SE436359B

SE436359B - Analogiforfarande for framstellning av 4-substituerade imidazo/1,2-a/kinoxaliner

Info

Publication number: SE436359B
Application number: SE7800138A
Authority: SE
Inventors: Jr P L Warner; Jr E J Luber
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1977-01-07
Filing date: 1978-01-05
Publication date: 1984-12-03
Also published as: US4160097A; FI64374C; CH640229A5; SE7800138L; GB1579499A; JPS5387398A; SE8300945L; ZA7827B; IE46191B1; NL7800114A; DK157024C; JPH0130825B2; DK157024B; FI64374B; FR2376858B1; JPS61171470A; CH636102A5; CS200232B2; SE460477B; DE2800480C2

Description

7800138 -5 Exempel på alifatiska grupper, som omfattas av R1, är följande: CH3-; CH3CH2-; CEI3CH2-CH2-; CH3(CH2)n-, vari n är 3, 4, 5, 6, 7, 8, 14 respektive 16; (CHj)2CH-CH2-; cH3(cH2)3(cH3cH2')cH-, cﬁfcn-(cﬂzyr, alkoxíalkyl, vari alkylgruppen innehåller 1-4 kolatomer, t.ex. metoximetyl; halogenalkyl (d.v.s. CH2-Cl-; CH3CHCl-; CHCl2-; CCl3-: CHZBr-g cF3). ' i I det fall Rl är en cykloalifatisk grupp år den ofta en cykloalkylgrupp med 3-8 kolatomer eller en cykloalkenyl grupp med 5-6 kolatomer. Såsom exempel på cpkloalifatiska grupper, som omfattas av Rl, kan nämnas cyklopropyl (d.v.s. .[:>__ ; cyklobutyl (d.v.s. <::)- ): cyklohexyl, cyklohexenyl (d.v.s.:*'i 0Ch ﬂ0rb0IﬂeY1 :Yx I det fall R1 är en substituerad fenylgrupp i formel I ovan är den monodi- eller trisubstituerad. Typiska substituent- grupper, som kan ingå i fenylgruppen, är (a) alkylgrupper, som år grenkedjiga eller rakkedjiga ooh innehåller 1-6 kolatomer, t.ex. metyl, etyl, tertiär butyl; (b) alkoxi- grupper innehållande l-6 kolatomer , t.ex. metoxi, etoxi; (c) hydroxi; (d) acyloxigrupper innehållande 1-18 kolatomer; (e) halogen, t.ex. 1 eller 2 Cl, F, Br, I företrädesvis i meta- och/eller parastälning; (f) nitro; (g) amino; (h) acylamino, vari acylaminoresten härrör från alkansyra med l-18 kolatomer och bensamider, vari bensenringen är osubstituerad eller monosubstituerad, disubstituerad eller trisubstituerad med alkylgrupper innehållande 1-5 kolatomer eller halogenantomer;(i) cyano; ( É trifluormetyl; (k) alkyltio; (l) karboxyl; (m) fenyl; (n) fenoxi, samt kombina- tioner därav. ' 7800138-5 Substituenten R2 i gruppen -NHR2 i formel I ovan kan i tillämpliga delar àskàdliggöras med samma grupper som ovan har nämnts för att exemplifiera substituenten R1. Qessutom kan Rz även vara fenyl såsom är fallet i gruppen ~NH I I allmänhet kan de föreningar som omfattas av formel I ovan liksom de föreningar med formel I ovan, vari X är väte eller fenyl, framställas genom att man upphettar motsvarande 1-(2-acylaminofenyl)-imidazol under áterflöde i närvaro av cykliserande mängder av ett cykliseringsmedel, t.ex. polyfosforsyra eller fosforoxiklorid, under en tid som är tillräcklig för att àstaddkomma väsentlig cyklisering av denna reaktant. De 1-(2-acylaminofenyl)imidazolreaktanter som närmare bestämt kan utnyttjas vid detta förfarande kan áskádliggöras med den allmänna formeln .N l \ N o 1 II zrfzä-xa- vari X2 är R5 eller -NHR2, varvid R5 har Samma betydelse som R1 men dessutom kan vara fenyl och R2 har den betydelse som ovan har angivits i samband med formel I.

Ovan angivna reaktion kan áskádliggöras medelst följande reaktionsformel: 1soo1zsës 4 N 1 T\ a 21 fosfor- ﬂHC.X oxikloridš _Aterflöde III .n ' IV Förfarandet enligt reaktionsformel III utförs företrädes- vis i närvaro av ett överskott av ett organiskt lösnings- medel i form av en amin. En mångfald lösningsmedel kan an- vändas för detta ändamål och följande lösningsmedel kan speciellt nämnas: pyridin, 2,6-dimetylpyridin, N,N-dimetyl~ anilin, trimetylamin och N-metylmorfolin. Det föredragna organiska lösningsmedlet är pyridin.

Den mängd fosforoxiklorid som används vid reaktionen kan variera något. I allmänhet används emellertid fosforoxi- kloriden i en mängd av från ca l/2 mol till ca 6 mol och företrädesvis från l/2 mol till 2 mol per mol av föreningen II.

Den önksade produkten IV kan utvinnas från reaktionsbland- ningen under användning av sedvanlig teknik, som är uppen- bar för fackmannen. Reaktionstiden kan variera beroende bl.a. pá de speciella reaktanterna eller molära mängder av reaktanterna som används. I allmänhet är reaktions- tiden från ca 30 till 120 minuter._ Den temperatur som utnyttjas vid.utförande av reaktionen varierar även beroende på.de speciella reaktanter somm väljs, lösningsmedlet och andra faktorer. Vanligtvis är den använda temperaturen reaktionsblandningens återflödestemperatur.

Denna ligger vanligtvis inom intervallet från ca 95°C till 19~s°c. 1800138-5 Sättet att framställa lt(2-acylaminofenyl)imidazolerna (för- eningarna med formel II) varierar Beroende på den speciella typ ifråga som skall framställas. Vid framställning av föreningar med den allmänna formeln ps ' ,/ NI-Iâàs i v vari R5 har ovan angivna betydelse, kan t.ex. l-(2-acyl- aminofenyl)imidazolen omsättas med den lämpliga syrahaliden ifråga, t.ex. syrakloriden.

Detta kan àskàdliggöras medelst följande reaktionsformel: N g - /N x \ ° e V* n: i + ci-Ü-Rs ________¿ ' ﬁâèl5 v: m2 - 1* vari R5 har ovan angivna betydelse. Reaktionen utföres vanligtvis under utnyttjande av ekvimolära mängder av syra- kloriden och i närvaro av ett överskott av lösningsmedlet (t.ex. pyridin) under äterflöde.

När föreningarna ifråga är av fenylureylentypen, t.ex. 78001 38 - 5 1 \\ J g ' I mb! ~ I VII _ vari R2 har ovan angivna betydelse framställs dessa genom omsättning av aminofenylimidazolen med det lämpliga iso- cyanatet ifråga. Denna reaktion kan åskâdliggöras medelst följande reaktionsformel: vari R2 har ovan angivna betydelse. Reaktionen utförs före- trädesvis i närvaro av ett lösningsmedel och vid àngbads- temperaturer. Ett typiskt lösningsmedel, som kan användas är toluen, och reaktanterna används vanligtvis i ungefär- ligen ekvimolära mängder. De produkter som erhålls genom reaktionerna VI och VIII kan utvinnas under användning av standardteknik, som är väl känd för fackmannen.

Framställning av 1-(2-acylaminofenyl)imidazoler Lí2-acylaminofenyl)imidazolerna enligt föreliggande uppfin- ning framställs i enlighet med ovan beskrivna allmänna för- faranden. Tabellerna I-IV nedan anger det speciella förfar- ande ifråga som har använts för framställning av varje för- ening och återger även de fysikalisk-kemiska egenskaperna 7800138-5 för den erhållna föreningen. Smältpunkterna erhölls genom användning av kapillärrörsmetoden under användning av en Mel-Temp smältpunktsapparat och är okorrigerade. Ultra- violettspektra erhölls i etanollösning under användning av instrumentet Beckman U.V. Acta III eller Beckman DBG. 1-(2~aminofenyl)imidazolen framställdes enligt den metod som har angetts av A.F. Pozharskii, A.M. Siminov och L.M.

Sitkina i Khim. Geterotskl. Soedin. 5 (1969) 1916/Chem.

Abstr. lå, (1970) ll427a/.

Tabell I nedan åskådliggör framställningen av de alifatiska, cykloalifatiska och monocykliskt arylsubstituerade alifat- iska amidofenylimidazolerna enligt föreliggande uppfinning.

Tabell II åskådliggör framställningen av aryl- (innefattande de ringkondenserade aryl-)amidofenylimidazolerna enligt föreliggande uppfinning.

Med de undantag som anges i tabellerna I och II framställdes amiderna genom omsättning av ekvimolära mängder av den lämp- liga syrakloriden ifråga med l-(2-aminofenyl)imidazol i när- varo av ett överskott pyridin på àngbad under 45 minuter.

Reaktionsblandningen omrördes därefter i isvatten, och rä- produkten isolerades enligt någon av följande metoder.

Metod A. Om ett fast material erhölls kristalliserades det direkt ur det i tabell I angivna lösningsmedlet.

