JP2002505330A

JP2002505330A - ヘテロシクロ−置換イミダゾピラジン・たんぱくチロシンキナーゼ抑制剤

Info

Publication number: JP2002505330A
Application number: JP2000534551A
Authority: JP
Inventors: ピン・チェン; デレック・ジェイ・ノリス; ジョエル・シー・バリッシュ; エドウィン・ジェイ・イワノヴィッツ; ヘンリー・エイチ・グ; ゲイリー・エル・シーブン
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1998-03-04
Filing date: 1999-03-01
Publication date: 2002-02-19
Also published as: ATE430149T1; AU756838B2; AU3313799A; EP1066286A1; ZA991721B; CA2322311A1; CA2322311C; US5990109A; WO1999045009A1; EP1066286A4; DE69940808D1; ES2324846T3; AR018311A1; EP1066286B1

Abstract

(57)【要約】本発明は、新規なヘテロシクロ−置換イミダゾピラジン化合物およびその塩；該化合物を含有する医薬組成物；並びに該化合物を免疫学的障害などのたんぱくチロシンキナーゼ−関連障害の治療に使用する方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は、ヘテロシクロ−置換イミダゾピラジン化合物およびその塩；該化合
物を免疫学的障害などのたんぱくチロシンキナーゼ−関連障害の処置に使用する
方法；並びに該化合物を含有する医薬組成物に関する。

【０００２】（背景技術）たんぱくチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、基質のＡＴＰと一緒になって、ペプ
チドやたんぱくのチロシン残基をホスホリル化する酵素である。これらの酵素は
、細胞増殖や細胞分化を含む細胞シグナリングの調節の基本要素である。ＰＴＫ
は就中、表皮成長因子キナーゼファミリーのメンバー（たとえばＨＥＲ１および
ＨＥＲ２）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、および脈管形成で役割を演じる
キナーゼ（Ｔｉｅ−２およびＫＤＲ）を含むレセプタチロシンキナーゼ（ＲＰＴ
Ｋ）；さらにＳｙｋ、ＪＡＫおよびＳｒｃファミリーのメンバー（たとえばＳｒ
ｃ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、ＬｃｋおよびＢｌｋ）を含む非レセプタチロシンキナーゼ
を包含する［Ｂolen Ｊ．Ｂ．、Ｒowley Ｒ．Ｂ．、Ｓpana Ｃ．およびＴsyg
ankov Ａ．Ｙ．の「ＦＡＳＥＢＪ．」（６、３４０３−３４０９、１９９２年），“造血シグナル形質導入におけるチロシンたんぱくキナーゼのＳｒｃファ
ミリー”；Ｕllrich Ａ．およびＳchlessinger Ｊ．の「Ｃell」（６１、２０
３−２１２、１９９０年），“チロシンキナーゼ活性を持つレセプタによるシグ
ナル形質導入”；およびＩhle Ｊ．Ｎ．の「Ｓem．Ｉmmunol．」（７、２４７ −２５４、１９９５年），“造血シトキン（cytokine）シグナリングにおけるヤ
ーヌスたんぱくチロシンキナーゼ”参照］。

【０００３】種々の悪性および非悪性増殖疾患において、ＰＴＫの活性増大が関係している
。さらに、ＰＴＫは免疫系の細胞の調節に中心的な役割を演じる。従って、ＰＴ
Ｋ抑制剤は広範囲にわたるさまざまな腫瘍学的および免疫学的障害に強い影響を
及ぼすことができる。かかる障害は、特定のレセプタあるいは非レセプタＰＴＫ
、たとえばＬｃｋの選択的抑制によって、またはＰＴＫクラスの中の相同性に基
づき、抑制剤による１以上のＰＴＫの抑制によって改良することができる。

【０００４】特別関心のあるＰＴＫはＬｃｋであって、これは基本たんぱく基質のホスホリ
ル化に関係するＴ細胞に見られる。これは、増殖性抗原レセプタシグナリングや
細胞活性化に必要である。Ｌｃｋ活性がなければ、Ｔ細胞レセプタ（ＴＣＲ）ゼ
ータ鎖はホスホリル化されず、キナーゼＺＡＰ−７０は活性化されず、そしてＴ
細胞活性化に必要不可欠なＣａ²⁺動員は起らない［Ｗeiss Ａ．およびＬittman Ｄ．Ｒ．の「Ｃell」（７６、２６３−２７４、１９９４年），“リンパ球抗原レセプタによるシグナル形質導入”；Ｉwashima Ｍ．、Ｉrving Ｂ．Ａ．、
van Ｏers Ｎ．Ｓ．Ｃ．、Ｃhan Ａ．Ｃ．およびＷeiss Ａ．の「Ｓcience 」（２６３、１１３６−１１３９、１９９４年），“ＴＣＲと２つの異なる細胞
質チロシンキナーゼの連続的相互作用”；およびＣhan Ａ．Ｃ．、Ｄalton Ｍ
．、Ｊohnson Ｒ．、Ｋong Ｇ．、Ｗang Ｔ．、Ｔhoma Ｒ．およびＫurosak
i Ｔ．の「ＥＭＢＯＪ．」（１４、２４９９−２５０８、１９９５年），“ チロシン４９３のホスホリル化によるＺＡＰ−７０キナーゼ活性の活性化は、リ
ンパ球抗原レセプタ機能に必要である”参照］。このようにＬｃｋの抑制剤は、
重要なＴ細胞成分と共に、慢性病などのＴ細胞仲介障害、たとえば慢性関節リウ
マチ、多発性硬化症および狼瘡、並びにＴ細胞が必要不可欠な役割を演じること
が知られている急性疾患、たとえば急性移植拒絶および遅延型過敏性（ＤＴＨ）
反応の治療に有用である。

【０００５】（発明の概要）本発明は、たんぱくチロシンキナーゼ抑制剤として使用しうる、下記式Ｉで示
されるヘテロシクロ−置換イミダゾピラジン化合物およびその塩を提供する。

【化４】

【０００６】式中、Ｑはそれが結合する原子と共に合して、５，６もしくは７員複素環式環
を形成；ｐは０または１〜ｔの整数で、Ｑが５員環を形成するときｔ＝３、Ｑが６員環
を形成するときｔ＝４、およびＱが７員環を形成するときｔ＝５；各Ｒ₁，Ｒ₂およびＲ₃はそれぞれ、（１）水素またはＲ₆、ここで、Ｒ₆はアルキル、アルケニル、アルキニル、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケ
ニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアル
キルで、これらのそれぞれは非置換またはＺ₁，Ｚ₂およびＺ₃の１以上（好ましくは１または２）の基で置換、（２）−ＯＨまたは−ＯＲ₆、（３）−ＳＨまたは−ＳＲ₆、（４）−Ｃ（Ｏ）ｑＨ、−Ｃ（Ｏ）ｑＲ₆、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＲ₆、こ
こで、ｑは１または２、（５）−ＳＯ₃Ｈまたは−Ｓ（Ｏ）ｑＲ₆、（６）ハロ、（７）シアノ、（８）ニトロ、（９）−Ｚ₄−ＮＲ₇Ｒ₈、（１０）−Ｚ₄−Ｎ（Ｒ₉）−Ｚ₅−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、（１１）−Ｚ₄−Ｎ（Ｒ₁₂）−Ｚ₅−Ｒ₆、（１２）−ＳｉＲ₁₃Ｒ₁₄Ｒ₁₅、（１３）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₆）₂、（１４）Ｒ₁のいずれか２つの基は合してアルキレンまたはアルケニレンとなり、それらが結合する炭素原子と共に合して３〜８員の飽和または不飽和環を完成し、該環は非置換またはＺ₁，Ｚ₂およびＺ₃で置換、または（１５）Ｒ₁のいずれか２つの基は、それらが結合する原子と共に合して、ヘテロシクロ基を形成し、該ヘテロシクロ基は非置換またはＺ₁，Ｚ₂およびＺ₃ で置換から選ばれる。

【０００７】Ｒ₄およびＲ₅は、（１）それぞれ独立して、水素、Ｒ₆もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ₆、または（２）それらが結合する窒素原子と共に合して、非置換またはＺ₁，Ｚ₂およ
びＺ₃で置換された３〜８員の飽和または不飽和複素環式環を完成し、該複素環式環は必要に応じて、非置換またはＺ₁，Ｚ₂およびＺ₃で置換されたベンゼン環が縮合していてもよい；Ｒ₇，Ｒ₈，Ｒ₉，Ｒ₁₀，Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、（１）それぞれ独立して、水素もしくはＲ₆、（２）Ｒ₇とＲ₈は合してアルキレンまたはアルケニレンとなり、それらが結
合する窒素原子と共に合して３〜８員の飽和または不飽和環を完成し、該環は
非置換またはＺ₁，Ｚ₂およびＺ₃で置換、または（３）Ｒ₉，Ｒ₁₀およびＲ₁₁のいずれか２つは合してアルキレンまたはアルケニレンとなり、それらが結合する窒素原子と共に合して３〜８員の飽和または不飽和環を完成し、該環は非置換またはＺ₁，Ｚ₂およびＺ₃で置換である。

【０００８】Ｒ₁₃，Ｒ₁₄およびＲ₁₅はそれぞれ独立して、（１）アルキル、または（２）フェニル；Ｚ₁，Ｚ₂およびＺ₃はそれぞれ独立して、（１）水素またはＺ₆、ここで、Ｚ₆は（ｉ）アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロ
アルケニルアルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、シクロアル
キルアリール、ヘテロシクロもしくはヘテロシクロアルキル、（ｉｉ）同一も
しくは異なる上記（ｉ）の基の１以上で置換された基（ｉ）、または（ｉｉｉ
）Ｚ₁，Ｚ₂およびＺ₃の定義中の下記（２）〜（１６）の基の１以上で置換された基（ｉ）もしくは（ｉｉ）、（２）−ＯＨまたは−ＯＺ₆、（３）−ＳＨまたは−ＳＺ₆、（４）−Ｃ（Ｏ）ｑＨ、−Ｃ（Ｏ）ｑＺ₆または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ₆、（５）−ＳＯ₃Ｈまたは−Ｓ（Ｏ）ｑＺ₆、（６）ハロ、（７）シアノ、（８）ニトロ、（９）−Ｚ₄−ＮＺ₇Ｚ₈、（１０）−Ｚ₄−Ｎ（Ｚ₉）−Ｚ₅−ＮＺ₇Ｚ₈、（１１）−Ｚ₄−Ｎ（Ｚ₁₀）−Ｚ₅−Ｚ₆、（１２）−Ｚ₄−Ｎ（Ｚ₁₀）−Ｚ₅−Ｈ、（１３）オキソ、（１４）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ₆、（１５）Ｚ₁，Ｚ₂およびＺ₃のいずれか２つは合してアルキレンまたはアルケニレンとなり、それらが結合する原子と共に合して３〜８員の飽和または不飽和環を完成、または（１６）Ｚ₁，Ｚ₂およびＺ₃のいずれか２つは合して−Ｏ−（ＣＨ₂）ｑ−Ｏ
− である。

【０００９】Ｚ₄およびＺ₅はそれぞれ独立して、（１）単結合、（２）−Ｚ₁₁−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｚ₁₂−、（３）−Ｚ₁₁−Ｃ（Ｏ）−Ｚ₁₂−、（４）−Ｚ₁₁−Ｃ（Ｓ）−Ｚ₁₂−、（５）−Ｚ₁₁−Ｏ−Ｚ₁₂、（６）−Ｚ₁₁−Ｓ−Ｚ₁₂、（７）−Ｚ₁₁−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ₁₂、または（８）−Ｚ₁₁−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ₁₂−；Ｚ₇，Ｚ₈，Ｚ₉およびＺ₁₀は、（１）それぞれ独立して、水素もしくはＺ₆、（２）Ｚ₇とＺ₈、またはＺ₆とＺ₁₀は合してアルキレンまたはアルケニレンとなり、それらが結合する原子と共に合して３〜８員の飽和または不飽和環を完成し、該環は非置換またはＺ₁，Ｚ₂およびＺ₃で置換、または（３）Ｚ₇またはＺ₈はＺ₉と合してアルキレンまたはアルケニレンとなり、それらが結合する窒素原子と共に合して３〜８員の飽和または不飽和環を完成し
、該環は非置換またはＺ₁，Ｚ₂およびＺ₃で置換；およびＺ₁₁およびＺ₁₂はそれぞれ独立して、（１）単結合、（２）アルキレン、（３）アルケニレン、または（４）アルキニレンである。

【００１０】（発明の詳細な説明）本明細書で用いる語句の定義を、以下に示す。本明細書において基または語句
に付される初めの定義は、他に特別な指示がない限り、本明細書を通じて個別的
にあるいは他の基の一部として用いる基または語句に適用される。語句“ａｌｋ”または“アルキル”とは、炭素数１〜１２、好ましくは１〜８
の直鎖または分枝鎖炭化水素基を指称する。“低級アルキル”とは、炭素数１〜
４のアルキル基を指称する。語句“アルケニル”とは、少なくとも１つの二重結合を有する炭素数２〜１０
、好ましくは２〜４の直鎖または分枝鎖炭化水素基を指称する。アルケニル基が
窒素原子に結合する場合、アルケニル基は二重結合を有する炭素で直接結合しな
いことが好ましい。

【００１１】語句“アルキニル”とは、少なくとも１つの三重結合を有する炭素数２〜１０
、好ましくは２〜４の直鎖または分枝鎖炭化水素基を指称する。アルキニル基が
窒素原子に結合する場合、アルキニル基は三重結合を有する炭素で直接結合しな
いことが好ましい。語句“アルキレン”とは、単結合で接続する炭素数１〜５の直鎖橋（たとえば
、−（ＣＨ₂）_x−、ここで、ｘは１〜５である）を指称し、これらは１〜３個の
低級アルキル基で置換されてよい。語句“アルケニレン”とは、単結合で接続しかつ１〜３個の低級アルキル基で
置換されてよい、１または２つの二重結合を有する炭素数２〜５の直鎖橋を指称
する。アルケニレン基の具体例は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＨ＝ＣＨ−およ
び−ＣＨ（Ｃ₂Ｈ₅）−ＣＨ＝ＣＨ−である。

【００１２】語句“アルキニレン”とは、三重結合を有し、単結合で接続し、かつ１〜３個
の低級アルキル基で置換されてよい、炭素数２〜５の直鎖橋を指称する。アルキ
ニレン基の具体例は、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｃ≡
Ｃ−および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（Ｃ₂Ｈ₅）ＣＨ₂−である。語句“ａｒ”または“アリール”とは、フェニル、ナフチルおよびビフェニル
を指称する。語句“シクロアルキル”および“シクロアルケニル”とは、炭素数３〜８の環
式炭化水素基を指称する。語句“ハロゲン”および“ハロ”とは、フッ素、塩素、臭素および沃素を指称
する。語句“不飽和環”とは、部分不飽和環および芳香族環を包含する。

【００１３】語句“複素環”、“複素環式”および“ヘテロシクロ”とは、少なくとも１個
の炭素原子含有環に少なくとも１個のヘテロ原子を有する、芳香族（“ヘテロア
リール”）または非芳香族環式基を含む、完全飽和または不飽和の、たとえば４
〜７員モノ環式環、７〜１１員ジ環式環、または１０〜１５員トリ環式環を指称
する。ヘテロ原子含有の複素環式基の各環は、窒素、酸素および／または硫黄原
子から選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を有してよく、この場合、窒
素や硫黄ヘテロ原子は必要に応じて酸化されてよく、また窒素ヘテロ原子は必要
に応じて第４級化されてよい。複素環式基は、環もしくは環系のいずれのヘテロ
原子あるいは炭素原子でも結合することができる。

【００１４】モノ環式複素環式基の具体例としては、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル
、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジ
ニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、
チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリ
ジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジ
ニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−
オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ジアゼピニル、４−
ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒ
ドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル・スルホキ
シド、チアモルホリニル・スルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ
−１，１−ジオキソチエニル等が挙げられる。

【００１５】ジ環式複素環式基の具体例としては、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ
キサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソ
キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリ
ジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニ
ル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（たとえ
ばフロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニルまたはフロ［
２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（
たとえば３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、テトラヒドロキノリ
ニル等が挙げられる。

【００１６】トリ環式複素環式基の具体例としては、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナ
ントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられ
る。ｑが１または２の場合、“−Ｃ（Ｏ）ｑＨ”は−Ｃ（Ｏ）−Ｈまたは−Ｃ（Ｏ
）−ＯＨを意味し；“−Ｃ（Ｏ）ｑＲ₆”または“−Ｃ（Ｏ）ｑＺ₆”はそれぞれ
、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₆もしくは−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ₆、または−Ｃ（Ｏ）−Ｚ₆もしくは−Ｃ（Ｏ）−ＯＺ₆を意味し；“−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＲ₆”または“−Ｏ−Ｃ（Ｏ
）ｑＺ₆”はそれぞれ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₆もしくは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ₆、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ₆もしくは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＺ₆を意味し；および“
−Ｓ（Ｏ）ｑＲ₆”または“−Ｓ（Ｏ）ｑＺ₆”はそれぞれ、−ＳＯ−Ｒ₆もしくは−ＳＯ₂−Ｒ₆、または−ＳＯ−Ｚ₆もしくは−ＳＯ₂−Ｚ₆を意味する。

【００１７】式Ｉの化合物は塩を形成し、かかる塩も本発明の技術的範囲に属する。本明細
書で式Ｉの化合物への言及は、他に特別な指示がない限り、その塩への言及も含
まれることが理解される。本明細書で用いる語句“塩”は、無機および／または
有機酸および塩基によって形成される、酸性および／または塩基性塩を意味する
。

【００１８】両性イオン（内部塩）は、本明細書で用いる語句“塩”の中に含まれる（かつ
、たとえばＲ置換基が酸性成分、たとえばカルボキシル基を有する場合に形成す
ることができる）。また本発明において、アルキルアンモニウム塩などの第４級
アンモニウム塩も含まれる。医薬的に許容しうる（すなわち、非毒性の生理学的
に許容しうる）塩が好ましいが、他の塩も、製造中に採用しうる単離または精製
工程で使用できる。式Ｉの化合物の塩は、たとえば、該塩が析出する媒体中また
は水性媒体中で、化合物Ｉを一定量、たとえば当量の酸または塩基と反応させる
ことによって形成することができる。

【００１９】酸付加塩の具体例としては、アセテート（たとえば酢酸、またはトリフルオロ
酢酸などのトリハロ酢酸によって形成される塩）、アジペート、アルギネート、
アスコルベート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビス
ルフェート、ボレート、ブチレート、シトレート、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩
、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エ
タンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート
、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩酸塩、臭酸塩、沃酸
塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンスル
ホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、硝酸塩、オキサレート
、ペクチネート、パースルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェー
ト、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオネート、サリチル酸塩、スクシネート
、硫酸塩（たとえば硫酸によって形成される塩）、スルホネート（たとえば本明
細書に記載）、酒石酸塩、チオシアネート、トルエンスルホネート、たとえばト
シレート、ウンデカノエート等が挙げられる。

