono. "Alquila" ainda incluigrupos alquila que têm átomos de oxigênio, nitrogênio,enxofre ou fósforo substituindo um ou mais átomos de carbonona parte principal de hidrocarboneto. Em determinadasmodalidades, uma alquila de cadeia reta ou de cadeiaramificada tem seis ou menos átomos de carbono em sua parteprincipal (por exemplo, Ci-C6 para cadeia reta, C3-C6 paracadeia ramificada), por exemplo, quatro ou menos. Da mesmaforma, determinadas cicloalquilas têm de três a oito átomosde carbono em sua estrutura do anel, tal como cinco ou seiscarbonos na estrutura do anel.
O termo "alquilas substituídas" se refere àporções alquila tendo substituintes que substituem umhidrogênio sobre um ou mais carbonos da parte principal dehidrocarboneto. Os referidos substituintes podem incluir,por exemplo, alquila, alquenila, alquinila, halogênio,hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi,alcoxicarbonilóxi, arilóxicarbonilóxi, carboxilato,alquilcarbonila, arilcarbonila, alcóxicarbonila,aminocarbonila, alquilaminocarbonila,dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila,fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindoalquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino ealquilarilamino) , acilamino (incluindo alquilcarbonilamino,arilcarbonilamino, carbamoíla e ureido), amidino, imino,sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos,alquila-sulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido,nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila,alquilarila ou uma porção aromática ou. heteroaromática.Cicloalquilas podem ser ainda substituídas, por exemplo,pelos substituintes descritos acima. Uma porção"alquilarila" ou "aralquila" é uma alquila substituída poruma arila ( por exemplo, fenilmetila (benzila) ).
Conforme usado aqui, "alquenila" se destina aincluir cadeias de hidrocarboneto de configuração reta ouramificada tendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbonoque ocorrem em qualquer ponto estável ao longo da cadeia.Por exemplo alquenila C2-6 se destina a incluir grupos C2,C3, C4, C5 e Ce alquenila. Exemplos de alquenila incluem, masnão estão limitados a, etenila e propenila.
Conforme usado aqui, "alquinila" se destina aincluir cadeias de hidrocarboneto de configuração reta ouramificada tendo uma ou mais ligações triplas carbono-carbono que ocorrem em qualquer ponto estável ao longo dacadeia. Por exemplo, alquinila C2-6 se destina a incluirgrupos C2, C3, C4, C5 e Ce alquinila. Exemplos de alquinilaincluem, mas não estão limitados a, etinila e propinila.
Além disso, "alquila", "alquenila" e "alquinila"se destinam a incluir porções as quais são di-radicais, istoé, tendo dois pontos de fixação. Um exemplo não limitativode tal porção alquila que é um di-radical é -CH2CH2-, istoé, um grupo C2 alquila que é covalentemente ligado, via cadaátomo de carbono terminal, ao restante da molécula.
"Arila" inclui grupos com aromaticidade, incluindogrupos aromáticos com um único anel ou "não conjugados" com5 e 6 elementos que podem incluir zero a quatroheteroátomos, bem como sistemas "conjugados" oumulticiclicos com pelo menos um anel aromático. Exemplos degrupos arila incluem benzeno, fenila, pirrola, furano,tiofeno, tiazola, isotiazola, imidazola, triazola,tetrazola, pirazola, oxazola, isoxazola, piridina, pirazina,piridazina e pirimidina e semelhantes. Além disso, o termo"arila" inclui grupos multiciclicos, por exemplo,triciclico, biciclico, por exemplo, naftaleno, benzoxazola,benzodioxazola, benzotiazola, benzoimidazola, benzotiofeno,metilenodióxifenila, quinolina, isoquinolina, naftridina,indola, benzofurano, purina, benzofurano, deazapurina ouindolizina. Aqueles grupos arila tendo heteroátomos naestrutura do anel podem também ser referidos como "arilaheterociclos", "heterociclos", "heteroarilas" ou"heteroaromáticos". O anel aromático pode ser substituído emuma ou mais posições no anel por substituintes tais comodescrito acima conforme, por exemplo, halogênio, hidroxila,alcóxi, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi,alcóxicarbonilóxi, arilóxicarbonilóxi, carboxilato,alquilcarbonila, alquilaminocarbonila,aralquilaminocarbonila, alquenilaminocarbonila,alquilcarbonila, arilcarbonila, aralquilcarbonila,alquenilcarbonila, alcóxicarbonila, aminocarbonila,alquiltiocarbonila, fosfato, fosfonato, ciano, amino(incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino,diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindoalquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoila eureido), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio,tiocarboxilato, sulfatos, alquila-sulfinila, sulfonato,sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano,azido, heterociclila, alquilarila ou uma porção aromática ouhetero aromática. Grupos arila podem também ser fundidos ouligados em ponte com anéis aliciclicos ou heterociclicos, osquais são não aromáticos, de modo a formar um sistemamulticiclico (por exemplo, tetralina, metilenodióxifenila).
Os termos "heterociclila" ou "grupo heterocíclico"incluem estruturas de anel fechado, por exemplo, anéis com 3a 14 ou 4 a 7 elementos, as quais incluem um ou maisheteroátomos. "Heteroátomo" inclui átomos de qualquer outroelemento que não carbono ou hidrogênio. Exemplos deheteroátomos incluem nitrogênio, oxigênio, enxofre efósforo.
Grupos heterociclila podem ser saturados ouinsaturados e incluem pirrolidina, oxolano, tiolano,piperidina, piperazina, morfolina, lactonas, lactames, taiscomo azetidinonas e pirrolidininas, sultames e sultonas.
Grupos heterociclicos, tais como pirrola e furano, podem tercaráter aromático. Eles incluem estruturas de anel fundido,tais como quinolina e isoquinolina. Outros exemplos degrupos heterociclicos incluem piridina e purina. 0 anelheterocíclico pode ser substituído, em uma ou mais posições,por substituintes conforme descrito acima conforme, porexemplo, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi,arilcarbonilóxi, alcóxicarbonilóxi, arilóxicarbonilóxi,carboxilato, alquilcarbonila, alcóxicarbonila,aminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato,fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquila amino,dialquilamino, arilamino, diarilamino e alquilarilamino),acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino,carbamoila e ureido), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio,ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, sulfonato, sulfamoila,sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido,heterociclila ou uma porção aromática ou heteroaromática.Grupos heterociclicos também podem ser substituídos, em umou mais átomos constituintes, por exemplo, por uma alquilainferior, uma alquenila inferior, um alcóxi inferior, umalquiltio inferior, uma alquilamino inferior, umaalquilcarboxila inferior, um nitro, uma hidroxila, - CF 3 ou-CN ou semelhante.
Conforme usado aqui "halo" ou "halogênio" serefere a flúor, cloro, bromo e iodo. "Contra-íon" é usadopara representar uma espécie pequena negativamentecarregada, tal como fluoreto, cloreto, brometo, iodeto,hidróxido, acetato e sulfato.
"Composto estável" e "estrutura estável" sedestinam a indicar um composto que é suficientemente robustopara sobreviver ao isolamento e, conforme apropriado,purificação a partir de uma mistura de reação e formulaçãoem um agente terapêutico eficaz."Composto livre" é usado aqui para descrever umcomposto no estado não ligado.
"Coeficiente de extinção" é uma constante usada naLei de Beer-Lambert a qual se refere à concentração dasubstância que está sendo medida (em moles) para aabsorbância da substância em solução (como a substância emsolução bloqueia a luz que incide através da mesma de sairdo outro lado). Ela é um indicador de quanta luz um compostoabsorve em um comprimento de onda em particular.
Na especificação, as formas no singular tambémincluem o plural, a menos que o contexto orienta claramentede outro modo. A menos que de outro modo definido, todos ostermos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmosignificado conforme comumente compreendido por aqueleshabilitados na técnica à qual a presente invenção pertence.No caso de conflito, a presente especificação controlará.
No decorrer da descrição, onde composições sãodescritas como tendo, incluindo ou compreendendo componentesespecíficos, considera-se que composições também consistemessencialmente de ou consistem de, os componentesmencionados. Similarmente, onde métodos ou processos sãodescritos como tendo, incluindo ou compreendendo etapas deprocesso específicas, os processos também consistemessencialmente de ou consistem de, as etapas deprocessamento mencionadas. Ainda, deverá ser compreendidoque a ordem de etapas ou ordem para realização dedeterminadas ações é imaterial, na medida em que a invençãopermaneça operável. Além disso, duas ou mais etapas ou açõespodem ser conduzidas simultaneamente.
