CH640229A5

CH640229A5 - 1-(2-acylaminophenyl)imidazoles.

Info

Publication number: CH640229A5
Application number: CH27483A
Authority: CH
Inventors: Paul L Jun Warner; Edward J Jun Luber
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1977-01-07
Filing date: 1983-01-18
Publication date: 1983-12-30
Also published as: IE46191B1; GB1579499A; SE460477B; BE862608A; DK157024B; YU44663B; JPS6259110B2; SE8300945L; JPS5387398A; CH636102A5; DE2858766C2; SE436359B; SE7800138L; GB1579498A; AU521807B2; DE2800480A1; FI64374C; US4160097A; FI780023A; JPH0130825B2

Description

640 229

REVENDICATIONS

1. l-(2-acylaminophényl)imidazoles de formule:

N

8

JL NHC-X2

(I)

0

Jy":

avec un halogénure d'acide de formule

-L

composés mentionnés ci-dessus sont intéressants à utiliser pour diverses applications qui seront décrites en détail dans ce qui suit. Certains de ces composés sont des immunosuppresseurs, tandis que d'autres peuvent être utilisés comme agents anti-inflammatoires ou déploient une activité antifongique. En outre, certains d'entre eux exercent deux de ces activités, ou les trois.

Les nouvelles l-(2-acylaminophényl)imidazoles répondent à la formule:

dans laquelle —X2 est un groupe —R5 ou —NHR2 où:

1) Rs est un radical aliphatique, cycloaliphatique, phényle, phényle substitué, aryle bicyclique condensé ou aliphatique à substituant aryle monocyclique attaché à l'atome de carbone du groupe carbonyle par une liaison carbone à carbone; et

2) R2 est un radical attaché à l'atome d'azote par une liaison carbone à azote et représente un groupe aliphatique, cycloaliphatique, phényle, phényle substitué, aryle bicyclique condensé ou aliphatique à substituant aryle monocyclique.

2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R5 est un groupe à chaîne droite ou ramifiée, saturé, mono-insaturé ou polyinsaturé ayant 1 à 17 atomes de carbone, dans lequel un ou plusieurs des atomes de l'hydrogène peuvent ou non être remplacés par un halogène ou un éther.

3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que —X2 est un groupe —NHR2 dans lequel — R2 est un radical aliphatique ayant 1 à 18 atomes de carbone.

4. Procédé de préparation des l-(2-acyalminophényl)imidazoles de formule I, dans laquelle —X2 est un groupe — Rs selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir l'amino-phénylimidazole de formule II

(II)

Hal-C-R'

dans laquelle Hai est un atome d'halogène.

5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que Hai est un atome Cl.

6. Procédé de préparation des l-(2-acylaminophényl)imidazoles de formule I, dans laquelle —X2 est un groupe —NHR2, dans lequel R2 a la signification donnée dans la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir l'aminophénylimidazole de formule II avec un isocyanate de formule R2NCO, où R2 à la signification donnée dans la revendication 1.

/N

20

dans laquelle X2 est un radical — R5 ou —NHR2 répondant aux définitions suivantes:

25 1) R5 est attaché à un atome de carbone du noyau par une liaison carbone à carbone et représente un groupe aliphatique, cycloaliphatique, phényle substitué, aryle bicyclique condensé; ou un groupe aliphatique à substituant aryle monocyclique, et

2) R2 est un radical attaché à un atome d'azote par une liaison 30 carbone à azote; ce radical est un radical aliphatique, cycloaliphatique, phényle, phényle substitué, aryle bicyclique condensé ou aliphatique à substituant aryle monocyclique.

Lorsque R5 est un groupe aliphatique, il peut s'agir d'un groupe hydrocarboné à chaîne droite ou à chaîne ramifiée qui est saturé, 35 mono-insaturé ou polyinsaturé. Il peut aussi être un groupe à chaîne droite ou à chaîne ramifiée renfermant d'autres liaisons carbone à carbone, par exemple des liaisons éther, des liaisons carbone à halogène, etc. Ordinairement, il contient environ 1 à 18 atomes de carbone, les radicaux les plus caractéristiques de ce groupe étant les 40 radicaux alkyles en Cx à C18.

A titre d'exemples de groupes aliphatiques qui peuvent être représentés par R5, on mentionne les groupes suivants: CH3 — ; CH3CH2 —; CH3CH2—CH2 —; CH3(CH2)n— où n est égal à 3,4, 5, 6,7, 8,14 ou, respectivement, 16; (CH3)2CH—CH2 — ; 45 CH3(CH2)3(CH3CH2)CH-, CH2=CH-(CH2)8-, alkoxyalkyle où les portions alkyliques ont 1 à 4 atomes de carbone, par exemple méthoxyméthyle; halogénalkyle (c'est-à-dire CH2C1— ;

CH3CHC1- ; CHC12 - ; CC13 ; CH2Br— ; CF3).

