JPH04134083A

JPH04134083A - ４―アミノ―５，６，７，８―テトラヒドロチエノ〔２，３―ｂ〕キノリン誘導体

Info

Publication number: JPH04134083A
Application number: JP25195790A
Authority: JP
Inventors: Ikuo Kimura; 育夫木村; Atsushi Kijino; 敦来住野; Akihiro Imai; 章博今井; Masateru Yasumura; 正照安村
Original assignee: Hodogaya Chemical Co Ltd
Current assignee: Hodogaya Chemical Co Ltd
Priority date: 1990-09-25
Filing date: 1990-09-25
Publication date: 1992-05-07

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は新規なキノリン誘導体または薬学上許容されう
るその酸付加塩に関するものである。さらに詳しくは、
優れたアセチルコリンエステラーゼ阻害作用、カリウム
チャンネル遮断作用等を有し、老年痴呆により低下した
神経機能を賦活させる治療剤として有用な４−アミノ−
５，６，７８−テトラヒドロチェノ（２，３−ｂ）キノ
リン誘導体または薬学上許容されうるその酸付加塩に関
する。

（従来技術及び発明が解決しようとする問題点）近年、
平均寿命の延びにともない、老人が増加し、それととも
に老人の疾病が急増している。特に寝たきり老人、痴呆
老人の増加は重大な社会活性の低下をもたらしつつあり
、このままいくと、紀元２０００年には痴呆老人は１１
３万人になり大きな社会問題になるといわれている。

この老年痴呆については、現在数多くの研究がなされて
いる。例えば神経伝達物質の前駆体や類似物、調節物質
、拮抗物質などを投与して、神経機能を調節しようとい
う試みがある。こうした動きでもっとも顕著なのは、コ
リン作動性ニューロン障害説に立つ試みである。具体的
には、アセチルコリンの前駆物質（コリン塩酸塩、レシ
チンなど）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（フィ
ゾスティグミン、ＴＨＡなど）、アセチルコリン受容体
刺激剤（アレコリンなど）などの投与である。

しかしながら現在のところ老年痴呆の治療薬として有用
で、かつ副作用の少ないものは見出されておらず、その
出現が期待されている。

（問題点を解決するための手段）本発明者らは、老年痴呆の治療剤を開発すべく、鋭意研
究を重ねた結果、−綴代（Ｉ）で示される化合物が、動
物の神経機能を賦活させ、記憶学習機能を促進させる、
優れた薬理効果を示すことを見出し、さらに研究を重ね
て本発明に至った。

すなわち、本発明は、−綴代（１）（式中、Ｒ，、Ｒ，はそれぞれ水素原子、炭素数１〜４
の直鎖および分枝アルキル基を表わす。ただしともに水
素原子となることはない。）で表わされる４−アミノ−
５，６，７，８−テトラヒドロチェノ（２，３−ｂ）キ
ノリン誘導体または薬学上許容されうるその酸付加塩に
存する。

式（１）において、Ｒ，、Ｒ，はそれぞれ水素原子、メ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、
ｎ−ブチル基、イソブチル基、５ｅｃ−ブチル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基を表わす。ただしともに水素原子になる
ことはない。

式（１）で表わされる化合物の塩類としては、例えば塩
酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸
塩等の無機酸塩、及びシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩、クエン酸塩、メクンスルホン酸塩等の有機酸塩
が挙げられる。式（１）の化合物及びその塩は水和物ま
たは溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの
水和物及び溶媒和物もまた本発明の化合物に含まれる。

本発明の化合物は、例えば ■　テトラヘドロン・レクーズ（Ｔｅ　ｔｒａｈｅｄｏ
ｒｎＬｅｔｔｅｒｓ）、　１２７７（１９６３）■　コ
レクション・オブ・チェコスロバック・ケミカル・コミ
ュニケーションズ（Ｃｏｌｌｅｃ、　Ｃｚｅｃｈ。

Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍｕｎ、）、　４２．２８０２（１
９７７）■　アクタ・ケミ力・スカンジナビ力（Ａｃｔ
ａＣｈｅｍｉｃａ　５ｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ）、　Ｂ
、　３３．３１３（１９７９）等に記載の方法、または
これに準する方法によって製造されるが、特に上記テト
ラヘドロン・レターズに記載の方法またはこれに準する
方法が好ましい。すなわち、−綴代（ｎ）（式中、Ｒ１，Ｒ２は、前述の通りである。）で表わさ
れる２−アミノ−３−シアノチオフェン誘導体（ｎ）と
シクロヘキサノンとを反応させ製造される。

２−アミノ−３−シアノチオフェン誘導体（ＩＩ）とシ
クロヘキサノンとの反応はルイス酸または脱水縮合剤の
存在下に行なうことが好ましい。ルイス酸としては塩化
アルミニウム、塩化亜鉛、四塩化チタン等を用いること
ができる。また、脱水縮合剤としては、ポリリン酸、ポ
リリン酸エチル等を使用することができる。

また、２−アミノ−３−シアノチオフェン誘導体（ｎ）
とシクロヘキサノンとの反応は、無溶媒または反応に不
活性な溶媒の存在下に行なわれる。

このような溶媒としてはトルエン、キシレン、塩化メチ
レン、クロロホルム、１．２−ジクロロエタン、ジメチ
ルホルムアミド等があげられる。反応温度は２０〜２０
０°Ｃ１好ましくは４０〜１８０°Ｃである。

