SE460477B - 1-(2-acylaminofenyl)imidazoler till anvaendning sommellanprodukter - Google Patents

Description

460 477 eller farmaceutiskt godtagbara salter därav, vari X betecknar -R1 eller -NHR2, varvid R1 är bunden till en ringkolatom medelst en kol-kol-bindning'ofl1är en alifatisk eller cykloalifatisk grupp, en, substituerad fenyl- eller kondenserad bicyklisk arylgrupp eller en monocyklisk, arylsubstituerad alifatisk grupp och R; är en grupp, som är bunden till en kväveatom medelst en kol-kvävebindning och är en allfatisk eller cykloalifatisk. gruppeller en fenyl-, substituerad fenyl- eller kondenserad bicyklisk arylgrupp.

De nya mellanprodukterna enligt uppfinningen, som är användbara för framställning av föreningarna med formeln I, har formeln N \. \ II °.

Nää-X af \ I vari X är -R1 eller -NHR2, där R1 är (1) rak eller grenad alkyl med 1-18 kolatomer, (2) alkenyl med 1-18 kolatomer, (3) alkoxialkyl med 1-4 kolatomer i alkyldelen, (4) halogenalkyl, (5) cykloalkyl med 3-8 kolatomer, (6) cykloalkenyl med 5-6 kolatomer, (7) mono-, di- eller trisubstituerad fenyl, varvid substituenten eller substituenterna utgörs av rak eller grenad alkyl med 1-6 kolatomer, alkoxi med 1-6 kolatomer, hydroxá, acyloxi med 1-18 kolatomer, halogen, nitro, amino, acylamino, där acylgruppen härrör från en alkansyra med 1-18 kol- atomer; bensamido, vari bensenringen är osubstituerad eller mono- substituerad, disubstituerad eller trisubstituerad med alkylgrupper innehållande 1-5 kolatomer eller med halogenatomer; cyano, trifluor- metyl, alkyltio, karboxyl, fenyl eller fenoxi, som eventuellt är substituerad med hydroxi eller metoxi, (8) bensyl, (9) fenoximetyl, (10) styryl eller (11) naftyl och R2 är (1) lägre alkyl, (2) cyklo- alkyl med 3-8 kolatomer, (3) fenyl eller mono- eller disubstituerad' fenyl, varvid substituenten eller substituenterna utgörs av rak eller a4eo 471 grenad alkyl med 1-6 kolatomer, halogen, nitro, cyano, trifluor- metyl, alkyltio eller fenoxi, eller (4) naftyl.

Exempel på alifatiska grupper, som omfattas av R1, är följande: CH3-; CHBCHZ-; CHBCHZ-CH2-; CH3(CH2)n-, vari n"är 3, 4, 5, 6, 7, 8, 14 respektive 16; (cH3)2ca-c112-,; cu3(cn2)3(cn3c112)cH-; CH2=CH-(CH2)8-; metoximetyl; CH -Cl-: CH CHCl~: CHCl2~: CCI3-; CH2Br-; CF3. _ 1 Som exempel på cykloalifatiska grupper, som omfattas av R , kan nämnas cyklopropyl (dvs. Ä:>*\ ); cyklobutyl (dvs. <::>>_ ); 2 3 cyklohexyl; och cyklohexenyl (dvs. ). :Åh l¿ I allmänhet kan de föreningar som omfattas av formel I ovan framställas genom att man upphettar motsvarande 1-(2-acylaminofenyl)- imidazol med formeln II under âterflöde i närvaro av cykliserande mängder av ett cykliseringsmedel, t.ex. polyfosforsyra eller fosfor? oxiklorid, under en tid som är tillräcklig för att åstadkomma väsentlig cyklisering av denna reaktant.

Ovan angivna reaktion kan âskâdliggöras medelst följande reaktionsformel: N “ "a fosfor- N5C-X oxiklorid; III Aterflöde II I Förfarandet enligt raktionsformel III utförs företrädesvis i närvaro av ett överskott av ett organiskt lösningsmedel i form av en amin.

En mångfald lösningsmedel kan användas för detta ändamål och följande lösningsmedel kan speciellt nämnas: pyridin, 2,6-dimetylpyridin, N,N-dimetylanilin, trimetylamin och N-metylmorfolin. Det föredragna organiska lösningsmedlet är pyridin. sa460 477 Den mängd fosforoxiklorid som används vid reaktionen kan variera något. I allmänhet används emellertid fosforoxikloriden i en mängd av från ca 1/2 mol till ca 6 mol och företrädesvis från 1/2 mol till 2 mol per mol av föreningen II.

Den önskade produkten I kan utvinnas från reaktionsblandningen under användning av sedvanlig teknik, som är uppenbar för fackmannen.

Reaktionstiden kan variera beroende bl.a. på de speciella reaktanter eller molära mängder av reaktanterna som används. I allmänhet är reaktionstiden från ca 30 till 120 minuter.

Den temperatur som utnyttjas vid utförande av reaktionen varie- rar även beroende på de speciella reaktanter som väljs, lösningsmed- let och andra faktorer. Vanligtvis är den använda temperaturen reaktionsblandningens återflödestemperatur. Denna ligger vanligtvis inom intervallet från ca 95°C till 19S°C. _ ' Sättet att framställa 1-(2-acylaminofenyl)imidazolerna med formel II varierar beroende på den speciella typ ifråga som skall framställas. Vid framställning av föreningar med den allmänna formeln \NïšÄ2 /Q rmëa- lV vari R1 har ovan angivna betydelse, kan t.ex. 1-(2-acylaminofenyl)- imidazolen omsättas med den lämpliga syrahaliden ifråga, t.ex. syra- kloriden.

Detta kan åskâdliggöras medelst följande reaktionsformel: N ' i /N\ \l\ 'Å O 1' \Ä N + Cl-ërfl-ï” \ *I I cr? ' / _, 1 IV NH 2 vari R1 har ovan angivna betydelse. Reaktionen utförs vanligtvis under utnyttjande av ekvimolära mängder av syrakloriden och i närvaro 460 477 av ett överskott av lösningsmedlet (t.ex. pyridin) under återflöde.

När föreningarna ifråga är av fenylureylentypen, dvs.

,N N r -zfisa O _ H -C vari R2 har ovan angivna betydelse, framställs dessa genom omsättning av aminofenylimidazolen med det lämpliga isocyanatet ifråga. Denna reaktion kan âskådliggöras medelst följande reaktionsformel: N\\ N 1N> +' nemo š u , O u V V sa-É-naez 8 ' 2 vari R2 har ovan angivna betydelser Reaktionen utförs företrädesvis i närvaro av ett lösningsmedel och vid ângbadstemperaturer. Ett typiskt lösningsmedel, som kan användas, är toluen, och reaktanterna används vanligtvis i.ungefärligen ekvimolära mängder. De produkter som erhålls genom reaktionerna-ovan kan utvinnas under användning av standard-~ teknik, som är väl känd för fackmannen.

Framställning av 1-(2-acylaminofenyl)imidazoler 1-(2-acylaminofenyl)imidazolerna enligt föreliggande uppfinning framställs i enlighet med ovan beskrivna allmänna förfaranden.

