KR20150118106A

KR20150118106A - 페리-카르비놀

Info

Publication number: KR20150118106A
Application number: KR1020157019397A
Authority: KR
Inventors: 토마스 에이. 조던; 존 클리포드 차발라; 케-킹 링; 윌리엄 에이. 키니
Original assignee: 알데이라 테라퓨틱스, 아이엔씨.
Priority date: 2012-12-20
Filing date: 2013-12-19
Publication date: 2015-10-21
Also published as: RU2015120478A; US9604997B2; CN105073714A; WO2014100425A1; MX2015007916A; HK1217325A1; AU2013361314A1; US20150344432A1; CL2015001754A1; IL239178A0; JP2016503797A; SG11201504859YA; EP2935220A4; EP2935220A1; CA2896032A1

Abstract

본 발명은, 황반 변성의 증상을 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나 치료하기 위한 용도의 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 약제학적 조성물, 및 방법에 대한 것이다:
[화학식 (Ⅰ)]

.

Description

페리-카르비놀{PERI-CARBINOLS}

관련된 출원에 대한 상호-참조

본 출원은, 이의 내용이 참고문헌으로 본원에 포함된, 2012년 12월 20일에 출원된, 미국 가출원 No. 61/740,197의 이익 및 이에 대한 우선권을 청구한다.

본 발명의 배경

황반 변성(Macular degeneration)은, 점진적인 실명의 주된 원인이다. 황반(macula)은 망막의 중심 영역이고, 높은 시력 중심시(high acuity central vision)가 처리되는 중심와(fovea)를 포함한다. 황반 변성은, 주간[콘(cones)] 및 야간[간상체(rods)]의 조건 하의 암순응, 및 로드 광수용체(rod photoreceptors)에 의해 처리되는 간상체(night vision)에서, 중심와의 콘 광수용체(foveal cone photoreceptors)에 의해 처리되는 중심시에서의 불능화 장애(disabling deficits)로 지속적으로 야기하는 황반에서의 신경변성 질병(neurodegenerative disease)이다.

황반 변성의 다수의 형태가 있다. 건성 나이-관련된 황반 변성(AMD)은 초기이고, 대부분의 공통된 형태이고, 중년기 또는 그 이후에 처음 나타난다. 이의 임상적인 증상은, 하기에 기재된 바와 같은 망막 색소 상피(retinal pigment epithelial, RPE) 세포에서 리포푸신의 축적에 의해 둘 다 야기된, 연성 드루젠(soft drusen)으로 불리는 세포외 침전물(extracellular deposits)의 형성 및 펀두스 자동-형광(fundus auto-fluorescence, FAF)에서의 증가를 포함한다. 건성 AMD 환자의 약 40 %는, 인접한 망막 광수용체 세포 및 RPE 세포의 국부 사멸(localized death)에 의해 야기되는 하나 또는 그 이상의 위축성 망막 병변(atrophic retinal lesions)에 의해 특징지어진, 건성 AMD의 다음으로, 지리학상 위축(geographic atrophy, GA)로 불리는 질병의 진행된 형태로 진행한다. 건성 AMD 환자의 또 다른 10 %는, 망막의 조직을 방해하고 이로 인하여 시각 기능을 파괴하는, 맥락막에서 상기 망막 내로의 신생혈관 성장(neovascular growth)으로 특징지어지는, 습성 AMD(wet AMD)로 진행한다. 마지막으로, 십대 및 젊은 성인에 처음 나타나는, 스타르가르트 질병(Stargardt's disease)으로 불리는 황반 변성의 조기 발생 형태(early onset form)가 있다. 스타르가르트 질병은 건성 AMD 로서 동일한 병인을 가지는 것으로 여겨지지만, 이러한 것이 진행함으로써 맥락막의 신생혈관(choroidal neovascularization)을 포함하지 않는다.

증거의 다중 라인은, 황반 변성이 자연적으로 발생하는 A2E라 불리는 비스-레티노이드 화합물(bis-retinoid compound)의 RPE 세포에서의 점진적인 축적에 의해 야기됨을 나타낸다(J.R. Sparrow et al., Phospholipid meets all-trans-retinal: the making of RPE bisretinoids, J. Lipid Res., Aug 7, 2009). A2E는, 광수용체 외절(photoreceptor outer segment)의 디스크 막(disc membranes)에서 발견된 막 인지질, 모든-트랜스 레틴알데히드(all-trans retinaldehyde)(RAL) 및 포스파티딜에탄올아민(PE)의 반응으로부터의 세포독성의 생산물(cytotoxic product)이다. PE와 반응하는 상기 RAL은, 상기 눈의 뒷쪽에서의 대사 경로, 시각 회로로부터 탈출하고(도 1에서 단계 3b). 상기 시각 회로는, (ⅰ) 광수용체 세포의 외절에서의 옵신 단백질에 의한 광-변환(photo-transduction)에서의 사용을 위한, 알코올(레티놀)에서 광-반응성 알데히드(11-시스-레틴알데히드)로의 비타민 A를 전환하고, (ⅱ) 광-변환 후에 RAL에서 레티놀로 전환한다. RAL이 상기 시각 사이클에서 탈출함으로써, A2E 전구체는, 주행성 쉐딩(diurnal shedding) 후에 인접한 RPE 세포에 의해 섭취되는, 광수용체 외절에서 가역적으로(reversibly) 형성된다. A2E의 생합성에서 상기 최종 및 비가역적인 단계는 RPE 세포 리소좀의 산성의 환경에서 일어난다.

A2E가 RPE 세포에서의 축적됨에 따라, 이는 리소좀 실패(lysosomal failure) 및 산화적 스트레스를 포함하는 다수의 매커니즘에 의해 이들이 서서히 나쁜 영향을 준다. 리소좀 실패는, A2E를 포함하는 리포푸신으로 불리는 소화되지 않은 세포의 파편의 축적을 유도하고, FAF 이미징(imaging)에 의해 임상적으로 검출될 수 있다. 산화적 스트레스는 GA에서의 세포사멸 매커니즘에 의해 RPE 세포 사멸을 유도하고, 습성 AMD의 특징인 맥락막의 신생혈관성 성장(choroidal neovascular growth)을 일으키는 RPE 세포에 의한 VEGF 신호전달을 작동시킨다. 보완성 캐스케이드(Complement cascades)는, 드루젠(drusen)에서 산화된 A2E에 의해 활성화되고, 염증성 경로에 의해 추가적인 병리학을 일으킨다. RPE 세포가 악화됨에 따라, 이들은 시각 회로에서 참여하기 위해 이들의 능력을 상실하고, 정상의 시각 작용에 요구되는 대사성 지지체(metabolic support)와 함께 광수용체를 제공하기 위해 사용될 수 없다. 이러한 대사성 지지체가 철회된 바와 같이, 광수용체는 이들의 쉐드 외절(shed outer segments)을 재개하는데 실패하였고, 시각 작용은 점진적으로 잃게 된다. A2E의 형성을 약물학적으로 감소시킴으로써, RPE 세포는 A2E 독성으로부터 회복될 수 있고, 광수용체 세포의 이들의 정상의 대사성 지지체를 다시 재개할 수 있다(By reducing the formation of A2E pharmacologically, RPE cells can recover from A2E toxicities and resume their normal metabolic support of photoreceptor cells).

PCT 공개 WO 2006/127945는 A2E의 형성을 감소시키도록 나타낸 화합물 및 조성물을 나타내고 있다. 이러한 화합물은, 광수용체 외절에서 PE와 반응을 위해 이용가능한 유리 RAL의 양을 감소시킴으로써 A2E 생합성을 저해하도록 설계된 것이다. 그러나, 보다 강력한 화합물에 대한 필요성이 여전히 존재한다. 본 출원은 이러한 필요성을 다룬다.

본 발명의 요약

본 발명은, 망막 조직에서 A2E 및/또는 리포푸신의 축적 또는 산화적 스트레스에 대한 반응으로 RPE 세포에 의한 VEGF 신호전달이 포함되는, 발병하는 망막 질병 또는 질환의 증상을 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나 치료하기 위한, 화합물, 약제학적 조성물 및 방법에 관한 것이다(The invention relates to compounds, pharmaceutical compositions and methods for treating, reducing a symptom of or reducing the risk of developing a retinal disease or disorder in which accumulation of A2E and/or lipofuscin in retinal tissue or VEGF signaling by RPE cells in response to oxidative stress is involved).

화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:

[화학식 (Ⅰ)]

이 식에서,

각각의 D 는, 독립적으로, H, NH₂ 또는 A이고, 단, 하나의 D가 NH₂이고 다른 D 가 H 또는 A 이고;

U, V, Z, Y 및 X 는 각각 독립적으로, CH, CA 또는 N이고, 단, U, V, Z, Y 및 X 중 하나가 N 이고;

각각의 A 는 독립적으로, F, Cl, Br, CF₂H, CF₃, R', OR, COOR, CON(R)₂, N(R')₂, NRCOR, NRCOOR', NRCON(R)₂, NRSO₂R', SO₂R', SO₂N(R)₂, 치환되지 않은 페닐, 및 1 내지 3 개의 치환기로 치환된 페닐로부터 선택된 것이고, 각각의 치환기는 독립적으로, F, Cl, CF₂H, CF₃, OR 및 R'로부터 선택된 것이거나, 또는 두 개의 이러한 치환기는, 이들이 부착될 페닐 고리의 탄소 원자와 함께,

로부터 선택된 구조를 가지는 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 여기서 "*"은, 상기 치환기가 상기 페닐 고리에 부착될 상기 탄소 원자의 위치를 나타내고,

대안적으로, 화학식 (Ⅰ)에서 인접한 원자에 부착된 경우에, 어떠한 두 개의 A 는, 이들이 부착될 원자와 함께,

로부터 선택된 구조를 가지는 5- 또는 6- 원 고리를 형성하고, 여기서, "*"는, 상기 두 개의 A가 화학식 (Ⅰ)에 부착될 원자의 위치를 나타내고;

각각의 R은 독립적으로 H, 선형 사슬 C_1-6-알킬, 가지형 C_3-6-알킬 또는 시클릭 C_3-6-알킬이고;

각각의 R'은 독립적으로 선형 사슬 C_1-6-알킬, 가지형 사슬 C_3-6-알킬 또는 시클릭 C_3-6-알킬이고;

각각의 R_Q 는 독립적으로, H, 선형 사슬 C_1-6-알킬, 가지형 사슬 C_3-6-알킬 또는 할로겐이고;

각각의 Q는 독립적으로, H, 선형 C_1-6-알킬 또는 가지형 C_1-6-알킬이고, 상기 알킬은 1 내지 6 F로 임의적으로 치환된 것이거나, 또는

Q 둘 다는, 이들이 부착될 탄소 원자와 함께, C_3-6-카르보사이클(carbocycle) 또는

로부터 선택된 포화된 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 "*"는, Q 둘 다가 부착될 탄소 원자의 위치를 나타내고, 상기 카르보사이클 또는 상기 헤테로사이클은 하나 또는 그 이상의 R_Q 로 임의적으로 치환된 것이고; 및

n 은 0, 1, 2, 또는 3 이다(The invention relates to a compound of formula (I):

or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

each D is independently H, NH₂ or A, provided that one D is NH₂ and the other D is H or A;

U, V, Z, Y and X are each independently CH, CA or N, provided that only one of U, V, Z, Y and X is N;

each A is independently selected from F, Cl, Br, CF₂H, CF₃, R', OR, COOR, CON(R)₂, N(R')₂, NRCOR, NRCOOR', NRCON(R)₂, NRSO₂R', SO₂R', SO₂N(R)₂, unsubstituted phenyl, and phenyl substituted with 1-3 substituents, wherein each substituent is independently selected from F, Cl, CF₂H, CF₃, OR and R', or two such substituents, together with the carbon atoms of the phenyl ring to which they are attached, form a five-or six-membered ring having a structure selected from

,

wherein "*" denotes the positions of the carbon atoms to which the substituents are attached on the phenyl ring,

alternatively, when attached to adjacent atoms in formula (I), any two A, together with the atoms to which they are attached, form a five- or six-membered ring having a structure selected from

,

wherein "*" denotes the positions of the atoms to which the two A are attached on formula (I);

each R is independently H, straight chain C_1-6-alkyl, branched C_3-6-alkyl or cyclic C_3-6-alkyl;

each R' is independently straight chain C_1-6-alkyl, branched C_3-6-alkyl or cyclic C_3-6-alkyl;

each R_Q is independently H, straight chain C_1-6-alkyl, branched C_3-6-alkyl or halogen;

each Q is independently H, straight chain C_1-6-alkyl or branched C_1-6-alkyl, wherein the alkyl is optionally substituted with 1-6 F, or

both Q, together with the carbon atom to which they are attached, form a C_3-6-carbocycle or a saturated heterocycle selected from

, wherein "*" denotes the position of the carbon atom to which both Q are attached, wherein the carbocycle or the heterocycle is optionally substituted with one or more R_Q; and

n is 0,1, 2, or 3).

본 발명은 또한, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은, 망막 조직에서 A2E 및/또는 리포푸신의 축적 또는 산화적 스트레스에 대한 반응으로 RPE 세포에 의한 VEGF 신호전달이 포함되는, 발병하는 망막 질병 또는 질환의 증상을 감소시키거나 이의 위험을 감소시키거나 치료하는 방법에 관한 것이다.

다른 방식으로 정의되지 않는다면, 본원에 사용된 모든 기술적인 및 과학적인 용어는, 이러한 발명에 속하는 본 분야의 통상의 기술자에 의해 공통적으로 이해되는 것과 같은 동일한 의미를 가진다. 상충되는 경우에, 정의를 포함하는 본 명세서가 조절할 것이다. 명세서에서, 단수형은, 문맥에서 다른 방식으로 나타내지 않는다면 복수형을 또한 포함한다. 본원에 기재된 것과 유사한 또는 동일한 방법 및 물질이 본 발명의 실행 또는 테스트에서 사용될 수 있을지라도, 적합한 방법 및 물질이 하기에 기재되어 있다. 본원에서 언급된 모든 공개물, 특허 출원, 특허 및 그 밖의 참고문헌은 참고문헌으로 포함된다. 상기 본원에 인용된 참고문헌은 본 발명에 대한 선행기술로 인정한 것은 아니다. 게다가, 물질, 방법 및 실시예는 단지 설명적인 것이고, 이로 제한하려는 의도는 아니다.

