DK170201B1 - 5-Alkylsulfonamido-2-(N-alkylsulfonamidoheterocyclylmethyl-N-methyl-amino)indan-forbindelser, disse forbindelser til anvendelse som lægemidler, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af antiarytmi-lægemidler og farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne, samt 2-(N-methylamino)indan-forbindelser, der er nyttige som mellemprodukter - Google Patents
5-Alkylsulfonamido-2-(N-alkylsulfonamidoheterocyclylmethyl-N-methyl-amino)indan-forbindelser, disse forbindelser til anvendelse som lægemidler, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af antiarytmi-lægemidler og farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne, samt 2-(N-methylamino)indan-forbindelser, der er nyttige som mellemprodukter Download PDFInfo
- Publication number
- DK170201B1 DK170201B1 DK160688A DK160688A DK170201B1 DK 170201 B1 DK170201 B1 DK 170201B1 DK 160688 A DK160688 A DK 160688A DK 160688 A DK160688 A DK 160688A DK 170201 B1 DK170201 B1 DK 170201B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- methylamino
- formula
- evaporated
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
i DK 170201 B1
Denne opfindelse angår hidtil ukendte indansulfonamider, som er antiarytmiske midler, samt 2-(N-methylamino)indan-forbindelser, der er nyttige som mellemprodukter ved deres fremstilling.
5
De antiarytmiske midler ifølge opfindelsen forlænger varigheden af virkningspotentialet i hjertemuskel og ledningsvæv og forøger derved uimodtageligheden for præmature stimuli. Således er de klasse III antiarytmiske midler 10 ifølge Vaughan Williams' klassifikation (Anti-Arrythmic Action, E.M. Vaughan Williams, Academic Press, 1980). De er effektive i atrier, ventrikler og ledningsvæv både in vitro og in vivo og er derfor nyttige til forhindring og behandling af en lang række ventrikulære og supraventri-15 kulære arytmier, herunder atrial og ventrikulær fibrillation. Da de ikke ændrer hastigheden, hvormed impulser ledes, har de mindre tilbøjelighed end gængse midler (mest klasse I) til at udløse eller forværre arytmier og frembringer også færre neurologiske bivirkninger. Nogle af 20 forbindelserne har også nogen positiv inotrop aktivitet og er derfor særlig gavnlige hos patienter med skadet hjertepumpefunktion. Opfindelsen tilvejebringer således antiarytmiske forbindelser med den almene formel:
CH
-<»
(Cx-C4 alkyl) S02NH
hvori "Het" betyder en gruppe med formlen: 30 ..
eiier 03^ hvor R, som er knyttet til stilling "a" eller "b" i ben-35 zenringen, betyder en gruppe med formlen -NHS02(C^-C4 alkyl), og farmaceutisk acceptable salte deraf.
2 DK 170201 B1
Opfindelsen tilvejebringer også syntesemellemprodukter med den almene formel:
CH
Αλ I 3 , )—N-CH -Het' ---(A) 5 riAX~/ hvori "Het'H betyder en gruppe med formlen: „ jcO' ·“" 0>-! 2 hvori R er knyttet til stilling "a" eller "bH i benzen-1 2 ringen, og R og R er ens og betyder -NO2 eller -NI^.
Opfindelsen inkluderer yderligere mellemprodukter med den 15 almene formel: £X>-> --- (b> R3 3 20 hvori R betyder -1^502(0^-0^ alkyl), og syreadditionssalte, især hydrochloridsalte deraf.
2 R og R er fortrinsvis knyttet til stilling "a" i benzenringen af "Het". Den foretrukne alkylgruppe er methyl.
25 Alkylgrupper med 3 og 4 carbonatomer kan være ligekædede eller forgrenede.
Den foretrukne antiarytmiske forbindelse med formlen (I) har strukturformlen: - (IA) · 35 Forbindelserne med formlen (1) er optisk aktive, og opfindelsen inkluderer således R-, S- og R/S-formeme.
s.
