CH636102A5

CH636102A5 - Procede de preparation d'imidazo(1,2-a)quinoxalines substituees en position 4 et nouveaux composes ainsi obtenu.

Info

Publication number: CH636102A5
Application number: CH15278A
Authority: CH
Inventors: Paul L Jun Warner; Edward J Jun Luber
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1977-01-07
Filing date: 1978-01-06
Publication date: 1983-05-13
Also published as: IE46191B1; GB1579499A; SE460477B; BE862608A; DK157024B; YU44663B; JPS6259110B2; CH640229A5; SE8300945L; JPS5387398A; DE2858766C2; SE436359B; SE7800138L; GB1579498A; AU521807B2; DE2800480A1; FI64374C; US4160097A; FI780023A; JPH0130825B2

Description

La présente invention concerne certaines imidazo[l,2-a]-quinoxalines substituées en position 4 et un procédé à plusieurs va-35 riantes permettant de les obtenir. Certains l-(2-acylaminophényl)-imidazoles, entre autres applications, peuvent être utilisés comme composés intermédiaires dans la préparation d'imidazo[l,2-a]-quinoxalines substituées en position 4. Les composés mentionnés ci-dessus sont intéressants à utiliser pour diverses applications qui sont 40 décrites en détail dans ce qui suit. Certains de ces composés sont des immunosuppresseurs, tandis que d'autres peuvent être utilisés comme agents anti-inflammatoires ou déploient une activité antifongique. En outre, certains d'entre eux exercent deux de ces activités, ou les trois.

45 Les nouvelles imidazo[l,2-a]quinoxalines substituées en position 4, qui existent également sous la forme de sels acceptables du point de vue pharmaceutique, répondent à la formule:

(I)

ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, formule dans laquelle

1) Xreprésente — R1 ou —NHR2;

2) R1 est attaché à un atome de carbone du noyau par une liaison carbone à carbone et représente un groupe aliphatique, cycloaliphatique, phényle substitué, aryle bicyclique condensé ou un groupe aliphatique à substituant aryle monocylique, et

3) R2 est un radical lié à l'atome d'azote par une liaison carbone à azote et représente un groupe aliphatique, cycloaliphatique, phényle, phényle substitué, aryle bicyclique condensé ou aliphatique à substituant aryle monocylique.

dans laquelle X est un radical — R1 ou — NHR2 répondant aux défi-60 nitions suivantes:

1) R1 est attaché à un atome de carbone du noyau par une liaison carbone à carbone et représente un groupe aliphatique, cycloaliphatique, phényle substitué, aryle bicyclique condensé, ou un groupe aliphatique à substituant aryle monocyclique, et 65 2) R2 est un radical attaché à un atome d'azote par une liaison carbone à azote; ce radical est un radical aliphatique, cycloaliphatique, phényle, phényle substitué, aryle bicyclique condensé ou aliphatique à substituant aryle monocyclique.

3

636102

Lorsque R1 est un groupe aliphatique, il peut s'agir d'un groupe hydrocarboné à chaîne droite ou à chaîne ramifiée qui est saturé, mono-insaturé ou polyinsaturé. 11 peut aussi être un groupe à chaîne droite ou à chaîne ramifiée renfermant d'autres liaisons carbone à carbone, par exemple des liaisons êther, des liaisons carbone à halogène, etc. Ordinairement, il contient environ 1 à 18 atomes de carbone, les radicaux les plus caractéristiques de ce groupe étant les radicaux alkyle en C, à C:8.

A titre d'exemple de groupes aliphatiques qui peuvent être représentés par R1, on mentionne les groupes suivants: CH3 — ;

CH3CH2 - ; CH3CH2 - CH2 - ; CH3(CH2)n - où n est égal à 3,4, 5,6,7, 8,14 ou, respectivement, 16; (CH3)2CH—CH2— ; CH3(CH2)3(CH3CH2)CH -, CHZ=CH - (CH2)8 -, alkoxyalkyle où les portions alkyliques ont 1 à 4 atomes de carbone, par exemple méthoxyméthyle; halogénalkyle (c'est-à-dire CH2C1 — ;

CH3CHC1- ; CHC12; CC13 - ; CH2Br — ; CF3).

Lorsque R1 est un radical cycloaliphatique, il s'agit le plus souvent d'un radical cycloalkylique contenant 3 à 8 atomes de carbone ou d'un radical cycloalcénylique contenant 5 ou 6 atomes de carbone. A titre d'exemples de radicaux cycloaliphatiques qui peuvent correspondre à R1 dans la formule I, on peut mentionner le radical cyclopropyle

(c'est-à-dire

D-

cyclobutyle (c'est-à-dire

^0):

cyclohexyle, cyclohexényle (c'est-à-dire

);et norbornényle (c'est-à-dire

CH-CH--CH-J 2

Os

Le groupe R2 dans le radical —NHR2 de la formule I ci-dessus est illustré par les mêmes radicaux que ceux qui ont été mentionnés io dans ce qui précède pour illustrer le radical —R1. En outre, R2 peut aussi être un radical phényle, comme dans le cas du groupe

-NE

/

15 En général, les composés qui répondent à la formule I ci-dessus, de même que les composés de formule I dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou un groupe phényle, peuvent être préparés par chauffage du l-(2-acylaminophényl)imidazole correspondant au reflux en présence de quantités efficaces d'un agent cyclisant tel que 20 l'acide polyphosphorique ou l'oxychlorure de phosphore, pendant une période suffisante pour produire une cyclisation notable de ce corps réactionnel. Plus particulièrement, les corps réactionnels l-(2-acylaminophényl)imidazoliques qui peuvent être utilisés dans ce procédé peuvent être représentés par la formule générale: 25 ^ ÌT

Lorsque R1 est un radical phényle substitué dans la formule I ci-dessus, le groupe phényle peut porter 1 à 5 substituants, mais il en porte habituellement 1, 2 ou 3. Des exemples représentatifs de groupes qui peuvent être portés par un groupe phényle sont: a) des groupes alkyle à chaîne ramifiée ou droite ayant 1 à 6 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, tertiobutyle; b) des groupes alkoxyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, par exemple méthoxy, éthoxy; c) le groupe hydroxy; d) un groupe acyloxy contenant 1 à 18 atomes de carbone; e) un halogène, par exemple 1 ou 2 atomes de chlore, de fluor, de brome ou d'iode, de préférence en position méta et/ou para; 0 le groupe nitro; g) le groupe amino; h) un groupe acylamino dont la portion acyle vient d'un acide alcanoïque ayant 1 à 18 atomes de carbone et de benzamides dont le noyau benzénique n'est pas substitué ou porte un, deux ou trois substituants qui consistent en groupes alkyle en C, à C5 ou en atomes d'halogènes; i) des groupes polyhydroxyalkylamino contenant 4 à 8 atomes de carbone; j) le groupe cyano; k) le groupe trifluorométhyle; 1) un groupe mer-capto; m) un groupe alkylthio; n) un groupe acylthio contenant 1 à 18 atomes de carbone; o) un groupe carboxyle; p) un groupe car-balcoxyle contenant 1 à 8 atomes aliphatiques de carbone; q) le groupe phényle; r) le groupe phénoxy, et des combinaisons de ces groupes.

Lorsque R1 est un radical aryle bicyclique condensé, il peut s'agir d'un radical substitué ou non substitué. Ces radicaux sont illustrés par des radicaux hydrocarbonés bicycliques condensés tels que 1-naphtyle, 2-naphtyle, etc.

Lorsque R1 est un radical aliphatique à substituant aryle monocyclique, la portion arylique monocyclique peut ou non être substituée. La portion aliphatique de ce groupe peut être du type hydrocarboné saturé ou insature à chaîne droite ou ramifiée ou peut contenir une liaison d'un type autre que carbone à carbone. On mentionne, par exemple, des groupes tels que phénoxyméthyle; benzyle, styryle,

Cl

V NV-CH- ,

(II)

0

dans laquelle X2 représente un radical R5 ou —NHR2 dans lequel Rs est un radical aliphatique, cycloaliphatique, phényle ou phényle substitué, aryle bicyclique condensé ou aliphatique à substituant aryle monocyclique et R2 a les valeurs qui lui ont été attribuées en 40 relation avec la formule I ci-dessus.

Le groupe R5 dans la formule II est illustré par les mêmes groupes que ceux qui illustrent R1 dans la formule I. Toutefois, Rs peut aussi représenter, en outre, le radical phényle.

La réaction peut être illustrée par le schéma réactionnel suivant:

60 Le procédé illustré par le schéma réactionnel III est de préférence mis en œuvre en présence d'un excès d'un solvant consistant en une amine organique. On peut utiliser à cette fin divers solvants, parmi lesquels on peut mentionner les suivants: Pyridine, 2,6-diméthyl-pyridine, N,N-diméthylaniline, triméthylamine et N-65 méthylmorpholine, etc. Toutefois, la pyridine constitue le solvant organique de choix.

La quantité d'oxychlorure de phosphore qui est utilisée dans la réaction peut varier dans une certaine mesure. Toutefois, l'oxychlo-

636 102

4

rure de phosphore est généralement utilisé en proportion d'environ 0,5 à environ 6 mol et, de préférence de 0,5 à 2 mol par mole de composé II.