Metod B. Om en olja erhölls upplöstes denna i en minsta möj- liga mängd kloroform och fick passera en aluminiumoxidkolonn, där mängden aluminiumoxid var ungefärligen 20 gånger den fasta ráproduktens vikt; eluering utfördes med kloroform.

Kloroformen avdrevs från ráprodukten, som kristalliserades såsom anges i tabell I.

Metod C. Om en lösning erhölls i isvattenblandning avlägs- nades pyridin/vatten-azeotropen till dess ráprodukten utföll.

Denna behandlades därefter såsom angetts under metod B ovan. 1ano1zs-s 8 Tabe11 I N -N \ [rå 11 íﬂ> 1,1' "'12 "'_ “Hu _; _ unc-a 1-(2-a1kanamídofeny1)imidazo1er - 2 1 Kristan'- Iso e- sations- ' _ rings- Utbyte 1ösnings- âmp' Anaïys '_ NL. ¿ß metod ' % méde1 C- Beräknat Funnet 1 _ Ií-a C 63,3 Vattén 200-204 C 64,16 64,26 H 4,855 4,71 2 2, , N 22,45 22,30 2 CH3- A 56,2 _ Etan01 163-166 C 65,66 65,69 H 5,51 5,52 N 20,88 _ 20,84 3 CH3CH2-b C 73,9 Vatten 144-146 C 66,96 67,26 H 6,09 6,15 N 19,52 19,40 4 CH3(CH2)2- B 31,1 To1uen 108-110 C 68,10 67,95 H 6,59 6,52 N 18,33 18,25 CH3(CH2)3- B 49,6 To1uen- ' 123-125 C 69,11 69,14 "'“ hexan H 7,04 7,00 N 17,27 17,17 -6 CH3(CH2)4- B 49,4 2 Isopropy1- 103-105' C 70,01 70,31 eter-tri- H 7,44 7,45 - k1orety1a1 N 16,33 16,26 7 CH3(CH2)5- A 55,3 6 isopropy1- 96-98 C 70,82 70,79 eter H 7,80 7,74 ' _ N 15,48 15,23 8 CH3(CH2)6- A 55,1 Isopropy1- 101-102 C 71,55 71,67 eter H 8,12 8,05 9 N 14,72 14,65 9 CH3(CH2)7- A 45,6 1sopropy1- 93- 95 C 72,21 72,24 _ eter H 8,42 8,41 - N 14,03 13,92 CH3(CH2)8- A 60,6 Isopropy1- 79-81 C 72,81 73,38 2 eterhexan H 8,68 8,85 N 13 ,41 13,02 7800138-5 9 Kr1sta11í- Isoïe- sations- rings- Utbyte lösnings- Smp' ----AÛÉlÅGï---- ß. ß metod % medel V°C Beräknat Funnet 11 c113(c112)14- ß 58,1 1sopmpy1- 94-96 c7s,s2 75,12 eter ' H 9,89 6 9,76 N 10,57 10,38 12 CH3(CH2)16- B 80,5 ISOpP0py1- 98-100 C 76,19 75,57 GÉEY' H 10,18 _ 10,28 N' 9,87 9,79 13 (CH3)3C-b C 48,8 BBHSGH 102-104 C 59,11 69,15 H_ 7,04 7,26 N 17,27 17,19 14 (CH3)2CHCH2' C 25,4 BGHSGH 128-130 C 69,40 69,50 H 6,66 7,00 N 17,34 17,40 1sc113(c112)3(c113c112)c11-ß 32,8 ßensen ' 126-127 071,55 71,86 H 8,12 7,84 N 14,72 14,95 16 CH2=CH-(CH2)8- Å 75,8 ISOpfOpy1~ 92- 94 C 73,81 74,26 eter-hexan H 8,35 8:50 _ f , , N 12,91 12,30 17 cH3(cH2)3(c112-c11= c 3,6 c 73- 76 c 76,92 76,73 :Cm ) _ H 9,32 9,36 2 7 N 9,97 9,78 18 =r\_C C 41,9 Étan01 145"147 C 73,63 73,81 _J/ "2' H 5,45 5,57 N 15,15 15,41 19 -= C 7,7 D1ety1- 205-207 C 74,73 74,83 Û"3C"2(<_>)C"' eter H 6,27 6,32 M' N 13,75 13,59 (ïj-uhcu- A 43,0 9461101 161-164 c 74.72 74,94 H 5,23 5,47 N 14,52 14,55 21 CHSÛCHZ- Å 49,8 T01UèH 146-147 C 52,33 61,99 H 5,66 5,74 N 18,17 18,48 22 Qo-cnz A 77,7 16111611 136,5- c69,61- 69,82 138,5 H 5,15- 5,37 N 14,33 14,04 23 V _ Å 10,1 ISOpP0päH01 207-209 068,71 58,67 H 5,75 5,85 N 18,49 18,67 »_ 7“8'f0ß1 38 -5 -10_ Krista11i- Nr _ß metod % _mede1 2§_ Beräknat Funnet 24 4<:>- A 55,6 - To1uen 151-153 C 69,69 69,44 1 9 H 6,27 6,21 g _ ~ N 17,41_ 17,55 ®" A . 67,3 To1uen 142,5- C 71,35 70,88 g »_ _ - 145 H 7,11 - 6,92 , - 7 N 15,60 15,59 26 Q A 21 ,s :tarm 196- cd 72,16 71 ,s7 4 198,5 H 6,06 6,33 -. N 15,78 15,40 27 CH¿C1- B 11,9 Vatten 255' C 56,06 55,92 . (Som-L) H 4, 8 4,26 1 _ g N 17,81 17,72 28 CH3CHC1- A 27,9 To1uen 143,5- C 57,72 57,54 145,50 H 4,85 4,92 ^ N 16,83 g 17,16 29 CHC12-b A ' 33,2 Bensen. 162-165 C 48,91 48,94 _H 3,36 3,24 N 15,56 15,42 _ C1 26,25 26,17 CF3r A 22,0 Etano1 165-167 C 51,77 51,58 H 3,16 3,20 R N 16,47 16,53 32 CH3CH20C- C ' 14,1 Trik1or- 128-130 C 60,23 60,21 ety1en 'H 5,05 5,10 N 16,21 16,16 Anmärkningar: a. Framstä11d utgående från ättiksyra-myrsyraanhydrid en1igt R.J. Jones: J.Am.Chem.Soc. Zl (1949) 644. Efter avlägsnande av överskottet 1ösningsmede1 genom desti11atíon upp1östes återstoden 1 vatten och neutra- 1iserades med Na0H för erhå11ande av râprodukten. b. Framstä11d via anhydriden. c. Kunde icke kr1sta111seras; renades genom kromatografering på a1u- miniumoxid med ety1acetat såsom e1ueringsmede1. 315 .