出発原料である２−アミノ−３−シアノチオフェン誘導
体（ＩＩ）は、例えば ■　ケミーシェ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、）、９
９．９４■　公開昭５４−１４０７２５号公報等に記載
の方法、またはこれに準する方法によって合成すること
ができる。

このようにして得られる一般式（１）で示される化合物
は、優れたアセチルコリンエステラーゼ阻害作用、カリ
ウムチャンネル遮断作用等を有し、老年痴呆により低下
した神経機能を賦活させる治療剤として有用である。

明をさらに詳細に説明するが、本発明は、これらに限定
されるものではない。

実施例１４−アミノ−２，３−ジメチル−５，６，７゜８−テト
ラヒドロチェノ（２，３−ｂ）キノリン（化合物番号１
）の製造２−アミノ−３−シアノ−４，５−ジメチルチオフェン
４．５６ｇ（３３ミリモル）、シクロへキサノン２０ｍ
ｊ２（１９３ミリモル）、塩化亜鉛４．４ｇ（３２ミリ
モル）を混合し、窒素気流中加熱還流下２時間撹拌した
。初期はスラリー状態であるが、反応温度の上昇ととも
に、いったん均一溶液となり、さらに反応にしたがい生
成物の塩化亜鉛錯塩が析出してきた。室温まで冷却後、
この錯塩を分解するため、酢酸エチル２００ｍｊ２．２
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３００ｍｊ！を加え、室温に
て１時間撹拌した。不溶物を濾別分液後、水層を酢酸エ
チル２００ｍｊ２にて抽出した。酢酸エチル層を合わせ
た後、水洗、無水硫酸ナトリウムにて脱水、活性炭にて
脱色した。酢酸エチル層をエバポレーク−にて減圧上濃
縮した。結晶が析出し始めたところで、トルエン３００
ｍ１を加え、さらに約１００ｍｆになるまで濃縮した。

析出界を濾取、ヘキサンにて洗浄後、減圧乾燥（室温、
８時間）し目的物４．６０　ｇを得た。

収率　　　６０．１％融点　：　２１５〜２１６℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　
１．７１〜１．７９（４Ｈ，ｍ。

６．７−ＣＨｚ）、２．３２（３Ｈ，ｓ、３位−ＣＩ５
）、２．４２〜２．５１（２Ｈ，ｍ５−ＣＨ２）、２．
４５（３Ｈ，Ｓ、２位−ＣＩ５）、２．７１（２Ｈ，ｔ
、Ｊ＝５．８６Ｈｚ）。

５．５４（２Ｈ，ｂｒｓ、ＮＨｚ） ’　３Ｃ−ＮＭＲ（１５ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ’）δ
：　１３．０１　（３位−ＣｄＩ２．Ｑ）１４．３１　
（２位−ＣＨ３，Ｑ）　、２２．４９（Ｃ’＆Ｃ’、　
ｔ）　、２２．８８（Ｃ５，’ｔ）　。

３２、６２（Ｃｅ、　ｔ）　、　１１０．５３　（Ｃ２
，ｓ）　、　１１７．９４　（Ｃ３，ｓ）　、　１２４
．４３（Ｃ”、ｓ）　、　１２５．７３（Ｃ”、ｓ）　
、　１４７．４２（Ｃ’、ｓ）　、　１５２．８７（Ｃ
”、ｓ）、１５７．２７（Ｃ”、ｓ）、ＥＩＭＳ、ｍ／
ｅ　２３２（Ｍ”　　、ｂａｓｅ）。

２３１　ＩＲ（Ｎｕｊ　ｏｌ、　ｃｍ−’　）　：３５
００．３４５０．３１２５．１６４０．１６２０゜１５
６０．１５３０，１２８０．７３０実施例２４−アミノ−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒド
ロチェノ（２，３−ｂ）キノリン（化合物番号２）の製
造２−アミノ−３−シアノ−４−メチルチオフェン１．０
ｇ（７，２ミリミル）、シクロヘキサノン０．７１ｇ（
７，２ミリモル）、塩化亜鉛０．９８　ｇ（７，２ミリ
モル）を混合し、アルゴン気流中１５０°Ｃにて２時間
攪拌した。室温まで冷却し、酢酸エチル５０ｍ１を加え
固体を粉砕後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３０ｍ！を
加え、室温にて１時間攪拌した。不溶物を濾別分液後、
水層を酢酸エチル５０ｎ＋４２にて抽出した。酢酸エチ
ル層を合わせた後、水洗、無水硫酸マグネシウムにて脱
水した。

酢酸エチル層をエバポレーターにて減圧下約５ｍＩ！。

まで濃縮し、析出界を濾取した。４０°Ｃにて２４時間
熱風乾燥し目的物０．４５　ｇを得た。

収率　　　２８．７％融点　：　１４６〜１４７°Ｃ ’Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍ）Ｉｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ
：　１．７Ｑ〜１．８５（４Ｈ，ｍ。

６、７−ＣＨｚ）　、　２．４６　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝
６．２３１（ｚ、　５−ＣＨｚ）　、２．５７　（３Ｈ
，ｓ。