Tabellerna I-IV nedan anger det speciella förfarande ifråga som har använts för framställning av varje förening och återger även de fysi- kalisk-kemiska egenskaperna för den erhållna föreningen. Smältpunkter~ .na erhölls genom användning av kapillärrörsmetoden under användning av en Mel~Temp smältpunktsapparat och är okorrigerade. Ultraviolett- spektra erhölls i etanollösning under användning av instrumenteti Beckman U;V. Acta III eller Beckman DBG. 1-(2~aminofenyl)imidazolen framställdes enligt den metod som har angetts av A.F. Pozharskii, u f' 460 47_7 A.M. Siminov och L.M. Sitkina i Khim. Geterotskl. Soedin. Q (1969) 1916 /chent Anser. _23, (1970) 11421a/.

Tabell I nedan åskådliggör framställningen av de alifatiska, cykloalifatiska och monocykliskt arylsubstituerade alifatiska amido~ fenylimidazolerna enligt föreliggande uppfinning. Tabell II åskådligr gör framställningen av aryl- (innefattande de ringkondenserade aryl-) amidofenylimidazolerna enligt föreliggande uppfinning.

Med de undantag som anges i tabellerna I och II framställdes amiderna genom omsättning av ekvimolära mängder av den lämpliga syra- kloriden ifråga med l-(2-aminofenyl)imidazol i närvaro av ett över-_ skott pyridin på ângbad under 45 minuter. Reaktionsblandningen omrör- des därefter i isvatten, och råprodukten isolerades enligt någon av följande metoder.

Metod A. Om ett fast material erhölls kristalliserades det di- rekt ur det i tabell I angivna lösningsmedlet. _ Metod B. Om en olja erhölls upplöstes denna i en minsta möjliga mängd kloroform och fick passera en aluminiumoxidkolonn, där mängden aluminiumoxid var ungefärligen 20 gånger denrfasta råproduktens vikt; eluering utfördes med kloroform. Kloroformen avdrevs från råprodukten, som kristalliserades såsom anges i tabell I.

Metod C. Om en lösning erhölls i isvattenblandning avlägsnades pyridin/vatten-azeotropen till dess råprodukten utföll. Denna behand- lades därefter såsom angetts under metod B ovan.

I 1460 477 7 Tabe11 I A ' N N 8» > m N 11 N 6' Qui? att Rcfl få' »Hc-R 1-(2-a1kanamidofeny1)imidazo1er Krista11i- Iso1e- satíons- A 1 rings- Utbyte 1ösnings- Smp' na ys §_ metod _ % mede1 GC Beräknat Funnet CH3- A 56,2 Etano1 '163-166 C 65,66 65,69 H 5,51 5,52 N 20,88 20,84 CH3CH2-b C 73,9 Vatten 144-146 C 66,96 67,26 1 H 6,09 6,15 N 19,52 19,40 CH3(CH2)2- B 31,1 To1uen 108-110 C 68,10 67,95 A ' H 6,59 6,52 N 18,33 18,25 CH3(CH2)3- B 49,6 Tøluen- 123-125 C 69,11 69,14 hexan H 7,04 7,00 N 17,27 17,17 CH3(CH2)4- »B 49,4 Isøpropy1- 103-105 C 70,01 70,31 eter-tri- H 7,44 7,45 k1Qrety1e1 N 16,33 16,26 CH3(CH2)5- A 55,3 .ísopropy1- 96-98 C 70,82 70,79 ~ eter H 7,80 7,74 N 15,48 15.23 CH CH - A 55 1 Iso ropyl- 101-102 C 71,55 71,67- 3( 2% ' et; 118,12 8,05 N 14,72 14,65 CH (CH - A 45,6 ' Isopropyl- 93- 95 C 72,21 72,24 3 2)7 eter H 8,42 8,41 N 14,03 ' 13,92 CH3(CH2)8- A 60,6 Isopropy1- 79-81 C 72,81 73,38 eterhexan H 8,68 8,85 N 13,41 _ 13,02 460 477 _3 Kr1sc6111- I 1 - 1 _ 4' - 1' - 1 , 3 râfigê- 7355023335- Smp' Arm-Vs M. _ ß metod % medel °C Beräknat Funnet 11 cH3(cH2)]4- 3 53,1 1s6pr6py1- 94- 96 c 75,52 75,12 i eter H 9,89 9,76 12 cH3(cH2)]5- 3 ~ 30,6 ïs0pr6py1- 93-100 c 76,19 76,57 ~ acer H 10,13 10,23 V V 7 , H 9,37 9,79 13 (cH3)3c-b c 43,3 aensen 102-104 fc 69,11 69,15, , .,,, » _ 1 H 7,04 7,26~»1 » _ f»1 H 17,27 17,19 , 14 (cH3)2cHcH2- c 25,4 366566 123-130 c 69,40 3 69,60 H. 6,66 7,00 VH 17,34 17,40 cH3(cH2)3(cH3cH2)cH- 3 ' 32,3 356566 ' 125-127 c 71,55 71,36 1 H 3,12 7,34 H 14,72 14,95 16 CHZf-CH-(Clizys- A 76,8 Isopropyï- 92- 94 -C 73,81 74,26 6 eter-hexan “ * H' 835 359 _ H 12,91 12,30 17 cH3(cH2)3(cH2-cH= c 3,6 c 73- 76 c 76,92 76,73 _cH _ H 19,32 9,36 ° )2)7 N 9,97 9,73 13 =”\_c Ac 1 41,9 566661 145-147 c 73,63' 73,31 _47 “z' H .5,45 5,57 H 15,15 15,41 W <_;)-cu-cu- A 43,0 Ecan61 161-164 c 74.72 74,94_ _ H 5,23 5,47 H 14,52 14,55 21 cH 0cH - A 49,3 161061 146-147 c 62,33 61,99 ' _ 3 2 4 H 5,66 5,74 - H 13,17 13,43 f 22 , Qæ-clfz. . A 77,7 Tolueñ 136,5- íII69,_61 1 69,82 - 1 133,5 H 5,15 5,37 . 1 - 4 H 14.33 14,04 , 23 1 _ A 10,1 1s0prap6n61 207-209 :c 63,71 63,67 3 A _- [:>*' - , 3 ¿H- 5,76 5,35 ' H 13,49 13,67 460 477 9 _ Krísta11i- Isoïe- sations- rings- Utbyte ïösnings- šmp' Anaïys flï. _ß metod % medel C Beräknat Funnet 24 <:>>. A 55,5 1o1uen 151-153 c 59,59 59,44 H 5,27 5,21 _ H 17,41 17,55 A <:::>” A 57,3 1o10en 142,5- c 71,35 70,88 145 H 7,11 5,92 N 15,50 15,59 <:::>+ 7 21,5 stan01 195- c 72,15 71,87 _ , 198,5 H 5,05 5,33 H 15,78 15,40 27 cH2c1- 8 11,9 vatten 255 c 55,05 55,92 1 H 17,81 17,72 28 cH3cHc1- A 27,9 1010en 143,5- c 57,72 57,54 145,50 H 4,85 4,92- , N 15,83 17,15 29 cHc12-b A 33,2 ßensen 152-155 c 48,91 48,94 H 3,35 3,24 H 15,55 15,42 c1 25,25 25,17 CF3- A 22.0 Etan01 155-157 c 51,77 51,58 _ H 3.15 3,20 H 15,47 15,53 Anmärkningar: b. Framställd via anhydriden. c. Kunde icke kristaïliseras; renades genøm kromatograferíng på alu- miniumoxíd med etylacetat såsom e1ueringsmede1.A i W ' Wwemwfl* W' “ " " *ïvwf-wfuununm-q-f-w 460 477 Tabe11 II 0 5 N 53 H > ' " 1 ~ 2 1' .^r~c,--c1_-----¿ I \ /nuc-Ar 1/ 1-(2-ary1amidofeny1)imidazo1er Krista11í- Isole- Ut- sations- Sm5 _ Anal 5 rings- byte 1ösnings- 0 p' Berá - F55: gg. _ 55 metod % mede1 C /lmax. (Am) nat net _ \ ' A »58,7 etano1 190- 262(21 400) C 73,63 73,10 _. 192,5 * H 5,45 5,32 .H3 “ 11 15,15 15,45 36 B 58,3 bensen 147- 231,sh(18 C 73,63 73,63 (_11) 148,5 200) H 5,415 5,24 N 15,15 15,36 37 - B 57,4 bensen 143- 236(23 400) C 73,63 73,28 CH; 146,5 H 5,45 5,29 ' N 15,15 15,27 se A 53,0 bensen 151-153 c c 51,53 50,97 CF H 3,65 3,62 3 N 12,68 12,34 39 'Cu3)Jc4á::>. B 79,3 ety1acetat 136-138 239(20 400) C 75,21 75,06 ' * ~ H 6,61 6,ê5 ¿ 11 13,27 13,31 40 -«\_ A 45,5 isopro- 198-200 276(28 100) C 77,86 77,46 GQ pano1 H 5,05 4,76 '° N 12,38 12,09 41 'wz-O- A 73,5 dimem- 194-195 25o(17 510) c52,33 52,25 ' formamid, H 3,92 3,69 N 18,17 18,10 etanø1 43 44 ß 46 47 49 50 51 52 11 Krista11í- Isø1e~ Ut- sations- P rings- byte Iösnings- 0 ' - metod % mede1 C jlmax. (Am) A 74,4 dimety1- 198- 250(16 500) formamid,202,5 vatten A 81,41 4111M1- 254-256 c. formamíd, vatten A 60,87 aimem- 219- 1 234m soo) 4 formamid,220,5 vatten 8 56,8 bensen 205-208 229(18 500) A 53,23 aametyv formamid, 93- 96 260(10 100) vatten A Ab. dimety1+ 189- 240(22 100) * formamid 190,5 A 40,1 dimetyï- 199- 258(20 100) famamia, 2o1 ,s vatten A 38,7 dimety1- 201-203 261(16 700) formamid, etanol B 68,5 etano1 _144-146 c.