【００２０】塩基性塩（たとえばＲ置換基がカルボキシル基などの酸性成分を有する場合に
形成される）の具体例としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム
、リチウムおよびカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウムおよびマ
グネシウム塩など）、有機塩基（たとえば有機アミン）による塩（ベンザチン塩
、ジシクロヘキシルアミン塩、ヒドラバミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩
、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド塩、ｔ−ブチルアミン塩など）、およびアルギニ
ン、リシンなどのアミノ酸による塩等が挙げられる。塩基性窒素含有基を、低級
アルキルハライド（たとえばメチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、
ブロミドおよびヨージド）、ジアルキルスルフェート（たとえばジメチル、ジエ
チル、ジブチルおよびジアミルスルフェート）、長鎖ハライド（たとえばデシル
、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨージド）
、アラルキルハライド（たとえばベンジルおよびフェネチルブロミド）およびそ
の他などの作用物質で第４級化してもよい。

【００２１】また本発明において、本発明化合物のプロドラッグや溶媒化合物も意図される
。本明細書で用いる語句“プロドラック”は、被検者に投与すると、代謝または
化学プロセスによって化学変換を受けて、式Ｉの化合物またはその塩および／ま
たは溶媒化合物を生成する化合物を意味する。式Ｉの化合物の溶媒化合物は、水
和物が好ましい。

【００２２】特定の場合、式Ｉの化合物およびその塩は、互変異性形状、たとえばＲ₅が水素で、Ｑ，ｐ，Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃およびＲ₄が前記と同意義である下記構造式の形状
およびその塩で存在しうる。

【化５】これらの互変異性体の全ては、本発明の一部として包含される。

【００２３】本発明化合物の全ての立体異性体、たとえばエナンチオマーやジアステレオマ
ーを含め、式Ｉの化合物のＲ置換基における不斉炭素に基づき存在しうる立体異
性体は、本発明の技術的範囲に属することが意図される。本発明化合物の個々の
立体異性体は、他の異性体と実質的に遊離しているか、またはたとえばラセミ化
合物として、あるいは他の全ての立体異性体ともしくは他の選択した立体異性体
と共に混和させてもよい。本発明化合物のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４
規格で規定されるＳまたはＲ配置を有することができる。本明細書を通じて、安定な成分および化合物を付与するように、基およびその
置換基が選定されている。

【００２４】好ましい化合物本発明の好ましい化合物は、式Ｉにおいて、Ｑがそれが結合する原子と共に合
して、ピリジン、ピリミジン、ピラゾールまたはイミダゾールを形成する、およ
びｐ，Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄およびＲ₅の１以上、好ましくは全てが下記に示す定義から選定される化合物およびその塩である。ｐは０、１または２；各Ｒ₁はそれぞれ独立して、水素、−ＯＲ₆、−Ｚ₄−ＮＲ₇Ｒ₈、−Ｚ₄−Ｎ（Ｒ ₁₂ ）−Ｚ₅−Ｒ₆、アルコキシ、ニトロ、ハロ、またはアルキル、アリールもしく
はヘテロシクロから選ばれ、これらのそれぞれは非置換またはＺ₁，Ｚ₂およびＺ ₃ で置換；Ｒ₂は水素、−Ｚ₄−Ｎ（Ｒ₉）−Ｚ₅−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、またはアルキル（該アルキ
ルは非置換またはＺ₁，Ｚ₂およびＺ₃で置換）から選ばれ；Ｒ₃は水素またはアルキルから選ばれ；Ｒ₄はＺ₁，Ｚ₂およびＺ₃の１または２つで置換されたフェニルで、該Ｚ₁，Ｚ₂ およびＺ₃置換基が水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｚ₄−ＮＺ₇ Ｚ₈またはヘテロシクロから選ばれ；およびＲ₅は水素である。Ｑがそれが結合する原子と共に合して、ピリジンを形成する化合物が、特に好
ましい。

【００２５】製造の方法式Ｉの化合物は、たとえば以下に示す反応式Ｉ〜Ｖに記載の方法によって製造
することができる。当業者であれば、溶媒、温度、圧力および他の反応条件を容
易に選定することができる。参考までに、引用した文献の全てをそっくりそのま
ま、本明細書に組み入れる。出発物質は、商業上入手可能か、あるいは当業者に
よって容易に製造される。

【００２６】本明細書に記載の方法は、出発物質および／または試薬を溶液で用いるか、あ
るいは別法として、適切には、１以上の出発物質もしくは試薬を固形支持体に結
合させて、実施することができる［（１）Ｔhompson Ｌ．Ａ．、Ｅllman Ｊ．
Ａ．の「Ｃhemical Ｒeviews」（９６、５５５−６００、１９９６年）；（２）Ｔerrett Ｎ．Ｋ．、Ｇardner Ｍ．、Ｇordon Ｄ．Ｗ．、Ｋobylecki Ｒ．Ｊ．、Ｓteele Ｊ．の「Ｔetrahedron」（５１、８１３５−８１７３、１９９５年）；（３）Ｇallop Ｍ．Ａ．、Ｂarrett Ｒ．Ｗ．、Ｄower Ｗ．Ｊ．、Ｆodor Ｓ．Ｐ．Ａ．、Ｇordon Ｅ．Ｍ．の「Ｊournal of Ｍedicinal Ｃhemistry」（３７、１２３３−１２５１、１９９４年）；（４）Ｇordon Ｅ．Ｍ．、Ｂarrett Ｒ．Ｗ，、Ｄower Ｗ．Ｊ．、Ｆodor Ｓ．Ｐ．Ａ．、Ｇal
lop Ｍ．Ａ．の「Ｊournal of Ｍedicinal Ｃhemistry」（３７、１３８５ −１４０１、１９９４年）；（５）Ｂalkenhohl Ｆ．、von dem Ｂussche− Ｈunnefeld、Ｌansky Ａ．、Ｚechel Ｃ．の「Ａngewandte Ｃhemie Ｉnter
national Ｅdition in Ｅnglish」（３５、２２８８−２３３７、１９９６年
）；（６）Ｂalkenhohl Ｆ．、von dem Ｂussche−Ｈunnefeld、Ｌansky Ａ
．、Ｚechel Ｃ．の「Ａngewandte Ｃhemie」（１０８、２４３６−２４８７、１９９６年）；および（７）Ｓofia Ｍ．Ｊ．の「Ｄrugs Ｄiscovery Ｔod
ay」（１、２７−３４、１９９６年）参照］。

【００２７】反応式Ｉ

【化６】Ｌ₁，Ｌ₂＝ハロ、トリフレート、トシレートまたはメシレートなどの脱離可能
基

【００２８】反応式Ｉで示されるように、適当にニトロ置換した、脱離可能基Ｌ₁およびＬ₂ （たとえばハロ）を有する化合物１を適当な溶媒中、炭酸ナトリウム、カリウム
またはセシウムなどの塩基、またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（“ＤＢＵ”
）などのアミンの存在下で、置換イミダゾール２と反応させて、イミダゾール誘
導体３を得ることができる［Ｄaveyらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（３４、２６７１、１９９１年）参照］。最終化合物ＩのＲ₁が水素の場合、必要に応じてＬ₂が
存在してもよい。また最終化合物Ｉに２以上のＲ₁基が存在する場合、環Ｑ上に１以上のＬ₂基を存在させてよい。また反応は、塩化第一銅、臭化第一銅または沃化第一銅などの銅Ｉ塩の存在下で行なってもよい［Ｓitkinaらの「Ｋhim Ｇe
terotskil Ｓoed」（１４３、１９６６年）；Ｇrimmettらの「Ａust．Ｊ．Ｃhe
m．」（３２、２２０３、１９７９年）；Ｓugayaらの「Ｓynthesis」（７３、１
９９４年）参照］。化合物１の好ましい脱離可能基（特にＬ₁）は、銅Ｉ塩存在下のＦおよびＣｌ、および銅Ｉ塩存在下のＢｒおよびＩである。

【００２９】次に化合物３のニトロ基を、当該分野で公知の方法で［たとえばＨudlickyの “有機化学の還元”（ウィリィ、１９８４年）参照］、たとえば接触水素添加に
より、またはＳｎＣｌ₂、ＦｅＣｌ₃、ナトリウム・ジチオナイトなどの使用によ
り還元して、対応するアミン４を得ることができる。Ｒ₅が水素のとき、アミン４をイソシアネート５で処理して、尿素化合物７に変換しうる。別法として、アミン４を先ず、ジイソプロピルエチルアミンなどの
有機塩基の存在下で、アリール・クロロホルメートと反応させて、中間体アリー
ルカルバメートを得ることができる。このカルバメートを所定のアミン６で処理
して、尿素化合物７を得る。

【００３０】尿素化合物７の所望イミダゾピラジン８への環化は、ピリジンの存在下ホスホ
リルクロリドを用い、クロロイミデート中間体を経由して実施することができる
（Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４１９１７６６参照）。また同じクロロイミデート中間体
を経由する反応進行を付与しうる、ＰＯＣｌ₃以外の試薬（たとえばｐ−トルエンスルホニルクロリド、ＰＣｌ₅等）も使用することができる。化合物８のＬ₂基
が存在する場合、これをＲ₁で置換、すなわち、塩基の存在下Ｒ₁を有する化合物
と接触させて、式Ｉの化合物を形成する。

【００３１】環化工程において、Ｒ₂が水素のとき、１，２−および１，５−部位異性体（r
egioisomer）が形成され、ここで、化合物７のイミダゾール環の２位および５位
炭素はそれぞれ、最終生成物の縮合イミダゾール環の橋頭炭素となる。１，５−
部位異性体は式Ｉの化合物を付与し、対応する１，２−部位異性体は下記式の化
合物を付与する。

【化７】

【００３２】式Ｉの化合物を、その対応する１，２−部位異性体から実質的に遊離して得る
のが好ましい。分別結晶またはシリカゲルもしくはＣ−１８におけるクロマトグ
ラフィーにより、１，２−異性体から所望の１，５−部位異性体を分離すること
ができる。イミダゾール２のＲ₂およびＲ₃が水素のとき、当該分野で公知の方法により、
反応連鎖の後の時点で、好ましいＲ基を導入することができる。

【００３３】反応式ＩＩ

【化８】

【００３４】反応式ＩＩで示されるように、アミノイミダゾール誘導体４をカルボニルジイ
ミダゾール（ＣＤＩ）もしくはチアカルボニルジイミダゾール、またはこれに代
えて、ホスゲンもしくはホスゲン等価物と反応させて、イミダゾピラジン誘導体
９を得ることができる［Ｄaveyらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（３４、２６７１、１９９１年）参照］。またイミダゾピラジン誘導体９は、その互変異性体９ａで
も存在しうる。Ｒ₂が水素のとき、反応式Ｉと同様、部位異性体混合物の可能性があり、上述の方法などで、１，２−異性体から所望の１，５−異性体を分離することが好ま
しい。

【００３５】イミダゾピラジン誘導体９を、ホスホリルクロリドまたは類似試薬（たとえば
ＳＯＣｌ₂、ＰＣｌ₅、ＰＰｈ₃／ＣＣｌ₄等）の存在下で、そのクロロイミデート
１０に変換することができ、そして、化合物１０を必要とされる、炭酸ナトリウ
ム、カリウムまたはセシウムなどの塩基、またはトリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、ＤＢＵなどのアミン塩基の存在下、適当なアミン１１と反応
させて、化合物８を得る［Ｄaveyらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（３４、２６７１、１９９１年）参照］。化合物８を反応式Ｉの記載に準じ、式Ｉの化合物に変換
することができる。

【００３６】以下の反応式に示されるように、化合物１０にチオールを加えることにより、
化合物１０をチオエーテル１２に変化しうる。式Ｉの化合物への変換は、塩化第
二水銀または酢酸第二水銀などの水銀ＩＩ塩の存在下、アミン１１の添加によっ
て行なうことができる［Ｆoloppeらの「Ｈeterocycles」（３６、６３、１９９３年）参照］。

【化９】Ｒａ＝低級アルキル、アラルキル、アリール

【００３７】反応式ＩＩＩ

【化１０】Ｌ₁，Ｌ₂＝ハロ、トリフレート、トシレートまたはメシレートなどの脱離可能
基

【００３８】反応式ＩＩＩで示されるように、適当にアミノ置換した複素環１３（ここで、
Ｌ₁およびＬ₂は前記と同意義である）を、下記２つの方法のいずれかで、対応す
るアミド１６に変換しうる。１）ペプチドカップリング操作、たとえば当該分野で公知の標準法［たとえば
Ｂodanszkyの“ペプチド合成の原理”（スプリンガー−ベルラグ、１９８４年）
；ＢodanszkyおよびＢodanskyの“ペプチド化学のプラクチス”（スプリンガー −ベルラグ、１９８４年）参照］を用いて、Ｎ−保護イミダゾールカルボン酸１
４と直接カップリング反応させた後、窒素保護基Ｐを脱離するか［たとえばＧre
eneの“有機合成の保護基”（ウィリィ、１９９１年）参照］、または２）化合物１３を、たとえば当該分野で公知の方法で製造したニ量体１５と反
応させる［ＫasinaおよびＮematollahiの「Ｓynthesis」（１６２、１９７５年）；Ｇodefrolらの「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」（２９、３７０７、１９６４年）参照
］方法。

【００３９】窒素保護基の具体例としては、カルボベンジルオキシまたはｔ−ブトキシカル
ボニルが挙げられる。またニ量体１５は、式：

【化１１】のイミダゾールカルボン酸をカップリング反応させて、すなわち、該酸を、好ま
しくはジメチルホルムアミドおよび熱の存在下、塩化チオニルまたは塩化オキサ
リルと接触させることにより製造することもできる。次にアミド１６を、反応式Ｉにおける化合物１から化合物３への変換で記載し
たのと類似の方法で、イミダゾオキソピラジン９に変換しうる。次いで化合物９
の化合物Ｉへの変換は、反応式ＩＩの記載に準じて行なうことができる。

【００４０】反応式ＩＶ

【化１２】

【００４１】反応式ＩＶで示されるように、ジアミノ複素環１７または２３とグリオキソレ
ート１８（Ｒｂ＝アルキル、特にメチルまたはエチル）の縮合から誘導される、
保護ヘテロシクロ−置換オキソピラジン２０を、水素化ナトリウム、ｎ−ブチル
リチウム、炭酸リチウム、ナトリウム、カリウムまたはセシウムなどの塩基の存
在下、トシルメチルイソシアニド（“ＴＯＳＭＩＣ”）と反応させて、ヘテロシ
クロ−置換イミダゾピラジン２１を得ることができる［Ｓilvestriらの「Ｊ．Ｈ
eterocyclic Ｃhem．」（３１、１０３３、１９９４年）；Ｍassaらの「Ｊ．Ｈ
eterocyclic Ｃhem．」（３０、７４９、１９９３年）参照］。窒素保護基Ｐの
脱離後、化合物２１の化合物Ｉ（Ｒ₂，Ｒ₃＝Ｈ）への変換は、反応式ＩＩに記載
の方法によって行なうことができる。

【００４２】反応式Ｖ

【化１３】Ｌ₁＝ハロ、トリフレート、トシレートまたはメシレートなどの脱離可能基Ｐ，Ｐ’＝窒素保護基

【００４３】反応式Ｖで示されるように、適当にモノ保護および置換した複素環式ジアミン
２３を、アルコール溶媒（たとえばメタノール）中、グリオキシレート（Ｒ₁＝アルキル、特にメチルまたはエチル）と反応させて、化合物２４を得ることがで
きる。化合物２４を、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、炭酸リチウム、
ナトリウム、カリウムまたはセシウムなどの塩基の存在下で、トシルメチルイソ
シアニド（“ＴＯＳＭＩＣ”）と反応させて、ヘテロシクロ−置換イミダゾール
２５を得ることができる。化合物２５からの窒素保護基Ｐ，Ｐ’の脱離（Ｐ，Ｐ
’は共に酸素であってよく、この場合、ＮＯ₂基は還元剤、たとえば水素、ＳｎＣｌ₂、ＦｅＣｌ₃、ＴｉＣｌ₃等によって還元されるだろう）および環化により、ヘテロシクロ−置換イミダゾピラジン２６を得る。化合物２６の化合物Ｉへの
変換は、反応式ＩＩに記載の方法で行なうことができる。

【００４４】実用性本発明化合物は、たんぱくチロシンキナーゼ、特にＬｃｋ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、
Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＢｌｋなどのＳｒｃ−ファミリーキナー
ゼを抑制することから、免疫学的障害などのたんぱくチロシンキナーゼ−関連障
害の、予防および治療を含む処置に有用である。“たんぱくチロシンキナーゼ−
関連障害”は、異常なチロシンキナーゼ活性から生じる障害、および／またはこ
れら酵素の１つ以上の抑制によって軽減される障害である。たとえば、Ｌｃｋ抑
制剤は、Ｌｃｋ抑制がＴ細胞活性化をブロックするので、かかる障害の幾つかの
処置（たとえば自己免疫疾患の処置）に重要である。Ｔ細胞活性化および増殖を
含むＴ細胞仲介疾患の処置は、本発明の特に好ましい実施態様である。Ｔ細胞活
性化および増殖を選択的にブロックする化合物が好ましい。本発明化合物にあっ
て、酸化ストレスによって内皮細胞ＰＴＫの活性化をブロックすることにより、
好中球結合を誘発する癒合分子（adhesion molecules）の表面発現を制限する化合物や、好中球活性化に必要なＰＴＫを抑制する化合物は、たとえば虚血およ
び再灌流傷害の処置に有用である。

【００４５】すなわち、本発明は、たんぱくチロシンキナーゼ−関連障害の処置方法を提供
し、該処置法は、該処置を必要とする被検者に、式Ｉの化合物の少なくとも１種
の有効量を投与する工程から成る。この方法で、本発明化合物と共に、以下に記
載されるような他の治療薬を使用してもよい。本発明方法において、かかる他の
治療薬を、本発明化合物の投与の前に、同時にまたは後に投与することができる
。

【００４６】本発明化合物のたんぱくチロシンキナーゼ−関連障害の処置における使用は、
これらに限定されるものでないが、一定範囲の障害の処置によって例示され、か
かる障害としては、たとえば移植［器官移植、急性移植または異種移植もしくは
同種移植（たとえば熱傷の処置に使用）］拒絶；器官移植、心筋梗塞、発作ある
いは他の原因によって受けるような虚血性または再灌流傷害；移植耐性誘発；関
節炎（慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎または変形性関節症など）；多発性硬化
症；気腫などの慢性閉塞肺疾患（ＣＯＰＤ）；潰瘍性大腸炎やクローン病を含む
炎症性腸疾患；狼瘡（全身性紅斑性狼瘡）；対宿主性移植片病；接触過敏症、遅
延型過敏症およびグルテン感受性腸症（腹腔疾患）を含むＴ細胞仲介過敏性疾患
；乾癬；接触皮膚炎（毒ｉｖｙに基づくものを含む）；橋本甲状腺炎；シェーグ
レン症候群；グレーヴズ病などの自己免疫甲状腺機能亢進症；アジソン病（副腎
の自己免疫疾患）；自己免疫多腺疾患（自己免疫多腺症候群としても公知）；自
己免疫脱毛症；悪性貧血；白斑；自己免疫下垂体機能低下症；ギャン−バレー症
候群；他の自己免疫疾患；ＬｃｋまたはＳｒｃなどの他のＳｒｃ−ファミリーキ
ナーゼを活性化もしくは過発現する（overexpressed）癌、たとえば結腸癌腫および胸腺腫、またはＳｒｃ−ファミリー・キナーゼ活性が腫瘍成長もしくは生存
を促進する癌；糸球体腎炎，血清病；じんま疹；呼吸性アレルギー（ぜん息、枯
草熱、アレルギー性鼻炎）または皮膚アレルギーなどのアレルギー性疾患；強皮
症；菌状息肉腫；急性炎症性反応（たとえば急性呼吸困難および虚血／再灌流傷
害）；湿疹；ベーチェット病；手掌足底膿疱症；壊疽性膿皮症；セザール症候群
；アトピー性皮膚炎；全身性硬化症；および斑状強皮症が挙げられる。また本発
明は、上述のアトピー性皮膚炎などの障害の処置方法も提供し、この処置法は、
たんぱくチロシンキナーゼを抑制しうる化合物の投与による。