"Pequena molécula" é um termo reconhecido natécnica. Em determinadas modalidades, esse termo se refere auma molécula a qual tem um peso molecular de menos de cercade 2000 amu ou menos de cerca de 1000 amu e mesmo menos decerca de 500 amu.
Todos os percentuais e proporções usados aqui, amenos que de outro modo indicado, são em peso.
A "retina" é uma região do sistema nervoso centralcom aproximadamente 150 milhões de neurônios. Ela estálocalizada por trás do olho, onde ela repousa sobre umtecido epitelial especializado denominado epitélio depigmento retinal ou RPE. A retina inicia o primeiro estágiode processamento visual através de transdução de estímulosvisuais em neurônios especializados denominados "fotoreceptores". Suas emissões sinápticas são processadas porredes neurais elaboradas na retina e, então, transmitidas aocérebro. A retina evoluiu em duas classes especializadas defoto receptores para operar sob uma ampla faixa de condiçõesde luz. Foto receptores em "bastonete" transduzem imagensvisuais sob baixas condições de luz e mediam a visãoacromática. Foto receptores em "cone" transduzem imagensvisuais em condições de luz turva a brilhante e mediam avisão colorida e visão de alta acuidade.
Cada foto receptor é compartimentalizado em duasregiões denominadas o segmento "externo" e "interno". Osegmento interno é o corpo de célula neuronal contendo onúcleo celular. O segmento interno sobrevive, durante umaexpectativa de vida, na ausência de doença retinal. 0segmento externo é a região onde as moléculas de pigmentovisual sensíveis à luz estão concentradas em uma série densade estrutura de membranas empilhadas. Parte do segmentoexterno é rotineiramente protegida e cresce novamente em umprocesso diurno denominado renovação de segmento externo.Segmentos externos protegidos são ingeridos e metabolizadospor células de RPE.
A "mácula" é a região central da retina a qualcontém a fóvea, onde imagens visuais são processadas porcones delgados longos em altos detalhes espaciais ("acuidadevisual"). "Degeneração macular" é uma forma deneurodegeneração retinal a qual ataca a mácula e destrói aalta acuidade visual no centro do campo visual. AMD começaem uma "forma seca" caracterizada por grânulos lipossômicosresiduais denominados lipofuscina em células RPE e pordepósitos extracelulares denominados "drusas". Drusas contêmprodutos residuais celulares excretados por células de RPE.
"Lipofuscina" e drusas podem ser detectadas clinicamente poroftalmologistas e quantificados usando técnicas defluorescência. Eles podem ser o primeiro sinal clínico dedegeneração macular.
Lipofuscina contém agregações de A2E. Alipofuscina se acumula em células de RPE e envenena asmesmas através de múltiplos mecanismos conhecidos. À medidaque as células de RPE se tornam envenenadas, suas atividadesbioquímicas declinam e foto receptores começam a degenerar.Drusas extracelulares podem ainda comprometer as células RPEinterferindo com seu suprimento de nutrientes vasculares.
Drusas também disparam processos inflamatórios, os quaislevam à invasões neovasculares coroidais da mácula em umpaciente em dez, que progride para a AMD de forma úmida. Aforma seca e a forma úmida progridem para cegueira.
"ERG" é um acrônimo para eletro-retinograma, oqual é a medição do potencial de campo elétrico emitido porneurônios retinais durante sua resposta a um estimuloluminoso experimentalmente definido. ERG é uma medição nãoinvasiva a qual pode ser realizada sobre indivíduos vivos(ser humano ou animal) ou um olho hemi-seccionado em soluçãoque tenha sido removido cirurgicamente de um animal vivo.
Conforme usado aqui, o termo "RAL" significaretinaldeído. 0 termo "RAL-trap" significa um compostoterapêutico que se liga ao RAL livre e, desse modo, impede oRAL de condensação de base de Schiff com fosfatidiletanolamina da membrana (PE) . "RAL livre" é definido comoRAL que não está ligado a uma proteína do ciclo celular·. Ostermos "trans-RAL" e "all-trans-RAL" são us.adospermutavelmente e significam retinaldeído ali trans.
A2E é um subproduto da reação de uma viabioquímica completa denominada o "ciclo visual", a qualopera colaborativamente em células de RPE e segmentosexternos de foto receptor. 0 ciclo visual recicla umcromóforo de aldeído foto-reativo denominado "retinaldeído",o qual é derivado de vitamina A e é essencial para visão·. Emtermos simplificados, o ciclo visual tem quatro etapasprincipais: 1) Ele converte vitamina A na RPE em umcromóforo de aldeído com uma ligação dupla reta foto-reativa(11-cis-RAL); 2) Ele transporta 11-cis-RAL para a retina,onde ela se liga a uma proteína foto-receptora especializadadenominada opsina; 3) a luz fotoisomeriza a ligação de 11-cis-RAL em trans-RAL, a qual inicia a liberação de RALligado do sítio de ligação da opsina; 4) Ele converte atrans-RAL (um aldeído) em vitamina A (um álcool) etransporta a vitamina A de volta para a RPE, onde o ciclocomeça novamente. A via é ilustrada na Figura 1, a qualmostra as células de RPE em cima e segmentos externos fotoreceptores embaixo (marcados "OS").
O grupo aldeído da RAL auxilia a ligação damolécula à opsina através de formação de uma ligação químicareversível a uma cadeia lateral de aminoácido no sítio deligação da opsina. Embora o grupo aldeído sobre a RAL sejaessencial para ancoragem da molécula ao sítio de ligação daopsina, de outro modo, ele é perigoso em virtude de suapropensão a formar bases de Schiff com outras aminasbiológicas. A cascata de reação para formação sde A2E émostrada na Figura 2. As três primeiras reações ocorrem emsegmentos externos de foto receptor e produzem um produtointermediário denominado A2PE. Uma vez formado, o A2PE sedivide em uma fase lipídica e se acumula em membranas dosegmento externo de foto receptor. Quando células de RPEingerem segmentos externos descartados, seu A2PE acumulado éorientado para seus lipossomas. A reação final da Figura 2ocorre dentro dos lisossomas de RPE e completa a formação deA2E.Conforme descrito acima, degeneração macular eoutras formas de doença retinal cuja etiologia envolve oacúmulo de A2E e/ou lipofuscina podem ser tratadas ouprevenidas através de diminuição da quantidade de A2Eformada, por exemplo, através de formação de uma ligaçãocovalente com RAL que escapou de captura. RAL que tenhareagido com um composto de RAL-trap está, desse modo,indisponível para reagir com fosfatidil etanoamina.
Sem desejar estar preso à teoria, acredita-se quetratamento de um paciente tendo AMD com um composto de RAL-trap reduzirá a taxa de formação de A2E sem limitação dataxa do ciclo visual, desse modo, envolvendo o déficitvisual de cegueira noturna. Em contraste, acredita-se queagentes terapêuticos para tratamento de AMD que reduzem asíntese de A2E são limitativos da taxa do ciclo visualatravés de inibição competitiva de sítios de ligaçãoretinóide de proteínas do ciclo visual, pelo que redução dataxa de renovação do ciclo visual causa uma redução na taxade formação de A2E. A presente invenção reduz o acúmulo deA2E sem inibição competitiva de sítios de ligação retinóidesobre proteínas do ciclo visual as quais são conhecidas porcausar cegueira noturna.
Em determinadas modalidades, um RAL-trap é umcomposto conhecido por formar um aduto de base de Schiffreversível com RAL (Figura 3).
RAL-traps da invenção incluem aminas cíclicas, bemcomo aminas cíclicas e heterocíclicas de 5 e 6 elementos asquais podem ter um ou mais pares de ligações duplasconjugadas. Em um exemplo, as aminas cíclicas sãoaromáticas.
Os referidos compostos incluem, por exemplo,
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aminas aromáticas, tais como benzocaína:
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procaína:
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(metano sulfonato de tricaína)
e antranilato
de metila:
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Os compostos heterociclicos incluem:
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Controles úteis para o teste de eficácia decaptadores de RAL são lidocaina, um anestésico local que nãoforma uma base de Schiff, agindo assim como um controlenegativo; e escuridão que reduz a velocidade ou impede ociclo visual, como o controle positivo.
