JP2001524115A

JP2001524115A - 置換された複素環式化合物及び医薬におけるその使用

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Publication number: JP2001524115A
Application number: JP54762998A
Authority: JP
Inventors: ヘールシャー，ペーター; レービンケル，ハルトムート; スエルツレ，デトレフ; バートン，ジェラーディン; ヒルマン，マルグリート; プリビラ，イリス; ダニエルダベィ，ディビッド
Original assignee: シェリングアクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 1997-05-02
Filing date: 1998-04-30
Publication date: 2001-11-27
Also published as: US6191127B1; EP0980362A1; EP0980362B1; WO1998050372A1; ATE336485T1; AU8330898A; DE59813690D1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）で表わされる化合物、その製造及び医薬における使用について記載する。

Description

【発明の詳細な説明】置換された複素環式化合物及び医薬におけるその使用本発明は、置換された複素環式化合物、その製造方法及び医薬におけるその使用に関する。ヒトの細胞には、一酸化窒素シンターゼに関して３つの特定の形態が存在するが、これらはアルギニンを、一酸化窒素（ＮＯ）とシトルリンに変化させる。このようにして構成的ＮＯシンターゼ（ＮＯＳ）の２つが、同定されたが、これら２つのＮＯＳは、Ｃａ−⁺⁺／カルモジュリン依存酵素として、脳（ｂｃＮＯＳ又はＮＯＳ１）乃至は内皮（ｅｃＮＯＳ又はＮＯＳ３）の中に存在する。第３の異性体は、誘導性ＮＯＳ（ｉＮＯＳ又はＮＯＳ２）であり、このＣａ⁺⁺に依存しない酵素は、エンドトキシンとサイトカインによる種々の細胞の活性化によって誘導される。ＮＯＳ阻害剤、そしてとくにＮＯＳ１、ＮＯＳ２又はＮＯＳ３に対する特異的な阻害剤は、従って、種々の疾患を治療するための適性を有し、細胞中に存在するＮＯの病理的濃度によって誘発され、又は悪化する疾患の治療に適する（Clin ．Neuropharmac．18，1995，482頁）。ＮＯＳ阻害剤としては、種々の化合物が記載され、例えば、環状アミン誘導体（国際出願WO 96/14844）又はグアニジン誘導体（国際出願WO 95/05363）が挙げられる。ここに、本発明による置換された複素環式化合物は、医薬として特に有利に使用することができることが見出された。本発明は、式Ｉ：〔式中、Ｘは、−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）_m−であり；Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）_n−Ｒ⁷、ＯＲ⁷、ＣＯＯＲ⁷、ＮＲ⁷Ｒ⁸、Ｃ（＝ＮＲ⁷）−ＮＨＲ⁸、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_2-6−アルキニル又は−Ｓ−Ｃ（＝ＮＲ⁷）−ＮＨＲ⁸であり；Ｒ³及びＲ⁴は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_1-12−アルキル、フェニル、ＣＯ− ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＣＳＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＣＯＲ⁹、ＣＳＲ⁹、ＣＯＯＲ⁹、ＯＨ又はＯ−Ｃ_1-6 −アルキルであり；そしてＲ⁵は、ハロゲン、Ｃ_1-8−アルコキシ、Ｓ（Ｏ）_p−Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-8 −アルキルカルボニル、Ｃ_1-8−アルキル、Ｃ_3-10−シクロアルキル、フェニル又はＣ_1-8−アルキル残基であり、これは、フェニル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｓ（Ｏ）_nＲ¹¹、ＮＯ₂、ＯＲ¹¹、ＣＯＯＲ¹¹、ＮＲ¹¹Ｒ¹²、シアノ、−Ｃ（＝ＮＲ¹¹）−ＮＨＲ¹²又は−Ｓ−Ｃ（＝ＮＲ¹¹）−ＮＨＲ¹²により置換され；Ｒ⁶は、水素又はＣ_1-3−アルキルであり、これは、所望により、Ｒ⁵と一緒になって三、四又は五員環のスピロ環を形成し；Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、同一であり又はそれぞれ異っており、水素、Ｃ_1- ₆ −アルキル、フェニル又はＣ_3-7−シクロアルキルであり；Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、それぞれ独立に、水素、フェニル、ベンジル、Ｃ_3-7−シクロアルキル又はＣ_1-6−アルキルであり；ｍ、ｎ及びｐは、０、１又は２である〕で表わされる化合物、その互変異性体及び異性体並びにその塩に関する。好ましい形態として、Ｒ³又はＲ⁴が水素を意味する式Ｉで表わされる化合物が挙げられる。その他の好ましい形態は、Ｒ⁵がＣ_1-8−アルキルである化合物である。Ｒ⁶は、好ましくは水素である。とくに好ましい化合物においては、Ｒ³、Ｒ⁴ 及びＲ⁶は水素である。ｍ、ｎ及びｐは、好ましくは０と定義される。式Ｉで表わされる化合物は、互変異性体、立体異性体又は幾何異性体として存在することができる。本発明は、Ｅ異性体及びＺ異性体、Ｓ鏡像異性体及びＲ鏡像異性体、ジアステレオアイソマー体、ラセミ化合物などあらゆる可能な異性体、並びに式Ｉａ及びＩｂで表わされる上記化合物の互変異性化合物を含む混合物のすべてをも包含することができる。生理的に許容される塩を形成させるために、無機酸及び有機酸を使用することができ、例えば、シュウ酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、リン酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などが挙げられる。酸基により塩を形成させるためには、無機塩基又は有機塩基も適当であり、生理的に許容される塩を形成させる目的で、例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化物カリウムなどの水酸化アルカリ金属、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属、アンモニア、並びにエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミンなどのアミンが挙げられる。