DE2800480A1

DE2800480A1 - 4-substituierte imidazo eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -chinoxaline, zwischenprodukte, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende mittel

Info

Publication number: DE2800480A1
Application number: DE19782800480
Authority: DE
Inventors: Jun Edward J Luber; Jun Paul L Warner
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1977-01-07
Filing date: 1978-01-05
Publication date: 1978-07-13
Also published as: AU521807B2; SE8300945D0; YU44663B; CH636102A5; FI780023A; JPS6259110B2; AU3233178A; CA1149385A; FR2376858A1; FI64374B; FR2376858B1; JPS61171470A; IE46191B1; GB1579499A; DK157024B; YU2178A; SE460477B; SE7800138L; DK157024C; NL7800114A

Description

..atcntanWXlte 280 QA 8 0

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. WERNER KlNZEBACH

BAUERSTRASSC 22, Ο-βΟΟΟ MÜNCHEN 4O - FERNRUF (OSS) 37 OS 83 · TELEX MfSSO· ISAR D "* POSTANSCHRIFT: POSTFACH 78Ο. D-BOOO MÜNCHEN A*

München, den 5. Januar 1978 M/18 352

BRISTOL-MYERS COMPANY 345, Park Avenue, New York, N.Y. 10022 U. S. A.

4-Substituierte Imidazo[1,2-a]chinoxaline, Zwischenprodukte, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel

809828/0896

M/18 352

Die Erfindung betrifft bestirainta 4-substituierte Imidazo-[1,2-a] chinoxaline und Verfahren zn deren Herstellung. Sie betrifft auch bestimmte 1- (2-Acylaminophenyl) -imidazole, welche unter anderem brauchbare Zwischenprodukte bei der Herstellung der 4-substituIereeR. Imidazo C1 ,2~a]chinoxaline sind. Diese Verbindungen sind für sine Vielzahl von Zwecken brauchbar, wie nachstehend noch weiter erläutert werden wird« Einige haben brauchbare immunosuppresive Eigenschaften, andere sind als anti-inflammatorische Mittel wirksam oder haben anti-fungische Wirkung« Einige dieser Verbindungen haben darüberhinaus zwei oder alle drei Wirkungen.

Die erfindungsgemäßen 4-substituisrteii Imidazo[1,2-a]-chinoxaline entsprechen dsn Verbindungen der allgemeinen Formel I

bzw. den pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, worin:

8Q9828/0896

X für -R¹ oder -NHR² steht, worin:

(1) R über eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung an ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist und für einen aliphatischen, cycloaliphatische^ substituierten Phenyl-, kondensierten bicyclischen Aryl- oder durch monocyclisches Aryl substituierten aliphatischen Rest steht;

und 2

(2) R für einen Rest steht, der über eine Kohlenstoff-Stick-

stoffbindung an ein Stickstoffatom gebunden ist, ausge- i wählt unter · aliphatischen, cycloaliphatischen, ; Phenyl-, substituierten Phenyl-, kondensierten bicyclischen· Arylresten oder durch monocyclisches Aryl substituierten aliphatischen Gruppen,

Steht R für eine aliphatische Gruppe, so kann dies eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte, monoungesättigte oder polyungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe sein, R kann auch eine geradkettige oder verzweigte Gruppe umfassen, welche andere als Kohlenstoff-Kohlenstoffbindungen enthält, z.B. Ätherbindungen, Kohlentstoff-Halogen — Bindungen, etc. Im allgemeinen enthält es etwa 1 bis 18 Kohlenstoffatome, wobei die typischsten Reste dieser Gruppe Alkylreste mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, sind.

Um zu veranschaulichen, für welche aliphatische Gruppen R stehen kann, sind nachfolgend beispielhaft aufgeführt: CH₃-; CH₃CH₂-; CH₃CH₂-CH₂-; CH₃(CH₂J_n- , worin η für 3, 4, 5, 6, 7, 8, 14 bzw. 16 steht; (CH₃I₂CH-CH₂-; CH₃ (CH₂)₃ (CH₃CH₂) CH₂=CH-(CH₂)g-, Alkoxyalkyl, wobei die Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise Methoxymethyl; Halogenalkyl (z.B. CH₂Cl-; CH₃CHCl-; CHCl₂-; CCl₃-; CH₃Br-; CF₃) .

8Q9828/D89S

2800430

M/18 352 - 11 - .

Steht R für einen cycloaliphatischen Rest, so ist dies' meist ein Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkenylrest mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für cycloaliphatische Reste, die in Formel I für R stehen können sind:

Cyclopropyl (d.h.j ;> ); Cyclobutyl (d.h. \y ) Cyclohexyl*

Cyclohexenyl (d.h.^ V" ) und Norbornenyl (d.h. J7

Bedeutet R in der obigen Formel I einen substituierten Phenylrest, kann die Phenylgruppe 1 bis 5 Substituenten aufweisen, wird im allgemeinen jedoch mono-, di- oder trisubstituiert sein. Typische Beispiele für Reste, die in der Phenylgruppe enthalten sein können sind

(a) geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Äthyl, »tert.-Butyl;

(b) Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methoxy, Äthoxy;

(c) Hydroxygruppen;

(d) Acyloxygruppen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen,

(e) Halogen, beispielsweise 1 oder 2 Cl, F, Br oder J-Atome, vorzugsweise in meta und/oder para-Stellung;

(f) Nitrogruppen;

(g) Aminogruppen; ■ ·.

(h) Acy!aminogruppen, worin der Acylaminorest von einer Alkancarbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen abgeleitet ist,

809828/0896

M/18 352 ' - 12 -

und Benzamide, deren Benzolring unsubstituiert, monosubstituiert, disubstituiert oder trisubstituiert sein kann mit Alykgruppen, welche 1 bis 5 Kohlenstoffatome oder Halogenatome enthalten?

(i) Polyhydroxyalkylaminogruppen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen;

(j) Cyanogruppen;

(k) Trifluormethylgruppen,

(1) Mercaptogruppen; (m) Alkylthiogruppen;

(n) Acylthiogruppen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen; (o) Carboxylgruppen;

(p) Carbalkoxylgruppen mit 1 bis 3 aliphatischen Kohlenstoffatomen ;

(q) Phenylresten; (r) Phenoxyresten, und Kombinationen davon.

Steht R für einen kondensierten bicyclischen Arylrest, so kann dies ein substituierter oder unsubstituierter Rest sein, beispielsweise ein kondensierter bicyclischer Kohlenwasserstoff rest wie 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, etc.

809828/0896

M/18 352 - 13 -

Steht R für eine durch raonocyclisches Aryl substituierte aliphatische Gruppe, so kann der monocyclische Arylteil entweder substituiert oder unsubstituiert sein. Der aliphatische, Rest dieser Gruppe kann entweder ein geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest sein oder kann auch .andere als Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen enthalten. Beispiele dafür sind Gruppen wie Phenoxymethyl; Benzyl, Styryl,

2 2

Die Gruppe R im Rest -NHR der obigen Formel I kann die gleichen Bedeutungen haben, wie sie oben für -R angegeben sind. Darüberhinaus kann R auch für Phenyl stehen, wie

in der Gruppe -

Im allgemeinen können die obigen Verbindungen der,Formel I sowie diejenigen Verbindungen der Formel I, worin X für Wasserstoff oder Phenyl steht, hergestellt werden, indem man das entsprechende 1-(2-Acylamidophenyl)-imidazol bei Rückflußtemperatur mit einem Cyclisierungsmittel, beispielsweise Polyphosphorsäure oder Phosphoroxychlorid, etc. in ausreichender Menge so lange cyclisiert, bis eine signifikante Cyclisierung erreicht ist.

809828/0896

M/18 352

Die 1-(2-Acylaminophenyl)imidazole, die bei diesem Verfahren verwendet werden können, entsprechen der allgemeinen Formel II:

worin X² für R⁵ oder -NHR² steht, worin:

R für Wasserstoff oder einen aliphatischen, cycloaliphatischen Phenyl oder substituierten Phenyl-, kondensierten bicyclischen Arylrest, oder durch monocyclisches Aryl substituierte aliphatische Gruppen steht.

R die gleichen Bedeutungen aufweist, wie sie oben in Verbindung mit Formel I aufgeführt sind.

Die Gruppe R in der Formel II weist die gleichen Bedeutungen auf wie für R in Formel I angegeben, darüberhinaus kann R jedoch auch für den Phenylrest stehen. Die Reaktion kann durch folgende Gleichung dargestellt werden:

Phosphoroxvchlorid

Rückfluß

III

809828/089$

M/18 352 - 15 -

Das Verfahren gemäß Gleichung III wird vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses eines organischen Aminlösungsmittels durchgeführt. Zu diesem Zweck kann eine Vielzahl von Lösungsmitteln verwendet werden, beispielsweise Pyridin, 2,6-Dimethylpyridin, Ν,Ν-Diinethylanilin, Trimethylamin, N-Methylmorpholin, ect. Bevorzugtes organisches Lösungsmittel ist jedoch Pyridin. · ■ ■

Die Menge des bei dieser Umsetzung verwendeten Phosphoroxychlorids kann etwas schwanken. Im allgemeinen verwendet man jedoch das Phosphoroxychlorid in einem Bereich von etwa 1/2 Mol bis etwa 6 Mol/ und vorzugsweise von 1/2 Mol bis 2 Mol pro Mol Verbindung II.

Das gewünschte Produkt der Formel IV kann nach den üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden aus der Reaktionsmischung gewonnen werden. Die Reaktionszeit hängt unter anderem von den speziell verwendeten Reaktionsteilnehmern und den molaren Mengen der Reagentien ab. Im allgemeinen beträgt die ,Reaktionszeit etwa 30 bis 120 Minuten.

Die bei der Durchführung des Verfahrens verwendete Temperatur ist auch abhängig von den speziell gewählten Reagentien, dem Lösungsmittel und anderen Faktoren. Im allgemeinen arbeitet man bei Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, welche im allgemeinen in einem Bereich von etwa 95 ⁰C bis 195 ⁰C liegt. ■ · ■ · ·■

Das Verfahren zur Herstellung der 1-(2-Acylaminophenyl)-imidazole (Verbindung II) variiert auch, abhängig von dem speziell herzustellenden Typ von Verbindungen. Stellt man beispielsweise Verbindungen, des allgemeinen Typs V her:

809828/Q896

M/18 352

. O ¹¹ 5

NHCR

worin R für Wasserstoff, aliphatische, cycloaliphatische, Phenyl-, substituierte Phenyl-, kondensierte bicyclische Arylreste oder durch monocyclisches Aryl substituierte aliphatische Gruppen steht, so wird das 1-(2-Acylaminophenyl)-imidazol mit dem geeigneten Säurehalogenid, beispielsweise dem Säurechlorid, umgesetzt.