３位−ＣＩ（３）　、　２．７３（２）１．　ｔ＋　Ｊ
＝５．８６Ｈｚ）　、　５．６３　（２１１，ｂｒｓ、
　Ｎｌ２）　。

６．８６（ＩＨ，Ｓ、　２位−Ｈ） ’　”Ｃ−ＮＭＲ（１５ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
：　１７．８９　（３位−ＣＨ３，ｑ）。

２２．３ＨＣ６＆Ｃ７，ｔ）、２２．８３（Ｃ５・ｔ）
、３２．７３（Ｃ８，ｔ）１２９．８７（Ｃ”、ｓ）、
１４８．６２（Ｃ’、ｓ）、　　１５４．３４（ＣＩｌ
′′、５）１６０．３３（Ｃ”、ｓ）ＥＩＭＳ、ｍ／ｅ　２１８（Ｍ”　　、ｂａＳｅ）＋　
　２１７１Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、　　ＣＴｌ−’）：３５０
０、３４７５．３２５０．１６４０．１５６０．１５２
０．１２９０．７４０実施例３４−アミノ−２−エチル−３−メチル−５，６゜７．８
−テトラヒドロチェノ　［２，３−ｂ）キノリン（化合
物番号３）の製造２−アミノ−３−シアノ−４−メチルチオフェンの代わ
りに２−アミノ−３−シアノ−５−エチル−４−メチル
チオフェンを用い、実施例２と同様の操作を行ない、標
題化合物を得た。

収率　　　４１．７％融点　：　１５５〜１５７°Ｃ ’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ’）　　δ
：　１．１８（３＋１．　ｔ、　、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、
２位−ＧＨｚ−Ｃ１ｈ）、１．７０〜１．８０（４Ｈ，
ｍ、６．７−ＣＨｚ）。

２．４４〜２．５０（２Ｈ，ｍ、５−ＣＨｚ）５，２．
４６（３１１，ｓ、　３位−ＣＩ５）２．７１〜２．’
７６（４１（、ｍ、８−ＣＩ（２＆　２位−ＣＩｌ　Ｚ
Ｇ）１３）　、　５．５５　（２）１ｂｒｓ　　Ｎｌ２
）１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ’）　　
δ：　１４．３６　（３位−ＣＨ３，Ｑ）。

１５．７３　（２位−（：Ｈ２ＣＨ，、ｑ）、２０．８
５（２位−」ｚＣＨ３，ｔ）２２．６０（Ｃ６＆Ｃ７，
ｔ）、２３．１１（Ｃ５°ｔ）　、３２．７０（Ｃ”、
　ｔ）１１０．６８（Ｃ２，ｓ）、１１８．２１（Ｃ３
，ｓ）、１２３．７３（Ｃ”、ｓ）。

１３３．５４（Ｃ”、ｓ）、１４７．９５（Ｃ’、ｓ）
、　１５３．１２（Ｃ”、ｓ）。

１５７．４１　（Ｃ”、　ｓ）ＥＩＭＳ　ｍ／ｅ　２４８（Ｍ”　）、　２３１（ｂａ
ｓｅ）　　ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｌ’）：３５００．３
２７５，３１５０．１６４０，１５６０．１５３０．１
２８０，９４０，７３０実施例４４−アミノ−３−メチル−２−プロピル−５゜６．７．
８−テトラヒドロチェノ　（２，３−ｂ）キノリン（化
合物番号４）の製造２−アミノ−３−シアノ−４−メチルチオフェンの代わ
りに２−アミノ−３−シアノ−４−メチルー５−プロピ
ルチオフェンを用い、実施例２と同様の操作を行ない、
標題化合物を得た。

収率　　　５４．９％融点　：　１４２〜１４３°Ｃ１トＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ’）　　　δ
　：　　０．９２（３）１．ｔ、Ｊ・７．３２Ｈｚ、２
位−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）　＋　１．５８（２Ｈ，５ｅ
ｘｔｅｔ、　Ｊ＝７．３２Ｈｚ。

２位−ＣＨ２ＣＨｚＣＨ３）　、　１．７０”’１．８
２（４Ｈ，ｍ、６．７−ＣＩ（２）２．４２〜２．５１
（２８，ｍ、５−ＣＨｚ）　、２．４６（３Ｈ，ｓ、３
位−ＣＩ５）。

２．６８〜２．７２（４Ｈ，ｍ、８−ＣＨｚ＆　２位−
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）　、５．５５１２Ｈ，ｂｒｓ、Ｎ
Ｈｚ） ”　Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　
　δ：　１３．４２　（３位−ＣＨ３゜ｑ）　、　１４
．４７（２位−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，Ｑ）、２２．５２
（Ｃ６＆Ｃ’、　ｔ）２３．０５（Ｃ’、ｔ）、　２４
．０９（２位−ＣＨｚＣＨｚＣ）１３．ｔ）、２９．２
０（２位−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，ｔ）、３２．６８（Ｃ
８，ｔ）、１１０．５４（Ｃ２，ｓ）。