アルキルは、それぞれ直鎖又は分枝のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられるが、炭素原子１〜４個を有するアルキル基が好ましい。アルケニル置換基及びアルキニル置換基は、それぞれ直鎖又は分枝の形をしている。例えば、次の基が挙げられる：ビニル、２−プロペニル、１−プロペニル、２−ブテニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３ −メチル−２−プロペニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１− ブチニル、２−ブチニル。シクロアルキルとしては、それぞれシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルが挙げられる。ハロゲンは、それぞれフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。アリールとしては、ナフチル又はフェニルが挙げられる。例えば、次のスピロ環が挙げられる：スピロプロピル、スピロブチル、スピロペンチル。アルキル基Ｒ⁵は、前記の置換基によって、１回から数回の置換されることができる。本発明は、本発明の化合物の、疾患を治療する医薬を製造するための使用にも関し、これは、病理的濃度における一酸化窒素の効果によって引き起こされる疾患である。ここに挙げられる疾患には、神経変性疾患、炎症性疾患、自己免疫性疾患、心循環系疾患がある。その例を次に挙げる。すなわち炎症を伴う大脳虚血、低酸素症及びその他の神経変性疾患があり、この疾患には多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症及びこれらと対比されるような硬化症、パーキンソン病、ハンチングトン病、コルサコフ病、癲癇、睡眠障害、精神分裂症、うつ病、偏頭痛、低血糖症、例えば、アルツハイマー病、ＨＩＶ痴呆及び初老期痴呆などの痴呆症が含まれる。さらに本発明の化合物は、心循環系疾患の治療に適当であり、そして自己免疫性及び／又は炎症性疾患の治療に適し、その疾患としては、低血圧、ＡＲＤＳ（成人型呼吸窮迫症候群）、敗血症又は敗血症性ショック、慢性関節リウマチ、変形性関節症、インスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）、骨盤／腸の炎症疾患（腸疾患）、髄膜炎、糸球体腎炎、急性及び慢性肝臓病、拒絶性疾患（例えば、心臓、腎臓又は肝臓の同種移植）又は乾癬などの炎症性皮膚病及びその他の疾患が挙げられる。作用効果に基づけば、本発明による化合物は、神経性ＮＯＳを特異的に阻害するような非常に優れた適性を有し、そのために脳卒中などの神経変性疾患を治療するために使用することができる。本発明による化合物を医薬として使用するために、化合物は、薬学製剤の形態にされ、製剤には、活性物質のほかに、経腸投与又は非経腸投与に適するキャリア物質、助剤及び／又は添加剤が含有される。投与は、経口又は舌下の方式によるカプセルもしくは錠剤の形態の固形物として、又は溶液、懸濁液、エレキシール、エーロゾルもしくはエマルションの形態の液体として、又は直腸方式による座薬の形態として、又は必要な場合には、皮膚下筋肉内もしくは静脈用の注射液の形をとり、又は局部又はクモ膜下に注入して実施することができる。望ましい医薬製剤に使用する助剤としては、当業界においてよく知られた不活性な有機及び無機キャリア物質が適し、例えば、水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物性油、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。さらに必要な場合には、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤又は浸透圧に変化を与える塩類又は緩衝剤などが含まれる。非経腸投与としては、とくに注射液又は懸濁液、なかんずくポリヒドロキシエトキシル化したひまし油に溶かした活性化合物を含む水溶液が適している。キャリア系としては、胆汁酸塩のような界面活性助剤又は動物性もしくは植物性のリン脂質、そしてまたこれらの混合物、並びにリポソーム又はその構成成分を使用することもできる。経口投与には、タルク及び／又は炭化水素キャリアもしくは炭化水素バインダーを加えた錠剤、糖衣錠又はカプセルがとくに適し、例えば、ラクトース、トウモロコシデンプン又はジャガイモデンプンなどが使用される。投与は、液状で行ってもよく、例えば、果汁として、必要な場合には、甘味物質を加える。活性物質の用量は、投与経路、患者の年令と体重、治療を必要とする疾患の病名と重症度、そして類似する因子に応じて変わることがある。１日当たりの用量は、１〜2000mg、好ましくは20〜500mgであるが、投与する単用量を、１回で投与するか、又は２回もしくは数回に分けて投与することもできる。式Ｉで表わされる化合物及びその生理的に和合する塩が有するＮＯＳ阻害の活性度は、Proc．Natl．Acad．Sci．USA（1989）86，9030頁に記載されるBredtとS nyderの方法に準拠して、次の挙げる変数を用いて定量することができる。前記化合物の効果については、次の実施例によって説明される。組換えヒト脳ＮＯシンターゼ（ｂｃＮＯＳ）による阻害アッセイ（濃度：0.02 2IU/1）。測定パラメーター：試験化合物による阻害％、基質：〔３Ｈ〕−アルギニン（濃度：4.4 Ｅ−08mol/l）。同様にして組換えヒト内皮ＮＯシンターゼ（ｅｃＮＯＳ）及び組換えヒト誘発性ＮＯシンターゼ（ｉＮＯＳ）による阻害アッセイ。本発明による化合物の製造は次の通りである：ａ）式II：〔式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＸは、上記の意味を有し、そしてＺは、酸素又は硫黄である〕で表わされる化合物又はその塩を、アンモニア又は第一級もしくは第二級アミンと反応させ；あるいは、ｂ）式III：〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵及びＲ⁶は、上記の意味を有する〕で表わされる化合物を環化し、そして望ましくは、引き続いてスルフィドの酸化、エステルのけん化、酸のエステル化、ヒドロキシ基のエーテル化もしくはアシル化、アミンのアシル化、アルキル化もしくはジアゾ化、ハロゲン化、ＮＯ₂の導入又は還元、チオ尿素誘導体との反応、異性体の分離、又は塩の形成を行わせる。