【００４７】Ｌｃｋ以外のＳｒｃ−ファミリー・キナーゼ、たとえばＨｃｋおよびＦｇｒは
、好中球のＦｃガンマレセプタ誘発レスピラトリーバースト、並びに単球および
大食細胞のＦｃガンマレセプタ反応において重要である。本発明化合物は、好中
球のＦｃガンマ誘発レスピラトリーバースト反応を抑制し、かつＬｃｋを発現し
ない単球細胞系ＴＨＰ−１におけるＴＮＦアルファのＦｃガンマ依存性増殖も抑
制する。Ｆｃガンマレセプタ依存性好中球、単球および大食細胞反応を抑制する
能力は、本発明化合物に対して、そのＴ細胞への効果を越えて、付加的な抗炎症
活性をもたらす。この活性は特に、たとえば関節炎あるいは炎症性腸疾患などの
炎症性疾患の処置に価値がある。特に、本発明化合物は、自己免疫糸球体腎炎や
、腎において腎損傷に導くＦｃガンマレセプタ反応を引き起す免疫複合体の沈着
によって誘発される他の場合の糸球体腎炎の処置の場合に価値がある。また本発
明化合物は、他の手段、たとえばリポポリサッカライド（ＬＰＳ）によって誘発
するＴＮＦアルファの増殖も抑制する。すなわち、かかる化合物は、毒性ショッ
ク、敗血性ショック、あるいは細菌感染で誘発するＬＰＳによって起る他の疾患
の処置の場合に価値がある。

【００４８】さらに、Ｌｃｋ以外のＳｒｃファミリー・キナーゼ、たとえばＬｙｎおよびＳ
ｒｃは、ぜん息、アレルギー性鼻炎、および他のアレルギー性疾患において重要
な役割を演じる肥満細胞および好塩基球のＦｃイプシロンレセプタ誘発脱顆粒に
重要である。Ｆｃイプシロンレセプタは、ＩｇＥ−抗原複合体によって刺激され
る。本発明化合物は、Ｌｃｋを発現しない好塩基球細胞系ＲＢＬに含まれる、Ｆ
ｃイプシロン誘発脱顆粒反応を抑制する。Ｆｃイプシロンレセプタ依存性肥満細
胞および好塩基球反応を抑制する能力は、本発明化合物に対して、そのＴ細胞へ
の効果を越えて、付加的な抗炎症活性をもたらす。特に本発明化合物は、ぜん息
、アレルギー性鼻炎、および他の場合のアレルギー性疾患の処置の場合に価値が
ある。

【００４９】本発明化合物の単球、大食細胞、Ｔ細胞等に対する組合せ活性は、上述のいず
れかの障害の処置において価値を有しうる。個々の具体例において、本発明化合物は、その病因に拘らず上述の具体的な障
害の処置に有用であり、たとえば移植拒絶、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、
慢性閉塞肺疾患、炎症性腸疾患、狼瘡、対宿主性移植片病、Ｔ細胞仲介過敏性疾
患、乾癬、橋本甲状腺炎、キャン−バレー症候群、癌、接触皮膚炎、アレルギー
性鼻炎、ぜん息、虚血性または再灌流傷害などのアレルギー性疾患、またはＰＴ
Ｋとの関連に無関係のアトピー性皮膚炎の処置が挙げられる。

【００５０】また本発明は、たんぱくチロシンキナーゼ−関連障害を処置しうる式Ｉの化合
物の少なくとも１種の有効量と、医薬的に許容しうるビヒクルまたは稀釈剤から
成る医薬組成物をも提供する。本発明組成物は、以下に記載の他の治療薬を含有
してもよく、また医薬製剤の分野で周知といった技法に従って、たとえば、通常
の固体または液体ビヒクルあるいは稀釈剤並びに所望投与の型式に適切な種類の
医薬用の添加成分（たとえば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、フレーバー
等）を用いることによって調合することができる。

【００５１】式Ｉの化合物は、適当ないずれの手法によっても投与することができ、たとえ
ば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤または粉剤などの形状で経口投与；舌下投与；頬
投与（バッカル剤）；皮下、静脈内、筋肉内もしくは胸骨内注射または注入技法
（たとえば無菌の注射用水性もしくは非水性溶液または懸濁液で）による非経口
投与；吸入噴霧などによる鼻投与；クリームまたは軟膏などの形状で局所投与；
または坐剤などの形状で直腸投与し、非毒性の医薬的に許容しうるビヒクルまた
は稀釈剤含有の単位投与剤形で投与することができる。本発明化合物は、たとえ
ば即座の放出または長期放出に適する形態で投与してもよい。即座放出または長
期放出は、本発明化合物を含有する適当な医薬組成物の使用によって、あるいは
特に長期放出の場合は、皮下インプラントもしくは浸透ポンプなどの部材の使用
によって達成することができる。また本発明化合物は、リポソームで（liposoma
lly）投与してもよい。

【００５２】経口投与用組成物の具体例としては、たとえば嵩を増やす微結晶セルロース、
懸濁剤のアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム、増粘剤のメチルセルロース
、および当該分野で知られているような甘味剤やフレーバーを含有しうる懸濁液
；たとえば微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、スターチ、ステアリン酸マ
グネシウムおよび／またはラクトースおよび／または当該分野で知られているよ
うな他の賦形剤、結合剤、エキステンダー、崩壊剤、稀釈剤および潤滑剤を含有
しうる即放出（immediate release）錠剤が挙げられる。また本発明化合物は、
舌下および／または頬投与によって、口腔内を輸送することもできる。成形錠剤
、圧縮錠剤または凍結乾燥錠剤も、使用しうる剤形の具体例である。

【００５３】組成物の具体例として、本発明化合物を速溶解希釈剤、たとえばマンニトール
、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリンといっしょに配合
したものが挙げられる。またこのような配合物に、高分子量賦形剤、たとえばセ
ルロース（アビセル（avicel））またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含
ませてもよい。さらにまた、かかる配合物は、粘膜密着を助成する賦形剤、たと
えばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム（ＳＣＭＣ）、
無水マレイン酸コポリマー（たとえばＧantrez）；および放出をコントロールす
る作用物質、たとえばポリアクリル酸コポリマー（たとえばＣarbopol９３４）を含有してもよい。また潤滑剤、滑剤、フレーバー、着色剤および安定化剤も、
加工や使用の容易さのために加えてもよい。鼻エアロゾルまたは吸入投与用組成物の具体例としては、たとえばベンジルア
ルコールもしくは他の適当な保存剤、生物学的利用能を高める吸収促進剤、およ
び／または当該分野で知られているような他の可溶化もしくは分散剤を含有しう
る食塩水溶液が挙げられる。

【００５４】非経口投与用組成物の具体例としては、たとえば適当な非毒性の非経口投与に
許容しうる希釈剤もしくは溶剤、たとえばマンニトール、１，３−ブタンジオー
ル、水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液、または他の適当な分散もしく
は湿潤および懸濁剤（合成モノおよびジクリセライドを含む）、およびオレイン
酸を含む脂肪酸を含有しうる、注射用溶液または懸濁液が挙げられる。直腸投与用組成物の具体例としては、たとえば適当な非刺激性賦形剤、たとえ
ばココアバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコール（これ
らは、常温で固体であるか、直腸腔内で液化および／または溶解して薬物を放出
する）を含有しうる坐剤が挙げられる。局所投与用組成物の具体例としては、プラスチベース（Ｐlastibase）（鉱油をポリエチレンでゲル化したもの）などの局所用担体が挙げられる。

【００５５】本発明化合物の有効量は、当業者によって適宜選定されてよく、たとえば成人
の場合で、１日当り活性化合物約０．１〜１００ｍｇ／体重（ｋｇ）の投与量が
挙げられ、１日当り１回の単一用量または２〜４回の分割用量で投与されてよい
。個々の被検者に対して、特有の投与量および投与頻度を変化させてよく、また
これらは、使用する特定化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用長さ、
被検者の種、年令、体重、総体的健康、性別およびダイエット、投与の型式およ
び時間、排泄速度、薬物の組合せ、および個々の症状のきびしさに左右されるこ
とが理解されよう。処置に好ましい被検体としては、たんぱくチロシンキナーゼ
−関連障害にかかりやすい、動物、最も好ましくはヒトなどの哺乳類や、イヌ、
ネコなどの家畜が挙げられる。

【００５６】本発明化合物は、その１種または２種以上の混合物でおよび／またはたんぱく
チロシンキナーゼ−関連障害の処置に有用な他の適当な治療薬、たとえば本発明
化合物以外のＰＴＫ抑制剤、抗炎症剤、抗増殖剤、化学療法剤および免疫抑制薬
と組合せて使用することができる。

【００５７】かかる他の治療薬の具体例としては、シクロスポリン（たとえばシクロスポリ
ンＡ）；ＣＴＬＡ４−Ｉｇ；抗体、たとえば抗ＩＣＡＭ−３、抗ＩＬ−２レセプ
タ（抗Ｔａｃ）、抗ＣＤ４５ＲＢ、抗ＣＤ２、抗ＣＤ３（ＯＫＴ−３）、抗ＣＤ
４、抗ＣＤ８０、抗ＣＤ８６、モノクローナル抗体ＯＫＴ３；ＣＤ４０とｇｐ３
９の相互作用のブロック剤、たとえばＣＤ４０および／またはｇｐ３９に対し特
異的な抗体（すなわち、ＣＤ１５４）；ＣＤ４０とｇｐ３９から構成される融合
たんぱく（ＣＤ４０ＩｇおよびＣＤ８ｇｐ３９）；ＮＦ−カッパＢ機能の抑制剤
、たとえばデオキシスペルグアリン（ＤＳＧ）などの核転座抑制剤；非ステロイ
ド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、たとえばイブプロフェン；ステロイド、たとえ
ばプレドニゾンまたはデキサメタゾン；金化合物；抗増殖剤、たとえばメトトレ
キセート；ＦＫ５０６（タクロリマス（tacrolimus）、プログラフ（Ｐrograf）
）；ミコフェノレート・モフエチル（mycophenolate mofetil）；細胞毒薬、た
とえばアザチオプリンおよびシクロホスファミド；ＴＮＦ−α抑制剤、たとえば
テニダプ（tenidap）；抗ＴＮＦ抗体もしくは可溶性ＴＮＦレセプタ；ラパミシン（シロリマス（sirolimus）またはラパムネ（Ｒapamune））；レフルニミド（
leflunimide）（アラバ（Arava））；およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ
−２）抑制剤、たとえばセレコキシブ（celecoxib）（セレブレックス（Ｃelebr
ex））およびロフエコキシブ（rofecoxib）（ビオックス（Ｖioxx））またはこれらの誘導体；並びに以下の特許文献開示のＰＴＫ抑制剤が挙げられる。Ｕ．Ｓ．特許出願Ｎｏ．６０／０６９１５９（１９９７年１２月９日出願、代
理人ドケットＮｏ．ＱＡ２０２ａ^*）、同Ｎｏ．０９／０９７３３８（１９９８年６月１５日出願、代理人ドケットＮｏ．ＱＡ２０２ｂ）、同Ｎｏ．６０／０５
６７９７（１９９７年８月２５日出願、代理人ドケットＮｏ．ＱＡ２０５^*）、同Ｎｏ．０９／０９４７９７（１９９８年６月１５日出願、代理人ドケットＮｏ
．ＱＡ２０５ａ）、同Ｎｏ．６０／０６５０４２（１９９７年１１月１０日出願
、代理人ドケットＮｏ．ＱＡ２０７^*）、および同０９／１７３４１３（１９９８年１０月１５日出願、代理人ドケットＮｏ．ＱＡ２０７ａ^*）。Ｕ．Ｓ．特許出願Ｎｏ．６０／０５６７７０（１９９９年８月２５日出願、代
理人ドケットＮｏ．ＱＡ２０２^*）およびその下記に示される引用文献を参照：Ｈollenbaugh Ｄ．、Ｄouthwright Ｊ．、ＭｃＤonald Ｖ．およびＡruffo
Ａ．の「Ｊ．Ｉmmunol．Ｍethods（ネーデルラント）」（１８８（１）、１−７
頁、１９９５年１２月１５日），“開裂可能なＣＤ４０Ｉｇ融合たんぱくおよび
ｓｇｐ３９への結合”；Ｈollenbaugh Ｄ．、Ｇrosmaire Ｌ．Ｓ．、Ｋullas Ｃ．Ｄ．、Ｃhalupny Ｎ．Ｊ．、Ｂraesch−Ａndersen Ｓ．、Ｎoelle Ｒ．Ｊ．、Ｓtamenkovic Ｉ．、Ｌedbetter Ｊ．Ａ．およびＡruffo Ａ．の「ＥＭＢＯＪ（イングランド）」（１１（１２）、４３１３−４３２１頁、１９
９２年１２月），“ＴＮＦ遺伝子ファミリーの一員であるヒトＴ細胞抗原ｇｐ３
９は、ＣＤ４０レセプタのリガンドである：可溶性形状のｇｐ３９のＢ細胞相互
刺激活性による発現”；およびＭoreland Ｌ．Ｗ．らの「Ｎew Ｅngland Ｊ．of Ｍedicine」（３３７（３）、１４１−１４７頁、１９９７年），“慢性関節リウマチの組換えヒト腫瘍壊死因子レセプタ（ｐ７５）−Ｆｃ融合たんぱく
による発現”。

【００５８】上記他の治療薬は、本発明化合物と組合せて用いるとき、たとえばザ・フィジ
シャンズ・デスク・リファレンス（the Ｐhysician's Ｄesk Ｒeference）（
ＰＤＲ）に示される量または当業者によってそれ以外に選定される量で使用され
てよい。化合物（“試験化合物”）のＰＴＫ抑制剤としての活性の度合を確かめるのに
、以下に示すアッセイを採用することができる。後記実施例に記載の化合物を、
これらのアッセイの１つ以上で試験し、その活性を示す。

【００５９】Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ、Ｓｒｃ、ＢｌｋまたはＹｅｓを用
いる酵素アッセイ：たんぱくチロシンキナーゼＬｃｋ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ、Ｓｒｃ
、ＢｌｋおよびＹｅｓを用いて、下記アッセイを実施する。試験化合物の存在下、キナーゼ緩衝剤（２０ｍＭ−ＭＯＰＳ、ｐＨ７、１０ｍ
Ｍ−ＭｇＣｌ₂）中で、関心のあるたんぱくチロシンキナーゼを培養する。１μ Ｍ−ＡＴＰ、３．３μＣｉ／ｍｌ［３３Ｐ］ガンマ−ＡＴＰ、および０．１ｍｇ
／ｍｌ変性エノラーゼ［Ｃooper Ｊ．Ａ．、Ｅsch Ｆ．Ｓ．、Ｔaylor Ｓ．Ｓ．およびＨunter Ｔ．の「Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．」（２５９、７８３５−７８４１、１９８４年），“インビボおよびインビトロでチロシンたんぱくキナーゼ
が活用するエノラーゼおよびラクテート・デヒドロゲナーゼのホスホリル化部位
”の記載に準じ製造］の最終濃度に、基質を加えて反応を開始する。１０分後に
１０％トリクロロ酢酸、１００ｍＭピロリン酸ナトリウム、次いで２ｍｇ／ｍｌ
ウシ血清アルブミンを加えて、反応を止める。標識エノラーゼたんぱく基質が４
度で沈殿し、これをパッカード・ユニフィルター（Ｐackard Ｕnifilter）平板
上に取り、トップカウント（Ｔopcount）・シンチレーション計数器でカウントして試験化合物のたんぱくチロシンキナーゼ抑制活性を確かめる（活性は、得ら
れる標識エノラーゼたんぱくの量に反比例する）。試薬の正確な濃度および標識
の量は、必要に応じて変えることができる。

【００６０】このアッセイは、より精密な酵素速度諭のため外因基質を用いるときに有利で
あり、そして、容易に自動化される９６ウェル（well）フォーマットで行なうこ
とができる。さらに、Ｈｉｓ−標識たんぱくチロシンキナーゼ（下記）は、ＧＳ
Ｔ−たんぱくチロシンキナーゼ融合たんぱくと比べて、はるかに高い産生（prod
uction）収率および純度を付与する。

【００６１】たんぱくチロシンキナーゼは、商業上出所からあるいはここで記載の組換え法
にて得ることができる。組換えＬｃｋの製造の場合、昆虫細胞においてライフ・
テクノロジイーズ（Ｌife Ｔechnologies）（Ｇibco）のバキュロウイルス・ベ
クターｐＦastＢac Ｈｔａ（商業上入手可能）を用い、ヒトＬｃｋをＨｉｓ− 標識融合たんぱくとして製造する。ＰＣＲ（ポリメラーゼ鎖反応）で単離した、
ヒトＬｃｋをコードするＣＤＮＡをベクターに挿入し、製造者記載の方法でたん
ぱくを発現する。Ｌｃｋを親和性クロマトグラフィーで精製する。バキュロウイ
ルスを用いて昆虫細胞でＬｃｋを産生する場合は、Ｓpana Ｃ．、Ｏ’Ｒourke Ｅ．Ｃ．、Ｂolen Ｊ．Ｂ．およびＦargnoli Ｊ．の「Ｐrotein expressio
n and purification」（Ｖol．４、３９０−３９７頁、１９９３年），“Ｓpo
doptera frugiperda細胞においてグルタチオンＳ−トランスフェラーゼたんぱくとして発現されるチロシンキナーゼｐ５６ｌｃｋの分析”を参照。他のＳｒｃ
−ファミリーキナーゼの組換え産生の場合に、同様な方法が使用できる。

【００６２】細胞アッセイ：（１）細胞チロシンのホスホリル化Ｊurkat Ｔ細胞を試験化合物といっしょに培養し、次いでＣＤ３（モノクローナル抗体Ｇ１９−４）への抗体の添加によって刺激する。４分後にまたは別の
所定時間に、ＮＰ−４０洗浄剤含有のリーシス緩衝剤の添加で、細胞を溶解する
。抗ホスホチロシン免疫ブロット（immunoblotting）で、たんぱくのホスホリル
化を検出する。関心のある特定たんぱく、たとえばＺＡＰ−７０のホスホリル化
の検出は、抗ＺＡＰ−７０抗体を用いる免疫沈降、次いで抗ホスホチロシン免疫
ブロットで行なう。このような操作は、Ｓchieven Ｇ．Ｌ．、Ｍittler Ｒ．Ｓ．、Ｎadler Ｓ．Ｇ．、Ｋirihara Ｊ．Ｍ．、Ｂolen Ｊ．Ｂ．、Ｋanner Ｓ．Ｂ．およびＬedbetter Ｊ．Ａ．の「Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．」（２６９、２
０７１８−２０７２６、１９９４年），“ＵＶおよびＨ₂Ｏ₂誘発Ｔ細胞シグナル
形質導入における、ＺＡＰ−７０チロシンキナーゼ，ＣＤ４５およびＴ細胞レセ
プタ関与”およびその参考文献に記載されている。Ｌｃｋ抑制剤は、抗ＣＤ３抗
体で誘発される細胞たんぱくのチロシンホスホリル化を抑制する。