본 발명의 다른 특징 및 장점은, 하기의 상세한 설명 및 청구항으로부터 명백할 것이다.

도 1은 시각 회로를 나타내는 도식도이다.
도 2는 본 발명의 화합물과 RAL의 반응을 나타내는 도식도이다.

본 발명의 상세한 설명

본 발명은, 하기에 나타낸 바와 같이, 페리-관계(peri-relationship)에 있는 위치에서, 치환기, A로 치환되거나 치환되지 않고, 카르비놀 모이어티(carbinol moiety), CQ₂OH를 가지는, 화합물의 헤테로아릴 화합물을 제공한다. 이러한 화합물은, RAL을 끌어 모으고, A2E 형성을 감소시키는데(in trapping RAL and reducing A2E formation), 효과적일 수 있다(예를 들어, WO2006/127945에 기재된 것들과 같은, 이전에 기재된 화합물보다 더 효과적이다).

분리된 로드 광수용체 외절의 생체 외 제조에서 외인성 RAL과 반응으로, 본 발명의 대표적인 화합물은, 큰 정도로 이민 및 옥사미날 생산물 형성에 대해 변화하는, 보다 유리한 반응 에너지론 및 평형 상수(K _app)를 가지고; 상기 평형(K_T)은 상기 옥사미날 생산물에 대해 더 변화하고, 따라서, 본 발명의 화합물을 제조하는데 보다 효과적인 RAL을 끌어 모은다(도 2 및 표 1)(In reaction with exogenous RAL in an in vitro preparation of isolated rod photoreceptor outer segments, representative compounds of this invention have more favorable reaction energetics and equilibrium constants (K _app) which are shifted toward imine and oxaminal product formation to a large extent; and the equilibrium (K_T) is shifted far to the oxaminal product, thus making the compounds of the invention more effective RAL traps).

본 발명은, 망막 조직에서 A2E 및/또는 리포푸신의 축적 또는 산화적 스트레스에 대한 반응으로 RPE 세포에 의한 VEGF 신호전달이 포함되는, 발병하는 망막 질병 또는 질환의 증상을 감소시키거나 이의 위험을 감소시키거나 치료하기 위한, 화합물, 약제학적 조성물 및 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명은, 망막 조직에서 A2E 및/또는 리포푸신의 축적 또는 산화적 스트레스에 대한 반응으로 RPE 세포에 의한 VEGF 신호전달에 의해 야기되는, 발병하는 황반 변성 및 그 밖의 망막 질병 또는 질환의 증상을 감소시키거나 이의 위험을 감소시키거나 치료하기 위한, 화합물, 약제학적 조성물 및 방법에 관한 것이다.

명확하게, 본 발명은, 이의 용도의 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 약제학적 조성물 및 방법에 관한 것이다.

본 발명은 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

[화학식 (Ⅰ)]

이 식에서,

각각의 D 는 독립적으로, H, NH₂ 또는 A이고, 단, 하나의 D가 NH₂이고 다른 D 가 H 또는 A 이고;

각각의 R'은 독립적으로 선형 사슬 C_1-6-알킬, 가지형 C_3-6-알킬 또는 시클릭 C_3-6-알킬이고;

각각의 R_Q 는 독립적으로, H, 선형 사슬 C_1-6-알킬, 가지형 C_3-6-알킬 또는 할로겐이고;

Q 둘 다는, 이들이 부착될 탄소 원자와 함께, C_3-6-카르보사이클 또는

로부터 선택된 포화된 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 "*"는, Q 둘 다가 부착될 탄소 원자의 위치를 나타내고, 상기 카르보사이클 또는 상기 헤테로사이클은 하나 또는 그 이상의 R_Q 로 임의적으로 치환된 것이고;

n 은 0, 1, 2, 또는 3 이다.

본 발명의 하나의 실시형태에서, 상기 화합물은, 화학식 (Ⅱ)-(Ⅶ) 중의 하나의 화합물에 의해 예시되는, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:

.

추가적으로 예시된 것으로, 본 실시형태는, 화학식 (Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅳ), (Ⅴ) 및 (Ⅶ) 중의 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:

.

명확하게, 예시하는 이러한 실시형태는 화학식 (Ⅱ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다 :

[화학식 (Ⅱ)]

.

추가적으로 설명하는 이러한 예시는, 화학식 (Ⅱ)의 화합물이고, 여기서 n은 0, 1 또는 2 이다. 하지만, 추가적인 설명은 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 포함하고, 여기서, 화학식 (Ⅱ)의 고리 중 하나에 부착될 수 있는, A는 F 또는 Cl이다. 추가적으로, 화학식 (Ⅱ)을 정의하는 것은 화합물이고, Q는 선형 사슬 C_1-6 알킬 또는 가지형 C_3-6 알킬로부터 선택된 것이거나, 또는 Q 둘 다는, 이들이 부착될 탄소 원자와 함께,

로부터 선택된 고리를 형성하고, 여기서 "*"은, B 둘 다가 부착될 상기 탄소 원자의 위치를 나타낸다.

화학식 (Ⅱ)의 특정한 예는 화합물 (a) 내지 (h) 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다 :

,

.

화합물 (a) 및 (b)는 이러한 군을 추가적으로 정의한다:

.

이러한 예시를 설명하는 추가적인 설명은, 화학식 (Ⅶ)의 화합물이고, 여기서 n 은 0 이고 각각의 Q는 메틸이다.

.

본 발명의 화합물의 예는 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 포함하고, 여기서 U 는 N 이거나, 또는 V 는 N 이거나, 또는 Z 는 N 이거나, 또는 X 는 N 이거나, 또는 Y 는 N 이다. 예를 들어, U 는 N 이다. 예를 들어, Y 는 N 이다.

본 발명의 화합물의 예는 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 포함하고, 여기서 하나의 D 는 NH₂이고, 다른 D 는 H 또는 F, 또는 Cl이다. 예를 들어, 하나의 D 는 NH₂이고, 다른 D 는 H 이다. 예를 들어, 하나의 D 는 NH₂이고, 다른 D 는 F 또는 Cl 이다.

본 발명의 화합물의 예는, 화학식 (Ⅰ) 내지 (Ⅶ) 중의 어떠한 하나의 화합물을 포함하고, 여기서 n 은 0, 1 또는 2 이다. 예를 들어, n 은 1 이다.

본 발명의 화합물의 예는 화학식 (Ⅰ) 내지 (Ⅶ) 중의 어떠한 하나의 화합물을 포함하고, 여기서 각각의 A 는 독립적으로, F, Cl, Br, CF₂H, CF₃, R', OR, COOR, CON(R)₂, N(R')₂, NRCOR, NRCOOR', NRCON(R)₂, NRSO₂R', SO₂R', SO₂N(R)₂, 치환되지 않은 페닐, 및 상기에 기재된 바와 같이 1 내지 3 개의 치환기로 치환된 페닐로부터 선택된 것이다. 예를 들어, 각각의 A 는 독립적으로, F, Cl, Br, CF₂H, CF₃ 및 R'로부터 선택된 것이다. 예를 들어, 각각의 A 는 독립적으로, F, Cl 및 Br로부터 선택된 것이다. 예를 들어, n 은 0, 1 또는 2 이고, 각각의 A 는 독립적으로, F, Cl, Br, CF₂H, CF₃, R', OR, COOR, CON(R)₂, N(R')₂, NRCOR, NRCOOR', NRCON(R)₂, NRSO₂R', SO₂R', SO₂N(R)₂, 치환되지 않는 페닐, 및 상기에 기재된 바와 같이 1 내지 3 개의 치환기로 치환된 페닐로부터 선택된 것이다. 예를 들어, n 은 0, 1 또는 2 이고, 각각의 A 는 독립적으로, F, Cl, Br, CF₂H, CF₃ 및 R'로부터 선택된 것이다. 예를 들어, n 은 0, 1 또는 2 이고, 각각의 A 는 독립적으로 F, Cl 및 Br로부터 선택된 것이다.

본 발명의 화합물의 예는 화학식 (Ⅰ) 내지 (Ⅶ) 중 어떠한 하나의 화합물을 포함하고, 여기서 적어도 하나의 Q 는 선형 C_1-6-알킬이다. 예를 들어, 특정한 화합물에서, 적어도 하나의 Q 는 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 예를 들어, 각각의 Q 는 메틸이다. 예를 들어, n 은 0, 1 또는 2 이고, 적어도 하나의 Q 는 선형 사슬 C_1-6-알킬(예를 들어, 메틸, 에틸 및 프로필)이다. 예를 들어, n 은 0, 1 또는 2 이고 각각의 Q 는 메틸이다. 다른 예에서, 적어도 하나의 Q 는 1 내지 6 F로 치환된 선형 사슬 C_1-6-알킬이다. 예를 들어, 특정한 화합물에서, 적어도 하나의 Q 는 1 내지 6 F로 치환된 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 예를 들어, 적어도 하나의 Q 는 CH₂F, CHF₂, 또는 CF₃이다. 예를 들어, 각각의 Q 는 CF₃이다. 예를 들어, n 은 0, 1 또는 2 이고, 적어도 하나의 Q 는, 1 내지 6 F로 치환된 선형 사슬 C_1-6-알킬(예를 들어, 1 내지 6 F로 치환된 메틸, 에틸 또는 프로필)이다. 예를 들어, n 은 0, 1 또는 2 이고, 각각의 Q 는 CF₃이다.

본 발명의 화합물의 예는 화학식 (Ⅰ) 내지 (Ⅶ) 중의 어떠한 하나의 화합물을 포함하고, Q 둘 다는, 이들이 부착될 상기 탄소 원자와 함께, C_3-6-카르보사이클(carbocycle) 또는 포화된 헤테로사이클(saturated heterocycle)을 형성하고, 이들 중 각각은 임의적으로 하나 또는 그 이상의 R_Q 로 치환되고, 여기서 각각의 R_Q 는 독립적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 플루오린(fluorine), 염소 또는 브롬이다(예를 들어, 각각의 R_Q 는 독립적으로 메틸 또는 플루오린이다). 예를 들어, Q 둘 다는, 이들이 부착될 상기 탄소 원자와 함께,

,

를 형성하고, 여기서 "*"는, Q 둘 다가 부착될 탄소 원자의 위치를 나타낸다.

본 발명의 화합물의 예는, 화학식 (Ⅰ) 내지 (Ⅶ) 중 어떠한 하나의 화합물을 포함하고, 여기서 각각의 R 은 독립적으로, H 또는 선형 사슬 C_1-6-알킬이다. 예를 들어, 각각의 R 은 독립적으로, H, 메틸, 에틸 또는 프로필이다.

본 발명의 화합물의 예는, 화학식 (Ⅰ) 내지 (Ⅶ) 중 어떠한 하나의 화합물을 포함하고, 여기서 각각의 R'은 독립적으로, 메틸, 에틸 또는 프로필이다.

몇몇의 예시에서, 본 발명의 화합물은, 이민 및 옥사미날 호변이성질체(oxaminal tautomers)를 형성하도록 RAL과 반응한다. 추가적으로 이러한 예시에서 설명하는 것은, RAL과 본 발명의 화합물의 반응은, 이민 호변이성질체 위에 상기 옥사미날 호변이성질체의 형성을 유리하게 하는 반응 평형 상수(K _T )(reaction equilibrium constant)를 가진다. 예를 들어, 상기 옥사미날 호변이성질체의 평형 농도(equilibrium concentration)는, 상기 이민 호변이성질체의 평형 농도보다, 예를 들어, 적어도 2-배, 5-배, 10-배, 50-배, 100-배, 500-배, 또는 1000-배 더 높다. 몇몇의 실시예에서, 본 발명의 화합물은 RAL과 반응하고, 상기 이민 호변이성질체의 평형 농도보다 500 내지 1000 배 더 높은 것인 평형 농도에서 상기 옥사미날 호변이성질체를 형성한다.

본 발명의 대표적인 화합물은 하기의 표에 기재된 화합물을 포함한다.

본 발명의 두 번째 측면은, 망막 조직에서 A2E 및/또는 리포푸신의 축적 또는 산화적 스트레스에 대한 반응으로 RPE 세포에 의한 VEGF 신호전달이 포함된, 망막 질병 또는 질환의 증상을 감소시키거나 이의 위험을 감소시키거나 치료하는 방법에 대한 것이다. 예를 들어, 본 발명은, 건성 나이-관련된 황반 변성(AMD), 건성 AMD에 대한 이차적인 지리학상 위축(GA), 습성 AMD 및 스타르가르트 질병(dry age-related macular degeneration (AMD), geographic atrophy (GA) secondary to dry AMD, wet AMD and Stargardt's disease)을 포함하는, 망막 조직에서 A2E 및/또는 리포푸신의 축적 또는 산화적 스트레스에 대한 반응으로 RPE 세포에 의한 VEGF 신호전달에 의해 야기되는, 황반 변성 및 망막 질병 또는 질환의 증상을 감소시키거나 이의 위험을 감소시키거나 치료하는 방법에 대한 것이다. 상기 방법은, 망막 조직에서 A2E 및/또는 리포푸신의 축적 또는 산화적 스트레스에 대한 반응으로 RPE 세포에 의한 VEGF 신호전달이 포함되는, 발병하는 황반 변성 또는 망막 질병 또는 질환의 증상 또는 이의 위험을 가지거나 위험이 있는 환자와 같은, 이를 필요로 하는 대상에게 화학식 (Ⅰ)의 화합물과 같은, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 측면의 전형적인 예는, 황반 변성, 건성 AMD 또는 건성 AMD에 대한 이차적인 GA의 증상의 위험을 감소시키거나, 이의 증상을 감소시키거나 치료하는 방법이다. 또한 이러한 측면의 전형적인 예는, 습성 AMD의 위험을 감소시키거나 이의 증상을 감소시키거나 치료하는 방법이다. 이러한 측면은 또한, 스타르가르트 질병의 위험을 감소시키거나 상기 증상을 감소시키거나 치료하는 방법에 의해 예시된다.