アンモニアを使用する変法ａ）は、アンモニア過剰のオートクレーブ内で加圧し、低温（−７８℃）のもとで反応させるか、又はアンモニアを飽和したメタノール中で攪拌することによって進行させる。アミンと反応させる場合には、ラクタム又はチオラクタムから、最初にイミンエーテル又はイミノチオエーテルを、中間体化合物として製造（例えば、ヨウ化メチル又は硫酸メチルを使用する）し、さらに中間体化合物を分離するか、又は分離することなしに、これらの物質を相当するアミン又はその塩と反応させる。ほかにも変法ｂ）によって本発明の化合物を、アミノニトリルから得ることができ、例えば、アルカリ金属のアルコラートなどの塩基を用いて環化する。必要な場合に、引き続いて行うエステル基のけん化は、塩基性又は酸性のもとで行ってよく、このとき室温、又は反応混合物の沸点に至るまでの高温下で、エタノールもしくは他のアルコールに溶かした水酸化アルカリの存在下において、又は塩酸のような酸を用いて加水分解を行い、そして必要な場合には、アミノベンゾオキサジン又はアミノベンゾチアジンの塩を使用してさらに反応させる。カルボン酸のエステル化は、よく知られた方法により、酸に溶かしたジアゾメタンもしくは対応するアルコールを用いて、又は活性な酸誘導体の存在下で行う。活性な酸誘導体としては、例えば、酸塩化物、酸イミダゾリド又は酸無水物が考慮の対象になる。スルホキシド及びスルホンは、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸のような過酸を使用し、よく知られた方法により合成される。ハロゲン化した側鎖を、通常の方法によってチオ尿素と反応させると、イソチオ尿素の誘導体に変化する。さらに親電子性の芳香族置換基によってニトロ基又はハロゲン、とくに臭素を導入することができる。このとき生成する混合物は、通常の方法を用いて、ＨＰＬＣによっても分離される。アミジンで置換された化合物は、ニトリルにアミノ化合物を付加させて製造する。ニトロ基、又は必要な場合に、シアノ基を、アミノ基に還元するために、室温又はさらに高温の加圧水素下で、極性溶媒中で触媒を使用することができる。触媒としては、ラネーニッケルのような金属又はパラジウムもしくは白金のような貴金属触媒が適当であり、必要な場合には、硫酸バリウムの存在下の、又はキャリア上での反応が適している。水素に代わり、ギ酸アンモニウムを、よく知られた方法で利用することもできる。塩化スズ（II）又は塩化チタン（III）のような還元剤を、水素化錯体金属と同じように、場合によっては重金属塩の存在下で使用することができる。還元を行う前にエステル基を導入しておくと有利になる。ニトロ基については、酢酸中に亜鉛を加えて還元するのが適切であることが示された。アミノ基のアルキル化を望む場合には、通常の方法により、例えば、ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化することができる。アミノ基のアシル化は、通常の方法により、酸塩化物又は酸無水物を用いて、必要な場合には塩基の存在下で、行う。ハロゲンとして塩素、臭素又はヨウ素の、アミノ基への導入を、例えば、ザンドマイヤー反応による方法も可能であり、この方法では、亜硝酸化合物を介して生成したジアゾニウム塩を、相当する塩酸又は臭化水素酸などの酸の存在下において塩化銅（Ｉ）もしくは臭化銅（Ｉ）と反応させて、又はヨウ化カリウムと反応させることによって実施する。ＮＯ₂基を導入するには、よく知られた一連のニトロ化法を使用するとよい。例えば、ハロゲン化炭化水素のような不活性溶媒、又はスルホラン、又は氷酢酸に溶かしたテトラフルオロホウ酸ニトロニウムを用いてニトロ化することができる。その導入は、例えば、溶媒として水又は濃硫酸に溶かしたニトロ化酸を用いて、０℃と３０℃の間の温度において処理をしても可能である。ヒドロキシ基は、よく知られた方法によって、エステル化又はエーテル化される。異性体の混合物は、例えば、結晶化、クロマトグラフィー又は塩形成などの通常の方法によって、鏡像異性体乃至はＥ／Ｚ異性体に分離することがてきる。鏡像異性体は、立体選択的合成又は個々の反応過程の後で行われる分離によっても得ることができる。塩の製造は、通常の方法を用いて行われ、式Ｉの化合物の溶液を、当量又は過剰の酸と、必要な場合には、溶液に入れた酸と混合し、そして沈澱を分離し、又は通常の方法により溶液をさらに処理する。出発化合物の製造に関する記載がない限り、その出発化合物は、公知であり、そして購入することができ、又は公知な化合物に類似する方法で、又はここに記載した方法によって製造することができる。式IIで表わされるラクタムの製造は、例えば、次のように行うことができる。式IV：〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、上記の意味を有する〕で表わされる化合物を、式Ｖ：〔式中、Ｒ⁵及びＲ⁶は、上記の意味を有し、そしてＹは、酸ハロゲン化物、ニトリル又はカルボン酸エステルのような反応性カルボキシル基である〕で表わされる化合物と反応させ、そして環化させて；又は式VI：で表わされる化合物を、還元した後に環化する。本発明の新規な化合物の特性値を、次に挙げる１つ又は幾つかの方法によって求めた。すなわち、融点、質量分析法、赤外分光法、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）である。ＮＭＲスペクトルは、Brucker製300ＭＨｚ機器を用いて測定し、そのつど（重水素）溶媒名を挙げて、次のような略字を用いた：ＣＤＣｌ₃（クロロホルム）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）。化学シフトは、デルタ及びｐｐｍを用いて表わされる。さらに略字の意味が、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＥＥ（酢酸エチル）である溶媒を使用した。他に表示がない場合には、溶媒は、すべて分析用の品質である。水溶液を扱う場合を除いて、すべての反応は、保護ガスのもとで行う。次を意味する、mult.(多重線、多重シグナル)、ｓ（１重線）、ｄ（２重線）、ｄｄ（２重線の重なりなど）、ｔｒ（３重線）、Ｈ（水素プロトン）、Ｊ（結合定数）、ｍｌ（ミリリットル）、ＲＴ（室温）が使用される。融点は、セルシウス温度で表示され、補正は行っていない。％で表わした収率は、抽出された物質に関係し、生成物に関係するものではない。次に、前段階、中間生成物及び生成物について幾つかの例を説明する。