CN105228989A

CN105228989A - 黄斑变性治疗中的新颖捕获剂

Info

Publication number: CN105228989A
Application number: CN201480005973.2A
Authority: CN
Inventors: J·C·査巴拉; T·A·乔丹; 凌克青; J·G·格利森; W·A·肯尼
Original assignee: Aldexa Therapeutics Inc
Current assignee: Aldeyra Therapeutics Inc
Priority date: 2013-01-25
Filing date: 2014-01-21
Publication date: 2016-01-06
Also published as: JP6266023B2; RU2015126015A; SG11201505599YA; IL239736A0; EP2948436A1; WO2014116593A1; KR20150120380A; AU2014209585A1; US20150344447A1; EP2948436A4; HK1217490A1; US10111862B2; US20190125729A1; CA2898869A1; MX2015009444A; JP2016505637A

Abstract

本发明涉及式(A)化合物：医药组合物以及使用方法，其用于治疗黄斑变性、减轻黄斑变性的症状或降低黄斑变性的风险。

Description

黄斑变性治疗中的新颖捕获剂

相关申请的交叉参考

本申请要求于2013年1月25日提交的U.S.S.N.61/756,778的优先权和权益，其内容以全文引用的方式并入本文中。

背景技术

黄斑变性是进行性失明的主要病因。黄斑是视网膜的中心区域并且含有处理高视敏度中心视力的中央窝。黄斑变性是在黄斑中的神经变性疾病，其进行性地导致通过中央窝视锥光感受器处理的中心视力、通过视杆光感受器处理的夜间视力以及在日光(视锥)和黑暗(视杆)两者的条件下的暗适应方面的缺陷。

存在多种形式的黄斑变性。干性年龄相关性黄斑变性(AMD)是初始并且最常见的形式，并且其首次在中年或之后出现。其临床症状包括底部自发荧光(FAF)增加和称为柔软脉络膜小疣的细胞外沉积物的形成，这两者都是由在视网膜色素上皮(RPE)细胞中的脂褐质积聚(如下文所论述)引起的。约40％的干性AMD患者进展到所述疾病的晚期形式，其称为地图状萎缩(GA)，继发于干性AMD，通过由RPE细胞和相邻视网膜光感受器细胞的局部死亡所引起的一或多种萎缩性视网膜病变来表征。另外10％的干性AMD患者进展到湿性AMD，其是通过从脉络膜到视网膜中的新生血管生长来表征，所述新生血管生长破坏视网膜组织并且从而破坏视觉功能。最终，存在黄斑变性的早发形式，其称为斯塔加特病(Stargardtdisease)，其首次在青少年和年轻成人中出现。斯塔加特病被认为具有与干性AMD相同的病因，但其不在其进展时涉及脉络膜新生血管形成。

多种证据表明，黄斑变性是由在RPE细胞中被称为A2E的天然存在的双类视黄醇化合物的逐渐积聚引起的(斯派罗J.R.等人,磷脂满足全反式视黄醛：RPE双类视黄素的制造,脂质研究杂志,2009年8月7日(SparrowJ.R.等人，,Phospholipidmeetsall-trans-retinal:themakingofRPEbisretinoids,J.LipidRes.,Aug7,2009))。A2E是来自全反式视黄醛(RAL)与磷脂酰乙醇胺(PE)的反应的细胞毒性产物，其是在光感受器外节的盘膜中发现的膜磷脂。与PE反应的RAL从视觉周期脱离(图1中的步骤3b)，其是在眼睛后部的代谢途径。视觉周期(i)将来自醇(视黄醇)的维生素A转化成供光转导使用的光反应性醛(11-顺式-视黄醛)，所述光转导是通过光感受器细胞外节中的视蛋白蛋白质实现，并且(ii)在光转导之后将RAL转化成视黄醇。随着RAL脱离视觉周期，A2E前体在光感受器外节中可逆地形成，所述A2E前体被相邻RPE细胞在白天脱落(shedding)之后摄取。在A2E生物合成中的最后并且不可逆的步骤在RPE细胞溶酶体的酸性环境中进行。

随着A2E在RPE细胞中积聚，其通过多种机制(包括溶酶体失效和氧化应激)逐渐使所述RPE细胞中毒。溶酶体失效导致称为脂褐质的未消化细胞碎片的积聚，所述未消化细胞碎片含有A2E并且可以通过FAF成像临床上被检测到。氧化应激在GA中通过细胞凋亡机制导致RPE细胞死亡，并且通过RPE细胞触发VEGF信号传导，其导致脉络膜新生血管生长，所述脉络膜新生血管生长是湿性AMD的标志。补体级联被脉络膜小疣中的氧化A2E活化并且通过发炎性途径导致其它病变。随着RPE细胞恶化，其失去其参与视觉周期的能力并且不能够为光感受器提供正常视觉功能所需的代谢支持。随着这种代谢支持被撤离，光感受器无法更新其脱落的外节并且视觉功能逐渐丧失。通过药理学上减少A2E形成，RPE细胞可以从A2E毒性恢复并且恢复其对光感受器细胞的正常代谢支持。

PCT公开案WO2006/127945公开了已经显示减少A2E形成的化合物和组合物。那些化合物经设计以通过减少可用于与光感受器外节中的PE反应的游离RAL的量来抑制A2E生物合成。然而，仍需要具有合乎需要的特性的化合物，所述特性如改良的效能和/或药理学半衰期。本申请解决那一需要。

发明内容

本发明涉及用于治疗视网膜疾病或病症、减轻其症状或降低罹患其的风险的化合物、医药组合物以及方法，所述视网膜疾病或病症涉及A2E和/或脂褐质在视网膜组织中的积聚或响应于氧化应激通过RPE细胞的VEGF信号传导。

本发明涉及一种式(A)化合物：

或其医药学上可接受的盐，其中R'、A'、R₁、R₂、T以及n中的每一者在本文中定义如下。

本发明还涉及一种医药组合物，其包含本文所描述的式中的每一者的化合物或其医药学上可接受的盐以及医药学上可接受的赋形剂或载剂。

本发明还涉及一种治疗视网膜疾病或病症、减轻其症状或降低罹患其的风险的方法，所述视网膜疾病或病症涉及A2E和/或脂褐质在视网膜组织中的积聚或响应于氧化应激通过RPE细胞的VEGF信号传导。

除非另外定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。在矛盾的情况下，将以本说明书(包括定义)为准。在本说明书中，除非上下文另外明确规定，否则单数形式也包括复数。尽管在本发明的实践或测试中可以使用与本文所描述的方法和材料类似或等效的方法和材料，但下文描述了适合的方法和材料。本文所提及的所有公开案、专利申请、专利以及其它参考文献都是以引用的方式并入。不承认本文中所引用的参考文献是本发明的在先技术。另外，材料、方法以及实例仅仅是说明性的并且并不打算是限制性的。

本发明的其它特征和优点将从以下详细描述和权利要求书显而易见。

附图说明

图1是显示视觉周期的流程图。

具体实施方式

本发明提供本文所描述的式的杂芳基化合物。这些化合物具有合乎需要的特性，如在捕获RAL和减少A2E形成方面的改良效能(例如比各种已知化合物更有效)和/或延长的药理学半衰期(例如比各种已知化合物更长)。

在与外生RAL于分离视杆光感受器外节的活体外制备中的反应中，本发明的代表性化合物具有更有利的反应能量学和平衡常数(K_app)，其在很大程度上朝向亚胺和氧杂缩醛胺(oxaminal)产物形成偏移；因此使得本发明化合物成为更有效的RAL捕获剂(表1)。

本发明涉及化合物、医药组合物以及用于治疗视网膜疾病或病症、减轻其症状或降低罹患其的风险的方法，所述视网膜疾病或病症涉及A2E和/或脂褐质在视网膜组织中的积聚或响应于氧化应激通过RPE细胞的VEGF信号传导。举例来说，本发明涉及化合物、医药组合物以及用于治疗黄斑变性和其它视网膜疾病或病症、减轻其症状或降低罹患其的风险的方法，所述黄斑变性和其它视网膜疾病或病症是由A2E和/或脂褐质在视网膜组织中的积聚或响应于氧化应激通过RPE细胞的VEGF信号传导引起的。

在一个实施例中，本发明涉及一种式(A)化合物：

或其医药学上可接受的盐，其中：

A'和R'与其所连接的两个相邻碳原子一起形成含有一个氮原子和一个氧原子的五元杂芳基环，其中所述杂芳基环经X'取代，其中“1”、“2”、“3”、“4”、“5”以及“6”指示杂芳基环与苯环的连接点，其限制条件是当杂芳基环是时，那么R₁是C(D)₂OH，R₂不存在并且X'不存在，并且当杂芳基环是时，那么R₁不存在，R₂是NH₂并且X'不存在；

R₁是C(D)₂OH，或当A'和R'与其所连接的两个相邻碳原子一起形成时，R₁不存在；

R₂是NH₂，或当A'和R'与其所连接的两个相邻碳原子一起形成时，R₂不存在；

每一D独立地是C₁-C₆烷基或C₃-C₆环烷基，或两个D与其所连接的碳原子一起形成选自以及的C₃-C₆碳环或饱和杂环，其中“*”指示两个D所连接的碳原子的位置；

X'是C₁-C₁₀烷基、经C₃-C₆环烷基取代的C₁-C₁₀烷基、C₃-C₆环烷基、芳基、经C₁-C₆烷基取代的芳基或C₁-C₆烷氧基，或当A'和R'与其所连接的两个相邻碳原子一起形成时，X'不存在；

n是0、1或2，其限制条件是当X'是苯基时，n不为0；以及

每一T独立地是卤素、C₁-C₁₀烷基、经C₃-C₆环烷基取代的C₁-C₁₀烷基、C₃-C₆环烷基或氰基。

在一个实例中，A'和R'与其所连接的两个相邻碳原子一起形成含有一个氮原子和一个氧原子的五元杂芳基环，其中所述杂芳基环经X'取代。在一个实例中，X'是C₃-C₆环烷基(例如环丙基和环丁基)、芳基(例如苯基)或经C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基、丙基以及丁基)取代的芳基(例如苯基)。在另一个实例中，X'是苯基、经甲基取代的苯基、环丙基或环丁基。在另一个实例中，X'是C₁-C₁₀烷基(例如甲基、乙基、丙基以及丁基)或经C₃-C₆环烷基(例如环丙基和环丁基)取代的C₁-C₁₀烷基(例如甲基、乙基、丙基以及丁基)。在另一个实例中，X'是C₁-C₆烷氧基(例如甲氧基、乙氧基以及丙氧基)。

在一个实例中，R₁是C(D)₂OH并且R₂是NH₂。在一个实例中，每一D独立地是C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基、丙基以及丁基)。在另一个实例中，每一D是甲基。

在一个实例中，A'和R'与其所连接的两个相邻碳原子一起形成在另一个实例中，A'和R'与其所连接的两个相邻碳原子一起形成在一个实例中，每一D独立地是C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基、丙基以及丁基)。在另一个实例中，每一D是甲基。

在一个实例中，n是1或2。在另一个实例中，n是1。

在一个实例中，每一T独立地是卤素(例如F、Cl以及Br)。在另一个实例中，每一T独立地是F或Cl。在另一个实例中，每一T独立地是C₁-C₁₀烷基(例如甲基、乙基、丙基以及丁基)或经C₃-C₆环烷基(例如环丙基和环丁基)取代的C₁-C₁₀烷基(例如甲基、乙基、丙基以及丁基)。在另一个实例中，每一T独立地是C₃-C₆环烷基(例如环丙基和环丁基)。