Ar Q <1 Q C113 h! 7 7800138-'5 Ana1 s Eeräﬁ- Fun- 11 Tabe11 II N u E ß NU?- + ﬁl°~C-Cl~?-§ \ N¶C_AI- ,/ 1-(2-ary1amidofeny1)imidazo1ef Krista11i- Iso1e- Ut- sations- sm rings- byte 1ösnings- 0 p' metod % medel C 71max. (Am) nat A 44,9 dimetoxi- 148-150 225(21 720) C 72,99 etan H 4,98 N 15,96 A 58,7 etano1 3 190- 262(21 400) C 73,63 192,5 H 5,45 N 15,15 B 58,3 bensen 147- 231,sh(18 C 73,63 148,5 200) 9 H 5,45 N 15,15 ß 57,4 bensen 143- 2ss(2s 400) c73,e3 146,5 H 5,45 N 15,15 A 53,0 bensen 151-153 c C 61,63 H 3,65 N 12,68 B 79,3 ety1acetat 136-138 239(20 400) C 75,21 H 6,61 N 13,27 A 45,5 ísopro- 198-200 276(28 100) C 77,86 pano1 H 5,05 N 12,38 A 73,5 dimety1- 194-196 260(17 810) C 62,33 formamid, H 3,92 etano1 N 18,17 931 73,30 16,04 73,63 ,36 73,28 ,29 ,27 60,97 3,62 12,34 75,06 6,45 13,31 77,46 4,76 12,09 62,26 3,69 18,10 7800138-5 12 101616111- Iso1e- Ut- sations- sm Ana1ys rings- byte 3 'Lösnings- 0 p' Bera - un- 113.- A_r metod "1- mede1 C Åmax. (Am) nat net 42 - _ A 74,4 6111161111- 198- 25006500) c 62,13 62,27 1 ' 1611161116 202,5- 7 ~ H 3,92 9 4,00 J 11611611 7' N 18,17 18,37 Hüz N02. 43 A 87,41 6111161111- 254-256 6, c 54,40 54,35 \ / ' -formam1d, - H 3,14 3,31 -- _ N02 7 11611611 N 19,82 19,82 Nïc- I . 7 I - 44 A 60,87 6111161111- 219- 234(1 500) c 70,82 70,14 ' formam1d,220,5 f H 4,20 4,45 - vatten N 19,49 19,15 - 45 F-:Q- 8 56,8 06113611 205-208 229(18 500) c 68,32 67,86 H 4,30 4,02 - N 14,94 15,17 46 Q A 53,? 6111161111- * 1- . 1611161116, 93- 96 260(10 100) c 66,20 65,96 _ vatten H 4,51 4,37 N 14,47 14,40 47 B A b. 6111166111- 189- 240(22 100) c 56,16 56,03 ' 'x in' 1611111611116 190,5 H 3,53 3,58 N 12,28 12,51 __ 48 \ / i -A 40,1 6111161111- 199- 258(20 100) c 56,16 65,84 . . f61~111611116,201,5 H 3,54 3,68 “f . 11616611 N 12,28 12,48 __ 49 , Q- A 38,7 6111161111; 201-203 261(16 700) - 'c 64,54 64,70 3 formafni ,06 4,0 G1 6161161 ' N 14,11 13,95 50' D' , 8 68,5 611111111 144-146. 6. c 64,54 64,82 Cl H 14,06 3,92 N 4,1 14,59 51 C1-G- A 59,7 6161161 167-170 240(26 410) c 64,54 64,41 H 4,06 3,94 1 N 14,11 13,92 »Q 52 A 26,6 6111161111- 210-212 265(21 000) c 57,85 58,05 Cl formamid, H 3,34 3,46 11611611 N 12,65 13,08 54 56 57 58 59 60 61 62 n-a \ U H 78001 38 - 5 13 3Krista11i- 1so1e- Ut- satíons- sm Ana1ys rings- byte 1ösnings- 0 p' Beräﬁ- Fun- metod % mede1 C Å.max. (Am) nat net A 161,2 dimetyï- 180,5- zssçzz 100) c 57,85 57,65 formamid, 183 H 3,34 3,51 vatten N 12,65 12,93 A .42,9 etano1 186,5- 255(28 480) C 49,38 49,22 189 H 3,11 3,15 N 10,80 10,85 I 32,61 32,89 B 58,6 isopro- 146-151 263(20 400) C 69,61 69,01 pano1 H 5,15 5,14 N 14,33 14,36 B 83,2 d1mety1- 171-173 281(5 100) C 69,61 69,27 formamid, H 5,15 5,02 vatten N 14,33 14,28 B 61,2 bensen 130- 244sh(12 300) C 66,86 66,97 132,5 5,30 5,08 N 13,00 13,54 C 29,79 dimety1- 133,5- 281(15 410) C 69,61 69,10 formamid, 136,5 5,15 5,08 vatten N 14,33 14,18 B 18,26 d1mety1- 164,5- c. C 56,16 55,65 formamíd, 166,5 H 3,54 3,51 vatten N 12,28 12,37 A 51,07 isopro- 142,5-223(14 420) C 68,32 67,79 pano1 145,5 H 4,30 4,36 N 14,94 14,58 B ' 15,68 isopro- 203,5-258(18 840) C 54,40 53,78 pano1- 205 H 2,28 2,30 etano1 N 11,90 12,16 - A 46,9 isopro- 1655- 237(53 900) C 76,66 76,29 pano1 1675 H 4,83 4,84 N 13,41 13,27 1696166-6 Anmärkningar: a. iso1erad såsom hemihydrat. b. partie11 för1ust förhindrade utbytesbestämning; 14 Krista11i- Iso1e- Ut- sations- SW rings- byte 1ösnings- 'p' Beräk- ' Fun- hr Ar metod % mede1 C 71max. (Am) nat ngt 63 A _36,78 í$0pr0--6 175-177 289(6 940) C 76,56 76,68 pan01- ' ' H 4,82 4,75 / C" 0 dimety1- N 13,41 12,01 ;, 3 == formamid cn3o \ - 190 B 38,80 bensen 156- Z68(13 800) C 64,58 64,58 1Cn3g 157,5 'H 5,42 5,39 0,120 i N 11,89 12,09 217 E* A 46,6 etanoi 134-6 273 c 66,66 66,66 OCH 136,6 (14 900) H 6,30 6,37 . 3 N 13,oo 12,68 c. föreningen uppvisade a11tför 1âg absorption för att medge signi- fikant UV-bestämning.

A1ky1-2-(1-imidazo1y1)feny1urey1enerna (tabe11 III) framstä11des genom omsättning av ekvimoiära mängder av aminofeny1imidazo1en och det 1ämp1iga isocya- natet ifråga i to1uen1ösning vid ângbadstemperatur under 2 e11er 3 timmar. Efter 6 ky1ning tí11varatogs råprodukten genom fi1trering och behand1ades mede1st någon av fö1jande metoder: (A)6 Direkt krista11isation ur det 1ämp1iga 1ösningsmed1et ifråga e11er (B) Uppiösning i varm dimety1formamid och utfä11ning med vatten fö1jt av krista11isation. ' 7 ' nu NL. 64 _ 65 66 67 68 7800138-5 Tabe11 III N N i \ E» N/ + nnco . N/ 0 H Ngn NHC-NHR C A1ky1-2-(1-imídazo1y1)feny1urey1ener .Krista11i- Iso1e- Ut- Sati0hS- sm Ana1ys rings- byte ïösnings- 0 p' era - un- 3 metod % medeï C )1max.(Am) nat net CH3- A 41,6 etano1 194- 240(15 500) C 61,60 61,22 196 H 5,59 5,48 , N 25,91 26,11 CH3CH2- B 27,3 trik1or- 173- 278(1 200) C 62,59 62,21 etyïen 175 242(12 700) H 6,13 6,04 N 24,33 24,32 CH3GH2CH2- B 49,3 trík1or- 139- 279(1 200) C 63,92 63,75 ety1en 141 240(12 800) H 6,60 6,56 N 22,93 23,00 CH3CH2CH2CH2- B 35,6 isopro- 115- 278(1 400) C 65,09 64,84 pano1 116,5 241(15_OO0) H 7,02 7,00 N 21,69 21,78 @- A 50,64 dimeqn- 164- 24102 zoo) c 67,68 67,60 formamid, 166 H 7,09 7,08 vatten N 19,70 19,44 Ary1-2-(1-imidazo1y1)feny1urey1ener (tabe11 IV) framstä11des genom omsätt- ning av ekvimo1ära mängder av amínofeny1imidazo1en och det 1ämp1íga ary1isocyana- tet ifråga i torr to1uen under 3 timmar vid ångbadstemperatur. Reaktionsb1andning- en ky1des, och râprodukten avskí1jdes genom fí1trering och tvättades med eter och krista11iserades ur det angivna 1ösnigsmed1et. .__ L? 74 vaoo1sa-5 Û Ary1-2-(1-imidåzo1y1)feny1urey1ener 4- _16 Tabe11 IV Arncq ---+ í N \\ N/ 9. Ü Nauru-m r ' Krista11i- Ut- sations- sm Analys byte 1ösnings- 0 p' BeräE- Fun- % ' mede1 C 7lmax.(Am) nat net 64,6 etano1 201-203 256(27 640) C 69,05 69,13 H 5,07 5,15 N 20,13 20,16 76,9 dimety1- 203,5- Z58(23 400) C 69,84 69,85 formamid, 207,5 H 5,52 5,47 vatten_ N 19,17 19,28 76,9 etano1 - 182- 256(25 800) C 69,84 69,97 183,5 8 » H 5,52 5,35 N 19,17 19,12 78,8 dimety1- 202,5- 251(25 500 C 64,86 64,77 formamíd, 203,5 H 4,42 4,47 vatten N 18,91 19,16 61,9 dimety1- 201- 253(26 000) C 64,86 64,47 formamid, 202 H 4,42 7 4,40 vatten N 18,97 19,24 65,8 dimety1- 220- 251(23 100) C 64,86 64,56 formamíd, 222 H 4,42 4,41 vatten N 18,97 19,14 76,7 dïmetyh 204- zss(3o_ 900) c 61,45 61,57 førmamid, 206 H 4,19 4,12 vatten N 17,91 18,26 Nr. 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 III Ut- byte 58.1 70,0 75,2 53,1 83,2 57,79 77,4 78,9 76,6 76,2 67,8 80,6 69,0 Smp. iv. 78001 38 '-5 Ämax.(Am) 244-245,5 260(32 900) 1so,é- 182,5 2s2(2s ooo) 218-219,5 2sa(2s,soo) 227-2so,s 2so(27 700) 201-202 167-170 216,5- 218,5 212-215 185-188 163,5- 166 169-172 206-209 2ss(2s ooo) 2so(zo 710) 256(31 010) 2eq(27 sso) 25s(29 590) zss(2s 770) 257(29 920) 282(27 620) 204,5-zos 2ss(7o eso) \l u w u IVKDCII !.DI\D\| ._| \¿ _; æLTIS ætﬂﬁ) u uu ROI\>\I ZIEC) ZIC? ZICÜ _! \l 0505* u u u Ncïæ IVKQQTI 010000 C 71,23 H 6,29 N 17,49 C 66,22 H 5,23 N 18,17 Det 54,93 3,47 16,25 53,88 3,78 ,66 53,71 3,66 ' 15,35 52,08 3,56 ,12 64,47 4,40 19,24 70,10 ,57 18,60 58,86 3,81 ,79 70,30 ,83 18,00 70,30 ,96 18,00 70,52 ,81 17,94 71,61 6,56 16,24 71,12 6,12 17,24 65,96 ,15 18,15 7800138-5 18 Kr-istaﬂi- Ut- sations- sm Ana1ys byte 1ösnings- o p BeraE- Fun- k. A1: % mede1 C ÄmaxJAm) nat g 89 _ 84,0 dímety1- 188 252(25 510) i C 66,22 65,83 furmamid, H 5,23 5,13 _ ocns vatten _ . > N 18,17 18,02 90 n 81,9 1111666311- 200-202 260(24 660) c 66,22 66,61 ' 3 , formamid, H 5,23 5,14 vatten 9 . N 18,17 17,98 191 ÜÜÜ, Cu 80,9 dímety1- 190,5- 259(27 180) C 67,07 66,80 2 3 6 fwmamid, 193 - 1 H 6,63 6,62 7 vatten , N 17,38 17,16 92 ::::::1~;, 14:, 4:: ::;:: 6:9: vatten N 15,99 15,62 93 _®_o_©_ 64,1 dimem- 202,6- 269(36 860) c 71,34 71,14 - / fonnamíd, 205 , V H 4,90 4,93 vatten 6 N 15,13 14,78 94 75,1 . dimety1- 189-191 278(32 130) C 62,94 62,84 O-scu, 9 formamia, H 4,97 4,86 vatten N 17,27 17,22 Cl 95 f 62,3 dimety1-- 211,5- 259(30 210) C 61,45 60,94 formamíd, 214,5 H 4,19 4,02 ' vatten N 17,91 17,79 96 *DF 75,9 dimety1- 198-210 252(25 230) C 61,44 61,33 E. I formamíd, H 3,85 3,92 ° vatten N 17,93 17,96 97 Q 64,8 dímety1- 232,5- 258(32 380) C 55,35 55,60 (31 for-mamíd, 234 H 3,48 3,50 vatten N 16,14 9 16,00 98 " *m3 70,7 dimety1- 237,5- 258(31 300) C 62,48 62,79 ' furmamíd, 239 H 4,63 4,70 Cl 1 vatten N 17,16 17,30 99 7 I, _ 70,0 d1'mety1- 229-232 256(25 630) C 58,10 57,84 formamid, H 3,66 3,56 ' cl vatten N 16,94 16,90 100 9 57,6 d1'met_y1- 239,5- 261(37 430) C 53,63 53,89 Cl formamid, 242,2 H 3,18 3,05 vatten N 14,71 14,41 C63 av.- 102 103 104 105 106 3 107 108 191 192 I :r "41 a Ut- byte % 50,7 2D' 'S Ûx rg I Q! O F' 42,7 Z No |' Eu O N '*<::>~N0z 52,3 1 ,4 -4<::2+-cnj 57,1 "N 47,3 O 1cn3 33=8 ,2 z.