出発化合物Ａ）２−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン２−アミノフェノール2.18gを、メチルエチルケトン13mlに溶かして、水13ml に溶かした炭酸水素ナトリウム4gを加え、氷浴の温度において、Ｄ，Ｌ−２−クロロ−２−フェニルアセチルクロリド3.36mlを滴下する。これを７０℃まで加熱した後に、反応物を氷水に注入し、酢酸エステルで抽出し、有機物相を、硫酸マグネシウムにより乾燥し、そして蒸発濃縮する。この結果、粗生成物6.3gが得られ、これをイソプロピルエーテルによって再結晶する。融点146℃。Ｂ）２，２−ジメチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン２−アミノフェノール３gを、トルエン23mlに溶かして、水素化ナトリウム1.8 gを加え、ＴＥＢＡ（トリエチルベンジルアンモニウムクロリド）50mgの添加のもとに混合し、氷浴の温度において、２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチルエステル4.4mlを滴下する。反応溶液を、室温において２時間経過した後に、氷水に注入し、酢酸エステルで抽出し、塩溶液で洗浄し、そして有機物相を、硫酸マグネシウムにより乾燥し、そして蒸発濃縮する。イソプロピルエーテルから再結晶を行うと、結果として結晶278mgが得られる。次の物質が、同様な方法によって製造される：２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オンＤ，Ｌ−２−ブロモプロピオン酸エチルエステルから製造。２−（２−フェニルエチル）−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン２−ベンジル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン２−エチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン２−プロピル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン２−（２−プロピル）−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン２−ｎ−ブチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン２−ｎ−ヘキシル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン２−カルボキシメチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン２，２−スピローブチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン２−アセチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オンＣ）２，６−ジメチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン２−アミノ−４−メチルフェノール3.39gを、トルエン12mlに溶かして、水素化ナトリウム1.8gを加え、氷浴の温度において、２−ブロモ−プロピオン酸エチルエステル3.95mlを滴下する。反応溶液を、室温において４時間経過した後に、水に注入し、酢酸エステルで抽出し、塩溶液で洗浄し、そして有機物相を、硫酸マグネシウムにより乾燥し、そして蒸発濃縮する。ヘキサン／酢酸エステルを用いたカラムクロマトグラフィーにかけると生成物４３％が得られる。次の物質が、同様な方法によって製造される：２，５−ジメチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン２，７−ジメチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン２，８−ジメチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン２−メチル−６−クロロ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン２−アミノ−４−クロロフェノールから製造。２−メチル−７−メチルカルボキシ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン２−メチル−６，８−ジクロロ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン２−メチル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン２，６，７−トリメチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン２，６，８−トリメチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オンＤ）２−メチル−１，４−ベンゾチアジン−３−オン２−アミノ−４−チオフェノール2.95gを、トルエン６mlに溶かして、水素化ナトリウム1.8gを加え、氷浴の温度において、２−ブロモ−プロピオン酸エチルエステル3.95mlを滴下する。反応溶液を、室温において２時間経過した後に、水に注入し、酢酸エステルで抽出し、塩溶液で洗浄し、そして有機物相を、硫酸マグネシウムにより乾燥し、そして蒸発濃縮する。ヘキサン／酢酸エステルを用いたカラムクロマトグラフィーにかけると生成物が得られる。次の物質が、同様な方法によって製造される：２−エチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン２−（２−プロピル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン２−ｎ−プロピル−2H−１，４−ベンゾチアジン−３−オンＥ）２−フェニル−２−Ｈ−３−クロロ−１，４−ベンゾオキサジン２−フェニル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン0.22gを、アセトニトリル３mlに溶かして、ホスホルオキシクロリド0.1ml及びトリエチルアミン1.2mmol を加える。室温において１２時間の攪拌の後に、蒸発濃縮する。粗生成物は、次の反応に使用することができる。次の物質が、同様な方法によって製造される：２−メチル−３−クロロ−１，４−ベンゾオキサジン２，６−ジメチル−３−クロロ−１，４−ベンゾオキサジン２−メチル−３，６−ジクロロ−１，４−ベンゾオキサジンＦ）２−エチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−チオン２−エチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン0.25gを、ピリジン２mlに溶かし、ホスホルペンタスルフィド95mgを加えて攪拌する。