본 발명의 방법에서, A2E의 레벨은, 화학식 (Ⅰ)의 화합물과 같은, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 투여 전에, 대상(예를 들어, 환자)에 대해 것보다 상대적으로 낮아야 한다. 보다 명확하게, 상기 방법은 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 하기로부터 선택된 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:

황반 변성의 각각의 형태는 본 발명의 방법으로 치료될 수도 있음을 이해되어야 한다.

본 발명의 화합물은, 본 분야의 통상의 기술자에 의해 쉽게 제조될 수도 있다. 특히, 본 발명의 화합물은, 하기에 설명된 하기의 도식으로부터 제조될 수도 있다:

일반적인 합성 도식 2

EDC: N-에틸-N'-(3-디메틸아미노)프로필카르보디이미드; DMAP: 4-디메틸아미노피리딘

화학식 (Ⅱ)의 화합물은 도식 2에 따라 합성될 수 있다.

[화학식 (Ⅱ)]

도식 2에서 나타낸 바와 같이, 화학식 (Ⅱ)의 화합물은, 아민 기로의 상기 니트로 기의 환원(by reduction of the nitro group to an amine group), 그 다음에 알킬리튬 시약과 브롬화물의 데브로모리티에이션(debromolithiation) 및 케톤과의 반응(Q₂C=O)에 의해, 3-니트로-4-브로모퀴놀린[메타존산(methazonic acid)과 안트라닐산의 반응에 의해 제조됨]으로부터 제조된다. 몇몇의 예시에서, 상기 4-브롬화물은, 데할로리티에이션(dehalolithiation) 전에 4-요오드화물로 전환된다. 다른 예에서, 상기 3-니트로-4-브로모퀴놀린의 브롬화물은 시안화물 음이온에 의해 대체된 다음에, 상기 니트로 기는, 3-아미노-4-시아노퀴놀린을 제공하도록 환원된다(the bromine of the 3-nitro-4-bromoquinolines is displaced by cyanide anion and then the nitro group is reduced to provide 3-amino-4-cyanoquinolines). 상기 3-아미노-4-시아노퀴놀린은 그 다음에 알킬리튬 또는 알킬 그리냐르 시약으로 처리되고, 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 제공하도록, 알킬리튬 또는 알킬 그리냐르 시약으로 또다시 처리된, 1-(3-아미노퀴놀린-4-일)알칸-1-온[1-(3-aminoquinolin-4-yl)alkan-1-ones]을 제공하도록 수성의 산으로 가수분해된다.

일반적인 합성 도식 3

화학식 (Ⅲ)의 화합물은 도식 3에 따라 합성될 수 있다.

[화학식 (Ⅲ)]

화학식 (Ⅲ)의 화합물은, 스크라우프(Skraup), 콤베스(Combes), 콘라드-림패치-크노르(Conrad-Limpach-Knorr), 되브너-밀러(Doebner-Miller), 프리엘란데르(

) 및 피칭거 합성(Pfitzinger syntheses) 및 이들의 이형(variants) 뿐만 아니라 다른 경로(J. A. Joule and K. Mills, Heterocyclic Chemistry, 5^th ed., Chichester, UK: Wiley, 2010, 188-194)를 사용하여 제조될 수 있는, 6-니트로퀴놀린으로부터 제조된다. 몇몇의 예에서, 상기 6-니트로퀴놀린은, 4-아미노-1,2,4-트리아졸, NH₂OH·HCl 또는 Me₃N⁺NH₂로 아미노화되었다. 상기 결과적으로 생성된 5-아민은, 디아조늄 이온(diazonium ions)을 통해 브롬화물 또는 요오드화물로 전환되었고, 상기 니트로 기는 아민 기로 환원되었다. 상기 퀴놀린-5-일리튬 중간물질은, 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 제공하도록, 유기리튬 시약(organolithium reagent)과의 반응 및 케톤(Q₂C=O)과의 반응에 의해 제조된다. 몇몇의 예에서, 상기 6-니트로퀴놀린은 아민으로 환원되고, Br₂ 또는 N-브로모숙신이미드로 브롬화된다. 몇몇의 예에서, 상기 6-니트로퀴놀린은, KCN과의 반응에 의해 5-니트릴로 전환된 다음에, 상기 니트로기의 아민기로의 환원된다. 상기 결과적으로 생성된 6-아미노-5-시아노퀴놀린은, 1-(6-아미노퀴놀린-5-일)알칸-1-온을 제공하도록, 알킬리튬 또는 알킬 그리나르 시약으로 처리되고, 수성의 산으로 가수분해된다. 상기 케톤은, 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 제공하도록, 알킬리튬 또는 알킬 그리나르 시약으로 또다시 처리되었다.

일반적인 합성 도식 4-1

화학식 (Ⅳ)의 화합물은 도식 4-1에 따라 제조될 수 있다.

[화학식 (Ⅳ)]

몇몇의 예에서, 화학식 (Ⅳ)의 화합물은, 포메란츠-프리치 합성(Pomeranz-Fritsch synthesis), 비슐러-나파에랄스키 합성(Bischler-Napieralski synthesis), 또는 피크테-감스 변형(Pictet-Gams modification)(J. A. Joule and K. Mills, Heterocyclic Chemistry, 5^th ed., Chichester, UK: Wiley, 2010, 194-197)에 의해 제조될 수 있다. 도식 4-1에서 나타낸 바와 같이, 이소퀴놀린은, H₂O₂ 또는 m-클로로페르벤조산(m-chloroperbenzoic acid)과 산화에 의해 이소퀴놀린-N-산화물(isoquinoline-N-oxides)로 전환된다. 상기 6-니트로 기는, 질산으로 니트로화에 의해 도입된다. 상기 N-산화물 및 니트로 기는 H₂ 및 Pd 또는 SnCl₂로 동시에 환원된 다음에, 상기 화합물은, N-브로모숙신이미드(NBS)와 5-위치에서 브롬화된다. 그리고 난 다음에, 화학식 (Ⅳ)의 카르비놀은, 알킬리튬 시약으로 데할로리티에이션(dehalolithiation) 및 케톤(Q₂C=O)과 반응에 의해 제조된다.

일반적인 합성 도식 4-2

도식 4-2에서 나타낸 바와 같이, 화학식 (Ⅳ)의 몇몇의 화합물은, 2-요오드-4-아미노벤즈알데히드(2-iodo-4-aminobenzaldehydes)로부터 제조되고(J. J. Blanksma, Chemisch Weekblad, 6 (1911), 899-913, and R. G. R. Bacon and W. S. Lindsay, J. Chem . Soc ., (1958), 1375-1381의 방법에 따라 제조됨), 여기서 상기 아닐린은, t-부틸옥시카르보닐(BOC) 기로 보호되고, 상기 알데히드는 t-부틸이민을 형성하기 위해 t-부틸아민으로 농축된다. 상기 3-위치에서 A 기와 이소퀴놀린은, 트리메틸실릴 기를 지니는 아세틸렌과 상기 2-요오드이민(2-iodoimines)의 반응에 의해 제조되었고, A 기는 Pd(OAc)₂ 및 PPh₃에 의해 촉매작용된다(catalyzed). 상기 3- 및 4-위치에서 A 기와 이소퀴놀린은, 두 개의 A 기를 보유하는 아세틸렌과 상기 2-요오드아민의 상기 동일한 Pd 촉매작용된 반응(Pd catalyzed reaction)에 의해 제조된다. 상기 3-위치 또는 상기 3- 및 4-위치 둘 다에서 A로 치환된 이소퀴놀린은, NBS와 브롬화반응에 의해 각각 독립적으로 이월되고, 알킬리튬 시약으로 독립적으로 데할로리티에이트되는, 각각의 6-아미노-5-브로모이소퀴놀린을 형성하도록 가수분해되고, 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 제공하도록, 케톤(Q₂C=O)과의 반응을 가능하게 한다[Isoquinolines substituted with A in the 3-position or in both the 3- and 4-positions are each independently carried forward by bromination with NBS and hydrolyzed to form the respective 6-amino-5-bromoisoquinolines, which are independently dehalolithiated with an alkyllithium reagent and allowed to react with ketones (Q₂C=O) to provide compounds of formula (IV)].

일반적인 합성 도식 4-3

도식 4-3에서 나타낸 바와 같이, 몇몇의 예에서, 3-브로모- 또는 3-요오드아닐린(iodoanilines)은, 신남 에스테르(cinnamic esters)를 형성하도록 상기 3-위치에서 치환기를 보유할 수도 있고, 상기 페닐로 그 다음에 치환될 수도 있는, 아크릴산 에스테르(acrylic esters)로 Pd 촉매를 사용하여 결합된다. 상기 에스테르는, 산 염화물을 통해 아지드로 전환되는, 이에 대응되는 산을 형성하기 위해 가수분해된다. 상기 아지드의 쿠르티우스 전위(Curtius rearrangement)는, 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 제공하도록, 이소퀴놀린-1(2H)-온(4a)로 자발적으로 환화되고, NBS로 브롬화되고, 유기리튬 시약과 데할로리티에이트되고, 케톤(Q₂C=O)과 농축되는, 이소시아네이트를 제공한다[Curtius rearrangement of the azides provides isocyanates, which spontaneously cyclize to isoquinolin-1(2H)-ones (4a) which are brominated with NBS, dehalolithiated with an organolithium reagent and condensed with ketones (Q₂C=O) to provide compounds of formula (IV)].

일반적인 합성 도식 4-4

상기 이소퀴놀린-1(2H)-온(4a)는, 화학식 (Ⅳ)의 몇몇의 화합물이 도식 4-4에 나타낸 바와 같이 제조된 것으로부터, 상기 1-브로모이소퀴놀린으로 전환된다. 상기 1-브로모 치환기는, MeSH와 상기 티오메틸 유도체(thiomethyl derivative)로의 전환 및 상기 아민을 또한 탈보호하는(나타내지 않음), H₂ 및 Pd와, 또는 라니 니켈(Raney nickel)로 처리에 의해 제거된다. 알콕시화 나트륨(sodium alkoxides), 암모니아, 일차 또는 이차 아민 NR₂ 또는 KCN과 상기 1-브롬화물의 이동(Displacement)은, 각각, 1-알콕시, 1-아미노 및 1-시아노 화합물을 제공한다. 상기 1-시아노이소퀴놀린은, KOH 및 H₂O₂와 카르복실산으로 가수분해된다. 알킬 치환기는, 알킬 그리나르 시약과 반응에 의해 상기 1-위치에서 도입된다. 아릴 치환기는, Pd 촉매를 사용한 아릴보로네이트와 반응에 의해 상기 1-위치에서 도입된다(Aryl substituents are introduced in the 1-position by reaction with arylboronates using Pd catalysis). 각각의 이러한 생산물은 NBS와 독립적으로 브롬화되고, 유기리튬 시약(organolithium reagent)과 데할로리티에이션 및 케톤(Q₂C=O)과 반응에 의해 상기 카르비놀로 전환된다.

일반적인 합성 도식 5-1

화학식 (Ⅴ)의 화합물은 도식 5-1에 따라 합성될 수 있다.

[화학식 (Ⅴ)]

도식 5-1에 나타낸 바와 같이, 몇몇의 경로에서, 화학식 (Ⅴ)의 화합물은, 변형된 포메란츠-프리치 합성에 의해 제조되고, 여기서 m-메톡시벤즈알데히드(m-methoxybenzaldehydes)는, 상기 2-위치에서 A 치환기를 보유할 수도 있는 2-아미노아세트알데히드 디메틸아세탈로 농축되고, 상기 결과적으로 생성된 이민은, NaBH₄와 상기 이민으로 환원된다. 상기 아민은, p-염화 톨루엔술포닐(p-toluenesulfonyl chloride)(TsCl)으로 상기 p-톨루엔술폰아미드로 전환되고, 상기 이소퀴놀린은 산과 처리에 의해 형성된다. 상기 이소퀴놀린은 질산염화되고, 상기 메톡시 기는 암모니아로 대체되고, 상기 결과적으로 생성된 아민은 보호된다. 상기 8-니트로 기는 상기 아민으로 환원되고, 디아조늄 염을 통해 상기 요오드로 전환된다. 잔여하는 7-아민은 탈보호되고, 상기 카르비놀은, 데할로리티에이션 및 케톤(Q₂C=O)과의 반응에 의해 형성된다.

일반적인 합성 도식 5-2

몇몇의 예(도식 5-2)에서, 화학식 (Ⅴ)의 화합물은, 본 분야에서 알려진 방법을 사용하여 제조된, 2-요오드-5-메톡시벤즈알데히드로부터 제조된다(예를 들어, E. Akguen et al., J. Org . Chem ., 46 (1981), 2730-2734; G. Appendino et al., Ang. Chem ., Int . Ed., 46 (2007), 9312-9315; S. D. Carter and T. W. Wallace, J. Chem . Res., Synopses, (1985), 136-7; M. Z. Cherkaoui and G. Scherowsky, New J. Chem ., 21 (1997), 1203-1210; D. M. Coltart and J. L. Charlton, Can. J. Chem., 74 (1996), 88-94; B. Haag et al., Org . Lett ., 11 (2009), 4270-4273; D. C. Harrowven et al., Tetrahedron Lett ., 43 (2002), 7345-7347; B. A. Hathaway et al., Syn . Comm ., 37 (2007), 3855-3860; R. Olivera et al., J. Org . Chem ., 65 (2000), 6398-6411; S. Quideau et al., Ang . Chem ., Int . Ed., 48 (2009), 4605-4609, S4605/1-S4605/104). 도식 4-1의 경우와 같이, 상기 요오드벤즈알데히드(iodobenzaldehydes)는 아세틸렌과 Pd 촉매 결합 및 t-부틸아민과 축합에 의해 이소퀴놀린으로 전환되고, 도식 5-1의 경우와 같이 동일한 방법을 사용하여 화학식 (Ⅴ)의 화합물을 제조하기 위해 사용되었다.

일반적인 합성 도식 6

화학식 (Ⅵ)의 화합물은 도식 6에 따라 합성될 수 있다.

[화학식 (Ⅵ)]

화학식 (Ⅵ)의 화합물은, 데할로리티에이션 및 케톤(Q₂C=O)과의 반응에 의한 3-아미노-4-브로모- 또는 3-아미노-4-요오드이소퀴놀린으로부터 제조된다. 3-아미노이소퀴놀린 및 이들의 4-브로모 및 4-요오드-유사체는 본 분야에서 알려진 방법을 사용하여 제조된다(T. Zdrojewski and A. Jonczyk, Tetrahedron, 51 (1995), 12439-12444; WO2007/125405; WO2003/024931; J. P. Parrish et al., Organic Letters, 5 (2003), 2577-2579; G. Van Baelen et al., Tetrahedron, 64 (2008), 11802-11809).