１１８．００（Ｃ３，ｓ）、　１２４．３０Ｇ”、ｓ）
、１３１．５８（Ｃ′ａ、ｓ）。

１４７．７４（Ｃ’、ｓ）、　１５３．０３（Ｃ”、ｓ
）、１５７．５４（Ｃ９ａ、ｓ）ＥＩＭＳ、ｍ／ｅ　２
６０（Ｍ”　）、　２３１（ｂａｓｅ）　ＩＲ（Ｎｕｊ
ｏｌ、ｃｌ’）：３５００．３２７５．３１５０，１６
４０，１５６０，１５３０，１２８０，９９０，７３０
実施例５４−アミノ−２−メチル−３−プロピル−５゜６７８−
テトラヒドロチェノ　（２，１−ｂ）キノリン（化合物
番号５）の製造２−アミノ−３−シアノ−４−メチルチオフェンの代わ
りに２−アミノ−３−シアノ−５−メチル−４−プロピ
ルチオフェンを用い、実施例２と同様の操作を行ない、
標題化合物を得た。

収率　　　７４．２％融点　：　１６８〜１７０°ＣＨ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　０
．９２（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ　３位−ＣＨ２Ｃ
ＨｚＣＨ＋）　＋　１．５８　（２Ｈ，５ｅｘｔｅｔ、
　Ｊ＝１．３２Ｈｚ３位−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）　、１
．７０〜１．８３（４Ｈ，ｍ、６．７−ＣＨ２）２．４
３〜２．５１（２Ｈ，ｍ、５−ＣＨｚ）　、２．４７（
３１（、ｓ、２位−ＣＩ５）。

２．６７〜２．７３（４Ｈ，ｍ、８−ＣＨｚ＆　３位−
ＣＬＣＨｚＣＨａ）１５．５４（２Ｈ，ｂｒｓ、　Ｎｌ
２）１３Ｃ−ＮＭＲ（１５Ｍ）ｌｚ、［１門５ｏ−ｄ’）δ
：　１３．１４　（２位−Ｃ１Ｑ）２０．５４　（３位
−ＣＬＣＬＣＬ、Ｑ）、２２゜４２（Ｃｂ＆Ｃ７，ｔ）
　。

２２．９４（Ｃ５，Ｔ）、　２３．４６（３位−ＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ３，ｔ）　、２９．０５（３位−ＣＨｚＣＨ
ｚＣＨｚ、　ｔ）　、３２．５５（Ｃ’、　ｔ）　、　
１１０．６０（Ｃ２，５）１１７．０９（Ｃ：Ｉ、ｓ）
、　１２６．７７（Ｃ”、５Ｌ１２９．ＩＨｃ”、ｓ）
。

１４６．７０（Ｃ’、ｓ）、　１５２．６３（Ｃ”、ｓ
）、１５７．６７（Ｃ９ａ、ｓ）ＥＩＭＳ、ｍ／ｅ　２
６０（Ｍ”　）＋　　２４５，２３１（ｂａｓｅ）、２
１６ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ、　ｃｍ−’）：３４Ｂ０，３２
７０，３１５０．１６４０，１６３０゜１５６０、１５
３０．１２８０．７３０実施例６４−アミノ−３−イソブチル−２−メチル−５６，７，
８−テトラヒドロチェノ　（２，３−ｂ）キノリン（化
合物番号６）の製造２−アミノ−３−シアノ−４−メチルチオフェンの代わ
りに２−アミノ−３−シアノ−４−イソブチル−５−メ
チルチオオフエンを用い、実施例２と同様の操作を行な
い、標題化合物を得た。

収率　　　９４．０％融点　：　２２０〜２２２°Ｃ ’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　
０．８８［６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５９）１ｚ、３位−Ｃ）
ｌｚｃ’）ｌ（ＣＬ）ｚ］　、１．７０〜１．８２（４
１（、ｍ、６，７．−ＣＬ）１．８６〜１．９１［ＩＨ
，ｍ、　３位−ＣＨ２Ｃ）Ｉ（ＣＨ３）２］　、２．３
３（３１１ｓ、　２位−ＣＩ５）　、　２．４５（２Ｈ
，ｔ、　Ｊ＝６．２３Ｈ２，５−Ｃ１１２）２．７０〜
２．７１（４Ｈ，ｍ、　３位−ＣＨｚＣＨ（ＣＩ（３）
ｚ　＆　８−ＣＨ２１５，４２（２）１．ｓ、ＮＨｚ） ’　”Ｃ−ＮＭＲ（１５ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｂ）δ
：　１３．７２　（２位−Ｃ１１３，Ｑ）。