Le produit IV désiré peut être isolé du mélange réactionnel par les techniques habituelles bien connues de l'homme de l'art. La durée de réaction varie, entre autres, en fonction des corps réaction-nels particuliers ou des quantités molaires de corps réactionnels que l'on utilise. En général, la durée de réaction va d'environ 30 à 120 min.

La température utilisée dans la conduite de la réaction varie également en fonction des corps réactionnel particuliers qui sont choisis, du solvant et d'autres facteurs. Ordinairement, la température utilisée est la température de reflux du mélange réactionnel. Cette température est en général choisie dans la plage d'environ 95 à 195 C.

Le procédé de préparation des 1 -(2-acylaminophényl)imidazoles (composé II) varie selon le type particulier de composé que l'on prépare. Ainsi, par exemple, lorsqu'on prépare un composé du type général:

r^

(V)

dans lequel R5 a la valeur qui lui a été attribuée ci-dessus. La réaction est ordinairement conduite en utilisant des quantités équimolé-culaires du chlorure d'acide convenable et en présence de solvant en excès (par exemple de pyridine) au reflux.

Lorsque les composés en question sont du type phényluréylène, par exemple de formule:

0 II

un—^

--:sa phényle, phényle substitué, aryle bicyclique condensé ou aliphatique à substituant aryle monocyclique), on les prépare par réaction de l'aminophénylimidazole avec l'isocyanate correspondant. Cette réaction peut être illustrée par le schéma réactionnel suivant:

■ N

(VIII)

KK-C-uKJT

(où R5 est un groupe aliphatique, cycloaliphatique, phényle, phényle substitué, aryle bicyclique condensé ou aliphatique à substituant aryle monocyclique), on fait réagir le l-(2-acylaminophényl)-imidazole avec l'halogénure d'acide convenable, par exemple le chlorure d'acide.

Cette réaction peut être illustrée par le schéma réactionnel suivant:

(VU)

(dans laquelle R2 est un groupe aliphatique, cycloaliphatique,

où R a la valeur qui lui a été attribuée ci-dessus. Cette réaction est de préférence conduite en présence d'un solvant et à la température du bain-marie bouillant. Un exemple représentatif des solvants que 20 l'on peut utiliser est le toluène, et les corps réactionnels sont habituellement utilisés en quantités à peu près équimolaires. Les produits obtenus dans les réactions VI et VIII peuvent être recueillis par des techniques classiques bien connues de l'homme de l'art.

25 Préparation des l-(2-acylaminophényl)imidazoles

Les l-(2-acylaminophényl)imidazoles sont préparés conformément aux modes opératoires généraux définis ci-dessus. Les tableaux I à IV indiquent le mode opératoire particulier utilisé dans la préparation de chaque composé de même que les propriétés 30 physico-chimiques du composé obtenu. Les points de fusion ont été déterminés par la méthode du tube capillaire, à l'aide d'un appareil Mel-Temp de mesure du point de fusion, et ils n'ont pas été corrigés. Les spectres ultraviolets ont été mesurés sur une solution éthanoli-que à l'aide d'un appareil Beckman U.V. Acta III ou Beckman 35 DBG. Le l-(2-aminophényl)imidazole a été préparé par le procédé de A.F. Pozharskii, A.M. Siminov et L.M. Sitkina, «Khim. Geterotskl. Soedin.», 5,1916 (1969) [«Chem. Abstr.», 72,11427a (1970)].

Le tableau I illustre la préparation des amidophénylimidazoles à 40 substituants aliphatiques, cycloaliphatiques et aliphatiques substitués par un radical aryle monocyclique de la présente invention. Le tableau II illustre la préparation des amidophénylimidazoles aryliques (y compris aryliques à noyaux condensés) de l'invention.

Excepté dans les cas indiqués sur les tableaux I et II, les amides 45 ont été préparés par réaction de quantités équimolaires du chlorure d'acide correspondant avec le l-(2-aminophényl)imidazole en présence de pyridine en excès, au bain-marie bouillant, pendant 45 min. On verse ensuite le mélange réactionnel en agitant dans de l'eau glacée et on isole le produit brut conformément à l'un des procédés 50 suivants.

Procédé A

Si l'on obtient une substance solide, on la fait cristalliser directement dans le solvant indiqué sur le tableau I.

55

Procédé B

Si l'on obtient une huile, on la dissout dans une quantité minimale de chloroforme et on fait passer la solution sur une colonne d'alumine qui renferme une quantité d'alumine à peu près 20 fois 60 égale au poids de la substance solide brute; on effectue l'élution au chloroforme. Le chloroforme est chassé par évaporation du produit brut qui est cristallisé de la manière indiquée sur le tableau I.

Procédé C

65 Si une solution dans le mélange d'eau et de glace a été obtenue, l'azéotrope pyridine/eau est éliminé jusqu'à ce que le produit brut ait été séparé. Il est ensuite traité comme indiqué dans le procédé B ci-dessus.

5 636102

Tableau I

l-(2-Alcanamidophényl)imidazoles

Analyse

Procédé de Rendement Solvant de Point de Calculé Trouvé N° R séparation (%) cristallisation fusion (°C)

1

H-a c

63,3

Eau

200-204

c: 64,16 h: 4,85 N: 22,45

64,26 4,71 22,30

2

ch3-

A

56,2

Ethanol

103-166

c: 65,66 h: 5,51 N: 20,88

65,69 5,52 20,84

3

ch3ch2—b c

73,9

Eau

144-146

c: 66,96 h: 6,09 N: 19,52

67,26 6,15 19,40

4

ch3(ch2)2-

b

31,1

Toluène

108-110

c: 68,10 h: 6,59 N: 18,33

67,95 6,52 18,25

5

ch3(ch2)3 —

b

49,6

Toluène/ hexane

123-125

c: 69,11 h: 7,04 N: 17,27

69,14 7,00 17,17

6

ch3(ch2)4 —

b

49,4

éther d'isopropyle/ trichloréthylène

103-105

c: 70,01 h: 7,44 N: 16,33

70,31 7,45 16,26

7

ch3(ch2)5 —

A

55,3

éther d'isopropyle

96-98

c: 70,82 h: 7,80 N: 15,48

70,79 7,74 15,23

8

chJ(CH2)6—

A

55,1

éther d'isopropyle

101-102

c: 71,55 h: 8,12 N: 14,72

71,67 8,05 14,65

9

ch3(ch2)7-

A

45,6

éther d'isopropyle

93-95

c: 72,21 h: 8,42 N: 14,03

72,24 8,41 13,92

10

ch3(CH2)s-

A

60,6

éther/hexane d'isopropyle

79-81

c: 72,81 h: 8,68 N: 13,41

73,38 8,85 13,02

11

ch3(ch2)14 —

b

58,1

éther d'isopropyle

94-96

c: 75,52 h: 9,89 N: 10,57

75,12 9,76 10,38

12

ch3(ch2)16-

b

80,6

éther d'isopropyle

98-100

c: 76,19 h: 10,18 N: 9,87

76,57 10,28 9,79

13

(ch3)3c—b c

48,8

benzène

102-104

c: 69,11 h: 7,04 N: 17,27

69,15 7,26 17,19

636 102

6

Analyse

14 (CH3)2CHCH2- C

15 CH3(CH2)3(CH3CH2)CH- B

16 CH2 = CH-(CH2)8- A

17 CH3(CH2)3(CH2 - CH - CH)2(CH2)7 - C

18 <~>-CH2- C

19 CH3CH2(^ ^»CH- C

20 ^>-CH=CH- A

21 CH3OCH2- A

22 \-0-CH2 A

23 |>- A

24 <\y>~ A

25 /TV A

26 O A

27 CH2C1- B

25,4

benzène

128-130

C: 69,40 H: 6,66 N: 17,34

69,60 7,00 17,40

32,8

benzène

125-127

C: 71,55 H: 8,12 N: 14,72

71,86 7,84 14,95

76,8

éther/hexane d'isopropyle

92-94

C: 73,81 H: 8,36 N: 12,91

74,26 8,50 12,30

3,6

C

73-76

C: 76,92 H: 9,32 N: 9,97

76,73 9,36 9,78

41,9

éthanol

145-147

C: 73,63 H: 5,45 N: 15,15

73,81 5,57 15,41

7,7

éther de diéthyle 205-207

C: 74,73 H: 6,27 N: 13,76

74,83 6,32 13,59

43,0

éthanol

161-164

C: 74,72 H: 5,23 N: 14,52

74,94 5,47 14,55

49,8

toluène

146-147

C: 62,33 H: 5,66 N: 18,17

61,99 5,74 18,48

77,7

toluène

136,5-138,5

C: 69,61 H: 5,15 N: 14,33

69,82 5,37 14,04

10,1

isopropanol

207-209

C: 68,71 H: 5,76 N: 18,49

68,67 5,85 18,67

55,6

toluène

151-153

C: 69,69 H: 6,27 N: 17,41

69,44 6,21 17,55

67,3

toluène

142,5-145

C: 71,35 H: 7,11 N: 15,60

70,88 6,92 15,59

21,6

éthanol

196-198,5

C: 72,16 H: 6,06 N: 15,78

71,87 6,33 15,40

11,9

eau

255 (déc.)