【００６３】Ｇ１９−４の製造については、Ｈansen Ｊ．Ａ．、Ｍartin Ｐ．Ｊ．、Ｂea
tty Ｐ．Ｇ．、Ｃlark Ｅ．Ａ．およびＬedbetter Ｊ．Ａ．の「Ｌeukocyte Ｔyping Ｉ」（Ａ．Ｂernard、Ｊ．Ｂoumsell、Ｊ．Ｄausett、Ｃ．Ｍilst
einおよびＳ．Ｓchlossman 著、（ニューヨーク：スプリンガー・ベルラグ）、
１９５−２１２頁、１９８４年），“作業場モノクローナル抗体で形成されるヒ
トＴリンパ球細胞表面分子”；およびＬedbetter Ｊ．Ａ．、Ｊune Ｃ．Ｈ．、Ｒabinovitch Ｐ．Ｓ．、Ｇrossman Ａ．、Ｔsu Ｔ．Ｔ．およびＩmboden Ｊ．Ｂ．の「Ｅur．Ｊ．Ｉmmunol．」（１８、５２５、１９８８年），“ＣＤ
４レセプタを介するシグナル形質導入：刺激対抑制活性はＣＤ３／Ｔ細胞レセプ
タに近いＣＤ４で調節される”を参照。

【００６４】（２）カルシウム・アッセイＬｃｋ抑制剤は、抗ＣＤ３抗体で刺激したＴ細胞のカルシウム動員をブロック
する。細胞にカルシウム指示薬染料インド（indo）−１を加え、抗ＣＤ３抗体、
たとえばモノクローナル抗体Ｇ１９−４で処理し、次いで流量血球計算法を用い
、Ｓchieven Ｇ．Ｌ．、Ｍittler Ｒ．Ｓ．、Ｎadler Ｓ．Ｇ．、Ｋirihara Ｊ．Ｍ．、Ｂolen Ｊ．Ｂ．、Ｋanner Ｓ．Ｂ．およびＬedbetter Ｊ．Ａ．の「Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．」（２６９、２０７１８−２０７２６、１９９４年）
“ＵＶおよびＨ₂Ｏ₂誘発Ｔ細胞シグナル形質導入における、ＺＡＰ−７０チロシ
ンキナーゼ，ＣＤ４５およびＴ細胞レセプタ関与”およびその参考文献に記載の
、ブルー／バイオレット・インド−１比の変化を記録することにより、カルシウ
ム動員を測定する。

【００６５】（３）増殖アッセイＬｃｋ抑制剤は、抗ＣＤ３抗体＋抗ＣＤ２８抗体で刺激されて成長する、正常
なヒト末梢血Ｔ細胞の増殖を抑制する。９６−ウェル平板に、ＣＤ３（たとえば
Ｇ１９−４）に対するモノクローナル抗体をコートし、抗体を結合せしめ、次い
で平板を洗う。平板に結合した抗体は、細胞の刺激に役立つ。ウェルに、試験化
合物＋抗ＣＤ２８抗体と共に、正常ヒト末梢血Ｔ細胞を加えて、共同刺激を与え
る。所定時間（たとえば３日）後、細胞に［３Ｈ］−チミジンを加え、新しく合
成したＤＮＡの中へ標識（label、ラベル）を組込むためさらに培養後、細胞を取り、シンチレーション計数器でカウントして、細胞増殖を測定する。

【００６６】次に挙げる実施例は、本発明の具体例を示し、本発明の技術的範囲を限定する
ものではない。実施例で用いる略語の意味は、以下の通りである。実施例の化合
物は、実施例番号とその製造工程で（たとえば“１Ａ”は実施例１の工程Ａの標
記化合物を意味する）、あるいは化合物が実施例の標記化合物である場合のみ実
施例番号で（たとえば“２”は実施例２の標記化合物を意味する）、識別する。

【００６７】略語ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミドＥｔＯＡｃ＝酢酸エチルＥｔＯＨ＝エタノールｈ＝時間Ｍｅ＝メチルＭｅＯＨ＝メタノール min．＝分Ｐｄ−Ｃ＝パラジウム／炭素Ｐｈ＝フェニルＲet．Ｔime＝保持時間ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン

【００６８】実施例１Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３
，２−ｅ］ピラジン−６−アミンの製造

【化１４】Ａ．Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボ
キサミド

【化１５】 −１０℃浴で冷却したＴＨＦ（１３ｍｌ）中の３−アミノ−２−クロロピリジ
ン（２．８７ｇ、２２．３ミリモル）に、ヘキサメチルジシラジド・ナトリウム
（５１ｍｌ、５１ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ）を加える。混合物を１ｈ攪拌し、次
いでＴＨＦ（２０ｍｌ）中のイミダゾールカルボニル二量体（２ｇ、１０．６ミ
リモル、上記反応式ＩＩＩの化合物１５参照）の懸濁液を加え、室温まで加温せ
しめる。混合物を２ｈ攪拌し、次いで酢酸で反応を抑える。反応液を減圧濃縮し
た後、水と飽和重炭酸ナトリウムを加える。水およびヘキサン洗浄しながら、固
体生成物を濾取し、次いで減圧乾燥して所望生成物１Ａを得る。

【００６９】Ｂ．イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６（５Ｈ）−オ
ン

【化１６】ジメチルアセトアミド（４０ｍｌ）中の１Ａ（１．８９ｇ、８．４９ミリモル
）および炭酸カリウム（３．５ｇ、２５．５ミリモル）の混合物を、６ｈ加熱還
流する。次いで反応混合物を減圧濃縮した後、水および飽和塩化アンモニウムを
加える。水洗浄しながら、固体生成物を濾取し、次いで減圧乾燥して所望生成物
１Ｂを得る。

【００７０】Ｃ．６−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン

【化１７】１Ｂ（１．３７ｇ、７．３６ミリモル）に、オキシ塩化リン（２０ｍｌ）を加
え、混合物を１２ｈ加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、氷浴で冷却する。残渣
に水を加え、飽和重炭酸ナトリウムで中和する。固体生成物を濾取し、カラムク
ロマトグラフィーで精製して、１Ｃを得る。

【００７１】Ｄ．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド
［３，２−ｅ］ピラジン−６−アミンＴＨＦ（０．４ｍｌ）中の２−クロロ−６−メチルアニリン（１２．４６ｍｇ
、０．０８８ミリモル）に、ヘキサメチルジシラジド・ナトリウム（ＴＨＦ中１
Ｍ、０．２２ｍｌ、０．２２ミリモル）を加え、反応液を０．５ｈ加熱還流する
。反応液を室温まで冷却し、ＴＨＦ（０．８ｍｌ）中の１Ｃ（１８ｍｇ、０．０
８８ミリモル）を加える。混合物を０．５ｈ加熱還流し、次いで室温まで冷却し
、酢酸で反応を抑える。反応液を減圧濃縮した後、水および飽和重炭酸ナトリウ
ムを加える。水およびヘキサンリンスしながら、固体生成物を濾過で単離し、次
いで減圧乾燥して、所望生成物１Ｄを得る。ＨＰＬＣ：３．２５５分（ＹＭＣＯＤＳ−ＡＣ１８Ｓ−５カラム、４．６
×５０ｍｍ、溶剤Ａ：９０％Ｈ₂Ｏ／１０％ＭｅＯＨ／０．２％Ｈ₃ＰＯ₄，溶剤Ｂ：１０％Ｈ₂Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０．２％Ｈ₃ＰＯ₄、０〜１００％Ｂの４分勾配および１００％Ｂで２分保持）

【００７２】実施例２〜６１Ｄの製造で用いたのと類似の方法で、１Ｃから、以下に示す化合物２〜６（
実施例２〜６）を製造する。これらの化合物は、式：

【化１８】で示される構造を有し、ここで、Ｗ₁は下記表１で定義付けられる。表１のＨＰＬＣ保持時間（Ret. time）は、実施例１の方法で得た。Ｗ₁中の“Ｘ₁”は、置換基というよりは、むしろ、式Ｉの化合物の残部へのＷ₁の結合点を示すものである。窒素上の不足の（unfilled）原子価は、水素の存在を示す。

【００７３】以下、化合物名とＷ₁およびＨＰＬＣ Ret. timeを示す。実施例番号（Ｅｘ．Ｎｏ．）２．Ｎ−（２−ブロモフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］
ピラジン−６−アミン３．Ｎ−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
リド［３，２−ｅ］ピラジン−６−アミン４．Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
リド［３，２−ｅ］ピラジン−６−アミン５．Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［
３，２−ｅ］ピラジン−６−アミン６．Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２
−ｅ］ピラジン−６−アミン表１

【化１９】

【化２０】

【００７４】実施例７２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ
］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６−アミンの製造

【化２１】Ａ．Ｎ−（２，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−
カルボキサミド

【化２２】氷／ＭｅＯＨ浴で冷却したＴＨＦ（１．４ｍｌ）中の３−アミノ−２，６−ジ
クロロピリジン（０．２８ｇ、１．７ミリモル）に、ヘキサメチルジシラジド・
ナトリウム（３．４ｍｌ、３．４モリモル）を加える。混合物を０．５ｈ攪拌し
た後、ＴＨＦ（２ｍｌ）中のイミダゾールカルボニル二量体（０．１６ｇ、０．
８６ミリモル）を加える。反応液を室温まで１５分間加温し、次いで酢酸で反応
を抑える。反応液を減圧濃縮し、次いで水および飽和重炭酸ナトリウムを加える
。水およびヘキサンリンスしながら、固体生成物を濾過で単離し、次いで減圧乾
燥して７Ａを得る。

【００７５】Ｂ．２−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６（
５Ｈ）−オン

【化２３】反応温度が１３０℃である以外は、１Ｂの場合と類似の方法により、化合物７
Ｂを製造した。

【００７６】Ｃ．２，６−ジクロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン

【化２４】１Ｃの場合と類似の方法により、化合物７Ｃを製造した。

【００７７】Ｄ．２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）イミダゾ［１，５
−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピリジン−６−アミン１Ｄの場合と類似の方法により、化合物７Ｄを製造した。ＨＰＬＣ Ret. time : ４．０６６分（実施例１の方法）

【００７８】実施例８Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６−アミンの製
造

【化２５】７Ｄ（３００ｍｇ、０．８７ミリモル）に、Ｎ−メチルピペラジン（５ｍｌ）
を加える。混合物を１８０℃に２ｈ加熱し、次いで室温まで冷却する。反応液に
水および飽和重炭酸ナトリウムを加え、数回水洗しながら、固体生成物を濾取す
る。生成物を減圧乾燥して、８を得る。ＨＰＬＣ Ret. time : ２．１１４分（実施例１の方法）

【００７９】実施例９〜４６８（実施例８）の場合と類似の方法により、以下に示す化合物９〜４６（実施
例９〜４６）を製造する。これらの化合物は、式：

【化２６】で示される構造を有し、ここで、Ｒ₁およびＷ₁は下記表２で定義付けられる。表
２のＨＰＬＣ Ret. timeは、実施例１の方法で得た。Ｒ₁，Ｗ₁中の“Ｘ₁”およ
び“Ｘ₂”は、置換基というよりは、むしろ、式Ｉの化合物の残部へのそれぞれＲ₁およびＷ₁の結合点を示すものである。窒素上の不足の原子価は、水素の存在
を示す。以下、化合物名とＲ₁，Ｗ₁およびＨＰＬＣ Ret. time を示す。Ｅｘ．Ｎｏ．９．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（４−モルホリニル）イミ
ダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６−アミン１０．Ｎ⁶−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ²−［２−（４−モルホリ
ニル）エチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２，６
−ジアミン１１．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［２−（４−モルホリニ
ル）エトキシ］イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６−ア
ミン１２．Ｎ⁶−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ²−（３−ピリジニルメチ
ル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２，６−ジアミン１３．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（２−メトキシエトキシ
）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６−アミン１４．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（１−ピペラジニル）イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６−アミン１５．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（３，５−ジメチル−１
−ピペラジニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６−
アミン１６．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−[４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
−６−アミン１７．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（４−フェニル−１−ピ
ペラジニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６−アミ
ン１８．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（１−ピペリジニル）イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６−アミン１９．２−（４，１’−ビピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−クロロ−６−メ
チルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６−ア
ミン２０．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペ
リジニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６−アミン２１．Ｎ⁶−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ²−メチル−Ｎ²−（１− メチル−４−ピリペリジニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピ
ラジン−２，６−ジアミン２２．Ｎ⁶−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ²−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］−Ｎ²−エチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２，６−ジアミン２３．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６−アミン２４．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（４−エチル−１−ピペ
ラジニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６−アミン２５．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（４−シクロヘキシル−
１−ピペラジニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６
−アミン２６．Ｎ⁶−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ²，Ｎ²−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２，６−ジアミン２７．Ｎ⁶−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ²，Ｎ²−ジエチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピリジン−２，６−ジアミン２８．Ｎ²−ブチル−Ｎ⁶−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ²−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２，６−ジアミン２９．２−クロロ−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］
ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６−アミン３０．Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６−アミン３１．Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（１−ピペラジニル）イミダゾ
［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６−アミン３２．Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（３，５−ジメチル−１−ピペ
ラジニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６−アミン３３．Ｎ⁶−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ²，Ｎ²−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２，６−ジアミン３４．Ｎ⁶−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ²−メチルイミダゾ［１，
５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２，６−ジアミン３５．Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（４−モルホリニル）イミダゾ
［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６−アミン３６．Ｎ⁶−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ²−メチルイミダゾ［１，５−ａ
］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２，６−ジアミン３７．Ｎ²−（２−アミノエチル）−Ｎ⁶−（２−クロロ−６−メチルフェニル）
イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２，６−ジアミン３８．Ｎ⁶−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ²−（２−ヒドロキシエチ
ル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２，６−ジアミン
３９．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［４−（２，２，２−ト
リフルオロエチル）−１−ピペラジニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，
２−ｅ］ピラジン−６−アミン４０．Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［４−（２，２，２−トリフル
オロエチル）−１−ピペラジニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ
］ピラジン−６−アミン４１．Ｎ⁶−（２−アミノエチル）−Ｎ⁶−（２，６−ジクロロフェニル）イミダ
ゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２，６−ジアミン４２．Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
−６−アミン４３．Ｎ−シクロプロピル−３，５−ジクロロ−４−［［２−（４−メチル−１
−ピペラジニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６−
イル］アミノ］ベンズアミド４４．Ｎ−［１−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダ
ゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］−３−ピロリジニ
ル］アセトアミド４５．Ｎ−［１−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダ
ゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］−３−ピロリジニ
ル］−Ｎ−メチルアセトアミド４６．４−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１
，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］ピペラジノン

【００８０】表２

【化２７】

【００８１】

【化２８】

【００８２】

【化２９】

【００８３】

【化３０】

【００８４】

【化３１】

【００８５】実施例４７１−アセチル−４−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］ピペラジンの
製造

【化３２】氷浴で冷却したジクロロメタン（０．４ｍｌ）中の１４（２０ｍｇ、０．０５
ミリモル）に、無水酢酸（５．３μｌ、０．０５６ミリモル）を加える。反応液
を室温まで０．５ｈ加温し、次いで水および飽和重炭酸ナトリウムを加え、ジク
ロロメタンを減圧除去する。水でリンスしながら、固体生成物を濾取し、次いで
高減圧下で乾燥して、４７を得る。ＨＰＬＣ Ret. time : ３．０４０分（実施例１の方法）

【００８６】実施例４８〜５０４７の製造の場合に用いたものと類似の方法により、１４から、以下に示す化
合物４８〜５０（実施例４８〜５０）を製造する。これらの化合物は、式：

【化３３】で示される構造を有し、ここで、Ｒ₁およびＷ₁は下記表３で定義付けられる。表
３のＨＰＬＣ Ret. timeは、実施例１の方法で得た。Ｒ₁，Ｗ₁中の“Ｘ₁”およ
び“Ｘ₂”は、置換基というよりは、むしろ、式Ｉの化合物の残部へのそれぞれＲ₁およびＷ₁の結合点を示すものである。窒素上の不足の原子価は、水素の存在
を示す。

【００８７】以下、化合物名とＲ₁，Ｗ₁およびＨＰＬＣ Ret. time を示す。Ｅｘ．Ｎｏ．４８．４−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１
，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］−１−（メチルスルホニ
ル）ピペラジン４９．４−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１
，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボ
ン酸メチルエステル５０．１−アセチル−４−［６−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］イミ
ダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］ピペラジン表３

【化３４】

【化３５】

【００８８】実施例５１Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［２
，３−ｅ］ピラジン−４−アミンの製造

【化３６】Ａ．Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−３−ニトロ−２−ピリ
ジンアミン

【化３７】１．０ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の３−ニトロ−２−クロロピリジン（１５９ｍｇ、
１．０ミリモル）、２，４−ジメトキシベンジルアミン塩酸塩（２４４ｍｇ、１
．２ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４３６ｍｌ、２．５ミ
リモル）の混合物を、１２５℃で１．０ｈ加熱し、次いで室温まで冷却する。混
合物を水で希釈し、酢酸エチル（２回）で抽出する。コンバインした有機抽出物
を水および塩水で洗い、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥する。減圧濃縮により粗５１Ａ
を得、これを精製せずに、次工程に直接用いる。

【００８９】Ｂ．Ｎ²−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２，３−ピリジンジアミン

【化３８】１０ｍｌのＭｅＯＨ中の粗５１Ａ（６６１ｍｇ）および１５０ｍｇの１０％Ｐ
ｄ−Ｃの混合物を、水素雰囲気下で４．０ｈ攪拌する。触媒を濾去し、濾液を減
圧濃縮して、６１２ｍｇの粗５１Ｂを得、これを精製せずに、次工程に直接用い
る。

【００９０】Ｃ．４−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］ピリド［２，３−ｂ］ピ
ラジン−３（４Ｈ）−オン

【化３９】２．５ｍｌのエタノール中の粗５１Ｂ（６１２ｍｇ）およびエチル・グリオキ
シレート（トルエン中５０％溶液、０．４７６ｍｌ、２．４ミリモル）の混合物
を、２．０ｈ加熱還流する。室温まで冷却し、混合物を一夜静置する。結晶物質
を濾取し、冷エタノールで洗い、高減圧下で乾燥して、２２８．３ｍｇの５１Ｃ
を淡黄色針状晶で得る。

【００９１】Ｄ．５−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］イミダゾ［１，５−ａ］
ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン

【化４０】５６ｍｇのＮａＨ（鉱油中６０％分散体、１．３９ミリモル）をヘキサンで１
回洗い、１．５ｍｌの乾燥ＴＨＦに懸濁する。この懸濁液を０℃で冷却し、これ
に、乾燥ＴＨＦ（３．５ｍｌ）中の５１Ｃ（１８８ｍｇ、０．６３２ミリモル）
およびトシルメチルイソシアニド（１３６ｍｇ、０．６９６ミリモル）の混合物
を加える。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、室温まで加温し、さらに１．０
ｈ攪拌する。反応混合物を氷／水混合物（１５ｍｌ）に注ぐ。沈殿物を濾取し、
水およびエーテルで洗う。高減圧下の乾燥により、１８５ｍｇの５１Ｄをオフホ
ワイト固体で得る。

【００９２】Ｅ．イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４（５Ｈ）−オ
ン

【化４１】３ｍｌのトリフルオロ酢酸中の１８５ｍｇの５１Ｄの溶液を、室温で３．０ｈ
攪拌する。混合物を減圧濃縮し、残渣を水（５ｍｌ）に取る。これに、ｐＨが中
性になるまで、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液を注意して加える。沈殿物を濾取し、水およびエーテルで洗う。高減圧下の乾燥により、１２１ｍｇの５１Ｅを明黄色固体
で得る。

【００９３】Ｆ．４−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン

【化４２】１８９ｍｇの５１Ｅおよび３ｍｌのオキシ塩化リンの混合物を、一夜加熱還流
する。混合物を減圧濃縮し、残渣を氷水（５ｍｌ）に取る。これに、ｐＨが中性
になるまで、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液を注意して加える。抽出のため酢酸エチル（３回）を用い、コンバインした有機抽出物を、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥する。減
圧濃縮により、３９ｍｇの５１Ｆをオレンジ色固体で得る。

【００９４】Ｇ．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド
［２，３−ｅ］ピラジン−４−アミン１Ｄの製造の場合に用いたのと類似の方法により、５１Ｆから、標記化合物５
１Ｇを製造した。ＨＰＬＣ Ret. time : ２．３８９分（ＹＭＣＯＤＳ‐ＡＣ１８Ｓ−５カ
ラム、４．６×５０ｍｍ、溶剤Ａ：９０％Ｈ₂Ｏ／１０％ＭｅＯＨ／０．２％Ｈ₃ ＰＯ₄、溶剤Ｂ：１０％Ｈ₂Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０．２％Ｈ₃ＰＯ₄、０〜１００
％Ｂの４分勾配および１００％Ｂで２分保持）

【００９５】実施例５２Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［２，３−
ｅ］ピラジン−４−アミンの製造

【化４３】１Ｄの製造に用いたのと類似の方法により、５１Ｆから、標記化合物５２を製
造した。ＨＰＬＣ Ret. time : ２．２９２分（実施例５１の方法）

【００９６】実施例５３Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，４−
ｅ］ピラジン−４−アミンの製造

【化４４】Ａ．４−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピリド［３，４−ｂ］ピラジン
−３（４Ｈ）−オン

【化４５】５１Ｃの製造に用いたのと類似の方法により、３，４−ジアミノピリジンから
、化合物５３Ａを製造した。

【００９７】Ｂ．５−［（４−メトキシフェニル）メチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリド
［３，４−ｅ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン

【化４６】５１Ｄの製造に用いたのと類似の方法により、化合物５３Ｂを製造した。

【００９８】Ｃ．イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピラジン−４（５Ｈ）−オ
ン

【化４７】５１Ｅの製造に用いたのと類似の方法により、化合物５３Ｃを製造した。

【００９９】Ｄ．４−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピラジン

【化４８】５１Ｆの製造に用いたのと類似の方法により、化合物５３Ｄを製造した。

【０１００】Ｅ．Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，
４−ｅ］ピラジン−４−アミン１Ｄの製造に用いたのと類似の方法により、５３Ｄから、標記化合物５３Ｅを
製造した。ＨＰＬＣ Ret. time : ４．７５分（ＹＭＣＯＤＳ−ＡＣ１８Ｓ−３カラ
ム、６×１５０ｍｍ、４０％−１００％Ｂの２５分直線勾配および１００％Ｂで
５分保持（Ａ＝９０％Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨ＋０．２％Ｈ₃ＰＯ₄、Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ＋０．２％Ｈ₃ＰＯ₄））

【０１０１】実施例５４Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３
，４−ｅ］ピラジン−４−アミンの製造

【化４９】１Ｄの製造に用いたのと類似の方法により、５３Ｄから、標記化合物５４を製
造した。ＨＰＬＣ Ret. time : ２．４７分（ＹＭＣＯＤＳ−ＡＣ１８Ｓ−
３カラム、６×１５０ｍｍ、５０％−１００％Ｂの２５分直線勾配および１００
％Ｂで５分保持（Ａ＝９０％Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨ＋０．２％Ｈ₃ＰＯ₄、Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ＋０．２％Ｈ₃ＰＯ₄））

【０１０２】実施例５５Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，
４−ジアゼピン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラ
ジン−６−アミンの製造

【化５０】８の製造に用いたのと類似の方法により、７Ｄから、標記化合物５５を製造し
た。ＨＰＬＣ Ret. time : ２．２５０分（実施例１の方法）

【０１０３】実施例５６Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（ヘキサヒドロ−４−メチル
−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，
２−ｅ］ピラジン−６−アミンの製造

【化５１】８の製造に用いたのと類似の方法により、７Ｄから、標記化合物５６を製造し
た。ＨＰＬＣ Ret. time : ２．１９６分（実施例１の方法）

【０１０４】実施例５７Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−フェニルイミダゾ［１，５−
ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６−アミンの製造

【化５２】７Ｄ（５１ｍｇ、０．１５ミリモル）、ベンゼンボロン酸（４０ｍｇ、０．３
ミリモル）、０．７ｍｌの炭酸ナトリウム２Ｍ溶液、０．８ｍｌのＥｔＯＨおよ
び１ｍｌの乾燥トルエンの混合物を、急攪拌下８５℃に２ｈ加熱する。冷却後、
反応混合物をＥｔＯＡｃと水間に分配する。有機層を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ₄）し、濃縮する。溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物を用い、残渣をシリカゲルで濾過する。減圧濃縮し、ＭｅＯＨとのトリチュレート後に、３０ｍ
ｇ（５２％）の標記化合物５７を明黄色固体で得る。ＨＰＬＣ Ret. time : ２２．６７分（ＹＭＣＯＤＳ−ＡＣ１８Ｓ−３カ
ラム、６×１５０ｍｍ、４０％−１００％Ｂの２５分直線勾配および１００％Ｂ
で５分保持（Ａ＝９０％Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨ＋０．２％Ｈ₃ＰＯ₄、Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ＋０．２％Ｈ₃ＰＯ₄））

【０１０５】実施例５８Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６−アミンの製造

【化５３】５７の製造に用いたのと類似の方法により、７Ｄから、標記化合物５８を製造
した。ＨＰＬＣ Ret. time : ５．７２分（ＹＭＣＯＤＳ−ＡＣ１８Ｓ−３カラ
ム、６×１５０ｍｍ、５０％−１００％Ｂの２５分直線勾配および１００％Ｂで
５分保持（Ａ＝９０％Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨ＋０．２％Ｈ₃ＰＯ₄、Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ＋０．２％Ｈ₃ＰＯ₄））

【０１０６】実施例５９Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−３−メトキシイミダゾ［１，５−
ｆ］プテリジン−６−アミンの製造

【化５４】Ａ．Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）−１Ｈ−イミダゾ
ール−２−カルボキサミド

【化５５】１Ａの製造に用いたのと類似の方法により、４−アミノ−２−クロロ−５−フ
ルオロピリミジンから、化合物５９Ａを製造した。

【０１０７】Ｂ．３−クロロイミダゾ［１，５−ｆ］プテリジン−６（５Ｈ）−オン

【化５６】１Ｂの製造に用いたのと類似の方法により、５９Ａから、化合物５９Ｂを製造
した。

【０１０８】Ｃ．３−メトキシイミダゾ［１，５−ｆ］プテリジン−６（５Ｈ）−オン

【化５７】５９Ｂ（５００ｍｇ、２．２５ミリモル）／乾燥ＤＭＦ９ｍｌの溶液を、ナト
リウムメトキシド（２５７ｍｇ、４．５１ミリモル）／ＤＭＦ４．５ｍｌの溶液
に加える。混合物を８時間加熱還流し、次いでセライト（celite）で濾過し、乾
燥ＤＭＦで洗う。濾液を減圧濃縮した後、飽和ＮＨ₄Ｃｌおよび水を加える。固体を濾取し、７０℃でエタノールと共に３時間トリチュレートし、最後に濾別お
よび減圧乾燥して、化合物５９Ｃを得る。

【０１０９】Ｄ．６−クロロ−３−メトキシイミダゾ［１，５−ｆ］プテリジン

【化５８】１Ｃの製造に用いたのと類似の方法により、５９Ｃから、化合物５９Ｄを製造
した。

【０１１０】Ｅ．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−３−メトキシイミダゾ［１，
５−ｆ］プテリジン−６−アミン１Ｄの製造に用いたのと類似の方法により、５９Ｄから、標記化合物５９Ｅを
製造した。ＨＰＬＣ Ret. time : ３．５３分（実施例５１の方法）

【０１１１】実施例６０Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−１，８−ジメチルジイミダゾ［１
，５−ａ：４’，５’−ｅ］ピラジン−５−アミンの製造

【化５９】Ａ．２−クロロ−１−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール

【化６０】５−クロロ−１−メチル−イミダゾール（４．０ｇ、３４．３２ミリモル）を
、４．０ｇの濃硝酸および１４ｍｌの水の混合物に溶解し、減圧濃縮して黄色ス
ラリーを得る。この混合物に、１２ｇの濃硫酸を滴下し、９５℃に２時間加熱す
る。冷却し、反応混合物に氷を加え、次いでこれを５℃で１０時間静置する。白
色沈殿物を濾取し、水洗し、エタノールより再結晶し、減圧乾燥して化合物６０
Ａを得る。

【０１１２】Ｂ．１，２’−ジメチル［５，１’−ビ−１Ｈ−イミダゾール］−４−アミン

【化６１】２００ｍｇのＰｄ／Ｃ含有の１２ｍｌのメタノール中の６０Ａ（４２７ｍｇ、
２．０６ミリモル）を、水素雰囲気下で３時間攪拌する。混合物をセライトで濾
過し、メタノールで洗い、濾液を減圧濃縮して、化合物６０Ｂを得る。

【０１１３】Ｃ．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ’−（１，２’−ジメチル
［５，１’−ビ−１Ｈ−イミダゾール］−４−イル）尿素

【化６２】２．８ｍｌのＤＭＦ中の６０Ｂ（１００ｍｇ、０．５６ミリモル）の溶液に０
℃にて、２−クロロ−６−メチルフェニルイソシアネート（８６μｌ、０．６２
ミリモル）を加える。混合物を室温で２０分間攪拌する。水を加え、混合物を酢
酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮
する。得られる固体をエーテルと共にトリチュレートして、化合物６０Ｃを得る
。

【０１１４】Ｄ．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−１，８−ジメチルジイミダゾ
［１，５−ａ：４’，５’−ｅ］ピラジン−５−アミン６０Ｃ（４０ｍｇ、０．１２ミリモル）に、１２ｍｌの乾燥ピリジン、オキシ
塩化リン（１６μｌ、０．１７ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（
２１ｍｇ、０．１７ミリモル）を加える。混合物を１０時間加熱還流する。反応
混合物を減圧濃縮し、０℃に冷却する。残渣に水を加え、混合物を飽和重炭酸ナ
トリウムで中和し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し
、減圧濃縮して、標記化合物６０Ｄを得る。ＨＰＬＣ Ret. time : ２．０４分（実施例５１の方法）

【０１１５】実施例６１Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−１，３，８−トリメチルイミダゾ
［１，５−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピラジン−５−アミンの製造

【化６３】６０Ｄの製造に用いたのと類似の方法により、５−クロロ−１，３−ジメチル
−４−ニトロピラゾールから、標記化合物６１を製造した。ＨＰＬＣ Ret. time : ２．０４分（実施例５１の方法）

【０１１６】実施例６２Ｎ−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−２−（１−ピペラジニル）イミ
ダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６−アミンの製造

【化６４】８の製造に用いたのと類似の方法により、７Ｃから、標記化合物６２を製造し
た。ＨＰＬＣ Ret. time : ２．２４３分（実施例１の方法）

【０１１７】実施例６３２−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−Ｎ−（２−フルオロ−６−メ
チルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６−ア
ミンの製造

【化６５】８の製造と類似の方法により、７Ｃから、標記化合物６３を製造した。ＨＰＬＣ Ret. time : ２．３９６分（実施例１の方法）

【０１１８】実施例６４〜１６８８の製造に用いたのと類似の方法により、７Ｃから、以下に示す化合物６４〜
１６８を製造する。これらの化合物は、式：

【化６６】で示される構造を有し、ここで、Ｒ₁およびＲ₂は下記表４で定義付けられる。表
４のＨＰＬＣ Ret. timeは、実施例１の方法で得た。Ｒ₁，Ｒ₂中の“Ｘ₁”およ
び“Ｘ₂”は、置換基というよりは、むしろ、式Ｉの化合物の残部へのそれぞれＲ₁およびＲ₂の結合点を示すものである。窒素上の不足の原子価は、水素の存在
を示す。

【０１１９】以下、化合物名とＲ₁，Ｒ₂およびＨＰＬＣ Ret. timeを示す。Ｅｘ．Ｎｏ．６４．Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６−アミ
ン６５．Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（４−エチル−１−ピ
ペラジニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６−アミ
ン６６．Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（４−モルホリニル）
イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６−アミン６７．Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（２，６−ジメチル−
４−モルホリニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６
−アミン６８．１−［６−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）アミノ］イミダゾ［
１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］−４−ピペリジノール６９．Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（ヘキサヒドロ−４−
メチル−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド
［３，２−ｅ］ピラジン−６−アミン７０．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（２，６−ジメチル−４
−モルホリニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６−
アミン表４（その１）

【化６７】

【０１２０】Ｅｘ．Ｎｏ．７１．１−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１
，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］−４−ピペリジノール７２．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−メトキシイミダゾ［１，
５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６−アミン７３．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］
ピラジン−６−アミン７４．４−［６−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）アミノ］イミダゾ［
１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］−１−ピペラジンエタ
ノール７５．Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−［４−［２−（４−モ
ルホリニル）エチル］−１−ピペラジニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３
，２−ｅ］ピラジン−６−アミン７６．Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−［４−［３−（ジメチ
ルアミノ）プロピル］−１−ピペラジニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３
，２−ｅ］ピラジン−６−アミン７７．Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−［４−（２−メトキシ
エチル）−１−ピペラジニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピ
ラジン−６−アミン７８．Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−［４−［２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］−１−ピペラジニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，
２−ｅ］ピラジン−６−アミン表４（その２）

【化６８】

【０１２１】Ｅｘ．Ｎｏ．７９．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［４−（２−メトキシエ
チル）−１−ピペラジニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラ
ジン−６−アミン８０．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［４−［２−（ジメチル
アミノ）エチル］−１−ピペラジニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２
−ｅ］ピラジン−６−アミン８１．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［４−［３−（ジメチル
アミノ）プロピル］−１−ピペラジニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，
２−ｅ］ピラジン−６−アミン８２．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［４−［２−（４−モル
ホリニル）エチル］−１−ピペラジニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，
２−ｅ］ピラジン−６−アミン８３．（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（３−メチル
−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−
６−アミン８４．（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（３−メチル
−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−
６−アミン８５．（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（３−メチル−
１−ピペラジニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６
−アミン８６．（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（３−メチル−
１−ピペラジニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６
−アミン表４（その３）

【化６９】

【０１２２】Ｅｘ．Ｎｏ．８７．（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（３−メチル−１−ピ
ペラジニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６−アミ
ン８８．（Ｒ）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（３−メチル−１−ピ
ペラジニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６−アミ
ン８９．Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（３，５−ジメチル−１−ピペ
ラジニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６−アミン
９０．Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（１−ピペラジニル）イミダゾ
［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６−アミン９１．２−［４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ
−（２，６−ジメチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］
ピラジン−６−アミン９２．Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６−アミン９３．Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−
ジアゼピン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
−６−アミン９４．Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（ヘキサヒドロ−４−メチル−
１Ｈ−１，４−アゼピン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−
ｅ］ピラジン−６−アミン表４（その４）

【化７０】

【０１２３】Ｅｘ．Ｎｏ．９５．（Ｒ）−１−［６−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］イミダゾ［
１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］−３−ピロリジノール９６．（Ｓ）−１−［６−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］イミダゾ［
１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］−３−ピロリジノール９７．（Ｒ）−１−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミ
ダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］−３−ピロリジ
ノール９８．（Ｒ）−［１−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］−３−ピロリ
ジニル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル９９．（Ｓ）−［１−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］−３−ピロリ
ジニル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル１００．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（１−ピロリジニル）
イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６−アミン１０１．１−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ［
１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］−３−ピロリジノール１０２．（Ｒ）−２−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−Ｎ−（２−クロロ−
６−メチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−
６−アミン表４（その５）

【化７１】

【０１２４】Ｅｘ．Ｎｏ．１０３．（Ｓ）−２−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−Ｎ−（２−クロロ−
６−メチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−
６−アミン１０４．（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［２−（メト
キシメチル）−１−ピロリジニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ
］ピラジン−６−アミン１０５．（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［２−（メト
キシメチル）−１−ピロリジニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ
］ピラジン−６−アミン１０６．１−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ［
１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］−３−ピペリジノール１０７．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（１，４−ジオキサ−
８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［
３，２−ｅ］ピラジン−６−アミン１０８．（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［３−（ジメ
チルアミノ）−１−ピロリジニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ
］ピラジン−６−アミン１０９．１−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ［
１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］−４−ピペリジンカル
ボキサミド１１０．（Ｒ）−１−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］−２−ピロリ
ジンメタノール表４（その６）

【化７２】

【０１２５】Ｅｘ．Ｎｏ．１１１．（Ｓ）−１−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］−２−ピロリ
ジンメタノール１１２．１−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ［
１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］−２−ピペリジンメタ
ノール１１３．１−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ［
１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］−３−ピペリジンメタ
ノール１１４．１−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ［
１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］−４−ピペリジンメタ
ノール１１５．１−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ［
１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］−３−ピペリジンカル
ボキサミド１１６．（Ｓ）−１−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］−２−ピロリ
ジンカルボキサミド１１７．（Ｒ）−１−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］−３−ピロリ
ジノール１１８．（Ｒ）−Ｎ⁶−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ²−［１−（フ
ェニルメチル）−３−ピロリジニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−
ｅ］ピラジン−２，６−ジアミン表４（その７）

【化７３】

【０１２６】Ｅｘ．Ｎｏ．１１９．（Ｓ）−Ｎ⁶−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ²−［１−（フ
ェニルメチル）−３−ピロリジニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−
ｅ］ピラジン−２，６−ジアミン１２０．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル−２−（４−メチル−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
−６−アミン１２１．（Ｒ）−Ｎ⁶−（２−クロロ−６−メチルフェニル−Ｎ²−（３−ピロリ
ジニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２，６−ジア
ミン１２２．（Ｓ）−Ｎ⁶−（２−クロロ−６−メチルフェニル−Ｎ²−（３−ピロリ
ジニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２，６−ジア
ミン１２３．２−［［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダソ
［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］メチルアミノ］エタ
ノール１２４．２，２’−［［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］イミノ］ビス
［エタノール］１２５．２−［［６−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１，
５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］アミノ］エタノール１２６．２−［［６−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１，
５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］メチルアミノ］エタノール表４（その８）