A sen etanm 167-110 240126 410) A 26,6 dimetyl- 210-212 265(21 000) formamid, vatten 466 477 _ Ana1vs Bera - un- nat C H N ZIÖ ZIÖ ZIÖ ZIEÖ ZIÖ ZIÖ ZIP) ZZIÖ 62.13 3,92 18,17 54,40 3,14 19,82 70.82 4,20 19.49 68,32 4,30 14,94 66,20 4,51 14,47 56,16 3,53 12,28 56,16 3,54 12.28 net 62,27 4,00 18,37 54,35 3,31 19,82 70,14 4,45 19.15 67,86 4,02 ,17 65,96 4,37 14.40 56,03 3,58 12.51 55,84 3,58 12,48 64,70 4,05 13,95 V 64,82 3,92 14,59 64,41 3,94 13.92 511415 3,116 13,08 1460 477 1 ¥ 12 1 ,Kr1sta11i- Iso e- ~ut- sations- Ana1 s _ - rings- byte 1ösnings- âmp' Eeräí- Fun- fig. Åt metod Z mede1 C Å.max. jflm) nat net 63 cl ,_ A ' 61,2 d1mecy1- 160,6- 236(22 100) c 67,66 67,66 formamia, 163 H 3,34 3,61 61 _ vatten 0 12,66 12,93 '64 *'<::;>" A 42,9 666661 1166,6- 26s(26 460) c 49,36 49,22 - , _ 169 H 3,11 3,16 N 10,60 10,66 1 32,61 32,69 66 -_ 6 . 66,6 isopro- 146-161263(20 400) 0 69,61 69,01 c“J°"\ / ~ pano1 9 H 5,15 5,14 ~ N 14,33 14,36 66 É;::>' ' .6 ,63,2 dim6cy1- 171-173 261(6 100) c 69,61 69,27 OCR formamíd, H 5,15 5,02 cujå vatten N 14,33 14,26 67 \ / 6 61,2 bensen 130- 244sh(12 300) c 66,66 66,97 C, 0 132,6 H 6,30 6,06 1 n 13,00 13,64 66 _ c 29,79 61mecy1- 133,6- 261116 410) c 69,61 69,10 - ' formamid, 136,5 H 5,15 5,08 ocaa vatten N 14,33 14,18 69 í;::>' - 6 16,26 61m¿cy1- 164,6- 6. c 66,16 66,66 nr- formamid, 166,5 H 3,54 3,51 vatten N 12,28 12,37 60 A 61,07 Visopro- 142,6-223(14 420) c 66,32 67,79 - pano1 145,5 H 4,30 4,36 _ N 14,94 14,66 f' Fh 61 F 6 16,66 asopro- 203,6-266(16 640) c 64,40 63,76 pan61- 206 H 2,26 2,30 , - etano1 N 11,90 12,16 _ B F - ' / 62 __ A 46,9 isøpro- 1666- 237(63 900) c 76,66 76,29 ' pano1 1675 H 4,83 4,84 4 N 13,41 13,27 fi460 477 12 Kristalli- Isole- Ut- sations- . rings- byte lösnings- p' Beräk- Fun- flr. år - metod % medel °C 7Lmax. (Am) nat ngt 63 _ A 36,78 isopro- 175-l77 289(6 940) C 76,66 76,68 « panol- _ H 4,82 6,75 \ ' 00,0 d1me:y1- - n 13,41 12,01 == formamid cu o » 190 3 \ B 38,80 bensen 156- zss(13 800) c 04,58 04,50 cn3o l57,5 H 5,42 5,39 _c3¿20 - n 11,89 12,09 217 \:z::å__ A 45,8 etanol l34- 273 C 66,36 66,83 l36,5 çxni (14 900) H 5,30 5,31 n 13,00 12,6a Anmärkningar: a. isolerad såsom hemihydrat. b. partiell förlust förhindrade utbytesbestämning. c. föreningen uppvisade alltför låg absorption för att medge signi- fikant UV-bestämning.

Alkyl-2-(l-imidazolyl)fenylureylenerna (tabell III) framställdes genom omsättning av ekvimolära mängder av aminofenylimidazolen och det lämpliga isocya- natet ifråga i toluenlösning vid ángbadstemperatur under 2 eller 3 timmar. Efter kylning tillvaratogs râprodukten genom filtrering och behandlades medelst någon av följande metoder: (A) Direkt kristallisation ur det lämpliga lösningsmedlet ifråga eller (B) Upplösning i varm dimetylformamid och utfällning med vatten följt av kristallisation. 460 477 14 Tabeii 111'.