3 DK 170201 B1
De farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne med formlen (I) inkluderer syreadditionssalte dannet ud fra syrer, som danner ikke-toxiske syreadditionssalte indeholdende farmaceutisk acceptable anioner, såsom hydro-5 chlorider, hydrobromider, hydroiodider, sulfater eller hydrogensulfater, phosphater eller hydrogenphosphater, acetater, maleater, fumarater, lactater, tartrater, citrater, gluconater, benzoater, methansulfonater, besyla-ter og p-toluensulfonater.
10
Inkluderet er også alkalimetalsaltene, især natrium- og kaliumsaltene. Saltene kan fremstilles ved konventionel teknik.
15 Til bedømmelse af forbindelsernes virkning på atrial uimodtagelighed monteres marsvine-højre-hemiatrier i et bad indeholdende fysiologisk saltopløsning, og den ene ende forbindes med en krafttransducer. Vævene stimuleres ved 1 Hz under anvendelse af feltelektroder. Den effekti-20 ve refraktære periode (ERP) måles ved indførelse af præmature stimuli (S2) efter hver 8. grundstimulus (S1).
S^S2 koblingsintervallet forøges gradvist, indtil S2 reproducerbart udløser et forplantet respons. Dette defineres som ERP. Den koncentration af forbindelsen, som kræ-25 ves til at forøge ERP med 25% (ED25) bestemmes derpå. På denne måde bestemtes følgende ED2ij værdier for forbindelserne ifølge opfindelsen fremstillet som beskrevet i de efterfølgende eksempler: ED25 30 - _7
Forbindelse fra eksempel 1 2,3 x 10 M
-7
Forbindelse fra eksempel 2 7,7 x 10 M
ERP måles også i marsvine-højre-papillærmuskler inkuberet 35 i fysiologisk saltopløsning. Musklerne stimuleres ved den ene ende under anvendelse af topolede elektroder, og det forplantede elektrogram registreres ved den modsatte ende 4 DK 170201 B1 via en enpolet overfladeelektrode. ERP bestemmes som ovenfor under anvendelse af extrastimulus-teknikken. Ledningstiden opnås fra et digital oplagringsoscilloskop ved måling af intervallet mellem stimulus-artefakten og top-5 pen af elektrogrammet (dvs. den tid det tager for impulsen at bevæge sig gennem musklens længde).
Atriale og ventrikulære ERP'er måles også i anæstetisere-de eller vågne hunde ved extrastimulus-teknikken, medens 10 atriet eller den højre ventrikel paces ved en konstant hastighed.
Forbindelserne med formlen (I) kan indgives alene, men vil almindeligvis blive indgivet i blanding med en farma-15 ceutisk bærer valgt under hensyntagen til den påtænkte indgivningsvej og farmaceutisk standardpraksis. De kan indgives både til patienter, som lider af arytmier, og også profylaktisk til dem, som er tilbøjelige til at udvikle arytmier. F.eks. kan de indgives oralt i form af 20 tabletter indeholdende sådanne excipienter som stivelse eller lactose eller i kapsler enten alene eller i blanding med excipienter eller i form af eliksirer eller suspensioner indeholdende aromatiserende eller farvende midler. De kan injiceres parenteralt, f.eks. intravenøst, 25 intramuskulært eller subkutant. Til parenteral indgivning anvendes de bedst i form af en steril vandig opløsning, som kan indeholde andre opløste stoffer, f.eks. tilstrækkeligt salte eller glucose til at gøre opløsningen isoto-nisk.
30
Til indgivning på mennesker ved kurativ eller profylak- * tisk behandling af hjertetilstande, såsom ventrikulære og supraventrikulære arytmier, herunder atrial og ventriku-lær fibrillation, forventes det, at orale doseringer af 35 forbindelserne med formlen (1) vil være i området fra 2 til 150 mg dagligt, taget i op til 4 delte doser pr. dag, for en voksen gennemsnitspatient (70 kg). Doseringer til 5 DK 170201 B1 intravenøs indgivning vil forventes at være i området 1,0-20 mg pr. enkeltdosis efter behov. En alvorlig hjer-tearytmi behandles fortrinsvis ad den intravenøse vej for at frembringe en hurtig omdannelse til den normale rytme.