Lorsque Rs est un radical cycloaliphatique, il s'agit le plus 50 souvent d'un radical cycloalkylique contenant 3 à 8 atomes de carbone ou d'un radical cycloalcénylique contenant 5 ou 6 atomes de carbone. A titre d'exemples de radicaux cycloaliphatiques qui peuvent correspondre à R5 dans la formule I, on peut mentionner le radical k

55 cyclopropyle (c'est-à-dire );

cyclobutyle (c'est-à-dire 0-*

cyclohexyle, cyclohexényle (c'est-à-dire

norbornényle (c'est-à-dire

)■

l-(2-acylaminophényl)imidazoles qui, entre autres applications, peuvent être utilisés comme composés intermédiaires dans la préparation d'imidazo-[l,2-a]-quinoxalines substituées en position 4. Les

65 Lorsque R5 est un radical phényle substitué dans la formule I ci-dessus, le groupe phényle peut porter un à cinq substituants, mais il en porte habituellement un, deux ou trois. Des exemples représentatifs de groupes qui peuvent être portés par un groupe phényle sont:

3

640 229

a) des groupes alkyles à chaîne ramifiée ou droite ayant 1 à 6 atomes de carbone, par exemple méthyle, êthyle, tertiobutyle; b) des groupes alkoxyles ayant 1 à 6 atomes de carbone, par exemple méthoxy, éthoxy; c) le groupe hydroxy; d) un groupe acyloxy contenant 1 à 18 atomes de carbone; e) un halogène, par exemple 1 ou 2 atomes de chlore, de fluor, de brome ou d'iode, de préférence en position méta et/ou para; f) le groupe nitro; g) le groupe amino; h) un groupe acylamino dont la portion acyle vient d'un acide alcanoï-que ayant 1 à 18 atomes de carbone et de benzamides dont le noyau benzénique n'est pas substitué ou porte un, deux ou trois substituants qui consistent en groupes alkyles en Q à Cs ou en atomes d'halogène; i) des groupes polyhydroxyalkylamino contenant 4 à 8 atomes de carbone; j) le groupe cyano; k) le groupe trifluoro-méthyle; 1) un groupe mercapto; m) un groupe alkylthio; n) un groupe acylthio contenant 1 à 18 atomes de carbone; o) un groupe carboxyle; p) un groupe carbalkoxyle contenant 1 à 8 atomes ali-phatiques de carbone; q) le groupe phényle; r) le groupe phénoxy, et des combinaisons de ces groupes.

Lorsque R5 est un radical aryle bicyclique condensé, il peut s'agir d'un radical substitué ou non substitué. Ces radicaux sont illustrés par des radicaux hyxrocarbonés bicycliques condensés tels que 1-naphtyle, 2-naphtyle, etc.

Lorsque R5 est un radical aliphatique à substituant aryle monocyclique, la portion arylique monocyclique peut ou non être substituée. La portion aliphatique de ce groupe peut être du type hydrocarboné saturé ou insaturé à chaîne droite ou ramifiée ou peut contenir une liaison d'un autre type que carbone à carbone. On mentionne, par exemple, des groupes tels que phénoxyméthyle, benzyle, styryle,

Le groupe R2 dans le radical —NHR2 de la formule I ci-dessus est illustré par les mêmes radicaux que ceux qui ont été mentionnés dans ce qui précède pour illustrer le radical — R1. En outre, R2 peut aussi être un radical phényle, comme dans le cas du groupe

io En général, les composés qui répondent à la formule II N

20

II

'/

Cl / \ Cl CK-Ctu-CH

Mo)-1 v,

dans laquelle X2 a la même signification qu'indiqué sous formule I, de même que les composés de formule II dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou un groupe phényle, peuvent être préparés par chauffage du l-(2-acylaminophényl)imidazole de formule I corres-30 pondant au reflux en présence de quantités efficaces d'un agent cycli-sant tel que l'acide polyphosphorique ou l'oxychlorure de phosphore, pendant une période suffisante pour produire une cyclisation notable de ce corps réactionnel. Toutefois, R5 peut en outre représenter le radical phényle.

La réaction peut être illustrée par le schéma réactionnel suivant:

III

HC-X

oxychlorure de phosphore

Reflux

Le procédé illustré par le schéma réactionnel III est de préférence mis en œuvre en présence d'un excès d'un solvant consistant en une amine organique. On peut utiliser à cette fin divers solvants, parmi lesquels on peut mentionner les suivants: Pyridine, 2,6-diméthyl- 55 Pyridine, N,N-diméthylaniline, triméthylamine et N-méthyl-morpholine, etc. Toutefois, la pyridine constitue le solvant organique de choix.

La quantité d'oxychlorure de phosphore qui est utilisée dans la réaction peut varier dans une certaine mesure. Toutefois, l'oxy- 60 chlorure de phosphore est généralement utilisé en proportion d'environ 0,5 à environ 6 mol et, de préférence, de 0,5 à 2 mol/mol de composé I.

Le produit II désiré peut être isolé du mélange réactionnel par les techniques habituelles bien connues de l'homme de l'art. La durée de 65 réaction varie, entre autres, en fonction des corps réactionnels particuliers ou des quantités molaires de corps réactionnels que l'on utilise. En général, la durée de réaction va d'environ 30 à 120 min.

La température utilisée dans la conduite de la réaction varie également en fonction des corps réactionnels particuliers qui sont choisis, du solvant et d'autres facteurs. Ordinairement, la température utilisée est la température de reflux du mélange réactionnel. Cette température est en général choisie dans la plage d'environ 95 à 195°C.

Le procédé de préparation des nouveaux l-(2-acylaminophényl)-imidazoles (composé I) varie selon le type particulier de composé que l'on prépare. Ainsi, par exemple, lorsqu'on prépare un composé de formule I dans laquelle —X2 est un groupe R5, on fait réagir l'aminophénylimidazole avec l'halogénure d'acide convenable, par exemple le chlorure d'acide.