/N N , 1 \ í ä N/ + RNCO å. N f? “Re _ I VNHC-Nan A1ky1-2-(1-imidazo1y1)feny1urey1ener Kriscalii- 1 f Iso1e- Ut- sations- sm Ana1ys rings- byte 1ösnings- d P' era - un- Eg. _§ metod 1 mede1 ' C ]tmex.(Am) nat _ net 64 CH3- A 41,6 etano1 194- 240(15 500) C 61,60 61,22 _ . _ 196 H 5,59 5,48 ' N 25,91 26,11 65 CHBCHZ- B 27,3 trik1or- 6173- 278(1 200) C 62,59 62,21 ety1en 175 242(12 700) H 6,13 6,04 ' N 24,33 24,32 66 CH3CH2CH2- B 49,3 trik1or- 139- 279(1 200) C 63,92 63,75 etylen 141 240(12 800) H 6,60 6,56 N 22,93 23,00 67 CH3CH2CH2CH2- B 35,6 i sopro- 115- 278(1 400) C 65 ,09 64 ,84 _ . pano1 116,5 241(15 000) H 7,02 7,00 N 21,69 21,73 68 f<:::>- i A 50,64 Adimetyl- 164- 241(12 200) C 67,58 67,60 ' formamid 166 H 7,09 7,08 vatten ' » N 19,76 1 19,44 Ary1-2-(1-imidazo1y1)feny1urey1ener (tabe11 IV) framstä11des genom omsätt- ning av ekvimo1ära mängder av aminofeny1imidazo1en och det 1ämp1iga ary1isocyana- tet ifråga i torr to1uen under 3 timmar vid ångbadstemperatur. Reaktionsb1andning- en ky1des, och råprodukten avskiljdes genom fi1trering och tvättades med eter och krista11iserades ur det angivna 1ösnigsmed1et. 0 460 477 Tabe11 IV N _ í \\ + Arnco N/ f? H? -----9 NHCNHA r Ary1-2-(1-imidazo1y1)feny1urey1ener 69 70 71 ' 72 73 74 75 Krista11i- Ut- sations- sm Ana1 s byte 1ösnings- p' Eeraí- Fun- % ' mede1 °C 7Lmax.(Am) nat net 64,6 etano1 201-203 256(27 640) C 69,05 69,13 V H 5,07 5,15 H 20,13 20,16 76,9 dimety1- 203,5- 258(23 400) C 69,84 69,85 formamid¿ 207,5 H 5,52 5,47 vatten H 19,17 19,28 Cu, cu3 76,9 etano1 182- 256(25 800) C 69,84 69,97 183,5 H 5,52 5,35 N 19J7 19,12 78,8 dimety1- 202,5- 251(25,500 C 64,86 64,77 formamid, 203,5 H 4,42 4,47 vatten N 18,91 19,16 61,9 dimety1- 201-» 253(26 000) C 64,86 64,47 formamid, 202 H 4,42 4,40 vatten N 18,97 19,24 r 65,8 dímetyl- 220- 251(23 100) C 64,86 64,56 formamid, 222 H 4,42 4,41 vatten N 18,97 19,14 Cl 76,7 1 dinem- 204- zsauosoo) c 61,45 61,57 ' formamid, 206 H 4,19 4,12 vatten N 17,91 18,26 , 1 y46Û 477 Ei- . A! 76 '-\ Cl > l I ~ Q UL' ___; 18 q . r 7 '_ , 9 Q" w Q* Q 'J 82 Q CFJ sa 4- \ I C113 cu3“ 84 Q- IZCHJ 85 12CIIJ 86 fgmfflflb l¿n5 87 Cll \ Ut- byte 58.1 70,0 75,2 53,1 83,2 57,79 77,4 78,9 76,6 76,2 67,8 80,6 16 Krista11i- satíons- 1ösnings- medel dimety1- formamíd, vatten dimetyï- formamid, vatten dimety1- formamid, vatten metanol dímetyl- formamid, vatten dimetyl- formamid, vatten, dimetyl- formamid, vatten dimetyl- formamid, vatten dímetyl- formamid, vatten dimetyl- formamid, vatten _ dimetyl- formamid, vatten dimetyl- formamid, vatten Smp.

OC Åmanflåm) 244-245,5 180,5- 182,5 218-219,5 227-2šo,s 201-202 167-170 216,5- 218,5 212-215 185-188 163,5- 166 169-172 206-209 2so(sz sno) 252m oøo) 2sa(2a_6oo) zsoçzr voo) 2sa(26 ooo) 2so(2o 710) 25s(s1 olo) 2so(27 san) 2ss(29 590) 2ss(zs 77ø) 2s7(29 920) 2s2(27 620) :mn zzn zxn zæn zxn zxfi ==fi2I°=““°2I°2=° 94 SCII J 95 Q, 96 » I F 97 <:::§ C 98 '**<::?-°"J 99 Q- 17 Krista11i- Ut- sations- byte lösnings- :mp % mede1 C Ånmx.(Am) 64,1 aimetyl- '2o2,s- 259(3s1aso) formamid, 205 ~ vatten 75,1 aimetyl- 189-191A27e(32 130) formamid, vatten 62,3 dimetyl- 211,5- 259(30 210) formamid, 214,5 vatten 75,9 dimety1- 198-210 252(25 230) formamid, vatten 64,8, dimety1- 232,5- 258(32 380) formamid, 234 vatten 70,7 dimety1- 237,5- 258(31 300) formamid, 239 vatten 70,0 dimety1- 229-232 256(25 630) 'formamid vatten 57,6 dimety1- 239,5- 261(37 430) formamid, 242,2 - vatten Ana1 s Beràfi- Fun- 2eå__ 71,34 4,90 ,13 62,94 4,97 17,27 zzntzmn 61,45 4,19 17,91 61,44 3,85 17,83 ZIÖ ZIFI 55,35 3,48 16,14 62,48 4,63 17,15 ZIÖ ZIP) 58,10 3,66 16,94 53,63 3,18 14,71 ZIÖ ZIÖ net 71,14 4,93 14,78 U62,84 4,86 17,22 60,94 4,02 17,79 61,33 3,92 17,98 55,60 3,50 16,00 62,79 4,70 17,30 57,84 3,56 16,90 53,89 3,05 14,41 Nr. 101 102 103 104 105 106 ' 107 191 192 113? Framstä11níng av 4-substituerade ímídazo[T,2-¿7kin0xa1iner 18 Krista11i- Ut- sations- Smp byte 1ösnings- oc % mede1 Åflwx.(Am) 50,7 dimety1- 190-192 255(26 350) formamid, vatten 42,7 damem- 202-205 my: zoo) _ formamid, 253(32 970) vatten 44,2 dimety1- 237,5- 342(1 800) formamid, 239,5 264(46 530) vatten 52,3 dimety1- >257 330(20_ 010) formamid, (sönd.) vatten ,4 dimety1- 256,5- 257(33 080) formamid, 258 Vvatten 57,1 dimety1- 254-256 256(36 930) formamid, (sönd.) vatten 47,3 dímetyï- 244 ,290(57 510) 9 formamid, ' vatten ,2 dimety1- 233-236 284(16 710) formamid, . vatten ,2 dimety1- 231-232 252(32 920) formamíd, metano1, vatten Ana1 S Berä - 11612 C 53,63 H 3,18 N 14.71 59,44 4,05 21,66 ZIÖ 59,44 4,05 21,66 59,44 4,05 21,66 232V? ZICÜ 53,72 3,38 19,57 60,53 4,48 ,76 67,32 4,32 23,09 ZICÜ 232V) 232% 73,15 4,91 17,06 ZICW 56,31 3,55 ,52 22265 Fun- Dä 53,70 2,97 14,90 59,40 4,10 21,44 De 4-substituerade imidazolï,2-¿7kinoxa1ínerna V framstä11s medelst de uvan beskrivna a11männa förfarandena utgående från motsvarande 1-(2-acy1aminofeny1)imidazo1er. Tabe11erna V-VIII nedan anger det specie11a förfarande ifråga som används vid framstä11ningen av varje förening och återger även de fysíka1isk -kemiska egenskaperna hos den erhâ11na föreningen. 9 åber1oppskokníng av den 1ämp1iga amiden ifråga (tabe11 I, föreningarna 2-30) med Tabe11 V N ' /N 1 É> 1 k :>\ R N o " I .__¿> NBC-R + fosforoxildorid IN 4-a1ky1ímidazo[T,2-§7kinoxa1iner V Krista11i- Ut- sations- Ana1*s byte 1ösnings- âmp Üeraí- F65? N¿_ ß_ Z mede1 C 7Lnmx.(Am) nat ngt 110 CH3- 13,3 isopropyl- 134-135 312(11 200) C 72,11 72,18 eter H 4,95 4,89 N 22,93 23,01 111 CHBCHZ- 37,6 hexan 114-115 311(10 500) V C 73,07 72,85 H *5,62 5,83 N 21,30 21,29 112 CH3CH2CH¿- 14,3 hexan 110-111 314(10 900) C 73,91 73,99 7 H 6,20 6,13 N 19,89 19,94 113 CH3(CH2)3- 17,6 hexan 92- 93 324(8 000) C 74,64 74,34 H 6,70 6,74 , N 18,65 18,48 114 CH3(CH2)4- 29,2 b. 63- 65 314(11 300) C 75,28 75.13 _ H 7,16 7,39 N 17,56 17,43 115 CH3(CH2)5- 10,7 b. 43- 45 313(10 800) C 75,86 76,03 _ H 7,56 7,63 2 . N 16,59 16,40 116 CH C" - 8 0 . 654- 57 313 9 400 C 76,37 75.84 1 flvfiö ' C ( ) H nu LN - N 15,72 16,43 117 'CH3(CH2)7- 26,3 isopro- 1 65- 66 311(11 600) C 76,83 76,97 pyleter e H 8,24 8,20 N 14,93 14,89 7460 477 19 4-a1ky1imídazo[T,2-¿7kinoxa1ine? (tabe11 V) framstä11des genom fosforoxik1orid i ett överskott av pyridin under 1 timme. Reaktionsb1andningen om- rördes i vátten,och en ti11räck1íg mängd azeotrop av1ägsnades för att bilda en viskös återstod, som upp1östes i k1oroform, torkades över magnesiwnsu1fat och kro- matograferades genom en a1uminiumoxidko1onn. K1oroformen avdrevs, och produkten krista11iserades ur det angivna 1ösnin§smed1et.