Em uma modalidade, o composto captador de RALreage com, o RAL livre em modo de duas etapas para formar umaduto estabilizado. Por exemplo, RAL e uma amina primária deum composto captador de RAL condensa para formar um aduto debase de Schiff, e uma reação de ciclização interna forma umanel não carregado que contém uma amina nitrogênio. Areferida formação de anel funciona para estabilizar o adutoRAL ao promover a dissociação mais energeticamentedesfavorável. Isto evita que o RAL livre (isto é, RAL nãoligado a opsinas ou outra proteina no ciclo visual) de seroferecida para formar produtos de condensação de base deSchiff com fosfatidiletanolamina e assim evita a formação deA2B. Ademais, uma vez que o anel se fecha o mesmo evita quea amina nitrogênio, agora parte do anel, se condense com asegunda molécula de RAL. A reação do captador de RAL com asegunda molécula de RAL é ensinada ser desfavorável, namedida em que a referida reação resultaria na formação de umaduto dotado de uma estrutura similar a A2E, dotada degrupos RAL duais, com prolongamentos removidos que poderiamocasionar problemas de aglomeração de lipideos nas membranasbiológicas e, portanto detergên.cia da membrana. Ademais, umareação da amina nitrogênio com o segundo RAL faria com que onitrogênio se torne mais carregado, o que poderia ocasionaruma atividade desfavorável, incluindo toxicidade, tal como oenvenenamento da bomba de próton de lisossomo em células RPE.
Os compostos úteis corno captadores de RAL incluemaqueles de acordo com a fórmula:IV:<formula>formula see original document page 66</formula>
IV , onde X é Ο, Ν, N(H), ou S, heté um heterociclo de 5- ou 6- membros opcionalmentesubstituída, η é O, 1, 2, ou 3 e cada D é um grupo alquilainferior não ramificado. Cada D pode ser o mesmo oudiferente.
átomo de halogênio; ciano, alquila inferior onde um ou maisátomos de hidrogênio no grupo alquila inferior sãoopcionalmente substituídos por grupos selecionados a partirde átomo de halogênio, hidroxila, carbamoila, amino, arila eum grupo heterocíclico monocíclico ou bicíclico contendo umou mais heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio,oxigênio, e átomos de enxofre; alquiltio inferior onde um oumais átomos de hidrogênio no grupo alquila são opcionalmentesubstituídos por grupos selecionados a partir de átomo dehalogênio, hidroxila,· carbamoila, amino, arila;alquilsulfonila inferior onde um ou mais átomos dehidrogênio no grupo alquila são opcionalmente substituídospor grupos selecionados a partir de átomo de halogênio,hidroxila, carbamoila, amino, e arila; hidroxila; alcóxiinferior; fórmula; alquilcarbonila inferior; arilcabonila;carboxila; alcóxicarbonila inferior; carbamoila;alquilcarbamoila N-inferior; alquilaminocarbonila N,N-di-inferior; amino; alquilamino N-inferior; alquilamino N,N-di-inferior; formilamino; alquilcarbonilamino inferior;
U é um substituinte selecionado a partir de umaminosulfonilamino; (alquilamino N-inferior)sulfonilamino;
opcionalmente substituídos por grupos selecionados a partirde átomo de halogênio, hidroxila, carbamoila, amino, arila eamino; e um grupo heterocíclico monocíclico ou bicíclicocontendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir denitrogênio, oxigênio e átomos de enxofre.
Em uma modalidade, cada D é metila.
Em uma modalidade, o anel substituinte (U) éescolhido de modo que o pK, do primeiro anel NH2 é deaproximadamente 3,5. exemplos incluem os sistemas de anéis aseguir com a pKa entre parênteses:
<formula>formula see original document page 67</formula>
Em uma modalidade, os referidos compostos reagemcom RAL de acordo com o mecanismo ilustrado no Esquema 1:ESQUEMA 1
<formula>formula see original document page 68</formula>
Os compostos de fórmula IV, OHser sintetizados a partir do éster correspondente, podem
<formula>formula see original document page 68</formula>
Uma ilustração da reação entre o composto
<formula>formula see original document page 68</formula>
' e RAL é apresentada no Esquema 2:ESQUEMA 2
<formula>formula see original document page 69</formula>
Os compostos da presente invenção incluemcaptadures de RAL dotados de um anel de 5- ou 6- membros.Por exemplo, os compostos da presente invenção preservam aspropriedades de absorção de 11-cis-RAL quando os doiscompostos formam um aduto de base Schiff, isto é, a formaçãode aduto não aumentará o coeficiente de extinção acimadaquele do 11-cis-RAL livre nem deslocar o seu pico deabsorção a um comprimento de onda mais longo. Sem estarligado a uma teoria, acredita-se que a referida preservaçãodas propriedades de absorção minimizem os efeitos colateraisdo tratamento na visão ao proteger 11-cis-RAL contrafotoisomerização no estado de aduto deste modo conservando asua atividade cromófora caso o mesmo se dissociesubseqüentemente do aduto e entre de novo no ciclo visualonde o mesmo estará disponível para se ligar a opsina em seuestado fotoativo.
Em determinadas modalidades, o captador de RAL dapresente invenção é um composto dotado de uma estruturarepresentada pela fórmula geral I:
<formula>formula see original document page 70</formula>
onde W, X, Y, e Z são cada um dos quaisindependentemente, N, 0, S, CU ou CH, de modo que pelo menosum de W, X, YeZ seja Ν; η é 0, 1, 2, 3 ou 4, A é
<formula>formula see original document page 70</formula>
D é alquila inferior não
ramificada, e R é uma alquila de cadeia retilinea Cl, C2,C3, C4, C5, C6, C7 ou C8 substituída ou insubstituída ou umaalquila de cadeia ramificada C3, C4, C5, C6, Cl ou C8substituída ou insubstituída. Cada D pode ser o mesmo ouidiferente.
Substituintes na cadeia de alquila de R incluemátomos de halogênio; alquila Ci - C6 opcionalmentesubstituída por um átomo de halogênio, ciano, hidroxila,carbamoila, amino, formilamino, alquilcarbonilaminoinferior, aminosulfonilamino, ou alquiltio inferior;alquilcarbonila inferior onde a porção alquila daalquilcarbonila inferior é opcionalmente substituída por umátomo de halogênio, ciano, hidroxila, carbamoila, amino,formilamino, alquilcarbonilamino inferior,aminosulfonilamino, ou alquiltio inferior; carbamoila; oualquiltio inferior onde a porção arila do alquiltio inferioré opcionalmente substituída por um átomo de halogênio,ciano, hidroxila, carbamoila, amino, formilamino,alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino, oualquiltio inferior.
U é um substituinte selecionado a partir de umátomo de halogênio; ciano; alquila inferior onde um ou maisátomos de hidrogênio no grupo de alquila inferior sãoopcionalmente substituídos por grupos selecionados a partirde um átomo de halogênio, hidroxila, carbamoila, amino,arila e um grupo monocíclico ou bicíclico heterocíclicocontendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir denitrogênio, oxigênio, e átomos de enxofre; alquiltioinferior onde um ou ais átomos de hidrogênio no grupoalquila são opcionalmente substituídos por gruposselecionados a partir de átomo de halogênio, hidroxila,carbamoila, amino, e arila; alquilsulfonila inferior onde umou mais átomos de hidrogênio no grupo alquila sãoopcionalmente substituídos por grupos selecionados a partirde um átomo de halogênio, hidroxila, carbamoila, amino, earila; hidroxila; alcóxi inferior; formila; alquilcarbonilainferior; arilcarbonila; carboxila; alcóxicarbonilainferior; carbamoila-; alquilcarbamoila N-inferior;alquilaminocarbonila N,N-di-inferior; amino; alquilamino N-inferior; alquilamino N,N-di-inferior; formilamino;alquilcarbonilamino inferior; aminosulfonilamino; (N-inferior alquilamino)sulfonilamino; (N,N-di-inferioralquilamino)sulfonilamino; arila, opcionalmente substituídapor grupos selecionados a partir de átomo de halogênio,hidroxila, carbamoila, arila e amino; e um grupo monocíclicoou bicíclico heterocíclico contendo um ou mais heteroátomosselecionados a partir de átomos de nitrogênio, oxigênio, eenxofre.
Em um exemplo, U é arila, por exemplo, benzeno.
Em determinados compostos, A é 0H e D émetila.
Em determinados compostos, U é um benzeno halosubstituído.
Em outros compostos dois substituintes U em átomosde carbono adjacentes são fixados para formar um anelfundido de 5 ou 6 membros. Os referidos anéis sãoopcionalmente substituídos por grupos selecionados a partirde um átomo de halogênio, hidroxila, carbamoila, arila eamino. Em determinados compostos dois substituintes U podemformar um benzeno. Por exemplo, os compostos fundidos podemser dotados da estrutura Ia:
<formula>formula see original document page 72</formula>
onde X, Y e Z são cada um dos quaisindependentemente N, 0, S, CH ou ausente, de modo que pelomenos um de X, Y e Z é Ν; ρ é 0, 1, 2 ou 3; B é um átomo dehalogênio, hidroxila, carbamoila, arila ou amino, A é
<formula>formula see original document page 72</formula>
D é uma alquila inferior nãoramificada; e R é uma alquila de cadeia retilinea Cl, C2,C3, C4, C5, C6, Cl ou C8 substituída ou insubstituida ou umaalquila de cadeia ramificada C3, C4, C5, C6, Cl ou C8substituída ou insubstituida.