일반적인 합성 도식 7-1

일반적인 합성 도식 7-2

화학식 (Ⅶ)의 화합물은 도식 7-1에 따라 합성될 수 있다.

[화학식 (Ⅶ)]

화학식 (Ⅶ)의 화합물은, 도식 7-1에서 나타낸 바와 같이 제조될 수도 있다. 임의적으로 치환된 4-아미노이소퀴놀린은 아세트산 무수물(acetic anhydride)로 아세틸화되고, 상기 아미도 생산물은, 염화 알루미늄과 같은 루이스 산 촉매의 작용에 의해 상기 5-위치에서 아실화된다. 그리고 난 다음에, 상기 아세틸 아미도 기는, 수산화리튬과 같은 염기로 가수분해되고, 상기 결과적으로 생성된 카르보닐은, 상기 최종 생산물을 수득하도록, 그리냐르 또는 유기리튬 시약과 반응된다.

대안적으로(Alternatively), 화학식 (Ⅶ)의 화합물은, 도식 7-2에서 나타낸 바와 같이 4-아미노이소퀴놀린의 브롬화에 의해 제조될 수 있다. 브롬화는, 염화 알루미늄과 같은 루이스 산 촉매를 사용하여 상기 5-위치와 직결된 것이다(예를 들어, M. Gordon, D. E. Pearson, J. Org Chem., 29 (1964) 329-332를 참고하라). 할로겐 금속 교환 다음에 적절한 카르보닐과의 반응은 상기 생산 화합물을 산출한다. 상기 특정한 치환기 A 에 따라서, 상기 경로는 대부분 적절한 것으로 선택될 것이다. 예를 들어, A 가 할로겐인 경우에, 상기 5-브로모 대 상기 A-치환기에 대한 선택적인 금속 할로겐 교환(selective metal halogen exchange)이 문제가 있을 수 있는 것과 같이, 도식 7-1이 바람직하다. 상업적으로 이용가능한 것(예를 들어, 메틸, Cl, Br, MeO)인 다양한 치환된 4-아미노이소퀴놀린이 있고, 이는 하나의 경로 또는 다른 경로로 이동될 수 있다. 4-아미노이소퀴놀린은, 상기 4-위치에서 상기 이소퀴놀린의 브롬화 및 암모니아 또는 금속 아미드로 상기 브로모 기가 아민 작용기로의 전환에 의해 일반적으로 제조된다(4-aminoisoquinolines are typically made by bromination of the isoquinoline at the 4-position and conversion of the bromo group to the amine functionality with either ammonia or metal amide)(예를 들어, B. K. Kulkarni et al., Indian Pat. Appl., 2005MU00436, published 06 Jul 2007 and PCT publication WO 2007/109365, published 27 Sep 2007을 참고하라).

본원에 사용된 바와 같은 하기의 정의는 적용가능하다.

"알킬" 뿐만 아니라 알콕시 및 알카노일(alkanoyl)과 같은 접두사 "alk"를 가지는 다른 기는, 탄소 사슬이 다른 방식으로 정의되지 않을지라도, 선형 또는 가지형일 수도 있는 탄소 사슬, 및 이의 조합을 의미한다. 예를 들어, C_1-6 알킬은, C₁, C₂, C₃, C₄, C₅ 및 C₆ 알킬기를 함유하도록 의도된다. 알킬 기의 예는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, iso-, sec- 및 tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다. 알킬이 메틸인 경우에, 제2의 메틸(deuteromethyl)은 또한 본 발명의 범위 내에 포함되는 것이 이해되어야 한다.

"시클로알킬", "시클릭 알킬(cyclic alkyl)" 또는 "카르보사이클(carbocycle)"은 특정된 수의 탄소를 가지는 포화된 카르보시클릭 고리를 의미하고, 예를 들어, C_3-6-시클로알킬은, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함하는, 3 내지 6 탄소를 함유하는 고리이다.

"할로겐"은, 플루오린, 염소, 브롬 및 요오드(iodine)를 포함한다.

"카르비놀(Carbinol)"은 치환된 메탄올 작용기(substituted methanol functionality)이다.

본 발명의 범위 내의 화합물은 비대칭 중심(chiral center)을 포함할 수도 있고, 따라서, 라세미체, 라세미 혼합물, 부분입체 이성질체 및 단일 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 이러한 형태의 모든 것은 본 발명의 범위 내로서 이해되어야 한다.

본원에 사용된 바와 같은, 용어 "치환된"은, 만약 상기 지정된 원자의 정상 원자가가 초과되지 않는다면, 지정된 원자에서 어떠한 하나 또는 그 이상의 수소가 상기 나타낸 기로부터 선택(selection)으로 대체되고, 상기 치환은 안정된 화합물을 결과적으로 야기하는 것을 의미한다. 상기 치환이 케토(즉, =O)인 경우에, 원자에서 2 개의 수소가 대체된다. 본원에 사용된 바와 같이, 고리 이중 결합은, 두 개의 인접한 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합(예를 들어, C=C, C=N, 또는 N=N)이다.

용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 본 분야에서 인식되어 있고(art-recognized), 본 발명의 화합물, 부형제, 담체 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는, 상기 조성물의 상대적으로 비-독성, 무기 및 유기 산 부가 염을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는, 염산 및 황산과 같은, 무기산(mineral acids)으로부터 유도된 것들, 및 에탄술폰산(ethanesulfonic acid), 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 유기산으로부터 유도된 것들을 포함한다. 염의 형성을 위한 적합한 무기 염기의 예는, 수산화물, 탄산염, 및 암모니아, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 아연 등의 중탄산염을 포함한다. 염은 또한, 이러한 염을 형성하도록 충분히 강하고, 비-독성인 것들을 포함하는, 적합한 유기 염기와 형성될 수도 있다. 설명의 목적을 위해, 이러한 유기 염기의 클래스(class)는, 메틸아민, 디메틸아민 및 트리에탄올아민과 같은, 모노-, 디- 및 트리알킬아민; 모노-, 디- 또는 트리에탄올아민과 같은 모노-, 디- 또는 트리히드록시알킬아민; 아르기닌 및 리신과 같은 아미노산; 구아니딘; N-메틸글루코사민; N-메틸글루카민; L-글루타민; N-메틸피페라진; 모르폴린; 에틸렌디아민; N-벤질페네틸아민(N-benzylphenethylamine); (트리히드록시메틸)아미노에탄 등을 포함할 수도 있다. 예를 들어, J. Pharm. Sci. 66:1-19 (1977)를 참고하라.

본 발명의 화합물은, 상기 모 형태(parent form) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 투여될 수도 있다. 본 발명의 용어 화합물(term compound)은 둘 다를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 약제학적으로 허용가능한 염은, 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티(basic or acidic moieties)를 함유하는 모 화합물(parent compound)로부터 제조될 수 있다. 산 부가 염은, 히드로클로라이드(hydrochloride), 히드로브로마이드(hydrobromide), 히드로이오디데(hydroiodide), 질산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 산 포스페이트(acid phosphate), 이소니코티네이트(isonicotinate), 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트(salicylate), 스트로산염(citrate), 타르타르산염(tartrate), 펜토시네이트(pantothenate), 비타르트레이트(bitartrate), 아스코르베이트(ascorbate), 숙시네이트(succinate), 말레이트(maleate), 겐티시네이트(gentisinate), 푸마레이트(fumarate), 글루코네이트(gluconate), 글루카로네이트(glucaronate), 사카레이트(saccharate), 포르메이트(formate), 벤조에이트(benzoate), 글루타메이트(glutamate), 메탄술포네이트(methanesulfonate), 에탄술포네이트(ethanesulfonate), 벤젠술포네이트(benzensulfonate), p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트(pamoate)[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트(naphthoate))] 염을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 본 발명의 특정한 화합물은, 다양한 아미노산과 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 적합한 염기 염은, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연, 및 디에탄올아민 염을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 약제학적으로 허용가능한 염을 검토하기 위해, 참고문헌으로 본원에 포함된, S. M. Berge, L. D. Bighley and D. C. Monkhouse, Pharmaceutical Salts, J. Pharm . Sci ., 66 (1977), 1-19 and P. H. Stahl and C. G. Wermuth (eds.), Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Weinheim, Germany: Wiley and Zurich: Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002 [ISBN 3-906390-26-8]를 참고하라. 모 화합물 또는 이의 염에 대한 참고는, 상기 모 화합물의 모든 다형태(polymorphic form) 및 상기 화합물의 모든 수화물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

상기 대상 방법에 의해 처리될 "환자", "대상(subject)" 또는 "숙주(host)"는, 인간 또는 영장류, 포유동물 및 척추동물과 같은, 비-인간 동물을 의미할 수도 있다.

본 발명은, 망막 조직에서 A2E 및/또는 리포푸신의 축적 또는 산화적 스트레스에 대한 반응으로 RPE 세포에 의한 VEGF 신호전달이 포함되는, 망막 질병 또는 질환의 위험을 감소시키고, 증상을 감소시키고 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은, 망막 조직에서 A2E 및/또는 리포푸신의 축적 또는 산화적 스트레스에 대한 반응으로 RPE 세포에 의한 VEGF 신호전달에 의해 야기되는, 황반 변성, 다른 망막 질병 또는 질환의 위험을 감소시키고, 증상을 감소시키고 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다. 명확하게, 상기 화합물은, 건성 AMD, 건성 AMD에 대한 이차적인 GA, 습성 AMD 및 스타르가르트 질병을 포함하는, 황반 변성의 모든 형태를 치료하는데 유용하다. 상기 질병의 모든 이러한 형태의 근본적인 원인은, 리소좀의 불이행(lysosomal failure) 및 산화적 스트레스를 일으키는 RPE 세포의 내부에 리포푸신 및 A2E의 축적이 원인인 세포독성(cytotoxicity)인 것으로 여겨진다. 이러한 것은 차례로, GA의 아포토시스, 습성 AMD의 맥락막 혈관신생(choroidal neovascularization)을 유도하는 RPE 세포에서의 VEGF 신호전달, 및 A2E-옥시란 유도체가 상보적인 활성을 유도하는 드루젠(drusen)의 형성을 유발한다. A2E 합성 및 축적은, 건성 AMD에서 GA 및 습성 AMD로의 진행, 및 A2E 생합성 경로에서 첫 번째 단계인, PE와 반응을 위해 이용가능한 RAL의 양을 제한함으로써, 건성 AMD 및 황반 변성의 그 밖의 형태를 포함하는, 황반 변성의 위험을 줄이거나, 차례로 치료하는, 약물학적으로 감소될 수 있다. PCT 공개 WO 2006/127945에서, 화합물이, RAL과 비가역적으로 화학적으로 반응함으로써 광수용체 외절에서 RAL 농도를 감소시키고, 따라서, 환자에서 황반 변성을 치료하거나 이의 위험을 감소시키는데 유용한 것으로 기재되어 있다. 본 발명의 화합물은, 상기 RAL-약물 최종 생산물의 형성에서 보다 호의적인 반응 에너지론을 나타내고, 따라서, 황반 변성을 치료하거나 이의 위험을 낮추는데 보다 큰 효능을 가질 수도 있다.

상기 용어 "치료하는(treating)"은 본 분야에서 인식되어 있고, 대상에서 질병, 질환 또는 증상을 저해하는 것, 예를 들어, 이의 진행을 지연시키는 것; 및 질병, 질환 또는 증상을 경감시키는 것, 예를 들어, 상기 질병, 질환 및/또는 증상의 퇴행(regression)을 일으키는 것;을 포함한다. 상기 질병, 질환 또는 상태(condition)를 치료하는 것은, 만약 근본적인 병리생태(pathophysiology)가 영향을 미치지 않는다면, 특정한 질병, 질환 또는 상태의 적어도 하나의 증상을 개선하는 것을 포함한다.

용어 "예방하는(preventing)"은 본 분야에서 인식되어 있고, 아직 이를 가진 것으로 진단되지 않았지만, 질병, 질환 및/또는 상태에 대한 성향을 가질 수도 있는, 대상에서 발생하는 것으로부터의 질병, 질환 또는 상태를 정지시키는 것을 포함한다. 질병과 관련된 증상을 예방하는 것은, 상기 상태가 진단되기 전이지만, 상기 질병이 진단된 후에 발생하는 상태로부터 정지시키는 것을 포함한다(Preventing a condition related to a disease includes stopping the condition from occurring after the disease has been diagnosed but before the condition has been diagnosed).

상기 용어 "의 위험을 감소시키는(reducing the risk of)"은, 질병, 질환 또는 상태로부터 고통받는 대상의 가능성이 감소되고, 예를 들어, 50 %와 100 % 사이에서 0 %와 90 %사이, 0 %와 80 % 사이, 0 %와 70 % 사이, 0 %와 60 % 사이, 또는 0 %와 50 % 사이로, 또는 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 또는 90 %로 감소되는 것을 의미한다.

본 발명은 또한, 망막 조직에서 A2E 및/또는 리포푸신의 축적 또는 산화적 스트레스에 대한 반응으로 RPE 세포에 의한 VEGF 신호전달이 이를 필요로 하는 대상에 포함되는, 발병하는 망막 질병 또는 질환의 증상을 감소시키거나 이의 위험을 감소시키거나 치료하기 위한 약제의 제조에 대한 것이고, 상기 조성물은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 하나의 설명에서, 본 발명은, 환자에서 황반 변성의 증상의 감소 또는 위험의 감소, 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 방법에 대한 것이다. 보다 명확하게, 본 발명의 이러한 측면은, 건성 AMD, 상기 건성 AMD에 대한 이차적인 GA, 습성 AMD 및 스타르가르트 질병을 포함하는, 환자에서 황반 변성 질병의 위험의 감소 또는 치료를 위한 약제의 제조에 대한 것이다.