.A130 477 001666111- Ut- satiøns- 3 sm A001 5 ' 1 byte 1ösnings- o p era - Fïïvïï" _1111. ß 1 mede1 1 C ÄmaxJAm) nat lg 110 ou (cu ) - 9,5 61y1616r- 55- 57 307112 500) 0 77,25 77,04 3 2 0 - hexan H 8,53 8,36 1 , N 14,22 14,52 119 CH3(CH2)M- 24,3 isopropy1- 73- 75 313(11 300) C 79,11 79,03 f eter H 9,82 10,02 , 0 11,07 10,00 120 cu3(c02),6- 13,7 160pr60y1- 79- 01 311(11 300) c 79,11 79,54 eter H 10,14 10,12 , , 1 V 0 10,31 10,34 121 (cu3)2cHcH2- 12,6 n6x6n6r 52- 55 314111 700) c 74,64 74,92 0 6,71 6,01 0 10,65 10,74 122 cF3-- 50,7 150pr0py1- 104-107 320110 000) c 55,70 55,94 6166-016- 0 2,55 2,49 roform 0 17,72 17,64 123 cH2=cH(cH2)8- 9,0 hexaner 40- 42 309(13 100) c 70,14 77,92 0 0,20 7,90 _ ._ 0 13,67 13,96 124 <Äï:>_6u,-, 16,7 616001 140,5- 312(13 100) c 70,74 70,59 x 1 142 H_ 5,05 5,20 0 16,20 16,10 125 cusocnz- 3,1 101066- 96,5- 312(10 600) c 67,59 67,04 -hexan 97,5 ' 11 5,20 5,17 0 19,71 19,93 126 1Ä:;>'°~Cfl2- 14,5 666001 146,5- 314(10 400) c 74,17 74,20 140,5 ~ 0 4,76 4,61 0 15,26 15,09 127 <š::>6C",c"_ 37,2 7 060660 164-167 206(10 500) c 79,00 00,30 - 0 4,03 4.91 N 15,49 15,12 128 o* 17,9 hexan 106,5- 310(11 500) C 75,31 75,32 ,107,5 H 5,07 5,04 1 6 0 10,02 10,75 129 fí::>" 2,0 66x66 119- 311111 400) c 76,46 76,65 , ~ 120,5 . 0 6,02 6,76 7 N 16,72 16,50 130 <í::>* 0,0 1s0pr0py1- 133-135 312111 700) c 77,39 77,20 ~ eter ' H 5,68 6,13 N 16,92 16,76 V Anmärkningar: a. 7L060a A.H. Siminov och I.G. Urykina: Khim, Geterot. Soedin. _7_, (1971) 570 rapporterar att denna förening har en smä1tpunkt av 12406 med NEX (Am) ß 315 (10. 700). 0. 1161160 96110111 5001111161-1119 vid 90°/o,15 m ng. c. Renad genom destíflation vid 174-184°/0,40 mn Hg.

Jï-Iyr + fosforoxi'k10r1'd -v à 1Nf 4-:ary1imidaz0[T,2-á]kin0xa1iner Krista11i- Ut- sations- sm Ana1 s byte 1ösnings- P Beraí- Fun- E: Qi ' % mede1 ' °C 7Lmax.(Am) nöt 222 132 '\ / 37,2 to1uenis0- 149- 334(22.650) C 78,74 78,89 C" pr0pano1 150,5 H 5,05 5,08 3 - N 16,20 16,27 133 ¿<ï:2>- 36,9 7 1s6pr6pan61- 112- 329(16 400) c 78,74 78,63 CH) , isopropy1- 114 H 5,05 5,19 ' 3 eter H 16,20 16,20 134 <¿3-<áj:>- 47,1 isoprø- 1194120'329(18 100) c 78,74 78,32 6 pano1 H 5,05 4,73 N 16,20 15,93 135' <::>>4á::>' _ 37,8 ísopro- 136-137 331(27 780 C 82,22 82,06 pan01 H 4,70 4,38 . . H 13,07 12,89 136 ' 47,0 isooxcan 112-113 332(10 411)~V c 66,18 66,03 . _ ' H 3,22 3,10 ur: _ N 13,41 13,62 137 (Cu , C_<:::> 66,7 hexaner 106-107 329(2o 364) c 79,70 79,69 1 J » V- H 66,36 6,68 ~ N 13,94 13,64 138 ' 37,2 isopro- 149- 334(22 660) c 74,17 74,18 C"3 _ panol- 150,5 H 4,76 4,79 c“30\ to1uen H 15,26 15,33 139 I A 0§É2>' 51,5 isopro- 136-138 329(16 600) C 70,81 70,61 6 ^ pan01 H 4,95 5,06 ffltvv N 13,76 13,66 '460 477 21 4-ary1imidazo[I22-§7kinox31iner (tabe11 VI) framstä11des och iso1erades en1igt det a11männa förfarande som har beskrivits för 4-a1ky1imidazo[],2-g]kinoxa- 1iner med de undantag som anges 1 tabe11 VI.