Cette réaction peut être illustrée par le schéma réactionnel suivant:

640 229

4

VI

0

+ ex—£

_d5

dans lequel R5 a la valeur qui lui a été attribuée ci-dessus. La réaction est ordinairement conduite en utilisant des quantités équimolé-culaires du chlorure d'acide convenable et en présence de solvant en excès (par exemple de pyridine) au reflux.

Lorsque les composés en question sont du type phényluréylène où X2 est un groupe —NHR2, on les prépare par réaction de 15 l'aminophénylimidazole avec l'isocyanate correspondant. Cette réaction peut être illustrée par le schéma réactionnel suivant:

VIII

N

>

r2nco

H,

où R a la valeur qui lui a été attribuée ci-dessus. Cette réaction est de préférence conduite en présence d'un solvant et à la température du bain-marie bouillant. Un exemple représentatif des solvants que l'on peut utiliser est le toluène, et les corps réactionnels sont habituellement utilisés en quantités à peu près équimolaires. Les produits obtenus dans les réactions VI et VIII peuvent être recueillis par des techniques classiques bien connues de l'homme de l'art.

Préparation des l-(2-acylaminophènyl)imidazoles

Les l-(2-acylaminophényl)imidazoles de l'invention sont préparés conformément aux modes opératoires généraux définis ci-dessus. Les tableaux I à IV suivants indiquent le mode opératoire particulier utilisé dans la préparation de chaque composé, de même que les propriétés physicochimiques du composé obtenu. Les points de fusion ont été déterminés par la méthode du tube capillaire, à l'aide d'un appareil Mel-Temp de mesure du point de fusion, et ils n'ont pas été corrigés. Les spectres ultraviolets ont été mesurés sur une solution éthanolique à l'aide d'un appareil Beckman UV Acta III ou Beckman DBG. Le l-(2-aminophényl)imidazole a été préparé par le procédé de A.F. Pozharskii, A.M. Siminov et L.M. Sitkina, «Khim. Geterotskl. Soedin», 5,1916 (1969) [«Chem. Abstr.», 72,11427" (1970)].

Le tableau I illustre la préparation des amidophénylimidazoles à substituants aliphatiques, cycloaliphatiques et aliphatiques substitués par un radical aryle monocyclique de la présente invention. Le nhr tableau II illustre la préparation des amidophénylimidazoles aryli-30 ques (y compris aryliques à noyaux condensés) de l'invention.

Excepté dans les cas indiqués sur les tableaux I et II, les amides ont été préparés par réaction de quantités équimolaires du chlorure d'acide correspondant avec le l-(2-aminophényl)imidazole en présence de pyridine en excès, au bain-marie bouillant, pendant 45 min. 35 On verse ensuite le mélange réactionnel en agitant dans de l'eau glacée et on isole le produit brut conformément à l'un des procédés suivants.

Procédé A

40 Si l'on obtient une substance solide, on la fait cristalliser directement dans le solvant indiqué sur le tableau I.

ProcédéB

Si l'on obtient une huile, on la dissout dans une quantité mini-45 maie de chlororoforme et on fait passer la solution sur une colonne d'alumine qui renferme une quantité d'alumine à peu près 20 fois égale au poids de la substance solide brute; on effectue l'élution au chloroforme. Le chloroforme est chassé par évaporation du produit brut qui est cristallisé da la manière indiquée sur le tableau I.

50

Procédé C

Si une solution dans le mélange d'eau et de glace a été obtenue, l'azéotrope pyridine/eau est éliminé jusqu'à ce que le produit brut ait été séparé. Il est ensuite traité comme indiqué dans le procédé B.

5

640 229

l-(2-Alcanamidophënyl) imidazoles

Exemple N°

R

Procédé de séparation

Rendement (%)

Solvant de cristallisation

Point de fusion (°C)

Analyse (%)

Calculé Trouvé

c

64,16

64,26

H

4,85

4,71

N

22,45

22,30

C

65,66

65,69

H

5,51

5,52

N

20,88

20,84

C

66,96

67,26

H

6,09

6,15

N

19,52

19,40

C

68,10

67,95

H

6,59

6,52

N

18,33

18,25

C

69,11

69,14

H

7,04

7,00

N

17,27

17,17

C

70,01

70,31

H

7,44

7,45

N

16,33

16,26

C

70,82

70,79

H

7,80

7,74

N

15,48

15,23

C

71,55

71,67

H

8,12

8,05

N

14,72

14,65

C

72,21

72,24

H

8,42

8,41

N

14,03

13,92

C

72,81

73,38

H

8,68

8,85

N

13,41

13,02

C

75,52

75,12

H

9,89

9,76

N

10,57

10,38

C

76,19

76,57

H

10,18

10,28

N

9,87

9,79

C

69,11

69,15

H

7,04

7,26

N

17,27

17,19

C

69,40

69,60

H

6,66

7,00

N

17,34

17,40

C

71,55

71,86

H

8,12

7,84

N

14,72

14,95

C

73,81

74,20

H

8,36

8,50

N

12,91

12,30

10

11

12

13

14

15

16

H-a

CH3-CH3CH2 —b CH3(CH2)2-CH3(CH2)3 — CH3(CH2)4-CH3(CH2)5 — CH3(CH2)6 — CH3(CH2)7 — CH3(CH2)8-CH3(CH2)14— CH3(CH2)16 — (CH3)3C—b (CH3)2CHCH2-CH3(CH2)3(CH3CH2)CH -CH2=CH-(CH2)8-