【化７４】

【０１２７】Ｅｘ．Ｎｏ．１２７．２，２’−［［６−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］イミダゾ
［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］イミノ］ビス［エタ
ノール］１２８．３−［［６−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１，
５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］アミノ］−１，２−プロパ
ンジオール１２９．３−［［６−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１，
５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］メチルアミノ］−１，２−
プロパンジオール１３０．２−［［６−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）アミノ］イミダ
ゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］アミノ］−１，３
−プロパンジオール１３１．（Ｒ）−１−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］−２−ピロリ
ジンカルボキサミド１３２．Ｎ⁶−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ²−［２−（ジメチルア
ミノ）エチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２，６
−ジアミン１３３．Ｎ⁶−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ²−［２−（ジメチルア
ミノ）エチル］−Ｎ²−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２，６−ジアミン１３４．Ｎ⁶−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ²−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２，６−ジア
ミン表４（その９）

【化７５】

【０１２８】Ｅｘ．Ｎｏ．１３５．Ｎ²−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ⁶−（２，６−ジメチルフ
ェニル）−Ｎ²−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン −２，６−ジアミン１３６．（３Ｓ−トランス）−１−［６−［（２，６−ジメチルフェニル）アミ
ノ］イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］−３，
４−ピロリジンジオール１３７．６−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（４−チオモルホリニ
ル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６−アミン１３８．（Ｓ）−３−［［６−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］イミダ
ゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］メチルアミノ］−
１，２−プロパンジオール１３９．２−［［２−［［６−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］イミダ
ゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］メチルアミノ］エ
チル］アミノ］エタノール１４０．６−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（４−チオモルホリニル）イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６−アミン１４１．２−［［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ
［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］アミノ］−２−メチ
ル−１，３−プロパンジオール１４２．（３Ｒ−トランス）−１−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル
）アミノ］イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］
−３，４−ピロリジンジオール表４（その１０）

【化７６】

【０１２９】Ｅｘ．Ｎｏ．１４３．（３Ｒ−トランス）−１−［６−［（２，６−ジメチルフェニル）アミ
ノ］イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］−３，
４−ピロリジンジオール１４４．３−［［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ
［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］アミノ］−１，２−
プロパンジオール１４５．３−［［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ
［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］メチルアミノ］−１
，２−プロパンジオール１４６．１−［［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ
［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］メチルアミノ］−１
−デオキシ−Ｄ−グルシトール１４７．４−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ［
１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］−１−ピペラジンエタ
ノール１４８．（Ｓ）−３−［［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］
イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］メチルアミ
ノ］−１，２−プロパンジオール１４９．１−デオキシ−１−［［６−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］
イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］メチルアミ
ノ］−Ｄ−グルシトール１５０．４−［６−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１，５
−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］−１−ピペラジンエタノール表４（その１１）

【化７７】

【０１３０】Ｅｘ．Ｎｏ．１５１．２−［［２−［［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］
イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］メチルアミ
］エチル］アミノ］エタノール１５２．（Ｒ）−３−［［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］
イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］メチルアミ
ノ］−１，２−プロパンジオール１５３．（Ｒ）−３−［［６−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］イミダ
ゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］メチルアミノ］−
１，２−プロパンジオール１５４．Ｎ²−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ²−メチル−Ｎ²−［２ −（メチルアミノ）エチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラ
ジン−２，６−ジアミン１５５．Ｎ⁶−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ²−メチル−Ｎ²−［２−（メチルアミノ）エチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−
２，６−ジアミン１５６．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（４−チオモルホリニ
ル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６−アミン・１−
オキシド１５７．６−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（４−チオモルホリニル）イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６−アミン・１−オキシ
ド１５８．４−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ［
１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］−２−ピペラジンメタ
ノール；表４（その１２）

【化７８】

【０１３１】Ｅｘ．Ｎｏ．１５９．４−［６−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１，５
−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］−２−ピペラジンメタノール１６０．３−［［６−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１，
５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］メチルアミノ］−１，２−
プロパンジオール１６１．Ｎ⁶−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ²−（２，２−ジメトキ
シエチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２，６−ジ
アミン１６２．（Ｒ）−３−［４−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミ
ノ］イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］−１−
ピペラジニル］−１，２−プロパンジオール１６３．（Ｒ）−３−［４−［６−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］−１−ピペラ
ジニル］−１，２−プロパンジオール１６４．（Ｓ）−４−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］−２−ピペラ
ジンメタノール１６５．（Ｓ）−４−［６−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］イミダゾ
［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］−２−ピペラジンメ
タノール１６６．（Ｒ）−４−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］−２−ピペラ
ジンメタノール１６７．（Ｒ）−４−［６−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］イミダゾ
［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−２−イル］−２−ピペラジンメ
タノール１６８．トランス−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（２，５−
ジメチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピ
ラジン−６−アミン表４（その１３）

【化７９】

【化８０】

【０１３２】実施例１６９Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−７−（１−ピペラジニル）イミダ
ゾ［１,５−ａ］ピリド［４,３−ｅ］ピラジン−４−アミンの製造

【化８１】Ａ．２−クロロ−５−ニトロ−４−ピリジンアミン

【化８２】Ｒobert Ｊ．Ｒousseau およびＲoland Ｋ．Ｒoubins の「Ｊ．Ｈeterocycl
ic Ｃhem.」（Ｖol.２、１９６−２０１、１９６５年）の文献記載に従って、化合物１６９Ａを製造した。

【０１３３】Ｂ．（２−クロロ−５−ニトロ−４−ピリジニル）カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル

【化８３】６０mlのＣＨ₂Ｃl₂中の１６９Ａ（９９５mg、５.７５ミリモル）、重炭酸ジ−
ｔ−ブチル（１.５０g、６.９０ミリモル）およびＤＭＡＰ（１４０mg、１.１５
ミリモル）の混合物を１ｈ撹拌する。反応混合物をＣＨ₂Ｃl₂で希釈し、１Ｎ− ＨＣl（２回）、飽和ＮaＣlで洗い、Ｎa₂ＳＯ₄上で乾燥する。減圧濃縮により、
１.５４gの１６９Ｂを得る。

【０１３４】Ｃ．（５−アミノ−２−クロロ−４−ピリジニル）カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル

【化８４】２.１gのラニ−ニッケル含有の７０mlのＭeＯＨ中の化合物１６９Ｂ（１.５４
g、５.６ミリモル）を、水素雰囲気（パール（Parr）振とう器、４０psi）下で２.０ｈ撹拌する。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮する。シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥtＯＡc＝４：１）で精製し、９８０mgの
１６９Ｃを得る。

【０１３５】Ｄ．２−［［６−クロロ−４−［［（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−ピリジニル］アミノ］−２−メトキシ酢酸エチルエステル

【化８５】ＭeＯＨ中の１６９Ｃ（３００mg、１.２３ミリモル）およびエチルグリオキシ
レート（トルエン中５０％溶液、０.３２ml、１.６０ミリモル）の混合物を、６
５℃で５ｈ加熱する。反応混合物をＭeＯＨで希釈し、生成する沈殿物を濾去する。濾液を減圧濃縮して、４３５mgの１６９Ｄを黄色油状物で得る。

【０１３６】Ｅ．３−［６−クロロ−４−［［（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−ピリジニル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエス
テル

【化８６】１１mlのＥtＯＨ中の１６９Ｄ（４３５mg、１.２２ミリモル）、トシルメチル
イソシアニド（５９２mg、３.０４ミリモル）およびＫ₂ＣＯ₃固体（６７０mg、４.８６ミリモル）の混合物を、６０℃で３ｈ加熱する。水を加え、ベージュ色沈殿物を濾取し、水でリンスする。高減圧下の乾燥で４３０mgの１６９Ｅを得る
。

【０１３７】Ｆ．７−クロロイミダゾ［１,５−ａ］ピリド［４,３−ｅ］ピラジン−４−（
５Ｈ）−オン

【化８７】１６９Ｅ（４３０mg）およびトリフルオロ酢酸（３ml）の混合物を、１５分間
撹拌する。減圧濃縮し、残渣をＣＨ₂Ｃl₂に取り、飽和ＮaＨＣＯ₃、水、飽和Ｎa
Ｃl₂で洗い、無水Ｎa₂ＳＯ₄上で乾燥する。シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥtＯＡc＝３：１）を行い、２２３mgの中間体を黄色固
体で得る。３５mlの乾燥ＤＭＦ中の上記中間体（８３０mg、３.１２ミリモル）およびＫ₂ ＣＯ₃固体（７６０mg、５.５ミリモル）の混合物を、１.０ｈ加熱還流する。減圧濃縮した後、残渣にＡcＯＨを加える（pＨ７.０）。沈澱物を濾取し、水でリンスし、高減圧下で乾燥して、５６８mgの１６９Ｆをベージュ色固体で得る。

【０１３８】Ｇ．４,７−ジクロロイミダゾ［１,５−ａ］ピリド［４,３−ｅ］ピラジン

【化８８】１６９Ｆ（３４１mg、１.５５ミリモル）、Ｅt₃Ｎ（０.４３ml、３.１０ミリモル）およびＰＯＣl₃（１６ml）の混合物を、１.５ｈ加熱還流する。反応混合物を減圧濃縮し、トルエンと共に共沸蒸発を数回行い、残渣を０℃にてＣＨ₂Ｃl ₂ および半飽和ＮaＨＣＯ₃で希釈する。撹拌を３ｈ継続する。有機層を分離し、無水Ｎa₂ＳＯ₄上で乾燥する。減圧濃縮後、シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥtＯＡc＝７５：３５）を行い、２６０mgの１６９Ｇを
ベージュ色固体で得る。

【０１３９】Ｈ．７−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）イミダゾ［１,５ −ａ］ピリド［４,３−ｅ］ピラジン−４−アミン７Ｄの場合と類似の方法により、化合物１６９Ｈを製造した。Ｉ．Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−７−（１−ピペラジニル）イ
ミダゾ［１,５−ａ］ピリド［４,３−ｅ］ピラジン−４−アミン８の場合と類似の方法により、標記化合物１６９Ｉを製造した。ＨＰＬＣＲet．time：２.２７６分（実施例１の方法）

【０１４０】実施例１７０〜１７１化合物１６９Ｉの場合と類似の方法により、化合物１６９Ｈから、化合物１７
０〜１７１を製造する。これらの化合物は、式：

【化８９】で示される構造を有し、ここで、Ｒ₁およびＲ₂は下記表５で定義付けられる。表
５のＨＰＬＣＲet．time は、実施例１の方法で得た。Ｒ₁，Ｒ₂中の“Ｘ₁” および“Ｘ₂”は、置換基というよりは、むしろ、式Ｉの化合物の残部へのそれぞれＲ₁およびＲ₂の結合点を示すものである。窒素上の不足の原子価は、水素の
存在を示す。

【０１４１】以下、化合物とＲ₁，Ｒ₂およびＨＰＬＣＲet．time を示す。Ｅx．Ｎo. １７０．Ｎ⁴−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ⁷−［２−（ジメチル
アミノ）エチル］イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［４,３−ｅ］ピラジン−４,７ −ジアミン１７１．Ｎ⁴−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ⁷−［２−（４−モル
ホリニル）エチル］イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［４,３−ｅ］ピラジン−４, ７−ジアミン表５

【化９０】

【０１４２】実施例１７２（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−８−（３−メチル−１−
ピペラジニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,４−ｅ］ピラジン−４−アミ
ンの製造

【化９１】Ａ．４,６−ジクロロ−３−ピリジンカルボン酸

【化９２】Ａ．Albert およびＧ．Ｂ．Ｂarlin の「Ｊ．Ｃhem．Ｓoc.」（５１５６−５１６６、１９６３年）の文献記載に従って、化合物１７２Ａを製造した。

【０１４３】Ｂ．４,６−ジクロロ−３−ピリジンアミン

【化９３】０℃で冷却した１.０mlの乾燥ＤＭＦ中の１７２Ａ（１９２mg、１.０ミリモル
）の溶液に、トリエチルアミン（０.１４ml、１.０ミリモル）、次いでジフェニ
ルホスホリルアジド（０.２１６ml、１.０ミリモル）を加える。混合物を周囲温
度で１.０ｈ撹拌し、氷水／ＥtoＡc混合物に注ぐ。反応混合物をＥtＯＡc（２回
）で抽出し、コンバインした抽出物を水、飽和ＮaＨＣＯ₃、飽和ＮaＣlで洗い、
Ｎa₂ＳＯ₄上で乾燥する。減圧濃縮で２１７mgの明黄褐色固体を得る。

【０１４４】上記固体を２.５mlの乾燥トルエンに溶解し、加熱還流する。１.０mlの乾燥ト
ルエン中のｔ−ブチルアルコールの溶液を加え、混合物を９０〜９５℃で４.０ｈ加熱する。減圧濃縮後、シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー（ヘキ
サン／ＥtＯＡc＝９５：５）を行い、１６８mgの無色油状物を得る。この物質をトリフルオロ酢酸（１.５ml）およびＣＨ₂Ｃl₂（０.５ml）で処理する。減圧濃縮し、残渣をＣＨ₂Ｃl₂（２回）で抽出し、コンバインした抽出物を水、飽和ＮaＨＣＯ₃、飽和ＮaＣlで洗い、Ｎa₂ＳＯ₄上で乾燥する。減圧濃縮で１０４mgの１７２Ｂを白色固体で得る。

【０１４５】Ｃ．Ｎ−（４,６−ジクロロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４− カルボキサミド

【化９４】７Ａの場合と類似の方法により、１７２Ｂから、化合物１７２Ｃを製造した。

【０１４６】Ｄ．８−クロロイミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,４−ｅ］ピラジン−４（５
Ｈ）−オン

【化９５】Ｋ₂ＣＯ₃をＤＢＵに代え、ジメチルアセトアミドをＤＭＦに代え、および混合
物を１５０〜１６０℃で１.０ｈ加熱する以外は、７Ｂの場合と類似の方法により、１７２Ｃから、化合物１７２Ｄを製造した。

【０１４７】Ｅ．４,８−ジクロロイミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,４−ｅ］ピラジン

【化９６】７Ｃの場合と類似の方法により、１７２Ｄから、化合物１７２Ｅを製造した。

【０１４８】Ｆ．８−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）イミダゾ［１,５ −ａ］ピリド［３,４−ｅ］ピラジル−４−アミン

【化９７】７Ｄの場合と類似の方法により、１７２Ｅから、化合物１７２Ｆを製造した。Ｇ．（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−８−（３−メチル−
１−ピペラジニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,４−ｅ］ピラジン−４−
アミン８の場合と類似の方法により、１７２Ｆから、標記化合物１７２Ｇを製造した
。ＨＰＬＣＲet. time：２.３０４分（実施例１の方法）

【０１４９】実施例１７３シス−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−８−（３,５−ジメチル− １−ピペラジニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,４−ｅ］ピラジン−４−
アミンの製造

【化９８】８の場合と類似の方法により、１７２Ｆから、標記化合物１７３を製造した。ＨＰＬＣＲet. time：２.４０４分（実施例１の方法）

【０１５０】実施例１７４Ｎ−ブチル−Ｎ'−［６−［（２,６−ジメチルフェニル）アミノ］イミダゾ［
１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−９−イル］尿素の製造

【化９９】Ａ．（９−クロロイミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−
イル）（２,６−ジメチルフェニル）カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステ
ル

【化１００】１２０mlのＣＨ₂Ｃl₂中の化合物６（１.８g、６.２２ミリモル）の溶液に、ナ
トリウム・ビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液、７.５ml、
７.４６ミリモル）を加える。２０分後、重炭酸ジ−ｔ‐ブチル（２.０３g、９.
３４ミリモル）、次いでＤＭＡＰ（１５２mg、１.２４ミリモル）を加える。反応混合物を２.０ｈ撹拌し、ＣＨ₂Ｃl₂で希釈し、１Ｎ−ＨＣl（２回）、水、飽和ＮaＣlで洗い、Ｎa₂ＳＯ₄上で乾燥する。減圧濃縮後、シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥtＯＡc＝４：１）を行い、１.６５gの中
間体を得る。

【０１５１】 −７８℃で冷却した３０mlの乾燥ＴＨＦ中の上記製造中間体（１.２g、３.０８ミリモル）の溶液に、ＬＤＡの溶液（ＴＨＦ中２.０Ｍ、２.７８ml、５.５５ミリモル）を加える。２０分後、３０mlの乾燥ＴＨＦ中のＮ−クロロスクシンイ
ミド（１.６４g、１２.３２ミリモル）の溶液を一度に加え、撹拌を−７８℃で２.０ｈ、次いで室温で一夜続ける。ＣＨ₂Ｃl₂を加え、混合物を１Ｎ−ＨＣl（２回）、水、飽和ＮaＣlで洗い、Ｎa₂ＳＯ₄上で乾燥する。減圧濃縮後、シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥtＯＡc＝４：１）を行い
、０.６８gの化合物１７４Ａを明褐色固体で得る。

【０１５２】Ｂ．Ｎ６−（２,６−ジメチルフェニル）−Ｎ９−［（４−メトキシフェニル）メチル］イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６,９−ジアミン

【化１０１】１７４Ａ（２２０mg、０.５２ミリモル）および４−メトキシベンジルアミン（５ml）の混合物を、１６０℃で５ｈ加熱する。反応混合物をＥtＯＡc／水混合
物に注ぐ。有機層を飽和ＮＨ₄Ｃl、水、飽和ＮaＣlで洗い、無水Ｎa₂ＳＯ₄上で乾燥する。減圧濃縮後、シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサ
ン／ＥtＯＡc＝４：１）を行い、７０mgの化合物１７４Ｂを褐色固体で得る。

【０１５３】Ｃ．Ｎ−ブチル−Ｎ'−［６−［（２,６−ジメチルフェニル）アミノ］イミダ
ゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−９−イル］−Ｎ₁'−［（４−メ
トキシフェニル）メチル］尿素

【化１０２】０.５mlの乾燥ピリジン含有の１.５mlの乾燥ＴＨＦ中の１７４Ｂ（３５mg、０
.０８３ミリモル）およびｎ−ブチチルイソシアネート（０.０１４ml、０.１２３ミリモル）の混合物を、５０℃で３.０ｈ撹拌する。揮発分を減圧除去し、残渣をＣＨ₂Ｃl₂に取る。反応混合物を１Ｎ−ＨＣl（２回）、水、飽和ＮaＣlで洗
い、Ｎa₂ＳＯ₄上で乾燥する。減圧濃縮で粗生成物を得、これを直ちに次反応に用いる。

【０１５４】Ｄ．Ｎ−ブチル−Ｎ'−［６−［（２,６−ジメチルフェニル）アミノ］イミダ
ゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−９−イル］尿素１７４Ｃおよびトリフルオロ酢酸（１.５ml）の混合物を、５０℃で一夜加熱する。減圧濃縮し、混合物を飽和ＮaＨＣＯ₃、水、飽和ＮaＣlで洗い、Ｎa₂ＳＯ ₄ 上で乾燥する。減圧濃縮後、シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥtＯＡc＝３：２）を行い、１０mgの標記化合物を明褐色固体で得る
。ＨＰＬＣＲet. time：３.５４０分（実施例１の方法）