C: 56,06 H: 4,28 N: 17,83

55,92 4,26 17,72

28 CH3CHC1- A 27,9 toluène 143,5-145,50 C: 57,72 57,54

H: 4,85 4,92 N: 16,83 17,16

29 CHC12—b A 33,2 benzène 162-165 C: 48,91 48,94

H: 3,36 3,24

N: 15,56 15,42

CI: 26,25 26,17

7

636 102

N» R

Analyse

Procédé de Rendement Solvant de Point de Calculé Trouvé séparation (%) cristallisation fusion (°C)

30 CF,-

O

32 CH3CH,OC-

22,0

14,1

éthanol trichloréthylène

165-167

128-130

C;

51,77

51,58

H:

3,16

3,20

N:

16,47

16,53

C:

60,23

60,21

H:

5,05

5,10

N:

16,21

16,16

Remarques:

a Préparé à partir d'anhydride acétique-formique, comme décrit par R. J. Jones dans «J. Am. Chem. Soc.», 71, 644 (1949). Après élimination par distillation du solvant en excès, le résidu est dissous dans l'eau et la solution est neutralisée à l'hydroxyde de sodium, ce qui donne le produit brut. Un composé est donné à titre de comparaison.

b Composé préparé avec passage par l'anhydride.

c Ce composé ne peut pas être cristallisé; il est purifié par Chromatographie sur de l'alumine en utilisant l'acétate d'éthyle comme éluant.

Tableau II

a i--c — t;:i.-

\l|/ 0

I 11

u

1 -(2-arylamidophényl)imidazoles

Analyse

Procédé de Rendement Solvant de Point de X max. (A™) Calculé Trouvé

séparation (%) cristallisation fusion (°C)

N» Ar

34

35

36

CH 37 CH

38

o ch3

o o-

cf3

39 (CH3)3C-

■O

41,9

58,7

58,3

57,4

53,0

79,3

diméthoxyéthane 148-150 225(21.720) C: 72,99

H; 4,98 N: 15,96

éthanol benzène benzène benzène

190-192,5 262(21400) C: 73,63 H: 5,45 N: 15,15

147-148,5 231, ép.

(18200)

151-153

acétate d'éthyle 136-138

C: 73,63 H; 5,45 N; 15,15

143-146,5 236(23400) C: 73,63 H; 5,45 N: 15,15

c C: 61,63

H: 3,65 N: 12,68

239(20400) C: 75,21 H: 6,63 N: 13,27

73.30 5,08

16,04

73,10 5,32

15,46

73,63 5,24

15,36

73,28 5,29

15,27

60,97 3,62

12,34

75,06 6,45

13.31

40

45,5

isopropanol 198-200

276 (28 100)

C: 77,86 H: 5,05 N; 12,38

77,46 4,76 12,09

636 102

8

N° Ar

Analyse

Procédé de Rendement Solvant de Point de X max. (Am) Calculé Trouvé

séparation (%) cristallisation fusion (°C)

41 NO,-

42

O

NO NO

43 v y

NO,

44

45 F

N-c-0'

o-

46

s~\

47 Br-

48

y y o-

49 v_/

Cl

50

Cl

51 Cl

-o-

52 Cl-

C1

53 Cl-

C1

54 I-

73,5

74,4

87,41

60,87

56,8

53,2a

40,1

38,7

68,5

59,7

26,6

61,2

42,9

diméthylform-amide/éthanol diméthylform-amide/eau diméthylform-amide/eau diméthylform-amide/eau benzène diméthylform-amide/eau diméthylform-amide diméthylform-amide/eau diméthylform-amide/éthanol

éthanol

éthanol diméthylform-amide/eau diméthylform-amide/eau

éthanol

194-196 260(17810)

198-202,5 250(16 500)

254-256

219-220,5 234(1500)

205-208

93-96

229(18 500)

167-170

C: 62,33 H: 3,92 N: 18,17

C: 54,40 H: 3,14 N: 19,82

C: 70,82 H: 4,20 N: 19,49

C: 68,32 H: 4,30 N: 14,94

260 (10 100) C: 66,20 H: 4,51 N: 14,47

189-190,5 240(22100) C: 56,16 H: 3,53 N: 12,28

199-201,5 258 (20100)

201-203 261 (16700)

144-146

240(26410)

210-212 265 (21000)

180,5-183 235 (22100)

186,5-189 255(28480)

C: 56,16 H: 3,54 N: 12,28

C: 64,54 H: 4,06 N: 14,11

C: 57,85 H: 3,34 N: 12,65

C: 49,38 H: 3,11 N: 10,80 I: 32,61

62.26 3,69

18,10

62.27 4,00

18,37

54,35 3,31 19,82

70.14

4.45

19.15

67,86 4,02 15,17

65,96 4,37

14.40

56,03 3,58 12,51

55.84 3,58

12,48

64,70 4,05 13,95

64,82 3,92 14,59

64.41 3,94

13.92

58,05

3.46 13,08

57,65 3,51

12.93

49,22 3,15

10.85 32,89

636 102

Analyse

Procédé de Rendement Solvant de Point de X max. (Am) Calculé Trouvé

N° Ar séparation (%) cristallisation fusion ÇC)

55 ch,0

56

57

58

60

63

-o-

o-

och3 ch30

V-y ch30

Q-

och3

o-

F F

61 f-

62

w

F F

ch3(\

190 ch30-/ V ch.ck ch,0

a

58,6

83,2

61,2

29,79

isopropanol diméthylform-amide/eau benzène diméthylform-amide/eau

146-151 263 (20400)

c: 69,61 h: 5,15 n: 14,33

171-173 281 (5100) c: 69,61

130-132,5 244, ép.

(12300)

133,5-136,5 281 (15410)

51,07

isopropanol

142,5-145,5 223 (14420)

15,68

46,9

36,78

38,80

isopropanol/ éthanol isopropanol isopropanol/

diméthyl-

formamide benzène

203,5-205 258(18840)

165,5-167,5 237(53900)

175-177 289(6940)

156-157,5 268(13 800)

69,01 ' 5,14 14,36

69,27

h:

5,15

5,02

n:

14,33

14,28

c: 66,86

66,97

h:

5,30

5,08

n:

13,00

13,54

c:

69,61

69,10

h:

5,15

5,08

n:

14,33

14,18

59 S__>-

Br

B

18,26

diméthylform-

164,5-166,5

C

c: 56,16

55,65

amide/eau

h: 3,54

3,51

n: 12,28

12,37

c:

68,32

67,79

h:

4,30

4,36

n:

14,94

14,58

c:

54,40

53,78

h:

2,28

2,30

n:

11,90

12,16

c:

76,66

76,29

h:

4,83

4,84

n:

13,41

13,27

c:

76,66

76,68

h:

4,82

4,75

n:

13,41

12,01

c:

64,58

h:

5,42

5,39

n:

11,89

12,09

217

v >-

A

45,8

éthanol

134-136,5 273(14900) c:

66,86

66,88

%—<_

h:

5,30

5,37

och3

n:

13,00

12,68

Remarques:

a Composé isolé sous la forme de l'hémihydrate.

b Une perte partielle a empêché la détermination du rendement.

c Le composé est trop faiblement absorbé par une mesure significative du spectre ultraviolet.

636 102

10

Des alkyl-2-(l-imidazolyl)phênyluréylènes (tableau III) ont été préparés par réaction de quantités équimolaires de l'aminophényl-imidazole et de l'isocyanate correspondant en solution dans le toluène à la température du bain-marie bouillant, pendant 2 ou 3 h.

Après refroidissement, le produit brut est recueilli par filtration et traité par l'un des procédés suivants: A) cristallisation directe dans le solvant approprié, ou B) dissolution dans du diméthylformamide chaud et précipitation à l'eau suivie d'une cristallisation.

Tableau III

Cr r-^N

rnco

Alkyl-2-(l-imidazolyl)phényluréylènes

0

NHC-A/HR

N° R

Procédé de Rendement Solvant de séparation (%) cristallisation

Point de X max. (A™) fusion (°C)

Analyse Calculé Trouvé

64 CH,-

41,6

éthanol

194-196 240(15500)

C: 61,60 H: 5,59 N: 25,91

61,22 5,48 26,11

65 CH,CH,

27,3

trichloréthylène 173-175

278 ( 1200) 242(12700)

C: 62,59 H: 6,13 N: 24,33

62,21 6,04 24,32

66 CH,CH,CH,-

49,3

trichloréthylène 139-141

279 ( 1200) 240(12800)

C: 63,92 H: 6,60 N: 22,93

63,75 6,56 23,00

67 CH3CH,CH2CH2-

68

35,6

50,64

isopropanol diméthylform-amide/eau

115-116,5

278 ( 1400) 241 (15000)

164-166 241 (12200)

C: 65,09 H: 7,02 N: 21,69

C: 67,58 H: 7,09 N: 19,70

64,84 7,00 21,78

67,60 7,05 19,11

Des aryl-2-(l-imidazolyl)phényluréylènes (tableau IV) ont été préparés par réaction de quantités équimolaires de Faminophényl-imidazole et de l'isocyanate d'aryle correspondant dans du toluène

45 anhydre pendant 3 h à la température du bain-marie bouillant. Le mélange réactionnel a été refroidi et le produit brut a été séparé par filtration et lavé à l'éther, puis cristallisé dans le solvant indiqué.