A

63,3

56,2

73,9

31,1

49,6

49,4

55,3

55,1

45,6

60,6

58,1

80,6

48,8

25,4

32,8

76,8

Eau

Ethanol

Eau

Toluène

Toluène/hexane

Ether d'isopropyle/ trichloréthylène

Ether d'isopropyle

Ether/hexane d'isopropyle

Ether d'isopropyle Ether d'isopropyle Benzène Benzène Benzène

Ether/hexane d'isopropyle

200-204

163-166

144-146

108-110

123-125

103-105

96-98

101-102

93-95

79-81

94-96

98-100

102-104

128-130

125-127

92-94

640 229

6

Tableau I (suite)

Exemple No

R

Procède de séparation

Rendement (%)

Solvant de cristallisation

Point de fusion (°C)

Analyse (%)

Calculé Trouvé

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

32

ch3(ch2)3(ch2-ch-—ch)2(ch2)7 —

o*-

ch3ch2( o )ch-

ch = ch -

ch3och2-

o-ch2

<ï>

CH,C1-

CH,CHC1-

CHCl,-b

CF3

O

CH,CH,OC—

3,6

41,9

7,7

43,0

49,8

77,7

10,1

55,6

67,3

21,6

11,9

27,9

33,2

22,0

14,1

Ethanol

Ether de diéthyle

Ethanol

Toluène

Isopropanol

Toluène

Ethanol

Eau

Toluène

Benzène

Ethanol

Trichloréthylène

73-76

145-147

205-207

161-164

146-147

136,5-138,5

207-209

151-153

142,5-145

196-198,5

255 (déc.)

143,5-145,50

162-165

165-167

128-130

C

76,92

76,73

H

9,32

9,36

N

9,97

9,78

C

73,63

73,81

H

5,45

5,57

N

15,15

15,41

C

74,73

74,83

H

6,27

6,32

N

13,76

13,59

C

74,72

74,94

H

5,23

5,47

N

14,52

14,55

C

62,33

61,99

H

5,66

5,74

N

18,17

18,48

C

69,61

69,82

H

5,15

5,37

N

14,33

14,04

C

68,71

68,67

H

5,76

5,85

N

18,49

18,67

C

69,69

69,44

H

6,27

6,21

N

17,41

17,55

C

71,35

70,88

H

7,11

6,92

N

15,60

15,59

C

72,16

71,87

H

6,06

6,33

N

15,78

15,40

C

56,06

55,92

H

4,28

4,26

N

17,83

17,72

C

57,72

57,54

H

4,85

4,92

N

16,83

17,16

C

48,91

48,94

H

3,36

3,24

N

15,56

15,42

Cl 26,25

26,17

C

51,77

51,58

H

3,16

3,20

N

16,47

16,53

C

60,23

60,21

H

5,05

5,10

N

16,21

16,16

Remarques: a Préparé à partir d'anhydride acétique-formique, comme décrit par R.J. Jones dans «J. Am. Chem. Soc.», 71, 644 (1949).

Après élimination par distillation du solvant en excès, le résidu est dissous dans l'eau et la solution est neutralisée à l'hydroxyde de sodium, ce qui donne le produit brut. Composé connu, est donné à titre de comparaison.

b Composé préparé avec passage par l'anhydride.

c Ce composé ne peut pas être cristallisé; il est purifié par Chromatographie sur de l'alumine en utilisant l'acétate d'éthyle comme éluant.

7 640 229

Tableau II

X

V i' «

Ar-C-«1 ^ ^ NHC-Ar

1- (2-Arylamidophényl) imidazoles

Exemple No

Ar

Procédé de séparation

Rendement (%)

Solvant de cristallisation

Point de fusion (°C)

>.max (Am)

Analyse (%)

Calculé Trouvé

C

72,99

73,30

H

4,98

5,08

N

15,96

16,04

C

73,63

' 73,10

H

5,45

5,32

N

15,15

15,46

C

73,63

H

5,45

5,24

N

15,15

15,36

C

73,63

73,28

H

5,45

5,29

N

15,15

15,27

C

61,63

60,97

H

3,65

3,62

N

12,68

12,34

C

75,21

75,06

H

6,63

6,45

N

13,27

13,31

C

77,86

77,46

H

5,05

4,76

N

12,38

12,09

C

62,33

62,26

H

3,92

3,69

N

18,17

18,10

C

62,33

62,27

H

3,92

4,00

N

18,17

18,37

C

54,40

54,35

H

3,14

3,31

N

19,82

C

70,82

70,14

H

4,20

4,45

N

19,49

19,15

C

68,32

67,86

H

4,30

4,02

N

14,94

15,17

C

66,20

65,96

H

4,51

4,37

N

14,47

14,40

34

35

36

37

38

39

40

41

42

43

44

45

46

(CH3)3c-<0

A

41,9

58,7

58,9

57,4

53,0

79,3

45,5

73,5

74,4

87,41

60,87

56,8

53,2a

Diméthoxyéthane

Ethanol

Benzène

Acétate d'éthyle

Isopropanol

Diméthylformamide/ éthanol

Diméthylformamide/eau

Benzène

Diméthylformamide/eau

148-150

190-192,5

147-148,5

143-146,5

151-153

136-138

198-200

194-196

198-202,5

254-256

219-220,5

205-208

93-96

225 (21 720)

262 (21 400)

231, ép. (18 200)

236 (23400)

239 (20400)