5 Således vil individuelle tabletter eller kapsler for en typisk voksen patient kunne indeholde 2-50 mg aktiv forbindelse i et egnet farmaceutisk acceptabelt medium eller bærestof. Variationer kan forekomme afhængigt af det behandlede individs vægt og tilstand, som det vil være 10 kendt af praktiserende medicinere.
Således tilvejebringer den foreliggende opfindelsen et farmaceutisk præparat, som er ejendommeligt ved, at det indeholder en forbindelse med formlen (I) eller et farma-15 ceutisk acceptabelt salt deraf som defineret ovenfor sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.
Forbindelserne og præparaterne ifølge opfindelsen kan an-20 vendes ved en fremgangsmåde til forhindring eller reduktion af hjertearytmier hos et menneske, hvorved dette menneske indgives en effektiv mængde af en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf eller af et farmaceutisk præparat som defineret 25 ovenfor.
Opfindelsen tilvejebringer yderligere forbindelser med formlen (1) og farmaceutisk acceptable salte deraf til anvendelse som lægemiddel, især til anvendelse som anti-30 arytmisk middel.
Opfindelsen tilvejebringer også anvendelsen af en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til fremstilling af et lægemiddel til forhind-35 ring eller reduktion af hjertearytmier.
6 DK 170201 B1
Forbindelserne med formlen (I) kan fremstilles ad de følgende almene reaktionsveje: (1) den første reaktionsvej involverer acylering af en 5 forbindelse med den ovenfor angivne formel (A), hvori R1 2 1 og R begge er -ΝΗ2' un^er anvendelse af et (C1-C4)alkan- sulfonylchlorid eller -bromid eller et (C1-C4)alkansul- fonsyreanhydrid. Det er klart, at der kræves mindst to ækvivalenter af acyleringsmidlet, og selvfølgelig vil al- 10 kansulfonamidogrupperne i slutproduktet være de samme.
Denne reaktion udføres typisk ved stuetemperatur og eventuelt i nærvær af en syreacceptor, såsom pyridin, tri-ethylamin, kaliumcarbonat eller natriumhydrogencarbonat.
15 Tilstedeværelsen af en syreacceptor er særlig nyttig, når der anvendes et alkansulfonylchlorid eller -bromid. Det er faktisk særligt hensigtsmæssigt at udføre reaktionen under anvendelse af et alkansulfonylchlorid i pyridin, idet pyridinet fungerer både som syreacceptor og som op-20 løsningsmiddel. Produktet med formlen (I) kan derpå isoleres og renses ved konventionelle midler.
1 2
De udgangsmaterialer med formlen (A), hvori R og R begge er -NH0, kan fremstilles ved reduktion af de tilsva-Δ 12 25 rende forbindelser, hvori R og R begge er -NO2, under anvendelse af konventionel teknik, f.eks. ved anvendelse af I^/Pd/C i ethanol.
Dinitro-udgangsmaterialerne med formlen (A) kan fremstil-30 les som følger: \ Forbindel- 0!XP-“=* .u„ ^ U-QO ^ DK 170201 B1 7 I disse formler er Q en afgående gruppe såsom Cl, Br, I, methansulfonyloxy, benzensulfonyloxy· eller toluensulfo-nyloxy. Q er fortrinsvis Cl, Br eller I, og reaktionen udføres typisk i et organisk opløsningsmiddel, såsom 5 ethanol, ved omkring stuetemperatur og i nærvær af en base, såsom kaliumcarbonat eller natriumhydrogencarbo-nat. Om nødvendigt kan reaktionsblandingen opvarmes op til tilbagesvalingstemperaturen for at fremskynde reaktionshastigheden.
10
Syntesen af 2-methylamino-5-nitroindan er beskrevet i detaljer i præparationerne 1-3. De nitrosubstituerede heterocycliske udgangsmaterialer er enten kendte forbindelser eller kan fremstilles ved fremgangsmåder analoge 15 med den kendte teknik, f.eks. som beskrevet i visse af de følgende præparationer.