Exemplos dos referidos compostos de fórmula Iincluem os compostos piridina, piridazina, pirazina, epirimidina.
Compostos de piridazina incluem:
<formula>formula see original document page 73</formula>
os compostos de pirazina incluem:
<formula>formula see original document page 73</formula>
os compostos de pirimidina incluem:
Os compostos de fórmula I ou Ia incluem:<formula>formula see original document page 74</formula>
Em determinadas modalidades, o captador de RAL dapresente invenção é um composto dotado da estruturarepresentada pela fórmula geral II ou IIa:
<formula>formula see original document page 74</formula>
onde, Q, T e V são cada um dos quais,independentemente, NH, S, O CU ou CH, de modo que pelo menosum de Q, TeV não é CU ou CH; O anel pontilhado representaduas ligações duplas dentro do anel, que está de acordo comas necessidades de valência dos átomos e heteroátomospresentes no anel; . m é O, 1 ou 2; A é
<formula>formula see original document page 74</formula>
onde D é uma alquila
inferior não ramificada; R é uma alquila de cadeia retilineaCl, C2, C3, C4, C5, C6, C7 ou C8 substituída ouinsubstituida ou uma alquila de cadeia ramificada C3, C4,C5, C6, C7 ou C8 substituída ou insubstituida. Por exemplo,R é uma alquila C2 (etila).
Substituintes na cadeia de alquila incluem umátomo de halogênio; alquila Ci - Ce opcionalmente substituídapor um átomo de halogênio, ciano, hidroxila, carbamoila,amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior,aminosulfonilamino, ou alquiltio inferior; alquilcarbonilainferior onde a porção alquila da alquilcarbonila inferior éopcionalmente substituída por um átomo de halogênio, ciano,hidroxila, carbamoila, amino, formilamino,alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino, oualquiltio inferior; carbamoila; ou alquiltio inferior onde aporção arila do alquiltio inferior é opcionalmentesubstituída por um átomo de halogênio, ciano, hidroxila,carbamoila, amino, formilamino, alquilcarbonilaminoinferior, aminosulfonilamino, ou alquiltio inferior.
U é um substituinte selecionado a partir de umátomo de halogênio; ciano; alquila inferior onde um ou maisátomos de hidrogênio no grupo de alquila inferior sãoopcionalmente substituídos por grupos selecionados a partirde um átomo de halogênio, hidroxila, carbamoila, amino,arila e um grupo monocíclico ou bicíclico heterocíclicocontendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir denitrogênio, oxigênio, e átomos de enxofre; alquiltioinferior onde um ou mais átomos de hidrogênio no grupoalquila são opcionalmente substituídos por gruposselecionados a partir de átomo de halogênio, hidroxila,carbamoila, amino, e arila; alquilsulfonila inferior onde umou mais átomos de hidrogênio no grupo alquila sãoopcionalmente substituídos por grupos selecionados a partirde um átomo de halogênio, hidroxila, carbamoila, amino, earila; hidroxila; alcóxi inferior; formila; alquilcarbonilainferior; arilcarbonila; carboxila; alcóxicarbonilainferior; carbamoila; alquilcarbamoila N-inferior;alquilaminocarbonila N,N-di-inferior; amino; alquilamino N-inferior; alquilamino N,N-di-inferior; formilamino;alquilcarbonilamino inferior; aminosulfonilamino; (N-inferior alquilamino)sulfonilamino; (N,N-di-inferioralquilamino)sulfonilamino; arila, opcionalmente substituídapor grupos selecionados a partir de átomo de halogênio,hidroxila, carbamoila, arila e amino; e um grupo monocíclicoou bicíclico heterocíclico contendo um ou mais heteroátomosselecionados a partir de átomos de nitrogênio, oxigênio, eenxofre. Em uma modalidade, por exemplo, U é alquila. Porexemplo, U é metila, etila ou propila. Em uma modalidade U éhalogênio, por exemplo, U é cloro, flúor ou bromo. Emdeterminados compostos, dois U substituintes em átomos decarbono adjacentes são fixados para formar um anel fundidode 5 ou 6 membros. Os referidos anéis são opcionalmentesubstituídos por grupos selecionados a partir de átomo dehalogênio, hidroxila, carbamoila, arila e amino.
Em um exemplo, U é arila, por exemplo, benzeno.
<formula>formula see original document page 76</formula>
Em determinados compostos, A é OH e D é metila.
Em determinados compostos, U é um benzeno halosubstituído.
Exemplos incluem os compostos furano e tiofeno,tais como
<formula>formula see original document page 77</formula>
Em determinadas modalidades, o captador de RAL dapresente invenção é um composto dotado da estruturarepresentada pela fórmula III:
<formula>formula see original document page 77</formula>
onde L é uma ligação simples ou CH2; A é
<formula>formula see original document page 77</formula>
onde D é uma alquila
inferior não ramificada, R é uma alquila de cadeia retilíneaCl, C2, C3, C4, C5, C6, C7 ou C8 substituída ouinsubstituída ou uma alquila de cadeia ramificada C3, C4,C5, C6, Cl ou C8 substituída ou insubstituída; k é 0, 1, 2,3 ou 4.Substituintes na cadeia de alquila incluem umátomo de halogênio; alquila Ci - C6 opcionalmente substituídapor um átomo de halogênio, ciano, hidroxila, carbamoila,amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior,aminosulfonilamino, ou alquiltio inferior; alquilcarbonilainferior onde a porção alquila da alquilcarbonila inferior éopcionalmente substituída por um átomo de halogênio, ciano,hidroxila, carbamoila, amino, formilamino,alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino, oualquiltio inferior; carbamoila; ou alquiltio inferior onde aporção arila do alquiltio inferior é opcionalmentesubstituída por um átomo de halogênio, ciano, hidroxila,carbamoila, amino, formilamino, alquilcarbonilaminoinferior, aminosulfonilamino, ou alquiltio inferior.
U é um substituinte selecionado a partir de umátomo de halogênio; ciano; alquila inferior onde um ou maisátomos de hidrogênio no grupo de alquila inferior sãoopcionalmente substituídos por grupos selecionados a·partirde um átomo de halogênio, hidroxila, carbamoila, =amino,arila e um grupo monocíclico ou bicíclico heterocíclicocontendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir denitrogênio, oxigênio, e átomos de enxofre; alquiltioinferior onde um ou mais átomos de hidrogênio no grupoalquila são opcionalmente substituídos por gruposselecionados a partir de átomo de halogênio, hidroxila,carbamoila, amino, e arila; alquilsulfonila inferior onde umou mais átomos de hidrogênio no grupo alquila sãoopcionalmente substituídos por grupos selecionados a partirde um átomo de halogênio, hidroxila, carbamoila, amino, earila; hidroxila; alcóxi inferior; formila; alquilcarbonilainferior; arilcarbonila; carboxila; alcóxicarbonilainferior; carbamoila; alquilcarbamoila N-inferior;alquilaminocarbonila N,N-di-inferior; amino; alquilamino N-inferior; alquilamino N,N-di-inferior; formilamino;alquilcarbonilamino inferior; aminosulfonilamino; (N-inferior alquilamino)sulfonilamino; (N,N-di-inferioralquilamino)sulfonilamino; arila, opcionalmente substituídapor grupos selecionados a partir de átomo de halogênio,hidroxila, carbamoila, arila e amino; e um grupo monocíclicoou bicíclico heterocíclico contendo um ou mais heteroátomosselecionados a partir de átomos de nitrogênio, oxigênio, eenxofre. Exemplos incluem hidroxilaminas e os compostos dealquila amina.
Em determinados compostos, A é 0H e D é metila.
Em determinados compostos, U é um íbenzeno halosubstituído.
Em outros compostos, dois U substituintes nosátomos de carbono adjacentes são fixados para formar um anelfundido de 5 ou 6 membros. Os referidos anéis sãoopcionalmente substituídos por grupos selecionados a partirde um átomo de halogênio, hidroxila, carbamoila, arila eamino. Por exemplo, os referidos compostos fundidosapresentam a estrutura IIIa:<formula>formula see original document page 80</formula>
onde X, Y e Z são cada um dos quaisindependentemente N, 0, S, CB, CH ou ausente, de modo quepelo menos um de X, Y e Z é Ν; ρ é 0, 1, 2 ou 3; B é umátomo de halogênio, hidroxila, carbamoila, arila ou amino; A
e <formula>formula see original document page 80</formula> ,
D é uma alquila inferiornão ramificada; R é uma alquila de cadeia retilinea Clf C2,C3, C4, C5, C6, C7 ou C8 substituída ou insubstituída ou umaalquila de cadeia ramificada C3, C4, C5, C6, Cl ou C8substituída ou insubstituída, e L é uma ligação simples ou CH2.