Dies kann mittels folgender Gleichung dargestellt werden:

VI

Il

NHC-R

worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.

üblicherweise führt man die Reaktion unter Verwendung äquimolarer Mengen des geeigneten Säurechlorids und in Gegenwart eines Überschusses an Lösungsmittel. (z.B. Pyridin) bei Rückflußtemperatur durch.

809828/D896

M/18 352

Wenn es sich um Verbindungen vom Phenylureylentyp handelt, beispielsweise der Formel

worin R für Wasserstoff, aliphatischen cycloaliphatische, Phenyl-, substituierte Phenyl-, kondensierte bicyclische Arylreste oder durch monocyclisches Aryl substituierte aliphatische Gruppen steht, so setzt man das Aminophenylimidazol mit dem geeigneten Isocyanat um.

Dies kann mit der folgenden Gleichung dargestellt werden:

VIII

R²NCO

NH,

NH-C-NHR²

worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt; Diese Reaktion führt man vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und bei Dampfbadtemperatur durch. Ein typisches Lösungs mittel, das verwendet werden kann, ist Toluol und die Reaktions teilnehmer werden im allgemeinen in äquimolaren Mengen, eingesetzt. Die bei den Reaktionen VI und VIII erhaltenen Produkte können durch dem Fachmann bekannte Standardverfahren

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Herstellung von 1-(2-Acylaminopheny1)-imidazolen

Die erfindungsgemäßen 1-(2-Acylaminophenyl)-imidazole werden nach den vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt. Die nachfolgenden Tabellen I bis IV geben das spezielle Verfahren an, das bei der Herstellung der jeweiligen Verbindungen verwendet wurde und umfassen auch die physikalisch-chemischen Eigenschaften der erhaltenen Verbindungen. Die Schmelzpunkte wurden mittels Kapillarröhrchenverfahren unter Verwendung einer Mel-Temp Schmelzpunktvorrichtung gemessen und sind unkorrigiert. ultraviolettspektren wurden in Äthanollösung unter Verwendung eines Beckman U.V. Acta III oder einer Beckman DBG Vorrichtung gemessen. 1-(2-Aminophenyl)-imidazol wurde hergestellt, wie von A.F. Pozharskii, A.M. Siminov und L.M. Sitkina, KhIm. Geterotskl. Soedin., 5, 1916 (1969) beschrieben. [Chem. Abstr., Τ2^, 11427^a (1970)].

Die nachstehende Tabelle I zeigt die Herstellung der .erfindungsgemäßen Amidophenylimidazole, die mit aliphatischen, cycloaliphatischen und mit durch monocyclisches Aryl substituierten aliphatischen Resten substituiert sind.

Tabelle II zeigt die Herstellung der Aryl-amidophenylimidazole •der vorliegenden Erfindung, einschließlich der kondensierten Ary!verbindungen.

809828/0896

Wenn in den Tabellen I und II nicht anders angegeben, werden die Amide hergestellt, indem man äquimolare Mengen des geeigneten Säurechlorids mit 1-(2-Aminophenyl)-imidazol in Anwesenheit eines Überschusses an Pyridin 45 Minuten lang über einem Dampfbad umsetzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gerührt und das Rohprodukt entsprechend einem der folgenden Verfahren isoliert.

Verfahren A ·

Erhält man einen Feststoff, so wird er direkt aus dem in Tabelle I angegebenen Lösungsmittel kristallisiert.

Verfahren B

Erhält man ein öl, löst man es in einer minimalen Menge ^; Chloroform und schickt es durch eine Kolonne Aluminiumoxid, welche etwa das zwanzigfache Gewicht des rohen Feststoffs hat und eluiert mit Chloroform. Anschließend wird das Chloroform eingedampft und das Rohprodukt wie in Tabelle I angegeben kristallisiert.

Verfahren C

Erhält man eine Lösung in der Eiswassermischung, wird das Pyridin/Wasser-Azeotrop entfernt bis das rohe Produkt abgeschieden wird. Anschließend wird es wie in Verfahren B beschrieben weiter verarbeitet.

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TABELLE

+ RC-Cl

CD CD 00 KJ

O OO CO

■ Nr.

1-(2-Alkanamidophenyl)-imidazole

Isolierungs- % Kristallisations

verfahren Ausbeute Lösungsmittel Fp. ⁰C

63,3

Wasser

CH₃-

56,2 Äthanol

73,9 Wasser

CH₃ (CH₂) 2" CH₃ (CH₂) ₃-

31,1

Toluol

49,6 Toluol/Hexan

200-204

163-166

144-146

108-110

123-125

Analyse %
berechnet gefunden

C 64,16 H 4,85 N 22,45

C 65,66 H 5,51 N 20,88

C 66,96 H 6,09 N 19,52

C 68,10 H 6,59 N 18,33

C 69,11 H 7,04

64,26

4,71

22,30

65,69

5,52

20,84

67,26

6,15

19,40

67,95

6,52

18,25

69,14 7,00 17,17-

CH₃ (CH₂) ₄-CH₃ (CH₂) ₅-

CH₃ (CH₂) ₆-

CH₃ (CH₂) ₇-CH₃ (CH₂) ₈-CH₃(CH₂)

12 CH₃(CH₂)

14 (CH₃)₂CHCH₂-

Isolierungs verfahren	Ausbeute	Kristallisations- Lösungsmittel	Fp.°C	Analyse berechnet	70,01 7,44 16,33	gefunden	M/18	OO CD CD
B	49,4	Isopropyläther- Trichloräthylen	103-105	C H N	70,82 7,80 15,48	70,31 7,45 16,26	ω Ul to	OO CD
A	55,3	Isopropyläther	96-98	C H N	71,55 8,12 14,72	70,7 9 7,74 15,23
A	55,1	Isopropyläther	101-102	.C H N	72,21 8,42 14,03	71,67 8,05 14,65
A	45,6	Isopropyläther	93-95	C H ■N	72,81 8,68 13,41	72,24 8,41 13,92
A	60,6	Isopropyläther- Hexan	79-81	C H N	75,52 9,89 10,57	73,38 8,85 13,02	I to -j.
B	58,1	Isopropyläther	94-96	C H N	76,19 10,18 9,87	75,12 9,76 10,38	I
B	80,6	Isopropyläther	98-100	C H N	69,11 7,04 17,27	76,57 10,28 9,79
C	48,8	Benzol	102-104	C H N	69,40 6,66 17,34	69,15 7,26 17,19
C	25,4	Benzol	128-130	C H N		69,60 7,00 17,40
					I

Nr.

Isolierungs- % Kristallisationsverfahren Ausbeute Lösungsmittel ·

j 15 CH₃ (CH₂) 3(CH₃CH₂)CH- B

; 16 CH₂-CH-(CH₂) ₈-

σ j 19 ' CH-CH₉(^O)CH- C

-CH=CH-

CH₃OCH₂

32,8

76,8

j 17 CH₃ (CH₂) ₃ (CH₂-CH=CH) ₂ (CH₂J₇- C 3,6

41,9

7,7 43,0 49,8 77,7

Benzol

Äthanol

Toluol

Toluol Fp.°C

125-127

Isopropyläther- Hexan	92-94
C.	73,76
Äthanol	145-147
Diäthyläther	205-207

161-164

146-147

Analyse % berechnet gefunden

C 71,55
H 8,12
N 14,72

C 73,81
H 8,36
N 12,91

C 76,92
H 9,32
N 9,97

C 73,63
H 5,45
N 15,15

C 74,73
H 6,27
N 13,76

C 74,72
H 5,23
N 14,52

C 62,33
H 5,66
N 18,17

71,86

7,84

14,95

74,26·

8,50

12,30

76,73 9,36 9,78

73,81

5,57

15,41

74,83

6,32

13,59

74,94

5,47

14,55

61,99

5,74

18,48

136,	5-	C	69	,61	69	,82
138,	5	H	5	,15	5	,37
		N	14	,33	14	,04

Ca) Ul N)

Nr. 23

! 24.

co I

25 26

Isolierungs- % Kristallisationsverfahren Ausbeute Lösungsmittel ·

O-

10,1 . Isopropanol

55,6 Toluol

67,3

21,6 11,9

Toluol

Äthanol

Wasser

Fp.°C	berechnet
207-209	C 68,71
	H 5,76
	N 18,49
151-153	~C 69,69
	H 6,27
	N 17,41
142,5-	C 71,35
145	H 7,11
	N 15,60
196-198,5	C 72,16
	H 6,06
	N 15,78
255 (Zers.)	C 56,06
	H 4,28

Analyse %

gefunden

N 17,83

68,67

5,85

18,67

69,44

6,21

17,55

70,88

6,92

15,59

71,87 6,33

15,40

55,92 4,26

17,72

28	1	29	1 i	CH₃CICl-	A	. 27,9	Toluol	143,5-	C 57,72	57,54	ro
						145,5	H 4,85	4,92	co
ι						N 16,83	17,16	Q
		A	33,2	Benzol "	162-165	C 48,91	48,94	O
						H 3,36	3,24	CO
						N 15,56	. 15,42	O
				•		Cl 26,25	. 26,17
■

00 NJ OO

Nr.	R	CP₃- . O	Isolierungs- % Kristallisations verfahren Ausbeute Lösungsmittel · Fp. ⁰C	Analyse berechnet	gefunden	•	M/18	■	1	I	2800480
30	CH₃CH₂OC-	A 22,0 Äthanol * 165-167	C 51,77 H 3,16 · N 16,47	51,58 3,20 16,53		352	ro l
•32	Anmerkungen: ^	C . 14,1 Trichlorethylen 128-130	C 60/23 H 5,05 N 16,21	60,21 5,10 16,16
a)	•			Konnte nicht kristallisiert werden; wurde chrcmatographisch an Mciminiumoxyd mit Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt.
	Hergestellt aus Essigsäure-Ameisensäure-Anhydrid nach R. J. Jones, J.Am. Chem. Soc.	, 71, 644 (1949)
b)	Nach Abdestillieren NaOH neutralisiert,	des überschüssigen Lösungsmittels wird der Rückstand in Wasser gelöst und mit wobei man das rohe Produkt erhält.	•
c)	Herstellung über das Anhydrid.

Tabelle

Nr.

34

35

36

Ar

CH.