【０１５５】実施例１７５〜１７７１７４Ｄの場合と類似の方法により、１７４Ｂから、化合物１７５〜１７７を
製造する。これらの化合物は、式：

【化１０３】で示される構造を有し、ここで、Ｒ₁およびＲ₂は下記表６で定義付けられる。表
６のＨＰＬＣＲet. time は、実施例１の方法で得た。Ｒ₁，Ｒ₂中の“Ｘ₁”
および“Ｘ₂”は、置換基というよりは、むしろ、式Ｉの化合物の残部へのそれぞれＲ₁およびＲ₂の結合点を示すものである。窒素上の不足の原子価は、水素の
存在を示す。

【０１５６】以下、化合物名とＲ₁，Ｒ₂およびＨＰＬＣＲet. time を示す。Ｅx．Ｎo. １７５．Ｎ−［６−［（２,６−ジメチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１,５
−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−９−イル］−Ｎ'−（フェニルメチル）尿
素１７６．Ｎ−［６−［（２,６−ジメチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１,５
−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−９−イル］−Ｎ'−プロピル尿素１７７．Ｎ−［６−［（２,６−ジメチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１,５
−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−９−イル］−Ｎ'−（１−メチルエチル）
尿素表６

【化１０４】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/551 Ａ６１Ｋ 31/551 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 9/10 9/10 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 19/02 19/02 25/00 25/00 29/00 29/00 １０１１０１ 35/00 35/00 37/06 37/06 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 487/14 Ｃ０７Ｄ 487/14 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者デレック・ジェイ・ノリスアメリカ合衆国08638ニュージャージー州トレントン、マンリー・ロード52番 (72)発明者ジョエル・シー・バリッシュアメリカ合衆国18966ペンシルベニア州ホランド、ヘザー・バレー・ロード46番 (72)発明者エドウィン・ジェイ・イワノヴィッツアメリカ合衆国08512ニュージャージー州クランベリー、ヘイバーフォード・ロード 30番 (72)発明者ヘンリー・エイチ・グアメリカ合衆国19067ペンシルベニア州モリスビル、メイクフィールド・ロード・ナンバー・ディ133、１番 (72)発明者ゲイリー・エル・シーブンアメリカ合衆国08648ニュージャージー州ローレンスビル、バーゲン・ストリート 519番Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 CC08 DD01 EE05 FF02 GG04 HH01 4C065 AA04 BB12 CC02 DD04 EE03 HH01 HH02 HH04 HH08 JJ02 JJ03 JJ06 JJ07 JJ08 KK01 LL02 LL06 LL07 PP01 PP03 PP10 PP12 PP13 PP15 PP17 4C086 AA01 AA03 CB05 CB09 MA01 MA02 MA04 NA05 NA14 ZA34 ZA36 ZA59 ZA66 ZA89 ZA96 ZB08 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZC06 ZC20 ZC54