276 (28100)

260 (17 810)

250 (16500)

234 (1500)

229 (18500)

260 (10100)

640 229

8

Tableau II (suite)

Exemple N°

Ar

Procédé de séparation

Rendement (%)

Solvant de cristallisation

Point de fusion (°C)

Xmax <Am)

Analyse (%)

Calculé Trouvé

47

48

49

50

51

52

53

54

55

56

57

58

59

60

61

40,1

38,7

68,5

59,7

26,6

61,2

42,9

58,6

83,2

61,2

29,79

18,26

51,07

15,68

Diméthylformamide

Diméthylformamide/eau

Diméthylformamide/ éthanol

Ethanol

Diméthylformamide/eau

Ethanol

Isopropanol

Diméthylformamide/ eau

Benzène

Diméthylformamide/eau

Isopropanol

Isopropanol/éthanol

189-190,5

199-201,5

201-203

144-146

167-170

210-212

180,5-183

186,5-189

146-151

171-173

130-132,5

133,5-136,5

164,5-166,5

142-5-145,5

203,5-205

240 (22100)

258 (20100)

261 (16700)

240 (26410)

265 (21000)

235 (22100)

255 (28480)

263 (20400)

281 (5100)

244, ép. (12300)

281 (15410)

223 (14420)

258 (18840)

C

56,16

56,03

H

3,53

3,58

N

12,28

12,51

C

56,16

55,84

H

3,54

3,58

N

12,28

12,48

C

64,54

64,70

H

4,06

4,05

N

14,11

13,95

C

64,54

64,82

H

4,06

3,92

N

14,11

14,59

C

64,54

64,41

H

4,06

3,94

N

14,11

13,92

C

57,85

58,05

H

3,34

3,46

N

12,65

13,08

C

57,85

57,65

H

3,34

3,51

N

12,65

12,93

C

49,38

49,22

H

3,11

3,15

N

10,80

10,85

I

32,61

32,89

C

69,61

69,01

H

5,15

5,14

N

14,33

14,30

C

69,61

69,27

H

5,15

5,02

N

14,33

14,28

C

66,86

66,97

H

5,30

5,08

N

13,00

13,54

C

69,61

69,10

H

5,15

5,08

N

14,33

14,18

C

56,16

55,65

H

3,54

3,51

N

12,28

12,37

C

68,32

67,79

H

4,30

4,36

N

14,94

14,58

C

54,40

53,78

H

2,28

2,30

N

11,90

12,16

9 640 229

Tableau II (suite)

Remarques: a Composé isolé sous la forme de l'hémihydrate.

b Une perte partielle a empêché la détermination du rendement.

c Le composé est trop faiblement absorbé par une mesure significative du spectre ultraviolet.

Des alkyl-2-(l-imidazolyl)phényluréylènes (tableau III) ont été préparés par réaction de quantités équimolaires de l'aminophényl-imidazole et de l'isocyanate correspondant en solution dans le toluène à la température du bain-marie bouillant, pendant 2 ou 3 h.

Après refroidissement, le produit brut est recueilli par filtration et traité par l'un des procédés suivants: A) cristallisation directe dans le solvant approprié, ou B) dissolution dans du diméthylformamide 35 chaud et précipitation à l'eau suivie d'une cristallisation.

Tableau III

r> f>

^ N/ + RNCO £ ? u

MH2 NHC-WHR

* 'I

Alkyl-2- ( I-imidazolyl) phényluréylènes

Exemple

R

Procédé de

Rendement (%)

Solvant

Point de

Xmax (Am)

Analyse (%)

no séparation de cristallisation fusion (°C)

Calculé Trouvé

64

ch3-

A

41,6

Ethanol

194-196

240 (15 500)

c 61,60 61,22 h 5,59 5,40 n 25,91 26,11

65

ch3ch2-

B

27,3

Trichloréthylène

173-175

278 (1200) 242 (12800)

c 62,59 62,21 h 6,11 6,04 n 24,11 24,32

66

ch3ch2ch2-

B

49,3

Trichloréthylène

139-141

279 (1200) 240 (12800)

c 61,92 63,75 h 6,60 6,56 n 22,91 23,00

67

ch3ch2ch2ch2-

B

15,6

Isopropanol

115-166,5

278 (1400) 241 (15000)

c 65,00 64,84 h 7,02 7,00 n 21,69 21,78

68

<f>

A

50,64

Diméthylformamide/ eau

164-166

241 (12200)

c 67,50 67,60 h 7,00 7,08 n 19,70 19,44

640 229

10

Des aryl-2-(l-imidazolyl)phényIuréylènes (tableau IV) ont été anhydre pendant 3 h à la température du bain-marie bouillant. Le préparés par réaction de quantités équimolaires de l'aminophényl- mélange réactionnel a été refroidi et le produit brut a été séparé par imidazole et de l'isocyanate d'aryle correspondant dans du toluène filtration et lavé à l'éther, puis cristallisé dans le solvant indiqué.