(2) Den anden reaktionsvej til forbindelserne med formlen (I) kan belyses som følger: 20 25 1 35 DK 170201 B1 8 ' / ^ jj |j--NHS02(C1-C4 alkyl) 5 f^rv Γ jl )—®CH3 + 4 eller
(C^-C^ alkyl) S02NH/^v^>"'^ J
10 j —nh:so2 (ci_C4 alkyl) 15 V ^
Forbindelser (i) .
I disse formler er Q en afgående gruppe, såsom de ovennævnte, og er fortrinsvis Cl eller Br. Reaktionen udfø-20 res typisk i nærvær af en base, f.eks. natriumhydrogen-carbonat eller kaliuracarbonat, og i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. acetonitril, ved en temperatur på f.eks. 20-100 °C, og fortrinsvis under tilbagesvaling. 1 2 3 4 5 6 35
Den typiske fremstilling af udgangsmaterialet, den al- 2 kansulfonamido-substituerede indan, er beskrevet i de 3 taljer i præparationerne 6-11. De alkansulfonamido-sub- 4 stituerede heterocycliske udgangsmaterialer er også til 5 gængelige via konventionelle metoder, såsom dem der er 6 belyst i de følgende præparationer.
«
Det er klart, at denne reaktionsvej, om ønsket, kan anvendes til at fremstille forbindelser med formlen (I), » hvori alkansulfonamidogrupperne er forskellige.
9 DK 170201 B1
Fremstillingen af forbindelserne med formlen (I) belyses nærmere i de efterfølgende eksempler. .
EKSEMPEL 1 5 5-Methansulfonamido-2-[N-(5-methansulfonamidobenzofur-2-ylmethyl)-N-methylamino]indan-maleat 15 \ (i) CH3S02Cl/pyridin \ (ii) maleinsyre . f3 .—li^vte°2a‘3
20 J0^~N
CH.SO^N
> ^ .maleat
Methansulfonylchlorid (0,25 ml) sattes til en opløsning af 5-amino-2-[aminobenzofur-2-ylmethyl)-N-methylamino]-25 indan (0,3 g) i pyridin (20 ml), og blandingen blev omrørt i 17 timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet blev derpå fjernet ved inddampning i vakuum, hvilket gav en gummi, som blev renset ved søjlekromatografi på sili-ciumdioxid under eluering med methylenchlorid indehol-30 dende methanol (0% op til 1%). De produktholdige fraktioner blev kombineret og inddampet i vakuum til en olie som blev optaget i ether, fortyndet med etherisk maleinsyre, og bundfaldet opsamlet ved filtrering og tørret, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse, ud-35 10 DK 170201 B1 en gummi, som blev renset ved søjlekromatografi på sili-ciumdioxid under eluering med methylenchlorid indeholdende methanol (0% op til 1%). De produktholdige fraktioner blev kombineret og inddampet i vakuum til en olie 5 som blev optaget i ether, fortyndet med etherisk malein-syre, og bundfaldet opsamlet ved filtrering og tørret, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse, udbytte 0,1 g, smp. 195 °C (dec.)· 10 1H-NMR (CDC13): 6 * 9,1 (s, 2H); 7,2 (s, IH); 7,1 (q, 2H); 6,9 (s, IH); 6,85 (q, 2H); 6,7 (s, IH); 6,0 (s, 2H); 4,15 (S, 2H); 3,7 (t, IH); 3,05 (t, 4H); 2,6 (d, 6H); 2,5 (S, 3H).
15 EKSEMPEL 2 5-Methansulfonamido-2-[N-(6-methansulfonamidoquinol-2-ylmethy1)-N-methylamino 3 indan 20
H
Me I
fYy L * fVfft . cichA.--'^ H 2 25
NaHCO, t ?