在一个实例中，A'和R'与其所连接的两个相邻碳原子一起形成含有一个氮原子和一个氧原子的五元杂芳基环，其中所述杂芳基环经X'取代；X'是芳基、经甲基取代的芳基或环丙基；n是1；T是Cl；R₁是C(D)₂OH；R₂是NH₂；并且每一D是甲基。

在式(A)的另一个实例中，A'和R'与其所连接的两个相邻碳原子一起形成R₂是NH₂；每一D是甲基；并且n是0。在式(A)的又一个实例中，A'和R'与其所连接的两个相邻碳原子一起形成R₁是C(D)₂OH；每一D是甲基；并且n是0。

在一个方面中，式(A)化合物是式(I)化合物：

或其医药学上可接受的盐，其中：

A和R与其所连接的两个相邻碳原子一起形成含有一个氮原子和一个氧原子的五元杂芳基环，其中所述杂芳基环经X取代；

X是C₁-C₁₀烷基、经C₃-C₆环烷基取代的C₁-C₁₀烷基、C₃-C₆环烷基、芳基、经C₁-C₆烷基取代的芳基或C₁-C₆烷氧基；

n₁是1或2；

每一T₁独立地是卤素、C₁-C₁₀烷基、经C₃-C₆环烷基取代的C₁-C₁₀烷基、C₃-C₆环烷基或氰基；以及

每一D独立地是C₁-C₆烷基或C₃-C₆环烷基，或两个D与其所连接的碳原子一起形成选自以及的C₃-C₆碳环或饱和杂环，其中“*”指示两个D所连接的碳原子的位置。

在一个实例中，X是C₃-C₆环烷基(例如环丙基和环丁基)、芳基(例如苯基)或经C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基、丙基以及丁基)取代的芳基(例如苯基)。在另一个实例中，X是苯基、经甲基取代的苯基、环丙基或环丁基。在又另一实例中，X是C₁-C₁₀烷基(例如甲基、乙基、丙基以及丁基)或经C₃-C₆环烷基(例如环丙基和环丁基)取代的C₁-C₁₀烷基(例如甲基、乙基、丙基以及丁基)。在另一个实例中，X是C₁-C₆烷氧基(例如甲氧基、乙氧基以及丙氧基)。

在一个实例中，每一D独立地是C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基、丙基以及丁基)。在另一个实例中，每一D是甲基。

在一个实例中，n₁是1。

在一个实例中，每一T₁独立地是卤素(例如F、Cl以及Br)。在另一个实例中，每一T₁独立地是F或Cl。在另一个实例中，每一T₁独立地是C₁-C₁₀烷基(例如甲基、乙基、丙基以及丁基)或经C₃-C₆环烷基(例如环丙基和环丁基)取代的C₁-C₁₀烷基(例如甲基、乙基、丙基以及丁基)。在另一个实例中，每一T₁独立地是C₃-C₆环烷基(例如环丙基和环丁基)。

在式(I)的另一个实例中，X是芳基、经甲基取代的芳基或环丙基；n₁是1；T₁是Cl；并且每一D是甲基。

这一方面的一种类别是式(Ia)化合物：

或其医药学上可接受的盐，其中：

X是C₁-C₁₀烷基、经C₃-C₆环烷基取代的C₁-C₁₀烷基、C₃-C₆环烷基、芳基、经C₂-C₆烷基取代的芳基或C₁-C₆烷氧基；

T₁是F、Cl、C₁-C₁₀烷基、经C₃-C₆环烷基取代的C₁-C₁₀烷基、C₃-C₆环烷基或氰基；以及

在一个实例中，X是C₃-C₆环烷基(例如环丙基和环丁基)、芳基(例如苯基)或经C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基、丙基以及丁基)取代的芳基(例如苯基)。在另一个实施例中，X是苯基、经甲基取代的苯基、环丙基或环丁基。在另一个实施例中，X是苯基或经甲基取代的苯基。在另一个实例中，X是C₁-C₁₀烷基(例如甲基、乙基、丙基以及丁基)或经C₃-C₆环烷基(例如环丙基和环丁基)取代的C₁-C₁₀烷基(例如甲基、乙基、丙基以及丁基)。在另一个实例中，X是C₁-C₆烷氧基(例如甲氧基、乙氧基以及丙氧基)。

在一个实例中，T₁是Cl。在另一个实例中，T₁是C₁-C₁₀烷基(例如甲基、乙基、丙基以及丁基)或经C₃-C₆环烷基(例如环丙基和环丁基)取代的C₁-C₁₀烷基(例如甲基、乙基、丙基以及丁基)。在另一个实例中，T₁独立地是C₃-C₆环烷基(例如环丙基和环丁基)。

在式(Ia)的另一个实例中，X是芳基或经甲基取代的芳基；T₁是Cl；并且每一D是甲基。

进一步定义式(Ia)化合物的是以下化合物，其中：

X是C₃-C₆环烷基、芳基或经C₁-C₆烷基取代的芳基；

T₁是F、Cl、甲基、环丙基、环丁基或氰基；以及

每一D独立地是C₁-C₆烷基或C₃-C₆环烷基，

或其医药学上可接受的盐。

一种子类别中的是以下化合物，其中：

T₁是F、Cl、甲基或氰基；以及

D是甲基，

或其医药学上可接受的盐。

进一步说明式(Ia)化合物的是化合物2和3：

或其医药学上可接受的盐。

这一方面的另一种类别是式(Ib)或(Ic)的化合物：

或其医药学上可接受的盐，其中：

n₁是1或2；

每一T₁独立地是F、Cl、C₁-C₁₀烷基、经C₃-C₆环烷基取代的C₁-C₁₀烷基、C₃-C₆环烷基或氰基；以及

在一个实例中，X是C₃-C₆环烷基(例如环丙基和环丁基)、芳基(例如苯基)或经C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基、丙基以及丁基)取代的芳基(例如苯基)。在另一个实施例中，X是苯基、经甲基取代的苯基、环丙基或环丁基。在另一个实施例中，X是环丙基或环丁基。在另一个实例中，X是C₁-C₁₀烷基(例如甲基、乙基、丙基以及丁基)或经C₃-C₆环烷基(例如环丙基和环丁基)取代的C₁-C₁₀烷基(例如甲基、乙基、丙基以及丁基)。在另一个实例中，X是C₁-C₆烷氧基(例如甲氧基、乙氧基以及丙氧基)。

在一个实例中，n₁是1。

在一个实例中，每一T₁是Cl。在另一个实例中，每一T₁独立地是C₁-C₁₀烷基(例如甲基、乙基、丙基以及丁基)或经C₃-C₆环烷基(例如环丙基和环丁基)取代的C₁-C₁₀烷基(例如甲基、乙基、丙基以及丁基)。在另一个实例中，每一T₁独立地是C₃-C₆环烷基(例如环丙基和环丁基)。

在式(Ib)或(Ic)的另一个实例中，X是环丙基；n₁是1；T₁是Cl；并且每一D是甲基。

进一步定义式(Ib)和(Ic)的化合物的是以下化合物，其中：

X是C₃-C₆环烷基、芳基或经C₁-C₆烷基取代的芳基；

n₁是1；

T₁是F、Cl、甲基、环丙基、环丁基或氰基；以及

每一D独立地是C₁-C₆烷基或C₁-C₆环烷基，

或其医药学上可接受的盐。

进一步说明式(Ib)或(Ic)的化合物的是式(Ib-1)或(Ic-1)的化合物：

或其医药学上可接受的盐，其中X、T₁以及D如上文式(Ib)或(Ic)中所定义。

进一步定义式(Ib-1)或(Ic-1)的化合物的是以下化合物，其中：

X是C₃-C₆环烷基、芳基或经C₁-C₆烷基取代的芳基；

T₁是F、Cl、甲基、环丁基、环丙基或氰基；以及

每一D独立地是C₁-C₆烷基或C₁-C₆环烷基，

或其医药学上可接受的盐。

举例来说，X是环丙基或环丁基；T₁是F或Cl；并且每一D独立地是C₁-C₆烷基。

进一步说明式(Ib)或(Ic)的化合物的是化合物4和5：

或其医药学上可接受的盐。

这一方面的第三类别是式(Id)化合物：

或其医药学上可接受的盐，其中：

n₁是1或2；

每一T₁独立地是F、Cl、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₆环烷基、经C₃-C₆环烷基取代的C₁-C₁₀烷基或氰基；以及

在一个实例中，n₁是1。

在式(Id)的另一个实例中，X是环丙基；n₁是1；T₁是Cl；并且每一D是甲基。

进一步定义式(Id)化合物的是以下化合物，其中：

X是C₃-C₆环烷基、芳基或经C₁-C₆烷基取代的芳基；

n₁是1；

T₁是F、Cl、甲基、环丙基、环丁基或氰基；以及

每一D独立地是C₁-C₆烷基或C₁-C₆环烷基，

或其医药学上可接受的盐。

进一步说明这一类别的是化合物6：

或其医药学上可接受的盐。

在第二方面中，式(A)化合物是式(II)化合物：

或其医药学上可接受的盐，其中：

U和Z中的一者是C(D)₂OH，并且另一者是NH₂；

n₂是0、1或2；以及

每一T₂独立地是卤素、C₁-C₁₀烷基、经C₃-C₆环烷基取代的C₁-C₁₀烷基、C₃-C₆环烷基或氰基。

在一个实例中，n₂是0或1。在另一个实例中，n₂是0。

在一个实例中，每一T₂独立地是卤素(例如F、Cl以及Br)。在另一个实例中，每一T₂独立地是F或Cl。在另一个实例中，每一T₂独立地是C₁-C₁₀烷基(例如甲基、乙基、丙基以及丁基)或经C₃-C₆环烷基(例如环丙基和环丁基)取代的C₁-C₁₀烷基(例如甲基、乙基、丙基以及丁基)。在另一个实例中，每一T₂独立地是C₃-C₆环烷基(例如环丙基和环丁基)。

在式(II)的另一个实例中，n₂是0；并且每一D是甲基。

这一方面的一种类别是式(IIa)或(IIb)的化合物：

或其医药学上可接受的盐，其中：

n₂是0、1或2；以及

每一T₂独立地是F、Cl、C₁-C₁₀烷基、经C₃-C₆环烷基取代的C₁-C₁₀烷基、C₃-C₆环烷基或氰基。

在一个实例中，n₂是0或1。在另一个实例中，n₂是0。

在一个实例中，每一T₂是Cl。在另一个实例中，每一T₂独立地是C₁-C₁₀烷基(例如甲基、乙基、丙基以及丁基)或经C₃-C₆环烷基(例如环丙基和环丁基)取代的C₁-C₁₀烷基(例如甲基、乙基、丙基以及丁基)。在另一个实例中，每一T₂独立地是C₃-C₆环烷基(例如环丙基和环丁基)。