Tableau IV

* ArHCO "T „„La,-

if o,

Ô-

Aryl-2-(l-imidazolyl)phënylurèylènes

Exemple N°

Ar

Rendement (%)

Solvant de cristallisation

Point de fusion (°C)

Xmax. (A™)

Analyse (%)

Calculé Trouvé

69

70

71

72

73

74

75

76

77

78

79

80

✓ V

CH,

o

CH,

\ S

X S

-o-

Cl

-Q-a

Cl n r

Br

^ S

Br

\s

-o

Br

-I

64,6

76,9

78,8

61,9

65,4

76,7

58,1

70,0

75,2

53,1

83,2

Ethanol

Diméthylformamide/ eau

Ethanol

Diméthylformamide/ eau

Méthanol

Diméthylformamide/ eau

201-203

203,5-207,5

182-183,5

202,5-203,5

201-202

220-222

204-206

244-245,5

180,5-182,5

218-219,5

227-230,5

201-202

256 (27640)

258 (23400)

256 (25800)

251 (25 500)

253 (26000)

251 (23 100)

258 (30900)

260 (32900)

252 (23 000)

258 (28600)

260 (27700)

253 (26000)

C

69,05

69,13

H

5,07

5,15

N

20,13

20,16

C

69,84

69,85

H

5,52

5,47

N

19,17

19,28

C

69,84

69,97

H

5,52

5,35

N

19,17

19,12

C

64,86

64,77

H

4,42

4,47

N

18,91

19,16

C

64,86

64,47

H

4,42

4,40

N.

18,97

19,24

C

64,86

64,56

H

4,42

4,41

N

18,97

19,14

C

61,45

61,57

H

4,19

4,12

N

17,91

18,26

C

55,35

54,93

H

3,48

3,47

N

16,14

16,25

C

53,80

53,88

H

3,76

3,78

N

15,68

15,66

C

53,80

53,71

H

3,67

3,66

N

15,68

15,35

C

53,80

52,08

H

3,67

3,56

N

15,68

15,12

C

64,86

64,47

H

4,42

4,40

N

18,97

19,24

11

Tableau IV (suite)

640 229

Exemple

Ar

Rendement (%)

Solvant

Point de

Xmax. (A™)

Analyse (%)

no de cristallisation fusion (°C)

Calculé

Trouvé

81

o ch3 /=\

57,79

Diméthylformamide/ eau

167-170

250 (20710)

C h n

69,84 5,52 19,17

70,10 5,57 18,60

82

cf3

^ 11 V

77,4

Diméthylformamide/ eau

216,5-218,5

256 (31010)

C h n

58,96 3,78 16,18

58,86 3,81 15,79

83

ch3

78,9

Diméthylformamide/ eau

212-215

260 (27580)

C h n

70,57 5,92 18,29

70,30 5,83 18,00

84

-<^ Vch2ch3

ch2ch3 /

76,6

Diméthylformamide/ eau

185-188

258 (29590)

C h n

70,57 5,92 18,29

70,30 5,90 18,00

85

76,2

Diméthylformamide/ eau

163,5-166

258 (28770)

C h n

70,57 5,92 18,29

70,52 5,81 17,94

86

V(ch2)3ch3

67,8

Diméthylformamide/ eau

169-172

257 (29920)

C h n

71,83 6,63 16,75

71,61 6,56 16,24

87

y=\ /CHl

\C\

ch3

80,6

Diméthylformamide/ eau

206-209

282 (27620)

C h n

71,23 6,29 17,49

71,12 6,12 17,24

88

ch3o

69,0

Diméthylformamide/ eau

204,5-206

285 (10630)

C h n

66,22 5,23 18,17

65,96 5,15 18,15

89

och3

84,0

Diméthylformamide/ eau

188

252 (25 510)

C h n

66,22 5,23 18,17

65,83 5,13 18,02

90

-0-oc"'

81,9

Diméthylformamide/ eau

200-202

260 (24560)

C h n

66,22 5,23 18,17

65,61 5,14 17,98

91

-^>-och2ch3

80,9

Diméthylformamide/ eau

190,5-193

259 (27 180)

C h n

67,07 5,63 17,38

66,80 5,62 17,16

92

-<T Vo(CH2)3ch3

J l i

79,5

Diméthylformamide/ eau

178-179,5

258 (26490)

C h n

68,55 6,33 15,99

68,68 6,34 15,62

93

oo

64,1

Diméthylformamide/ eau

202,5-205

259 (35850)

C h n

71,34 4,90 15,13

71,14 4,93 14,78

94

-o-

WC1

75,1

Diméthylformamide/ eau

189-191

278 (32130)

C h n

62,94 4,97 17,27

62,84 4,86 17,22

95

62,3

Diméthylformamide/ eau

211,5-214,5

259 (30210)

C h n

61,45 4,19 17,91

60,94 4,02 17,79

640 229

12

Tableau IV (suite)

Exemple No

Ar

Rendement (%)

Solvant de cristallisation

Point de fusion (°C)

Xmax. (A™)

Analyse (%)

Calculé Trouvé

C

61,44

61,11

H

3,85

3,92

N

17,83

17,98

C

55,15

-55,60

H

1,40

1,50

N

16,14

16,00

C

62,40

62,79

H

4,61

4,70

N

17,15

17,10

C

58,10

57,84

H

3,66

3,56

N

16,94

16,90

C

53,61

53,89

H

3,18

3,05

N

14,71

14,41

C

51,61

51,70

H

3,10

2,97

N

14,71

14,90

C

59,44

59,40

H

4,05

4,10

N

21,66

21,44

C

59,44

59,16

H

4,05

3,91

N

21,66

21,01

C

59,11

59,01

H

4,05

3,91

N

21,66

21,01

C

53,72

■ 53,72

H

3,38

3,31

N

19,57

19,61

C

60,53

60,26

H

4,48

4,34

N

20,76

20,68

C

67,32

67,88

H

4,32

4,13

N

23,09

21,37

C

67,48

67,49

H

5,03

5,05

N

17,49

17,07

C

73,15

72,70

H

4,91

4,97

N

17,06

16,63

C

56,31

54,13

H

3,55

3,50

N

20,52

20,21

96

97

98

99

100

101

102

103

104

105

106

107

108

191

NO,

192

■O"

75,9

64,8

70,7

70,0

57,6

50,7

42,7

44,2

52,3

35,4

57,1

47,3

33,8

35,2

25,2

Diméthylformamide/ eau

Diméthylformamide/ méthanol/eau

198-210

232,5-234

237,5-239

229-232

219,5-242,2

190-192

202-205

217,5-239,5

>257 (déc.)