これを還流まで煮沸して、反応を完結させる。反応溶液を、水に注入、酢酸エチルで抽出、有機物相を、塩溶液で洗浄する。そして硫酸マグネシウムにより乾燥し、そして蒸発濃縮する。ヘキサン／酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにかけると、結果として生成物220mgが得られる。次の物質が、同様な方法によって製造される：２，２−ジメチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−チオン収率７６％。２−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−チオン融点１３４℃。収率７８％。２−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−チオン融点１９１℃。収率９０％。２−ベンジル−１，４−ベンゾオキサジン−３−チオン２−プロピル−１，４−ベンゾチアジン−３−チオン２−プロピル−１，４−ベンゾオキサジン−３−チオン２−エチル−１，４−ベンゾチアジン−３−チオン２−（２−プロピル）−１，４−ベンゾチアジン−３−チオン２−（２−プロピル）−１，４−ベンゾオキサジン−３−チオン２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−チオン２，５−ジメチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−チオン２，７−ジメチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−チオン２，８−ジメチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−チオン２，６−ジメチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−チオン２−ｎ−ブチル−１，４−ベンゾチアジン−３−チオン２−ｎ−ブチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−チオン２−ｎ−ヘキシル−１，４−ベンゾオキサジン−３−チオン２−カルボキシメチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−チオン２，２−スピロ−ブチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−チオン２−アセチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−チオン２−メチル−６−クロロ−１，４−ベンゾオキサジン−３−チオン２−メチル−７−メチルカルボキシ−１，４−ベンゾオキサジン−３−チオン２−メチル−６，８−ジクロロ−１，４−ベンゾオキサジン−３−チオン２−メチル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−チオン２，６，７−トリメチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−チオン２，６，８−トリメチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−チオンＧ）２−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン２−アミノフェノール2.18g及び1.1当量の２−ブロモ−γ−ブチロラクトンを、ＤＭＦ 25mlに溶かし、炭酸カリウム４ｇを加える。６時間、75℃に加熱してから、反応溶液を水に注入し、酢酸エステルで抽出し、有機物相を硫酸ナトリウムにより乾燥し、そして蒸発濃縮する。その結果、収率４０％を得る。この物質から、上記の方法により保護基を使用すると次が得られる：２−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ベンゾオキサジン−３−チオンＨ）２−（２−ブロモエチル）−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン２−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン580mg を、ジクロロメタン50mlに溶かして、それぞれ１当量のトリフェニルホスフィン及びテトラブロモメタンを加えて攪拌する。室温において12時間経過すると反応が終結する。混合物を、蒸発濃縮し、全物質をカラムに入れる。カラムクロマトグラフィーにかけると、表題化合物が７９％の収率で得られる。Ｉ）２−（２−メチルチオ−エチル）−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン２−（２−ブロモエチル）−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン586mgを、メタノールとＤＭＦの混合液に溶かし、ナトリウムチオメチラート245mgを攪拌しながら加える。４時間後に蒸発濃縮する。カラムクロマトグラフィーにかけると、表題化合物が５３％の収率で得られる。この物質から、上記の方法により次が得られる：２−（２−メチルチオ一エチル）−１，４−ベンゾオキサジン−３−チオン実施例１．２−メチル−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２−アミノフェノール２gを、メタノールに溶かし、１当量のナトリウムメチラートを加えて脱プロトン化し、氷浴の温度において、この溶液にＤ，Ｌ−２− クロロ−２−メチルアセトニトリル３mlを滴下する。アルキル化反応が進行した後で、触媒量のナトリウムメチラートを加えて加熱する。反応物を、水に注入し、酢酸エステルで抽出し、そして有機物相を硫酸マグネシウムにより乾燥し、そして蒸発濃縮する。その結果得られた粗生成物1.3gを再結晶する。同じ化合物が、チオンから実施例３類似の方法で得られる。実施例２．２−フェニル−２−Ｈ−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２−フェニル−２Ｈ−３−クロロ−１，４−ベンゾオキサジン１mmolを、アセトニトリル２mlに溶かし、圧力８barのアンモニアを入れたオートクレーブ内で数時間攪拌する。蒸発濃縮し、粗生成物を水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムにより乾燥する。