进一步说明式(IIa)或(IIb)的化合物的是化合物7和8：

本发明的代表性化合物包括下表中所列的化合物。

本发明化合物具有合乎需要的特性。举例来说，本发明化合物的RAL消耗的表观二级速率常数k_app是至少5,000、10,000、12,500、15,000、20,000、25,000、26,000或30,000(M^-1·h^-1)。在另一个实例中，本发明化合物的k_app是至少12,500、20,000或26,000(M^-1·h^-1)。在另一个实例中，本发明化合物的RAL消耗的表观平衡常数K_app是至少1.3×10⁶、1.4×10⁶、1.5×10⁶、1.6×10⁶、1.7×10⁶、1.8×10⁶、1.9×10⁶或2.0×10⁶。在另一个实例中，本发明化合物的K_app是至少1.5×10⁶、1.6×10⁶、1.7×10⁶、1.8×10⁶、1.9×10⁶或2.0×10⁶。在另一个实例中，本发明化合物的RAL消耗的表观自由能变化△G_app低于-8.7、-8.8、-8.9、-9.0、-9.1、-9.2、-9.3、-9.4、-9.5、-9.6、-9.7、-9.8、-9.9、-10.0kcal/mol。在另一个实例中，本发明化合物的△G_app低于-8.8、-9.0、-9.1或-9.2kcal/mol。可以通过各种已知方法，如本文所描述的那些方法，测量k_app、K_app以及△G_app。

本发明的第二实施例涉及一种治疗视网膜疾病或病症、减轻其症状或降低罹患其的风险的方法，所述视网膜疾病或病症涉及A2E和/或脂褐质在视网膜组织中的积聚或响应于氧化应激通过RPE细胞的VEGF信号传导。举例来说，本发明涉及一种治疗黄斑变性和其它视网膜疾病或病症、减轻其症状或降低其风险的方法，所述黄斑变性和其它视网膜疾病或病症是由A2E和/或脂褐质在视网膜组织中的积聚或响应于氧化应激通过RPE细胞的VEGF信号传导引起的，其包括干性年龄相关性黄斑变性(AMD)、继发于干性AMD的地图状萎缩(GA)、湿性AMD以及斯塔加特病。所述方法包括向有需要的个体投与包含本发明化合物(如式(A)、(I)以及(II)的化合物)的医药组合物，所述个体如患有黄斑变性或视网膜疾病或病症或处于罹患黄斑变性或视网膜疾病或病症风险下的患者，所述黄斑变性或视网膜疾病或病症涉及A2E和/或脂褐质在视网膜组织中的积聚或响应于氧化应激通过RPE细胞的VEGF信号传导。例证这一方面的是一种治疗黄斑变性、干性AMD或继发于干性AMD的GA；减轻其症状或降低其风险的方法。同样例证这一方面的是一种治疗湿性AMD、减轻其症状或降低其风险的方法。这一方面同样由一种治疗斯塔加特病、减轻其症状或降低其风险的方法例证。

在本发明的方法中，A2E量应相对于在投与包含本发明化合物(如式(A)、(I)以及(II)的化合物)的组合物之前的个体(例如患者)中的A2E量有所降低。更确切地说，所述方法包含投与组合物，其中所述化合物选自：

以及

或其医药学上可接受的盐。

所述方法通过投与组合物来进一步说明，其中所述化合物选自：

以及以及

或其医药学上可接受的盐。

所述方法还通过投与组合物来进一步说明，其中所述化合物选自：

或其医药学上可接受的盐。

应理解，在本发明的方法中可以治疗每种形式的黄斑变性。

本发明化合物可以容易地由所属领域的技术人员制备。具体地说，本发明化合物可以根据下文所说明的流程制备：

通用合成流程1

TMSCHN₂：三甲基硅烷基重氮甲烷；LDA：二异丙基氨基锂；TFA：三氟乙酸；NBS：N-溴代琥珀酰亚胺

通用合成流程2

当T＝Cl时，本发明化合物(例如式(Ia))可以如流程2中所示制备。

DEAD：偶氮二甲酸二乙酯

通用合成流程3

本发明化合物(例如式(Ib)和(Id))可以如流程3中所示制备。

TFA：三氟乙酸；NBS：N-溴代琥珀酰亚胺；D1BAL：二异丁基氢化铝；DMP：戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martinperiodinane)

通用合成流程4

本发明化合物(例如式(Ic))可以如流程4中所示制备。

LDA：二异丙基氨基锂；TMSC1：三甲基硅烷基氯化物；DMAP：4-二甲氨基吡啶；TFA：三氟乙酸；TMSCHN₂：三甲基硅烷基重氮甲烷；NBS：N-溴代琥珀酰亚胺

通用合成流程5-1和5-2

本发明化合物(例如式(IIa)和(IIb))可以如流程5-1和5-2中所示制备。

流程5-1：

起始物质可以通过所属领域中已知的方法制得，如JiZ.等人,生物有机化学与医药化学通讯(Bioorg.&Med.Chem.Let.)(2012),22,4528中所描述的方法

流程5-2：

起始物质可以通过所属领域中已知的方法制得，如斯莫利(Smalley)R.K.,合成科学(ScienceofSynthesis)(2002),11,289中所描述的方法

如本文所用，以下定义适用。

“烷基”意指可以是直链或支链的碳链。C₁-C₆烷基包括直链C₁-C₆烷基和支链C₃-C₆烷基，并且C₁-C₁₀烷基包括直链C₁-C₁₀烷基和支链C₃-C₁₀烷基。烷基的实例包括甲基；乙基；正丙基；异丙基；正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；戊基；己基等。当烷基是甲基时，应理解，氘甲基也包括在甲基的定义和本发明的范围内。

“环烷基”、“碳环”或“碳环”意指具有指定碳原子数的饱和碳环，例如C₃-C₆环烷基是含有3、4、5或6个碳原子的环，包括环丙基、环丁基、环戊基以及环己基。

“卤素”包括氟、氯、溴以及碘。

“芳基”意指芳族部分，如苯基、萘基以及甲苯基。

“杂芳基”是如上文所定义的芳基，在环结构中具有一到四个杂原子，并且也可被称作“芳基杂环”或“杂芳香族基”。如本文所使用，术语“杂芳基”打算包括稳定的5元、6元或7元单环或7元、8元、9元、10元、11元或12元双环芳香族杂环，其由碳原子和一或多个独立地选自由氮、氧以及硫组成的群组的杂原子，例如1或1到2或1到3或1到4或1到5或1到6个杂原子组成。氮原子可以是经取代或未经取代的(即，N或NR，其中R是H或其它取代基，如所定义)。氮和硫杂原子可以任选地为氧化型(即，N→O和S(O)_p，其中p＝1或2)。应注意，芳香族杂环中的S和O原子的总数不超过1。

术语“烷氧基(alkoxy)”或“烷氧基(alkoxyl)”包括共价连接到氧原子的经取代和未经取代的烷基。烷氧基(alkoxygroup)或烷氧基(alkoxylradical)的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基以及戊氧基。经取代的烷氧基的实例包括卤化烷氧基。

在本发明范围内的化合物可以含有手性中心并且因此能够以外消旋体、外消旋混合物、非对映异构体以及单一对映异构体形式存在。所有所述形式都应理解为在本发明的范围内。

如本文所用，术语“经取代”意指指定原子上的任一个或多个氢被从指定群组中做出的选择置换，其限制条件是不超出指定原子的正常价，并且所述取代产生稳定的化合物。当取代基是酮(即＝O)时，那么在原子上的2个氢被置换。如本文所使用，环双键是形成于两个相邻环原子之间的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。

术语“医药学上可接受的盐”是领域公认的，并且包括组合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐，所述组合物包括(但不限于)本发明化合物、赋形剂、载剂等。医药学上可接受的盐的实例包括衍生自无机酸(如盐酸和硫酸)的那些和衍生自有机酸(如乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等)的那些。用于形成盐的适合的无机碱的实例包括氨、钠、锂、钾、钙、镁、铝、锌等的氢氧化物、碳酸盐以及碳酸氢盐。盐还可以用适合的有机碱形成，包括无毒性并且足够强以形成此类盐的那些有机碱。出于说明的目的，此类有机碱的类别可以包括单烷基胺、二烷基胺以及三烷基胺，如甲胺、二甲胺以及三乙胺；单羟基烷基胺、二羟基烷基胺或三羟基烷基胺，如单乙醇胺、二乙醇胺以及三乙醇胺；氨基酸，如精氨酸和赖氨酸；胍；N-甲基葡糖胺；N-甲基葡糖胺；L-谷氨酰胺；N-甲基哌嗪；吗啉；乙二胺；N-苯甲基苯乙基胺；(三羟基甲基)氨基乙烷等。参见例如，药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)66:1-19(1977)。

本发明化合物可以母体形式或以医药学上可接受的盐形式投与。术语本发明化合物应理解为包括两者。医药学上可接受的盐可以由含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法制备。酸加成盐将包括(但不限于)盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、葡糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐以及双羟萘酸盐(即4,4'-亚甲基双(3-羟基-2-萘甲酸盐))。本发明的某些化合物可以与各种氨基酸形成医药学上可接受的盐。适合的碱盐包括(但不限于)铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌以及二乙醇胺盐。关于医药学上可接受的盐的综述，参见S.M.贝尔奇(S.M.Berge),L.D.比格利(L.D.Bighley)以及D.C.蒙克豪斯(D.C.Monkhouse),药物盐(PharmaceuticalSalts),药物科学杂志(J.Pharm.Sci.),66(1977),1-19以及P.H.斯塔尔(P.H.Stahl)和C.G.韦穆特(C.G.Wermuth)(编),药物盐：特性、选择以及用途(PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse),德国魏因海姆(Weinheim,Germany)：威利和苏黎世：海尔维提卡化学学报出版社(Zürich:VerlagHelveticaChimicaActa),2002[ISBN3-906390-26-8]，其以引用的方式并入本文中。对母体化合物或其盐的提及应理解为包括化合物的所有水合物和溶剂合物以及母体化合物的所有多晶形式。

待通过本发明方法治疗的“患者”、“个体”或“宿主”可以意指人类或非人类动物，如灵长类动物、哺乳动物以及脊椎动物。

本发明提供用于治疗视网膜疾病或病症、减轻其症状或降低罹患其的风险的化合物、组合物以及方法，所述视网膜疾病或病症涉及A2E和/或脂褐质在视网膜组织中的积聚或响应于氧化应激通过RPE细胞的VEGF信号传导。举例来说，本发明提供用于治疗黄斑变性或其它视网膜疾病或病症、减轻其症状或降低罹患其的风险的化合物、组合物以及方法，所述黄斑变性或其它视网膜疾病或病症是由A2E和/或脂褐质在视网膜组织中的积聚或响应于氧化应激通过RPE细胞的VEGF信号传导引起的。确切地说，所述化合物适用于治疗所有形式的黄斑变性，包括干性AMD、继发于干性AMD的GA、湿性AMD以及斯塔加特病。多种证据表明，所述疾病的所有此类形式的基本病因是由RPE细胞内的A2E和脂褐质积聚产生的细胞毒性，其导致溶酶体失效和氧化应激。这继而触发GA的细胞凋亡、RPE细胞中的VEGF信号传导(其导致湿性AMD的脉络膜新生血管形成)以及脉络膜小疣(其A2E-环氧乙烷衍生物触发补体活化)形成。A2E合成和积聚可以在药理学上减少，其继而通过限制可用于与PE反应(其为A2E生物合成途径和从干性AMD进展到GA和湿性AMD过程中的第一步骤)的RAL量治疗或降低黄斑变性的风险，包括干性AMD和其它形式的黄斑变性。在PCT公开案WO2006/127945中，描述化合物通过不可逆地与RAL化学反应而降低光感受器外节中的RAL浓度，并且因此适用于治疗或降低患者的黄斑变性风险。本发明化合物比WO2006/127945中所描述的那些化合物更有效并且可以显示对代谢氧化降低的易感性以及改良的活体内药物动力学和药效动力学。