..NH.,

Tableau IV

+ ArNOO

Aryl-2-(l-imidazolyl)phényluréylènes

Ì

HHL7IHA r

N° Ar

Rendement Solvant de Point de X max. (Am)

(%) recristallisation fusion (°C)

Analyse Calculé Trouvé

69

64,6

éthanol

201-203

256(27640)

C: 69,05 H: 5,07 N: 20,13

69,13 5,15 20,16

11

636 102

N° Ar

70

77

81

71

72

73

\ y /

F

74

75

76

o-o-o p

Br

78

79

80

v_/

fer

CH.

82

<=£

83

v_/

"CH3

Rendement (%)

Solvant de recristallisation

Point de fusion (°C)

X max. (Am)

Analyse Calculé Trouv i

76,9

dimêthylform-amide/eau

203,5-207,5

258(23400)

C: 69,84 h: 5,52 N: 19,17

69,85 5,47 19,28

ch3

76,9

éthanol

182-183,5

256(25800)

C: 69,84 h: 5,52 N: 19,17

69,97 5,35 19,12

78,8

diméthylform-amide/eau

202,5-203,5

251 (25500)

C: 64,86 h: 4,42 N: 18,91

64,77 4,47 19,16

61,9

diméthylform-amide/eau

201-202

253(26000)

C: 64,86 h: 4,42 N: 18,97

64,47 4,40 19,24

f

65,4

diméthylform-amide/eau

220-222

251 (23 100)

C: 64,86 h: 4,42 N: 18,97

64,56 4,41 19,14

cl

76,7

diméthylform-amide/eau

204-206

258 (30900)

C: 61,45 h: 4,19 N: 17,91

61,57 4,12 18,26

Cl

58,1

diméthylform-amide/eau

244-245,5

260(32900)

C: 55,35 h: 3,48 N: 16,14

54,93 3,47 16,25

70,0

diméthylform-amide/eau

180,5-182,5

252(23000)

C: 53,80 h: 3,76 N: 15,68

53,88 3,78 15,66

75,2

diméthylform-amide/eau

218-219,5

258(28600)

C: 53,80 h: 3,67 N: 15,68

53,71 3,66 15,35

Br

53,1

méthanol

227-230,5

260(27700)

C: 53,80 h: 3,67 N: 15,68

52,08 3,56 15,12

i

83,2

diméthylform-amide/eau

201-202

253(26000)

C: 64,86 h: 4,42 N: 18,97

64,47 4,40 19,24

57,79

diméthylform-amide/eau

167-170

250(20710)

C: 69,84 h: 5,52 N: 19,17

70,10 5,57 18,60

77,4

diméthylform-amide/eau

216,5-218,5

256 (31010)

c: 58,96 h: 3,78 N: 16,18

58,86 3,81 15,79

ch3

78,9

diméthylform-amide/eau

212-215

260(27580)

C: 70,57 h: 5,92

70,30 5,83

N: 18,29

18,00

636 102

12

No Ar

Rendement Solvant de Point de (%) recristallisation fusion (°C)

X max. (A™)

Analyse Calculé Trouvé

84

-o-

ch2ch3

85

86

-o-

(ch2)3ch3

87 -<C

CH3

ch3

■o ch3o

76,6 diméthylform- 185-188 258(29590)

amide/eau

76,2 diméthylform- 163,5-166 258(28770)

amirie/eau

67,8 diméthylform- 169-172 257(29 920)

amide/eau

80,6 diméthylform- 206-209 282(27 620)

amide/eau

69,0 diméthylform- 204,5-206 285(10630)

amide/eau

C: 70,57 H: 5,92 N: 18,29

C: 71,83 H: 6,63 N: 16,75

C: 71,23 H: 6,29 N: 17,49

C: 66,22 H: 5,23 N: 18,17

70,30 5,96 18,00

70,52 5,81 17,94

71,61 6,56 16,24

71,12 6,12 17,24

65,96 5,15 18,15

89

OCH3

84,0 diméthylform- 188

amide/eau

252 (25 510)

C: 66,22 H: 5,23 N: 18,17

65,83 5,13 18,02

90 -<c >-och3

91

92

93

94

o

-o-

OCH2CH3

0(ch2)3ch3

o

SCH,

81,9 diméthylform- 200-202 260(24560)

amide/eau

80,9 diméthylform- 190,5-193 259(27180)

amide/eau

79,5 diméthylform- 178-179,5 258(26490)

amide/eau

diméthylform- 202,5-205 259(35 850) amide/eau

75,1 diméthylform- 189-191 278(32130)

amide/eau

C: 66,22 H: 5,23 N: 18,17

C: 67,07 H: 5,63 N: 17,38

C: 68,55 H: 6,33 N: 15,99

C: 71,34 H: 4,90 N: 15,13

C: 62,94 H: 4,97 N: 17,27

65.61 5,14

17,98

66,80 5,62 17,16

68,68 6,34

15.62

71,14 4,93 14,78

62,84 4,86 17,22

Cl

95

96

■O

O-1

97

P

vJ>

fcl

62,3

75,9

64,8

diméthylform- 211,5-214,5 259(30210) amide/eau diméthylform- 198-210 252(25230)

amide/eau diméthylform- 232,5-234 258 (32 380) amide/eau c: 61,45 H: 4,19 N: 17,91

c: 61,44 H: 3,85 N: 17,83

c: 55,35 H: 3,48 N: 16,14

60,94 4,02 17,79

61,33 3,92 17,98

55,60 3,50 16,00

13

636 102

Analyse

Rendement Solvant de Point de X max. (Am) Calculé Trouvé

N° Ar (%) recristallisation fusion (°C)

98

Cl

-CH,

70,7 diméthylform- 237,5-239 258(31300)

amide/eau

C: 62,48 H: 4,63 N: 17,15

62,79 4,70 17,30

99

100

104

Cl

101 -

102 -

103 -

w cf3

W

NO,

z>

NO,

70,0 diméthylform- 229-232 256(25630)

amide/eau

57,6 diméthylform- 239,5-242,2 261 (37430)

amide/eau

50,7 diméthylform- 190-192 255(26350)

amide/eau

42,7 diméthylform- 202-205 375( 4200)

amide/eau 253(32970)

44,2 diméthylform- 237,5-239,5 342 ( 1 800)

amide/eau 264 (46 530)

52,3 diméthylform- > 257 (déc.) 330(20010)

amide/eau

C: 58,10 H: 3,66 N: 16,94

C: 53,63 H: 3,18 N: 14,71

C: 59,44 H: 4,05 N: 21,66

57,81 3,56 16,90

53.89 3,05

14,41

53,70 2,97

14.90

59,40 4,10 21,44

59,16 4,10 21,31

59,01 3,97 21,01

105

w

NO

-Cl

35,4 diméthylform- 256,5-258 257 (33 080)

amide/eau

C: 53,72 H: 3,38 N: 19,57

53,72 3,31 19,63

106 -

NO,

57,1 diméthylform- 254-256 256(36930)

amide/eau (déc.)

C: 60,53 H: 4,48 N: 20,76

60,26 4,34 20,68

107 -

-C=N

47,3 diméthylform- 244

amide/eau

290 (57510)

C: 67,32 H: 4,32 N: 23,09

67,88 4,13 21,37

108

O

II

—CCH,

33,8 diméthylform- 227,5-229,5 297(32710)

amide/eau

C: 67,48 H: 5,03 N: 17,49

67,49 5,05 17,07

191

<=t>

35,2 diméthylform- 233-236

amide/eau

284(16710)

C: 73,15 H: 4,91 N: 17,06

72,70 4,97 16,63

192

no,

O

25,2 diméthylform- 231-232

amide/

méthanol/eau

252 (32920)

C: 56,31 H: 3,55 N: 20,52

54,13 3,50 20,21

636 102

14

Préparation d'imidazo[1,2-a]quinoxalines substituées en position 4

Les imidazo[l,2-a]quinoxalines substituées en position 4 de la présente invention sont préparées conformément aux procédés généraux décrits ci-dessus à partir des l-(2-acylaminophényl)imidazoles correspondants. Les tableaux V-VIII indiquent le procédé particulier 5 utilisé dans la préparation de chaque composé de même que les propriétés physico-chimiques du composé obtenu.