+ Ar-Ö-Cl

1- (2-Arylainidopheny 1) -imidazole

Isolierungs- %

verfahren Ausbeute Kristallisations-

Lösungsmittel Pp. C

Λ max. (Am)

44,9 Dimethoxyäthan 148-150 225(21.720)

58,7

58,3

57,4

Äthanol

Benzol

Benzol 190-192,5 262(21 400)

147-148,5 231,sh(18,20Q)

143-146,5 236(23 400)

Analyse % berechn. gefunden ι

C 72,99
H 4,98
N 15,96

C 73,63
H 5,45
N 15,15

73,30

5,08

16,04

73,10

5,32

15,46

73,63

5,24

15,36

C	73	,63	73	,28
H	5	,45	5	,29
N	15	,15	15	,27

Nr.

38

39

42

43

Ar

CF

NO--

Isolierungs- % Kristallisationsverfahren Ausbeute lösungsmittel . Fp. ⁰C Amax. (Am)

53,0 Benzol

79,3 Äthylacetat

45,5 Isopropanol 151-153

56,8 Benzol 205-208

c.

136-138 ' 239(20.400)

198-200 276(28 100)

73,5 Dimethylformamid- 194-196 260(17 810)
Methanol

74,4 Dimethylformamid- 198-202,5 250(16 500)
Wasser

A 87,41 Dimethylformamid- 254-256 c. Wasser

A 60,87 Dimethylformamid- 219-220,5 234(1 500) Wasser

229(18 500)

Analyse % ^ berechnet gefunden °°

LO

60,97 3,62 12,34

75,06 6,45 13,31

77,46 4,76 12,09

62,26 ι 3,69 to 18,10 ^Λ

62,27 4,00 18,37

C 61,63 H 3,65 N 12,68

C 75,21 H 6,63 N 13,27

C 77,86 H 5,05 N 12,38

C 62,33 H 3,92 N 18,17

C 54,40 H 3,14 N 19,82

54,35

3,31

19,82

C	70,82	70,14	I	OO
H	4,20	4,45		CD
N	19,49	19,15		CD
				4>-
C	68,32	67,86		CO
H	4,30	4,02	O
N	14,94	15,17

OO NJ OO

co co or»

Nr.

47 48

Ar

Br

Cl

Isolierungs- % Kristallisations-

verfahren Ausbeute lösungsmittel . Fp. C Λ max. (Am)

A 53,2^a Dimethylformamid- 93-96 260(10 100) Wasser

b) Dimethylformamid 189-190,5 " 240(22 100)

A 40,1 Dimethylformamid, 199-201,5 258(20 100) Wasser

A 38,7 pimethylformamid, 201-203 261(16 700) Äthanol

B .68,5 Äthanol

59,7 Äthanol 144-146

c)

167-170 240(26 410)

26,6 Dimethylformamid, 210-212 265(21 000)
Wasser

61,2 Dimethylformamid, 180,5-183 235(22 100)
Wasser

Analyse % ^s

berechnet gefunden co

C 66,20 65,96 H 4,51 4,37

N 14,47 14,40

C 56,16
H 3,53
N 12,28

C 56,16
H 3,54
N 12,28

C 64,54
H 4,06
N 14,11

C 57,85
H 3,34
N 12,65

56,03

3,58

12,51

55,84

3,58

12,48

64,70 4,05 ι 13,95 ν»

64,82 ' 3,92 14,59

64,41

3,94

13,92

58,05

3,46

13,08

C	57,	85	57	,65
H	3,	34	3	,51
N	12,	65	12	,93

OO O O

O (O OO

co co cm

Nr.

54

55

56

57

58

59

Ar

OCH-,

Isolierungs-Kristallisations-

verfahren Ausbeute lösungsmittel . it>. ⁰C \ max. (Am)

OCH-

Br

42,9 Äthanol

B 58,6 Isqpropanol

146-151

61,2 Benzol 186,5-189 255(28 480)

263(20 400)

B 83,2 Dimethylfonnamid 171-173 281(5 100)

Wasser 130-132,5 244,sh(12300)

29,79 Dimethylfonnamid, 133,5-136,5 281(15 410)
Wasser

18,26 Dimethylfonnamid, 164,5-166,5 c)
Wasser

51,07 Isopropanol 142,5-145,5 223(14 420)

Analyse % S

berechnet gefunden »

C 49,38 H 3,11 N 10,80 J 32,61

C 69,61 H 5,15 N 14,33

C 66,86 H 5,30 N 13,00

C 69,61 H 5,15 N 14,33

C 56,16 H 3,54 N 12,28

C 68,32 H 4,30 N 14,94

67,79

4,36

14,58

49,22

3,15

10,85

32,89

69,01

5,14

14,36

69,27

5,02

14,28

66,97 ^s 5,08 ' 13,54

69,10 5,08 14,18

55,65

3,51

12,37

CJO CD CD 00 KJ CX)

Nr.

190.

217

Ar

Isolierungs- % Kristallisationsverfahren Ausbeute lösungsmittel

Fp. ⁰C

λ max. (Am)

15,68 ' Isopropanol-Äthanol

46,9

Isopropanol 203,5-205 258(18 840)

165,5-167,5 237(53 900)

36,78 Isopropanol- 175-177 289(6 940)

Dimethylformamid

38,80 Benzol

45,8 Äthanol 156-157,5 268(13 800)

134-136,5 273(14 900)

Analyse berechnet

% gefunden

C 54,40 H 2,28 N 11,90

C 76,66 H 4,83 N 13,41

C 76,66 H 4,82 N 13,41

C 64,58 H 5,42 N 11,89

C 66,86 H 5,30 N 13,00

Anmerkung: a) In Form des Hemihydrats isoliert.

b) Teilweiser Verlust machte die Bestimmung der Ausbeute unmöglich.

c) Die Verbindung hatte zu geringe Absorptionswerte um ein bedeutsames UV-Spektrum zu ergeben.

53,78

2,30

12,16

76,29

4,84

13,27

76,68

4,75

12,01

64,58

5,39

12,09

66,88

5,37

12,68

M/18 352 - 30 -.

Die in Tabelle III aufgeführten Alkyl-2-(1-imidazolyl)-phenylureylene werden hergestellt, indem man äquimolare Mengen Aminophenylimidazol und des geeigneten Isocyanats in Toluol bei Dampfbadtemperatur 2 oder 3 Stundem umsetzt. Nach dem Abkühlen wird das rohe Produkt durch Filtrieren gesammelt, und nach einem der nachstehenden Verfahren behandelt:

(A) Direkte Kristallisation aus dem geeigneten Lösungsmittel, oder

(B) Lösen in heißem Dimethylformamid, Ausfällen mit Wasser und anschließende Kristallisation.

809828/0896

at oo co o>

CH₃-

Tabelle III

N 0

.NHC-NHR

Alkyl-2-(1-imidazolyl)-phenylurylene

Isolierungs- % Kristallisations

verfahren Ausbeute lösungsmittel Fp. C

. A max. (Am)

41,6 -.Äthanol 194-196 ' 240(15500)

Analyse % berechnet gefunden

C 61,60
H 5,59
N 25,91

61,22

5,48

26,11

65	CH₃CH₂-	B	27	,3	. Trichloräthylen	173-175 .	278(1 242(12	200) 700)	C 62,59 H 6,13 N 24,33	62,21 6,04 24,32	ro OO
66		B	49	,3	Trichloräthylen	139-141	279(1 240(12	200) 800)	C 63,92 H 6,60 N 22,93	63,75 6,56 23,00	CD CD
											00 O

Isolierungs- % Kristallisationsverfahren Ausbeute lösungsmittel , Analyse %
>. ⁰C /(max. (A m) berechnet gefunden

67 CH₃CH₂CH₂CH₂-

35,6 Isopropanol 115-116,5 278(1 400)
241(15 000)

50,64 Dimethylformamid- 164-166 241(12 200)

Wasser

00 σ to oc

Q 65,09
H 7,02
N 21,69

C 67,58
H 7,09
N 19,70

64,84

7,00

21,78

'67,60

7,08

19,44

Die in Tabelle IV aufgeführten Aryl-2-(1-imidazolyl)-phenyl-ureylene werden hergestellt, indem man äquimolare Mengen
des Aminophenylimidazols und des geeigneten Arylisocyanats in trockenem Toluol während 3 Stundem bei Dampfbadtemperatur umsetzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung abgekühlt und das rohe Produkt durch Filtrieren gesammelt, mit Äther gewaschen und aus dem angegebenen Lösungsmittel kristallisiert.

809828/0896

Tabelle IV

OJ Ul N)

OO CD CD OO NJ OO *■>. O OO CO CD

Nr.

Ar

CH-

+ ArNCO

NHCNHAr

Aryl-2-(1-xmidazolyl)-phenylureylene

% Aus- ünkristallisations-

beute Lösungsmittel Fp. C . Amax. (Am)

64,6 Äthanol

201-203 256 (27 640)

76,9 Dimethylformamid- 203,5-207,5 258 (23 400)
Wasser

76,9 Äthanol 182-183,5 256(25 800)

78,8 Dimethylformamid- 202,5-203,5 251 (25 500)

Wasser

Analyse % berechnet gefunden

C 69,05 H 5,07 N 20,13

C 69,84 H 5,52 N 19,17

C 64,86 H 4,42 N 18,91

69,13 5,15 20,16

69,85 5,47 19,28

69,97

5,35 !so 19,12 CO CD

64,77 CD 4,47 <£- 19,16 OO CD

Ar

κ>
cxi

Br

% Aus- Onkristallisations-

beute Lösungsmittel Fp. C

max. (Am)

Analyse % berechnet gefunden

61,9 Dimethylformamid- 201-202 253 (26 000) Wasser

65,8 Dimethylformamid- 220-222 251 (23 100) Wasser

76,7 Dimethylformamid- 204-206 258 (30 900) Wasser

58,1 Dimethylformamid- 244-245,5 260 (32 900) Wasser

70,0 Dimethylformamid- 180,5-182,5 252 (23 000) Wasser

75,2 Dimethylformamid- 218-219,5 258 (28 600) Wasser

53,1 . Methanol

227-230,5 .260 (27 700)

83,2 Dimethylformamid- 201-202 253 (26 000) Wasser

C 64,86
H 4,42
N 18,97

C 61,45
Η' 4,19
N 17,91

C 55,35
H 3,48
N 16,14

C 53,80
H 3,76
N 15,68

C 53,80
H 3,67
N 15,68

64,47

4,40

19,24

64,56

4,41

19,14

61,57

4,12

18,26

54,93

3,47

16,25

53,88

3,78

15,66

53,71

3,66

15,35

52,08

3,56

15,12

C	64	,86	64	,47
H	4	,42	4	,40
N	18	,97	19	,24

Nr.