その後、酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにかけると、２−フェニル−２Ｈ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オンのほかに、フラクション４５％の生成物が得られる。融点２３２℃（分解）。同じ方法により次が製造される：２，６−ジメチル−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２−メチル−３−アミノ−６−クロロ−１，４−ベンゾオキサジン実施例３．２−エチル−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジンこの化合物は、２−エチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−チオン210mgを、メタノールにアンモニアを飽和させた溶液15mlに溶かして、室温において２日間の攪拌を行うことによって得られる。粗生成物を蒸発濃縮し、カラムクロマトグラフィーにかけて精製する。その結果、生成物144mgが得られる。同じ方法により次が製造される：２，２−ジメチル−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン融点２０２℃。収率６６％。２，７−ジメチル−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２，８−ジメチル−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２，５−ジメチル−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２，６−ジメチル−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン無色の油。収率８３％。２−メチル−３−アミノ−７−カルボキシメチル−１，４−ベンゾオキサジン２−メチル−３−アミノ−６，８−ジクロロ−１，４−ベンゾオキサジン２−ベンジル−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２−プロピル−３−アミノ−１，４−ベンゾチアジン２−プロピル−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２−（２−プロピル）−３−アミノ−１，４−ベンゾチアジン２−（２−プロピル）−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２−ｎ−ブチル−３−アミノ−１，４−ベンゾチアジン２−ｎ−ブチル−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２−ｎ−ブチル−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２−エチル−３−アミノ−１，４−ベンゾチアジン２−メチル−３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４−ベンゾオキサジン融点：１２５〜１３０℃。２，６，７−トリメチル−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン半凝固状油２，６，８−トリメチル−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２−ｎ−ヘキシル−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２−カルボキシメチル−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２，２−スピロ−ブチル−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２−（２−ヒドロキシエチル）−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２−（２−メチルチオ−エチル）−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン実施例４．２−（Ｓ）−メチル−３−アミノ−６−クロロ−１，４ −ベンゾオキサジン及び２−（Ｒ）−メチル−３−アミノ−６−クロロ−１，４ −ベンゾオキサジン２−（Ｒ，Ｓ）−メチル−３−アミノ−６−クロロ−１，４−ベンゾオキサジン数ミリグラムを、ＨＰＬＣのキラルカラム(Chjrapak AD，250×4.6)に入れて、送液流量１ml／分のヘキサン／イソプロパノール／エタノールを用いて溶出し、そして波長２２０ｎｍにおいて検出を行う。２つのフラクションが得られる。実施例５．２−メチル−３−アミノ−６−クロロ−１，４−ベンゾオキサジン塩酸塩２−メチル−３−アミノ−６−クロロ−１，４−ベンゾオキサジン0.051gを、ＴＨＦに溶かし、氷浴の温度においてエーテル性の１Ｎ塩酸1.0mlを加える。攪拌後しばらく放置する。結晶をデカンテーションによって分離する。６７％の収率を得る。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１１年４月２１日（１９９９．４．２１）【補正内容】（１）明細書の翻訳文第１９頁第１９行目から第２３頁第１５行目の記載を次の通りに補正する。実施例１．２−メチル−２Ｈ−３−アミノ−１、４−ベンゾオキサジン２−アミノフェノール２gを、メタノールに溶かし、１当量のナトリウムメチラートを加えて脱プロトン化し、氷浴の温度において、この溶液にＤ，Ｌ−２− クロロ−２−メチルアセトニトリル３mlを滴下する。アルキル化反応が進行した後で、触媒量のナトリウムメチラートを加えて加熱する。反応物を、水に注入し、酢酸エステルで抽出し、そして有機物相を硫酸マグネシウムにより乾燥し、そして蒸発濃縮する。その結果得られた粗生成物1.3gを再結晶する。同じ化合物が、チオンから実施例３類似の方法で得られる。実施例２．２−フェニル−２Ｈ−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２−フェニル−２Ｈ−３−クロロ−１，４−ベンゾオキサジン１mmolを、アセトニトリル２mlに溶かし、圧力８barのアンモニアを入れたオートクレーブ内で数時間攪拌する。蒸発濃縮し、粗生成物を水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムにより乾燥する。