O N/l \ ,2 44,2 Framstä11ning av 4-substituerade imidazo[T,2-a7kinoxa1iner 19 Krista11i- sations- 1ösnings- mede1 dimety1- formamid, vatten dimetyl- formamid, vatten dimety1- formamid, vatten dimety1- formamid, vatten dimety1- formamid, vatten dimety1- formamid, vatten dimety1- formamid, vatten dimety1- formamid, vatten dimety1- formamid, vatten dimety1- formamid, metano1, vatten 237,5- ) 257 ' 227,5- 7800138-5 Smp °c 2 ÄmaxJAm) 190-192 255(26 350) 202-205 s75(4 zoo) 2ss(32,97o) s42(1 soo) 239,5 264(46 530) 33o(2o_oio) (sönd.) 256,5- 257(33 080) 258 254-256 256(36 930) (sönd.) 244 3 29o(s7 510) 297(a2 710) 229,5 233-236 2s4(1s 710) 231-232 252(32 920) Ana1ys Beräk- Fun- nat net C 53,63 53,70 H 3,18 2,97 N 14,71 14,90 C 59,44 59,40 H 4,05 4,10 N 21,66 21,44 C 59,44 59,16 H 4,05 4,10 N 21,66 21,31 C 59,44 59,01 H 4,05 3,97 N 21,66 21,07 C 53,72 53,72 H 3,38 3,31 N 19,57 19,63 C 60,53 60,26 H 4,48 4,34 N 20,76 20,68 C 67,32 67,88 H 4,32 4,13 N 23,09 21,37 C 67,48 67,49 H 5,03 5,05 N 17,49 17,07 C 73,15 72,70 H 4,91 4,97 N 17,06 16,63 C 56,31 54,13 H 3,55 3, N 20,52 20,21 De 4-substituerade imidazo[1,2-a7kinoxa1inerna en1igt före1iggande upp- finning framstä11s mede1st de ovan beskrivna a11männa förfarandena utgående från motsvarande 1-(2-acy1aminofeny1)imidazo1er. Tabe11erna V-VIII nedan anger det specie11a förfarande ifråga som används vid framstä11ningen av varje förening och återger även de fysika1isk -kemiska egenskaperna hos den erhå11na föreningen. i få ._ 16001 ss-s 4-a1ky1ímidazo[T,2-¿Ykínoxa1iner (tabe11 V) framstä11des genom åber1oppskokning av den 1ämp1iga amiden ifråga (tabe11 I, föreningarna 1-33) med fosforoxik1orid i ett överskott av pyridín under 1 timme. Reaktíonsb1andningen om- rördes í vatten,och en ti11räck1íg mängd azeotrop av1ägsnades för att bi1da en viskös återstod, som upp1östes 1 kloroform, torkades över magnesiumsu1fat och kro- matograferades genom en a1umíniumoxídko1onn. K1oroformen avdrevs, ooh produkten krista11iserades ur det angivna 1ösningsmed1et.