Ar

% Aus- Umkristallisationsbeute Lösungsmittel Fp. ⁰C )\ max. (Am)

Analyse % «

berechnet gefunden S

CH₃

CF.,

57,79 Dimethylformamid-Wasser

77,4 Dimethylformamid-Wasser

78,9 Dimethylformamid-Wasser

76,6 Dimethylformamid-Wasser

76,2 Dimethylformamid-Wasser

67,8 Dimethylformamid-Wasser

80,6 Dimethylformamid-Wasser

69,0 Dimethylformamid-Wasser

167-170 250 (20 710)

216,5-218,5 256 (31 010)

212-215 -260 (27 580)

185-188 258 (29 590)

163,5-166 258 (20 770)

169-172 257 (29 920)

206-209

(27 620)

204,5-206 285 (10 630)

C 69,84

H 5,52

•N-19,17

C 58,96
H 3,78
N 16,18

C 70,57
H 5,92
N 18,29

C 71,83
H 6,63
N 16,75

C 71,23
H 6,29
N 17,49

70,10

5,57

18,60

58,86

3,81

15,79

70,30

5,83

18,00

70,30

5,96

18,00

70,52

5,81

17,94

71,61

6,56

16,24

71,12

6,12

17,24

C	66,	22	65,	96
H	5,	23	5,	15
N	18,	17	18,	15

Ar

% Aus beute	tirikristallisations- Lösungsmittel	Ep. ⁰C	X max.	(25	(Am)	Analyse % berechnet gefunden	66,22 5,23 18,17	65,83 5,13 18,02	§
				(24			66,22 5,23 18,17	65,61 5,14 17,98	CO
84,0	Dimethylformatnid- Wasser	188	252	(27	510)	C H N	67,07 5,63 17,38	66,80 5,62 17,36 .	U) Ui to
81,9	Dimsthylfontiamid- Wasser	200-202	260	(26	560)	C H N	68,55 6,33 15,99	68,68 6,34 15,62
80,9	Dimethylfonnamid- Wasser	'190,5-193	259	(35	180)	C H N	71,34 4,90 15,13	71,14 4,93 14,78
79,5	Dimethylfontiamid- Wasser	178-179,5	258	(32	490)	C H N	62,94 4,97 17,27	62,84 4,86 17,22	ι I
64,1	Diirtethylformamld- Wasser	202,5-205	259	(30	850)	C H N	61,45 4,19 17,91	60,94 4,02 17,79	I .
75,1	Dimethylformamid- Wasser	189-191	278	(25	130)	C H N	61,44 3,85 17,83	61,33 3,92 17,98	j
62,3	Dimethylformamid- Wasser	211,5-214,5	259		210)	C H N			I
75,9	Dimethylformamid- Wasser	198-210	252	230)	C H N		OO CD i <=> !
						OO CD

Nr.
97

98
99
100

101
102
103
104

Ar

% Ausbeute

64,8

70,7

70,0

57,6

50,7

42,7

44,2

52,3 Umkristallisations-Lösungsmittel

ip. ⁰C

max. (Am)

Analyse % berechnet gefunden

Dimethylformamid- 232,5-234 258 (32 380)
Wasser

Dimethylformamid-Wasser

237,5-239 258 (31 300)

229-232

(25 630)

Dimethyrformamid- 239,5-242,2 261 (37 430)
Wasser

Dimethylformamid- 190-192 255 (26 350)
Wasser

Dimethylformamid- 202-205 375 (4 200)
Wasser 253 (32 970)

Dimethylformamid-Wasser

237,5-239,5 342 (1 800)
(46 530)

>257 (Zers.) 330 (20 010)

C 55,35 H 3,48 N 16,14

C 62,48 H 4,63 N 17,15

C 58,10 H 3,66 N 16,94

C 53,63 H 3,18 N 14,71

C 59,44 H 4,05 N 21,66

55,60

3,50

16,00

62,79

4,70

17,30

"57,84

3,56

16,90

53,89

3,05

14,41

53,70

2,97

14,90

59,40

4,10

21,44

59,16

4,10

21,31

59,01

3,97

21,07

Ar

tIO„

% Aus- ISnkristal lisations-

beute Lösungsmittel Ip. C

max. (Am)

35,4 Dimethylformamid- 256,5-258 257 (33 080) Wasser

57,1 Dimethylformamid- 254-256 · 256 (36 930) Wasser .,(Zers.)

47,3 pimethylformamid-Wasser

(57 510)

33,8 Dimethylformamid- 227,5-229,5 297 (32 710) Wasser■

35,2 Dimethylformamid- 233-236 . 284 (16 710) Wasser

25,2 Dimethylformamid- 231-232 252 (32 920) Methanol-Wasser

Analyse % berechnet gefunden

C 53,72
H 3,38
N 19,57

C 60,53
H 4,48
N 20,76

C 67,32
H 4,32
N 23,09

C 67,48
H 5,03
N 17,49

C 73,15
H 4,91
N 17,06

53,72

3,31

19,63

60,26

4,34

20,68

67,88

4,13

21,37

67,49

5,05

17,07

72,70

4,97

16,63

C 56,31 54,13 H 3,55 . 3,50 N 20,52 20,21

M/ 18 352

Herstellung von 4-substituierten Imidazo [1-,2-a]-chinoxalinen

Die erfindungsgemäßen 4-substituierten Imidazo-[1,2-a]-chinoxaline werden gemäß den vorstehend für die entsprechenden 1-(2-Acylaminophenyl)-imidazole beschriebenen Verfahren hergestellt. Die nachstehenden Tabellen V bis'VIII zeigen das bei der Herstellung jeder bestimmten Verbindung verwendete Verfahren sowie die physikalisch-chemischen Eigenschaften der erhaltenen Verbindungen.

4-Alkylimidazo[1,2-a]-chinoxaline (Tabelle V) werden hergestellt, indem man das geeignete Amid (Tabelle I, Verbindungen 1 bis 33) mit Phosphoroxychlorid in einem Überschuß Pyridin während 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Dann rührt man die Reaktionsmischung in Eiswasser und entfernt soviel Azeotrop bis sich ein viskoser Rückstand bildet, der in Chloroform gelöst, über MgSO. getrocknet und an einer Aluminiumoxydkolonne chromatographiert wird. Dann dampft man das Chloroform ein und kristallisiert das Produkt aus dem angegebenen Lösungsmittel.

809828/0898

Tabelle V

CD CXJ NJ OO

109 H-

112 CH₃CH₂CH₂-

113 CH₃(CH₂)₃-

+ Phosphoroxychlorid

4-Alky!imidazo[1,2-a]-chinoxaline

% Aus- Umkristallisations-

beute Lösungsmittel Fp. C

63,3 .sublimiert

13,3 . Isopropylather

37,6 Hexan

14,3 Hexan

17,6 Hexan

114-115

110-111

92-93

. (Am)

(10 900)

(11 200)

"311 (10 500)

(10 900)

(8 000)

ω cn to

Analyse %
berechnet gefunden

C 72,11
H 4,95
N 22,93

C 73,07
H 5,62
N 21,30

72,18

4,89

23,01

72,85

5,83

.21,29

C	73	,91	73	,99
H	6	,20	6	,13
N	19	,89	19	,94

C 74,64
H 6,70
8

74,34
6,74
1,-48-

CD CD JS OO O

co Ό co

co co a*

Nr.

114

% Aus- Umkristallisationsbeute Lösungsmittel

Pp. °C

CH₃ (CH₂) ₄-

115 CH₃ (CH₂) ₅-

116 .CH₃(CH₂)

117 CH₃(CH₂)₇-

118 CE, (CH₀)_B

119 CH₃(CH₂)

120 CH₃(CH₂)

29,2 b)

10,7 b)

8,0 c)

26,3 Isopropyläther

9,5 Äthyläther-Hexan

24/3 . Isopropyläther

13,7 Isopropyläther

63-65

43-45

54-57

65-66

55-57

73-75

79-81

}\ max. (Am)

(11 300)

(10 800)

(9 400)

(11 600)

(12 500)

(11 300)

Analyse % bereclinet gefunden

C 75,28
H 7,16
N 17,56

C 76,83
H 8,24
N 14,93

C 77,25
H 8,53
N 14,22

C 79,11
H 10,14
N 10,31

75,13

7,39

17,43

C 75,86 76,03

H 7,56 7,63

N 16,59 16,40

C 76,37 " 75,84

H 7,92 7,77

N 15,72 16.43

76,97

8,20

14,89

77,04

8,36

14,52

C 79,11 79,03 H 9,82 10,02 N 11,07 10,88

79,54 10,12 10,34

u> ui to

I ! IZI (LHa / rtLrLiiA I ^ /	6	Hexane	52-55	314	(11	700)	C H N	74 6 18	,64 ,71 ,65	74 6 18	,92 ,81 ,74	CO CD O
												OG CZ

Nr.

122

OO NJ OO

α co co

125

126

127

128

CF₃-

123 . CH₂=CH(CH₂),

124

CH₃CCH₂-

O-

% Aus- Itnkristallisations-

beute Lösungsmittel Fp. ⁰C λ max. (Am)

Analyse % κ berechnet gefunden ^T

50,7 Isppropyläther-Chloroform

9,8 Hexane

16,7 '■' Äthanol

14,5 Äthanol

37,2 · Benzol

17,9 ' Hexan

	9	140,5-142	328	(10	800)	(11	500)	C	55,70	55,94	CJ
184-187								H	2,55.	2,49	cn
							N	17,72	17,64
	96,5-97,5	309	(13	100)			C	78,14	77,92
40-42							H	B-, 20	7,98
						N	13,67	13,96
146,5-148,5	312	(13	100)			C	78,74	78,59
						H	5,05	5,20
						N	Ί6,20	16,10 ,
164-167	312	(10	600)			C	67,59	67,04
					H	5>20	5,17
				N	19,71	19,93
106,5-107,5	314	(10	400)	• c	74,17	74,20	I
				H	4,76	4,61	CO
				N	15,26	15,09	I
			286(10 500)	C	79,68	80,38
		H	4,83	4,91
		N	15,49	15,12
	310	C	75,31	75,32
		H	5,87	.5,84
		N	18,82	18,75

				K)
				OO
				O
			₍	O
				OO
			O

i % Aus- Unkristallisations- Analyse % _a

^! Nr. R beute Lösungsmittel Fp. ⁰C λ ¹¹⁰X- (Am) berechnet gefunden ^

129 < >— 2,0 Hexan 119-120,5 311 (11 400) C 76,46 76,65 £

CD
IO
OO

C 76	,46	76,	65
H 6	,82	6,	76
N-16	,72	16,	58

130 O^- °'⁸ Isopropyläther 133-135 312 (11 700) C 7.7,39 77,20

^-^ H 5,68 6,13

N 16,92 16,76

Anmerkungen: a) A.M. Siminov und I.G. ürykina, Khim. Geterot. Soedin., T_> 570 (1971) beschreiben, für diese

Verbindung einen Fp. 124 ⁰C bei ^**²⁰⁰ (Am) =315 (10700)).

c) Gereinigt durch Destillieren bei 174-184 °/0,40 rtm Druck.

b) Gereinigt durch Sublimieren bei 90 °/0,15 mm Druck. ' *>.