Em algumas modalidades, dois U substituintesadjacentes formam um heterociclo fundido de 6 membros, porexemplo, um anel piridina. Em outras modalidades, dois Usubstituintes adjacentes formam um heterociclo fundido de 5membros. Por exemplo, dois U substituintes adjacentes formamum anel tiazola. Em outras modalidades, -dois U substituintesadjacentes formam um anel oxazola. Em outras modalidades,dois U substituintes adjacentes formam um anel imidazola.
Exemplos dos compostos de fórmula III ou IIIaincluem:
<formula>formula see original document page 80</formula><formula>formula see original document page 81</formula>
A reação do composto ------- com RAL produzo conjugado a seguir:
Também incluídos estão os sais de adiçãofarmaceuticamente aceitáveis e os complexos dos compostosdas formulas oferecidas acima. Em casos onde os compostospodem ser dotados de um ou mais centros quirais, a não serque especificado, os compostos aqui contemplados podem serestereoisômeros simples ou misturas racêmicas deestereoisômeros. Adicionalmente incluídas estão asprodrogas, análogos e derivados dos mesmos.
Métodos
Como discutido acima, uma composição descrita podeser administrada a um indivíduo de modo a tratar ou evitar adegeneração macular e outras formas de doenças retinais cujaetiologia envolve o acúmulo de A2E e/ou lipofuscina. Outrasdoenças, desordens, ou condições caracterizadas pelo acúmulode A2E podem ser tratadas de modo similar.
Em uma modalidade, um composto é administrado a umindivíduo para reduzir a formação de A2E. Por exemplo, ocomposto pode competir com PE para reação com trans RAL,deste modo reduzindo a quantidade de A2E formado. Em umaoutra modalidade, um composto é administrado a um indivíduoque evita o acúmulo de A2E. Por exemplo, o composto competecom tamanho sucesso com PE para a reação com trans RAL, quenenhum A2E é formado.
Indivíduos a serem tratados se encontram divididosem três grupos: (1) aqueles que se encontram clinicamentediagnosticados com degeneração macular ou outras formas dedoenças retinais cuja etiologia envolve o acúmulo de A2Ee/ou lipofuscina na base do déficit visual (incluindo, masnão são limitados a, adaptação ao escuro, sensibilidade decontraste e acuidade) como determinado por exame visual e/oueletroretinografia, e/ou saúde retinal como indicado porexame fundoscópico da retina e tecido RPE para acúmulos dedrusas, atrofia tissular e/ou fluoresc6encia de lipofuscina;(2) aqueles que são pré-sintomáticos para doençadegenerativa macular mas observados como estando em riscocom base em resultados anormais em qualquer uma das mediçõesacima; e (3) aqueles que são pré-sintomáticos mas observadoscomo estando em risco por base genética da historia familiarde doença degenerativa macular e/ou resultados degenotipagem que mostram um ou mais alelos ou polimorfismosassociados com a doença. As composições são administradastopicamente ou sistemicamente uma ou mais vezes ao mês,semana ou dia. As dosagens podem ser selecionadas paraevitar efeitos colaterais, se houver algum, no desempenhovisual em adaptação ao escuro. O tratamento é continuado porum período de pelo menos um, três, seis ou doze ou maismeses. Os pacientes podem ser testados em um, três, seus oudoze meses ou em intervalos mais longos para avaliar asegurança e a eficácia. A eficácia é medida por exame dedesempenho visual e saúde retinal como acima descrito.
Em uma modalidade, o indivíduo é diagnosticadocomo dotado de sintomas de degeneração macular, e então umcomposto descrito é administrado. Em uma outra modalidade, oindivíduo pode ser identificado como estando em risco dedesenvolvimento de degeneração macular (fatores de riscoincluem uma estória de tabagismo, idade, gênero feminino eestória familiar), e então um composto descrito éadministrado. Em uma outra modalidade, o indivíduo pode serdotado de AMD seco em ambos os olhos, e então um compostodescrito é administrado. Em outra modalidade, o indivíduopode ser dotado de AMD úmida em um olho mas de AMD seca nooutro olho, e então um composto descrito é administrado.Ainda em outra modalidade, um indivíduo pode serdiagnosticado como com uma doença de Stargardt e então umcomposto descrito é administrado. Em outra modalidade, oindivíduo é diagnosticado como dotado de sintomas de outrasformas de doença retinal cuja etiologia envolve o acúmulo deA2E e/ou lipofuscina e então o composto é administrado. Emoutra modalidade, o indivíduo pode ser identificado comoestando em risco de desenvolvimento de outras formas dedoença retinal cuja etiologia envolve o acúmulo de A2E e/oulipofuscina, e então o composto é administrado. Em algumasmodalidades, um indivíduo é identificado como portador deuma mutação de gene para ABCA4 e é diagnosticado comoestando em risco para doença de Stargardt antes quequaisquer sinais oftalmológicos sejam manifestados, ou umindivíduo é observado apresentar mudanças maculares precocesindicativas de degeneração macular antes do indivíduo estarciente de qualquer efeito na visão. Em algumas modalidades,um indivíduo humano pode saber que está em necessidade detratamento ou prevenção de degeneração macular.
Em algumas modalidades, o indivíduo pode sermonitorado para a extensão de degeneração macular. Umindivíduo pode ser monitorado em uma variedade de modos,tais como por exame ocular, exame de pupila dilatada, examefundoscópico, teste de acuidade visual, e/ou biopsia. Omonitoramento pode ser realizado em uma variedade deocasiões. Por exemplo, um indivíduo pode ser monitorado apósum composto ser administrado. O monitoramento ocorre, porexemplo, um dia, uma semana, duas semanas, um mês, doismeses, seis meses, um ano, dois anos, cinco anos ou qualqueroutro período de tempo após a primeira administração docomposto. Um indivíduo pode ser repetidamente monitorado. Emalgumas modalidades, a dose de um composto pode ser alteradaem resposta ao monitoramento.
Em algumas modalidades, os métodos descritos podemser combinados com outros métodos para o tratamento ouprevenção de degeneração macular ou outras formas de doençaretinal cuja etiologia envolve o acúmulo de A2E e/oulipofuscina, tal como terapia fotodinâmica. Por exemplo, umpaciente pode ser tratado com mais de uma terapia para umaou mais doenças ou desordens. Por exemplo, um paciente podeser dotado de um olho que sofre da forma seca de AMD, Que étratada com um composto da presente invenção, e o outro olhopode sofrer com a forma úmida de AMD que é tratada com ocomposto da presente invenção, por exemplo, terapiafotodinâmica.
Em algumas modalidades, um composto para tratar ouprevenir degeneração macular ou outras formas de doençaretinal cuja etiologia envolve o acúmulo de A2E e/oulipofuscina, pode ser administrado cronicamente. 0 compostopode ser administrado diariamente, mais de uma vez ao dia,duas vezes por semana. Três vezes por semana, mensalmente,bimensalmente, semianualmente, anualmente e/ou bianualmente.
• Os terapêuticos podem ser administrados por umagrande variedade de vias, como descrito acima. Em algumasmodalidades, um composto pode ser administrado por via oral,na forma de um tablete, uma cápsula, um liquido, uma pastae/ou um pó. Em algumas modalidades, um composto pode seradministrado localmente, como por injeção intra-ocular. Emalgumas modalidades, o composto pode ser administrado porvia sistêmica em uma forma engaiolada, mascarada, ou deoutra forma inativa e ativada no olho (tal como por terapiafotodinâmica). Em algumas modalidades, o composto de podeser administrado em forma de depot. De modo que a liberaçãosustentada do composto é proporcionada em um período detempo, tal como por horas, dias, semanas e/ou meses. Deforma preferida, o composto é administrado por via tópica,como em uma formulação para gotas oculares. Faixas típicasde doses incluem 0,5 mg/100 g a 5 mg/100 g para asformulações orais e 0,5% a 5% de soluções para asformulações de gotas oculares.