Tabe11 N 3 í:4w\\\ 9 C 'N h» Klia-R + fosforoxik1orid 3 I o 4-a1ky1imidazo[T,2-§7kinoxa1iner Krista11i- g ,Ut- sations- sm Ana1ys C byte 1öšnings- 0 p g Beråﬁ- Fun- gg; ß_ % mede1 C 7Lmax.(Am) nat ngt 109 H-a 63,3 sub1imerade 120 316(10 900) 110 CH3- 13,3 isopropy1- 134-135 312(11.200) C 72,11 72,18 eter H 4,95 4,89 2 N 22,93 23,01 111 2 CH3CH2- 37,6 hexan 114-115 311(10 500) C 73,07 72,85 -- H 5,62 5,83 N 21,30 21,29 112 _ CH CH CH - 14,3 hexan 110-111 314(10 900) C 73,91 73,99 3 2 2 H 6,20 6,13 ___ N 19,89 19,94 113 CH3(CH2)3- 17,6 hexan 92- 93 324(8 000)_ C 74,64 74,34 H 6,70 6,74 N 18,65 18,48 114 CH3(CH2)4- 29,2 b. 63- 65 314(11 300) C 75,28 75,13 H 7,16 7,39 9 g N 17,56 17,43 115 CH3(CH2)5- 10,7 b. 43- 45 313(10 800) C 75,86 76,03 H 7,56 7,63 _ I _ N 16,59 16,40 116 CH3(CH2)6- 8,0 1 c. 54- 57 313(9 400) C 76,37 75,84 - H 7,92 7,77 N 15,72 16,43 117 CH3(CH2)7- 26,3 isopro- 65- 66 311(11 600) C 76,83 76,97 py1eter H 8,24 8,20 N 14,93 14,89 7800138-5 21 Krista11i- - Ut- sations- sm Ana1ys byte 1ösníngs- 0 p era - un- Nr E' 'Z mede1 C Åmax . (Am) nat leg 118 cH3(cH2)8- 9,5 ety1eter- 55- 57 307(12 500) c 77,25 77,04 hexan H 8,53 8,36 N 14,22 14,52 119 cH3(cH2)14- 24,3 1s0propy1- - 73- 75 313(11 300) c 79,11 79,03 eter H 9,82 10,02 N 11,07 10,88 120 CH3(CH2),6- 13,7 1s0propy1- 79- 81 311(11 300) C 79,11 79,54 eter H 10,14 10,12 N 10,31 10,34 121 (cH3)2cHcH2- 12,6 hexaner _52- 55 314(11 700) c 74,64 74,92 H 5,71 6,81 N 18,65 18,74 122 CF3-- 50,7 isopropy1- 184-187 328(10 800) C 55,70 55,94 eter-k1o- H 2,55 2,49 rcform N 17,72 17,64 123 CH2=CH(CH2)8- 9,8 hexaner 40- 42 309(13 100) C 78,14 77,92 H 8,20 7,98 . N 13,67 13,96 124 /:>_cn,- 15,7 5551151 140,5- 312m 100) c 73,74 78,59 95-/ 142 H 5,05 5,20 N 16,20 16,10 125 cH30cH2- 3,1 t01uen- 96,5- 312(10 500) c 67,59 67,04 -hexan 97,5 H 5,20 5,17 N 19,71 19,93 126 í:::>“°'C"¿~ 14,5 etan01 146,5- 314(1O 400) C 74,17 74,28 148,5 H 4,76 4,61 N 15,26 15,09 127 <šj:>,C"=C"_ 37,2 bensen 154-157 285(10 500) c 79,58 80,38 H 4,83 4,91 N 15,49 15,12 128 <<::>*~ 17,9 hexan 106,5- 310(11 500)' c 75,31 75,32 107,5 H 5,87 5,84 / N 18,82 18,75 129 2,0 hexan 119- 311(11 400) c 75,45 75,55 120,5 H 6,82 5,75 N 16,72 16,58 130 1:::>" 0,8 is5pr0py1- 133-135 312(11 700) c 77,39 77,20 eter H 5,68 6,13 2 N 16,92 16,76 Anmärkningar: a. A.M. Siminov och I.G. Urykina: Khim. Geterot. Soedin. 7, (1971) 570 rapporterar att denna förening har en smä1tpunkt aV'124°C med mâX = 315 (10 700). b. Renad genom sub1imering vid 90°/0,15 mm Hg. c. Renad genom dest111at1on vid 174-184°/0,40 mm Hg. 78001» 3.8- 5 22 4-ary1im1daz0ß' J-gjkinokaliner (tabe11 VI) framstäﬂdes och íscﬂerades en1igt det7a11männa förfarande som har beskrivits 'för 4-a1ky11m1dazoﬂ' ,2-§]k1'noxa- 11'ner med de undantag som anges 1' tabe11 VI. 7 Tabe11 VI 112, _11 rs, NHL-Ar + fosforoxik1orid - à ' _ I" 4- 'aryï imidazoﬂ ,2-a_17 k1' noxaïíner' Kr1'sta11 1'- Ut- sations- sm AnaU/S byte 1ösnings- p Bêräﬁ- FUN- 313 513 2 6 016661 , °c 7Lmax.(Am) nat ge; 131 34,8 bensen 145-147 323(14 100) C 78,35 78,70 ' 7 H 4,52 4,38 N 17,13 16,90 132 x / , 37,2 661066166- 149- 334(22.650) c 73,74 78,39 7 m: propano1 150,5 H 5,05 5,08 3 6 6 N 16,20 16,27 133 ', _ 35,9 1's0propano1- 112- 329(15 400) ~C 78,74 78,53 '\ " 1s6pr6py1- 114 H 5,05 5,19 C113 eter .N 16,20 16,20 134 " QSQ 47,1 isoprø- 119-"120"329'(18 100) C 78,74 78,32 . 2 pano1 _ H 5,05 4,73 N 16,20 15,93 136 GQ 37,3 isopro- 136-137 331(27 760 c 32,22 32,06 , pano1 H 4,70 4,38 7 H 13,07 12,89 136 ' Q 47,0 15662630 112-113 332(10 411) c 65,13 65,03 - H 3 22 3,10 61-, N 13:41 13,62 137 56 7 h 105-107 329 20 354 C 79 70 79,59- WJUCQ ' exaner ( ) H 6:35 6,53 N 13,94 13,84 138 37,2 isopro- 149- 334(22 650) C 74,17 74,18 “_10 panol- 150,5 H 4,76 4,79 013%- t01uen, D 6 N 15,26 15,33 139 q 51,5 isopro- 136-138 32906 600) c 70,61 70,61 3* pano1 H 4,95 5,06 _9339 N 13,76 13,56 143 144 145 146 147 148 151 ßlâ' m4{}F 23 5 Krista11i- Ut- satíons- Smp Ana1ys byte 1ösn1ngs- 0 Eeräí- Fun- % mede1 C ?Lmax.(Am) nat net 31,5 etano1 173- 328(16 280) C 68,70 69,06 175 H 3,60 3,28 - N 15,02 15,08 6,8 bensen- 166- 331(10 300) C 68,70 68,77 hexaner' 168 _ H 3,60 3 ,48 N 15,02 14,87 ,2 isopro- 133- 330(14 000) C 68,70 68,43 pano1 134 _ H 3,60 3,45 N 15,02 14,89 61,9 to1uen 215- 333(16 530) C 61,16 60,94 217,5 H 2,89 2,82 1 N 13,37 13,50 3,4 ko1tetra- 168- 321(13 030) C 61,17 60,61 k1orid 170 H 2,89 2,85 N 13,37 13,57 24,1 dimety1- 161,5- 319(10 200) C 59,28 58,75 formamid 164,5 H 3,11 3,03 N 12,96 12,90 13,4 dimety1- 172 329(12 900) C 59,28 59,34 formamid- H 3,11 3,13 vatten N 12,96 13,23 39,1 isopro- 183- 328(14 500) C 72,99 73,00 pano1 185 H 3,83 4,06 N 15,96 15,77 ,0 etano1 190- 222(48 000) C 70,58 70,54 192 H 3,83 3,71 N 14,52 14,67 53,3 dimetyï- 257,5- 335(14 900) C 75,54 75,15 formamid- 259,5 H 3,73 3,85 vatten N 20,73 20,66 59,8 2-etoxi- 220,5- 333(13 850) C 66,20 66,10 etano1 222,5 H 3,47 3,48 N 19,30 19,53 40,3 to1uen 249- 346(15 269) C 66,20 66,10 252 H 3,47 3,44 ?900138~5 N 19,30 19,28 .w www-w. r fw 24 Kr1'sta111'- Ut- sations- sm Ana1ys byte '1ösn1'ngs- o p 9 Berá - un- _1111 år: 'Z mede1 C Ämax . (ß) -nat net 152 "OZ _ 52,5 d1'mety1- 283-285 340(10 880) C 57,30 57,08 formamid H 2,71 2,74- N 20,89 21,11 153 "°2_ Hc 15,1 dimetw- 198- s59(2s 470) c 73,83 73,48 __ 1 Nnèø. ' fovmamid- 199,5 H 4,55 4,59 - - \ Natten N 21,53 21,54 -~ 154 C' 61,9 dímety1- 130-133 326(14 830) C 73,83 73,56 formamíd- H 4,65 4,78 "* vatten N 21,53 21,69 __ 155 Q '. ' 58,0 ety1acetat- 214-217 342(27 700) C 68,88 68,46 “ c113cn11-®' -1/3 1110 hexan H 4,66 4,99 155 - __ 5 N 17,85 17,76 __ få" ___ d. 11399 cl-Q-c-NÜ .1/3 “'20 dimety1- 237,5- 345(32 350) C 68,24 68,54 _ , formamíd- 240 H 3,90 3,90 , vatten . N 13,84 14,00 173 M 32,3 etano1 155-157 321(13 090) C 72,99 72,44 ,, H 3,83 3,83 ' N 15,96 16,145 157 _ 56,6 d1'111ety1- 134,5- 332(14 260) C 59,28 59,25 formamid- 136 H 3,11 3,04 m, vatten N 12,96 13,11 1 158 47,5 dímety1- 132,5- 330(13 970) C 72,99 73,00 F - Cformamid- 134 H 3,83 3,79 vatten N 15,96 15,84 _ 159 52,7 etano1 113- 329(16 500) C 74,17 74,09 c113o - 114,5 H 4,76 4,71 N 15,26 15,05 160 ' r 10,62 1<1oroform 159- 323(15 290) C 81,34 81,29 161,5 H 4,43 4,41 - N 14,23 14,22 161 ~- 43,2 bensen 154,5- 340(21 800) C 81,34 81,19 f"\ / 156,5 H 4,44 4,57 &__ N 14,23 13,92 > | f- .el 162 uno-g .nzo 25,4 'ísopro- 210-215 343(23 800) C 68,81 68,99 pano1 H 4,69 4,63 N 15,04 514,92 78001 318-3-5 "á CH3 78001 38 ' 5 Krista111- Ut- sations- sm Ana1ys byte 1ösnings- O p era - _11; 53 7, mede1 C Ä max. (Am) nat 163 9 _ __ f. 84,2 etano1 158-160 333(14 950) C 71,28 “Jm \ ' ' 11 ÉIÉÉ 104 _ 9 fs0,3 5551101 116-113 33505100) 072,49 CH3((.H2)2CO I I H 5,17 , N 12,53 ' ' f. 1655" ((13 ) g .O- 62,5 etâ1101 90,5- 335(15 100) C 75,15 3 1 8 \ f 93,5 H 7,03 N 10,11 0 __ a. 156f*;1°"z>14¿"*f@ 45,85 Idorofom 154- 344(27 240) c 75,33 -1/4 nzo 15545 5 ]?:?å . Q- 193 Eto-'G- 29,80 etan01 150-152 342(22 900) C 74,72 H 5,23 - N 14,52 I-c) 196 8,2 d1mety1- 178-181 330(27 300) C 51,77 formamid- H 2,72 - vatten N 11,32 so 219®"° < > 37,1 50101211 151,5~ 333(21 100) c 73,32 _ 153,5 H 4,48 s, N c1130-@-C~< f' 220 35,1 bensen 151,5- 337(22 200) C 75,19 153,5 H 4,66 Ho-Q-o-Q- h- N- 11,44 221 .1/2 1120 33,3 etanfn- >300° 343122 700) c 72,92 vatten H 4,45 S N 11,60 222CH3(CH2)33-©-_ 28,2 etan01 83-85 348(24.600) C 72,04 H 5,74 C330 N 12,60 194 22,6 5010511 154- 33909 400) c 53,05 __ 155,5 H 5,11 °H3° N 12,53 74,37 14,33 51,89 2,68 11,46 78,32 4,63 12,22 75,42 4,58 11,46 73,21 4,311 11,74 71,64 ,68 12,62 67,70 ,03 12,32 1ano1sa+s 26 Anmärkningar till tabell VI: a. Amerikanska patentskriften 3 887 566 anger en smältpunkt av 154-1s7°c för aenna förening. b. Framställd genom återloppskokning av ekvimolära mängder av 2-aminofenylimidazolen och ftalsyraanhydrid i toluen under 1 l/2 timme. Vid kylning separerade produkten från lösningen. c. Framställd genom katalytisk hydrering med 10 % palladium på kol av en dimetylformamidlösning av nitroanalogen; råprodukten utfälldes med vatten. d. Framställd genom behandling av förening 153 i pyridin med den lämpliga syrakloriden ifråga, följt av utfällning med vatten. e. Framställd genom HI-spjälkning av föreningen 138. f. Framställd genom behandling av litiumsaltet av förening 162 med den lämpliga syrakloriden ifråga i DMF, följt av utfäll- ning med vatten. 