256,5-258

254-256 (déc.)

244

227,5-229,5

233-236

231-232

252 (25210)

250 (32300)

258 (31 300)

256 (25630)

261 (37 430)

255 (26350)

375 (4200) 253 (12970)

142 (1800) 261 (46510)

310 (20010)

257 (33080)

256 (36930)

290 (57510)

297 (32710)

284 (16710)

252 (32920)

13

640 229

Divers composés de l'invention sont doués d'activité contre les champignons et les levures. Ainsi, par exemple, on a constaté qu'ils sont efficaces contre des organismes tels que Candida albicans (ATCC N° 10231), Candida tropicalis, Aspergillus niger (ATCC N° 16404), Trichophyton mentagrophytes (ATCC Nos 8757 et 9129), Trichophyton rubrum (ATCC Nos 10218 et 14001) et Trichophyton ajelloi.

L'activité antifongique des composés de l'invention permet de les utiliser contre des dermatomycoses telles que Tinea capitis, Tinea favosa, Tinea barbae, Tinea corporis, Tinea imbricata, Tinea cruris, Tinea pedis, Tinea manus, Tinea unguium et divers types de candido-ses, par exemple glossite, stomatite, chélite, perlèche, vaginite et balanite.

Lorsque les composés de la présente invention sont utilisés à des fins médicales antifongiques, ils sont habituellement incorporés à un support pharmaceutique convenable. Ces préparations antifongiques peuvent être présentées sous forme de solutions, de lotions, de crèmes, de pommades, etc. La quantité d'agent antifongique de l'invention qui est contenue dans de telles préparations peut varier dans une certaine mesure. Toutefois, ordinairement, cette quantité représente environ 0,5 à 10,0% en poids sur la base du poids total de la préparation.

Le tableau IX suivant indique l'activité antifongique de plusieurs composés entrant dans le cadre de l'invention. L'activité a été déterminée par la méthode de dilution sur gélose, décrite aux chapitres 2 et 3 de l'ouvrage «Methods in Microbiology», vol. 73, publié par J.R. Norris et D.W. Ribbons, Academic Press, New York, 1972.

Tableau IX

Activité antifongique Parties par million — Inhibition d'espèces de champignons et de levures

N° du composé

C.

albicans

C. tropicalis

A. niger

T.

ajelloi

T.

mentagrophytes

T. rubrum

20

100

40

100

35

100

16

39

100

9

16

10

16

4

2

58

100

59

100

62

100

Du fait qu'ils déploient cette activité, il est indiqué de les utiliser dans le traitement des maladies auxquelles il est connu de remédier par l'administration d'immunosuppresseurs. Ces maladies comprennent la glomérulonéphrite, la réaction sérique, les transplantations d'organes, l'arthrite rhumatismale, le lupus érythémateux systémi-que, la colite ulcéreuse, l'hépatite chronique active, la sclérose en plaques, les greffes hétéroplastiques ou homoplastiques en cas de brûlures, l'arthrite psoriasique, l'urticaire, les allergies respiratoires telles que l'asthme et le rhume des foins, la sclérodermie, la mycose fongoïde, la dermatomyosite, le psoriasis et la dermatite de contact (y compris celle qui est due au sumac vénéneux).

Le taux de dose pour l'administration des immunosuppresseurs de la présente invention varie avec le composé particulier que l'on doit administrer. En général, c'est à peu près le même taux que pour les immunosuppresseurs connus. Le plus souvent, lorsque les immunosuppresseurs de l'invention sont administrés par voie orale ou intraveineuse, la dose quotidienne est comprise dans la plage d'environ 0,1 à 15 mg/kg de poids corporel. Lorsqu'on choisit un autre mode d'administration, par exemple des injections à effet retardé, des implantations, etc., la dose peut être considérablement plus forte, c'est-à-dire qu'elle peut atteindre environ 100 mg/kg de poids corporel en une seule injection.

Les activités d'immunosuppression des composés de l'invention ont été déterminées par le test à l'hémolysine chez la souris et par le test d'hypersensiblité retardée. Le test à l'hémolysine que l'on a utilisé est celui qui est décrit dans «Methods in Immunology», ouvrage publié par D.H. Campbell et coll., W.A. Benjamin, New York 1963, pages 172-175, et il mesure la réponse humérale ou réponse des anticorps. Le test d'hypersensibilité retardée mesure l'effet exercé par un composé d'essai sur l'aptitude d'une souris utilisée dans ce test à réagir par immunité, sous l'effet de cellules, à l'antigène Mycobacterium tuberculosis H37Ra. La souris est sensibilisée à l'antigène par administration sous-cutanée à la base de la queue. Le développement de la réponse d'hypersensibilité retardée peut être mesuré à tout moment dès le 6e jour après la sensibilisation, mais on effectue ordinairement la mesure le 9e jour, en procédant comme suit: on injecte dans la patte postérieure droite le dérivé protéinique purifié (tuberculine), tandis que la patte postérieure gauche (témoin) reçoit une solution physiologique de sel. On mesure les volumes des deux pattes au bout de 24 h et on prend comme mesure d'une réponse d'hypersensibilité effective retardée une augmentation notable de volume de la patte postérieure droite. Tous les composés ont été administrés par voie sous-cutanée.