Os compostos da presente invenção sãoproporcionados nas composições terapêuticas. O composto dapresente invenção está presente em uma quantidade que éterapeuticamente eficaz, que varia grandemente dependendo emespecial do composto particular sendo usado. A preparaçãodas composições farmacêuticas ou farmacológicas serãoconhecidas daqueles versados na técnica na luz da presentedescrição. Tipicamente, as referidas composições podem serpreparadas como injetáveis, seja como soluções líquidas oususpensões; formas sólidas para solução em, ou suspensão em,líquido antes da injeção; como tabletes ou outros sólidospara a administração oral; como cápsulas de liberação notempo; ou em qualquer outra forma atualmente usadaincluindo, gotas oculares, cremes, loções, salves, inalantese semelhantes. As composições podem ainda ser enviadas pormeio de um micro dispositivo, micro partículas ou esponja.
Com a formulação, os terapêuticos, serãoadministrados de uma maneira compatível com a formulação dedosagem, e em tal quantidade como é farmacologicamenteeficaz. As formulações são facilmente administradas em umavariedade de formas de dosagem, tais como o tipo de soluçõesinjetáveis acima descritas, mas as cápsulas de liberação dedroga e semelhante podem também ser empregadas.
No referido contexto, a quantidade de ingredienteativo e volume da composição a ser administrada depende doanimal hospedeiro a ser tratado. As quantidades precisas docomposto ativo necessárias para a administração dependem dojulgamento do técnico e são peculiares a cada indivíduo.
Um volume mínimo da composição necessária paradispersar os compostos ativos é tipicamente utilizado. Osregimes adequados para a administração são também variáveis,mas devem ser tipificados ao inicialmente administrar ocomposto e monitorar os resultados e então determinar asdoses adicionais controladas em intervalos adicionais. Aquantidade do composto incorporado na composição tambémdepende do perfil de liberação desejado, a concentração docomposto necessária para o efeito biológico, e a extensão detempo que a substância biologicamente ativa tem que serliberada para tratamento. Em determinadas modalidades, asubstância biologicamente ativa pode ser misturada com umamatriz polimérica em diferentes níveis de carga, em umamodalidade, a temperatura ambiente e sem a necessidade paraum solvente orgânico. Em outras modalidades, as composiçõespodem ser formuladas como microesferas. Em algumasmodalidades, o composto pode ser formulado para liberaçãosustentada.
Para a administração oral na forma de um tableteou cápsula (por exemplo, cápsula de gelatina), o componentede droga ativa pode ser obtido com um veiculo inertefarmaceuticamente ativo não tóxico, tal como etanol,glicerol, água e semelhante. Ademais, quando desejado ounecessário, ligantes adequados, lubrificantes, agentesdesintegrantes e agentes colorantes podem também serincorporados na mistura. Os ligantes necessários incluem,silicato de magnésio alumínio, pasta de amido, gelatina,metil celulose, carbóximetil celulose de sódio e/oupolivinil pirrolidona, açúcares naturais tais como glicoseou β-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais ousintéticas tais como acácia, tragacanto ou alginato desódio, polietileno glicol, ceras e semelhantes.
Lubrificantes usados nas referidas formas de dosagem incluemoleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio,benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio,sílica, talco, ácido esteárico, seus sais de magnésio ou decálcio e/ou polietileno glicol e semelhante. Osdesintegrantes incluem, sem limitação, amido, celulose demetila, agar, bentonita, amidos de goma xantano, agar, ácidoalgínico ou os sais dos mesmos, ou misturas efervecentes, esemelhante. Diluentes, incluem, por exemplo, lactose,dextrose, sucrose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina.
As composições injetáveis são preferivelmentesoluções ou suspensões aquosas isotônicas, e supositóriossão preparados com vantagem a partir de emulsões oususpensões graxas. As composições podem ser esterilizadase/ou conter adjuvantes, tais como conservantes,estabilizantes, agentes umectantes ou emulsificantes,promotores de solução, sais para a regulação da pressãoosmótica e/ou tampões. Ademais, os mesmos podem conteroutras substâncias terapeuticamente valiosas. As composiçõessão preparadas de acordo com métodos de mistura, granulaçãoou revestimento convencionais, respectivamente, e contêmcerca de 0,1% a 75%, preferivelmente cerca de 1% a cerca de50% do ingrediente ativo.
Os compostos da presente invenção podem também seradministrados nas referidas formas de dosagem oral comotabletes ou cápsulas de liberação cronometrada ou deliberação sustentada, pílulas, pós, grânulos, elixires,tinturas, suspensões, xaropes e emulsões.
Os compostos da presente invenção podem também seradministrados por via tópica, tal como diretamente ao olho,por exemplo, como um ungüento oftálmico ou gotas oftálmicas.As gotas oftálmicas tipicamente compreendem uma quantidadeeficaz de pelo menos um composto da presente invenção e deum veículo capaz de ser seguramente aplicado a um olho. Porexemplo, as gotas oculares se apresentam na forma de umasolução isotônica, e o pH da solução é ajustado de modo quenão haja irritação nos olhos. Assim, as drogas oftálmicasmais comumente usadas são suplementadas com alguma forma deintensificador de penetração. Os referidos intensificadoresde penetração funcionam ao afrouxar as junções apertadas dascélulas epiteliais mais superiores (Burstein, 1985, TransOphthalmol Soc UK 104(Pt 4): 402 - 9; Ashton et al, 1991, JPharmacol Exp Ther 259(2): 719 - 24; Green et al. , 1971, AmJ Ophthalmol 72(5): 897 - 905). 0 intensificador depenetração mais comumente usado é cloreto de benzalcônio(Tang et al, 1994, J Pharm Sci 83(1): 85 - 90; Burstein etal., 1980, Invest Ophthalmol Vis Sci 19(3): 308 - 13), oqual também funciona como um conservante contra contaminaçãomicrobiana. É tipicamente adicionado a uma concentraçãofinal de 0,01% - 0,05%.
Métodos de Varredura
Os compostos adequados podem ser identificador poruma variedade de métodos de varredura. Por exemplo, umcomposto candidato pode ser administrado a um indivíduo queapresenta ou está em risco de desenvolver degeneraçãomacular ou outras formas de doença retinal cuja etiologiaenvolve o acúmulo de A2E e/ou lipofuscina, e o acúmulo de umcomposto retinotóxico, tal como A2E, pode ser medido. Umadroga que resulta no acúmulo reduzido de um compostoretinotóxico comparado a um controle (ausência de droga)seria assim identificada como uma droga adequada.
Alternativamente, RAL e tecido RPE podem seranalisados quanto à presença de A2E e/ou de seusprecursores.EXEMPLOS
EXEMPLO 1; Síntese dos Compostos
Os compostos da presente invenção, e os derivadosrelacionados podem ser sintetizados por métodos conhecidosdaqueles versados na técnica. Por exemplo, um métododetalhado para a síntese do composto 7 é descrito abaixo noEsquema 3.
ESQUEMA 3
<formula>formula see original document page 91</formula>
Uma mistura de acetonitrila (60 mL) e 2-amino-l,3-tiazola-4-carboxilato de etila (0,54 g, 3 mmol) e N-fluorobenzenosulfonimida (3,3 g, 9 mmol) foi aquecida emtemperatura de refluxo por 18 horas. A cor mudou de amarelopara avermelhado. A mistura de reação foi concentrada epurificada usando métodos cromatográficos: coluna decromatografia (2% - 5% metanol - clorofórmio), prep-TLC (2%metanol - clorofórmio), prep HPLC (coluna: Phenomenex LunaFenila - hexila (150 χ 4,6 mm ID, 3 um de agrupamento), λΐ =215 nm, coeficiente de fluxo: 0,8 mL/min, volume de injeçãovolume: 5 mL, tempo de rodada: 31 min, gradiente de fasemóvel: A: água w 0,1% v/v TFA; B MeCN w 0,1% v/v TFA) , eprep-TLC (10% meOH - clorofórmio) para proporcionar umsólido marrom (380 mg) . LCMS m/z: 145, 173, 191, 381, e399. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ : 1,3 ppm (m, 3H Me) e 4,8ppm (m, 2H, CH2).
EXEMPLO 2: Confirmação de Base de Schiff in vitro
A espectroscopia UV/VIS foi usada para monitorar acondensação da base de Schiff de RAL com a amina primária deum composto da presente invenção. A análise in vitro doproduto de condensação da base de Schiff com RAL foirealizada para os compostos descritos 1, 2, 3, 4, 5, e 6 eos resultados são mostrados na Tabela 1.
Em uma análise de fase de solução, o valor Àmax deambos os compostos livres e o produto de condensação de basede RAL Schiff (RAL - SBC) são medidos junto com o valor paratau de RAL - SBC. Como usado aqui, "RAL - SBC" significa oproduto de condensação de base de Schiff de RAL e umcomposto de RAL. A análise de fase de solução é realizadausando uma mistura a 100:1 do composto e RAL usando osprotocolos conhecidos na técnica. Os sistemas de diversossolventes foram testados incluindo aquoso, etanol, octanol eclorofórmio:metanol (diversos, por exemplo, 2:1). Ascinéticas de solução são medidas e encontradas comoaltamente dependentes nas condições de solvente. As figuras4a e 4b mostram os resultados na condensação da base deShiff do composto 6 e RAL (100:1) em clorofórmio: metanol (2:1).