术语“治疗”是领域公认的并且包括抑制个体中的疾病、病症或病况，例如阻碍其进展；以及减轻疾病、病症或病况，例如使所述疾病、病症和/或病况消退。治疗疾病、病症或病况包括改善特定疾病、病症或病况的至少一个症状，即使未影响到潜在的病理生理学。

术语“预防”是领域公认的并且包括阻止疾病、病症或病况在个体中发生，所述个体可能是易患所述疾病、病症和/或病况但尚未被诊断为患有所述疾病、病症和/或病况。预防与疾病有关的病况包括阻止所述病况在所述疾病已被诊断之后但在所述病况已被诊断之前发生。

术语“降低……的风险”意指个体罹患疾病、病症或病况的可能性降低例如50％与100％之间到0％与90％之间、0％与80％之间、0％与70％之间、0％与60％之间或0％与50％之间，或降低了10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。

本发明还涉及制造用于在有需要的个体中治疗视网膜疾病或病症、减轻其症状或降低罹患其的风险的药剂，所述视网膜疾病或病症涉及A2E和/或脂褐质在视网膜组织中的积聚或响应于氧化应激通过RPE细胞的VEGF信号传导，其中组合物包含本发明化合物或其医药学上可接受的盐。在一个示例中，本发明涉及一种用于制造供治疗患者的黄斑变性、减轻所述黄斑变性的症状或降低所述黄斑变性的风险的药剂的方法。更确切地说，本发明的这一方面涉及制造用于治疗患者的黄斑变性疾病或降低所述黄斑变性疾病风险的药剂，所述黄斑变性疾病包括干性AMD、继发于干性AMD的GA、湿性AMD以及斯塔加特病。

本发明还涉及供用于在有需要的个体中治疗视网膜疾病或病症、减轻其症状或降低罹患其的风险的方法使用的组合物，所述视网膜疾病或病症涉及A2E和/或脂褐质在视网膜组织中的积聚或响应于氧化应激通过RPE细胞的VEGF信号传导，其中所述组合物包含本发明化合物或其医药学上可接受的盐。在一个示例中，本发明涉及供用于治疗黄斑变性、减轻所述黄斑变性的症状或降低罹患所述黄斑变性的风险的方法使用的组合物。更确切地说，本发明的这一方面涉及供用于治疗患者、减轻症状或降低罹患风险的方法使用的组合物，包括干性AMD、继发于干性AMD的GA、湿性AMD以及斯塔加特病。

本发明化合物可以与医药学上可接受的载剂一起以医药组合物形式投与。本发明的医药组合物包涵通过将治疗有效量的本发明化合物与医药学上可接受的载剂混合而制得的任何组合物。投与可以通过经口、不经肠、局部或眼内方式。局部投与可以是以滴剂或控制释放局部配制品(包括膜和粘合剂)的形式。眼内投与可以是以结膜下、眼球筋膜下、眼球后或玻璃体内注射、积存注射或植入物的形式。通过这些途径投与的化合物可以呈溶液或悬浮液形式。通过积存注射投与的化合物可以含有医药学上可接受的载剂或赋形剂，其可以是天然或合成的、可生物降解或不可生物降解的并且其可以促进以受控方式进行的药物释放。用于化合物的控制释放的植入物可以由天然或合成、可生物降解或不可生物降解的材料构成。载剂是可接受的，因为其与组合物的其它组分相容并且对患者无害。载剂的一些实例包括(1)糖，如乳糖葡萄糖和蔗糖，(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉，(3)纤维素以及(4)环糊精。适用的局部配制品描述于PCT公开案WO2011/072141中，其内容以引用的方式并入本文中。

在一个范例中，本发明的医药组合物包涵通过将治疗有效量的本发明化合物与寡聚或聚合载剂混合而制得的组合物，所述寡聚或聚合载剂如环糊精或化学改性环糊精，包括三甲基-β-环糊精、2-羟乙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精以及β-环糊精磺基丁醚钠盐(或钾盐)。例证寡聚或聚合载剂的是β-环糊精磺基丁醚钠盐。组合物中的β-环糊精磺基丁醚钠盐的量可以在约0.01重量/体积％到30重量/体积％范围内。在一个示例中，β-环糊精磺基丁醚钠盐的浓度是5重量/体积％到25重量/体积％。进一步说明β-环糊精磺基丁醚钠盐浓度的是6重量/体积％到20重量/体积％。在一个范例中，β-环糊精磺基丁醚的浓度是6重量/体积％到12重量/体积％。进一步例证β-环糊精磺基丁醚浓度的是9重量/体积％到10重量/体积％，包括9.5重量/体积％。组合物中的本发明化合物的量可以在0.01％到20％、0.02％到15％、0.04％到10％、0.06％到5％、0.08％到1％或0.09％到0.5％(重量/体积)范围内。更确切地说，组合物可以含有浓度为0.09％到0.5％(重量/体积)(如0.1％)的本发明化合物。可以将有效量的包含本发明化合物和环糊精的组合物递送到眼睛的后部并且尤其递送到RPE和视网膜。组合物可以进一步包含盐水并且可以用例如磷酸盐缓冲液缓冲，以使得组合物的pH在5.5到8.5的pH范围内或更尤其在6.5到7.5的pH范围内。组合物中可以任选地包括防腐剂。此类防腐剂可以包括化学稳定剂(如抗氧化剂)和防腐剂两者。

在滴眼剂配制品中，组合物可以含有浓度为0.01％到20％、0.02％到15％、0.04％到10％、0.06％到5％、0.08％到1％或0.09％到0.5％(重量/体积)的活性化合物。更确切地说，滴眼剂配制品含有浓度为0.09％到0.5％(重量/体积)(如0.1％)的本发明化合物。

含有活性成分的医药组合物可以呈适用于经口使用的形式，例如呈片剂、糖衣锭、口含锭、水溶液或油状悬浮液、可分散粉剂或粒剂、乳液、硬质或软质胶囊或糖浆或酏剂形式。打算用于经口使用的组合物可以根据所属领域中已知用于制造医药组合物的任何方法来制备，并且此类组合物可以含有一或多种选自由以下各者组成的群组的剂：甜味剂、调味剂、着色剂以及防腐剂以便提供医药学上精致并且适口的制剂。片剂含有与无毒的医药学上可接受的赋形剂混合的活性成分，所述活性成分适用于制造片剂。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，例如玉米淀粉或褐藻酸；结合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未经包覆的，或其可以通过已知技术经包覆以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并且从而在更长的时间段内提供持续作用。经口配制品中的本发明化合物的治疗有效剂量可以在每天0.01mg/kg患者体重到50mg/kg、更尤其0.01mg/kg到10mg/kg范围内变化，其可以每天单次或多次剂量形式投与。对于经口投与，药物可以含有1mg到500mg，尤其1mg、5mg、10mg、20mg、50mg、100mg、250mg以及500mg活性成分的片剂或胶囊的形式递送，或以含有至少1％、2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％(w/w)活性成分的片剂或胶囊的形式递送。举例来说，胶囊可以含有50mg活性成分或5％到10％(w/w)活性成分。举例来说，片剂可以含有100mg活性成分或20％到50％(w/w)活性成分。举例来说，除活性成分外，片剂还可以含有崩解剂(例如交联羧甲纤维素或其钠盐和甲基纤维素)、稀释剂(例如微晶纤维素)以及润滑剂(例如硬脂酸钠和硬脂酸镁)。药物可以天为基础每天投与一次、两次或更多次。

包含本发明化合物的肠胃外配制品可以水性等张溶液或悬浮液的形式制备，并且栓剂宜由脂肪乳液或悬浮液制备。配制品可以经灭菌和/或含有佐剂，如保存剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲液。另外，其还可以含有其它治疗上有价值的物质。组合物是根据常规方法制备的，并且可以含有约0.1％到75％、优选约1％到50％的本发明化合物。

短语“肠胃外投与(parenteraladministration)”和“肠胃外投与(administeredparenterally)”是领域公认的术语，并且包括除经肠和局部投与(如注射)外的投与模式，并且包括(但不限于)静脉内、肌肉内、胸膜内、血管内、心包内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊椎内以及胸骨内注射和输注。

“医药组合物”是含有所公开化合物的呈适用于向个体投与的形式的配制品。在一优选实施例中，医药组合物呈散装或单位剂量形式。单位剂量形式是多种形式中的任一者，包括例如胶囊、IV袋、片剂、气雾剂吸入器上的单个泵或小瓶。单位剂量组合物中的活性成分(例如所公开的化合物或其盐的配制品)的数量是有效量，并且其根据所涉及的特定治疗而变化。本领域技术人员应了解，有时需要取决于患者的年龄和病况对剂量进行常规变化。剂量还将取决于投与途径。涵盖多种途径，包括经口、肠胃外、局部、眼内等。用于局部投与本发明化合物的剂量形式包括粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴剂以及吸入剂。在一优选实施例中，活性化合物在无菌条件下与医药学上可接受的载剂混合，并且任选地与任何可能需要的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。

本发明化合物以治疗组合物的形式提供。化合物以治疗有效的量存在，所述量在很大程度上取决于所用的特定化合物而广泛变化。所属领域的技术人员根据本发明将已知医药或药理学组合物的制备。

术语“投与(administeringof)”或“投与(administeringa)”应理解为意指向需要治疗或降低风险的患者提供本发明化合物或其前药。

在配制时，治疗剂将以与剂量配方相容的方式并且以药理学有效的量投与。配制品以多种剂量形式容易地投与，如上文所描述的形式。

在此上下文中，待投与的活性成分的数量和组合物的体积取决于待治疗的宿主动物。投与所需的活性化合物的精确量取决于医师的判断并且对于每一个体都是特有的。

典型地利用分散活性化合物所需的最小体积的组合物。用于投与的适合的方案也是可变的，但将以最初投与化合物并且监测结果并且接着以其它间隔给予其它受控制的剂量为代表。并入组合物中的化合物量也取决于所需释放曲线、实现生物作用所需的化合物浓度以及生物活性物质用于治疗必须释放的时间长度。在某些实施例中，生物活性物质可以不同的负载量与聚合物基质掺合，所述掺合在一个实施例中是在室温下并且在不需要有机溶剂的情况下。在其它实施例中，组合物可以微球体的形式配制。在一些实施例中，化合物可以经配制以用于持续释放。

对于以片剂或胶囊(例如明胶胶囊)的形式经口投与，活性药物组分可以与经口、无毒的医药学上可接受的惰性载剂(如乙醇、甘油、水等)组合。此外，当需要或必需时，也可以将适合的粘合剂、润滑剂、崩解剂以及着色剂并入混合物中。适合的粘合剂包括淀粉、硅酸镁铝、淀粉糊剂、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮、天然糖(如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂)、天然和合成胶(如阿拉伯胶)、黄蓍胶或海藻酸钠、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂量形式的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇等。崩解剂包括(但不限于)淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶淀粉、琼脂、褐藻酸或其钠盐或泡腾混合物、交联羧甲纤维素或其钠盐等。稀释剂包括例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸。