Die in Tabelle VI aufgeführten 4-Arylimidazo[1/2-a]-chinoxaline werden, wenn nicht anders in der Tabelle angegeben, nach dem allgemeinen Verfahren hergestellt, wie es für die 4-Alkylimidazo[1,2-a]chinoxaline beschrieben ist.

809828/D898

Tabelle VI

oo σ co oo ro oo

co cn ro

Ar

NHC-Ar + Phosphoroxychlorid

4-Aryl-·imidazo [ 1,2-a] -chinoxaline

% Aus- Kristallisationsbeute Lösungsmittel Fp. ⁰C

X max. (Am) .

Analyse % berechnet gefunden ι

CH-

CH-

34,8 Benzol

37,2 Toluol-

Isopropanol

35,9 Isopropanol-

Isopropylather

47,1 Isoprqpanol

145-147

(14 100) '

149-150,5 334 (22 650)

112-114

119-120 (15 400)

(18 100)

C 78,35 H 4,52 N 17,13

C 78,74 H 5,05 N 16,20

78,70

4,38

16,90

78,89

5,08

16,27

78,53

5,19

16,20

CO j O ! CD

C	78	,74	78,	32	j>.
H	5	,05	4,	73	OO
N	16	,20	15,	93	' O

Nr.

135 136

Ar

% Ausbeute

37,8

47,0

Umkristallisations-Lösungsmittel Fp. C

Isopropanol

Isooctan 136-137

112-113

max. (Am)

(27 780)

(10 411)

Analyse % berechnet gefunden

C 82,22

Ή 4,70

N 13,07

C 65,18 H 3,22 N 13,41

82,06

4,38

12,89

65,03

3/10

13,62

(CH₃) ₃C -O

138

139

CH₃O

56,7 Hexane

37,2 Isopropanol-Toluol

51,5 Isopropanol 105-107

(20 354)

149-150,5 334 (22 650)

136-138 329 (16 600)

C 79,70 H 6,35 N 13,94

C 74,17 H 4,76 N 15,26

C 70,81 H 4,95 N 13,76

79,59

6,58

13,84

74,18

4,79

15,33

70,61

5,06

13,56

140 141 142

31,5 Äthanol

6,8 Benzol-Hexane

35,2 Isopropanol 173-175

166-168

133-134

(16 280)

(10 300)

(14 000)

C 68,70 H 3,60 N 15,02

69,06

3,28

15,08

68,77

3,48

14,87

68,43

3,45

14,89

OG N3 OO

Ar

Cf

NO₂

% Aus beute	ümkristallisations- Lösungsmittel	Fp. °C	• X max.	(16	(Am)	Analyse % berechnet gefunden	61,16 .2,89 13,37	60,94 2,82 13,50	M/18
61,9	Toluol	215-217,5	333	(13	530	C H N	61,17 2,89 13,37	60,61 2,85 13,57	LO Ol to
3,4	Tetrachlorkohlenstoff	168-170	321	(10	030)	C H N	59,28 3,11 12,96	58,75 3,03 · 12,90
24,1	Dimethylformamid- Wasser	161,5-164,5	319	(12	200)	C H N	59,28 3,11 12,96	59,34 3,13 13,23
13,4	Dlmethylformamid- Wasser	172	329	(14	900)	C H N	72,99 3,83 15,96	73,00 4,06 15,77	I 00 I
39,1	Isopropanol	183-185	328	(48	500)	C H N	70,58 3,83 14,52	70,54 3,71 14,67
15,0	. Äthanol	190-192	222	(14	000)	C H N	75,54 3,73 20,73	75,15 3,85 20,66
53,3	Dlmethylformamid- Wasser"	257,5-259,5	335	(13	900)	C H N	66,20 3,47 19,30	66,10 3,48 19,53	K) OO CD
59,8	2-Äthoxyäthanol	220,5-222,5	333	850)	C H N	CD OO O

Nr.

151

152

153

154

Ar

NO₂

NO,

C.

CH₃CNH

1/3

V-> J

=r\ 11 H /=\^d·

156

173

157

% Ausbeute

40,3

52,5

75,7

61,9

58,0

.· 1/3 H₂O 13,9

32,3

56,6 Umkristallisations-Lösungsmittel

Fp. °C

Analyse %
max. (Am) berechnet gefunden ^.

Toluol	249-252	346	(15	269)	C H . N	66,20 3,47 19,30	66,10 3,44 19,28
Dimethylformamid	283-285	340	(10	880)	C H N	57,30 2,71 20,89	57,08 2,74 21,11
Dimethylformamid- Wasser Dimethylformamid- Wasser	198-199,5 130-133	• 369 326	(23 (14	470) 830)	C H N C H N	73,83 4,65 21,53 73,83 4,65 21,53	73,48 4,69 . .21,54 73,56 4,78 21,69
Äthylacetat-Hexan	214-217	342	(27	700)	C H N	68,88 4,66 17,85	68,46 4,99 17,76
Dimethylformamid- Wasser	237,5-240	345	(32	350)	C H N	68,24 3,90 13,84	68,54 3,90 14,00
Äthanol	155-157	321	(13	090)	C	72,99	72,44

Dimethylformamid-Wasser

134,5-136 332 (14 260)

Br

H 3,83
N 15,96

C 59,28
H 3,11
N 12,96

3,83
16,14

59,25

3,04

13,11

CD CD •ΓΟΟ CD

co co ro co

Nr.

158

159

160

161

162

163

164 CH₃ (CH₂)

Ar

165 CH₃ (CH₂) £Ο-ά

% Aus- Unkristallisationsbeute Lösungsmittel

47,5 Dimethylformainid-Wasser

52,7 Äthanol

10,62 Chloroform

43,2 Benzol

25,4 Isqpropanol

84,2 Äthanol

80,3 Äthanol

62,6 Äthanol Fp. °C

max. (Am)

Analyse % »

berechnet gefunden S ca

132,5-134 330 (13 970)

113-114,5 329 (16 500)

159-161,5 323 (15 290)

154,5-156,5 340 (21 800)

210-215 343 (23 800)

158-160 333 (14 950)

116-118 335 (15 100)

90,5-93,5 335 (15 100)

C 72,99 H 3,83 N 15,96

C 74,17 H 4,76 N 15,26

C 81,34 H 4,43 N 14,23

C 81,34 H 4,44 N 14,23

C 68,81 H 4,69 N-15,04

C 71,28 H 4,32 N 13,85

C 72,49 H 5,17 N 12,68

C 75,15 H 7,03 N 10,11

73,00

3,79

15,84

74,09

4,71

15,05

81,29

4,41

14,22

81,19

4,57

13,92

68,99

4,63

14,92

71,31

4,44

13,85

72,38

5,42

12,36

74,87 7,16 9,94

	Nr.	Ar	% Aus	d)	g.	lMcristallisations-	Fp. °C	h max.	(27	(Am)	Analyse %	76,38	gefunden	S
		0	beute	G> 45,85	y~ 37,1	Lösungsmittel					berechnet	8,51 11,14
	166	CH (CH ) CNIH-ν				154-155,5	344		240)			76,58	00
		6 Z 14 •1/4 H₂O		g·	Chloroform			(22		C	74,72	8,35 10,81	CO
		g.	29,80	-^ 35,1						H N	5,23
	193					150-152	342		900)		14,52	74,37
				h.	Äthanol			(27		C	51,77	5,17
			8,2	^--1/2H₂O 33_f3						H	2,72	14,33
	196					178-181	330		300)	N	11,32	51,89
OO				Diitethylformamid-			(21		C	78,32	2,68
O			g.	Wasser					H	4,48	11,46 "
co 00	219		y- 28,2		151,5-153,5	333		100)	N	12,45	78,32
NJ				Toluol			(22		C	75,19	4,63	I ( η
OO									H	4,66	12,22
Q	220	CH₃o-^^- 0 -			151,5-153,5	337		200)	N	11,44	75,42	t
OO co		—		Benzol			(22		C	72,92	4,58
01									H	4,45	11,46
	221			>300°	343		700)	N	11,60	73,21
		N—/	Äthanol-Wasser					C		4,31
						(24		H	72,04 5,74	11,74
								N	12,60
	222	™3 ^(CH2> 3^S~Q		83-85	348		600)			71,64 5,68
I			Äthanol					C H		12,62	K)
!								N			CO
											O
										CD
									CO
							CD

Ar

% Aus	Umkristallisations-	Fp. ⁰C	X max. (Am)	Analyse %	gefunden	,70	§
beute	Lösungsmittel			berechnet		,03	UU U)
						,32	Ui
							IO
		164-165,5	339 (19 400)		67
22,6	Toluol			C £8,05	5
				H 5,11	12
			N 12,53

Anmerkungen zu Tabelle VI:

a) In der US-PS 3 887 566 ist für diese Verbindung ein

Fp. 154-157 ⁰C genannt.

b) Die Herstellung erfolgt durch Erhitzen am Rückfluß von i

äquimolaren Mengen des 2-Aminophenylimidazols und Phthal- j säureanhydrid in Toluol während eineinhalb' Stunden. Nach dem Abkühlen fällt das Produkt aus der Lösung aus.

c) Hergestellt durch katalytische Hydrierung mit 10 % Palladiunj auf Aktivkohle einer Dimethylformamid-Lösung des Nitroanalogen; das rohe Produkt wird mit Wasser ausgefällt.

d) Hergestellt durch Behandeln von Verbindung 153 mit dem geeigneten Säurechlorid in Pyridin und anschließende Ausfällung mit Wasser.

e) Hergestellt durch H J Spaltung der Verbindung Nr. 138.

f) Hergestellt durch Behandeln des Lithiumsalzes der Verbindung Nr. 162 mit dem geeigneten Säurechlorid in DMF und anschließende Ausfällung mit Wasser.

g) Hergestellte durch Behandeln von Verbindung Nr. 151 mit dem geeigneten Nucleophilen nach dem Verfahren von Kornblum et. al,. J. Org. Chem.,. 41, 1560 (1976).

h) Hergestellt durch H J Spaltung der Verbindung 220.