본 발명은 또한, 망막 조직에서 A2E 및/또는 리포푸신의 축적 또는 산화적 스트레스에 대한 반응으로 RPE 세포에 의한 VEGF 신호전달이 이를 필요로 하는 대상에 포함되는, 발병하는 망막 질병 또는 질환의 증상을 감소시키거나 이의 위험을 감소시키거나 치료하기 위한 방법에서 사용을 위한 조성물에 대한 것이고, 상기 조성물은, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 하나의 설명에서, 본 발명은, 발병하는 황반 변성의 증상을 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나 치료하기 위한 방법에서 사용을 위한 조성물에 대한 것이다. 보다 명확하게, 본 발명의 이러한 측면은, 건성 AMD, 건성 AMD에 대한 이차적인 GA, 습성 AMD 및 스타르가르트 질병을 포함하는, 환자에서 발병의 증상을 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나, 치료하기 위한 방법에서 사용을 위한 조성물에 대한 것이다.

본 발명의 화합물은, 약제학적 조성물에서 약제학적으로 허용가능한 담체와 투여될 수도 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은, 약제학적으로 허용가능한 담체와 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 혼합함으로써 제조된 어떠한 조성물을 포함한다. 상기 투여는 경구, 비경구, 국소적인 또는 안 내(intra-ocular) 수단에 의할 수도 있다. 국소 투여는, 필름 및 접착제(adhesive)를 포함하는 국소 제형의 조절된 방출 또는 점적액(drops)의 형태일 수도 있다. 안 내 투여는, 결막하(subconjunctival), 서브테논의 캡슐(subtenon's capsule), 안구 뒷쪽(retrobulbar) 또는 유리체내 주사, 데포(depots) 또는 임플란트(implants)의 형태로 취해질 수도 있다. 이러한 경로에 의해 투여된 화합물은 용액 또는 현탁액의 형태일 수도 있다. 데포 주사(depot injection)에 의한 화합물의 투여는, 천연 또는 합성의, 생분해성 또는 비-생분해성일 수도 있는, 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함할 수도 있고, 조절된 방식으로 약물 방출을 용이하게 할 수도 있다. 화합물의 조절된 방출을 위해 사용된 임플란트는, 천연 또는 합성의, 생분해성 또는 비-생분해성 물질로 구성될 수도 있다. 상기 담체는 상기 조성물의 다른 구성성분과 호환되고, 상기 환자에게 해롭지 않은 것인 점에서 허용가능한다. 담체의 몇몇의 예는, (1) 락토오스 글루코스 및 수크로오스와 같은 당, (2) 옥수수 녹말 및 감자 녹말과 같은 녹말, (3) 셀룰로오스 및 (4) 시클로덱스트린을 포함한다. 유용한 국소적인 제형은, 이의 내용이 참고문헌으로 본원에 포함된, PCT 공개 WO 2011/072141에 기재되어 있다.

하나의 예시에서, 본 발명의 약제학적 조성물은, 트리메틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 3-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 및 β-시클로덱스트린 술포부틸에테르 소듐 염(β-cyclodextrin sulfobutylether sodium salt)(또는 칼륨 염)을 포함하는, 시클로덱스트린, 또는 화학적으로 변형된 시클로덱스트린과 같은 올리고머 또는 중합체성 담체(oligomeric or a polymeric carrier)와 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 혼합함으로써 제조된 조성물을 포함한다. 올리고머 또는 중합체성 담체를 예를 들면, β-시클로덱스트린 술포부틸에테르 소듐 염이다. 상기 조성물에서 β-시클로덱스트린 술포부틸에테르 소듐 염의 양은, 약 0.01 %에서 30 % 중량/부피의 범위일 수도 있다. 하나의 설명에서, β-시클로덱스트린 술포부틸에테르 소듐 염의 농도는 5 내지 25 % 중량/부피이다. 추가적인 설명에서, β-시클로덱스트린 술포부틸에테르 소듐 염의 농도는 6 내지 20 % 중량/부피이다. 하나의 예시에서, β-시클로덱스트린 술포부틸에테르의 농도는 6 내지 12 % 중량/부피이다. 추가적인 설명에서, β-시클로덱스트린 술포부틸에테르의 농도는 9.5 % 중량/부피를 포함하는, 9 내지 10 % 중량/부피이다. 상기 조성물에서 본 발명의 화합물의 양은, 0.01 에서 20 %, 0.02 에서 15 %, 0.04 에서 10 %, 0.06 에서 5 %, 0.08 에서 1 %, 또는 0.09 에서 0.5 %(중량/부피)의 범위일 수도 있다. 보다 특히, 상기 조성물은, 0.1 %와 같은, 0.09 내지 0.5 %(중량/부피)의 농도에서 본 발명의 화합물을 함유할 수도 있다. 본 발명의 화합물 및 시클로덱스트린을 포함하는 상기 조성물의 효과적인 레벨은, 눈의 뒷 쪽 및 명확하게 상기 RPE 및 망막으로 전달될 수 있다. 상기 조성물은 추가적으로 염분(saline)을 포함할 수도 있고, 상기 조성물의 pH 가 5.5 내지 8.5 의 pH 범위, 또는 보다 특히 6.5 내지 7.5의 pH 범위에 이르도록, 예를 들어, 인산 완충용액과 완충될 수도 있다. 보존제(preservative)는 상기 조성물에 임의적으로 함유될 수도 있다. 이러한 보존제는 항-산화제 및 소독제와 같은, 화학적인 안정화제 둘 다를 포함할 수 있다.

점안액 제형에서, 상기 조성물은, 0.01 내지 20 %, 0.02 내지 15 %, 0.04 내지 10 %, 0.06 내지 5 %, 0.08 내지 1 %, 또는 0.09 내지 0.5 %(중량/부피)의 농도로 상기 유효 화합물을 함유할 수도 있다. 보다 특히, 상기 점안액 제형은, 0.1 %와 같은, 0.09 내지 0.5 %(중량/부피)의 농도로 본 발명의 화합물을 함유한다.

유효 성분을 함유하는 상기 약제학적 조성물은, 예를 들어, 정제, 트로키제(troches), 알약(lozenges), 수성 또는 오일성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐(hard or soft capsules), 또는 시럽 또는 엘르시르(elixirs)로서, 경구 사용을 위해 적합한 형태일 수도 있다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은, 약제학적 조성물의 제조를 위해 본 분야에서 알려진 어떠한 방법에 따라 제조될 수도 있고, 이러한 조성물은, 약제학적으로 허용가능한 엘레겐트(pharmaceutically elegant) 및 맛좋은 조제물을 제공하도록, 감미제(sweetening agents), 착향제(flavoring agents), 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 제제를 함유할 수도 있다. 정제는, 정제의 제조를 위해 적합한 비-독성 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 유효 성분을 함유한다. 이러한 부형제는, 예를 들어, 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 락토오스, 인산 칼슘 또는 인산 나트륨과 같은, 불활성 희석제; 과립 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 녹말, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 녹말, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수도 있다. 상기 정제는 코팅되지 않을 수도 있거나, 이들은 위장관 경로에서 분해 및 흡수를 지연시키기 위한 공지된 기술에 의해 코팅될 수도 있고, 이렇게 함으로써 보다 긴 기간 동안 지속된 작용을 제공한다. 경구 제형에서 본 발명의 화합물의, 치료학적으로 유효한 투여량은, 하루 당 단일 또는 다수의 투여량으로 투여될 수 있는, 하루 당 0.01 mg/kg 내지 50 mg/kg 환자 몸무게, 보다 특히 0.01 내지 10 mg/kg로 다양할 수도 있다. 경구 투여를 위해, 상기 약물은, 상기 유효 성분의 1 mg 내지 500 mg, 명확하게, 적어도 1 %, 2 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 40 %, 50 %(w/w)의 유효 성분을 함유하는 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 및 500 mg을 함유하는 정제 또는 캡슐의 형태로 전달될 수 있다. 예를 들어, 상기 캡슐은, 50 mg의 유효 성분 또는 상기 유효 성분의 5 내지 10 %(w/w)을 함유할 수도 있다. 예를 들어, 상기 정제는 100 mg의 유효 성분 또는 20 내지 50 %(w/w)의 유효 성분을 함유할 수도 있다. 예를 들어, 상기 정제는, 상기 유효 성분 뿐만 아니라, 붕괴제(disintegrant)(예를 들어, 크로스카멜로스 또는 이의 소듐 염 및 메틸 셀룰로오스), 희석제[예를 들어, 미정질 셀룰로오스(microcrystalline cellulose)], 및 윤활제(예를 들어, 소듐 스테아레이트 및 마그네슘 스테아레이트)를 함유할 수도 있다. 상기 약물은, 하루 당 한 번, 두 번 또는 그 이상으로 매일 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물을 포함하는 비경구 제형은 수성의 등장성 용액 또는 현탁액으로 제조될 수 있고, 좌약은 지방성의 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 제형은 안정화될 수도 있고, 및/또는 보존저장(preserving), 안정화, 습윤 또는 유화제, 용액 프로모터(solution promoters), 삼투압을 조절하기 위한 염 및/또는 완충용액과 같은 아쥬반트(adjuvants)를 포함할 수도 있다. 게다가, 이들은 또한, 다른 치료학적으로 유용한 물질을 함유할 수도 있다. 상기 조성물은 통상적인 방법에 따라 제조되고, 본 발명의 화합물의, 약 0.1 내지 75 %, 바람직하게 약 1 내지 50 %를 함유할 수도 있다.

상기 구절 "비경구 투여" 및 "비경구적으로 투여된"은, 본 분야에서 인식되어 있는 용어이고, 주사와 같은, 장 이외의 투여 및 국소 투여의 방식을 포함하고, 정맥 내, 근육 내, 흉막 내, 혈관 내, 심막 내(intrapericardial), 동맥 내(intraarterial), 척추 강 내(intrathecal), 캡슐 내(intracapsular), 안와 내(intraorbital), 심장 내, 피 내(intradermal), 복강 내(intraperitoneal), 기관지경(transtracheal), 피하(subcutaneous), 피 내(subcuticular), 관절 내(intra-articular), 피막 하(subcapsular), 지주막(subarachnoid), 척수 속(intraspinal) 및 흉골 내 주사(intrasternal injection) 및 투입을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

"약제학적 조성물"은, 대상에게 투여를 위해 적합한 형태로 나타낸 화합물을 함유하는 제형이다. 바람직한 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은, 벌크(bulk) 또는 단위 투여 형태(unit dosage form)이다. 상기 단위 투여 형태는, 예를 들어, 캡슐, IV 백(IV bag), 정제, 에어로졸 흡입기에서의 단일 펌프 또는 바이알을 포함하는 어떠한 다양한 형태이다. 상기 조성물의 단위 투여에서 상기 유효 성분(예를 들어, 나타낸 화합물 또는 이의 염의 제형)의 양은 유효량이고, 포함된 상기 특정한 치료에 따라 다양하다. 본 분야의 통상의 기술자는, 정례적인 변화가 때때로 환자의 나이 및 상태에 따라 상기 투여량에 대해 제조되는 것을 필요로 함을 인식할 것이다. 상기 투여량은, 투여의 경로에 따라 달라질 것이다. 다양한 경로는, 경구, 비경구, 국소적인, 안구 내 등을 포함하여, 고려된다. 이러한 발명의 화합물의 국소적인 투여를 위한 투여 형태는, 분말, 스프레이, 연고, 페이스트(pastes), 크림, 로션, 젤, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 상기 유효 성분은, 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 임의적으로, 필요로 할 수도 있는, 어떠한 보존제, 완충용액 또는 추진제(propellant)와 멸균 조건 하에서 혼합된다.

본 발명의 화합물은 치료학적 조성물에 제공된다. 상기 화합물은, 사용된 상기 특정한 화합물에 따라 주로 널리 다양한, 치료학적으로 유효한 것인 양으로 나타낸 것이다. 약제학적 또는 약물학적 조성물의 제조는, 본 내용을 고려하여 본 분야에서의 통상의 기술자에게 알려져 있을 것이다.

용어 "의 투여하는(administering of)" 또는 "투여하는(administering a)"은, 치료 또는 위험에서의 감소를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물 또는 이의 프로드러그를 제공하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

제형 상에서, 치료법은, 약물학적으로 유효한 것으로의 이러한 양으로 및 투여 제형(dosage formulation)과 양립할 수 있는 방식으로 투여될 것이다. 상기 제형은 상기에 기재된 형태와 같이, 다양한 투여 형태로 쉽게 투여된다.

이러한 문맥에서, 유효 성분의 양 및 투여될 조성물의 양은, 치료될 숙주 동물에 따라 달라진다. 투여를 위해 필요로 하는 유효 화합물의 정확한 양은, 의사의 판단에 따라 달라지고, 각각의 개인에 따라 달라진다.

유효 화합물을 분산시키는 것을 필요로 하는 조성물의 최소한의 양은 일반적으로 이용된다. 투여를 위한 적합한 요법(Suitable regimes)은 또한 가변적이지만, 상기 화합물을 초기에 투여하고, 결과를 모니터링한 다음에, 추가적인 간격으로 추가적으로 조절된 투여량을 제공함으로써 유형화될 것이다. 상기 조성물 내로 포함된 화합물의 양은 또한, 상기 원하는 방출 프로파일, 생물학적 효과를 위해 필요로 하는 화합물의 농도, 및 상기 생물학적 유효 물질이 치료를 위해 방출되도록 가지는 시간의 길이에 따라 달라진다. 특정한 실시형태에서, 상기 생물학적 유효 물질은, 유기 용매에 대한 필요성 없이 및 실온에서 하나의 실시형태에서, 상이한 로딩 레벨(different loading levels)로 중합체 매트릭스와 혼합될 수도 있다. 다른 실시형태에서, 상기 조성물은, 마이크로스페어(microspheres)로서 제형화될 수도 있다. 몇몇 실시형태에서, 상기 화합물은 지속된 방출(sustained release)을 위해 제형화될 수도 있다.