２１．７１　（３位−ＣＨｚＣｌｌ（Ｃｌ１３）ｚ、ｑ
）、２２．４２（Ｃ６＆Ｃ７，ｔ）。

２２．９５（Ｃ５，Ｔ）、　２９．５７（３位−ｃｏ２
ｃｏ（ｃｏ：＋）ｚ、ｔ）、３２．５５（ＣＢ、　ｔ）
、３５．２８（３位−ＣＨｚＣｌｌ（ＣＨｓ）ｚ、ｄ）
、１１０．６６（Ｃ”、５）１１７．０９（Ｃ３，ｓ）
、　　１２７．２９（Ｃ３ａ、ｓ）、１２８．４６（Ｃ
４ａ、５）１４６．７７（Ｃ’、ｓ）、　　１５２．６
Ｌ（Ｃ”、ｓ）、１５７．４８（Ｃ９ａ、ｓ）ＥＩＭＳ
、ｍ／ｅ　２７４（Ｍ”　　）、２５９，２３１（ｂａ
ｓｅ）、２１６ＣＩＭＳ、ｍ／ｅ　２７５（Ｍ”　＋Ｈ
（）、　　２７４（ｂａｓｅ）、２３１１Ｒ（Ｎｕｊｏ
ｌ、　ｃｍ”）：３５００，３２８０，３１５０，１６
４０，１５６０゜１５３０．１２８０．７３０実施例７４−アミノ−３−エチル−２−メチル−５，６゜７．８
−テトラヒドロチェノ（２，３−ｂ）キノリン（化合物
番号７）の製造２−アミノ−３−シアノ−４−メチルチオフェンの代わ
りに２−アミノ−３−シアノ−４−エチル−５−メチル
チオオフエンを用い、実施例２と同様の操作を行ない、
標題化合物を得た。

収率　　　４６．０％融点　：　２０１〜２０２°ＣＩｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　
１．１３（３１１，ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３位−ＣＨ
２ＣＨ３）、　１．７３〜１．８０（４Ｈ，ｍ、６．７
−ＣＨｚ）。

２．３５（３Ｈ，ｓ、　２位−Ｃ１１３）　、　２．４
６（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．２３Ｈｚ、　５−ＣＨｚ）２
、７１　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝５．８６Ｈｚ、　８−ＣＨ
ｚ）　、　２．８５　（２Ｈ，ｑ　、　Ｊ＝７．３２Ｈ
ｚ３位−Ｃ８２Ｃ１（３）、５．４８（２Ｈ，Ｓ、Ｎｌ
１２）１３ＣＮ１１２）１３Ｃ−Ｎ、ＤＭＳＯ−ｄ”）
δ：　１２．８９　（２位−ＣＨ３、Ｑ）１５．４５　
（３位−ＣＨ２ＣＨ３，Ｑ）、２０．７０（３位−ＣＨ
２ＣＨ３，ｔ）　。

２２．５７　（Ｃ’＆Ｃ７，ｔ＞　、　２３．１２　（
Ｃ５，ｔ）　、　３２．６６　（Ｃ［ｌ、　ｔ）　、　
１１０．７３（Ｃ２，ｓ）、１１７．０８（Ｃ３，ｓ）
、１２６．２２（Ｃ”、ｓ）、１３１．１１（Ｃ”、ｓ
）、１４６．９９（Ｃ’、ｓ）＋１５２．８７（Ｃ”　
　、ｓ）＋１５７．８７（ｃ”＋ｓ）ＥＩＭＳ、ｍ／ｅ　２４６（Ｍ”　）、　２３１（ｂａ
ｓｅ）ＣＩＭＳ、ｍ／ｅ　２４７（Ｍ”＋Ｈ）、　　２
４６（ｂａｓｅ）　　２３１１Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｍ−
１）：３４７５，３４５０，３１２５．１６４０１５６
０１５３０．１２８０．７２０参考例１２−アミノ−３−シアノ−４−メチルチオフェンの製造アセトン５０ｍＩ！、（０，６８モル）、マロノニトリ
ル５．０ｇ（フロミリモル）、粉末硫黄２．５ｇ（７８
ミリモル）の混合物を攪拌しながら、モルホリン７．６
ｇ（８５ミリモル）を２０分かけて滴下した。この滴下
中内温は２５°Ｃから４５°Ｃに上昇した。室温にて５
時間攪拌した後、不溶物を濾別し、エバポレーターにて
減圧上揮発物を留去した。残留オイル状物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル−２
０／１〜９／１）にて精製し黄色固体６．８ｇを得た。

これをヘキサン・酢酸エチルの混合溶液（３０／１）に
て再結晶することにより目的物５．８ｇを得た。

収率　　　５５．３％融点　　　１０１〜１０２°Ｃ ’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　
２．０４（３１１，ｓ、　４位ＣＨ３）、６．０３（Ｉ
Ｈ，ｓ、ｒｉｎｇ−Ｈ）、７．０５（２）１．ｓ、ＮＯ
３）Ｉ３Ｃ−ＮＭＲ（１５ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ２３）δ
：　１５．１９，９１．０３，１０５．１９゜１２１、
１５．１３５．７．１６２．０６ＥＩＭＳ、ｍ７ｅ　１
３８（Ｍ”、ｂａｓｅ）、１″３７ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ、
　ｃｍ−’）：３４１０，３３１０，３２０５，２２０
０，１６４０゜１６００．１５２０１４１０．７１０参考例２２−アミノ−３−シアノ−４，５−ジメチルチオフェン
の製造アセトンの代わりにエチルメチルケトンを用い、参考例
１と同様の操作を行ない、標題化合物を得た。

収率　　　６１．０％融点　　　１１０〜１１２°Ｃ ’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ２３）δ：　２．
０７（３８，ｓ、　４位ＣＨ３）、２．１５（３＋１．
Ｓ、５位−Ｃｔ１３）、４．５５（２Ｈ，ｂｒｓ、Ｎ１
１ｚ）参考例３２−アミノ−３−シアノ−５−エチル−４−メチルチオ
フェンの製造アセトンの代わりに２−ペンタノンを用い、参考例１と
同様の操作を行ない、標題化合物を得た。