80 9 8 28/0896

Die in Tabelle VII aufgeführten 4-Alkylaminoimidazo[1,2-a]-chinoxaline werden hergestellt, indem man die entsprechenden Alkylureylene (Tabelle III) während einer halben Stunde bei Rückflußtemperatur mit Phosphoroxychlorid und Pyridin umsetzt. Dann gießt man die Reaktionsmischung in kaltes Wasser und entfernt das überschüssige Pyridin durch azeotrope Detillation. Man löst das rohe Produkt in Chloroform und schickt es durch eine Aluminiumoxydkolonne. Nach Eindampfen des Chloroforms wird der Feststoff aus dem angegebenen Lösungsmittel kristallisiert und fällt in einer ebenfalls angegebenen Ausbeute an.

809828/0896

	Tabelle VII	(	Fp. ⁰C	(	-V	> r	NHR	72,15 6,81 21,04	72,02 6,75 20,81	00
			• 98,5-101,5	O			69,97 6,71 23,31	70,12 6,71 · .23,21	ω ui NJ
	yS, \^.NHU-MiK + fnospnoroxycnxoria	102-104		(Am)		69,00 6,24 24,76	69,14 6,35 24,60
		72-74	^rnax.	700)				I _ I
			335 (11	480)
Nr.			332 (11	800)
167			317 (15			K) co CD CD
168	4-Alkylaminoimidazo[1,2-a]-chinoxaline				OO O
169	R %'Aus- Kristallisations beute Lösungsmittel
	/s\_ 4,89 Hexan
CH₃(CH₂J₂CH₂- 28,33 Isopropyläther	Analyse % . berechnet gefunden
CH₃(CH₂)₂- 7,5 Isopropyläther	C H N
	C H N
C H N

M/18 352 - 56 - j

Die in Tabelle VIII aufgeführten 4-Arylaminoimidazo-[1,2-a]-chinoxaline werden hergestellt, indem man die entsprechenden Arylureyle"ne (Tabelle IV) mit einer äquimolaren Menge Phosphoroxychlorid 1 Stunde lang in Pyridin bei Rückflußtemperatur umset2t. Anschließend rührt man die abgekühlte Reaktionsmischung in kaltes Wasser, löst den rohen Feststoff, der sich abgetrennt hat, in Chloroform,·, trocknet und schickt ihn durch eine Aluminiumoxyd-Kolonne. Man dampft das Chloroform ein .und kristallisiert den rohen Feststoff wie in Tabelle VIII angegeben.

809828/0896

•ν. O OO

Tabelle

VIII

Il

NH-C-NHAr

+ Phosphoroxychlorid

Ar

172 C//

CH.

4-Arylaminoimidazo[1,2-a]-chinoxaline

% Aus- Kristallisationsbeute Lösungsmittel

7,2 Äthanol-Wasser

Fp. ⁰C

120-123

13,1 Methanol-Chloroform

11,7 Methanol-Chloroform 153-155

13,6 Methanol-Chloroform 176,5-178

HAr

. (Am)

Analyse %
berechnet gefunden

CO U) K)

304	(13	800)	C	72,57	72,67	ι
			H	4,76	4,71
			N	21,16	20,88
334	(20	700)	C	74,43	74,16
			H	5,14	5,06
			N	20,42	20,09
330	(20	200)	C	74,43	73,23
			H	5,14	5,26
			N	20,42	20,02
						OO
330	(22	200)	C	65,26	65,04	ο I J- ι ifc
			H	3,75	3,77	CD
			N	19,02	18,91 ι	•4** OO
						CD

Nr.

175

Ar

% Aus- ümkristallisations-

beute Lösungsmittel Fp. ⁰C }\ max. (Am)

10,9 Methanol-Chloroform 178,5-180,5 344 (33 600)

Analyse % berechnet gefunden

c·	58	,38	58,	15
H	3	,06	3,	06
N	17	,02	17,	09

CD IO OO ^. O OO CO

176

177

178

179

18,2 Toluol-Chloroform 193.5-195 332 (4 500)

Br

1/2

11,5 Äthanol

15,0

¹⁰'⁵² 196,5-198,5 324 (16 600)

Methanol-Chloroform 184-185,5 329 (24 100)

Cl

DimethjLformamid- 122-124

Wasser

(19 600)

C 49,76
H 2,87
N 14,51

C 56,66
H 3,27
N 16,52

C 63,27
H 3,98
N 18,45

49,72

3,10

14,39

56,69

3,24

16,43

56,26

3,20

16,54

62,94

4,19

18,58

180

181

13,0 Äthanol- Dimethylformamid

9,4

Isopropanol 139

(19 810)

148,5-149,5 343 (20 230)

C 69,05
H 3,98
N 20,13

68,88

4,02

20,13

68,92

4,00

20,14

OO CD CD -O-CO CD

Nr.

182

183

184

185

186

187

188

189

Ar

OCH,

CH₃O

m.

% Aus- Umkristallisations-

beute Lösungsmittel Fp. C }\ max. (Am)

3,1 Isopropanol

16,58 Dimethylformamid-Wasser

11,4 Dimethylf ormamid-Wasser

8,3 Dimethylformamid-Wasser

14,12 Dimethylformamid Wasser

2,0 Isopropanol-

Dimethylformamid

36,4 Dimethylformamid-Wasser

33,1 Dimethylformamid-Wasser

139,5-141 331 (18 030)

166-168,5 347 (21 730)

207-209

366 (22 410)

116,5-117,5 335 (21 820)

147-149 339 (18 540)

195-197 341 (20 370)

241-243,5 400 (8 960)

323-324,5 368 (23 670)

Analyse % berechnet gefunden	69,05 3,98 20,13	68,50 3,92 19,86	S
	56,66 3,27 16,52	56,31 3,25 16,56	OO
awn	70,33 4,86 19,30	70,61 5,11 19,11	U) to
awn	70,33 4,86 19,30	70,16 5,28 19,31
awn
awn	I Ui vo

C	70,33	70,14
H	4,86	4,98
N	19,30	19,09
C	60,28	60,21
H	3,95	3,88
N	21,97	21,63

C 62,95 H 3,63 N 22,94

62,62

3,63

22,68

62,73

3,73

22,81

CO O CD 4>« OO CD

Nr.

195

197

198

j 199

200

Ar

Q-'

•CH,

CH₃

CH₃CH₂

j 201 CH₃ (CH₂)

202

% Aus- Unkristallisationsbeute Lösungsmittel 11,61 Dlmethylformaniid-Wasser

5,52 Dimethylformainid- - Wasser

10,91 Dimethylfonnainid

. 15,29 Dimethylformamid-Wasser

1/4 H₂O 13,81 Dimethylformamid-

Wasser

1/4 H₂O Fp. ⁰C }\ max. (Am)

138,5-141 335 (22 900)

143-145 330 (18 000)

163,5-165,5 337 (18 800)

81-83

(20 800)

124,5-127 335 (23 200)

16,96 Isqpropanol-Wasser 89,5-91,5 335 (21 000)

Methanol-Chloroform

187-190 342 (24 200)

Analyse % berechnet

gefunden -*

C 74,99
H 4,58
N 15,90

C 74,43
H 5,15
N 20,42

C 74,98
H 5,59
N 19,43

C 73,83
H 5,51
N 19,13

C 76,29
H 4,56
N 17,00

75,02

4,66

75,02

74,63

5,16

20,09

74,69

5,56

19,43

73,87

5,49

18,88

74,14

5,47

19,02

74,14

5,47

,19,02

76,58

4,52

17,58

Ol tv)

OO CD CD

Nr.

Ar

203 CH₃CH₂O-

204 CH₃

205 CH₃S -\_tf

206.

Cl

* 1/2

• 1/4 H₂O

% Aus- Ufoikristallisations-

beute Lösungsmittel Fp. ⁰C

8,5 Dimethylformamid- 90-97
• ·. Wasser

max. (M)

12,50 Dimethylformamid- 120,5-123 340 (20 300)
Wasser

21,39 Dimethylformamid- 102,5-107 340 (19 600)
Wasser

(26 400)

;39 Dimethylformamid- 129-130 347 (20 300)
Wasser

11,49 Dimethylformamid- 178,5-179,5 324 (25 500)
Wasser

7,52 Dimethylformamid- " 172,5-173,5 345 (24 900)
Wasser

15,18 DimethyIformamid-Wasser

170-172

(23 800)

Analyse % berechnet gefunden

C 68,99 68,32 H 5,15 5,32

N 17,88 17,61

C 62,20
H 3,38
N 17,07

C 65,68
H 4,62
N 18,02

C 62,20
H 3,38
N 17,07

C 56,29
H 2,78
N 15,45

C 65,18
H 4,18
N 17,89

61,56

3,34

17,46

65,56

4,57

17,88

61,56

3,34

17,46

55,86

2,72

15,37

C 56,29 56,13 H 2,78 2,72

N 15,45 15,35

65,35

4,15

17,91

ω cn to

CO CD CD

Nr.

210

211

212

213

214 CH₃

!

Ar

Cl

(\ h- ' 1/2 H_0

Cl

NO_n

NO,

* 1/4 H₂

1/4 H₂O

% Aus- Umkristallisationsbeute Lösungsmittel

. °C )\ max. (Am)

13,56 Dimethylformamid- 171,5-173 337 (17 300)
Wasser

10,78 Dimethylformamid- 259,5-261,5 342 (23 200)
Wasser

19,43 Dimethylformamid-Wasser-

271-273

(18 400)

7,22 Dimethylformamid- 198-200
Wasser

3,04 Methanol-Chloroform 229-231

4,18 Methanol-Chloroform 168-170 344 (21 400)

Analyse % S berechnet gefunden

	64	,86	64	,92	ω
	3	,40	3	,51	Ul
C	18	,91	19	,09	to
H
N

C 56,82 56,76 H 3,28 3,07 N 16,57 16,57

C 61,45 61,35 H 3,22 3,27 N 17,92 17,81

341 (19 900)	C H N	58,63 3,15 21,36	58,50 3,06 21,20	σι NJ ι
344 (21 400)	C H N	63,06 4,12 21,63	62,97 4,08 21,34
346(19 600)	C H N	56,57 2,97 20,61	56,44 2,90 20,51	OO CD CD
				OO O

OO O CD CD [>O OO

O 00 CD OO

Γ
Nr.

N=¹C-

j

Ar

% Aus
beute

Umkristallisations-
Lösungsmittel

•

Fp. ⁰C

h max.