本发明化合物也可以如定时释放和持续释放片剂或胶囊、丸剂、粉剂、粒剂、酏剂、酊剂、悬浮液、糖浆以及乳液的口服剂量形式投与。

本发明化合物也可以局部投与，如直接投与到眼睛，例如以滴眼剂或眼用软膏形式。滴眼剂典型地包含有效量的至少一种本发明化合物和能够安全地施加到眼睛的载剂。举例来说，滴眼剂呈等张溶液的形式，并且溶液的pH经调节以使得不会刺激眼睛。在许多情况下，上皮屏障干扰分子渗透到眼睛中。因此，大多数目前所用的眼用药物都补充有某种形式的渗透增强剂。这些渗透增强剂通过使大多数优良的上皮细胞的紧密连接松开而起作用(伯斯坦(Burstein),1985,全眼科协会(TransOphthalmolSoc)UK104(Pt4):402-9；艾什顿(Ashton)等人,1991,药理学与实验治疗学杂志(JPharmacolExpTher)259(2):719-24；格林(Green)等人,1971,美国眼科杂志(AmJOphthalmol)72(5):897-905)。最常用的渗透增强剂是苯扎氯铵(唐(Tang)等人,1994,药学杂志(JPharmSci)83(1):85-90；伯斯坦等人,1980,眼科研究与视力学(InvestOphthalmolVisSci)19(3):308-13)，其也用作防腐剂抵抗微生物污染。

短语“医药学上可接受的”是领域公认的。在某些实施例中，所述术语包括在合理的医学判断内适用于与人类和动物的组织接触而不产生过量毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症(与合理的益处/风险比相称)的组合物、聚合物以及其它材料和/或剂量形式。

短语“医药学上可接受的载剂”是领域公认的，并且包括例如医药学上可接受的材料、组合物或媒剂，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，所述载剂涉及将任何主题组合物从身体的一个器官或部分运送或运输到身体的另一个器官或部分。每种载剂在与主题组合物的其它成分相容并且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。在某些实施例中，医药学上可接受的载剂是无热原的。可以充当医药学上可接受的载剂的材料的一些实例包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖以及蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素和其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素以及乙酸纤维素；(4)粉末状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，如可可油和栓剂蜡；(9)油，如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油以及大豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如丙三醇、山梨糖醇、甘露糖醇以及聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)褐藻酸；(16)无热原质水；(17)等张盐水；(18)林格氏溶液(Ringer'ssolution)；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；以及(21)医药配制品中所采用的其它无毒相容物质。

实例

实例1.合成2-(5-氨基-7-氯-2-对甲苯基苯并噁唑-6-基)丙-2-醇(2)。

3-甲氧基-4-(三氟乙酰氨基)苯甲酸(2-1)

在搅拌下向5.0g4-氨基-3-甲氧基苯甲酸于200mLEtOAc中的悬浮液中添加5.0mL(CF₃CO)₂O于50mLEtOAc中的溶液。完成添加后，在室温下进一步搅拌反应混合物2小时。过滤溶液，且将滤液蒸发到干燥。溶解残余物并且在EtOAc中蒸发两次。高真空干燥最终残余物，获得呈白色固体状的纯(2-1)。

5-甲氧基-2-硝基-4-(三氟乙酰氨基)苯甲酸(2-2)

在室温下搅拌7.55g(2-1)于80mL96％H₂SO₄中的悬浮液直到形成均质溶液为止。在搅拌下用冰浴冷却溶液，同时在冷却下逐滴添加2.03g90.6％发烟HNO₃于20mL96％H₂SO₄中的溶液。温度维持在10℃以下。完成添加后，进一步搅拌混合物10分钟，并且接着在剧烈搅拌下将其缓慢添加到200g冰上。用NaCl使混合物饱和并且用EtOAc(3×100mL)萃取。经合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，并且接着蒸发得到呈浅棕色固体状的纯(2-2)。

4-氨基-5-羟基-2-硝基苯甲酸(2-3)

在氩气下在100℃下搅拌6.94g(2-2)于35mL20％NaOH水溶液中的混合物过夜。将混合物冷却到室温。在冰浴冷却下向其中逐滴添加20mL12NHCl。完成添加后，蒸发溶液，并且用200mL无水EtOH萃取残余物。过滤掉固体NaCl，并且蒸发滤液得到呈深灰色固体状的(2-3)的粗HCl盐。

4-氨基-5-羟基-2-硝基苯甲酸乙酯(2-4)

将以上6.95g(2-3)的粗HCl盐溶解于250mL无水EtOH中。用无水HCl吹扫溶液直到几乎饱和，并且接着在80℃下搅拌36小时。蒸发溶剂，并且将残余物分配于200mLEtOAc与200mL盐水之间。用EtOAc(2×100mL)萃取水层。经合并的有机层用Na₂SO₄干燥，用2mLHOAc酸化，并且接着使其通过短硅胶管柱。管柱用1％HOAc/EtOAc洗脱。蒸发经合并的黄色洗脱份，得到呈红色粘性油状的粗(2-4)。

5-羟基-4-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-硝基苯甲酸乙酯(2-5)

在95℃下搅拌2.26粗(2-4)与2.1g对甲苯甲酰氯于25mL1,4-二噁烷中的混合物1.5小时。去除溶剂，并且残余物与EtOH一起蒸发两次并且接着与EtOAc一起蒸发两次。在60℃下高真空干燥最终残余物得到呈棕褐色固体状的粗(2-5)。

2-氯-3-羟基-4-(4-甲基苯甲酰氨基)-6-硝基苯甲酸乙酯(2-6)

搅拌3.35g(2-5)于100mL二噁烷中的悬浮液直到形成澄清溶液为止，并且接着添加70μL二异丙基胺(DIPA)。在50℃下搅拌溶液，同时添加1.96mLSO₂Cl₂。将反应混合物在氩气下在50℃下搅拌1小时，冷却到室温，用200mLEtOAc稀释，用水(3×100mL)洗涤，并且用MgSO₄干燥。蒸发溶剂并且在60℃下高真空干燥残余物得到呈棕色固体状的粗(2-6)。

7-氯-5-硝基-2-(对甲苯基)苯并噁唑-6-甲酸乙酯(2-7)

在室温下搅拌4.35g粗(2-6)与3.93gPh₃P于50mL无水THF中的混合物直到形成溶液为止。向其中添加6.7mL40％DEAD/甲苯，并且在70℃下搅拌混合物1小时。用50mLEtOH稀释混合物并且蒸发。通过硅胶管柱色谱用己烷-EtOAc作为洗脱剂分离残余物得到呈白色固体状的纯(2-7)。

5-氨基-7-氯-2-(对甲苯基)苯并噁唑-6-甲酸乙酯(2-8)

在60℃下在剧烈搅拌下加热1.17g(2-7)、1.07g铁粉和25mL冰HOAc的混合物3小时。用200mLEtOAc稀释反应混合物。使浆液通过硅藻土丸粒，并且所述硅藻土用EtOAc洗涤。使经合并的滤液通过较短硅胶管柱，并且所述管柱用EtOAc洗提。蒸发经合并的黄色洗提份，并且残余物从己烷-EtOAc中结晶得到呈亮黄色固体状的纯(2-8)。

2-(5-氨基-7-氯-2-(对甲苯基)苯并噁唑-6-基)丙-2-醇(2)

7.0mL3.0MMeMgCl/THF与6mLTHF的混合物在氩气下受保护，并且在剧烈搅拌下在冰浴中冷却。向其中逐滴添加886mg(2-8)于50mLTHF中的溶液。完成添加后，在0℃下搅拌混合物5分钟。在冰浴冷却和剧烈搅拌下向所述混合物中添加100mL饱和NH₄Cl。分离有机层并且用CH₂Cl₂(DCM)(3×100mL)萃取水层。用MgSO₄干燥经合并的有机层并且蒸发。通过硅胶管柱色谱用MeOH-DCM作为洗脱剂纯化粗产物并且接着从庚烷/DCM结晶得到呈灰白色固体状的纯(2)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:1.89(s,6H),2.41(s,3H),4.45(br,3H,NH₂和OH),6.81(s,1H),7.27(d,1H,J＝8.8Hz),8.07(d,1H,J＝8.4Hz)。

¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ:21.7,31.0,76.9,106.2,113.5,124.0,126.8,127.6,129.6,140.9,142.2,142.9,145.3,164.1。

LC-MS:317.0(MH)⁺,319.0[(M+2)H]⁺。

RAL消耗的表观二级速率常数：k_app：24,700(M^-1·h^-1)

RAL消耗的表观平衡常数：K_app：2.29×10⁶

RAL消耗的表观自由能变化：△G_app：-9.0(kcal/mol)

实例2.合成2-(5-氨基-7-氯-2-苯基苯并噁唑-6-基)丙-2-醇(3)。

4-苯甲酰氨基-5-羟基-2-硝基苯甲酸乙酯(3-1)

在95℃下搅拌2.26g粗4-氨基-5-羟基-2-硝基苯甲酸乙酯(2-4)与1.91g苯甲酰氯于25mL1,4-二噁烷中的混合物1小时。去除溶剂并且残余物用EtOH蒸发两次。残余物用EtOAc进一步蒸发两次，并且接着在60℃下高真空干燥得到呈棕褐色固体状的粗(3-1)。

4-苯甲酰氨基-2-氯-3-羟基-6-硝基苯甲酸乙酯(3-2)

搅拌3.23g(3-1)于100mL二噁烷中的悬浮液直到形成澄清溶液为止。向其中添加70μLDIPA，并且将溶液搅拌到50℃，继而添加2.03mLSO₂Cl₂。将反应混合物在氩气下在50℃下搅拌1小时，冷却到室温，用200mLEtOAc稀释，用水(3×100mL)洗涤，并且接着用MgSO₄干燥。蒸发溶剂并且在60℃下高真空干燥残余物得到呈棕色固体状的粗(3-2)。

7-氯-5-硝基-2-苯基苯并噁唑-6-甲酸乙酯(3-3)

在室温下搅拌3.74g(3-2)与3.93gPh₃P于50mL无水THF中的混合物直到形成溶液为止。向其中添加6.7mL40％DEAD/甲苯，并且在70℃下搅拌混合物1小时。用EtOH稀释混合物并且蒸发。通过硅胶管柱色谱用己烷-EtOAc作为洗脱剂分离残余物得到呈白色固体状的(3-3)。

5-氨基-7-氯-2-苯基苯并噁唑-6-甲酸乙酯(3-4)

在60℃下在剧烈搅拌下加热0.89g(3-3)、2.0g铁粉和25mL冰HOAc的混合物1.5小时。用200mLEtOAc稀释混合物。使浆液通过硅藻土丸粒，并且所述硅藻土用EtOAc洗涤。使经合并的滤液通过较短硅胶管柱，并且所述管柱用EtOAc洗提。蒸发经合并的黄色洗提份，并且残余物从己烷-EtOAc中结晶得到呈亮黄色固体状的纯(3-4)。

2-(5-氨基-7-氯-2-苯基苯并噁唑-6-基)丙-2-醇(3)