Análise de fase sólida da condensação da base deSchiff é também realizada usando uma mistura a 1:1 docomposto para RAL. A análise de fase sólida é realizadausando os protocolos conhecidos na técnica. A mistura é secasob nitrogênio e a reação de condensação ocorre até aconclusão.
A análise da fase de lipideo realizada usando osprotocolos conhecidos na técnica e Amax tau (RAL - SBC comrelação a APE/A2PE), e a inibição competitiva são medidas.
As condições de lipossomo são mais próximas para ascondições in situ.
EXEMPLO 3: Valores de Loq P e pKa
Os valores de Log P são mostrados na Tabela 1 paraos compostos 1, 2, 3, 4, 5, e 6. O coeficiente divisor (logP) é o log da proporção [Xorganico]/[Xaquoso] para ocomposto X em um pH onde X em um pH onde X é neutro, nãoionizado. Os valores acima de zero denotam crescentespropriedades lipófilas, e abaixo de zero crescentespropriedades hidrófilas. Octanol é comumente usado como osolvente orgânico. Exemplos são como a seguir:
Log P = 2 X é IO2 mais solúvel em solventeorgânico do que o aquoso.
Log P=O X é igualmente solúvel em ambos
Log P = -2 X é IO2 mais solúvel no solventeaquoso do que no orgânico.
Os valores de Log P são tipicamente calculadosalgoritmicamente (não medidos experimentalmente) porprogramas tais como Pallas e ACDlabs. Os resultados decálculo variam por programa e são observados como a ordem demagnitude de aproximações.
Os valores pKa são mostrados na Tabela 1 para oscompostos 1, 2, 3, 4, 5, 6, e 7. Os valores pKa são medidosusando os métodos conhecidos na técnica. A acidez de umácido geral, HA, é expressa pela equação química:
HA + H2O - H3O+ + A-
Que é descrita pela constante de equilíbrio K. Deacordo com a definição geral de uma constante de equilíbrio,K é expresso como
<formula>formula see original document page 94</formula>
Em virtude de, em solução aquosa, [H2O] seráconstante em 55 moles l-1, que o número pode ser incorporadoem uma nova constante Ka, definida como a constante deacidez:
<formula>formula see original document page 94</formula>
A referida medição quando posta em escalalogarítmica é pKa = -Iog Ka. Um ácido com um pKa inferior a1 é definido como forte, e um com um pKa superior a 4 éfraco. O volume de distribuição (V) de uma droga pode variargrandemente dependendo do pKa do composto. 0 volume dedistribuição se refere à quantidade do composto no corpo comrelação à concentração do composto no sangue ou plasma.
Tabela 1
<table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table>
EXEMPLO 4: Análise com ERG de Adaptação ao Escuro
Adaptação ao escuro é a recuperação desensibilidade visual a seguir da exposição à . luz. Aadaptação ao escuro possui múltiplos componentes incluindotanto os processos rápidos (neuronais) quanto os processoslentos (fotoquimico). A regeneração de pigmento visual estárelacionada ao processo fotoquimico lento. As taxas deadaptação ao escuro são medidas por várias razões. Acegueira noturna resulta de uma falha da adaptação ao escuro(perda de sensibilidade visual à luz). É possível encontraruma dose segura para a visão noturna através da medição dosefeitos da droga na sensibilidade visual à luz na adaptaçãoao escuro.
Um eletroretinograma (ERG) é usado para medir aadaptação ao escuro sob condições normais versus condiçõessob efeito da droga. O ERG é a medição do potencial do campoelétrico emitido pelos neurônios da retina durante suaresposta a um estímulo luminoso definido experimentalmente.
Mais especificamente, o ERG mede potenciais de campo deretina na córnea depois de um disparo de luz (por exemplo,50 ms). As forças do campo são de IO2 a IO3 microvolts,originados nas células da retina.
O ERG é uma forma não invasiva de medição que podeser realizada tanto em indivíduos vivos (humanos ou animais)ou em um olho dissecado em solução que tenha sido removidocirurgicamente de um animal vivo. O ERG requer anestesiageral que retarda a adaptação ao escuro e deve ser fatoradano projeto experimental.
Em uma típica análise com ERG de um experimento daadaptação ao escuro, cada rato é adaptado ao escuro porhoras para alcançar um estado consistente de sensibilidade àluz. 0 rato é então "foto alvejado" isto é, expostorapidamente à luz forte o bastante para esgotartransientemente a retina de átomos livres de 11-cis-retinal(por exemplo, 2 minutos a 300 lux) . O rato é então devolvidopara o escuro imediatamente para iniciar a adaptação aoescuro, isto é, recuperar a sensibilidade à luz graças àregeneração de pigmento visual. 0 ERG é usado para medir oquão rapidamente o rato se adapta .ao escuro e recobra asensibilidade à luz. Especificamente, uma variável deresposta ao critério é definida para a sensibilidade à luz(ver a figura 5).
As medições do ERG são tomadas depois de umaduração específica da recuperação pós-alvejamento no escuro(por exemplo, 30 min) determinada previamente por análisecinética (ver as figuras 6a e 6b). Um ajuste da curva éusado para calcular o valor para a variação dasensibilidade. A figura 6a mostra a recuperação comanestesia no mesmo rato incluindo a cinética da adaptação aoescuro para Y50 e o. A adaptação lenta é observada com menossensibilidade à luz onde Y50 alcança -4,0 e tau = 22,6 min.
A figura 6b mostra a recuperação sem anestesia (5 diferentesratos) incluindo a cinética da adaptação ao escuro para Y50.
A adaptação rápida é observada com mais sensibilidade à luzonde Y50 alcança -5,5 e tau = 9,2 min.
O mesmo paradigma que é descrito acima é seguidopara o alcance da dose. Como mostrado abaixo na figura 7, noprotocolo de alcance da dose do ERG, o composto 6intraperitonial, diminui a sensibilidade à luz de ratosadaptados ao escuro de modo dependente da dosagem. O efeitona visão diminui após 3 horas.
EXEMPLO 5: Análise de RMN das Reações da Retina
A espectroscopia RMN foi usada para monitorar acondensação da base Schiff e a formação do anel de aminaprimária de um composto da · invenção. A análise RMN dasreações da retina foi realizada para os compostos descritos6, 8 e 9, como mostrado na figura 8 e na tabela 2. As taxasde concentração em clorofórmio puro são conforme a seguir:composto 6 > 8 > 9.
Tabela 2
<table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table>
EXEMPLO 6: Inibição da Formação de A2E
O referido experimento é projetado paraestabelecer provas do conceito de que a injeçãointraperitonial crônica de compostos como armadilhas deretinal diminui a taxa da acumulação de A2E em tiposselvagens de ratos Spragne Dawley. Os referidos experimentoscomparam a eficácia do tratamento de compostos comoarmadilhas de retinal aos referidos compostos de controle eà ausência de tratamento
Materiais e Métodos
O estudo é realizado com tipos selvagens de ratosSpragne Dawley. Os grupos de tratamento de ratos incluem,por exemplo, 8 ratos de gêneros misturados para cadacondição de tratamento.· Cada animal é tratado por uma dascondições a seguir:
• Controles: (1) 13-cis ácido retinóico parainibir locais de ligações retinóides deproteínas do ciclo visual como um controle deprotocolo, de modo que o referido tratamentoreduz a quantidade de trans-retinal livre que éliberado desse modo disponível para dar forma aA2E, mas com efeitos secundários indesejáveis decegueira noturna, e (2) um composto disponívelcomercialmente, conhecido clinicamente pormodular a função da retina nos seres humanos econhecido experimentalmente por formar um adutorde base Schiff com o retinal livre, ambos invitro e in vivo em modelos animais.
• Veiculo
• Composto
• Não tratado
Um número de compostos é testado, por exemplo, 4compostos. Os compostos são testados através de uma faixa dadose incluindo 1, 5, 15, e 50 mg/kg. O tratamento éadministrado diariamente por 8 semanas por injeçãointraperitonial.
Química
As experiências usam uma variedade de serviços daquímica. Por exemplo, estas experiências usam compostosdisponíveis comercialmente com as folhas de especificaçãoanalítica para caracterizar as impurezas. Os compostostambém são sintetizados. Os compostos são preparados nasquantidades suficientes para a dose exigida. As formulaçõesdo composto são apropriadas para o uso seguro nos estudosiniciais em animais que envolvem a injeção intraperitonial.Os 3 atributos a seguir do produto da reação da base Schiffde trans-retinal com compostos da invenção estãodeterminados:
• estabilidade no que diz respeito às taxas dareação.