Les 4-alkylimidazo[l,2-a]quinoxalines (tableau V) ont été préparées par chauffage au reflux de l'amide correspondant (tableau I, composés 1-33) avec l'oxychlorure de phosphore dans de la pyridine en excès, pendant 1 h. Le mélange réactionnel a été versé sous agitation dans l'eau et une quantité suffisante de mélange azéotropique a été éliminée pour former un résidu visqueux qui a été dissous dans du chloroforme; la solution a ensuite été déshydratée sur du sulfate de magnésium et chromatographiée sur une colonne d'alumine. Le chloroforme a été évaporé et le produit a été cristallisé dans le solvant indiqué.

c> o

Tableau V

t oxychlorure de phosphore

4-Alkylimidazo[l,2-a]quinoxalines

N° R

Rendement Solvant de Point de Xmax (Am)

(%) recristallisation fusion (°C)

Analyse Calculé Trouvé

109 H-*

63,3

sublimation 120

316(10900)

13,3 éther 134-135 312(11200)

d'isopropyle

C: 72,11 H: 4,95 N: 22,93

72,18 4,89 23,01

111 CH,CH,

37,6

hexane

114-115

311 (10500)

C: 73,07 H: 5,62 N: 21,30

72,85 5,83 21,29

112 CH,CH2CH2-

14,3

hexane

110-111

314(10900)

C: 73,91 H: 6,20 N: 19,89

73,99 6,13 19,94

113 CH3(CH2)3 —

17,6

hexane

92-93

324 (8000)

C: 74,64 H: 6,70 N: 18,65

74,34 6,74 18,48

114 CH3(CH2)4-

29,2

63-65

314(11300)

C: 75,28 H: 7,16 N: 17,56

75,13 7,39 17,43

115 CH3(CH2)5 —

10,7

43-45

313(10800)

C: 75,86 H: 7,56 N: 16,59

76,03 7,63 16,40

116 CH3(CH2)6 —

8,0

54-57

313 (9400)

C: 76,37 H: 7,92 N: 15,72

75,84 7,77 16,43

117 CH3(CH2)7-

26,3 éther 65-66

d'isopropyle

311 (11600)

C: 76,83 H: 8,24 N: 14,93

76,97 8,20 14,89

118 CH3(CH2)8-

9,5 éther d'éthyle/ 55-57

hexane

307(12500)

C: 77,25 H: 8,53 N: 14,22

77,04 8,36 14,52

15

636 102

N» R

Rendement Solvant de Point de X max (Am)

(%) recristallisation fusion (°C)

Analyse Calculé Trouvé

119 CH3(CH2)14-

120 CH3(CH2)16-

121 (CH3)2CHCH2-

122 CF3-

123 CH2-CH(CH2)8-

124 ^ >-CH2-

125 CH3OCH,-

126

o-°-

ch2-

127 ^ J>-CH=CH-

128

129

130

O

o-

24,3 éther 73-75

d'isopropyle

13,7 éther 79-81

d'isopropyle

12,6 hexanes 52-55

50,7

9,8

16,7

3,1

14,5

37,2

17,9

2,0

éther 184-187

d'isopropyle/

chloroforme hexanes 40-42

éthanol

140,5-142

toluène/hexane 96,5-97,5

éthanol

146,5-148,5

benzène 164-167

hexane hexane

119-120,5

0,8 éther 133-135

d'isopropyle

313(11300)

311 (11300)

314(11700)

328(10800)

309 (13100)

312(13100)

312(10600)

314(10400)

286(10 500)

106,5-107,5 310(11500)

311 (11400)

312(11700)

C:

79,11

79,03

H:

9,82

10,02

N:

11,07

10,88

C:

79,11

79,54

H:

10,14

10,12

N:

10,31

10,34

C:

74,64

74,92

H:

6,71

6,81

N:

18,65

18,74

C:

55,70

55,94

H:

2,55

2,49

N:

17,72

17,64

C:

78,14

77,92

H:

8,20

7,98

N:

13,67

13,96

C:

78,74

78,59

H:

5,05

5,20

N:

16,20

16,10

C:

67,59

67,04

H: 5,20 N: 19,71

5,17 19,93

C:

74,17

74,28

H:

4,76

4,61

N:

15,26

15,09

C:

79,68

80,38

H:

4,83

4,91

N:

15,49

15,12

C:

75,31

75,32

H:

5,87

5,84

N:

18,82

18,75

C:

76,46

76,55

H:

6,82

6,76

N:

16,72

16,58

C:

77,39

77,20

H:

5,68

6,13

N:

16,92

16,76

Remarques:

a A. M. Siminov et I. G. Urykina, «Khim. et Geterot. Soedin.», 7, 570 (1971) mentionnent que ce composé a un point de fusion de 124 °C. Un composé connu est donné à titre de comparaison.

XMeOH (Am) = 315(10700).

max.

b Purifié par sublimation à 90°/0,15 mm Hg. c Purifié par distillation à 174-18470,40 mm Hg.

Les 4-arylimidazo[l,2-a]quinoxalines (tableau VI) ont été préparées et isolées conformément au procédé général décrit pour les 4-alkylimidazo[l,2-a]quinoxalines, excepté dans les cas particuliers indiqués sur le tableau VI.

636 102

16

Tableau VI

ti 0

'' NHÖ-A, •+ oxychloriire de phosphore

N° Ar

Rendement Solvant de Point de (%) cristallisation fusion (°c)

Analyse

X max. (Am) Calculé Trouvé

131

O-

ch,

134 ch3-y y

135 0<0-

-o

136

cf3

137 (ch3)3c-

138 chjo-

ch3o

139 y>

ch3o

140 Cl

141

142

-o-o-

cl

34,8

47,1

37,8

47,0

56,7

37,2

51,5

31,5

35,2

benzène hexanes isopropanol/ toluène

éthanol

6,8 benzène/

hexanes

145-147

37,2 toluène/ 149-150,5

isopropanol

35,9 isopropanol/ 112-114

éther d'isopropyle isopropanol 119-120

isopropanol 136-137

isooctane 112-113

105-107

149-150,5

isopropanol 136-138

173-175

166-168

isopropanol 133-134

328 (14100)

334(22650)

329(15400)

329 (18100)

331 (27780)

332(10411)

329(20354)

334(22650)

329(16600)

328 (16280)

331 (10300)

330(14000)

c: 78,35 h: 4,52 N: 17,13

c: 78,74 h: 5,05 N: 16,20

c: 82,22 h: 4,70 N: 13,07

c: 65,18 h: 3,22 N: 13,41

c: 79,70 h: 6,35 N: 13,94

c: 74,17 h: 4,76 N: 15,26

78,70 4,38 16,90

78,89 5,08 16,27

78,53 5,19 16,20

78.32 4,73 15,93

82,06 4,38 12,89

65,03 3,10 13,62

79,59 6,58 13,84

74,18 4,79

15.33

c(

c:

70,81

70,61

h:

4,95

5,06

N:

13,76

13,56

c:

68,70

69,06

h:

3,60

3,28

N:

15,02

15,08

c:

68,70

68,77

h:

3,60

3,48

N:

15,02

14,87

c: 68,70

68,43

h:

3,60

3,45

N:

15,02

14,89

17

636 102

No Ar

Rendement Solvant de Point de >,max (Am)

(%) cristallisation fusion (°C)

Analyse Calculé Trouvé

143 Cl-

-o-

Cl

144

145

146 Br

"C

y

61,9

3,4

24,1

13,4

toluène

215-217,5

tétrachlorure 168-170 de carbone diméthylform- 161,5-164,5 amide/eau diméthylform- 172 amide/eau

333(16530)

321 (13030)

319(10200)

329(12900)

C: 61,16 H: 2,89 N: 13,37

C: 61,17 H: 2,89 N: 13,37

C: 59,28 H: 3,11 N: 12,96

60,94 2,82 13,50

60,61 2,85 13,57

58,75 3,03 12,90

59,34 3,13 13,23

147 F

-o-

o-

148 v^rb

COOH

149 NEC-

150

o-

NO 151

152

153 NH.

-•O-

154 \-c

39,1

15,0

53,3

59,8

40,3

isopropanol 183-185

52,5

75,7

éthanol

190-192

diméthylform- 257,5-259,5 amide/eau

2-éthoxy- 220,5-222,5 éthanol toluène

249-252

diméthylform- 283-285 amide diméthylform- 198-199,5 amide/eau

61,9 diméthylform- 130-133

amide/eau

328 (14500)

222(48 000)

335 (14900)

333 (13 850)

346(15269)

340(10880)

369(23470)

326(14830)

C: 72,99 H: 3,83 N: 15,96

C: 70,58 H: 3,83 N: 14,52

C: 75,54 H: 3,73 N: 20,73

C: 66,20 H: 3,47 N: 19,30

C: 57,30 H: 2,71 N: 20,89

C: 73,83 H: 4,65 N: 21,53

73,00 4,06 15,77

70,54 3,71 14,67

75,15 3,85 20,66

66,10 3,48 19,53

66,10 3,44 19,28

57,08 2,74 21,11

73,48 4,69 21,54

•73,56 4,78 21,69

o ii

155 CH,CNH-

£ • 1/3 H20 58,0

acétate d'éthyle/ 214-217 hexane

342(27700)

C: 68,88 H: 4,66 N: 17,85

68,46 4,99 17,76

636 102

18

N° Ar

Analyse

Rendement Solvant de Point de X max (Am) Calculé Trouvé

(%) cristallisation fusion (°C)

O H

156 Cl-

O-O

• 1/3 H20

173

157

Q:

o-

32,3

56,6

diméthylform- 237,5-240 amide/eau

éthanol

155-157

Br diméthylform- 134,5-136 amide/eau

345 (32350)

321 (13090)

332 (14260)

C: 68,24 H: 3,90 N: 13,84

C: 72,99 H: 3,83 N: 15,96

C: 59,28 H: 3,11 N: 12,96

68,54 3,90 14,00

72,44 3,83 16,14

59,25 3,04 13,11

158

o-

159

ch,0

47,5

52,7

diméthylform- 132,5-134 330 (13 970) amide/eau

éthanol

113-114,5 329(16500)

C: 72,99 H: 3,83 N: 15,96

C: 74,17 H: 4,76 N: 15,26

73,00 3,79 15,84

74,09 4,71 15,05

10,62

chloroforme 159-161,5

323(15290)

43,2

25,4

benzène

154,5-156,5 340 (21800)

isopropanol 210-215

343(23800)

C: 81,34 H: 4,43 N: 14,23

C: 81,34 H: 4,44 N: 14,23

C: 68,81 H: 4,69 N: 15,04

81,29 4,41 14,22

81,19 4,57 13,92

68,99 4,63 14,92

o

163 CH3CO—

84,2

éthanol

158-160

333(14950)

C: 71,28 H: 4,32 N: 13,85

71,31 4,44 13,85

o

80,3

62,6

éthanol

116-118

90,5-93,5

335 (15100)

C: 72,49 H: 5,17 N: 12,68

C: 75,15 H: 7,03 N: 10,11

72,38 5,42 12,36

74,87 7,16 9,94

166 CH3(CH2)i4CNH-<^ 45,85

• 1/4 H20

chloroforme 154-155,5

344(27240)

C: 76,38 H: 8,51 N: 11,14

76,58 8,35 10,81

19

636 102

N° Ar

Rendement (%)

Solvant de cristallisation

Point de fusion (°C)

.(Am)

Analyse Calculé Trouvé

193 C1_\ /_E

196 I-

219 ^y-°-V_/-8

221 HO-

222 CH3(CH2)3S-

ch3o. 194 ch3

ch30

:h3o.