(Am)

Analyse %
berechnet gefunden S

70,48
3,91
24,17

70,89
3,94
24,09

18 352

216

(CH₃) ₂(

ι
i
j

-Q-

5,96

Dimethylformamid-
Wasser

224-226,5

349 (34

700)

C
H
N

75,47
6,00
18,53
•

75 ,"08
6,34
18,53

218

Anmerkung:

2,31

Isopropanol

95-96,5

C
H
N

I

a) Alle

Daten betreffen

das 1/4-Hydrat.

ω
I

•

ι
\

2800;

•

·*· ^
CX)
CD

Verschiedene erfindungsgemäße Verbindungen zeigen anti-fungische und Antihefen-Wirkung. Sa wurde beispielsweise gefunden, daß sie gegen Organismen wie Candida albicans (ATCC Nr. 10231), Candida tropicalis, Aspergillus niger (ATCC Nr. 16404), Trichophyton mentagrophytes (ATCC Nr. 8757 und 9129), Trichophyton rubrum (ATCC Nr. 10218 und 14001) und Trichophyton ajelloi wirksam sind.

Die anti-fungische Wirkung dieser erfindungsgemäßen Verbindungen macht sie brauchbar bei Dermatomykosen, wie Tinea capitis, Tinea favosa, Tinea barbae, Tinea corporis, Tinea imbricata, Tinea cruris, Tinea pedis, Tinea manus, Tinea unguientum und verschiedene Arten von Candidiasis, wie Glossitis, Stomatitis, Cheilitis, Perleche, Vaginitis und Balanitis.

Verwendet man die erfindungsgemäßen Verbindungen für antifungische medizinische Zwecke, so werden sie gewöhnlich in einem geeigneten pahrmazeutischen Träger aufgenommen. Diese anti-fungischen Präparate können.als Lösungen, Lotionen, Cremes, Salben, etc. vorliegen. Die Menge des antifungischen Wirkstoffs variiert etwas, liegt jedoch im allgemeinen bei etwa 0,5 bis 10,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparates.

In der nachfolgenden Tabelle IX ist die anti-fungische Aktivität einer Reihe erfindungsgemäßer Verbindungen aufgeführt. Diese wurde bestimmt durch Agar-Verdünnungsmethode, wie sie in den Kapiteln 2 und 3 von Methods in Microbiology, Band 73, beschrieben ist, herausgegeben von J.R. Norris und D.W. Ribbons, Academic Press, New York, 1972.

809828/0896

M/18 352

Tabelle

IX

Antifungische Aktivität

"Parts per Million" Inhibierung von Fungus und Hefe-Arten

Verb.	C.	C.	A. T.	128	100	T.	T.
Nr.	albicans	tropicalis	niger ajelloi		100	mentagrophytes	rubrum
20			100			100
136					100	100
40	DOO	100	100	100	100
35			100	100	16
39			100	100	100
133	100	100	8	100	8	8
134			100	100	16
139				100
137			100	100
135			100	100
142				100
132			100	100
138			100	100
130	100	100	100	100
113	100	100		100
9				16	16
10				16	16
116				16	16
127				16	16
109				128	32
114				16	1
118				256	4
123					2
131				16	2
140					^c0,
151					1
119					8
120					1
8				8	8
16				4	2
110			128	64
122				32
112			128	64
153		100
124	100	100	100	8
58			100	100
59				100
62			100	100
126			100	100
145			100	100
159			100	100
160			100	100
163			100	100

809828/0896

Tabelle IX, Fortsetzung

Verb. C. C. A. T. T. T.

Nr. albicans tropicalis niger ajelloi mentagrophytes rubrum

164	100	100	100
165	100	100	100
167	100	100	100
168	100	100	100
169	100	100	100
173	100	100	100
179	100	100	100
182			100
184	100	100	100
185	100	100	100
186	100	100	100
189	100		100
187	100		100
123			16
129	16	16	8

809828/0896

Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen haben immunosuppressive Wirkung. Von den getesteten Verbindungen gehörten die meisten zu den 4-substituierten Imidazo[1,2-a]-chinoxalinen der obigen Formel I, wenngleich auch 1-(2-Acylaminophenyl)-imidazole der Formel II darunter sind. Aufgrund dieser Aktivität sind sie indiziert zur Behandlung von Krankheiten, welche nach dem Stand der Technik mit Immunsuppressiva behandelt werden. Dazu gehören Glomerulonephritis, Serumkrankheit, Organtransplantationen, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, ulzerative Colitis, chronische aktive Hepatitis, Multiple Sklerose, Heterotransplantationen oder Homotransplantationen bei Verbrennungen, psoriatische Arthritis, Urticaria, Allergien der Atmungswege, z.B. Asthma, Heufieber; Sclerodermie, Mykosis fungoides, Dermatomyositis, Psoriasis und Kontaktdermatitis (einschließlich "poison ivy", toxicodendron radicans).

Der Dosierungsbereich der erfindungsgemäßen Immunsuppresiva hängt von der speziell zu verabreichenden Verbindung ab. Er wird in der Regel dem der Immunsuppresiva nach dem Stand der Technik entsprechen. Wer'den die erfindungsgemäßen Immunsuppressiva oral oder intravenös verabreicht, liegt die Tagesdosis meist im Bereich von etwa 0,1 mg bis 15 mg pro kg Körpergewicht. Wendet man andere Verabreichungsarten an, beispielsweise Depotinjektionen, Implantate, etc., kann die Dosis beträchtlich höher sein, nämlich bis zu etwa 100 mg/kg Körpergewicht bei einer einzigen Injektion.

Die immunosuppressiven Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen v/erden mittels des Hämolysintests bei Mäusen und des Tests auf verzögerte Hypersensitivität bestimmt. Der angewandte Hämolysintest ist in "Methods in Immunology", herausgegeben von D.H. Campbell et al., W.A. Benjamin, New York 1963, Seiten 172-175 beschrieben. Dabei wird die humorale oder Antikörperreaktion bestimmt. Bei dem Test

809828/0896

bezüglich der verzögerten Hypersensitivität wird gemessen, welche Wirkung eine Testverbindung auf die Fähigkeit einer als Versuchstier verwendeten Maus hat, eine . ZeIl-"mediated"' Immunreaktion auf das Antigen, Mycobacterium tuberculosis H37Ra, zu überwinden. Durch subcutane Verabreichung in die Schwanzbasis wird die Maus für das Antigen

ι sensitiviert. Die Entwicklung der verzögerten Hypersensitivitäts|-

reaktion kann jederzeit, beginnend vom 6. Tag nach der Sensibilisierung gemessen werden, wird jedoch gewöhnlich am neunten Tag wie folgt vorgenommen: In die rechte Hinterpfote wird gereinigtes Proteinderivat (Tuberculin) injiziert, während man in die linke Hinterpfote zur Kontrolle physiologisch¹© Kochsalzlösung injiziert. Das Volumen beider Pfoten wird 24 Stunden später gemessen und eine deutliche Zunahme des Volumens der rechten Hinterpfote wird als Maßstab für eine wirksame, verzögerte Hypersensitiv!tätsreaktion genommen. Alle Verbindungen werden subcutan verabreicht.

Die Versuchsergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle X zusammengefaßt. Die Bezeichnung HL(ED₅₀) mg/kg'_s._Ci bezeichnet die Anzahl der mg/kg Körpergewicht an subkutan verabreichtem Medikament, die notwendig waren, um die Antikörperaktivität, verglichen mit der Kontrolle, um 50 % zu verringern. Somit ist ein Arzneimittel ein umso wirksameres Immunsuppressivum je geringer ihr HL(ED₅₀)-Wert ist.

Der D.H.S. (EDg₀) mg/kg se. Wert, der in Spalte 3 aufgeführt ist, bezeichnet die Wirksamkeit eines Arzneimittels, das ödem zu verringern, das mit der zellmediierten Immunreaktion einhergeht. Es gibt die Anzahl der mg/kg Körpergewicht subkutan verabreichten Arzneimittels .an, die notwendig sind, um das ödem der zell-mediierten Immunrektion, verglichen mit der Kontrolle, um 60 % zu verringern. Auch hier ist es wieder so, daß die Verbindung ein um so wirksameres Immunosuppressivura ist, je niedriger der D.H.S. (BDg₀) Wert für die xell-mediierte Immunreaktion ist.

309828/0896

M/18 352	151	- 69 -	2800480 I	D.H.S. (ED₆₀)
	140	Tabelle X	;	mg/kg se.
Verbindung	131	HL(ED₅₀)	1,52
Nr.	116	mg/kg se.	1,15
117	0,3	81
118	0,26	56
109	18	46
110	>50	43
3	>50	>50
66	>50	50
147	>50	50
134	—	>50
137	50	1,7
135	46	7,2
142	0,027	3,2
136	0,5	0,22
133	<0,125	4,2
139	0,033	>50
138	0,20	32
127	2,7	>50
170	0,75	27
150	3,0	36
143	0,72	>50
174	>50	>50
171	6,6	1,3
175	22	8,0
178	0,36	59,0
196	0,61	5,9
197	0,96	46,0
3	0,09	¹ 45,0
169	11,0	37
146	0,42	50,0.
153	1,6	>50,0
149	50,0	3,1
126	46	5,7
177	0,11	8,8
182	1/2	>50,0
162	0,16	>50,0
173	35,0	—
159	13,0	—
181	1,1	40
180	13,0	27
183	—	—
158	3,0	—
157	16,0	15
218	5,6	7,6
0,39	12
1,0	25
0,39
1,5

809828/0896

D.H.S.	SC.
mg/kg
>32
11
>32

Fortsetzung, Tabelle X

Verbindung HL(ED₅₀) ^Nr· mg/kg se.

219 2,5

220 2,3

221 1,0

^•50 bedeutet, daß mehr als 50 mg/kg eines Arzneimittels notwendig wären, um die humorale Antikörperaktivität um 50 % zu verringern oder um das durch die zell-mediierte Immunreaktion entstandene ödem· um 60 % zu verringern. Da diese Werte höher sind als es vom klinischen Standpunkt aus von Interesse ist, wurden für diese Verbindungen keine weiteren Versuche unternommen.

809828/0898

Einige erfindungsgemäße Verbindungen haben nicht-steroide anti-inflammatorische Wirkung. Dies scheint im allgemeinen bei den 4-substituierten Imidazo[1,2-a]chinoxalinen der Formel I und bei den 1-(2-Acylaminophenyl)-imidazolen der Formel II der Fall zu sein. Wegen dieser Eigenschaften sind sie indiziert zur Verwendung bei Krankheiten, bei denen nach dem Stand der Technik nicht-steroide anti-inflammatorische Mittel verabreicht werden. Dazu gehören Ichthyosis, Psoriasis, Alopecia, allergische Ekzeme, etc.