6mL3.0MMeMgCl/THF与6mLTHF的混合物在氩气下受保护，并且在剧烈搅拌下在冰浴中冷却。向其中逐滴添加638mg(3-4)于50mLTHF中的溶液。完成添加后，在0℃下搅拌混合物5分钟。在冷却和剧烈搅拌下向所述混合物中添加100mL饱和NH₄Cl。分离有机层并且用DCM(3×100mL)萃取水层。用MgSO₄干燥经合并的有机层并且蒸发。通过硅胶管柱色谱用MeOH-DCM作为洗脱剂纯化粗产物，并且接着从庚烷-DCM结晶得到呈浅黄色固体状的纯(3)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:1.92(s,6H),4.69(br,3H,NH₂和OH),6.87(s,1H),7.48-7.54(3H),8.21(m,2H)。

¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ:31.0,77.0,106.3,113.6,126.8,126.9,127.7,128.9,131.6,140.9,143.0,145.4,163.9。

LC-MS:303.1(MH)⁺,305.0[(M+2)H]⁺。

RAL消耗的表观二级速率常数：k_app：21,600(M^-1·h^-1)

RAL消耗的表观平衡常数：K_app：7.14×10⁶

RAL消耗的表观自由能变化：△G_app：-9.7(kcal/mol)

实例3.合成2-(6-氨基-4-氯-3-环丙基苯并异噁唑-5-基)丙-2-醇(4)。

(2-氯-4,6-二甲氧基苯基)环丙基甲酮(4-1)

用氩气保护28.28g1-氯-3,5-二甲氧基苯和17.8mL环丙烷碳酰氯于300mL无水1,2-二氯乙烷(DCE)中的溶液，并且在干冰/丙酮浴中冷却到-30℃到-40℃。在剧烈搅拌下向其中逐份添加32.4gAlCl₃粉末。完成添加后，在-30℃到-40℃下搅拌溶液30分钟，并且接着使其升温到室温。在进一步在室温下搅拌20分钟之后，在搅拌下将混合物添加到1kg冰上。用乙醚(3×300mL)萃取混合物。用MgSO₄干燥经合并的有机层并且蒸发。通过管柱色谱用己烷/EtOAc作为洗脱剂分离残余物得到呈白色固体状的纯(4-1)。

(2-氯-6-羟基-4-甲氧基苯基)环丙基甲酮(4-2)

用氩气保护13.45g(4-1)于100mL无水DCM中的溶液，并且在-78℃(干冰/丙酮浴)下在搅拌下冷却。向其中添加62mL1MBBr₃/DCM。完成添加后，在-78℃下进一步搅拌混合物1小时。在干冰/丙酮浴冷却和剧烈搅拌下向所述混合物中缓慢注入50mLMeOH。完成注入后，在78℃下进一步搅拌混合物10分钟，并且接着使其升温到室温。将所述混合物分配于500mLDCM与500mL盐水之间。分离有机层，用盐水(2×100mL)洗涤，并且接着与4.0gNaOH于300mL水中的溶液混合。在室温下搅拌1小时之后，在搅拌下用10mL12NHCl水溶液使混合物酸化。分离有机层，用MgSO₄干燥并且蒸发。通过硅胶管柱色谱用己烷-EtOAc作为洗脱剂分离残余物得到呈白色固体状的(4-2)。

(E)-(2-氯-6-羟基-4-甲氧基苯基)环丙基甲酮肟和(Z)-(2-氯-6-羟基-4-甲氧基苯基)环丙基甲酮肟(4-3)

10.38g(4-2)与15.95gNH₂OH·HCl于150mL无水吡啶中的混合物在氩气下受保护，并且在80℃下搅拌20小时。蒸发溶剂，并且将残余物分配于400mL0.1NHCl/盐水与400mLEt₂O之间。分离有机层，用水(2×50mL)洗涤，用MgSO₄干燥并且蒸发。残余物从庚烷-EtOAc中结晶得到呈白色固体状的纯(4-3)。

(E)-(2-氯-6-羟基-4-甲氧基苯基)环丙基甲酮O-乙酰基肟和(Z)-(2-氯-6-羟基-4-甲氧基苯基)环丙基甲酮O-乙酰基肟(4-4)

在搅拌下在室温下向9.75g(4-3)于40mLEtOAc中的悬浮液中添加6.5mLAc₂O。完成添加后，在室温下搅拌混合物1小时。向其中添加50mLMeOH和20mL吡啶，并且在室温下搅拌混合物30分钟。蒸发溶剂，并且将残余物分配于300mL1NHCl/盐水与300mLEtOAc之间。分离有机层，用水(2×50mL)洗涤，用MgSO₄干燥并且蒸发得到呈浅棕色油状的粗(4-4)。

4-氯-3-环丙基-6-甲氧基苯并异噁唑(4-5)

粗(4-4)在氩气下受保护，并且于油浴中在150℃下加热3小时。通过硅胶管柱色谱使用己烷-EtOAc作为洗脱剂纯化粗产物得到呈浅棕褐色固体状的纯(4-5)。

4-氯-3-环丙基苯并异噁唑-6-醇(4-6)

7.61g(4-5)于75mL无水DCM中的溶液在氩气下受保护，并且于干冰/丙酮浴中冷却到-78℃。在剧烈搅拌下向其中逐滴添加含80mL1MBBr₃的DCM。完成添加后，使混合物升温到室温，并且接着在室温下搅拌1小时。于干冰/丙酮浴中将混合物再次冷却到-78℃。在剧烈搅拌下向其中添加20mLMeOH。完成添加后，使反应混合物升温到室温，并且接着分配于1.5L盐水与1.5LEtOAc之间。分离有机层，并且用EtOAc(2×300mL)萃取水层。经合并的有机层用MgSO₄干燥，并且使其通过用EtOAc洗提的较短硅胶管柱。蒸发经合并的洗提份得到呈浅棕色油状的纯(4-6)，其在静置后固化。

三氟甲烷磺酸4-氯-3-环丙基苯并异噁唑-6-基酯(4-7)

6.88g(4-6)与4mL吡啶于50mLDCM中的混合物在氩气下受保护并且在0℃下于冰浴中搅拌。在剧烈搅拌下向其中逐滴添加6.73mLTf₂O。完成添加后，使混合物升温到室温。在室温下进一步搅拌10分钟之后，将混合物分配于200mL1NHCl与300mLDCM之间。分离有机层，依次用100mL1NHCl、100mL盐水、100mL5％NaHCO₃水溶液以及100mL盐水洗涤，用MgSO₄干燥并且接着蒸发。通过管柱色谱用己烷-EtOAc作为洗脱剂纯化残余物得到呈灰白色固体状的纯(4-7)。

(4-氯-3-环丙基苯并异噁唑-6-基)氨基甲酸叔丁酯(4-8)

用氩气净化8.02g(4-7)、2.87g氨基甲酸叔丁酯、2.37gtBuONa、1.08g三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd₂dba₃)、2.0g2-二-叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯(叔丁基Xphos)以及7g分子筛于120mL无水甲苯中的混合物，并且接着在110℃下在剧烈搅拌下加热20分钟。用300mLEtOAc稀释反应混合物，并且使其通过硅藻土丸粒，所述丸粒接着用EtOAc洗涤。蒸发经合并的溶液并且通过硅胶管柱色谱用己烷-EtOAc作为洗脱剂分离残余物得到呈浅棕色油状的粗(4-8)。

6-氨基-4-氯-3-环丙基苯并异噁唑(4-9)

将4.09g粗(4-8)溶解于10mLDCM中，继而添加10mLTFA。在室温下搅拌混合物30分钟。去除溶剂，并且将残余物分配于200mLDCM与200mL10％NaHCO₃之间。分离有机层，用水(2×50mL)洗涤，用MgSO₄干燥并且蒸发。通过硅胶管柱色谱用己烷-EtOAc作为洗脱剂分离残余物得到呈白色固体状的纯(4-9)。

5-溴-4-氯-3-环丙基苯并异噁唑-6-基胺(4-10)和7-溴-4-氯-3-环丙基苯并异噁唑-6-基胺(6-1)

在剧烈搅拌下在室温下向1.96g(4-9)于100mLDCM中的溶液中以小份添加1.67g固体NBS。完成添加后，在室温下进一步搅拌混合物30分钟，用100mLDCM稀释，依次用10％NaHSO₃水溶液(200mL)和水(2×200mL)洗涤，用MgSO₄干燥，并且蒸发得到1:1(4-10)与(6-1)呈棕褐色油状的混合物，其静置时固化。

6-氨基-4-氯-3-环丙基苯并异噁唑-5-甲腈(4-11)和6-氨基-4-氯-3-环丙基苯并异噁唑-7-甲腈(6-2)

用氩气净化2.72g(4-10)与(6-1)的混合物、1.70gCuCN以及3.62gCuI于25mL无水DMF中的悬浮液，并且接着在110℃下于油浴中在剧烈搅拌下加热15小时。将混合物冷却到室温。向其中添加100mL30％NH₃水溶液。在室温下搅拌1小时之后，混合物用300mL水稀释并且用EtOAc(2×500mL)萃取。经合并的有机层用水(3×200mL)洗涤，用MgSO₄干燥并且蒸发。通过硅胶管柱色谱用己烷-EtOAc作为洗脱剂分离残余物得到呈浅黄色固体状的(4-11)和呈浅棕褐色固体状的(6-2)。

4-氯-5-氰基-3-环丙基-6-(三苯甲基氨基)苯并异噁唑(4-12)

在搅拌下在室温下向435mg(4-11)与700μLTEA于20mLDCM中的混合物中以小份添加1.09g固体三苯甲基氯。完成添加后，在室温下进一步搅拌混合物30分钟。反应混合物用300mLDCM稀释，用水(4×200mL)洗涤，用MgSO₄干燥并且接着蒸发。通过硅胶管柱色谱用DCM作为洗脱剂分离残余物得到呈白色固体状的纯(4-12)。

4-氯-3-环丙基-6-(三苯甲基氨基)苯并异噁唑-5-甲醛(4-13)

在冰浴中在搅拌下冷却481mg(4-12)于13mL无水THF中的溶液。向其中逐滴添加7mL1MDIBAL/甲苯。完成添加后，在0℃下搅拌反应混合物2.5小时。用100mL1％酒石酸水溶液淬灭反应物，并且用DCM(3×100mL)萃取混合物。有机层用水(3×100mL)洗涤，用MgSO₄干燥并且蒸发。使残余物溶解于DCM中并且吸附于硅胶上。风干混合物并且将其通过硅胶管柱色谱用己烷-EtOAc作为洗脱剂分离得到呈黄色固体状的粗(4-13)。

1-[4-氯-3-环丙基-6-(三苯甲基氨基)苯并异噁唑-5-基]乙醇(4-14)

将257.8mg以上粗(4-13)溶解于10mL无水THF中，并且在0℃(冰浴)下在搅拌下将所述溶液添加到2.0mL3MMeMgCl/THF与2mL无水THF的混合物中。完成添加后，在0℃下进一步搅拌混合物5分钟，并且接着在冰浴冷却下用100mL5％NH₄Cl淬灭。混合物用DCM(3×100mL)萃取，用MgSO₄干燥并且蒸发。通过硅胶管柱色谱用己烷-EtOAc作为洗脱剂分离残余物得到呈白色固体状的纯(4-14)。

1-[4-氯-3-环丙基-6-(三苯甲基氨基)苯并异噁唑-5-基]乙酮(4-15)