정제 또는 캡슐(예를 들어, 젤라틴 캡슐)의 형태로 경구 투여를 위해, 상기 유효 약물 구성요소는, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 비-독성 약제학적으로 허용가능한 비활성 담체와 결합될 수 있다. 게다가, 원하거나 필요한 경우에, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제(disintegrating agents) 및 착색제는 또한, 상기 혼합물 내로 혼합될 수 있다. 적절한 결합제는, 녹말, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 녹말 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 곡식 감미료(corn sweeteners), 아카시아, 트라가칸트(tragacanth) 또는 소듐 알지네이트(sodium alginate)와 같은 천연 및 합성 검, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이러한 투여 형태에서 사용된 윤활제는, 소듐 올레이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드, 실리카, 활석(talcum), 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜 등을 포함한다. 붕괴제(Disintegrator)는, 녹말, 메틸 셀룰로오스, 아가(agar), 벤토나이트(bentonite), 잔탄 검 녹말(xanthan gum starches), 아가, 알긴산 또는 이의 소듐 염, 또는 포화제(effervescent mixtures), 크로스카멜로오스 또는 이의 소듐 염 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 희석제는, 예를 들어, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스 및/또는 글리신을 포함한다.

본 발명의 화합물은 또한, 시간이 정해진 방출(timed release)로서 이러한 경구 투여 형태 및 지속된 방출 정제 또는 캡슐, 알약, 분말, 과립, 엘릭실제(elixers), 팅크제(tinctures), 현탁액, 시럽 및 에멀젼으로 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어, 점안액 또는 안연고제(ophthalmic ointment)로서, 눈에 직접적으로 하는 것과 같이 국소적으로 투여될 수 있다. 점안액은 일반적으로, 본 발명의 적어도 하나의 화합물의 유효량 및 눈에 안전하게 적용될 수 있는 담체를 포함한다. 예를 들어, 점안액은 등장성 용액의 형태이고, 상기 용액의 pH는 눈을 자극하지 않도록 조절된다. 많은 예에서, 상기 상피성 장벽은 눈 내로 분자의 침투를 간섭한다. 따라서, 대부분의 현재에 사용된 눈의 약물은, 경피흡수 촉진제(penetration enhancer)의 몇몇의 형태로 보충된다. 이러한 경피흡수 촉진제는, 대부분의 상부 상피 세포(superior epithelial cells)의 밀착 연접(tight junctions)을 느슨하게 함으로써 작용한다(Burstein, 1985, Trans Ophthalmol Soc U K 104(Pt 4): 402-9; Ashton et al., 1991, J Pharmacol Exp Ther 259(2): 719-24; Green et al., 1971, Am J Ophthalmol 72(5): 897-905). 대부분 일반적으로 사용된 경피흡수 촉진제는, 미생물 오염에 대항하는 보존제로서 또한 작용하는, 염화벤잘코늄이다(Tang et al., 1994, J Pharm Sci 83(1): 85-90; Burstein et al, 1980, Invest Ophthalmol Vis Sci 19(3): 308-13).

상기 구절 "약제학적으로 허용가능한(pharmaceutically acceptable)"은 본 분야에서 인식되어 있다. 특정한 실시형태에서, 상기 용어는, 합당한 이익/위험 비율에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 또는 그 밖의 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하는데 사용하기 위해 적합한, 타당한 의학적 판단의 범위 내에 있는 조성물, 중합체 및 그 밖의 물질 및/또는 투여 형태를 포함한다.

구절 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 본 분야에서 인식되어 있고, 예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 액체 또는 고체의 충진제와 같은 비히클, 희석제, 부형제, 용매 또는 하나의 기관 또는 몸의 일부에서 다른 기관, 또는 몸의 일부로 어떠한 대상 조성물을 보유하거나 수송하는데 있어서 관련된, 캡슐화하는 물질을 포함한다. 각각의 담체는, 환자에 해롭지 않고, 대상 조성물의 다른 성분과 양립할 수 있는 의미로 "수용가능"하여야 한다. 특정 실시형태에서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 비-발열성(non-pyrogenic)이다. 약제학적으로 허용가능한 담체로서 역할을 할 수도 있는 물질의 몇몇의 예는, (1) 락토오스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당; (2) 곡식 녹말 및 감자 녹말과 같은 녹말; (3) 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은, 셀룰로오스 및 이의 유도체; (4) 분말로 된 트래거캔스(powdered tragacanth); (5) 맥아(malt); (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 부형제; (9) 피넛 오일, 면실유(cottonseed oil), 해바라기 오일, 참기름, 올리브 오일, 옥수수 기름 및 대두유와 같은 오일; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트(ethyl laurate)와 같은 에스테르; (13) 아가(agar); (14) 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄과 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 발연성물질-프리 물(pyrogen-free water); (17) 등장성 염분(isotonic saline); (18) 링거 용액; (19) 에틸 알코올; (20) 인산 완충용액; 및 (21) 약제학적 제형에 이용된 다른 비-독성 양립될 수 있는 물질;을 포함한다.

실시예

실시예 1. 2-(3-아미노-6- 클로로 -5- 플루오로퀴놀린 -4-일)프로판-2-올(1)의 합성

( E )- 및 ( Z )-3- 클로로 -2- 플루오로 -6-(2- 니트로비닐아미노 )벤조산 (1- 1). 37.19 g의 정제되지 않는 습윤 메타존산(crude wet methazonic acid)(G.B. Bachman et al., J. Am. Chem . Soc . 69 1947, 365-371의 방법으로 제조됨)은, 50 g 6-아미노-3-클로로-2-플루오로벤조산(Butt Park Ltd., Camelford, Cornwall, UK) 및 750 mL 아세톤과 혼합되고, 맑은 용액이 형성될 때까지 교반된다. 이에 200 mL 물 및 200 mL 12 N HCl을 연속적으로 첨가되고, 상기 용액은 실온에서 3 일동안 두었다. 상기 혼합물은, 2 L 물로 희석되고 여과되었다. 상기 여과물은 아세톤을 제거하기 위해 증발되었고, 여과되었다. 상기 결합된 고형물은, E- 및 Z-이성질체의 4.5:1 혼합물로서 1-1을 수득하기 위해, 물(4×200 mL)로 세척되었고, 고진공 하에서 60 ℃에서 건조되었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ : E-isomer6.79 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.83 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.99 (dd, 1H, J = 6.4, 13.2 Hz), 12.34 (d, 1H, NH, J = 13.2 Hz), 14.52 (br, 1H, OH).

Z-isomer 7.39 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.71 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 8.49 (t, 1H, J = 11.6 Hz), 10.24 (d, 1H, NH, J = 12.4 Hz), 14.52 (br, 1H, OH).

LC-MS: 259 [(M-H)^-].

6- 클로로 -5- 플루오로 -3- 니트로퀴놀린 -4-올 (1- 2). 1 L의 완전한 디메틸포름아미드(DMF)에서 62.0 g (1-1), 55.2 g N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC) 및 30.1 g N-히드록시숙신이미드(HOSu)의 혼합물은 1 h 동안 실온에서 교반되었다. 4-디메틸아미노피리딘(DMAP, 38.7 g)이 첨가되었고, 상기 혼합물은 2 h 동안 실온에서 교반되었다. 엷은 황색 분말로서 (1- 2)를 수득하기 위해, 상기 혼합물은 여과되었고, 상기 고형물은 10 % HOAc (4×200 mL)로 세척되었고, 밤새 공기-건조된 다음에, 고진공 하에서 60 ℃에서 건조되었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ : 7.52 (dd, 1H, J = 0.8, 8.8 Hz), 7.91 (dd, 1H, J = 7.2, 8.8 Hz), 9.15 (s, 1H), 13.0 (br, 1H, OH).

LC-MS: 242.9 (MH)⁺, 264.9 (MNa)⁺.

4- 브로모 -6- 클로로 -5- 플루오로 -3- 니트로퀴놀린 (1- 3). 150 mL 건조 DMF 에서 40 g (1-2) 및 71 g POBr₃의 혼합물은 1 h 동안 80 ℃에서 교반되었다. 상기 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 2 L CH₂Cl₂로 희석되었고, 1.5 L 얼음 냉수를 함유하는 분별 깔때기로 이동되었다. 추가적인 정제 없이 사용되는, 밝은 갈색 고형물로서 정제되지 않는 (1- 3)을 수득하기 위해, 상기 유기 층은 분리되었고, 얼음 냉수(3×1.5 L)로 세척되었고, MgSO₄로 건조되었고, 증발되었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ : 4.70 (br, 2H, NH₂), 7.42 (dd, 1H, J = 6.0, 9.0 Hz), 7.73 (dd, 1H, J = 1.8, 8.8 Hz).

LC-MS: 274.8 (MH)⁺, 276.8 [(M+2)H]⁺, 278.8 [(M+4)H]⁺.

4- 브로모 -6- 클로로 -5- 플루오로퀴놀린 -3- 아민 (1- 4). 정제되지 않은 (1-3) (51.2 g)은 Ar 하에서 40 mL 차가운 HOAc(glacial HOAc)에서 용해되었고, 3 g Fe 분말이 첨가되었고, 상기 혼합물은 10 min 동안 60 ℃에서 교반되었다. 상기 혼합물은 200 mL EtOAc로 희석되었고, 셀라이트를 통해 여과되었고, 상기 셀라이트는 EtOAc로 완전히 세척되었다. 상기 결합된 여과물은 짧은 실리카 겔 컬럼을 통해 통과되었고, 상기 컬럼은 모든 (1- 4)가 회복될 때까지 EtOAc로 세척되었다. 엷은 갈색 고형물로서 (1- 4)을 제공하기 위해, 상기 결합된 EtOAc 분획은, 헥산-EtOAc로부터 결정화된 정제되지 않는 (1-4)를 수득하기 위해 건조되도록 증발되었다.

LC-MS: 274.8 (MH)⁺, 276.8 [(M+2)H]⁺, 278.8 [(M+4)H]⁺.

2-(3-아미노-6- 클로로 -5- 플루오로퀴놀린 -4-일)프로판-2-올 ( 1). 건조 1 L 둥근 바닥 플라스크는 아르곤으로 씻어지고, 건조 얼음/아세톤 수조에서 78 ℃로 냉각되었다(A dry 1 L round bottom flask was flushed with argon and cooled to 78 ℃ in a dry ice/acetone bath). 건조 테트라히드로푸란(THF, 300 mL)이 주입되고, 그 다음에 72.6 mL 2.5 M n-BuLi/헥산이 주입되었다. 300 mL 건조 THF에서 (1-4) (20 g)은, 4-퀴놀린리튬의 암적색 용액을 수득하는, 2 h이 넘게 활발하게 교반하면서 점적 첨가되었다(added dropwise). 극도로 건조 아세톤(Ultra dry acetone)(27 mL)은 10 min이 넘게 점적 첨가되었고, 상기 용액은 추가적인 10 min 동안 교반되었다. 100 mL 물에서 20 g NH₄Cl의 용액이 첨가되었고, 상기 혼합물은 실온으로 항온되었고, 300 mL EtOAc을 함유하는 분별 깔대기로 이동되었고, 완전히 교반되었다. 상기 유기 층은 분리되었고, 상기 수성층은 EtOAc(2×250 mL)로 추출되었다. 6-클로로-5-플루오로퀴놀린-3-아민 및 (1)을 함유하는 혼합물을 수득하기 위해, 상기 결합된 유기층은 무수 MgSO₄로 건조되었고, 헥산-EtOAc로 용출된 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피에 의해 부분적으로 정제되는, 암갈색 잔여물로 증발되었다. (1)은 헥산-EtOAc로부터 결정화에 의해 분리되었다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ : 1.79 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 7.36 (dd, 1H, J = 7.2, 8.8 Hz), 7.61 (dd, 1H, J = 1.6, 9.0 Hz), 8.35 (s, 1H).

¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ : 29.8, 29.9, 76.7, 120.4 (d, J _C _-F = 12 Hz), 120.5 (d, J _C _-F = 4 Hz), 125.4, 126.1 (d, J _C _-F = 3 Hz), 126.6 (d, J _C _-F = 3 Hz), 143.1, 143.2 (d, J _C-F = 5 Hz), 148.3, 152.7 (d, J _C _-F = 248 Hz).

LC-MS: 254.9 (MH)⁺, 256.9 [(M+2)H]⁺.

실시예 2. 2-(3-아미노-6- 클로로퀴놀린 -4-일)프로판-2-올(2)의 합성

6- 클로로 -3- 니트로퀴놀린 -4-올 (2- 1). 1 L 건조 DMF에서 cis- 및 trans-5-클로로-2-(2-니트로비닐아미노)벤조산(68.4 g, O. Sus et al., Liebigs Ann. Chem . 583 1953, 150-160), 73 g EDC 및 35.7 g HOSu의 혼합물은, 1 h 동안 실온에서 교반되었다. 45.8 g DMAP을 첨가한 후에, 상기 혼합물은 2 h 동안 실온에서 교반되었다. 상기 교반된 혼합물에 1 L 10% HOAc를 서서히 첨가되었고, 결과적으로 생성된 현탁액은 2 L 10 % HOAc 내로 부어졌다. 황갈색 분말(tan powder)로서 (2- 1)를 수득하기 위해, 상기 고형물은 여과되어 제거되고, 10 % HOAc (4×400 mL)로 세척되고, 고진공 하에서 80 ℃로 건조되었다.

4- 브로모 -6- 클로로 -퀴놀린-3- 아민(2-2). 100 mL 건조 DMF에서 25 g (2-1) 및 50 g POBr₃의 혼합물은 1 h 동안 80 ℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 2 L CH₂Cl₂로 희석되었고, 1 L 얼음 냉수를 함유하는 분별 깔대기로 이동되었다. 엷은 갈색 고형물[38 g, 100 % 정제되지 않은 수득률(crude yield)]로서 정제되지 않은 4-브로모-6-클로로퀴놀린-4-올을 제공하기 위해, 상기 유기층은 분리되었고, 얼음 냉수(3×1 L)로 세척되었고, MgSO₄ 로 건조되고, 증발된다. 상기 퀴놀리놀(quinolinol)은 750 mL 차가운 HOAc에서 용해되었고, 36 g 철 분말이 첨가되었고, 상기 교반된 혼합물은 상기 색이 희색으로 변할 때까지 60 ℃에서 Ar 하에서 가열되었다. 상기 혼합물은 2 L EtOAc로 희석되었고, 셀라이트를 통해 여과되었고, 상기 셀라이트는 EtOAc로 세척되었다. 상기 결합된 여과물은, 모든 (2- 2)이 회복될 대까지, EtOAc로 세척되는, 짧은 실리카 겔 컬럼을 통해 통과되었다. 황갈색 고형물(tan solid)로서 (2- 2)를 제공하기 위해, 상기 결합된 분획은 건조시키기 위해 증발되었고, 상기 잔여물은 헥산-EtOAc로부터 결정화되었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ : 4.47 (br, 2H, NH₂), 7.41 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.45 (s, 1H).