その後、酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにかけると、２−フェニル−２Ｈ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オンのほかに、フラクション４５％の生成物が得られる。融点２３２℃（分解）。同じ方法により次が製造される：２，６−ジメチル−２Ｈ−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２−メチル−２Ｈ−３−アミノ−６−クロロ−１，４−ベンゾオキサジン実施例３．２−エチル−２Ｈ−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジンこの化合物は、２−エチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−チオン210mgを、メタノールにアンモニアを飽和させた溶液15mlに溶かして、室温において２日間の攪拌を行うと得られる。蒸発濃縮した粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにかけて精製する。その結果、生成物144mgが得られる。同じ方法により次が製造される：２，２−ジメチル−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン収率６６％。２，７−ジメチル−２Ｈ−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２，８−ジメチル−２Ｈ−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２，５−ジメチル−２Ｈ−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２，６−ジメチル−２Ｈ−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン無色の油。収率８３％。２−メチル−２Ｈ−３−アミノ−７−カルボキシメチル−１，４−ベンゾオキサジン２−メチル−２Ｈ−３−アミノ−６，８−ジクロロ−１，４−ベンゾオキサジン２−ベンジル−２Ｈ−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２−プロピル−２Ｈ−３−アミノ−１，４−ベンゾチアジン２−プロピル−２Ｈ−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２−（２−プロピル）−２Ｈ−３−アミノ−１，４−ベンゾチアジン２−（２−プロピル）−２Ｈ−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２−ｎ−ブチル−２Ｈ−３−アミノ−１，４−ベンゾチアジン２−ｎ−ブチル−２Ｈ−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２−ｎ−ブチル−２Ｈ−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２−エチル−２Ｈ−３−アミノ−１，４−ベンゾチアジン２−メチル−２Ｈ−３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４−ベンゾオキサジン融点：１２５〜１３０℃。２，６，７−トリメチル−２Ｈ−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン半凝固状油２，６，８−トリメチル−２Ｈ−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２−ｎ−ヘキシル−２Ｈ−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２−カルボキシメチル−２Ｈ−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２，２−スピロ−ブチル−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２−（２−メチルチオ−エチル）−２Ｈ−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン実施例４．２−（Ｓ）−メチル−２Ｈ−３−アミノ−６−クロロ−１，４−ベンゾオキサジン及び２−（Ｒ）−メチル−２Ｈ−３−アミノ−６−クロロ−１，４ −ベンゾオキサジン２−（Ｒ，Ｓ）−メチル−３−アミノ−６−クロロ−１，４−ベンゾオキサジン数ミリグラムを、ＨＰＬＣのキラルカラム(Chirapak AD，250×4.6)にかけて、送液流量１ml／分のヘキサン／イソプロパノール／エタノールを用いて溶出し、そして波長２２０ｎｍにおいて検出を行う。２つのフラクションが得られる。実施例５．２−メチル−２Ｈ−３−アミノ−６−クロロ−１，４−ベンゾオキサジン塩酸塩２−メチル−３−アミノ−６−クロロ−１，４−ベンゾオキサジン0.051gを、ＴＨＦに溶かし、氷浴の温度においてエーテル性の１Ｎ塩酸1.0mlを加える。攪拌後しばらく放置する。結晶をデカンテーションによって分離する。６７％の収率を得る。（２）請求の範囲の第５項を次の通りに補正する。５．下記化合物：２，６−ジメチル−２Ｈ−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２，５−ジメチル−２Ｈ−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２，７−ジメチル−２Ｈ−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２，８−ジメチル−２Ｈ−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２−メチル−２Ｈ−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２−メチル−２Ｈ−３−アミノ−１，４−ベンゾチアジン２−エチル−２Ｈ−３−アミノ−１，４−ベンゾチアジン２−エチル−２Ｈ−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２−ｎ−プロピル−２Ｈ−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２−フェニル−２Ｈ−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２−（２−ブロモエチル）−２Ｈ−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン、又は２−（２−メチルチオ−エチル）−２Ｈ−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジンである、請求項１記載の化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 