収率　　　６８．３％融点　　　１０２〜１０３°Ｃ ’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ／！　３）δ：　
１．１６（３Ｌ　ｔ、＋、７．４５Ｈｚ、５位−Ｃ１１
２Ｃ１１３）、２．０７（３Ｈ，Ｓ、４位−ＣＨ５）、
２．５７（２ｔｌ、ｑ。

Ｊ＝７．４５Ｈｚ、５位−ＧＨｚＣＨ３）、４．３５（
２Ｈ，ｂｒ、ＮＬ）参考例４２−アミノ−３−シアノ−４−エチル−５−メチルチオ
フェンの製造アセトンの代わりにジエチルケトンを用い、参考例１と
同様の操作を行ない標題化合物を得た。

収率　　　５９．２％融点　　　９４〜９５°Ｃ ’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ！、３）δ：　
１．１５（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、４位−ＧＨｚ
ＣＨ３）、２．１７（３Ｈ，ｓ、５位−ＣＨ５）、２．
４８（２Ｈ，ＱＪ＝７．６３Ｈｚ、４位−ＧＨｚＣＨ３
）、４．５８（２Ｈ，ｂｒｓ、ＮＨｚ）参考例５２−アミノ−３−シアノ−４−メチル−５−プロピルチ
オフェンの製造アセトンの代わりに２−ヘキサノンを用い、参考例１と
同様の操作を行ない標題化合物を得た。

収率　　　６２．２％融点　　　７０〜７１”Ｃ ’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ！、３）δ：　
０．９３（３１１，ｔ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、５位−ＣＨ
ｚＣＨｚＣｌｌ、）、１．５５（２Ｈ，５ｅｘｔｅｔ、
Ｊ＝７．４３Ｈｚ５位−〇〇２ＣＨ２Ｃ）１３）　、　
２．０８（３Ｈ，ｓ、　４位−ｃｌ、２．５１（２Ｈ，
ｔ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ）、４．５６（２１＋、ｂｒｓ、
Ｎｌ１ｇ）参考例６２−アミノ−３−シアノ−４−イソブチル−５−メチル
チオフェンの製造アセトンの代わりにエチルイソブチルケトンを用い、参
考例１と同様の操作を行ない標題化合物を得た。

収率　　　６３．０％融点　　　９０〜９１°Ｃ ’ｌ（−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ（１３）δ：　
０．９２［６Ｆｌ、ｄ、Ｊ＝６．８７Ｈｚ＋４位−Ｃ８
２Ｃ１（（ＣＩ４３）２］、１．９２［ＬＨ，ｍ、Ｊ＝
６．８７Ｈ２，４位−ＣＨ２Ｃ厄ＣＦＩ３）！］、　２
．１６（３Ｈ，ｓ、５位−ＣＨ）　、　２．３３　［２
８，ｄＪ＝６．８７Ｈｚ、４位−ＣＨ，ｃＨ（ＣＨｓ）
］、４．５６（２Ｈ，ｂｒｓ、Ｎ！（ｚ）試験例１試験方法試験材料アセチルコリンエステラーゼ（Ｔｙｐｅ　Ｖｌ−３，Ａ
ＣｈＥと略す）および５．５−ジチオビス−２−ニトロ
ベンゾイックアシッド（ＤＴＮＢと略す）は、シグマ（
Ｓｉｇｍａ）社製を使用し、ヨウ化アセチルチオコリン
（ＡＴＣｈと略す）、ジメチルスルホオキシド（ＣＭＳ
Ｏと略す）およびネオスチグミンは、和光純薬■製を用
いた。

ＡＣｈｌ：活性測定法反応溶液は、１０ｍＵ　ＡＣｈＥ、　２ｍＭ　ＡＴＣｈ
、　０．２５ｍＭＤＴＮＢ、　２５ｍＭリン酸緩衝液お
よび被験薬を含む１ｍ！で構成され、反応は３７°Ｃで
ＡＴＣｈを添加することにより開始した。反応は正確に
１０分間インキュベーションした後、０．２ｍＭネオス
チグミン溶液を１　ｎ＋ｊ２加え停止した。この溶液の
４２０ｎｍにおける吸光度を測定し、吸光度の差より抑
制率を求めた。

但し、薬物は、０Ｍ５Ｏに溶解し、反応溶液中のＤＭＳ
Ｏｉｉ度が０，５％以下になるように反応系に加えた。

表−１化合物番号１　Ｘｌ０−５Ｍ抑制率　％ＩＣ３゜７　　　　　　　９７．６　　　　　１．８　　Ｘｌ０
−７Ｍ３　　　　　　　９５．９　　　　　　１．９　
　Ｘｌ０−’Ｍ５　　　　　　　９７．５　　　　　２
．５　　Ｘｌ０−７Ｍ４　　　　　　　９５．６　　　
　　　４．２　　ＸＩＯ”’Ｍ６　　　　　　　９５．
５　　　　　４．５　　Ｘｌ０−’Ｍ１　　　　　　　
　９６．３　　　　　　３．９　　Ｘｌ０−７Ｍ＊ＩＣ
Ｓ。値は数値が小さい程、作用が強いことを示す。