• propriedades de absorção, especificamente máximaabsorção UV e coeficientes de extinção (ver, porexemplo, a figura 5 em Rapp and Basinger, VisionRes. 22: 1097, 1982) ou análise de espectro RMNde reações cinéticas
- valores Iog P e Iog D de solubilidade, porexemplo, calculados.
Biologia e Bioquímica
As experiências descritas aqui usam uma variedadede serviços da biologia e da bioquímica. Uma dose de "nívelsem efeito" (NOEL) de compostos da invenção para otratamento diário formado por uma gota no olho éestabelecida, por exemplo, no coelho com um protocolo dairritação ocular e no roedor com a medição do ERG daadaptação ao escuro em respostas visuais a estimulação daluz. Após o tratamento e antes da enucleação do olho, osensaios não invasores a seguir são executados nos animais,por exemplo, coelhos:
• RPE e degeneração da célula foto receptora, comoevidenciado pela fotografia de fundo de olho(Karan, et al. 2005, PNAS 102:4164)
• drusas extracelulares e lipofuscina intracelularcomo medido pela fotografia fluorescente dofundo do olho (Karan et al. 2005)
As respostas à luz são caracterizadas por ERG(Weng, et al., Cell 98:13, 1999). A concentraçãointracelular de A2E de extratos de célula RPE da retina émedida em todos os animais tratados sobre a conclusão doprotocolo de tratamento usando um método analítico tal comoos referidos métodos descritos por Karan et al., 2005; Raduet al., 2003; e Parish et al., PNAS 95: 14609, 1998. Porexemplo, em uma amostra de animais tratados, um olho éanalisado, e o outro olho é conservado para a análise dahistologia (como descrito abaixo). Nos animais restantes,ambos os olhos são analisados separadamente para a formaçãode A2E.
Nos olhos pós-tratamento reservados para ahistologia (como descrito acima), a morfologia do tecidoretinal e de RPE é avaliada com técnicas da histologia dafotomicroscopia (Karan et al. 2005, com exceção de que amicroscopia de elétron não é usada nas experiênciasdescritas aqui).
A segurança do regime de tratamento é avaliadapara o exemplo usando uma combinação de:
• Observação diariamente documentada doshábitos, do comportamento e da alimentação dosanimais ao longo do período do tratamento.
• Desempenho visual conforme medido por ERG nofim do período do tratamento.
• Histologia ocular no fim do período dotratamento.
Incorporação por Referência
A divulgação inteira de cada um dos originais depatente, incluindo certificados de correção, de documentosdo pedido de patente, de artigos científicos, de relatóriosgovernamentais, de Web site, e de outras referênciasconsultadas é incorporada aqui por referência em suacompletude para todas as finalidades. Em caso de um conflitona terminologia, as presentes especificações controlam.
Outras Modalidades
Quando a invenção for descrita conjuntamente com asua descrição detalhada, a descrição antecedente estápretendida a ilustrar e não a limitar o âmbito da invenção,que é definida pelo âmbito das reivindicações adicionais.Outros aspectos, vantagens, e modificações estão dentro doespaço das reivindicações seguintes. Será compreendido poraqueles versados no método que as várias mudanças noformulário e os detalhes podem ser feitos aqui sem fugir doâmbito da invenção abrangido pelas reivindicaçõesadicionais.

Claims (12)

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que érepresentado pela fórmula Ia:queX é CH;Z é N;Y é C com o -NH2 ligado ao Y;ρ é 0, 1, 2, ou 3;B é halogênio, hidroxila, carbamoíla, amino, arilasubstituída ou arila não substituída, em que arilasubstituída tem um ou mais substituintes selecionados dehalogênio, hidroxila, alcóxi, alquilcarbonilóxi,arilcarbonilóxi, alcóxicarbonilóxi, arilóxicarbonilóxi,carboxilato, alquilcarbonila, alquilaminocarbonila,aralquilaminocarbonila, alquenilaminocarbonila,arilcarbonila, aralquilcarbonila, alquenilcarbonila,alcóxicarbonila, aminocarbonila, alquiltiocarbonila,fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindoalquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, ealquilarilamino) , acilamino (incluindo alquilcarbonilamino,arilcarbonilamino, carbamoíla e ureido), amidino, imino,sulfidril, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato,alquilsulfinil, sulfamoíl, sulfonamido, nitro,triflúormetila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila euma fração aromática ou heteroaromática; <formula>formula see original document page 105</formula> A e D é uma alquila inferior não ramificada; eR é uma alquila de cadeia linear Cl, C2, C3, C4,C5, C6, C7 ou C8 substituída ou não substituída, ou umaalquila de cadeia ramificada C3, C4, C5, C6, C7 ou C8substituída ou não substituída, em que a alquila de cadeialinear substituída ou alquila de cadeia ramificadasubstituída tem um ou mais substituintes selecionados dealquila, alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila,alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcóxicarbonilóxi,arilóxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila,arilcarbonila, alcóxicarbonila, aminocarbonila,alquilaminocarbonila, diaIquilaminocarbonila,alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato,ciano, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino,arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino(incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino,carbamoíla e ureido), amidino, imino, sulfidril, alquiltio,ariltio, tiocarboxilato, alquilsulfinil, sulfamoíla,sulfonamido, triflúormetila, ciano, azido, heterociclila,alquilarila, e uma fração aromática ou heteroaromática.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que ρ é 1.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADO pelo fato de que B é halogênio.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3,CARACTERIZADO pelo fato de que B é cloro.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4,CARACTERIZADO pelo fato de que A é<formula>formula see original document page 106</formula>
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5,CARACTERIZADO pelo fato de que D é CH3.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6,CARACTERIZADO pelo fato de que é<formula>formula see original document page 106</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
8. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de que compreende o composto representado pela fórmula Ia:queou um sal farmaceuticamente aceitável de Ia, emX é CH;Z é N;Y é C com o -NH2 ligado ao Y;ρ é O, 1, 2, ou 3;B é halogênio, hidroxila, carbamoila, amino, arilasubstituída ou arila não substituída, em que arilasubstituída tem um ou mais substituintes selecionados dehalogênio, hidroxila, alcóxi, alquilcarbonilóxi,arilcarbonilóxi, alcóxicarbonilóxi, arilóxicarbonilóxi,carboxilato, alquilcarbonila, alquilaminocarbonila,aralquilaminocarbonila, alquenilaminocarbonila,arilcarbonila, aralquilcarbonila, alquenilcarbonila,alcóxicarbonila, aminocarbonila, alquiltiocarbonila,fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindoalquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, ealquilarilamino) , acilamino (incluindo alquilcarbonilamino,arilcarbonilamino, carbamoíla e ureido), amidino, imino,sulfidril, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato,alquilsulfinil, sulfamoíl, sulfonamido, nitro,triflúormetila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila euma fração aromática ou heteroaromática;D é uma alquila inferior não ramificada; eR é uma alquila de cadeia linear Cl, C2, C3, C4,C5, C6, C7 ou C8 substituída ou não substituída, ou umaalquila de cadeia ramificada C3, C4, C5, C6, C7 ou C8substituída ou não substituída, em que a alquila de cadeialinear substituída ou alquila de cadeia ramificadasubstituída tem um ou mais substituintes selecionados dealquila, alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila,alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcóxicarbonilóxi,arilóxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila,arilcarbonila, alcóxicarbonila, aminocarbonila,alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila,alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato,ciano, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino,arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino(incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino,carbamoila e ureido), amidino, imino, sulfidril, alquiltio,ariltio, tiocarboxilato, alquilsulfinil, sulfamoila,sulfonamido, triflúormetila, ciano, azido, heterociclila,alquilarila, e uma fração aromática ou heteroaromática,e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
9. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de que compreende o composto conforme definido nareivindicação 7 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
10. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é<formula>formula see original document page 108</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
11. Uso de um composto, conforme definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 7 e 10, CARACTERIZADOpelo fato de ser na preparação de um medicamento para otratamento ou prevenção de degeneração macular e de outrasformas de doenças retinais cuja etiologia envolve o acúmulode A2E e/ou lipofusão no tecido retinal em um indivíduo, oreferido medicamento reduzindo o nível de acúmulo de A2E comrelação ao nível de acúmulo de A2E no referido indivíduo sema administração da composição.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADO pelo fato de que o medicamento compreende ocomposto <formula>formula see original document page 109</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
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