7 g. Framställd genom behandling av förening l5l med den lämpliga nukleofilen ifråga enligt det förfarande som har angivits av Kornblum et al: J. ørg. chem. gi (1976) 1560. h. Framställd genom H I-spjälkning av förening 220. 4-alkylaminoimidazolï,2-;7kinoxaliner (tabell VII) framställ- des genom behandling av motsvarande alkylureylener (tabell III) med fosforoxiklorid och pyridin under l/2 timme vid återflödestempera- tur. Reaktionsblandningen hälldes i kallt vatten, och överskottet py- ridin avlägsnades genom azeotropisk destillation. Råprodukten upp- löstes i kloroform och fick passera en aluminiumoxidkolonn. Efter avdrivning av kloroformen kristalliserades det fasta materialet ur det angivna lösningsmedlet och erhölls i angivet utbyte. -nuw- a. 78-00138-5 27 Tabeïï VII N N 2 E" 1 _* / NHR \> \ /lñ NH%_NHR .|._ fosforoxikhrid -----) ' ' IN ~_ I “ 4-a1ky1aminoimidazo (1 ,2-a)k1'noxa11'ner Krista11i- Ut- sations- sm Ana1 s byte 1ösnings- o p Bera"lZ- Fun- _N¿. ß % mede1 _C_ Ämax . gAm) nat net 167 4,89 hexan 98,5- 335(11 700) C 72,15 72,02 G) 101,5 H 6,81 6,75 N 21,04 20,81 168 CH3(CH2)2CH2- 28,33 ísopropy1- 102-104 332(11 480) C 69,97 70,12 eter H 6,71 6,71 I N 23,31 23,21 169 CH3(CH2)2- 7,5 isopropyï- 72-74 317(15 800) C 69,00 69,14 eter H 6,24 6,35 N 24,76 24,60 4-arylaminoimidazo¿ï,2-§7kinoxaliner (tabell VIII) framställ- des genom behandling av motsvarande arylureylener (tabell IV) med en ekvimolär mängd fosforoxiklorid i återloppskokande pyridin under 1 timme. Den kylda reaktionsblandningen hälldes i kallt vatten, och det fasta råmaterial som avskiljdes upplöstes i kloroform, torkades och fick passera en aluminiumoxidkolonn. Kloroformen avdrevs, och det fasta råmaterialet kristalliserades såsom anges i tabell VIII. 7800138-5 28 Tabe11 VIII NHFNMI, + fosfomxikïøria ___) ' 4-ary1aminoimidazo(1,2-a)kinoxa1iner Krista11i- Ut- sations- m 6 0 Ana1ys 2 byte 1ösn1ngs- O p Eeräí- Fun- Ng. A3 % mede1 C 1nmx.(Am) nat net 170 7,2 etano1-_ 120-123 304(13 800) C 72,57 72,67 '° a' ,vatten H 4,76 4,71 \ / N 21,16 20,88 171 cn 1' 13,1 metano1- 151 334(20 700)' C 74,43 74,16 3f'\_¿ç k1oroform H_ 5,14 5,06 ' 7 N 20,42 20,09 /'T 1 - 172 \\ / 11,7 metano1- 153-155 330(20 200) C 74,43 73,23 21 snoroform H 5,14 5,26 CH3 _ _ N 20,42 20,02 174 Cl' \ 7 13,6 metano1- 1176,5- 330(22 200) C 65,26 65,04 _ k1oroform 178 9 H 3,75 3,77 N 19,02 18,91 175 CL- 10,9 metano1- 178,5- 344(33 600) C 58,38 58,15 k1oroform 180,5 H 3,06 3,06 . C1 N 17,02 17,09 176 r-Ü- 18,2 to1uen- 193,5- 332(4 500) C 49,76 49,72 _ k1oroform 195 H 2,87 3,10 N 14,51 14,39 177 _ \__/ 11,5 etano1 196,5- 324(16 600) C 56,66 56,69 6 198,5 _ H 3,27 3,24 __ nr N 16,52 16,43 178 \-J? 15,0 metano1- 184- 329(24 100) C 56,66 56,26 3, k1oroform 185,5 H 3,27 3,20 N 16,52 16,54 2600183-s 29 Krista11i- Ut- sations- sm Ana1ys byte 1ösn1ngs~ 0 p 5 Beräﬁ- Fun- NL. gg % mede1 C ;Lmax.(Am) nat net 179 10,52 d1mety1- 122-124 343(19 600) C 63,27 62,94 formamid- 0 H 3,98 4,19 cl _1/2 H O vatten N 18,45 18,58 2 180 -_ 13,0 etanol- 139 339(19 810) C 69,05 68,88 d1mety1- H 3,98 4,02 p formamíd N 20,13 20,13 181 Q" 9,4 isopro- 148,5- 343(20 230) C 69,05 68,92 pano1 149,5 H 3,98 4,00 F N 20,13 20,14 FO 182 3,1 isopro- 139,5- 331(18 030) c 69,05 68,50 pan01 141 H 3,98 3,92 N 20,13 19,86 183 _¿(;' 16,58 dimety1- 166- 347(21 730 C 56,66 56,31 “f \ / fomamid- 168,5 H 3,27 3,25 7 vatten N 16,52 16,56 184 “ Q- 11,4 dimem- 207-209 366(22 410) c 70,33 70,61 formamíd- H 4,86 5,11 OCH, vatten N 19,30 19,11 185 (f >- 8,3 dimety)- 116,5- 335(21 820) c 70,33 70,16 ) formamid- 117,5 H 4,86 5,28 cH30 vatten_ N 19,30 19,31 186 tugo-Q- 14,12 'dimety1- 147-149 33908 540) c 70,33 70,14 formamid- H 4,86 4,98 vatten N 19,30 19,09 187 . 2,0 1sopr0- 195-197 341(20 370) C 60,28 60 21 Q* m "2° panm-ai- H 3,95 3:88 NO mety1form- N 21,97 21,63 2 amid 188 36,4 dimety1- 241- 400(8 960) C 62,95 62,62 formamid- 243,5 H 3,63 3,63 _ vatten N 22,94 22,68 N02 ' - 189 Û 33,1 d1mety1- 323- 368(23 670) c 62,95 62,73 N02 \ formamíd- ' 324,5 H 3,63 3,73 vatten N 22,94 22,81 a 7800138 -5 ' 30 Kr1'sta111'- Ut- sati ons- sm Ana1ys , 1 byte 1ösn1ngs- o p Berëv- Fun- _N_r_. _1113 ”3 :nede1 C 7Lmax.(Am) 1 nat net 195 O_,,.@- 11,61 011110111- 133,5- 335422 900) c 74,99 75,02 _ 1011161110- 141 1 H 4,53 4,66 - vatten - N 15,90 15,02 197 ' 1 - 5,52 011116111- 143-145 33003 000) c 74,43 74,63 I formamid- 5 H 5,15 5,16 3 vatten N 20,42 20,09 193 “fø- 10,91 011116111- 1 -163,5- 337(13 300) c 74,93 74,69 1 eg: , _ 1161111111 165,5 ä 15,59 5,56 . - 9,43 19,43 199 /3 15,29 0111101171- 31-33 333(20 300) - c 73,33 73,37 0830112 formámid- H 5,51 5,49 vatten N 19,13 18,88 200 case" .Ö 13,31 0111101171- 124,5- 335(23 200) c 73,33 74,14 , 2' \ / -1/.1 11 formamid- 127 H 5 51 5,47 ~- 2° 111111011 N 19:13 19,02 201 °"1(°"'2š"@“ 16,96 1501110- 39,5- 335(21 000) c 73,33 74,14 panoï- 91,5 H 5,51 5,47 vatten N 19,13 19,02 202 wl” 11,50 1110131101- 137-190342(24 200) E! 72,? 76,53 "° 1 ' H 01 k10rof0rm 6 4,52 2 1 ' N 17:30 17,53 203 -- 12,50 0111101111- 120,5- 340(20 300) c 63,99 63,32 13351120* \ / .1/2 1120 fomamid- 123 H 51,15 5,32 vatten N 17,88 17,61 204 - 21,39 011110111- 102,5- 3.40(19 600) c 62,20 61,56 C“s1c1.1?)_3o»-\ / -1/2 N20 formamid- 107 ' H 3,3_8 3,34 ' vatten N 17,07 17,46 205 c-.äpﬂ 3.5 1011101111; 90-97 341(26 400) c 65,63 65,56 , t., . ormamí - H 4,62 4 57 _ I" "2° v611e11 N 13,02 - 17:33 205 \ 1 21,39 0111161111- 129-130 347(20 300) c 62,20 61,56 1011161110- H 3,33 3,34 ”a v311e11 N 17,07 17,45 .man 7800158-5 Anm.: a. Samt11ga data avser 1/4-hydratet 31 Krista11í- Ut- satíons- sm Ana1ys byte 1ösnings- 0 p era - un- Ng A3 % mede1 C 7Lmax.(Am) nat net =\ 207 _ C1"<š_(>' 11,49 d1mety1- 178,5- 324(25 500) C 56,29 55,86 CF formamíd- 179,5 H 2,78 2,72 3 vatten N 15,45 15,37 208 “RQ 7,52 dimety1- 172,5- 345(24 900) c 55,29 55,13 CF formamíd- 173,5 H 2,78 2,72 3 vatten N 15,45 15,35 209 cu3 *_ 15,18 d1mety1- 170-172 332(23 800) C 65,18 65,35 \ f _ formamid- H 4,18 4,15 á 1/4 H20 vatten N 17,89 17,91 210 F'*&_¿? 13,56 d1mety1- 171,5- 337(17 300) C 64,86 64,92 ' formamid- 173 H 3,40 3,51 7 vatten N 18,91 19,09 cl 211 10,78 dímety1- 259,5- 342(23 200) C 56,82 56,76 '1/2 H20 formamid- 261,5 H 3,28 3,07 1) vatten N 16,57 16,57 212 F'4;::>*~ 7,22 dimety1- 198-200 343(18 400) C 61,45 51,35 cl formamid- H 3,22 ,27 vatten N 17,92 17,81 213F'©' 3 04 t 1- 229-231 341 19 900 c 58,53 58,50 I '1/”20 ° 'Eïoïggorm ( ) H 3,15 3,05 m: N 21,35 21,20 214C“3.4§::>_ 4,18 metan01- 168-170 344(21 400) C 63,06 62,97 N02 -1/4 H20 k1oroform H 4,12 4,08 N 21,63 21,34 215 °1'{š:3>_ 19,43 dimety1- 271-273 346(19 600) C 56,57 56,44 formamíd- H 2,97 2,90 N°z . vatten N 20,51 20,51 216 Ntc-4<:ï;*' 5,96 dímety1- 224- 349(34 700) C 70,48 70,89 “ førmamíd- 226,5 H 3,91 3,94 vatten N 24,17 24,09 z18(GH3)2CH-©“ 2,31 isopro- 95-95,5 ---- c 75,47 75,08 1 pano1 H 6,00 6,34 N 18,53 18,53 É 1aao1zs-5* 32 Olika föreningar enligt uppfinningen uppvisar antifungicid verkan och antijästaktivitet. Föreningarna har t.ex. visat sig va- ra effektiva gentemot sådana organismer som Candida albicans (ATCC No. l023l), Candida tropicalis, Aspergillus niger (ATCC No. 16404), Triohophyton mentagrophytes (ATCC No. 8757 och 9129), Trichophytone rubrum (AICC No. 10218 och l400l)_och Trichophyton ajelloi. _ Den antifungicida aktiviteten hos föreningarna enligt förelig- gande uppfinning antyder deras användbarhet för behandling av derma- tomykoser såsom tinea capitis, tinea favosa, tinea barbae, tinea oorporis, tinea imbricata, tinea cruris, tinea pedis, tinea manus, och tinea unquium och olika typer-av oandidatiter såsom glossit, stomatit, chelit, perleche, vaginit och balanit.