化合物１〜７は、用量依存的にＡＣｈＥ阻害を示し、そ
の作用は１．８〜４．５Ｘ１０−’のＩＣｓ。値であっ
た。

試験例２試験方法マウス（７週齢、ｄｔｆＹ系、ＳＬＣ■）に被験薬を静
脈内投与し、１０分後にｄ−ツボクラリン０．１ｍｇ／
　１０　ｍ　ｊ２　／　ｋｇを３０秒間で静脈内投与し
生存の有無を確認した。被験薬は２％ＤＭＳＯ＋　２％
ポリオキシエチレン６〇−硬化ヒマシ油（以下ＨＣＯと
略す）で溶解し、生理食塩水で規定の用量にメスアップ
し、３０秒間で投与した。

表−２化合物番号　　投与量（ｍｇ／ｈ）　　Ｎ　　　生存率
１０．０　　　　　　　　３　　　３／３３．０　　　
　　　　　３　　　１／３１０．０　　　　　　　　　
３　　　０／３３．０　　　　　　　　３　　　０／３
１０．０　　　　　　　　　３　　　１／３３．０　　
　　　　　　　３　　　０／３１０．０　　　　　　　
　４　　−　２／４３．０　　　　　　　　４　　　２
／４１０．０　　　　　　　　４　　　３／４３．０　
　　　　　　　　４　　　２／４１０．０　　　　　　
　　　６　　　１／６３．０　　　　　　　　　６　　
　３／６コントロール：生理食塩水化合物１．４，６．７はマウスのｄ−ツボクラリン致死
を抑制し、生体内でへＣｈＥ阻害作用を示すことが判明
した。

試験例３ウィスター系雄性ラット（体重的２００　ｇ。

ＳＬＣ■）を用いた。本発明の化合物番号１１０　ｍｇ
／　ｍｊ２／ｋｇおよび９−アミノ−１，２，３゜４−
テトラヒドロアクリジン（以下ＴＨＡと略す）２＋ｎｇ
／ｍｊ２／ｋｇを静脈内投与し、投与５１５３０．６０
分後に話頭脱血して脳をすばやく摘出し、血漿および脳
のＡＣｈＥ活性を測定した。被験薬は２％ＤＭＳＯ＋２
％）ＩＣＯで溶解し、コントロールは２％ＤＭＳＯ＋２
％ＨＣＯ含有生理食塩水とした。

＾ＣｈＥ活性測定法（エクリビボ）Ｅｌｌｍａｎ　ｅｔ　ａｌ　　の方法を多少改良して測
定した。

反応混合溶液は粗酵素標品（０，１ｍｌ）、　０．２５
ｍＭ　ＡＴＣｈ（５ｍＭ　ＡＴＣｈ　０．１　ｍｌ２）
　、０．１２５ｍＭ　ＤＴＮＢ（１，２５ｍＭ　ＤＴＮ
Ｂ　０．２ｍｆ）および４０ｍＭリン酸緩衝液を含む２
　ｍ！！、で構成した。反応は３７°Ｃで基質（ＡＴＣ
ｈ）を添加することにより開始し、直ちに４１２ｎｍに
おける吸光度を経時的に測定した。酵素活性はＡＴＣｈ
から加水分解されたチオコリンがＤＴＮＢと反応して生
成した５−チオ−２−ニトローヘンゾインクアシッドの
アニオンの生成速度からを算出した。比活性は単位タン
パク量当りまたは単位血漿当りの酵素活性として示した
。タンパク■はローリ−等の方法に従って測定した。対
照には粗酵素標品の代わりに１．１５％塩化カリウム溶
液のみを添加した。