37/02 37/02 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 279/16 Ｃ０７Ｄ 279/16 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者バートン，ジェラーディンドイツ連邦共和国，デー―13591 ベルリン，ゼーゲフェルダーベーク 235 (72)発明者ヒルマン，マルグリートドイツ連邦共和国，デー―13437 ベルリン，グリュンランドベーク３アー (72)発明者プリビラ，イリスドイツ連邦共和国，デー―14055 ベルリン，インステルブルガレー 22 (72)発明者ダベィ，ディビッドダニエルアメリカ合衆国，カリフォルニア 94803 エルソブランテ，ペインティドポニーロード 3813

Claims

【特許請求の範囲】１．次の式Ｉ：〔式中、Ｘは、−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）_m−であり；Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）_n−Ｒ⁷、ＯＲ⁷、ＣＯＯＲ⁷、ＮＲ⁷Ｒ⁸、Ｃ（＝ＮＲ⁷）−ＮＨＲ⁸、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_2-6−アルキニル又は−Ｓ−Ｃ（＝ＮＲ⁷）−ＮＨＲ⁸であり；Ｒ³及びＲ⁴は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_1-12−アルキル、フェニル、ＣＯ− ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＣＳＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＣＯＲ⁹、ＣＳＲ⁹、ＣＯＯＲ⁹、ＯＨ、Ｏ−Ｃ_1-6− アルキルであり；そしてＲ⁵は、ハロゲン、Ｃ_1-8−アルコキシ、Ｓ（Ｏ）_p−Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-8 −アルキルカルボニル、Ｃ_1-8−アルキル、Ｃ_3-10−シクロアルキル、フェニル又はＣ_1-8−アルキル残基であり、これは、フェニル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｓ（Ｏ）_nＲ¹¹、ＮＯ₂、ＯＲ¹¹、ＣＯＯＲ¹¹、ＮＲ¹¹Ｒ¹²、シアノ、−Ｃ（＝ＮＲ¹¹）−ＮＨＲ¹²又は−Ｓ−Ｃ（＝ＮＲ¹¹）−ＮＨＲ¹²により置換されており；Ｒ⁶は、水素又はＣ_1-3−アルキルであり、これは、必要な場合には、Ｒ⁵と共に一緒になって三、四又は五員環のスピロ環を形成し；Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、同一であり又は異なり、水素、Ｃ_1-6−アルキル、フェニル又はＣ_3-7−シクロアルキルであり；Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、それぞれ独立に、水素、フェニル、ベンジル、Ｃ_3-7−シクロアルキル又はＣ_1-6−アルキルであり；そしてｍ、ｎ及びｐは、０、１又は２である〕で表わされる化合物、その互変異性体及び異性体並びにそれらの塩。２．Ｒ³及びＲ⁴が、水素を意味する請求項１記載の化合物。３．Ｒ⁶が、水素である請求項１又は２記載の化合物。４．Ｒ⁵が、Ｃ_1-8−アルキルである請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。５．下記化合物：２，６−ジメチル−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２，５−ジメチル−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２，７−ジメチル−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２，８−ジメチル−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２−メチル−２Ｈ−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２−メチル−２Ｈ−３−アミノ−１，４−ベンゾチアジン２−エチル−３−アミノ−１，４−ベンゾチアジン２−エチル−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２−ｎ−プロピル−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２−フェニル−２−Ｈ−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２−（２−ヒドロキシエチル）−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン２−（２−ブロモエチル）−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン、又は２−（２−メチルチオ−エチル）−３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジンである、請求項１記載の化合物。６．請求項１又は２記載の化合物を含有する医薬。７．一酸化窒素シンターゼによって誘発される疾患の治療に用いる医薬を製造するための、請求項１記載の式Ｉで表わされる化合物の使用。８．式Ｉで表わされる化合物を製造する方法において、ａ）下記式IIａ又はIIｂ：〔式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＸは上記の意味を有し、そしてＺは酸素又は硫黄である〕で表わされる化合物又はその塩を、アンモニア又は第一級もしくは第二級アミンと反応させ；又はｂ）下記式III：〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵及びＲ⁶は、上記の意味を有する〕で表わされる化合物を環化し、そして望ましくは、引き続いてスルフィドの酸化、エステルのけん化、酸のエステル化、ヒドロキシ基のエーテル化もしくはアシル化、アミンのアシル化、アルキル化もしくはジアゾ化、ハロゲン化、ＮＯ₂の導入又は還元、チオ尿素誘導体との反応、異性体の分離又は塩の形成を行わせる方法。