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ：【化１】［式中、Ｑはそれが結合する原子と共に合して、５，６もしくは７員複素環式
環を形成；ｐは０または１〜ｔの整数で、Ｑが５員環を形成するときｔ＝３、Ｑが６員環
を形成するときｔ＝４、およびＱが７員環を形成するときｔ＝５；各Ｒ₁，Ｒ₂およびＲ₃はそれぞれ、 (１) 水素またはＲ₆、ここで、Ｒ₆はアルキル、アルケニル、アルキニル、シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニル
アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルで
、これらのそれぞれは非置換またはＺ₁，Ｚ₂およびＺ₃の１以上の基で置換、 (２) −ＯＨまたは−ＯＲ₆、 (３) −ＳＨまたは−ＳＲ₆、 (４) −Ｃ(Ｏ)qＨ、−Ｃ(Ｏ)qＲ₆、または−Ｏ−Ｃ(Ｏ)qＲ₆、ここで、ｑは１または２、 (５) −ＳＯ₃Ｈまたは−Ｓ(Ｏ)qＲ₆、 (６) ハロ、 (７) シアノ、 (８) ニトロ、 (９) −Ｚ₄−ＮＲ₇Ｒ₈、 (10) −Ｚ₄−Ｎ(Ｒ₉)−Ｚ₅−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、 (11) −Ｚ₄−Ｎ(Ｒ₁₂)−Ｚ₅−Ｒ₆、 (12) −ＳiＲ₁₃Ｒ₁₄Ｒ₁₅、 (13) −Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₆)₂、 (14) Ｒ₁のいずれか２つの基は合してアルキレンまたはアルケニレンとなり、それらが結合する炭素原子と共に合して、３〜８員の飽和または不飽和環を完
成し、該環は非置換またはＺ₁，Ｚ₂およびＺ₃で置換、または (15) Ｒ₁のいずれか２つの基は、それらが結合する原子と共に合して、ヘテロシクロ基を形成し、該ヘテロシクロ基は非置換またはＺ₁，Ｚ₂およびＺ₃で置換から選ばれ；Ｒ₄およびＲ₅は、 (１) それぞれ独立して、水素、Ｒ₆もしくは−Ｃ(Ｏ)Ｒ₆、または (２) それらが結合する窒素原子と共に合して、非置換またはＺ₁，Ｚ₂および
Ｚ₃で置換された３〜８員の飽和または不飽和複素環式環を完成し、該複素環式環は必要に応じて、非置換またはＺ₁，Ｚ₂およびＺ₃で置換されたベンゼン環が縮合していてもよい；Ｒ₇，Ｒ₈，Ｒ₉，Ｒ₁₀，Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、 (１) それぞれ独立して、水素もしくはＲ₆、 (２) Ｒ₇とＲ₈は合してアルキレンまたはアルケニレンとなり、それらが結合
する窒素原子と共に合して３〜８員の飽和または不飽和環を完成し、該環は非置
換またはＺ₁，Ｚ₂およびＺ₃で置換、または (３) Ｒ₉，Ｒ₁₀およびＲ₁₁のいずれか２つは合してアルキレンまたはアルケニレンとなり、それらが結合する窒素原子と共に合して３〜８員の飽和または不
飽和環を完成し、該環は非置換またはＺ₁，Ｚ₂およびＺ₃で置換；Ｒ₁₃，Ｒ₁₄およびＲ₁₅はそれぞれ独立して、 (１) アルキル、または (２) フェニル；Ｚ₁，Ｚ₂およびＺ₃はそれぞれ独立して、 (１) 水素またはＺ₆、ここで、Ｚ₆は(i)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケ
ニルアルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリ
−ル、ヘテロシクロもしくはヘテロシクロアルキル、(ii)同一もしくは異なる上
記(i)の基の１以上で置換された基(i)、または(iii)Ｚ₁，Ｚ₂およびＺ₃の定義中
の下記(２)〜(１６)の基の１以上で置換された基(i)もしくは(ii)、 (２) −ＯＨまたは−ＯＺ₆、 (３) −ＳＨまたは−ＳＺ₆、 (４) −Ｃ(Ｏ)qＨ、−Ｃ(Ｏ)qＺ₆または−Ｏ−Ｃ(Ｏ)qＺ₆、 (５) −ＳＯ₃Ｈまたは−Ｓ(Ｏ)qＺ₆、 (６) ハロ、 (７) シアノ、 (８) ニトロ、 (９) −Ｚ₄−ＮＺ₇Ｚ₈、 (10) −Ｚ₄−Ｎ(Ｚ₉)−Ｚ₅−ＮＺ₇Ｚ₈、 (11) −Ｚ₄−Ｎ(Ｚ₁₀)−Ｚ₅−Ｚ₆、 (12) −Ｚ₄−Ｎ(Ｚ₁₀)−Ｚ₅−Ｈ、 (13) オキソ、 (14) −Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｚ₆ (15) Ｚ₁，Ｚ₂およびＺ₃のいずれか２つは合してアルキレンまたはアルケニレンとなり、それらが結合する原子と共に合して３〜８員の飽和または不飽和環
を完成、または (16) Ｚ₁，Ｚ₂およびＺ₃のいずれか２つは合して−Ｏ−(ＣＨ₂)q−Ｏ−；Ｚ₄およびＺ₅はそれぞれ独立して、 (１) 単結合、 (２) −Ｚ₁₁−Ｓ(Ｏ)q−Ｚ₁₂−、 (３) −Ｚ₁₁−Ｃ(Ｏ)−Ｚ₁₂−、 (４) −Ｚ₁₁−Ｃ(Ｓ)−Ｚ₁₂−、 (５) −Ｚ₁₁−Ｏ−Ｚ₁₂−、 (６) −Ｚ₁₁−Ｓ−Ｚ₁₂−、 (７) −Ｚ₁₁−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｚ₁₂−、または (８) −Ｚ₁₁−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｚ₁₂−；Ｚ₇，Ｚ₈，Ｚ₉およびＺ₁₀は、 (１) それぞれ独立して、水素もしくはＺ₆、 (２) Ｚ₇とＺ₈、またはＺ₆とＺ₁₀は合してアルキレンまたはアルケニレンとなり、それらが結合する原子と共に合して３〜８員の飽和または不飽和環を完成
し、該環は非置換またはＺ₁，Ｚ₂およびＺ₃で置換、または (３) Ｚ₇またはＺ₈はＺ₉と合してアルキレンまたはアルケニレンとなり、それらが結合する窒素原子と共に合して３〜８員の飽和または不飽和環を完成し、
該環は非置換またはＺ₁，Ｚ₂およびＺ₃で置換；およびＺ₁₁およびＺ₁₂はそれぞれ独立して、 (１) 単結合、 (２) アルキレン、 (３) アルケニレン、または (４) アルキニレンである］で示される化合物またはその塩。
【請求項２】Ｑがそれらが結合する原子と共に合して、ピリジン、ピリミ
ジン、ピラゾールおよびイミダゾールの群から選ばれる複素環式環を形成する請
求項１に記載の化合物。
【請求項３】Ｑがそれが結合する原子と共に合して、ピリジンを形成する
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】ｐが０、１または２である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】各Ｒ₁が独立して、水素、−ＯＲ₆、−Ｚ₄−ＮＲ₇Ｒ₈、−Ｚ₄ −Ｎ(Ｒ₁₂)−Ｚ₅−Ｚ₆、アルコキシ、ニトロ、ハロ、またはアルキル，アリール
もしくはヘテロシクロから選ばれ、これらのそれぞれは非置換またはＺ₁，Ｚ₂お
よびＺ₃で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項６】Ｒ₂が水素、−Ｚ₄−Ｎ(Ｒ₉)−Ｚ₅−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、またはアル
キルで、該アルキルは非置換またはＺ₁，Ｚ₂およびＺ₃で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項７】Ｒ₃が水素またはアルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】Ｒ₄またはＲ₅の一方が水素で、他方がＺ₁，Ｚ₂およびＺ₃の１または２つの基で置換されたフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項９】式Ｉの化合物またはその塩が、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,
２−ｅ］ピラジン−６−アミン；Ｎ−（２−ブロモフェニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラ
ジン−６−アミン；Ｎ−（２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド
［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミン；Ｎ−（４−ブロモ−２,６−ジメチルフェニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド
［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミン；Ｎ−（２,４,６−トリメチルフェニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２
−ｅ］ピラジン−６−アミン；Ｎ−（２,６−ジメチルフェニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミン；２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミン；Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミン；Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（４−モルホリニル）イミダ
ゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミン；Ｎ⁶−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ²−［２−（４−モルホリニル
）エチル］イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２,６−ジアミン；Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［２−（４−モルホリニル）
エトキシ］イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミン；Ｎ⁶−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ²−（３−ピリジニルメチル）
イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２,６−ジアミン；Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（２−メトキシエトキシ）イ
ミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミン；Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（１−ピペラジニル）イミダ
ゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミン；Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（３,５−ジメチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミン
；Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［４−（２−ピリジニル）−
１−ピペラジニル］イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−
アミン；Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（４−フェニル−１−ピペラ
ジニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミン；Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（１−ピペリジニル）イミダ
ゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミン；２−（４,１'−ビピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフ
ェニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミン；Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペリジ
ニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミン；Ｎ⁶−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ²−メチル−Ｎ²−（１−メチル−４−ピペリジニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−
２,６−ジアミン；Ｎ⁶−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ²−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−Ｎ²−エチルイミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン− ２,６−ジアミン；Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミン；Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（４−エチル−１−ピペラジ
ニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミン；Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（４−シクロヘキシル−１−
ピペラジニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミ
ン；Ｎ⁶−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ²,Ｎ²−ジメチルイミダゾ［１
,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２,６−ジアミン；Ｎ⁶−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ²,Ｎ²−ジエチルイミダゾ［１
,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２,６−ジアミン；Ｎ²−ブチル−Ｎ⁶−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ²−メチルイミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２,６−ジアミン；２−クロロ−Ｎ−（２,６−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド
［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミン；Ｎ−（２,６−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミン；Ｎ−（２,６−ジクロロフェニル）−２−（１−ピペラジニル）イミダゾ［１,
５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミン；Ｎ−（２,６−ジクロロフェニル）−２−（３,５−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミン；Ｎ⁶−（２,６−ジクロロフェニル）−Ｎ²,Ｎ²−ジメチルイミダゾ［１,５−ａ
］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２,６−ジアミン；Ｎ⁶−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ²−メチルイミダゾ［１,５− ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２,６−ジアミン；Ｎ−（２,６−ジクロロフェニル）−２−（４−モルホリニル）イミダゾ［１,
５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミン；Ｎ⁶−（２,６−ジクロロフェニル）−Ｎ²−メチルイミダゾ［１,５−ａ］ピリ
ド［３,２−ｅ］ピラジン−２,６−ジアミン；Ｎ²−（２−アミノエチル）−Ｎ⁶−（２−クロロ−６−メチルフェニル）イミ
ダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２,６−ジアミン；Ｎ⁶−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ²−（２−ヒドロキシエチル）
イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２,６−ジアミン；Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［４−（２,２,２−トリフル
オロエチル）−１−ピペラジニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］
ピラジン−６−アミン；Ｎ−（２,６−ジクロロフェニル）−２−［４−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１−ピペラジニル］イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジ
ン−６−アミン；Ｎ²−（２−アミノエチル）−Ｎ⁶−（２,６−ジクロロフェニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２,６−ジアミン；Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（４−メチル−
１−ピペラジニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−
アミン；Ｎ−シクロプロピル−３,５−ジクロロ−４−［［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−イル］
アミノ］ベンズアミド；Ｎ−［１−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ［
１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］−３−ピロリジニル］ア
セトアミド；Ｎ−［１−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ［
１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］−３−ピロリジニル］−
Ｎ−メチルアセトアミド；４−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１,５ −ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］ピペラジノン；１−アセチル−４−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イ
ミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］ピペラジン；４−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１,５ −ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］−１−（メチルスルホニル）ピペラジン；４−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１,５ −ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸メチルエステル；１−アセチル−４−［６−［（２,６−ジクロロフェニル）アミノ］イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］ピペラジン；Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［２,
３−ｅ］ピラジン−４−アミン；Ｎ−（２,６−ジメチルフェニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［２,３−ｅ］ピラジン−４−アミン；Ｎ−（２,６−ジメチルフェニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,４−ｅ］ピラジン−４−アミン；Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,
４−ｅ］ピラジン−４−アミン；Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１, ４−ジアゼピン−１−イル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジ
ン−６−アミン；Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（ヘキサヒドロ−４−メチル
−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−イル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２ −ｅ］ピラジン−６−アミン；Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−フェニルイミダゾ［１,５− ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミン；Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）イ
ミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミン；Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−３−メトキシイミダゾ［１,５− ｆ］プテリジン−６−アミン；Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−１,８−ジメチルジイミダゾ［１,
５−ａ：４',５'−ｅ］ピラジン−５−アミン；Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−１,３,８−トリメチルイミダゾ［
１,５−ａ］ピラゾロ［４,３−ｅ］ピラジン−５−アミン；Ｎ−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−２−（１−ピペラジニル）イミ
ダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミン；２−（３,５−ジメチル−１−ピペラジニル）−Ｎ−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミ
ン；Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミン；Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（４−エチル−１−ピペラ
ジニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミン；Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（４−モルホリニル）イミ
ダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミン；Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（２,６−ジメチル−４− モルホリニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミ
ン；１−［６−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）アミノ］イミダゾ［１, ５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］−４−ピペリジノール；Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（ヘキサヒドロ−４−メチ
ル−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−イル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３, ２−ｅ］ピラジン−６−アミン；Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（２,６−ジメチル−４−モルホリニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミン
；１−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１,５ −ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］−４−ピペリジノール；Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−メトキシイミダゾ［１,５− ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミン；Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１, ４−ジアゼピン−１−イル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジ
ン−６−アミン；４−［６−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）アミノ］イミダゾ［１, ５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］−１−ピペラジンエタノール；Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−［４−［２−（４−モルホ
リニル）エチル］−１−ピペラジニル］イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−
ｅ］ピラジン−６−アミン；Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−［４−［３−（ジメチルア
ミノ）プロピル］−１−ピペラジニル］イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−
ｅ］ピラジン−６−アミン；Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−［４−（２−メトキシエチ
ル）−１−ピペラジニル］イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン
−６−アミン；Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−［４−［２−（ジメチルア
ミノ）エチル］−１−ピペラジニル］イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ
］ピラジン−６−アミン；Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［４−（２−メトキシエチル
）−１−ピペラジニル］イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−
６−アミン；Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［４−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］−１−ピペラジニル］イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］
ピラジン−６−アミン；Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［４−［３−（ジメチルアミ
ノ）プロピル］−１−ピペラジニル］イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ
］ピラジン−６−アミン；Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［４−［２−（４−モルホリ
ニル）エチル］−１−ピペラジニル］イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ
］ピラジン−６−アミン；（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（３−メチル−１
−ピペラジニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−ア
ミン；（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（３−メチル−１
−ピペラジニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−ア
ミン；（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（３−メチル−１−
ピペラジニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミ
ン；（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（３−メチル−１−
ピペラジニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミ
ン；（Ｓ）−Ｎ−（２,６−ジメチルフェニル）−２−（３−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミン；（Ｒ）−Ｎ−（２,６−ジメチルフェニル）−２−（３−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミン；Ｎ−（２,６−ジメチルフェニル）−２−（３,５−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミン；Ｎ−（２,６−ジメチルフェニル）−２−（１−ピペラジニル）イミダゾ［１,
５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミン；２−［４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−（
２,６−ジメチルフェニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミン；Ｎ−（２,６−ジメチルフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミン；Ｎ−（２,６−ジメチルフェニル）−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１,４−ジア
ゼピン−１−イル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−
アミン；Ｎ−（２,６−ジメチルフェニル）−２−（ヘキサヒドロ−４−メチル−１Ｈ −１,４−アゼピン−１−イル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミン；（Ｒ）−１−［６−［（２,６−ジメチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１,５
−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］−３−ピロリジノール；（Ｓ）−１−［６−［（２,６−ジメチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１,５
−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］−３−ピロリジノール；（Ｒ）−１−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ
［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］−３−ピロリジノール
；（Ｒ）−１−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ
［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］−３−ピロリジニル］
カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル；（Ｓ）−１−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ
［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］−３−ピロリジニル］
カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル；Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（１−ピロリジニル）イミダ
ゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミン；１−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１,５ −ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］−３−ピロリジノール；（Ｒ）−２−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−Ｎ−（２−クロロ−６−メ
チルフェニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミ
ン；（Ｓ）−２−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−Ｎ−（２−クロロ−６−メ
チルフェニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミ
ン；（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［２−（メトキシメ
チル）−１−ピロリジニル］イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジ
ン−６−アミン；（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［２−（メトキシメ
チル）−１−ピロリジニル］イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジ
ン−６−アミン；１−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１,５ −ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］−３−ピペリジノール；Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４,５］デカン−８−イル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２− ｅ］ピラジン−６−アミン；（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［３−（ジメチルア
ミノ）−１−ピロリジニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジ
ン−６−アミン；１−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１,５ −ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］−４−ピペリジンカルボキサミド；（Ｒ）−１−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ
［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］−２−ピロリジンメタ
ノール；（Ｓ）−１−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ
［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］−２−ピロリジンメタ
ノール；１−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１,５ −ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］−２−ピペリジンメタノール；１−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１,５ −ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］−３−ピペリジンメタノール；１−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１,５ −ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］−４−ピペリジンメタノール；１−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１,５ −ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］−３−ピペリジンカルボキサミド；（Ｓ）−１−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ
［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］−２−ピロリジンカル
ボキサミド；（Ｒ）−１−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ
［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］−３−ピロリジノール
；（Ｒ）−Ｎ⁶−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ²−［１−（フェニル
メチル）−３−ピロリジニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラ
ジン−２,６−ジアミン；（Ｓ）−Ｎ⁶−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ²−［１−（フェニル
メチル）−３−ピロリジニル］イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラ
ジン−２,６−ジアミン；Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−
アミン；（Ｒ）−Ｎ⁶−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ²−（３−ピロリジニ
ル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２,６−ジアミン；（Ｓ）−Ｎ⁶−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ²−（３−ピロリジニ
ル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２,６−ジアミン；２−［［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１, ５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］メチルアミノ］エタノール；２,２'−［［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ［
１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］イミノ］ビス［エタノー
ル］；２−［［６−［（２,６−ジメチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１,５−ａ］
ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］アミノ］エタノール；２−［［６−［（２,６−ジメチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１,５−ａ］
ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］メチルアミノ］エタノール；２,２'−［［６−［（２,６−ジメチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１,５−
ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］イミノ］ビス［エタノール］；３−［［６−［（２,６−ジメチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１,５−ａ］
ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］アミノ］−１,２−プロパンジオール
；３−［［６−［（２,６−ジメチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１,５−ａ］
ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］メチルアミノ］−１,２−プロパンジ
オール；２−［［６−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）アミノ］イミダゾ［１
,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］アミノ］−１,３−プロパンジオール；（Ｒ）−１−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ
［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］−２−ピロリジンカル
ボキサミド；Ｎ⁶−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ²−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２,６−ジアミン；Ｎ⁶−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ²−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−Ｎ²−メチルイミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン− ２,６−ジアミン；Ｎ⁶−（２,６−ジメチルフェニル）−Ｎ²−［２−（ジメチルアミノ）エチル］イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２,６−ジアミン；Ｎ²−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ⁶−（２,６−ジメチルフェニル）−Ｎ²−メチルイミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２,６−
ジアミン；（３Ｓ−トランス）−１−［６−［（２,６−ジメチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］−３,４−ピロリジンジオール；６−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（４−チオモルホリニル）イ
ミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミン；（Ｓ）−３−［［６−［（２,６−ジメチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１,
５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］メチルアミノ］−１,２−プ
ロパンジオール；２−［［２−［［６−［（２,６−ジメチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１,
５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］メチルアミノ］エチル］アミノ］エタノール；６−（２,６−ジメチルフェニル）−２−（４−チオモルホリニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミン；２−［［６−［［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１
,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］アミノ］−２−メチル−１
,３−プロパンジオール；（３Ｒ−トランス）−１−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミ
ノ］イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］−３,４ −ピロリジンジオール；（３Ｒ−トランス）−１−［６−［（２,６−ジメチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］−３,４−ピロリジンジオール；３−［［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１, ５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］アミノ］−１,２−プロパン
ジオール；３−［［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１, ５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］メチルアミノ］−１,２−プ
ロパンジオール；１−［［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１, ５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］メチルアミノ］−１−デオキシ−Ｄ−グルシトール；４−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１,５ −ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］−１−ピペラジンエタノール；（Ｓ）−３−［［６−［（２−クロロ−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ［
１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］メチルアミノ］−１,２ −プロパンジオール；１−デオキシ−１−［［６−［（２,６−ジメチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］メチルアミノ］−Ｄ
−グルシトール；４−［６−［（２,６−ジメチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１,５−ａ］ピ
リド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］−１−ピペラジンエタノール；２−［［２−［［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダ
ゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］メチルアミノ］エチ
ル］アミノ］エタノール；（Ｒ）−３−［［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダ
ゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］メチルアミノ］−１
,２−プロパンジオール；（Ｒ）−３−［［６−［（２,６−ジメチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１,
５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］メチルアミノ］−１,２−プ
ロパンジオール；Ｎ⁶−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ²−メチル−Ｎ²−［２−（メチルアミノ）エチル］イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２
,６−ジアミン；Ｎ⁶−（２,６−ジメチルフェニル）−Ｎ²−メチル−Ｎ²−［２−（メチルアミ
ノ）エチル］イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２,６−ジアミン；Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（４−チオモルホリニル）イ
ミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミン・１−オキシド
；６−（２,６−ジメチルフェニル）−２−（４−チオモルホリニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−６−アミン・１−オキシド；４−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１,５ −ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］−２−ピペラジンメタノール；４−［６−［（２,６−ジメチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１,５−ａ］ピ
リド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］−２−ピペラジンメタノール；３−［［６−［（２,６−ジメチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１,５−ａ］
ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］メチルアミノ］−１,２−プロパンジ
オール；Ｎ⁶−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ²−（２,２−ジメトキシエチル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２,６−ジアミン；（Ｒ）−３−［４−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イ
ミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］−１−ピペラジ
ニル］−１,２−プロパンジオール；（Ｒ）−３−［４−［６−［（２,６−ジメチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］−１−ピペラジニル］
−１,２−プロパンジオール；（Ｓ）−４−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ
［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］−２−ピペラジンメタ
ノール；（Ｓ）−４−［６−［（２,６−ジメチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１,５
−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］−２−ピペラジンメタノール；（Ｒ）−４−［６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ
［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］−２−ピペラジンメタ
ノール；（Ｒ）−４−［６−［（２,６−ジメチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１,５
−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−２−イル］−２−ピペラジンメタノール；トランス−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（２,５−ジメチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−
６−アミン；Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−７−（１−ピペラジニル）イミダ
ゾ［１,５−ａ］ピリド［４,３−ｅ］ピラジン−４−アミン；Ｎ⁴−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ⁷−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［４,３−ｅ］ピラジン−４,７−ジアミン；Ｎ⁴−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ⁷−［２−（４−モルホリニル
）エチル］イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［４,３−ｅ］ピラジン−４,７−ジアミン；（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−８−（３−メチル−１−
ピペラジニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,４−ｅ］ピラジン−４−アミ
ン；シス−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−８−（３,５−ジメチル− １−ピペラジニル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリド［３,４−ｅ］ピラジン−４−
アミン；Ｎ−ブチル−Ｎ'−［６−［（２,６−ジメチルフェニル）アミノ］イミダゾ［
１,５−ａ］ピリド［３,２−ｅ］ピラジン−９−イル］尿素；Ｎ−［６−［（２,６−ジメチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１,５−ａ］ピ
リド［３,２−ｅ］ピラジン−９−イル］−Ｎ'−（フェニルメチル）尿素；Ｎ−［６−［（２,６−ジメチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１,５−ａ］ピ
リド［３,２−ｅ］ピラジン−９−イル］−Ｎ'−プロピル尿素；Ｎ−［６−［（２,６−ジメチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１,５−ａ］ピ
リド［３,２−ｅ］ピラジン−９−イル］−Ｎ'−（１−メチルエチル）尿素の群から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】たんぱくチロシンキナーゼ−関連障害の処置方法であって
、該処置を必要とする被検者に、請求項１に記載の化合物の少なくとも１種の有
効量を投与する工程から成る方法。
【請求項１１】たんぱくチロシンキナーゼ−関連障害が、移植拒絶である
請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】たんぱくチロシンキナーゼ−関連障害が、慢性関節リウマ
チである請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】たんぱくチロシンキナーゼ−関連障害が、多発性硬化症で
ある請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】たんぱくチロシンキナーゼ−関連障害が、炎症性腸疾患で
ある請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】たんぱくチロシンキナーゼ−関連障害が、狼瘡である請求
項１０に記載の方法。
【請求項１６】たんぱくチロシンキナーゼ−関連障害が、対宿主性移植片
病である請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】たんぱくチロシンキナーゼ−関連障害が、Ｔ細胞仲介過敏
性疾患である請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】たんぱくチロシンキナーゼ−関連障害が、乾癬である請求
項１０に記載の方法。
【請求項１９】たんぱくチロシンキナーゼ−関連障害が、橋本甲状腺炎で
ある請求項１０に記載の方法。
【請求項２０】たんぱくチロシンキナーゼ−関連障害が、ギャン−バレー
症候群である請求項１０に記載の方法。
【請求項２１】たんぱくチロシンキナーゼ−関連障害が、慢性閉塞肺障害
である請求項１０に記載の方法。
【請求項２２】たんぱくチロシンキナーゼ−関連障害が、Ｓrc−ファミリ
ー・キナーゼを活性化もしくは過発現するか、あるいはＳrc−ファミリー・キナ
ーゼ活性が腫瘍成長もしくは生存を促進する癌である請求項１０に記載の方法。
【請求項２３】たんぱくチロシンキナーゼ−関連障害が、接触皮膚炎であ
る請求項１０に記載の方法。
【請求項２４】たんぱくチロシンキナーゼ−関連障害が、アレルギー性疾
患である請求項１０に記載の方法。
【請求項２５】たんぱくチロシンキナーゼ−関連障害が、ぜん息である請
求項１０に記載の方法。
【請求項２６】たんぱくチロシンキナーゼ−関連障害が、虚血性または再
灌流傷害である請求項１０に記載の方法。
【請求項２７】たんぱくチロシンキナーゼ−関連障害が、アトピー性皮膚
炎である請求項１０に記載の方法。
【請求項２８】たんぱくチロシンキナーゼ−関連障害が、アレルギー性鼻
炎である請求項１０に記載の方法。
【請求項２９】たんぱくチロシンキナーゼがＬckである請求項１０に記載
の方法。
【請求項３０】たんぱくチロシンキナーゼがＦynである請求項１０に記載
の方法。
【請求項３１】たんぱくチロシンキナーゼがＬynである請求項１０に記載
の方法。
【請求項３２】たんぱくチロシンキナーゼがＨckである請求項１０に記載
の方法。
【請求項３３】たんぱくチロシンキナーゼがＦgrである請求項１０に記載
の方法。
【請求項３４】たんぱくチロシンキナーゼがＳrcである請求項１０に記載
の方法。
【請求項３５】たんぱくチロシンキナーゼがＢlkである請求項１０に記載
の方法。
【請求項３６】たんぱくチロシンキナーゼがＹesである請求項１０に記載
の方法。
【請求項３７】式Ｉの化合物またはその塩を、抗炎症剤、抗増殖剤、化学
療法剤、免疫抑制剤または該式Ｉの化合物またはその塩以外のＰＴＫ抑制剤と同
時にまたは連続的に投与する請求項１０に記載の方法。
【請求項３８】式Ｉの化合物またはその塩を、他のＰＴＫ抑制剤；シクロ
スポリンＡ；ＣＴＬＡ４−Ｉg；抗ＩＣＡＭ−３、抗ＩＬ−２レセプタ（抗Ｔac ）、抗ＣＤ４５ＲＢ、抗ＣＤ２、抗ＣＤ３（ＯＫＴ−３）、抗ＣＤ４、抗ＣＤ８
０、抗ＣＤ８６、およびモノクローナル抗体ＯＫＴ３から選ばれる抗体；ＣＤ４
０とgp３９の相互作用のブロック剤；ＣＤ４０とgp３９から構成される融合たん
ぱく；ＮＦ−カッパＢ機能の抑制剤；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤs）；ステロイド；金化合物；抗増殖剤；ＦＫ５０６（タクロリマス、プログラフ）
；ミコフェノレート・モフェチル；細胞毒薬；ＴＮＦ−α抑制剤；抗ＴＮＦ抗体
または可溶性ＴＮＦレセプタ；ラパミシン（シロリマスまたはラパムネ）；レフ
ルニミド（アラバ）；およびシクロオキシゲナーゼ−２抑制剤；またはこれらの
誘導体の１種以上と共に投与する請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】Ｔ細胞仲介障害の処置方法であって、該処置を必要とする
被検者に、請求項１に記載の化合物の少なくとも１種の有効量を投与する工程か
ら成る方法。
【請求項４０】Ｔ細胞活性化を抑制する請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】たんぱくキナーゼ−関連障害の処置用医薬組成物であって
、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩の少なくとも
１種の有効量と、医薬的に許容しうるビヒクルまたは希釈剤から成る医薬組成物
。
【請求項４２】式９：【化２】［式中、Ｑはそれが結合する原子と共に合して、５，６もしくは７員複素環式
環を形成；Ｌ₂は任意に存在しうる１以上の脱離可能基；Ｒ₂およびＲ₃はそれぞれ、 (１) 水素またはＲ₆、ここで、Ｒ₆はアルキル、アルケニル、アルキニル、シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニル
アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルで
、これらのそれぞれは非置換またはＺ₁，Ｚ₂およびＺ₃の１以上の基で置換、 (２) −ＯＨまたは−ＯＲ₆、 (３) −ＳＨまたは−ＳＲ₆、 (４) −Ｃ(Ｏ)qＨ、−Ｃ(Ｏ)qＲ₆、または−Ｏ−Ｃ(Ｏ)qＲ₆、ここで、ｑは１または２、 (５) −ＳＯ₃Ｈまたは−Ｓ(Ｏ)qＲ₆、 (６) ハロ、 (７) シアノ、 (８) ニトロ、 (９) −Ｚ₄−ＮＲ₇Ｒ₈、 (10) −Ｚ₄−Ｎ(Ｒ₉)−Ｚ₅−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁ (11) −Ｚ₄−Ｎ(Ｒ₁₂)−Ｚ₅−Ｒ₆、 (12) −ＳiＲ₁₃Ｒ₁₄Ｒ₁₅、または (13) −Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₆)₂ から選ばれ；Ｒ₇，Ｒ₈，Ｒ₉，Ｒ₁₀，Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、 (１) それぞれ独立して、水素もしくはＲ₆、 (２) Ｒ₇とＲ₈は合してアルキレンまたはアルケニレンとなり、それらが結合
する窒素原子と共に合して３〜８員の飽和または不飽和環を完成し、該環は非置
換またはＺ₁，Ｚ₂およびＺ₃で置換、または (３) Ｒ₉，Ｒ₁₀およびＲ₁₁のいずれか２つは合してアルキレンまたはアルケニレンとなり、それらが結合する窒素原子と共に合して３〜８員の飽和または不
飽和環を完成し、該環は非置換またはＺ₁，Ｚ₂およびＺ₃で置換；Ｒ₁₃，Ｒ₁₄およびＲ₁₅はそれぞれ独立して、 (１) アルキル、または (２) フェニル；Ｚ₁，Ｚ₂およびＺ₃はそれぞれ独立して、 (１) 水素またはＺ₆、ここで、Ｚ₆は(i)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケ
ニルアルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリ
−ル、ヘテロシクロもしくはヘテロシクロアルキル、(ii)同一もしくは異なる上
記(i)の基の１以上で置換された基(i)、または(iii)Ｚ₁，Ｚ₂およびＺ₃の定義中
の下記(２)〜(１６)の基の１以上で置換された基(i)もしくは(ii)、 (２) −ＯＨまたは−ＯＺ₆、 (３) −ＳＨまたは−ＳＺ₆、 (４) −Ｃ(Ｏ)qＨ、−Ｃ(Ｏ)qＺ₆または−Ｏ−Ｃ(Ｏ)qＺ₆、 (５) −ＳＯ₃Ｈまたは−Ｓ(Ｏ)qＺ₆、 (６) ハロ、 (７) シアノ、 (８) ニトロ、 (９) −Ｚ₄−ＮＺ₇Ｚ₈、 (10) −Ｚ₄−Ｎ(Ｚ₉)−Ｚ₅−ＮＺ₇Ｚ₈、 (11) −Ｚ₄−Ｎ(Ｚ₁₀)−Ｚ₅−Ｚ₆、 (12) −Ｚ₄−Ｎ(Ｚ₁₀)−Ｚ₅−Ｈ、 (13) オキソ、 (14) −Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｚ₆、 (15) Ｚ₁，Ｚ₂およびＺ₃のいずれか２つは合してアルキレンまたはアルケニレンとなり、それらが結合する原子と共に合して３〜８員の飽和または不飽和環
を完成、または (16) Ｚ₁，Ｚ₂およびＺ₃のいずれか２つは合して−Ｏ−(ＣＨ₂)q−Ｏ−；Ｚ₄およびＺ₅はそれぞれ独立して、 (１) 単結合、 (２) −Ｚ₁₁−Ｓ(Ｏ)q−Ｚ₁₂−、 (３) −Ｚ₁₁−Ｃ(Ｏ)−Ｚ₁₂−、 (４) −Ｚ₁₁−Ｃ(Ｓ)−Ｚ₁₂−、 (５) −Ｚ₁₁−Ｏ−Ｚ₁₂−、 (６) −Ｚ₁₁−Ｓ−Ｚ₁₂−、 (７) −Ｚ₁₁−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｚ₁₂−、または (８) −Ｚ₁₁−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｚ₁₂−；Ｚ₇，Ｚ₈，Ｚ₉およびＺ₁₀は、 (１) それぞれ独立して、水素もしくはＺ₆、 (２) Ｚ₇とＺ₈、またはＺ₆とＺ₁₀は合してアルキレンまたはアルケニレンとなり、それらが結合する原子と共に合して３〜８員の飽和または不飽和環を完成
し、該環は非置換またはＺ₁，Ｚ₂およびＺ₃で置換、または (３) Ｚ₇またはＺ₈はＺ₉と合してアルキレンまたはアルケニレンとなり、それらが結合する窒素原子と共に合して３〜８員の飽和または不飽和環を完成し、
該環は非置換またはＺ₁，Ｚ₂およびＺ₃で置換；およびＺ₁₁およびＺ₁₂はそれぞれ独立して、 (１) 単結合、 (２) アルキレン、 (３) アルケニレン、または (４) アルキニレンである］で示される化合物またはその塩の製造方法であって、式：【化３】（式中、Ｌ₁は脱離可能基；Ｑ，Ｌ₂，Ｒ₂およびＲ₃は前記と同意義である）の化合物またはその塩を、塩基および必要に応じて銅Ｉ塩と接触させる工程から
成る製造方法。