29,80

8,2

37,1

éthanol

150-152

220 CH30-<£35'!

0"°'0"' 33,3

• 1/2 H20

28,2

22,6

diméthylform- 178-181 amide/eau toluène benzène 151,5-153,5

éthanol/eau >300°

éthanol toluène

83-85

164-165,5

342(22900)

330(27300)

151,5-153,5 333 (21 100)

337(22200)

343(22700)

348(24600)

339(19400)

C:

74,72

74,37

H:

5,23

5,17

N:

14,52

14,33

C:

51,77

51,89

H:

2,72

2,68

N:

11,32

11,46

C:

78,32

H:

4,48

4,63

N:

12,45

12,22

C:

75,19

75,42

H:

4,66

4,58

N:

11,44

11,46

C:

72,92

73,21

H:

4,45

4,31

N:

11,60

11,74

C:

72,04

71,64

H:

5,74

5,68

N:

12,60

12,62

C:

68,05

67,70

H:

5,11

5,05

N: 12,53

12,32

Remarques relatives au tableau VI:

a Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3887566 indique pour ce composé un point de fusion de 154-157 °C.

b Préparé par chauffage au reflux de quantités équimolaires du 2-aminophénylimidazole et d'anhydride phtalique dans le toluène pendant 1,5 h. Pendant le refroidissement, le produit se sépare de la solution.

c Préparé par hydrogénation catalytique (avec du palladium à 10% fixé sur du carbone) d'une solution de l'analogue nitré dans du diméthylformamide; le produit brut précipite dans l'eau.

d Préparé par traitement du composé N° 153 dans la pyridine avec le chlorure d'acide correspondant, suivi d'une précipitation par l'eau. e Préparé par clivages par HI du composé N° 138.

f Préparé par traitement du sel de lithium du composé N° 162 avec le chlorure d'acide correspondant dans du diméthylformamide, suivi d'une précipitation par l'eau.

s Préparé par traitement du composé N° 151 avec le nucléophile correspondant, conformément au procédé décrit par Kornblum et collaborateurs dans «J. Org. Chem.», 41,1560 (1976).

45 h Préparé par clivage par HI du composé N° 220.

Les 4-alkylamino-imidazo[l,2-a]quinoxalines (tableau VII) ont été préparées par traitement des alkyluréylènes correspondants (tableau III) avec l'oxychlorure de phosphore et la pyridine pendant so Vi h à la température de reflux. Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau froide et la pyridine en excès est chassée par distillation azéotropique. Le produit brut est dissous dans du chloroforme et la solution est chargée sur une colonne d'alumine. Après évaporation du chloroforme, la substance solide est cristallisée dans le solvant et 55 obtenue en le rendement indiqué.

Tableau VII

0

N Hl--NHR

+ oxychlorure de phosphore

NHR

4-Alkylamino-imidazo[l,2-a]quinoxalines

( Tableau en tête de la page suivante )

636 102

20

Tableau VII (suite)

N» R

Analyse

Rendement Solvant de Point de X max (Am) Calculé Trouvé

(%) cristallisation fusion (°C)

167

<S>-

4,89

hexane

98,5-101,5

335 (11700)

C: 72,15 H: 6,81 N: 21,04

72,02 6,75 20,81

168 CH3(CH2)2CH2-

28,33

éther d'isopropyle

102-104

332(11480)

C: 69,97 H: 6,71 N: 23,31

70,12 6,71 23,21

169 CH3(CH2)2-

7,5

éther d'isopropyle

72-74

317(15 800)

C: 69,00 H: 6,24 N: 24,76

69,14 6,35 24,60

nel refroidi a été versé sous agitation dans de l'eau froide et la subs-Les 4-arylamino-imidazo[l,2-a]quinoxalines (tableau VIII) ont tance solide brute qui se sépare a été dissoute dans du chloroforme, été préparées par traitement des aryluréylènes correspondants puis la solution a été déshydratée et chargée sur une colonne d'alu-

(tableau IV) avec une quantité équimolaire d'oxychlorure de phos- 25 mine. Le chloroforme a été évaporé et la substance solide brute a été phore dans la pyridine au reflux, pendant 1 h. Le mélange réaction- cristallisée de la manière indiquée sur le tableau VIII.

ß>

S

nh-c-nhav

Ù

Tableau VIII

cixychlorure de phosphore

4-Arylamino-imidazo[l,2-a]quinoxalines

N» Ar

Rendement Solvant de Point de (%) cristallisation fusion (°C)

Analyse

(Am) Calculé Trouvé

170

171 CH

<z>-o-

172

174

175

176

7,2

13,1

11,7

13,6

10,9

18,2

éthanol/eau 120-123 304(13 800)

méthanol/ 151 334(20700)

chloroforme méthanol/ 153-155 330(20200)

chloroforme méthanol/ 176,5-178 330(22200) chloroforme méthanol/ chloroforme toluène/ chloroforme

178,5-180,5 344(33 600)

193,5-195

332 (4500)

C: 72,57 H: 4,76 N: 21,16

C: 74,43 H: 5,14 N: 20,42

C: 65,26 H: 3,75 N: 19,02

C: 58,38 H: 3,06 N: 17,02

C: 49,76 H: 2,87 N: 14,51

72,67 4,71 20,88

74,16 5,06 20,09

73,23 5,26 20,02

65,04 3,77 18,91

58,15 3,06 17,09

49,72 3,10 14,39

21

636102

N° Ar

Rendement Solvant de Point de X max (Am)

(%) cristallisation fusion (°C)

Analyse Calculé Trouvé

177

O"

Br

180

181

o-

• 1/2 H20

11,5

15,0

10,52

13,0

9,4

éthanol

196,5-198,5 324(16000)

méthanol/ 184-185,5 chloroforme diméthylform- 122-124 amide/eau

éthanol/ diméthylformamide

139

isopropanol 148,5-149,5

329 (24100)

343 (19600)

339(19810)

343(20230)

C: 56,66 H: 3,27 N: 16,52

C: 63,27 H: 3,98 N: 18,45

C: 69,05 H: 3,98 N: 20,13

56,69 3,24 16,43

56,26 3,20 16,54

62,94 4,19 18,58

68,88 4,02

20.13

68,92 4,00

20.14

182 F-

183 Br

-o-

3,1 isopropanol 139,5-141 331 (18 030)

16,58 " diméthylform- 166-168,5 347(21730) amide/eau

C: 69,05 H: 3,98 N: 20,13

C: 56,66 H: 3,27 N: 16,52

68,50 3,92 19,86

56,31 3,25 16,56

184

185

m:.,

cS~^

186 CH

-o-

11,4 . diméthylform- 207-209 366(22410)

amide/eau

8,3 diméthylform- 116,5-117,5 335(21820)

amide/eau

14,12 diméthylform- 147-149 339(18 540)

amide/eau

2,0 isopropanol/ 195-197 341 (20370)

diméthylformamide

36,4 diméthylform- 241-243,5 400(8960)

amide/eau

C: 70,33 H: 4,86 N: 19,30

C: 60,28 H: 3,95 N: 21,97

C: 62,95 H: 3,63 N: 22,94

70.61 5,11

19,11

70,16 5,28 19,31

70,14 4,98 19,09

60,21 3,88 21,63

62.62 3,63

22,68

189 NO,

195

o-°o

33,1 diméthylform- 323-324,5 368(23 670)

amide/eau

11,61 diméthylform- 138,5-141 335(22900)

amide/eau

C: 62,95 H: 3,63 N: 22,94

C: 74,99 H: 4,58 N: 15,90

62,73 3,73 22,81

75,02 4,66 75,02

636 102

22

N° Ar

Rendement Solvant de Point de A.max (Am)

(%) cristallisation fusion (°C)

Analyse Calculé Trouvé

197

-o-

CH,

198 CH,-

\ y

CH.,

199

CH3CH2

200 CH3CH2

201 CH3(CH2)3 ■

1/4 HzO

•o-

202

203

204

ç 5 r • 1/4 h20

205 CH,S—

\ ' 1/4 h20

206

\ S

c*3

207 Cl

-c

/

cf3

208 Cl

209 CH3-<y Cl

210 F-

" 1/4 H20

5,52 diméthylform- 143-145 330 (18000)

amide/eau

10,91

■ 1/4 H20 15,29

13,81

19,96

11,50

CH3CH20-< >- 12,

% / ' 1/2 H20

50

CH3(CH2)30-< >- 21,39

\ / • 1/2 H20

diméthylform- 163,5-165,5 337(18 800) amide diméthylform- 81-83 333(20800)

amide/eau diméthylform- 124,5-127 335(23200) amide/eau isopropanol/eau 89,5-91,5 335(21000)

méthanol/ 187-190 342(24200)

chloroforme diméthylform- 120,5-123 340 (20 300) amide/eau diméthylform- 102,5-107 340(19600) amide/eau