在室温下在剧烈搅拌下向150.5mg(4-14)于20mL无水DCM中的溶液中以小份添加271mg固体戴斯-马丁高碘烷(1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮，DMP)。完成添加后，在室温下进一步搅拌反应混合物10分钟。反应混合物用300mLDCM稀释，用水(4×200mL)洗涤，用MgSO₄干燥并且蒸发。通过硅胶管柱色谱用己烷-EtOAc作为洗脱剂分离残余物得到呈浅黄色固体状的纯(4-15)。

1-(6-氨基-4-氯-3-环丙基苯并异噁唑-5-基)乙酮(4-16)

在搅拌下在室温下向182mg(4-15)于20mL无水DCM中的溶液中逐滴添加2mLTFA。将所述溶液在室温下搅拌10分钟，用200mLDCM稀释，用水(4×100mL)洗涤，用MgSO₄干燥并且蒸发得到呈白色固体状的粗(4-16)。

2-(6-氨基-4-氯-3-环丙基苯并异噁唑-5-基)丙-2-醇(4)

将174.7mg粗(4-16)溶解于20mL无水THF中，并且在0℃(冰浴)下将溶液逐滴添加到2.5mL3MMeMgCl/THF与2mLTHF经充分搅拌的混合物中。完成添加后，在0℃下进一步搅拌混合物5分钟。在冰浴冷却和搅拌下向其中逐滴添加100mL5％NH₄Cl水溶液。混合物用DCM(3×100mL)萃取，用MgSO₄干燥并且蒸发。粗产物通过硅胶管柱色谱用MeOH-DCM作为洗脱剂纯化并且接着从庚烷-DCM结晶而得到呈白色固体状的纯(4)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:1.10(m,2H),1.20(m,2H),1.91(s,6H),2.18(m,1H),4.28(br,2H,NH₂),6.57(s,1H)。

¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ:8.68,9.35,30.0,77.4,97.4,121.2,125.1,133.1,145.7,149.3,166.4。

LC-MS:266.9(MH)⁺,269.0[(M+2)H]⁺。

RAL消耗的表观二级速率常数：k_app：31,700(M^-1·h^-1)

RAL消耗的表观平衡常数：K_app：>2×10⁷

RAL消耗的表观自由能变化：△G_app：<-10(kcal/mol)

实例4.合成2-(6-氨基-4-氯-3-环丙基苯并异噁唑-7-基)丙-2-醇(6)。

1-(6-氨基-4-氯-3-环丙基-苯并异噁唑-7-基)乙酮(6-3)

在搅拌和冰浴冷却下向636mg(6-2)与43mgCuI的混合物中缓慢添加8.16mL3MMeMgCl/THF。悬浮液在氩气下受保护并且在70℃下于油浴中加热15分钟。在冰浴中将混合物冷却到0℃。向其中添加136mLMeOH，继而2.17g固体NH₄Cl和13.6mL水。在搅拌下使混合物升温到室温得到澄清溶液，其吸附在硅胶上，经风干并且通过硅胶管柱色谱用己烷-EtOAc作为洗脱剂分离得到呈黄色固体状的(6-3)。

2-(6-氨基-4-氯-3-环丙基苯并异噁唑-7-基)丙-2-醇(6)

1.54mL3MMeMgCl/THF与5mL无水THF的混合物在氩气下受保护并且在冰浴冷却下搅拌。在剧烈搅拌下向其中添加387.1mg(6-3)于15mL无水THF中的溶液。完成添加后，在0℃下进一步搅拌溶液20分钟。在冰浴冷却和剧烈搅拌下向其添加100mLNH₄Cl饱和水溶液。使混合物升温到室温并且用DCM(3×100mL)萃取。用MgSO₄干燥经合并的有机层并且蒸发。粗产物通过硅胶管柱色谱用MeOH-DCM作为洗脱剂纯化，并且从庚烷-DCM结晶而得到呈浅棕褐色固体状的纯(6)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:1.12(m,2H),1.18(m,2H),1.78(s,6H),2.17(m,1H),4.86(br,2H,NH₂),6.60(s,1H)。

¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ:8.81,9.26,30.1,74.1,112.7,114.4,121.8,131.3,143.8,148.6,166.1。

LC-MS:267.0(MH)⁺,268.9[(M+2)H]⁺。

RAL消耗的表观二级速率常数：k_app：12,700(M^-1·h^-1)

RAL消耗的表观平衡常数：K_app：3.35×10⁶

RAL消耗的表观自由能变化：△G_app：-9.2(kcal/mol)

实例5.合成2-(5-氨基-7-氯-3-环丙基苯并异噁唑-6-基)丙-2-醇(5)。

环丙烷甲酸甲氧基甲基酰胺(5-1)

在室温下搅拌9.75gN,O-二甲基羟胺盐酸盐和9.7mL吡啶于200mLDCM中的悬浮液10分钟，并且接着在冰浴中在搅拌下冷却。在剧烈搅拌下向其中逐滴添加9.03mL环丙烷碳酰氯于40mLDCM中的溶液。完成添加后，在0℃下搅拌混合物30分钟，并且接着在室温下搅拌1小时。所述溶液用100mLDCM稀释，用盐水(3×200mL)洗涤，并且用MgSO₄干燥。蒸发溶剂，并且真空蒸馏残余物。在43℃/1mmHg到45℃/1mmHg下收集的洗提份得到呈无色液体状的(5-1)。

2-(3-氯-4-氟苯基)-1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷(5-2)

7.3g3-氯-4-氟苯胺于100mL无水THF中的溶液在氩气下受保护并且在-78℃(干冰/丙酮浴)下冷却。在剧烈搅拌下向其中缓慢添加含21mL2.5MnBuLi的己烷。完成添加后，在-78℃下进一步搅拌悬浮液10分钟。在剧烈搅拌下向后者中缓慢添加6.65mL氯三甲基硅烷(TMSCl)。完成添加后，在-78℃下进一步搅拌混合物30分钟。在剧烈搅拌下向后者中再次添加24mL2.5MnBuLi，继而添加7.65mLTMSCl。在-78℃下搅拌混合物30min，并且接着使其升温到室温。去除溶剂，并且真空蒸馏残余物。合并在低于95℃/1mmHg下收集的洗提份，得到呈无色液体状的(5-2)。

(5-氨基-3-氯-2-氟苯基)(环丙基)甲酮(5-3)

于干冰/丙酮浴中在氩气下将9.11g(5-2)于100mL无水THF中的溶液冷却到-78℃。在剧烈搅拌下向其中逐滴添加含15.7mL2.5MnBuLi的己烷。完成添加后，在-78℃下搅拌混合物2小时。在搅拌下向其中缓慢添加5.2g(5-1)。完成添加后，在-78℃下搅拌反应混合物1小时，并且接着使其升温到室温。在搅拌下将反应混合物倒入400mL冷1:1MeOH/1NHCl中。在进一步搅拌30分钟之后，用DCM(3×200mL)萃取混合物。经合并的有机层用MgSO₄干燥并且蒸发得到呈浅棕色油状的粗(5-3)。

N-[3-氯-5-(环丙基羰基)-4-氟苯基]乙酰胺(5-4)

将粗(5-3)(6.09g)溶解于100mLDCM中。在冰浴冷却和剧烈搅拌下向其中依次添加6mL乙酸酐(Ac₂O)和9.6mL三乙胺(TEA)。完成添加后，在室温下进一步搅拌反应混合物1小时，用200mLDCM稀释，并且用0.1NHCl(3×200mL)洗涤。用MgSO₄干燥有机层并且蒸发。通过硅胶管柱色谱用己烷-EtOAc作为洗脱剂纯化粗产物，并且接着从己烷-EtOAc结晶得到呈白色固体状的纯(5-4)。

(E)-N-{3-氯-5-[环丙基(羟亚胺基)甲基]-4-氟苯基}乙酰胺和(Z)-N-{3-氯-5-[环丙基(羟亚胺基)甲基]-4-氟苯基}乙酰胺(5-5)

在50℃下搅拌2.28g(5-4)、3.1gNH₂OH·HCl、30mL吡啶以及30mLEtOH的混合物22小时。蒸发EtOH，并且将残余物分配于200mLEt₂O与200mL1NHCl/盐水之间。分离有机层，用水(2×20mL)洗涤，用MgSO₄干燥并且蒸发得到呈灰白色非晶形固体状的纯(5-5)。

N-(7-氯-3-环丙基苯并异噁唑-5-基)乙酰胺(5-6)

用氩气保护2.01g(5-5)于40mL无水DMF中的溶液并且在冰浴冷却下搅拌。在剧烈搅拌下向其中以小份添加含1.48g60％NaH的矿物油。完成添加后，在室温下搅拌反应混合物1.5小时，并且接着在搅拌下将其小心地添加到300mL饱和NaHCO₃与300mLEtOAc的混合物中。分离有机层，用水(3×50mL)洗涤，用MgSO₄干燥并且蒸发。通过管柱色谱用己烷-EtOAc作为洗脱剂分离残余物得到呈白色固体状的纯(5-6)。

乙酰基(7-氯-3-环丙基苯并异噁唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(5-7)

在室温下搅拌789.3mg(5-6)、808mgBoc₂O以及38mgDMAP于40mL无水DCM中的混合物1小时。蒸发溶剂得到呈白色固体状的粗(5-7)。

(7-氯-3-环丙基苯并异噁唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(5-8)

将以上粗(5-7)溶解于100mLMeOH中。用0.1mL25wt.％NaOMe/MeOH使溶液碱化，并且接着在室温下搅拌30分钟。向所述溶液中添加1g固体NH₄Cl，并且蒸发溶剂。将残余物分配于300mL0.1NHCl/盐水与300mLEtOAc之间。分离有机层，依次用100mL0.1NHCl/盐水、100mL水、100mL饱和NaHCO₃以及100mL水洗涤，用MgSO₄干燥并且蒸发。残余物从庚烷-EtOAc中结晶得到呈白色固体状的纯(5-8)。

5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-7-氯-3-环丙基苯并异噁唑-6-甲酸(5-9)

770mg(5-8)于50mL无水THF中的溶液在氩气下受保护，并且在干冰/丙酮浴冷却下搅拌。在剧烈搅拌下向其中逐滴添加5.9mL1.7MtBuLi/戊烷。完成添加后，在-78℃下进一步搅拌混合物5分钟。在剧烈搅拌下向后者中一次性添加7.2g新压碎的干冰。在-78℃下搅拌混合物5分钟，并且接着使其升温到室温。将反应混合物分配于300mL1NHCl/盐水与300mLEtOAc之间。分离有机层，用100mL0.1NHCl/盐水洗涤，用MgSO₄干燥并且蒸发。通过硅胶管柱色谱用己烷/EtOAc/HOAc作为洗脱剂分离残余物得到呈灰白色泡沫状的(5-9)。

5-[(叔丁氧基羰基)氨基-7-氯-3-环丙基苯并异噁唑-6-甲酸甲酯(5-10)

在冰浴冷却下搅拌815mg(5-9)和5mLMeOH于10mLDCM中的溶液。在搅拌下向其中逐滴添加含2.31mL2M三甲基硅烷基重氮甲烷(TMSCHN₂)的己烷。完成添加后，在室温下搅拌溶液10分钟并且蒸发。将残余物溶解于100mLDCM中，并且使所述溶液通过较短硅胶管柱。所述管柱用MeOH-DCM洗提，并且蒸发经合并的洗提份得到呈灰白色固体状的(5-10)。