- Tabe11 VI N '°""""_"' K> "N ' NH 460 477 9:- 9: 140 777 141 Cl 142 , == § 7 ' Cl, 143 _" 01_:;ï:>. 1 .l 144 c1 _\ I L1 146 -<::2y- UC 147 ._ f-Q fi' “ b. 140 <Ã:2,_ CKXNI 149 'N35-{<::>y. 1160 Ut- byte 31,5 6,8 ,2 61,9 3,4 24,1 13,4 agg] 16,0 53,3 59,8 40,3 .,w@,__w2 .,., ,,, ,,,,,____MÜWw_r_,_,“ 22 Krísta111- sations- Smp 1ösnings- mede1 OC 7Lmax.(Am) etanol 173- 328(16 280) 175 bensén- 166- 331(10 300) hexaner 153 isopro- 133- 330(14 000) pano1 134 661066 216- 333(16 630) 217,5 ko1tetra- 168- 321(13 030) k10rid 170 d1mety1- 161,5- j19(10 200) formamid 164,5 01m6:y1- 172 1329(12 900) formamid- vatten isopro- 183- 328(14 500) pano1 185 etan01 190- 222(48 000) 192 dimety1- 257,5- 335(14 900) formamid- 259,5 vatten 2-e:6x1- 5 220,6- 333(13 060) etano1 222,5 t01uen 249- 346(15 269) 252 1 N _Ana1y6i__W_ ÜÉFEE- Fhn5'" EâE___ E22” c 60,70 69,06 H 3,60 3,20 N 16,02 16,00 c 60,70 60,77 N 3,60 3,40 N 16,02 14,07 c 60,70 60,43 N 3,60 3,46 N 16,02 14,09 c 61,16 60,94 N 2,09 2,02 13,37 13,60 c 61,17 60,61 N 2,09 2,06 N 13,37 13,67 c 69,20 60,76 6 3,11 3,03 N 12,96 12,90 6 69,20 69,34 H 3,11 3,13 N 12,96 13,23 c 72,99 73,00 N 3,03 4,06 N 16,96 16,77 70,60 70,64 H 3,03 3,71 N 14,62 14,67 c 76,64 76.16 H 3,73 3,06 N 20,73 20,66 c 66,20 66,10 H 3,47 _ 3,40 19,30 19,63 c 66,20 66,10 H 3,47 3,44 N 19,30 19,28 *www -- -~.-. - -.-.41m141u~fwm6,- 167 66,6 I d166ty1- 134,6- 332114 260) c 69,26 69,26 f66666id- 136 6 3,11 3,04 B N 2 96 1 -460 477 23 Krista11i- Ut- sations- sm Ana1ys ~ byte 1ösnings- 0 p Éeraí- Fun- Qi. 55 % mede1» C 7Lmax.(Am) nat net »162 “°2 4 62.6 61666y1- 263-266 340(10 660) c 67,30 67,06 formamid H 2,71 2,74 N 20,69 21,11 f. ~4 163 "°4__ C 76,7 61m6cy1- ' 196- 369(23 470) c 73,63 73,46 Nuä I ' førmamid- 199,5 'H 4,65 4,69 ~ - \_ ~ v61166 N 21,63 21,64 164 °' 61,9 6166:91- 130-133 326114 630) c 73,63 73,66 - 4 f666661a- H 4,66 4,76 y 1 _ _ v6cc66 ,~ N 21,63 21,69 ^~ ¿ 111112 d. . \/“ I 166 9 ' 66,0 61y1666r6c- 214-217 342(27 700) c 66,66 66,46 ¿ cu3CNH-<:::>“ -1/3 “lf hexan 4 . H 4,66 4,99 -3 156 1 I N 17,85 17,76 ~ , 3,9 ï _ _,\ 0 H __ a. _ , 61 \ ,y-C-N / -1/3 620 d1m6ty1- 237,6- 346(32 360) -c 66,24 66,64 ¿ , _ ~ f6r6661d- 240 H 3,90 3,90 ; vatten N 13,84 14,00 å 173 16_( 32,3 666661 166-167 321(13 090) c 72,99 72,44 Å V F _ H -3,63 3,63 3 N 15,96 16,14 f I vatten 1 , 13,11 ms \/1 uß mmm- B26 mm3mncna9 nm F - f6r66616- 134 1 6 3,63 3,79 __ vatten N 15,96 15,84 169 %g:;>-' 62,7 666661 113- 329116 600) c 74,17 74,09 66,6 1 114,6 - 6 4,76 4,71 M 6 16,26 16,06 160 ' .:šš3š_ 1 10,62 k16r6f6r6 169- 323(16 290) c 61,34 61,29 1 161,6 6 4,43 4,41 6 14,23 14,22 161 ~ _ 43.2 666666 164,6- 340121 600) c 61,34 61,19 /" - 166,6 6 4,44 4,67 _ __ 6 14,23 13,92 I 162 no-(šñé m2., 26,4 166666- 210-216 343(23 600) c 66,61 66,99 pano1 H 4,69 4,63 6 16,04 14,92 24 Kristallí- Ut- sations- sm Ana1 s ' - byte 1ösnings- 0 P BeraE- Fun- ßg. . A5 % medel C ?1nmx.(Am) nat 933 153 9 _ __ :_ 84,2 etan01 158-150 333(14 950) c 71,28 71,31 CHJCO I N 4,32 4,44 \ N 13,85 13,85 154 9* f80,3 5 513551' 115-118 33s(15 100) c 72,49 72,38 °"31°"2>2C° N 5,17 5,42 N 12,58 12,35 ' __ 5. _ , 155ß" (C, 1 É -<::;>.52,5 513551 90,5- 335(15 100) c 75,15 74,87 3 2 “ . 93,5 N 7,03 7,15 N 10,11 9,94 , 9 _ __ 0. 155°“314C~H-<_J) 45,85 k15r5f5rm 154- 344(27 240) c 75,38 75,58 ~ .|/4 u 0 155,5 H 8,51 8,35 , 2 _ _ N 11,14 10,81 74,72 74,37 23 5 17 - _ 3' . 193 4 auø-{:::>- 29,80 555551 150-152 342(22 900) 1 N 14:52 14:33 I-Q- 196 _ 8,2 51mety1- 178-181 330(27 300) Ifï C 51,77 51,89 formamid- H 2,72 2,68 vatten N 11,32 11,46 8- 3 219 O” < > 37,1 151055 151,5- 333(21 100) c 78,32 78,32 153,5 N 4,48 4,53 3_ N 12,45 12,22 (”*3c*'<:::>”'c <2) 220 35,1 bensen 151,5- 337(22 200) C 75,19 75,42 153,5 N 4,55 4,58 u-Q- h- N 11,44 11,45 221 ',1/2 10,0 33,3 515551- >300° 343(22 700) c 72,92 73,21 , vatten H 4,45 4,31 N 11,50 11,74 585551 83-85. 348(24,500) , c 72,04 71,54 8 5,74 5,58 N 12,50 12,52 851055 154- 339(19 400) 1 c 58,05 '57,70» 155,5 N 5,11 5,03 N 12,53 12,32 avdrivning av kloroformen kristalliserades det fasta materialet (460 477 Anmärkningar till tabell VI: b. Framställd genom återloppskokning av ekvimolära mängder av 2-aminofenylimidazolen och ftalsyraanhydrid i toluen under l l/2 timme. Vid kylning separerade produkten från lösningen. c. Framställd genom katalytisk hydrering med 10 % palladium på kol av en dimetylformamidlösning av nitroanalogen; råprodukten utfälldes med vatten. V d. Framställd genom behandling av förening 153 i pyridin med den lämpliga syrakloriden ifråga, följt av utfällning med vatten. e. Framställd genom HI-spjälkning av föreningen 138. f. Framställd genom behandling av litiumsaltet av förening 162 med den lämpliga syrakloriden ifråga i DMF, följt av utfäll- ning med vatten. g. Framställd genom behandling av förening 151 med den lämpliga nukleofilen ifråga enligt det förfarande som har angivits av ~ Kørnblum en al: J. org. Chem. gi (1976) 1560. h. Framställd genom H I-spjälkning av förening 220. 4-alkylaminoimidazolï,2-;7kinoxaliner (tabell VII) framställ- des genom behandling av motsvarande alkylureylener (tabell III) med fosforoxiklorid och pyridin under l/2 timme vid återflödestempera- tur. Reaktionsblandningen hälldes i kallt vatten, och överskottet py- ridin avlägsnades genom azeotropisk destillation. Råprodukten upp- löstes i kloroform och fick passera en aluminiumoxidkolonn. Efter ur det angivna lösningsmedlet och erhölls i angivet utbyte.