8,5 diméthylform- 90-97

amide/eau

341 (26400)

21,39 diméthylform- 129-130 347(20300)

amide/eau

11,49 diméthylform- 178,5-179,5 324(25 500)

amide/eau

7,52 diméthylform- 172,5-173,5 345(24900)

amide/eau

15,18 diméthylform- 170-172 332(23 800)

amide/eau

13,56 diméthylform- 171,5-173 337(17300)

amide/eau

C: 74,43 H: 5,15 N: 20,42

C: 74,98 H: 5,59 N: 19,43

C: 73,83 H: 5,51 N: 19,13

C: 76,29 H: 4,56 N: 17,80

C: 68,99 H: 5,15 N: 17,88

C: 62,20 H: 3,38 N: 17,07

C: 65,68 H: 4,62 N: 18,02

C: 62,20 H: 3,38 N: 17,07

C: 56,29 H: 2,78 N: 15,45

C: 65,18 H: 4,18 N: 17,89

74,63 5,16 20,09

74,69

5.56 19,43

73.87 5,49

18.88

74,14 5,47 19,02

76,58 4,52 17,58

68,32 5,32 17,61

61,56 3,34 17,46

65,56

4.57 17,88

61,56 3,34 17,46

55,86 2,72 15,37

56,13 2,72 15,35

65,35 4,15 17,91

C: 64,86 64,92 H: 3,40 3,51 N: 18,91 19,09

23

636 102

N» Ar

Rendement Solvant de Point de (%) cristallisation fusion (°C)

(Am)

Analyse Calculé Trouvé

211

• 1/2 H20

212

2B "-O"- ./4H.O

NO,

214 CH,

o-

NO

■ 1/4 H20

215 Cl

N02

216

-o-

218 (CH3)2CH

10,78 diméthylform- 259,5-261,5 342(23200)

amide/eau

7,22 diméthylform- 198-200 343(18400)

amide/eau

3,04 méthanol/ 229-231 341 (19900)

chloroforme

4,18 méthanol/ 168-170 344(21400)

chloroforme

19,43 diméthylform- 271-273 346(19600)

amide/eau

5,96 diméthylform- 224-226,5 349(34700)

amide/eau

2,31 isopropanol 95-96,5

C:

56,82

56,76

H;

3,28

3,07

N;

16,57

C:

61,45

61,35

H:

3,22

3,27

N:

17,92

17,81

C:

58,63

58,50

H:

3,15

3,06

N:

21,36

21,20

C:

63,06

62,97

H:

4,12

4,08

N:

21,63

21,34

C:

56,57

56,44

H:

2,97

2,90

N:

20,61

20,51

C: 70,48 H: 3,91 N: 24,17

70,89 3,94 24,09

C:

75,47

75,08

H:

6,00

6,34

N:

18,53

a Tous les résultats portent sur la forme hydratée à 1/4 Aa.

Divers composés de l'invention sont doués d'activité contre les champignons et les levures. Ainsi, par exemple, on a constaté qu'ils sont efficaces contre des organismes tels que Candida albicans (ATCC N° 10231), Candida tropicalis, Aspergillus niger (ATCC N° 16404), Trichophyton mentagrophytes (ATCC N° 8757 et 9129), Trichophyton rubrum (ATCC No 10218 et 14001) et Trichophyton ajelloi.

L'activité antifongique des composés de l'invention permet de les utiliser contre des dermatomycoses telles que Tinea capitis, Tinea favosa, Tinea barbae, Tinea corporis, Tinea imbricata, Tinea cruris, Tinea pedis, Tinea manus, Tinea unguium et divers types de candi-doses, par exemple glossite, stomatite, chélite, perlèche, vaginite et balanite.

Lorsque les composés de la présente invention sont utilisés à des fins médicales antifongiques, ils sont habituellement incorporés à un support pharmaceutique convenable. Ces préparations antifongiques peuvent être présentées sous la forme de solutions, lotions, crèmes, pommades, etc. La quantité d'agent antifongique de l'invention qui est contenue dans de telles préparations peut varier dans une certaine mesure. Toutefois, ordinairement, cette quantité représente environ 0,5 à 10,0% en poids sur la base du poids total de la préparation.

Le tableau IX indique l'activité antifongique de plusieurs composés entrant dans le cadre de l'invention. L'activité a été déterminée par la méthode de dilution sur gélose, décrite aux chapitres 2 et 3 de l'ouvrage «Methods in Microbiology», volume 73, publié par J. R. Norris et D. W. Ribbons, Academic Press, New York, 1972.

( Tableau en page suivante)

Il a été démontré que plusieurs des composés de la présente inventjon sont des agents immunosuppresseurs. Parmi les composés soumis à des tests, la plupart sont du type imidazo-[l,2-a]quinoxaline substituée en position 4, défini par la formule I ci-« dessus, bien que deux d'entre eux soient du type l-(2-acylamino-phényl)imidazolique illustré par la formule II. Du fait qu'ils déploient cette activité, il est indiqué de les utiliser dans le traitement des maladies auxquelles il est connu de remédier par l'administration d'immunosuppresseurs. Ces maladies comprennent la glomérulo-50 néphrite, la réaction sérique, les transplantations d'organes,

l'arthrite rhumatismale, le lupus érythémateux systémique, la colite ulcéreuse, l'hépatite chronique active, la sclérose en plaques, les greffes hétéroplastiques ou homoplastiques en cas de brûlures, l'arthrite psoriasique, l'urticaire, les allergies respiratoires telles que 55 l'asthme et le rhume des foins; la sclérodermie, la mycose fongoïde, la dermatomyosite, le psoriasis et la dermatite de contact (y compris celle qui est due au sumac vénéneux).

Le taux de dose pour l'administration des immunosuppresseurs de la présente invention varie avec le composé particulier que l'on 60 doit administrer. En général, c'est à peu près le même taux que pour les immunosuppresseurs connus. Le plus souvent, lorsque les immunosuppresseurs de l'invention sont administrés par voie orale ou intraveineuse, la dose quotidienne est comprise dans la plage d'environ 0,1 à 15 mg/kg de poids corporel. Lorsqu'on choisit un «5 autre mode d'administration, par exemple des injections à effet retardé, des implantations, etc., la dose peut être considérablement plus forte, c'est-à-dire qu'elle peut atteindre environ 100 mg/kg de poids corporel en une seule injection.

636 102

24

Tableau IX

Activité antifongique Parties par million — Inhibition d'espèces de champignons et de levures

N° du composé

C. albicans

C. tropicalis

A. niger

T. ajelloi

T. mentagrophytes

T. rubrum

20

100

136

100

40

100

35

100

16

39

100

133

100

8

134

100

16

139

100

137

100

135

100

142

100

132

100

138

100

130

100

113

100

9

16

10

16

116

16

127

16

109

128

32

114

16

1

118

256

4

123

2

131

16

2

140

<0,5

151

1

119

8

120

O

Q

1

Q

O

16

O

4

O

2

110

128

64

122

32

112

o

128

64

153

100

124

100

8

58

100

59

100

62

100

126

100

145

100

159

100

160

100

163

100

164

100

165

100

167

100

168

100

169

100

173

100

179

100

182

100

184

100

185

100

186

100

189

100

187

100

123

16

129

16

8

25

636 102

Les activités d'immunosuppression des composés de l'invention ont été déterminées par le test à l'hémolysine chez la souris et par le test d'hypersensibilité retardée. Le test à l'hémolysine que l'on a utilisé est celui qui est décrit dans «Methods in Immunology», ouvrage publié par D. H. Campbell et collaborateurs, W. A. Benjamin, New York, 1963, pp. 172-175; il mesure la réponse humérale ou réponse des anticorps. Le test d'hypersensibilité retardée mesure l'effet exercé par un composé d'essai sur l'aptitude d'une souris utilisée dans ce test à réagir par immunité, sous l'effet de cellules, à l'antigène Mycobacterium tuberculosis H37Ra. La souris est sensibilisée à l'antigène par administration sous-cutanée à la base de la queue. Le développement de la réponse d'hypersensibilité retardée peut être mesuré à tout moment dès le 6e jour après la sensibilisation, mais on effectue ordinairement la mesure le 9e jour, en procédant comme suit: on injecte dans la patte postérieure droite le dérivé protéinique purifiée (tuberculine), tandis que la patte postérieure gauche (témoin) reçoit une solution physiologique de sel. On mesure les volumes des deux pattes au bout de 24 h et on prend comme mesure d'une réponse d'hypersensibilité effective retardée une augmentation notable de volume de la patte postérieure droite. Tous les composés ont été administrés par voie sous-cutanée.

Les résultats de ces études sont récapitulés sur le tableau X. L'expression HL(DE5o) mg/kg par voie sous-cutanée indique le nombre de milligrammes par kilogramme de poids corporel de substance active qui doit être administré par voie sous-cutanée pour réduire l'activité des anticorps de 50%, comparativement à un témoin. Dans ce cas, un médicament est d'autant plus immunosuppresseur que la valeur HL(DE50) est plus faible.