När föreningarna enligt föreliggande uppfinning används för antifungicida medicinska ändamål införlivas de vanligtvis med en lämplig farmaceutisk bärare. Dessa antifungicida preparat kan före- ligga i form av lösningar, lotioner, krämer, salvor, etc. Den mängd antifungicidiskt medel enligt uppfinningen som kan ingå i dylika pre- parat kan variera något. Normalt utgör emellertid mängden från ca 0,5 till 10,0 vikt%, räknat på preparatets totala vikt.

I tabell IX nedan anges den antifungicida aktiviteten för .ett antal föreningar enligt föreliggande uppfinning. Dessa aktivite- ter har uppmätts medelst den agarutspädningsmetod som beskrivs i ka- pitlen 2 och 3 i Methods in Microbiologyf Vol. 7B, redigerad av J.R.

Norris och D.W. Ribbons, Academic Press, New York, 1972. 1aoo1zà-5 3 3 Tabell IX Antifungicid . aktivitet Inhibering av svamp- och jästarter i ppm .. Ca C. Ä. T . T. T . albicans _ :ooicalis nice: gj elloi men taçzophytes æubzum .~_ 20 ' 100 100 136 - - ' 100 40 100 100 > 100 ' 100 100 16 39 ~ 100 100 133 . Lao zoo 8 - 3 8 134 100 16 139 I 100 137 - 100 100 135 , 100 100 142 f ' 100 132 _ ' 100 100 138 100 100 130 100 100 100 100 11: :oo ¶ - zoo zoo 9 ' 16 6 15 15 116 _ 16 is 127 16 16 109 - . _ 128 - 32 114 - 16 1 113 256 4 123 2 1310 ' _ Ls 2 140 - <0.S 151 1 119 ' ' 8 1.220 J. 8 - B 8 16 I ' " _ 4 2 110 - 128' _ 128 64 122 _ sz 112 _ 128 _ . 64 153 100 - 124 100 100 100 100 3 'S8 _ 100 100 100 §9 ' ' , mo 02 ' 100 100 " 100 126 Loo zoo 100 vsoo13à-s 34a 0 Tabell IX (forts.) .yïšörerzårz-zg C, , C. A. , T. T. T. .nr-Å albicans trooicalis ,niçer ajelloi gentaçroohytea rubrum 1,15 ' I 100 100 ' 100 159 - ' 100 100 100: 159 _ . 100 ^ 100 -_ 100 1,63 100 100 . 100 ; I 100 _ 100 _ 100 165 V _ . _ 100 _ 100 - 100 1,57 - 100 100 100 155 _ » - 100 ' ~ 100 ' 100 159 . . ~ _ -100 100 100 173 . r zoo, :oo zoo 17; . 100 100 100 ia: - ~ ' - ' 100 13.; _ -_ 100 100 100 135 - 100 - l 100 ICO 135 100 - i 100 100 - 139 ' ' - ' 100 100 137 ~ ' _ , 100 100 123 0 ' lö 12-9. , . * - 16 _ " 16 8 Ett antal av föreningarna enligt föreliggande uppfinning har visat sig ha üumubsmgnæssiv verkan. Av de testade föreningarna är de flesta av den 4-substituerade imidazo¿I,2-a7kinoxalintypen med formel I ovan, ehuru några tillhör l-(2-acylaminofenyl)imidazoltypen med formel II.

På grund av att de uppvisar denna verkan kan de användas för behand- ling av sådana sjukdomer som inom tekniken anses kunna behandlas ge- nom administrering av immunosuppressiva medel. Dessa sjukdomer inne- fattar sådana tillstånd som glomerulonefrit, serumsjukdomer, organ- transplantationer, reumatoid artrit, systemisk lupus etythematos, ulcerativ colit, kronisk aktiv hepatit, multipel skleros, hetero- plastik eller homoplastik vid brännskador, psoriatisk artrit, urti- karia, respirationsallergier, d.v.s. astma och hösnuva; skleraklerma, mycosis fungoides, dertatomyosit, psoriasis och kontaktdermatit (in- nefattande giftsumak).

Doseringsnivån för administrering av de immunosuppressiva med- len enligt föreliggande uppfinning varierar med den speciella fören- ing ifråga som skall administreras. I allmänhet ligger denna på unge- fär samma nivå som gäller för de inom tekniken använda immunosuppres- siva medlen. När föreliggande immunosuppressiva medel administreras oralt eller intravenöst ligger dagsdosen mestadels inom intervallet _. ._..._. _... <__.-_-.--_.._......._... ,_....._.- _ -._ 7800138-5 från ca 0,1 mg till 15 mg/kg kroppsvikt. Om man utnyttjar andra ad- ministreringssätt, t.ex. depåinjektioner, implantat, etc., kan dosen vara avsevärt högre, t.ex. upp till ca 100 mg/kg kroppsvikt i en enda injektion.

De immunosuppressiva verkningarna av föreningarna enligt före- liggande uppfinning har bestämts medelst hemolysintestet på möss och medelst testet med fördröjd överkänslighet. Det använda hemolysin- testet beskrivs i Methods in Immunology, redigerad av D.H. Campbell et al, W.A. Benjamin, New York 1963, sid. 172-175 och mäter humeralt svar eller antikroppsvar. Testet med fördröjd överkänslighet mäter effekten av en testförening på förmågan hos testdjuret att utveckla ett cellförmedlat immunsvar på antigenen Mycobacterium tuberculosis H 37 Ra. Försöksdjuret, musen, sensibiliseras med avseende på antige- nen genom subkutan administrering i svansbasen. Utvecklingen av det fördröjda överkänslighetssvaret kan uppmätas när som helst 6 dygn ef- tersensibiliseringen, men mätningen sker vanligtvis på äze dygnet på följande sätt: I den högra baktassen injiceras renat proteinderivat (tuberkulin), medan den vänstra baktassen (kontrollprov) erhåller fysiologisk saltlösning. Båda tassvolymerna uppmäts efter 24 timmar, och en signifikant ökning i volymen hos den högra baktassen tas såsom ett mått på ett effektivt, fördröjt överkänslighetssvar.

Samtliga föreningar administrerades subkutant. Resultaten av dessa undersökningar återges i tabell X nedan. Uttrycket HL (ED50) mg/kg subk. anger det antal milligram av det subkutant administrerade läkemedlet per kg kroppsvikt som krävs för att nedbringa antikropps- aktiviteten med 50 %, jämfört med ett kontrollprov. I detta fall gäl- ler att det immunosuppressiva medlet är effektivare ju lägre dess HL (ED50)-värde är.