Der Dosierungsbereich für die erfindungsgemäßen antiinflammatorischen Mittel kann je nach der gewählten Verbindung, der zu behandelnden Krankheit und der Verabreichungsart variieren. Bei topische^nwendung werden die Verbindungen im allgemeinen im einem zur topischen Verwendung geeigneten pharmazeutischen Träger verteilt. Bei diesen Mitteln beträgt das anti-inflammatorische erfindungsgemäße Mittel etwa 0,5 bis 15,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels.

Die erfindungsgemäßen anti-inflammatorischen Mittel können auch oral, intravenös, subcutan, intramuskulär und intradermal verabreicht werden. In diesen Fällen beträgt die tägliche Dosis von 0,5 bis 20 mg/kg Körpergewicht an aktivem, erfindungsgemäßen · anti-inflaminatorischem Mittel.

Die anti-inflamnatorische Aktivität von repräsentativen erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mit dem Rattenpfoten-' ödem-Test sowohl bei lokaler Verabreichung (nachstehende Tabelle XI) als auch'für orale Verabreichung (Tabelle XII) bestimmt. Bei der oralen Verabreichung wurde verfahren wie von CA. Winter, E.A. Risley und G.W« Nuss, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. TII, 544 (1962) beschrieben, wobei die Messungen vier Stunden nach Verabreichung des Arzneimittels durchgeführt wurden.

809828/0896

Die Versuche, bei denen lokal verabreicht wurde, wurden ähnlich durchgeführt, wobei jedoch der Reizstoff (Carrageenan) gleichzeitig mit der Testverbindung zum Zeitpunkt Null verabreicht wurde.

Die Tabellen XI und XII zeigen die anti-inflammatorische Aktivität der getesteten Verbindungen als prozentuale Differenz des Ödems oder der Schwellung, verglichen mit der Kontrolle. In diesen Tabellen ist manchmal auch die Reaktion von mehreren Dosierungsbereichen einer einzigen Verbindung aufgeführt.

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Tabelle XI

Rattenpfoten-ödem-Test, lokale Verabreichung (direkt in die Pfote injiziert)

% Differenz zur Kontrolle

Verbindung Nr.	1 μg	10 μg	100 μg	100 mg/kg
148	-32,6	-53,5	-14,3	-39
109	-30,8	-3,9	+31,6
114	-68,2	-30,0	-131,6
117
110				-74
122				-61
49				'. ~³⁵
7				-22
51				-57
140				-78

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M/18

Tabelle

XII

Rattenpfoten-Ödem-Test/ orale Verabreichung

Verbindung Nr.

% Differenz zur Kontrolle mg/kg 400 mg/kg

Indomethacin

Phenylbutazon

Aspirin 114 110 122 148

49 7

51 140 131 10 39 133 137 112 111 121 147 134 139 132 150 144 115 117 123 116 136 8

29 14 20 38 57 50 45 40 35 37 18 -65 -76 -57

-61 -43 -61 -52 -35 -52 -57 -35 -52 -30 -50 -17 -26 -17 -43 -61 -39 -43 -22 -76 -30 -26 + 70 -7

+ 104

-9 -22 -24 -52 -59 -41 -35 -20 -33 -43 -50 -35 -28

-68

-25

-25 -18 -50 -18 -25 -13 -25

-33

809828/0896

Tabelle XII, Fortsetzung

Verbindung Nr.

55

52

23

25

30

36

42

24

109

75

68

73

128

129

100 mg/kg	400 mg/kg
-24	-5
-26
-26
-26	+43 .
-46
-30
+9	-33
- -7	-68
-9	-25
-17	-25
-17
-22
-30
-26
-22
-39
-30

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Claims

Patentansprüche

(2) R über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, an ein Ring-Kohlenstoffatom gebunden ist und für eine aliphatische, cycloaliphatische, substituierte Phenyl-, kondensierte bicyclische Arylgruppe oder für eine durch monocyclisches Aryl substituierte

aliphatische Gruppe steht,

(3) R Wasserstoff bedeutet oder einen Rest, der über

eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung an das Stickstoffatom gebunden ist, ausgewählt unter aliphatischen, cycloaliphatischen, Phenyl-, substituierten Phenyl-, kondensierten bicyclischen Aryl- und durch monocyclisches Aryl substituierten aliphatischen Gruppen.

8 09 828/0898 °^R'^GINAL

M/18 352 - # -%
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin X für -R steht.
3. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, worin -R für einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Rest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen steht, der unsubstituiert oder durch einen Äther oder ein Halogenatom substituiert sein kann.
4. 4-n-Pentylimidazo[1,2-a]chinoxalin.
5. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, worin -R für eine aliphatische Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.
6. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, worin -R für substituiertes Phenyl ,steht.
7. 4-(4-Chlorphenyl)-imidazo[1,2-a]chinoxalin.
8. 4-(4-Fluorphenyl)-imidazo[1,2-a]chinoxalin.
9. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin X für -NHR steht.

2
10. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 9, worin -R für eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen steht.

809828/0896
11. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 9, worin -R für

Phenyl oder substituiertes Phenyl steht.
12. 4-Anilinoimiadazo[1,2-a]chinoxalin.
13. 4-(4-Methylanilino)-imidazo[1,2-a]chinoxalin.
14. 1-(2-Acylaminophenyl)-imidazole der Formel

KHG-X²

worin -X² für -R^S oder -NHR² steht^

(1) R für Wasserstoff odear einen aliphatischen, cycloaliphatischen_r Phenyl-, substituierten Phenyl-, kondensierten, bicyclischen Arylrest oder für monocyclische Arylreste, die durch aliphatische Gruppen substituiert sind, steht, die über eine Kohlenstoffe Kohlenstoffbindung an das Carbonylkohlenstoffatom gebunden sind; und

(2) R für Wasserstoff oder einen Rest steht, der über

eine Kohlenstoff-Stickstoffblndung an das Stickstoffatom gebunden ist, ausgewählt unter aliphatischen cycloaliphatischen, Phenyl-, substituierten Phenyl-,, kondensierten bicyclischen Aryl-, und durch monocyclisches Aryl substituierten aliphatischen Gruppen.

809828/0896 ". ^: ~

M/18 352 - r -H

2 5
15. Verbindungen gemäS Anspruch 14_f worin -X für R steht.
16. Verbindungen gemäß Anspruch 14, worin R eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte, mono-ungesättigte oder poly-ungesättigte Gruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 1 oder mehrere der Wasserstoffatome gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder einen Äther ersetzt sein können.

2
17. Verbindungen gemäß Anspruch 14, worin -X für -NHR

steht.
18. Verbindungen gemäß Anspruch 17, worin -R für eine aliphatische Gruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen steht.
19. Verfahren zur Herstellung 4-substituierter Imidazo-[1,2-a]chinoxalinverbindungen der Formel:

dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1-(2-Acylaminophenyl) imidazol der Formel:

809828/0896

mit soviel Phosphoroxychlorid umsetzt, daß eine Cyclisierung erfolgt und dann das 4-substituierte

Imidazo[1,2-aJchinoxalin gewinnt, worin -X für -R⁵

oder -NHR steht, worin:

(1) R für Wasserstoff oder einen aliphatischen/ cycloaliphatischen, Phenyl-, substituierten Phenyl-, kondensierten bicyclischen Arylrest oder für durch monocyclisches Aryl substituierte aliphatische Gruppen steht, die über eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung an das Carbonylkohlenstoffatom gebunden sind; und

(2) R² für Wasserstoff oder einen Rest steht, der über eine Kohlenstoff-Stickstoffbindung an das Stickstoffatom gebunden ist, ausgewählt unter aliphatischen, cycloaliphatischen, Phenyl-, substituierten Phenyl-, kondensierten bicyclischen Arylresten, und durch monocyclisches Aryl substituierten aliphatischen Gruppen.
20. Verfahren gemäß Anspruch 1 9, dadurch gekennzeichnet, daß R für einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Rest mit bis 18 Kohlenstoff atomen steht, der :unsubstituiert oder durch einen Äther oder ein Halogenatom substituiert sein kann.

809828/0898

M/18 352 - ^-4r
21. Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß -R⁵ für eine aliphatische Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.
22. Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß -R⁵ für substituiertes Phenyl steht.
23. Verfahren gemäß Anspruch 19, worin -X² für -NHR² steht,
24. Verfahren gemäß Anspruch 19 oder 23, worin -R für eine geradkettige Alky!gruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen steht.
25. Verfahren gemäß Anspruch 19 oder 23, worin R Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet.
26. Mittel zur Behandlung fungöser Infektionen bei Säugetieren, dadurch gekennzeichnet, daß es eine therapeutisch " wirksame Menge wenigstens eines 4-(substituierten Phenyl)-imidazo[1,2-a]chinoxaline und einen pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Zusätze enthält.
27. Mittel gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß es 4-Alkyl-imidazo[1,2-a]chinoxalin'enthält.
28. Mittel zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen bei Säugetieren, dadurch gekennzeichnet, daß es eine therapeutisch wirksame Menge eines 4-Alkylimidazo[1,2-a]-chinoxalins und einen pharmazeutisch verträglichen

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Träger und/oder Zusätze enthält.
29. Mittel gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß das 4-Alkylimidazo[1,2-a]chinoxalin das 4-n-Pentylimidazc-[1,2-ajchinoxalin ist.
30. Mittel zur Abschwächung der Immunreaktion bei Säugetieren, dadurch gekennzeichnet, daß es eine therapeutisch wirksame Menge eines 4-(substituierten Phenyl) imidazo [ 1,2-a] chinoxalins und einen pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Zusätze enthält.
31. Mittel gemäß Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß das 4-(substituierte Phenyl)-imidazo[1,2-a]chinoxalin das 4-(4-Chlorphenyl)-imidazo[1,2-a]-chinoxalin ist.
32. Mittel gemäß Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß das 4- (substituierte Phenyl) -imidazo.[ 1,2-a] chinoxalin das 4-(4-Pluorphenyl)-imidazo[1,2-a]chinoxalin ist.
33. Mittel zur Abschwächung der Immunreaktion bei Säugetieren, dadurch gekennzeichnet, daß es eine therapeutisch wirksame Menge eines 4-(substituierten Anilino)-imidazo-[1,2-a] chinoxalins und einen pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Zusätze enthält. ·
34. Mittel gemäß Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß das 4-(substituierte Anilino)-imidazo[1,2-a]chinoxalin das 4-(4-Methylanilino)-imidazo[1,2-a]chinoxalin ist.

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