LC-MS: 256.7 (MH)⁺, 258.7 [(M+2)H]⁺, 260.7 [(M+4)H]⁺.

2-(3-아미노-6- 클로로퀴놀린 -4-일)프로판-2-올 ( 2)의 합성. 20 g (2-2) 및 800 mL 디옥산의 혼합물은 용액이 형성될 때까지, 60 ℃에서 교반되었고, 실온으로 냉각되었고, 5 min 동안 건조 HCL가 살포되었다. 4-브로모-6-클로로퀴놀린-3-아미늄 히드로클로라이드를 제공하기 위해, 상기 용매는 증발되었고, 500 mL 디옥산이 첨가되었고, 증발되었다. 상기 생산물은 100 g NaI 및 600 mL 건조 MeCN로 혼합되었고, 밤새 환류되었다. 상기 용매는 증발되었고, 상기 잔여물은 500 mL 물에서, 10 g NaHCO₃의 용액과 500 mL EtOAc 사이로 분할되었다. 상기 유기층은 분리되었고, 상기 수성층은 EtOAc(2×200 mL)로 추출되었다. 황갈색 고형물로서 6-클로로-4-요오드퀴놀린(iodoquinolin)-3-아민을 제공하기 위해, 상기 결합된 유기 층은 MgSO₄로 건조되었고, 증발되었다. 건조 1 L 둥근 바닥 플라스크는 Ar로 씻어지고 건조 얼음/아세톤 수조에서 -78 ℃ 로 냉각되었다. 건조 THF (350 mL)가 첨가된 다음에 격렬하게 교반하면서 188 mL 1.7 M t-BuLi/펜탄이 첨가되었다. 350 mL 건조 THF에서 25.8 g 정제되지 않은 6-클로로-4-요오드퀴놀린-3-아민의 용액은 상기 교반된 혼합물에 점적으로 첨가되었다. 첨가가 완료된 경우에, 상기 반응 혼합물은 5 min 동안 -78 ℃에서 교반되었다. 울트라 건조 아세톤(50 mL)은 점적으로 첨가되었고, 상기 용액은 첨가가 완료된 후에 10 min 동안 -78 ℃에서 교반되었다. 200 mL 물에서 20 g NH₄Cl의 용액이 첨가되었고, 상기 혼합물은, 실온으로 항온되고, 300 mL EtOAc를 함유하는 분별 깔때기로 이동되었다. 상기 유기층은 분리되었고, 상기 수성층은 EtOAc(2×250 mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기 층은 MgSO₄ 로 건조되었고, 암갈색 잔여물로 증발되었다. 상기 잔여물은 헥산-EtOAc로 용출된 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 부분적으로 정제되었다. (2- 3)를 함유하는 모든 분획은 결합되었고, 적색 오일로서 정제되지 않은 (2- 3)을 수득하기 위해 증발되었다.

분리 합성으로부터 수득된 정제되지 않은 (2)(ca. 2 g)의 배치(batch)는 이러한 생산물에 첨가되었고, 상기 결합된 배치는 50 mL EtOAc에 용해되었고 여과되었다. 상기 여과물 및 세척액(washings)은 결합되었고, 10 mL의 뜨거운 헥산과 희석된, 오일로 농축되고, 맑은 용액이 형성될 때까지 EtOAc로 점적 처리되고, 흄 후드(fume hood)에서 밤새 실온에서 증발되게 하였다. 상기 오일성 모액(oily mother liquor)이 제거되고, 상기 고형물은 3:1 헥산-EtOAc의 최소 부피로 세척되었다. 헥산-EtOAc로부터 두 번 재결정된 후에, 순수한 (2)의 첫번째 수득물(first crop)은 황백색 결정체로서 수득되었다. 모든 모액 및 세척액은 모아졌고, EtOAc (ca. 50 mL)는, 0.5 N aq. HCl (4×100 mL)로 추출된 맑은 용액을 형성하기 위해 첨가되었다. 상기 수성 층은 모아졌고, pH 8로 20 % NaOH로 중성화되었다. 상기 결과적으로 생성된 현탁액은 EtOAc (3×50 mL)로 추출되었고, 상기 결합된 유기 층은 MgSO₄로 건조되었고, 건조되기 위해 증발되었다. 상기 잔여물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고, (2- 3)의 두 번째 수득물을 제공하기 위해, 헥산-EtOAc로부터 두 번 결정화되었다. 세 번째 수득물(2-3)은, 헥산-EtOAc로부터의 상기 결합된 모액 및 세척액의 분별 결정작용에 의해 수득되었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ : 1.93 (s, 6H), 3.21 (br, 1H, OH), 5.39 (br, 2H, NH₂), 7.29 (dd, 1H, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.21 (s, 1H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ : 31.5, 76.5, 123.2, 124.6, 125.7, 127.5, 131.5, 131.9, 138.8, 141.5, 146.5.

LC-MS: 236.9 (MH)⁺, 238.9 [(M+2)H]⁺.

실시예 3. 본 발명의 대표적인 화합물의 생체 외 평가

파라미터의 정의.

RAL 감소 동력학(RAL depletion kinetics)의 분석과 관련된 파라미터는 하기와 같다:

k _app: 약물에 의한 RAL 감소의 명백한 이차 속도 상수(apparent second order rate constant of RAL depletion by drug).

K _app: 약물에 의한 RAL 감소의 명백한 평형 상수(apparent equilibrium constant of RAL depletion by drug).

ΔG_app: 약물에 의한 RAL 감소의 명백한 자유 에너지 변화(apparent free energy change of RAL depletion by drug).

K _T: 이민(열린 고리)에서 옥사미날(닫힌 고리)로의 호변이성질 현상의 평형 상수[equilibrium constant of tautomerism from imine (ring opened) to oxaminal (ring closed)].

ΔG_T: 이민에서 옥사미날로의 호변이성질 현상의 자유 에너지 변화

일반적인 방법.

간상 외절에서 k _app , K _app 및 ΔG _app 의 결정. 냉동된 소의 간상 외절 표본(옵신의 64 μM)은 해동되고, 완전히 볼텍스되었다[Frozen bovine rod outer segment preparation (64 μM of opsin) was thawed and vortexed thoroughly]. 이러한 샘플의 200 μL 앨리쿼트(aliquot)는, 0.5 mL 이펜덜프 튜브(Eppendorf tube) 내로 이동되었다. 이에 EtOH에서 20 mM 약물 스톡 용액의 10 μL가 첨가되고, 상기 혼합물은 1 min 동안 볼텍스되었다. 상기 튜브는, EtOH에서 5 μL 신선하게 제조된 2.4 mM RAL 용액이 첨가되기 전에, 3 min 동안 280 시리즈 물 수조 조절된 Thermo Scientific 마이크로프로세서에서 37 ℃로 배양되었다(The tube was incubated at 37 ℃ in a Thermo Scientific microprocessor controlled 280 series water bath for 3 min before 5 μL freshly prepared 2.4 mM RAL solution in EtOH was added)(약물 및 RAL의 명칭상의 출발 농도는 각각 1.00 mM 및 60 μM이다). 1 min 동안 볼텍싱(vortexing) 후에, 상기 튜브는 37 ℃에서 배양되었고, 상기 반응 혼합물의 앨리쿼트(각각 25 μL)는 정기적으로 취해졌고, 0.5 mL 이펜덜프 튜브에서 10 mg의 고체 NaBH₄ 내로 첨가되었다. 후자에 400 μL의 2:1 (v/v) EtOH/HOAc가 첨가되었다. 상기 감소 혼합물(reduction mixture)은 1 min 동안 볼텍스되고 원심분리되었다. 상청액은 분리되었고, 표준 HPLC 방법을 사용하여 HPLC에 의해 분석되었다:

기구: HPLC-PE-97

컬럼: Waters Sunfire C₁₈ 3.5 νm/4.6×100 mm 컬럼

용매 A: 0.05% HCOOH/95% HPLC grade water/5% HPLC grade MeCN

용매 B: 0.05% HCOOH HPLC grade MeCN

펌프 프로그램(Pump program): 0-3 min 5-100 % B, 3-30 min 100 % B, 31-32 min 100 % - 5 % B, 32-35 min 5 % B

이동 속도(Flow rate): 1 mL/min

검출기 파장(Detector wavelengths): 329 및 250 nm

기준 파장(Reference wavelength): 400 nm

주사 부피(Injection volume): 50 μL.

상기 RAL 감소 퍼센트는, 반응 시간에 대해 나타낸, 레티놀(ROL) 및 RAL-약물 피크 적분(RAL-drug peak integrals)의 표준화에 의해 계산되었다. 모조-일차 속도론에 따른 상기 RAL 감소 플롯의 최소 제곱법 피트는, 관찰된 일차 속도 상수 k _obsd를 산출하고, k _app는 k _obsd = k _app[약물]에 따라 계산되었다. K _app 는, 방정식 (1)에 따라 유리 RAL, 유리 약물 및 RAL-약물의 평형 농도로부터 계산되었다. ΔG_app 는 방정식 (2)에 따라 계산되었다.

화합물 1, 2 및 3과 첨가물(adducts) RAL -1, RAL -2 및 RAL -3의 제조. 1 mL 건조 벤젠에서, 25.6 mg (0.09 mmol) RAL 및 0.11 mmol의 화합물 1, 또는 2, 또는 화합물 3(2-[3-아미노-6-클로로퀴놀린-2-일]프로판-2-올로서, 여기서, 상기 카르비놀은 어떠한 페리-상호작용도 없다)의 혼합물은, 1 hr 동안 실온에서 아르곤 하에서 어두운 곳에서 교반되었다. 상기 혼합물은 건조를 위해 증발되었가, 상기 잔여물은 2 mL 벤젠으로부터 두 번 증발되었다. 상기 잔여물은 1 ml 벤젠에 용해되었고, 실온에서 1 hr 동안 두고, 건조를 위해 증발되었다. 상기 잔여물은 벤젠(3×2 mL)으로부터 증발되었고, 0.5 mL 건조 벤젠에 다시 용해되었고(redesolved), 상기 용액은 실리카 겔 컬럼 상에 로딩되었다(loaded). 상기 컬럼은 헥산으로 첫 번째 용출되었고, 50:1 (v/v) 헥산-에틸 아세테이트로 추가적으로 용출되었다. 상기 첨가물을 함유하는 분획은, 순수한 RAL -1 , RAL -2 및 RAL - 3 를 제공하기 위해, 건조를 위해 증발되었다. 상기 첨가물은 0.8 mL 건조 CDCl₃에서 용해되었고, 이민 및 옥사미날 호변 이성질체의 비율이 이들의 ¹H NMR 스펙트럼으로부터 측정되었다. K _T 및 ΔG_T의 수치는, 방정식 (3) 및 (4)에 따라 계산되었다. RAL -1 및 RAL -2 둘 다는 상기 옥사미날 호변 이성질체로서 독점적으로(exclusively) 존재하면서, RAL -3 은 각각, 이민 및 옥사미날 형태 둘 다의 1 : 1.3 혼합물로서 존재한다.

RAL -1: 9-클로로-3-((1E,3E,5E,7E)-2,6-디메틸-8-(2,6,6-트리메틸시클로헥-1-에닐)옥타-1,3,5,7-테트라에닐)-10-플루오로-3,4-디히드로-1H-[1,3]옥사지노[4,5-c]퀴놀린(9-chloro-3-((1E,3E,5E,7E)-2,6-dimethyl-8-(2,6,6-trimethylcyclohex-1-enyl)octa-1,3,5,7-tetraenyl)-10-fluoro-3,4-dihydro-1H-[1,3]oxazino[4,5-c]quinoline).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) RAL -1 δ: 1.04 (s, 6H), 1.47 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.722 (d, 3H, J = 1.2 Hz), 1.725 (d, 3H, J = 2.8 Hz), 1.9-2.1 (11H), 4.64 (br, 1H, NH), 5.06 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 5.61 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.13 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 6.14 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 6.20 (d, 1H, J = 16.4 Hz), 6.31 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 6.74 (dd, 1H, J = 11.6, 15.2 Hz), 7.44 (dd, 1H, J = 7.2, 8.8 Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 1.6, 9.2 Hz), 8.36 (s, 1H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) RAL -1 δ : 12.8, 13.6, 19.3, 21.7, 28.7 (d, J _C _-F = 16 Hz), 29.0, 29.2 (d, J _C _-F = 13 Hz), 33.1, 34.3, 39.6, 73.4, 76.8, 117.3 (d, J _C _-F = 23 Hz), 120.0 (d, J _C _-F = 22 Hz), 125.7 (d, J _C _-F = 4 Hz), 125.9, 126.96, 126.98, 127.4 (d, J _C _-F = 4 Hz), 127.5, 129.6, 129.7, 135.1, 135.9, 137.3, 137.4, 137.8, 140.4, 143.6 (d, J _C _-F = 4 Hz), 145.7, 151.2 (d, J _C _-F = 152 Hz).

RAL - 2: 9-클로로-3-((1E,3E,5E,7E)-2,6-디메틸-8-(2,6,6-트리메틸시클로헥-1-에닐)옥타-1,3,5,7-테트라에닐)-3,4-디히드로-1H-[1,3]옥사지노[4,5-c]퀴놀린.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) RAL -2 δ: 1.03 (s, 6H), 1.47 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.02 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.50 (br, 1H, NH), 5.53 (dd, 1H, J = 4.4, 6.8 Hz), 5.62 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.13 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 6.14 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 6.20 (d, 1H, J = 16.4 Hz), 6.31 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 6.73 (dd, 1H, J = 11.2, 15.2 Hz), 7.40 (dd, 1H, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.39 (s, 1H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) RAL -2 δ : 13.0, 13.7, 19.4, 21.9, 28.8, 29.1, 29.4, 33.3, 34.4, 39.8, 74.5, 75.4, 123.2, 126.0, 126.3, 127.0, 127.1, 127.6, 128.5, 129.7, 129.9, 132.3, 132.6, 135.3, 135.6, 137.5, 137.6, 137.9, 140.5, 142.4, 144.9.