EQ. 167 168 169 26 Tabell VII ET» l¿¥\1 Nää-NHR l * .h fosforoxiklorid ----) ; 4-alkylaminoimidazo (l,2-a)kinoxal1ner 2 Kristalli- Ut- sations- sm Anal s byte lösnings-_ p _ - "ÉeräE- Fun- _ß % medel °C ]lmax.(Am) nat net _ 4,89 hexan 98,5- 33s(11 700) c 72,15 72,02 °' ~ 101,5 H 6,81 6,75 N 21,04 20581 cH3(cH2)2cH2- 28,33 isopropyl- 102-104 332(11 400) c 69,97 70,12 eter H 6,7l 6,7l N 23,31 23,2? cH3(cH2)2- 7,5 is@pr0py1- 72-74 317(1s soo) c 09,00 69,14 eter H 6,24 6,35 N 24,76 24,60 4-arylaminoimidazo¿I,2-§7kinoxaliner (tabell VIII) framställ- des genom behandling av motsvarande arylureylener (tabell IV) med es ekvimolär mängd fosforoxiklorid i återloppskokande pyridín under l timme. Den kylda reaktionsblandningen hälldes i kallt vatten, och det fasta fåmaterial som avskiljdes upplöstes i kloroform, torkades och fick passera en aluminiumoxidkolonn. Kloroformen avdrevs, och det fasta råmaterialet kristallisgšades såsom anges i tabell VIII. 460 477 27 1ab@11 v111 N - i >Xl/NHÅ I' N Q N NHJLNMI, + føsforoxik1oríd ----) . 4-ary1aminoimidazo(1,2-a)kinoxa1iner Krista11i- Ut- sations- sm Ana1 s _ byte 1ösnings- 0 P V Berää- ?un- H2. A; % mede1 C Ãnmx.(Am) nat net 170 7,2 etano1- 120-123 304(13 800) C 72,57 72,67 '“ °~ vatten H 4,76 4,71 / H 21,16 20,88 171 - 13,1 m@:ano1- 151 334(2o 706) c 74,43 74,16 °5"<:>" um6wm1 11sJ4 sßs ° N 20,42 20,09 /'T “ 172 B, / 11,7 metanol- 153-155 330(20 200) C 74,43 73,23 /7 k10rof0rm 1 H 5,14 5,26 CU; - N 20,42 20,02 65,26 65,04 3,75 , 19,02 18,91 174 °*"*<::>'1 13,6 ,me:an01- 116,5- 330122 zoo) kloroform 178 232V) 175 CL- 10,9 metano1- 178,5-1 344(33 600) C 58,38 58,15 kloroform 180,5 H 3,06 3,06 _ C1 ' » N 17,02 17,09 176 1-{g::>F~ 18,2 toluen- 193,5- 332(4 500) C 49,76 49,72 ~ k1oroform 195 H 2 87 3,10 , N 14:51 14,39 177 , 1 11,5 e:ano1 196.5- a24(1s soo) 1 198.5 « "C 56,66 56,69 H 3,27 3,24 _ 9; N 16,52 16,43 178 §;:)*- 15,0 metano1- 184- 329(24 100) 1 C 56,66 56,26 ut - k1oroform 185,5 H 3,27 3,20 N 16,52 16,54 460 477 uc- byte EL- A: _§__ 119 §::>,_ 1o.s2 - Cl 91/2 N26 130 <ê;;?.. 13.0 F. ' 131 šx >' 9,4 f' FO 132 3.1 133 , 3- 16,53 »Q 187 "Oz 188 $::>*_ Nflí -G _NÛ2 \ 'J/d H20 2,0 36,4 33,1 Ana1Zs Bra - UH' 28 Krista11i- sations- 1ösnings- âmp» _ mede1 C 7[nwx.(Am) nat dime:y1- 122-124 343(19 soo) c 63,21 formamid- “ ' H 3,98 vatten N 18,45 etanmi 139 339(19 mo) c 59,05 dimety1- H 3,98 formamid N 20,13 isopro-' 148,5- 343(20 230) C 69,05 panol 149,5 - H 3,98 - N 20,13 isopro- 139,5- 331(18 030) C 69,05 pano1 141 H 3,93 N 20,13 dimety1- 166- 347(21 730 C 56,66 formamid- 168,5 - H 3,27 vatten N 16,52 isoprç-_ 195-197 341(20 37 ) C 60,28 pano1-d1- H 3,95 mety1form- 1 N 21,97 amid I dímety1- 241- 400(8 960) C 62,95 formamid- 243,5 H 3,63 vatten 0 22,94 dimetyl- 323- 368(23 670) C 62,95 formamid- 324,5 H 3,63 vatten N 22,94 11811 62,94 4,19 18,58 68,88 4,02 ,13 68,92 4,00 ,14 68,50 3,92 19,86 se,31 3,25 .16,se 60,21 3,88 21,63 62,62 3,63 22,68 62.73 3,73 22.81 4460 4774 29 Krista11i- Ut- sations- sm _ Ana1 s - byte lösnings- 0 p Éerafi- Fun- gg. :_15 M z 66661 c ílmammn) m: ne: 195 \ -o-®- 11,61 d1'mety1- 138,5- 335(22 900) C 74,99 75,02 formamid- 141 H 4,58 4,66 vatten N 15,90 15,02 197 _ \ ' 5,52 d1mety1l 143-145 330(18 000) »C 74,43 74,63 ll formamid- , A H 5,15 5,16 _ 3 vatten 'N 20,42 20,09 198 CH)-**_A 10,91 dimety1- 163,5- 337(18 800)* C 74,98 74,69 c{, vatten 166,6 H 6,69 5,66 J. N 19.43 19,43 199 / 15,29 dímety1- 81-83 333(20 800) C 73,83 73,87~ ,CH_-,C||2 formamid- H 5,51 5,49 ' vatten N 19,13 18,88 200 C" CH - 13,81 dimety1- 124,5- 335(23 200) C 73,83 74,14 3 2f<š:;>- -1/4 U 0 , formamid- 127 H 5,51 5,47 2 vatten N 19,13 19,02 201 “WÜWIG 16,96 156m- 69,5- 335m ooo) c 73,63 74,14 , pano1- 91,5 H 5,51 5,47 vatten N 19,13 19,02 262 1' 11,60 6666661- 167-166 342424 zoo) c 76,29 76,66 - 1/4 H20 k1oroform H 4,56 4,52 ' N 17,80 17,58 205 ang;-<:ï:>. 8.5 dimety1- 90-97 341(26 400) C 65,68 65,56 . .1/4 "zu formamid- H 4,62 4,57 ~ vatten H 18,02 17,88 206 -1 21,39 dimety1- 129-130 347(20 300) C 62,20 61,56 m, fomamid- v , H 3,36 3,34 3 vatten N 17,07 17,46 ân.: 4wm»- flfiifiww 460 477 “ i so Krista111-' Ut- satíons- byte 1ösnings- šmp är: v A1: % mede1 C ' Åmax.(Am) =5\ . 207 C1_<š_i?~ 11.49 d1mety1- 178,5- 324(25 500) CF formamíd- 179,5 3 vatten - 203 °1°'\ _ f 7,52 dimerfl- 172,5- 34s(24 900) )_ formamid- 173 5 CF3 vatten' , 209 eur/XW", 15,13 gånâšålè 170-172 332(23 soo) . ål '1/4 "20 vatten 210 FM* 13,56 dimem- 171,5- 337(17 300) formamid- 173 F vatten Cl 211 10,78 dím2ty1- 259,5- 342(23 200) 'l/2 H29 formamid- 261,5 _ 1 vatten 212 F39' 7,22 dimem- 193-209 34303 400) Cl formamid- vatten 21359' q” H20 3,04 1112131101- 229-231 34109 900) N02 k1oroform - _ 21413139- 4,|8 metano1- 168-170 344(21 400) N02 -1/4 uzo k1oroform 215 101% 19,43 dimem- 271-273 34609 eoo) formamíd- "OZ _ -vatten 216 Nï-f4ê::>“' 5,96 dimEty1- 224- 349(34 700) formamid- 226,5 vatten 218(CH3)2cH_©_ 2,31 'isopró- 95-96,5 ---- - panoï a. Saætliga data avser 1/4-hyfiratet Ana1 s Beräfi- Fun- Hat 23265 ZIC) 23:45 ZICW ZZIÖ 56,29 2,78 .45 56,29 2,78 ,45 65,18 4,18 17,89 64,86 3,40 18,91 56,82 58,63 3,15 21,36 63,06 4,12 21,63 56,57 2,97 ,61 70,48 3,91 24,17 75,47 6,00 18,53 flêt 55.86 2,72 .37 56,13 2,72 ,35 65,35 4 15 17:91 64,92 3,51 19,09 .'460 477 31 Olika föreningar med formeln I uppvisar antifungicid verkan och antijästaktivitet. Föreningarna har t.ex. visat sig va- ra effektiva gentemot sådana organismer som Candida albicans (ATCC No. 10231), çandida tropicalis, Aspergillus niger (ATCC No. 16404), Trichophyton mentagrophytes (ATCC No. 8757 och 9129), Trichophyton rubrum (ATCC No. 10218 och 14001) och Trichophyton ajelloi.