5-氨基-7-氯-3-环丙基苯并异噁唑-6-甲酸甲酯(5-11)

在冰浴冷却下搅拌813mg(5-10)于10mLDCM中的溶液。在搅拌下向其中逐滴添加10mLTFA。完成添加后，在室温下搅拌混合物30分钟并且蒸发。将残余物分配于200mL饱和NaHCO₃与200mLEtOAc之间。分离有机层，用水(2×50mL)洗涤，用MgSO₄干燥并且蒸发得到呈黄色油状的(5-11)，其在静置时固化。

2-(5-氨基-7-氯-3-环丙基苯并异噁唑-6-基)丙-2-醇(5)

7.73mL3MMeMgCl/THF于6mL无水THF中的溶液在氩气下受保护并且在冰浴冷却下搅拌。在剧烈搅拌下向其中逐滴添加620mg(5-11)于50mL无水THF中的溶液。完成添加后，使混合物升温并且接着在室温下搅拌1小时。在搅拌和冰浴冷却下小心地将混合物添加到300mLNH₄Cl饱和水溶液中。混合物用DCM(3×100mL)萃取，用MgSO₄干燥并且蒸发。通过硅胶管柱色谱用MeOH-DCM作为洗脱剂纯化粗产物，并且接着从庚烷-DCM结晶得到呈灰白色固体状的纯(5)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:1.10(m,2H),1.15(m,2H),1.91(s,6H),2.09(m,1H),4.33(br,3H,NH₂和OH),6.70(s,1H)。

¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ:7.11,7.25,30.7,77.1,105.6,113.7,120.4,132.5,144.4,155.4,160.5。

LC-MS:267.1(MH)⁺,269.1[(M+2)H]⁺。

RAL消耗的表观二级速率常数：k_app：35,300(M^-1·h^-1)

RAL消耗的表观平衡常数：K_app：>2×10⁷

RAL消耗的表观自由能变化：△G_app：<-10(kcal/mol)

实例6.动力学和平衡参数的定义

与RAL消耗化学过程相关的参数如下：

k_app：药物的RAL消耗的表观二级速率常数。

K_app：药物的RAL消耗的表观平衡常数。

△G_app：药物的RAL消耗的表观自由能变化。

ΔG_app＝-RTlnK_app(2)

K_环：从亚胺到氧杂缩醛胺(闭环)的互变异构的平衡常数。

ΔG_环：从亚胺到氧杂缩醛胺(闭环)的互变异构的自由能变化。

ΔG_环＝-RTlnK_环(4)

实例7.测定视杆外节中的k_app、K_app以及△G_app。

使冷冻的牛视杆外节制剂(64μM视蛋白)解冻并且使其彻底涡旋。将这一样品的200μL等分试样转移到0.5mL艾本德(Eppendorf)试管中。向其添加于EtOH中的10μL20mM药物储备溶液，并且使混合物涡旋1分钟。试管在37℃下于赛默科技公司(ThermoScientific)微处理器控制280系列水浴中培育3分钟，之后添加于EtOH中的5μL新制2.4mMRAL溶液(药物与RAL的标称起始浓度分别是1.00mM和60μM)。涡旋1分钟后，随时间在37℃下培育试管。定期取得反应混合物的等分试样(每份25μL)并且将其添加到0.5mL艾本德试管中的10mg固体NaBH₄上。向后者中小心地添加400μL2:1(v/v)EtOH/HOAc。将减小体积的混合物涡旋1分钟并且离心。分离上清液，并且通过HPLC使用标准HPLC方法进行分析：

仪器：HPLC-PE-97

管柱：沃特斯森菲尔(WatersSunfire)C₁₈3.5μm/4.6mm×100mm管柱(目录号186002553)

溶剂A：0.05％HCOOH/95％HPLC级水/5％HPLC级MeCN

溶剂B：0.05％HCOOHHPLC级MeCN

泵程序：0分钟到3分钟5％到100％B，3分钟到30分钟100％B，31分钟到32分钟100％到5％B，32分钟到35分钟5％B

流动速率：1mL/min

检测器波长：329nm和250nm

参考波长：400nm

注入体积：50μL。

RAL消耗百分比通过标准化ROL和Re-RAL-药物峰积分，接着将其相对于反应时间绘制来计算。根据拟一级动力学的RAL消耗曲线的最小平方拟合产生所观察到的一级速率常数k_观察，并且k_app根据k_观察＝k_app[药物]计算。K_app由游离RAL、游离药物以及RAL-药物的平衡浓度根据等式(1)计算。ΔG_app根据等式(2)计算。

表1.在37℃下含有64μM视蛋白的视杆外节制剂中化合物的RAL消耗。

^aRAL消耗的表观二级速率常数。^bRAL消耗的表观平衡常数。^cRAL消耗的表观自由能变化。

等效物

所属领域的技术人员顶多使用常规实验即可认识到或能够确定本文中所描述的特定实施例和方法的许多等效物。此类等效物打算被本发明的范围包涵。

本文中所引用的所有专利、专利申请以及文献参考都特此以引用的方式明确地并入。

Claims

1.一种式(A)化合物，

或其医药学上可接受的盐，其中：

A'和R'与其所连接的两个相邻碳原子一起形成含有一个氮原子和一个氧原子的五元杂芳基环，其中所述杂芳基环经X'取代，其中“1”、“2”、“3”、“4”、“5”以及“6”指示所述杂芳基环与苯环的连接点，其限制条件是当所述杂芳基环是时，那么R₁是C(D)₂OH，R₂不存在并且X'不存在，并且当所述杂芳基环是时，那么R₁不存在，R₂是NH₂并且X'不存在；

R₁是C(D)₂OH，或当A'和R'与其所连接的所述两个相邻碳原子一起形成时，R₁不存在；

R₂是NH₂，或当A'和R'与其所连接的所述两个相邻碳原子一起形成时，R₂不存在；

每一D独立地是C₁-C₆烷基或C₃-C₆环烷基，或两个D与其所连接的碳原子一起形成选自以及的C₃-C₆碳环或饱和杂环，其中“*”指示所述两个D所连接的碳原子的位置；

X'是C₁-C₁₀烷基、经C₃-C₆环烷基取代的C₁-C₁₀烷基、C₃-C₆环烷基、芳基、经C₁-C₆烷基取代的芳基或C₁-C₆烷氧基，或当A'和R'与其所连接的所述两个相邻碳原子一起形成时，X'不存在；

n是0、1或2，其限制条件是当X'是苯基时，n不为0；以及

2.根据权利要求1所述的化合物，其中A'和R'与其所连接的所述两个相邻碳原子一起形成含有一个氮原子和一个氧原子的五元杂芳基环，其中所述杂芳基环经X'取代，并且X'是C₁-C₁₀烷基、经C₃-C₆环烷基取代的C₁-C₁₀烷基、C₃-C₆环烷基、芳基、经C₁-C₆烷基取代的芳基或C₁-C₆烷氧基。

3.根据权利要求2所述的化合物，其中X'是C₃-C₆环烷基、芳基或经C₁-C₆烷基取代的芳基。

4.根据权利要求2所述的化合物，其中X'是C₁-C₁₀烷基、经C₃-C₆环烷基取代的C₁-C₁₀烷基或C₁-C₆烷氧基。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中A'和R'与其所连接的所述两个相邻碳原子一起形成并且R₁不存在，R₂是NH₂并且X'不存在，或一起形成并且R₁是C(D)₂OH，R₂不存在并且X'不存在。

6.根据权利要求5所述的化合物，其中每一D独立地是C₁-C₆烷基。

7.根据权利要求6所述的化合物，其中n是0。

8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(I)化合物：

或其医药学上可接受的盐，其中：

n₁是1或2；

每一D独立地是C₁-C₆烷基或C₃-C₆环烷基，或两个D与其所连接的碳原子一起形成选自以及的C₃-C₆碳环或饱和杂环，其中“*”指示所述两个D所连接的碳原子的位置。

9.根据权利要求8所述的化合物，其中X是C₃-C₆环烷基、芳基或经C₁-C₆烷基取代的芳基。

10.根据权利要求8所述的化合物，其中每一D独立地是C₁-C₆烷基。

11.根据权利要求8所述的化合物，其中n₁是1。

12.根据权利要求8所述的化合物，其中每一T₁独立地是卤素。

13.根据权利要求8所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)：

或其医药学上可接受的盐，其中：

n₁是1或2；

14.根据权利要求13所述的化合物，其中X是C₃-C₆环烷基、芳基或经C₁-C₆烷基取代的芳基；每一T₁独立地是F、Cl、甲基、环丙基、环丁基或氰基；并且每一D是甲基。

15.根据权利要求14所述的化合物，其中X是芳基、经甲基取代的芳基、环丙基；n₁是1；并且T₁是Cl。

16.根据权利要求15所述的化合物，其选自由以下各者组成的群组：

或其医药学上可接受的盐。

17.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(II)：

或其医药学上可接受的盐，其中：

U和Z中的一者是C(D)₂OH，并且另一者是NH₂；

n₂是0、1或2；以及

18.根据权利要求17所述的化合物，其中每一D独立地是C₁-C₆烷基。

19.根据权利要求17所述的化合物，其中n₂是0。

20.根据权利要求17所述的化合物，其中每一T₂独立地是卤素。

21.根据权利要求17所述的化合物，其中Z是C(D)₂OH；U是NH₂；每一D是甲基；并且n₂是0。

22.根据权利要求17所述的化合物，其中Z是NH₂；U是C(D)₂OH；每一D是甲基；并且n₂是0。

23.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下各者组成的群组：

或其医药学上可接受的盐。

24.一种医药组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐以及医药学上可接受的载剂。

25.根据权利要求24所述的医药组合物，其包含选自由以下各者组成的群组的化合物：

或其医药学上可接受的盐以及医药学上可接受的载剂。

26.根据权利要求24所述的医药组合物，其包含选自由以下各者组成的群组的化合物：

或其医药学上可接受的盐以及医药学上可接受的载剂。

27.一种在有需要的个体中治疗视网膜疾病或病症、减轻其症状或降低罹患其的风险的方法，所述视网膜疾病或病症涉及A2E和/或脂褐质在视网膜组织中的积聚或响应于氧化应激通过RPE细胞的VEGF信号传导，所述方法包含向所述个体投与包含治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐的医药组合物。

28.根据权利要求27所述的方法，其中所述视网膜疾病或病症是黄斑变性。

29.一种组合物，其供用于在有需要的个体中治疗视网膜疾病或病症、减轻其症状或降低罹患其的风险的方法中使用，所述视网膜疾病或病症涉及A2E和/或脂褐质在视网膜组织中的积聚或响应于氧化应激通过RPE细胞的VEGF信号传导，其中所述组合物包含根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐。

30.根据权利要求29所述的组合物，其中所述视网膜疾病或病症是黄斑变性。

31.一种根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐在制造药剂中的用途，所述药剂用于在有需要的个体中治疗视网膜疾病或病症、减轻其症状或降低罹患其的风险，所述视网膜疾病或病症涉及A2E和/或脂褐质在视网膜组织中的积聚或响应于氧化应激通过RPE细胞的VEGF信号传导。

32.根据权利要求31所述的用途，其中所述视网膜疾病或病症是黄斑变性。