RAL -3: 이민 및 옥사미날 호변 이성질체의 1:1.3 혼합물로서 존재한다.

RAL -3 이민 호변 이성질체(im)

2-(6-클로로-3-((E)-2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸시클로헥-1-에닐)노나-2,4,6,8-테트라에닐리덴)아미노)퀴놀린-2-일)프로판-2-올.

RAL -3 옥사미날 호변 이성질체(ox)

9-클로로-3-((1E,3E,5E,7E)-2,6-디메틸-8-(2,6,6-트리메틸-시클로헥-1-에닐)옥타-1,3,5,7-테트라에닐)-3,4-디히드로-1H-[1,3]옥사지노[4,5-c]퀴놀린.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.04 (s, 3.4H, ox), 1.05 (s, 2.6H, im), 1.49 (m, 2H, im and ox), 1.63 (m, 2H, im and ox), 1.69 (s, 3.4H, ox), 1.72 (s, 1.7H, ox), 1.74 (s, 2.6H, im), 1.77 (s, 1.6H, im), 1.98 (s, 1.6H, im), 2.01 (s, 1.7H, ox), 2.03 (br, 2H, im and ox), 2.04 (s, 1.7H, ox), 2.26 (s, 1.3H, im), 4.48 (br, 0.4H, OH, im), 5.61 (d, 0.6H, J = 6.8 Hz, ox), 5.70 (d, 0.57H, J = 6.8 Hz, ox), 6.11-6.32 (3.5H, im and ox), 6.49 (d, 0.4H, J = 14.8 Hz, im), 6.51 (d, 0.4H, J = 8.4 Hz, im), 6.65 (br, 0.6H, NH, ox), 6.72 (dd, 0.4H, J = 11.2, 14.8 Hz, im), 7.03 (dd, 0.6H, J = 11.2, 15.2 Hz, ox), 7.04 (s, 0.6H, ox), 7.35 (dd, 0.6H, J = 2.0, 8.8 Hz, ox), 7.46 (s, 0.4H, im), 7.55 (d,0.6H, J = 2.0 Hz, ox), 7.58 (dd, 0.4H, J = 2.0, 8.8 Hz, im), 7.76 (d, 0.4H, J = 2.0 Hz, im), 7.83 (d, 0.6H, J = 8.8 Hz, ox), 7.97 (d, 0.4H, J = 8.8 Hz, im), 8.53 (d, 0.4H, J = 9.6 Hz, im).

[표 1]

RAL과 약물 화합물의 반응에 대한 생체외 약물 평가 데이터 요약

^a37 ℃에서 64 μM 옵신을 함유하는 간상 외절 표본(rod outer segment preparation)에서 약물 화합물에 의한 RAL 감소의 명백한 이차 속도 상수(Apparent second order rate constant). ^b 37 ℃에서 64 μM 옵신을 함유하는 간상 외절 prep에서 약물 화합물에 의한 RAL 감소의 명백한 평형 상수(Apparent equilibrium constant). ^c37 ℃에서 64 μM 옵신을 함유하는 간상 외절 표본에서 약물 화합물에 의한 RAL 감소의 명백한 자유 에너지 변화(Apparent free energy change). ^d25 ℃에서 CDCl₃에서 이민에서 옥사미날[닫힌 고리(ring closed)]로의 호변이성질 현상(tautomerism)의 평형 상수. ^e 25 ℃에서 CDCl₃에서 이민에서 옥사미날(닫힌 고리)로의 호변이성질 현상의 자유 에너지 변화.

실시예 4 : 약제학적 제형

본 발명의 화합물의 경구 조성물의 특정한 실시형태로서, 본 발명의 어떠한 화합물의 50 mg의 가공된 화합물은, 크기 0 경질 젤라틴 캡슐을 충진하기 위해, 580 내지 590 mg의 전체 양을 제공하도록 충분히 미세하게 나눠진 락토오스와 제형화되었다.

경구 약제학적 조성물의 두 번째 특정한 실시형태로서, 100 mg 효능 정제(potency tablet)는, 100 mg의 본 발명의 어떠한 화합물, 268 mg 미정질 셀룰로오스, 20 mg의 크로스카멜로오스 소듐(croscarmellose sodium), 및 4 mg의 마그네슘 스테아레이트로 구성되어 있다. 상기 유효, 미정질 셀룰로오스, 및 크로스카르멜로우스는 첫 번째로 혼합된다. 그리고 난 다음에 상기 혼합물은 마그네슘 스테아레이트에 의해 윤활되고, 정제로 압축된다.

국소의 안구 조성물의 특정한 실시형태로서, 멸균수의 타겟된 질량의 대략 60 %가 1 L 비커에 첨가된다(approximately 60% of the targeted weight of sterile water is added to a 1 L beaker). 교반시키는 것은 공기를 포함하지 않도록 조절된다. 무수 이가 인산 나트륨(Anhydrous dibasic sodium phosphate)[0.83 %의 전체 배치 중량(total batch weight)] 및 소듐 포스페이트 일염기성 모노하이드레이트(sodium phosphate monobasic monohydrate)(0.017 %의 전체 배치 중량)은 상기 용기에 첨가되고, 용해될 때까지 혼합된다. β-시클로덱스트린 술포부틸에테르(9.5 %의 전체 배치 중량)은 상기 비커에 서서히 첨가되고, 상기 용액은 용해될 때까지 혼합된다. 본 발명의 화합물의 어떠한 하나(0.1 % 전체 배치 중량)은 서서히 첨가되었고, 용해될 때까지 혼합되었다. 샘플은 추출되었고, pH 는 측정되었다. 만약 상기 pH 가 범위 7.3±0.05에 있지 않는다면, 조절은 1N NaOH 또는 1N HCl로 제조된다. 상기 배치 중량이 측정되고, 최종 배치 중량을 이끄는데 필요로 하는 멸균수의 양이 결정되고 첨가된다. 그리고 난 다음에 상기 용액은 초미세여과(ultrafiltration)에 의해 멸균된다.

등가물(EQUIVALENTS)

본 분야의 통상의 기술자는, 단지 통상적인 실험을 사용하여, 본원에 기재된 특정한 실시형태 및 방법에 대한 많은 등가물을 확인할 수 있거나, 인지할 것이다. 이러한 등가물은 본 발명의 범위에 의해 포함되는 것을 의도한다.

본원에서 인용된 모든 특허, 특허 출원, 및 참고 문헌은 본원에 의해 참고문헌으로 명확히 포함된다.

Claims

화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
[화학식 (Ⅰ)]

(이 식에서,
각각의 D 는 독립적으로, H, NH₂ 또는 A이고, 단, 하나의 D가 NH₂이고 다른 D 가 H 또는 A 이고;
U, V, Z, Y 및 X 는 각각 독립적으로, CH, CA 또는 N이고, 단, U, V, Z, Y 및 X 중 하나가 N 이고;
각각의 A 는 독립적으로, F, Cl, Br, CF₂H, CF₃, R', OR, COOR, CON(R)₂, N(R')₂, NRCOR, NRCOOR', NRCON(R)₂, NRSO₂R', SO₂R', SO₂N(R)₂, 치환되지 않은 페닐, 및 1 내지 3 개의 치환기로 치환된 페닐로부터 선택된 것이고, 각각의 치환기는 독립적으로, F, Cl, CF₂H, CF₃, OR 및 R'로부터 선택된 것이거나, 또는 두 개의 이러한 치환기는, 이들이 부착될 페닐 고리의 탄소 원자와 함께,
로부터 선택된 구조를 가지는 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 여기서 "*"은, 상기 치환기가 상기 페닐 고리에 부착될 상기 탄소 원자의 위치를 나타내고,
대안적으로, 화학식 (Ⅰ)에서 인접한 원자에 부착된 경우에, 어떠한 두 개의 A 는, 이들이 부착될 원자와 함께,

로부터 선택된 구조를 가지는 5- 또는 6- 원 고리를 형성하고, 여기서, "*"는, 상기 두 개의 A가 화학식 (Ⅰ)에 부착될 원자의 위치를 나타내고;
각각의 R은 독립적으로 H, 선형 C_1-6-알킬, 가지형 사슬 C_3-6-알킬 또는 시클릭 C_3-6-알킬이고;
각각의 R'은 독립적으로 선형 C_1-6-알킬, 가지형 사슬 C_3-6-알킬 또는 시클릭 C_3-6-알킬이고;
각각의 R_Q 는 독립적으로, H, 선형 C_1-6-알킬, 가지형 사슬 C_3-6-알킬 또는 할로겐이고;
각각의 Q는 독립적으로, H, 선형 C_1-6-알킬 또는 가지형 사슬 C_1-6-알킬이고, 상기 알킬은 1 내지 6 F로 임의적으로 치환된 것이거나, 또는
Q 둘 다는, 이들이 부착될 탄소 원자와 함께, C_3-6-카르보사이클(carbocycle) 또는
로부터 선택된 포화된 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 "*"는, Q 둘 다가 부착될 탄소 원자의 위치를 나타내고, 상기 카르보사이클 또는 상기 헤테로사이클은 하나 또는 그 이상의 R_Q 로 임의적으로 치환된 것이고; n 은 0, 1, 2, 또는 3 이다).
제1항에 있어서,
하나의 D 는 NH₂ 이고, 다른 D 는 H, F 또는 Cl인 것인, 화합물.
제1항에 있어서,
U 는 N 인 것인, 화합물.
제1항에 있어서,
Y 는 N 인 것인, 화합물.
제1항에 있어서,
n은 0, 1 또는 2인 것인, 화합물.
제5항에 있어서,
각각의 A 는 독립적으로, F, Cl, Br, CF₂H, CF₃, R', OR, COOR, CON(R)₂, N(R')₂, NRCOR, NRCOOR', NRCON(R)₂, NRSO₂R', SO₂R', SO₂N(R)₂, 치환되지 않는 페닐, 및 1 내지 3의 치환기로 치환된 페닐로부터 선택된 것이고, 각각의 치환기는 독립적으로, F, Cl, CF₂H, CF₃, OR 및 R'로부터 선택된 것인, 화합물.
제6항에 있어서,
각각의 A 는 독립적으로, F, Cl, Br, CF₂H, CF₃ 및 R'로부터 선택된 것인, 화합물.
제7항에 있어서,
각각의 A 는 독립적으로 F, Cl 및 Br로부터 선택된 것인, 화합물.
제5항에 있어서,
적어도 하나의 Q는 선형 사슬 C_1-6-알킬인 것인, 화합물.
제9항에 있어서,
적어도 하나의 Q는, 메틸, 에틸 또는 프로필인 것인, 화합물.
제10항에 있어서,
각각의 Q 는 메틸인 것인, 화합물.
제1항에 있어서,
적어도 하나의 Q 는 1 내지 6 F로 치환된 선형 사슬 C_1-6-알킬인 것인, 화합물.
제12항에 있어서,
적어도 하나의 Q 는 1 내지 6 F로 치환된 메틸, 에틸 또는 프로필인 것인, 화합물.
제13항에 있어서,
적어도 하나의 Q 는 CH₂F, CHF₂, 또는 CF₃인 것인, 화합물.
제1항에 있어서,
Q 둘 다는, 이들이 부착될 탄소 원자와 함께,

로부터 선택된 고리를 형성하고, 여기서 "*"은, Q 둘 다가 부착될 탄소 원자의 위치를 나타내는 것인, 화합물.
제1항에 있어서,
각각의 R은 독립적으로, H 또는 선형 사슬 C_1-6-알킬인 것인, 화합물.
제16항에 있어서,
각각의 R은 독립적으로, H, 메틸, 에틸 또는 프로필인 것인, 화합물.
제1항에 있어서,
각각의 R'은 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필인 것인, 화합물.
제1항에 있어서,

,

로 이루어진 군으로부터 선택된 것, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인, 화합물.
제19항에 있어서,
n 은 0, 1 또는 2인 것인, 화합물.
제20항에 있어서,

로 이루어진 군으로부터 선택된 것, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인, 화합물.
제21항에 있어서,

, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인, 화합물.
제22항에 있어서,
각각의 A 는 독립적으로 F 또는 Cl인 것인, 화합물.
제23항에 있어서,
각각의 Q 는 독립적으로, 선형 사슬 C_1-6 알킬 또는 가지형 C_3-6 알킬로부터 선택된 것인, 화합물.
제23항에 있어서,
Q 둘 다는, 이들이 부착될 탄소 원자와 함께,

로부터 선택된 고리를 형성하고, 여기서 "*"는, Q 둘 다가 부착될 탄소 원자의 위치를 나타내는 것인, 화합물.
제22항에 있어서,

로부터 선택된 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인, 화합물.
제26항에 있어서,

로부터 선택된 것, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인, 화합물.
제19항에 있어서,

, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인, 화합물.
제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
제29항에 있어서,
상기 화합물은,

로 이루어진 군으로부터 선택된 것, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인, 약제학적 조성물.
제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 망막 조직에서 A2E 및/또는 리포푸신의 축적 또는 산화적 스트레스에 대한 반응으로 RPE 세포에 의한 VEGF 신호전달이 이를 필요로 하는 대상에 포함되는, 발병하는 망막 질병 또는 질환의 증상을 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나 치료하는 방법.
제31항에 있어서,
상기 망막 질병 또는 질환은 황반 변성인 것인, 방법.
망막 조직에서 A2E 및/또는 리포푸신의 축적 또는 산화적 스트레스에 대한 반응으로 RPE 세포에 의한 VEGF 신호전달이 이를 필요로 하는 대상에 포함되는, 발병하는 망막 질병 또는 질환의 증상을 감소시키거나 이의 위험을 감소시키거나 치료하기 위한 방법에서 사용하기 위한 조성물로서, 상기 조성물은 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것인, 조성물.
제33항에 있어서,
상기 망막 질병 또는 질환은 황반 변성인 것인, 조성물.
망막 조직에서 A2E 및/또는 리포푸신의 축적 또는 산화적 스트레스에 대한 반응으로 RPE 세포에 의한 VEGF 신호전달이 이를 필요로 하는 대상에 포함되는, 발병하는 망막 질병 또는 질환의 증상을 감소시키거나 이의 위험을 감소시키거나 치료하기 위한 약제의 제조에서, 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
제35항에 있어서,
상기 망막 질병 또는 질환은 황반 변성인 것인, 용도.