摘出した脳は、直ちに１．１５％塩化カリウム溶液で２
０％ホモジネートとし、３．ＯＯＯｒｐｍ、　　４℃、
１５分間遠心分離した後、上清を脳酵素標品とした。

血漿は血液を３．００Ｏｒｐｍ、　　４°Ｃ１１５分間
遠心分離して上滑を血漿画分とし、これを粗酵素標品と
した。但し、採血にはヘパリン処置した採血管を使用し
た。

表−３ａ）化合物番号１のＡＣｈＥ阻害効果の経時変化（１０■／
ｋｇ、静脈内）脳　ＡＣｈＥ　　活性ｎ　ｍｏｌｅｓ／ｍｇ　　プロティン／ｍ１ｎ５　　　
ｍ１ｎ１５　　ｍ１ｎ３０　　ｍ１ｎ６０　　ｍ１ｎＣｏｎｔｒｏｌ３６．１±４．３３７．０±０．１４３６．６±３．２８３７．１±１．６６化合物番号１３３．９±０．６４（６，１％）３２．５±０．２４゜（１２，１％）３４．３±１．３７（６，３％）３３．７±０．５８（９，２，％）血漿　ＡＣｈＥ　　活性ｐ　ｍｏｌｅｓ／　ｍ　ｆ２．／ｍｉｎ　　ｍ１ｎ１５　　ｍ１ｎ３０　　ｍ１ｎ６０　　ｍ１ｎＣｏｎｔｒｏｌ３．２２±０．３９３．０６±０．１０８３．１５±０．２７１３．１６　±０．３４１化合物番号１１．５３±０．０６４　” （５２，６，％）１．８２±０．１９８゜（４０，５，％）１．９９±０．１１８　” （２５，５，％）２．３５±０．１５６（２５，５，％）ウィスター系ｒａｔ　　ｎ＝４．　　（）内は抑制率、
＊ｐ＜０．０５．　＊＊ｐ　＜０．０１．　＊＊＊　ｐ
　＜０．００１表−３ｂ）ＴＨＡのＡＣｈＥ阻害効果の経時変化（２ｍｇ／　ｋｇ
　＋　ｉ＋　ｖ）脳　ＡＣｈＥ　　活性ｎ　ｍｏｌｅｓ／ｍｇ　　プロティン／　ｍ　ｉ　ｎ　
　ｍ１ｎ１５　　ｍ１ｎ３０　　ｍ１ｎ６０　　ｍ１ｎＣｏｎｔｒｏｌ３８．１±１．７７４７．５±２．１２４６．１±１．２１４８．９±１．５７ｌｌＡ３２．４±１．２３　　” （１５，０，％）２７．６±０．６２　　”” （４２，０，％）３１．５±０．７８　　”” （３１，６％）３７．７±２．３３　　” （２２，９％）血漿　ＡＣｈＥ　　活性ｎ　ｍｏｌｅｓ／ｍ　Ｉｌ／ｍ１ｎＣｏｎｔｒｏｌ　　　　　　　　　　ＴＨＡ５　　ｍｉ
ｎ　　　２．７５±０．２４　　　　１．６９±０．１
７　　”（３８，５％）１５　　ｍｉｎ　　　３．５９±０．５’０　　　　１
．８８±０．１０　”（４７，５％）３０　　ｍｉｎ　　　３．８２±０．２７　　　　２．
１５±０．１４　”（５６，０％）ウィスター系ｒａｔ；　ｎ＝４．　　（）内は抑制率、
＊ｐ　＜０．０５．　＊＊ｐ　＜０．０１．　＊＊＊　
ｐ　＜Ｑ、ＱＱＩ表−３ａ）から化合物１投与後血漿Ａ
ＣｈＥ活性は５分後に最大抑制を示し、脳＾ＣｈＥ活性
は１５分後に最大抑制を示した。化合物１の脳ＡＣｈＥ
阻害は緩除で持続的であった。

試験例４ハートレイ系雄性モルモット（体重：　２００微小電極
を用いてモルモット乳頭筋活動電位を測定し、ＴＩ（Ａ
、フイゾチグミン（ｐｈｙｓｏ、）および化合物番号１
の作用を検討した。微小電極は、プラー（微小電極製作
器、■成茂ＰＧ−１）を用いてパイレックス芯入硝子管
（直径７１．５ｍｍ：成茂■）より作成した。電極内に
３Ｍ塩化カリウムを満たし、電極抵抗が２０ＭΩ〜５０
ＭΩの電極を実験に使用した。

心臓は、モルモットより素早く摘出し、右心室を切開し
、右心室に付着した血液をクレブス−ヘンセライト（Ｋ
−Ｈ）溶液で洗い流し、乳頭筋をきりだし、Ｋ−Ｈ溶液
を満たした実験用チャンバー（心筋条片恒温潅流装置、
高橋商店）に片側をピンで固定し、逆側に０．５ｇの負
荷をかけた。実験用チャンバーは、９５％０□＋５％Ｃ
Ｏ□ガスでバブリングすることによって、チャンバー内
のＫＨ温溶液循環して、温度が常に３７°Ｃに保たれる
様にした。また、乳頭を挟むように刺激電極を装着し、
電流　約８Ｖ、幅０．５ｍＳ、頻度ＩＨｚの電気刺激を
与え乳頭筋を駆動した。微小電極の挿入は、マニュピユ
レータ−（ｔｌｌ成茂、　ＭＰ−１）を用いて行った。

微小電極により導出される電位変化は微小電極用増幅器
（訃Ｚ−７２００．日本光電■）を経て、生体電気用前
置増幅器（ＡＶＢ−１１，日本光電■）で増幅してオシ
ロスコープ（ＶＣ−１１，日本光電）上にモニターし、
Ｘ−Ｙレコーダーにて活動電位を記録した。薬物は、チ
ャンバー内に直接適用した。

化合物１を投与することで、モルモット乳頭筋標本の活
動電位持続時間が有意に延長された。この作用は化合物
１のに゛チャンネル遮断作用に基づくと思われる。

試験例５試験方法マウス（７週齢、ｄｄＹ系、ＳＬＣ■）に被験薬を静脈
内投与し、上げ下げ法でＬＤ５゜を求めた。

容量は１０　ｍＩ！、／ｋｇ、速度は０．５　ｍ　４２
　／ｍｉｎで投与した。

試験例２において特に有効であった化合物１゜４．６．
７はＬＤｓｏ値が約１５〜３０　ｍｇ／ｋｇ静脈内投与
であった。化合物３．５は３０ｍｇ／ｋｇ以上のＬＤ、
、、値であった。

特許出願人　保土喚谷工業株式会社化合物番号Ｌ　Ｄｓｏ　（ｍｇ／ｋｇ、ｉ、ｖ）Ｌ：、３０〉３０〉３０ ζ２０ ′、１５

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２はそれぞれ水素原子、炭素数１
〜４の直鎖および分枝アルキル基を表わす。ただしとも
に水素原子となることはない。）で表わされる４−アミ
ノ−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｂ
〕キノリン誘導体または薬学上許容されうるその酸付加
塩。