Uttrycket DHS (EDGO) mg/kg subk., som förekommer i spalt 3, anger läkemedlets effektivitet när det gäller att reducera det ödem som âtföljer det cellförmedlade immunsvaret. Nämnda uttryck anger det antal milligram av det subkutant administrerade läkemedlet per kg kroppsvikt som krävs för att reducera ödemet hos det cellförmedlade immunsvaret med 60%, jämfört med kontrollprovet. Även i detta fall gäller att läkemedlet är effektivare såsom immunosuppressivt medel för det cellförmedlade immunsvaret ju lägre DHS (ED60)~värdet är. É 7a500.15 85-5 36 Tabgll X Fören1ng~ 5115050; 0.5.5. (sa 1 nr- :ns/kg , Subk- _m3¿J-:c: , '- . 151 0.3 1.52 14 . 0.25 1 1.15 131 15 . ~ 51 115 >so 7 55 117 >so - 45 115 >so _ 4: _109 >50 >so 110 ---- - . so ' 3 50. 50 55 9 45 7 ' >so 147 0.027 5 1.7 124 0.5 ' 7.2 137 <0.125 ~ 2.2 135 0.053 ~ 0.22 142 0.20 - 4.2 135 2.7 1 >so : 7 0.75 . 32 . 139 5.0 = >so 135 0.72 . 27 127 >50 _ 1 35 170 V 5.5 >so 150 22 5 >so 143 0.55 7 1.3 174 0.51 , _ ' 1 5.0 171 0.95 59.0 175 0.09 5.9 175 11.0 45.0 195 0.42 45.0 197 1.5 37 3 50.0 50.0 159 .45 >50.0 145 0.11 5.1 : 1.2 5.7 _ I 149 0.15 5.5 1 ' 125 15.0 >50.0 177 13.0 >50.0 152 - 1.1 --- 152 - 13.0 ---- 173 1 ---- 40 159 5 5.0 27 151 15.0 ---- 150 - 5.5 ---- : 0 ¶0.s9 ~ 15 155 1.0 ' 7.5 157 0.39 ' 12 218 1.5 25 219 2.5 >32 220 2.3 11 221 1.0 >32} 7800138-5 37 >50:ümd&ü att det krävs mer än 50 mg/kg av läkemedlet för att re- ducera den humerala antikroppsaktiviteten med 50 % eller att reduce- ra ödemet hos det cellförmedlade immunsvaret med 60%. Eftersom dessa värden är högre än vad som är av praktiskt intresse ur klinisk syn- punkt, utfördes icke någon ytterligare provning för dessa föreningar.

Ett antal föreningar enligt föreliggande uppfinning uppvisar icke-steroid antiinflammatorisk aktivitet. Detta synes allmänt gälla de 4-substituerade imidazoll,2-a7kinoxalinerna med formel I ovan och l-(2-acylaminofenyl)imidazolerna med formel II ovan. Pâ grund av denna egenskap kan föreningarna användas vid behandling av sjukdomar, som inom tekniken anses kunna avhjälpas genom administrering av icke- -steroida antiinflammatoriska föreningar. Dessa sjukdomar innefattar sådana tillstånd som iktyos, psoriasis, alopeci, atopiska eksem, etc.

Doseringsnivån för administrering av de antiinflammatoriska medlen enligt föreliggande uppfinning kan variera något beroende på det valda läkemedlet ifråga, den för behandling avsedda sjukdomen och administreringssättet. När emellertid föreningarna används för lokal applicering fördelas i allmänhet föreningarna i en farmaceutisk bärare, som är lämplig för lokalt bruk. I dessa kompositioner ingår det antiinflammatoriska medlet enligt uppfinningen i en mängd av ca 0,5-15,0 vikt%, räknat på kompositionens totala vikt.

De antiinflammatoriska medlen enligt föreliggande uppfinning kan även administreras oralt, intravenöst, subkutant, intramuskulärt och intradermalt. I dessa fall uppgår dagsdosen till 0,5-20 mg av det aktiva antiinflammatoriska medlet enligt uppfinningen per kg kroppsvikt.

Den antiinflammatoriska aktiviteten hos representativa fören- ingar enligt uppfinningen bestämdes medelst rättassödemtestet, både genom lokal administrering (tabell XI nedan) och genom1m3l dosering (tabell XII nedan). För den orala doseringen anwkﬂes den metod som har beskrivits av C.A. Winter, E.A. Risley och G.W. Muss i Proc,Soc.

Exp. Biol. Med. lll (1962) 544, varvid mätning skedde 4 timmar efter administrering av läkemedlet. Lokaladministreringstestet utfördes pâ liknande sätt med undantag av att det ödemframkallande medlet (karra- gen) och testföreningen injicerades samtidigt vid tidpunkten 0.

I tabellerna XI och XII nedan återges den antiinflammatoriska aktiviteten hos de testade föreningarna såsom procentuell skillnad i ödem eller svällning, jämfört med kontrollprovet. Dessa tabeller 11 7800138'5 38 ger även i många fall dossvaret för mer än l dósnivå av samma läke- medel. , 1 Tabell XI Råttassödemfest Lokal administrering (injicering direkt i tassen) Procentuell skillnad jfrt. med kontrollprov Förening nr. 1 ug 10 pg 100 pg 100 mg/kg 148 -32,6 -53,5 Pl4,3 -39 109 *30,8 - 3,9 +3l,6 114 -68,2 -30,0 -131,6 117 110 -74 122 -61 49 -35 7 -22 51 -57 140 _ -78 Eörenüxgnr.

Indamaﬁcin Eëmyﬂmnzzon Aspirin * 114 110 122 _ 148 . 49 7 51 140 131 39 133 137 112 -111 121 147 134 139 132 150 144 115 117 12; Tabell XII Råttassödemtest, oral doseringl :arm-munen summa jfrt. med kønubllpfuvf: 100 mg/kg ' .§5 ' -76 . -57 -61 - -43 - -61 -52 . I-35 -sb ~S7// -35 -S2 -30 -50 -17 -26 -17 -43 -61 _39 u -43 2-22 -76 -30 726 +70 -7 _ :1..___._____.__...__f---- - _ ﬂuﬂåsz -äa- -ZS -25 Forening nr. 1.1.6 39 Tabell XII (forts.) .¿f>_0_n19_/l§1 ~ 4-104 -9 -22 -24 -5 2 -59 -41 -35 -20 -33 -43 -50 -35 -28 -24 -26 -26 -2-5 -46 -30 +9- -7 -9 -17 -1.7 -22 -30 -26 -22 -39 -30 . ..._- -wwn ...a- ~-.- -so -La -zs -13 -zs ~aa +43 -ss -aá > -zs -zs

Claims

730013345

110

7 Patentkrav

le Förfarande för framställning av 4-substituerade imidazo-

(1,2-a).kinoxaliner med den allmänna formeln

vari x är -nl eller -NHR2, där al är (1) rek eller grenea

alkyl med l-17 kolatomer, (2) alkenyl med l-10 kolatomer,

(3) alkoxialkyl med l-4 kolatomer i alkyldelen, (4) halogen-

alkyl, (5) cykloalkyl med 3-8 kolatomer, (6) cykloalkenyl

med 5-6 kolatomer, (7) mono-, dl- eller trisubstituerad fenyl,

varvid substituenten eller substituenterna utgörs av rak el-

ler grenad alkyl med l-6 kolatomer, alkoxi med l-6 kolatomer,_

hydroxi, acyloxi med l-l8 kolatomer, halogen, nitro, amino,

acylamino, där acylgruppen härrör från en alkansyra med l-18

kolatomer, eventuellt substituerad bensamido, cyano, trifluor-

metyl, alkyltio, karboxyl, fenyl eller fenoxi, som eventuellt

är substituerad med hydroxi eller metoxi, (8) bensyl, (9)

feeeximetyl, (lo) etyryl eller (ll) neftyl och R2 är <1)

lägre alkyl, (2) cykloalkyl med 3-8 kolatomer, (3) fenyl eller.

mono- eller disubstituerad fenyl, varvid substituenten eller

substituenterna utgörs av rak eller grenad alkyl med l-6 kol-

atomer, alkoxi med l-6 kolatomer, halogen, nitro, cyano,

trifluormetyl, alkyltio eller fenoxi, eller (4) naftyl,

k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter en l-(2-acyl-

' aminofenyl)imidazol med den allmänna formeln

7800138-5

*H

\>l

U

_ :mc-x

vari X har ovan angivna betydelse, med en cykliserande mängd

av fosforoxiklorid och att man utvinner den 4-substituerade

imidazo(1,2-a)kinoxalinen med formeln I.
2.

'att
3.

att
4.

att
5.
6.

att

Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t därav,

man framställer 4-n-pentylimidazo(1,2-a)kinoxalin.

Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t därav,

man framställer 4-(4-klorfenyl)imidazo(l,2-a)kinoxalin.

Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav,

man framställer 4-(4-fluorfenyl)imidazo(l,2-a)kinoxalin.

Förfarande enligt krav L, k ä n n e t e c k n a t därav,

man framställer 4-anilinoimidazo(1,2-a)kinoxalin.

Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t därav,

man framställer 4-(4-metylanilino)imidazo(l,2-a)kinoxalin.