L'expression D.H.S. (DE60) mg/kg par voie sous-cutanée en tête de la colonne de droite du tableau X désigne l'efficacité avec laquelle le médicament réduit l'œdème qui accompagne la réponse d'immunité sous l'action intermédiaire de cellules. C'est une mesure du nombre de milligrammes par kilogramme de poids corporel de substance active qui doit être administrée par voie sous-cutanée pour réduire l'œdème de la réponse d'immunité par l'action intermédiaire de cellules de 60%, comparativement au témoin. Là encore, le médicament est d'autant plus efficace comme immunosuppresseur de la réponse d'immunité par l'intermédiaire des cellules que la valeur D.H.S. (DE60) est plus faible.

Tableau X

N° du composé

HL(DE50) mg/kg, voie sous-cutanée

D. H. S. (DE60) mg/kg, voie sous-cutanée

151

0,3

1,52

140

0,26

1,15

131

18

81

116

>50

56

117

>50

46

118

>50

43

109

>50

110

—

50

3

50

66

46

>50

147

0,027

1,7

134

0,5

7,2

137

< 0,125

3,2

135

0,033

0,22

142

0,20

4,2

136

2,7

>50

133

0,75

32

139

3,0

>50

138

0,72

27

127

>50

36

170

6,6

>50

150

22

>50

Tableau X (suite)

N° du composé

HL(DES0) mg/kg, voie sous-cutanée

D.H. S. (DE60) mg/kg, voie sous-cutanée

143

0,36

1,3

174

0,61

8,0

171

0,96

59,0

175

0,09

5,9

178

11,0

46,0

196

0,42

45,0

197

1,6

37

3

50,0

>50,0

169

46

50,0

146

0,11

3,1

153

1,2

5,7

149

0,16

8,8

126

35,0

>50,0

177

13,0

>50,0

182

1,1

—

162

13,0

—

173

—

40

159

3,0

27

181

16,0

—

180

5,6

—

183

0,39

15

158

1,0

7,6

157

0,39

12

218

1,5

25

219

2,5

>32

220

2,3

11

221

1,0

>32

Une valeur supérieure à 50 signifie qu'il faudrait plus de 50 mg/kg de substance active pour réduire de 50% l'activité humérale des anticorps ou pour réduire de 60% l'œdème de la réponse d'immunité sous la médiation de cellules. Attendu que ces valeurs sont trop fortes pour présenter un intérêt pratique du point de vue clinique, aucun autre essai n'a été effectué avec ces matières.

Plusieurs des composés sont doués de propriétés antiinflammatoires non stéroïdiques. Il semble que ce soit le cas général des imidazo-[l,2-a]quinoxalines substituées en position 4 de formule I ci-dessus et des l-(2-acylaminophényl)imidazoles de formule II. En raison de cette caractéristique, il est indiqué de les utiliser dans le traitement de maladies qui peut être soutenu, comme le démontre l'art antérieur, par l'administration de composés anti-inflammatoires non stéroïdiques. Il s'agit d'affections telles que l'ichthyose, le psoriasis, l'alopécie, les formes atopiques de l'eczéma, etc.

Le taux de dose pour l'administration des agents antiinflammatoires de la présente invention peut varier dans une certaine mesure en fonction du médicament particulier que l'on choisit, de la maladie que l'on traite et du mode d'administration. Toutefois, en général, lorsque les composés sont appliqués topiquement, ils sont distribués dans un véhicule pharmaceutique qui convient pour l'application topique. Dans de telles compositions, l'agent antiinflammatoire de l'invention représente une proportion d'environ 0,5 à 15,0% en poids sur la base du poids total de la composition. Les agents anti-inflammatoires de la présente invention peuvent aussi être administrés par voie orale, intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire ou intradermique. La dose quotidienne se situe alors dans la plage de 0,5 à 20 mg de nouveaux agents anti-inflammatoires par kilo de poids corporel.

L'activité anti-inflammatoire de composés représentatifs de la présente invention a été déterminée par le test de l'œdème de la patte du rat, tant par administration locale (tableau XI) que par administration par voie orale (tableau XII). Pour l'administration orale, on

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

636 102

26

a utilisé la méthode de C. A. Winter, E. A. Risley et G. W. Nuss, «Proc. Soc. Exp. Biol. Med.», 111, 544 (1962), en effectuant la mesure 4 h après l'administration du médicament. Les tests d'administration locale ont été effectués de la même façon, à la différence que la substance irritante (carraghénine) et le composé d'essai ont été injectés simultanément à l'instant zéro.

Les tableaux XI et XII reproduisent l'activité anti-inflammatoire des composés soumis aux tests, exprimés par la différence (%) d'oedème et de gonflement comparativement au témoin. Ces tableaux font également ressortir la réponse, dans de nombreux cas, de plus d'un niveau de dose pour le même médicament.

Tableau XI

Test de l'œdème de la patte du rat (administration locale) (injection directe dans la patte)

Tableau XII (suite)

Différence (%) par rapport au témoin

N°du composé

1 Hg

10 ng

100 jig

100 mg/kg

148

109 114 117

110 122 49

7 51 140

-32,6 -30,8 -68,2

-53,5 - 3,9 -30,0

- 14,3 + 31,6 -131,6

-39

-74 -61 -35 -22 -57 -78

Tableau XII

Test de l'œdème de la patte du rat, administration orale

N° du composé

Indométhacine Phénylbutazone Aspirine 114 110 122 148 49 7 51 140 131 10

Différence (%) par rapport au témoin

100 mg/kg

- 65

- 76

- 57

- 61

- 43

- 61

- 52

- 35

- 52

- 57

- 35

- 52

- 30

400 mg/kg

20

25

30

Différence (%) par rapport au témoin

N° du composé

100 mg/kg

400 mg/kg

39

- 50

133

- 17

137

- 26

112

- 17

-68

111

- 43

121

- 61

147

- 39

134

- 43

139

- 22

-25

132

- 76

150

- 30

144

- 26

115

+ 70

-25

117

- 7

-18

123

0

-50

116

+104

-18

136

- 9

-25

8

- 22

-13

29

- 24

-25

14

- 52

20

- 59

38

- 41

57

- 35

50

- 20

-33

45

- 33

40

- 43

35

- 50

37

- 35

18

- 28

15

- 24

- 5

55

- 26

52

- 26

2

- 26

+43

23

- 46

25

- 30

30

+ 9

-33

36

- 7

-68

42

- 9

-25

24

- 17

-25

109

- 17

71

- 22

75

- 30

68

- 26

73

- 22

128

- 39

129

- 30

R

Claims

636 102

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation d'imidazo[l,2-a]quinoxalines substituées en position 4 de formule IV

(IV)

caractérisé en ce que l'on soumet à une cyclisation un l-(2-acylaminophényl)imidazole de formule

^l\

(II)

en utilisant des quantités cyclisantes d'un agent cyclisant, puis on sépare l'imidazo[l,2-a]quinoxaline substituée en position 4 obtenue, formules dans lesquelles —X2 est un groupe — Rs ou —NHR2 de définition suivante:

1) R5 est un radical aliphatique, cycloaliphatique, phényle, phényle substitué, aryle bicyclique condensé ou aliphatique à substituant aryle monocyclique attaché à l'atome de carbone du groupe carbonyle par une liaison carbone à carbone;

2) R2 est un radical attaché à l'azote par une liaison carbone à azote et consistant en un groupe aliphatique, cycloaliphatique, phényle, phényle substitué, aryle bicyclique condensé ou aliphatique à substituant aryle monocyclique.
2. Imidazo[l,2-aJquinoxaline thérapeutiquement active substituée en position 4 de formule I
3. Composé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait que

— R1 est un radical aliphatique saturé ou insaturé à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 18 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un éther ou par un halogène, de préférence un groupe ali-

5 phatique contenant 3 à 6 atomes de carbone.
4. La 4-n-pentylimidazo[l,2-a]quinoxaline, la 4-(4-chloro-phényl)imidazo[l,2-a]quinoxaline ou la 4-(4-fluoro-phényl)imidazo[l,2-a]quinoxaline suivant la revendication 2.
5. Composé selon la revendication 2, dans lequel — R2 est un io radical alkyle à chaîne droite ayant 1 à 18 atomes de carbone, un phényl ou ou phényl substitué.
6. 4-Anilino-imidazo[l,2-a]quinoxaline ou 4-(4-méthylanilino)imidazo[l,2-a]quinoxa!ine selon la revendication 5.
7. l-(2-Acylaminophény])imidazole de formule II, telle que 15 définie dans la revendication 1, dans laquelle —X2 est un groupe

— Rs ou —NHR2 où:

1) R5est un radical aliphatique, cycloaliphatique, phényle, phényle substitué, aryle bicyclique condensé ou aliphatique à substituant aryle monocyclique attaché à l'atome de carbone du groupe

20 carbonyle par une liaison carbone à carbone, et

2) R2 est un radical attaché à l'atome d'azote par une liaison carbone à azote et représente un groupe aliphatique, cycloaliphatique, phényle, phényle substitué, aryle bicyclique condensé ou aliphatique à substituant aryle monocyclique comme composé pour

25 la mise en œuvre du procédé selon la revendication 1.
8. Utilisation des composés selon la revendication 2 dans un médicament.

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