' Den antifungicida aktiviteten hos föreningarna 1 med formeln I antyder deras användbarhet för behandling av derma- tomykoser såsom tinea capitis, tinea favosa, tinea barbae, tinea _corporis, tinea imbricata, tinea cruris, tinea pedis, tinea manus, _ehuru några tillhör l-(2-acylaminofenyl)imidazoltypen med formel II. och tinea unquium och olika typer av candidatiter såsom glossit, stomatit, chelit, perleche, vaginit och balanit.

Ett antal av föreningarna med formeln I och II har visat sig ha flmmmosnguæssiv verkan. Av de testade föreningarna är de flesta av den 4-substituerade imidazoll,2-a7kinoxalintypen med formel I ovan, j På grund av att de uppvisar denna verkan kan de användas för behand- ling av sådana sjukdomar som inom tekniken anses kunna behandlas ge- nom administrering av immunosuppressiva medel. Dessa sjukdomer inne- fattar sådana tillstånd som glomerulonefrit, serumsjukdomer, organ- transplantationer, reumatoid artrit, systemisk lupus etythematos, ulcerativ colit, kronisk aktiv hepatit, multipel skleros, hetero- plastik eller homoplastik vid brännskador, psoriatisk artrit, urti- karia, respirationsallergier, d.v.s. astma och hösnuva; skleraklerma, mycosis fungoides, dertatomyosit, psoriasis och kontaktdermatit (in- nefattande giftsumak).

Ett antal föreningar med formeln I och II uppvisar icke-steroid antiinflammatorisk aktivitet. Detta synes allmänt gälla de 4-substituerade imidazolï,2-a7kinoxalinerna med formel I ovan och l-(2-acylaminofenyl)imidazolerna med formel II ovan. På grund av denna egenskap kan föreningarna användas vid behandling av sjukdomar, som inom tekniken anses kunna avhjälpas genom administrering av icke- -steroida antiinflamatoriska föreningar. Dessa sjukdomar innefattar sådana tillstånd som iktyos, psoriasis, alopeci, atopiska eksem, etc.

Claims (4)

4eo 477 31

1. Mellanprodukter, k ä n n e t e c k n a d e därav, att de är 1-(2-acylaminofenyl)imidazoler med formeln vari X är -R1 eller -NHR2, där R1 är (1) rak eller grenad alkyl med 1-18 kolatomer, (2) alkenyl med 1-18 kolatomer, (3) alkoxialkyl med 1-4 kolatomer i alkyldelen, (4) halogen- alkyl, (5) cykloalkyl med 3-8 kolatomer, (6) cykloalkenyl med 5-6 kolatomer, (7) mono-, di- eller trisubatituerad fenyl, varvid subetituenten eller subatituenterna utgörs av rak eller grenad alkyl med 1-6 kolatomer, alkoxi med 1-6 kol- atomer, hydroxi, acyloxi med 1-18 kolatomer, halogen, nitro, amino, acylamino, där acylgruppen härrör från en alkanayra med 1-18 kolatomer; bensamido, vari beneenringen är osubstí- tuerad, eller monoeubetituerad, disubetituerad eller trieub- stituerad med alkylgrupper innehållande 1-5 kolatomer eller med halogenatomer; cyano, trifluormetyl, alkyltio, karboxyl, fenyl eller fenoxi, som eventuellt är eubstituerad med hydroxi eller metoxi, (8) bensyl, (9) fenoximetyl, (10) etyryl eller (11) naftyl och R2 är (1) lägre alkyl, (2) cyklo- alkyl med 3-8 kolatomer, (3) fenyl eller mono- eller dísub- atituerad fenyl, varvid subatituenten eller eubstítuenterna utgörs av rek eller grenad elkyl med 1-6 kolatomer, halogen, '17 A460 477 nitro, cyanc, trífluurmetyl, alkyltio eller fenoxi, eller (4) naftyl, vilka mellanprodukter är avsedda för frametällning av 4-eubeituerade imidezo(1,2-a)kinoxaliner med formeln och farmaceutiekt godtagbara salter därav, vari X har ovan angiven betydelse.

2. Hellanprodukter enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e därav, att x är -R1.

3. Mellenprodukter enligt krav 1, k ä n n e t e c k n e d e därav, att x är -nunï.

4. Hellanprodukter enligt krav 3, k.ä n n e t e c k n a d e därav, att R2 är lägre alkyl.