Les résultats de ces études sont récapitulés sur le tableau X suivant. L'expression «HL(DES0) mg/kg par voie sous-cutanée» indique le nombre de milligrammes par kilogramme de poids corporel de substance active qui doit être administré par voie sous-cutanée pour réduire l'activité des anticorps de 50%, comparativement à un témoin. Dans ce cas, un médicament est d'autant plus immuno-suppresseur que la valeur HL(DE50) est plus faible.

L'expression «DHS (DE60) mg/kg par voie sous-cutanée» en tête de la colonne de droite du tableau X désigne l'efficacité avec laquelle le médicament réduit l'œdème qui accompagne la réponse d'immunité sous l'action intermédiaire de cellules. C'est une mesure du nombre de milligrammes par kilogramme de poids corporel de substance active qui doit être administrée par voie sous-cutanée pour réduire l'œdème de la réponse d'immunité par l'action intermédiaire de cellules de 60%, comparativement au témoin. Là encore, le médicament est d'autant plus efficace comme immunosuppresseur de la réponse d'immunité par l'intermédiaire des cellules que la valeur DHS (DE60) est plus faible.

Tableau X

N° du

HL(DES0) mg/kg,

DHS (DE6„) mg/kg,

compose voie sous-cutanée voie sous-cutanée

3

50

66

46

>50

3

50,0

>50,0

Une valeur supérieure à 50 signifie qu'il faudrait plus de 50 mg/kg de substance active pour réduire de 50% l'activité humérale des anticorps ou pour réduire de 60% l'œdème de la réponse d'immunité sous la médiation de cellules. Attendu que ces valeurs sont trop fortes pour présenter un intérêt pratique du point de vue clinique, aucun autre essai n'a été effectué avec ces matières.

Plusieurs des composés sont doués de propriétés antiinflammatoires non stéroïdiques. En raison de cette caractéristique, il est indiqué de les utiliser dans le traitement de maladies qui peut être soutenu, comme le démontre l'art antérieur, par l'administration de composés anti-inflammatoires non stéroïdiques. Il s'agit d'affections telles que l'ichthyose, le psoriasis, l'alopécie, les formes ato-piques de l'eczéma, etc.

Le taux de dose pour l'administration des agents antiinflammatoires de la présente invention peut varier dans une cer5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

640 229

taine mesure en fonction du médicament particulier que l'on choisit, de la maladie que l'on traite et du mode d'administration. Toutefois, en général, lorsque les composés sont appliqués topiquement, ils sont distribués dans un véhicule pharmaceutique qui convient pour l'application topique. Dans de telles compositions, l'agent antiinflammatoire de l'invention représente une proportion d'environ 0,5 à 15,0% en poids sur la base:du poids total de la composition. Les agents anti-inflammatoires de la présente invention peuvent aussi être administrés par voie orale, intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire ou intradermique. La dose quotidienne se situe alors dans la plage de 0,5 à 20 mg de nouveaux agents anti-inflammatoires par kilo de poids corporel.

L'activité anti-inflammatoire de composés représentatifs de la présente invention a été déterminée par le test de l'œdème de la patte du rat, tant par administration locale (tableau XI) que par administration par voie orale (tableau XII). Pour l'administration orale, on a utilisé la méthode de C.A. Winter, E.A. Risley et G.W. Nuss, «Proc. Soc. Exp. Biol. Med.», 111, 544 (1962), en effectuant la mesure 4 h après l'administration du médicament. Les tests d'administration locale ont été effectués de la même façon, à la différence que la substance irritante (carraghénine) et le composé d'essai ont été injectés imultanément à l'instant zéro.

Les tableaux XI et XII reproduisent l'activité anti-inflammatoire des composés soumis aux tests, exprimée par la différence (%) d'oedème et de gonflement, comparativement au témoin. Ces tableaux font également ressortir la réponse, dans de nombreux cas, de plus d'un niveau de dose pour le même médicament.

Tableau XI

Test de l'œdème de la patte du rat (administration locale) ( injection directe dans la patte)

N° du composé

Différence (%) par rapport au témoin

1 Hg

10 (ig

100 Hg

100 mg/kg

49

-35

7

-22

51

-57

Tableau XII

Test de l'œdème de la patte du rat, administration orale

N° du compose

Différence (%) par rapport au témoin

100 mg/kg

400 mg/kg

Indométhacine

-65

Phénylbutazone

-76

Aspirine

-57

49

-35

7

-52

51

-57

10

-30

39

-50

8

-22

-13

29

-24

-25

14

-52

20

-59

38

-41

57

-35

50

-20

-33

45

-33

40

-43

35

-50

37

-35

18

-28

15

-24

-5

55

-26

52

-26

2

-26

+43

23

-46

25

-30

30

+9

-33

36

-7

-68

42

-9

-25

24

-17

-25

71

-22

75

-30

68

-26

73

-22

14

s

10

t

15

20

25

30

35

40

R