^ NSO.CH
CT3 30
J 2H
5-Methansulfonamido-2-methylaminoindan (0,09 g), 2-35 DK 170201 B1 n chlormethyl-6-methansulfonamidoquinolin (0,1 g) og natriumhydrogencarbonat (0,2 g) blev opvarmet under tilbagesvaling i acetohitril (10 ml) i 1 1/2 time. Opløsningsmidlet blev derpå fjernet ved inddampning i vakuum, 5 hvor remanensen blev optaget i methylenchlorid, vasket med vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, tørret (MgS04) og inddampet i vakuum. Remanensen blev renset ved søjlekromatografi på siliciumdioxid under eluering med methylenchlorid indeholdende methanol (0% op til 10 2%), og de produktholdige fraktioner blev kombineret og inddampet, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse som et skum, udbytte 0,09 g. En prøve blev omkrystalliseret fra deuterochloroform, smp. 189-191 °C.
15 Analyse %: fundet: C 55,35; H 5,7; N 11,3; beregnet for C22H26^4°4S2: c 55,7; H 5,5; N 11,8.
20 1H-NMR (CDCI3): δ * 8,1 (q, 2H); 7,75 (s, IH); 7,70 (s, IH); 7,5 (q, IH); 7,2 (d, IH); 7,15 (S, IH) 7,0 (d, IH); 6,4 (s, IH); 3,9 (s, 2H); 3,6 (q, IH); 3,1 (s, 3H); 3,05 (m, 4H); 3,0 (s, 3H) 2,3 (s, 3H).
25
De følgende præparationer belyser fremstillingen af de hidtil ukendte udgangsmaterialer, der anvendes i eksemplerne. 1 35 2-Formylaminoindan
Præparation 1 DK 170201 B1 n 5 , Na0!lc' ΛτΛ i I II V- NH2*HC1 -I V- N-CH=0 eddikesyreanhydrid, myresyre 10
Eddikesyreanhydrid (40 ml) og myresyre (20 ml) blev blandet og opvarmet til 50 °C i 15 minutter under omrøring. Der sattes 2-aminoindan-hydrochlorid (25 g) (se J.
15 Med. Chem., 1980, 23, side 745) og natriumacetat (20 g) til denne blanding, som derpå blev omrørt ved stuetemperatur i 24 timer. Reaktionsblandingen blev hældt ud i is/vand og ekstraheret tre gange med methylenchlorid. De kombinerede organiske lag blev vasket med vand og vandig 20 natriumcarbonatopløsning, tørret (MgSC>4) og inddampet i vakuum, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse, udbytte 17,6 g, smp. 72-74 °C.
Analyse %: 25 fundet: C 74,25; H 7,0; N 8,6; beregnet for CiqHuNO: C 74,5; H 6,9; N 8,7.
30 1H-NMR (CDC13): δ = 8,0 (s, IH); 7,1 (S, 4H); 4,7 (m, IH); 3,4 (dd, 2H); 2,8 (dd, 2H).
! 35 33 2-Formylamino-5-nitroindan
Præparation 2 DK 170201 B1 5 ? Rygende HN03 f I \ N-CH=0 -I \—NCH=0 10 02N'^nV^w/ 2-Formylaminoindan (15 g) sattes portionsvis til rygende salpetersyre (30 ml, densitet = 1,5 g/ml) medens tempe-15 raturen holdtes mellem 0 og -5 °C. Omrøringen fortsattes i 1 time ved 0 °C, før reaktionblandingen blev hældt ud på is/vand og ekstraheret med methylenchlorid. Det organiske lag blev vasket med vandig natriumhydrogencarbo-natopløsning, tørret (MgS04) og inddampet i vakuum til 20 en olie, som blev renset ved søjlekromatografi på sili-ciumdioxid under eluering med methylenchlorid indeholdende hexan (20% ned til 0%) og derpå methylenchlorid indeholdende methanol (0% op til 2%). De produktholdige fraktioner blev kombineret og inddampet, hvilket gav den 25 i overskriften angivne forbindelse, udbytte 7,7 g, smp.
91-92 °C.
Analyse %: 30 fundet: C 58,1; H 4,8; N 13,5; beregnet for C10H10N2O3: C 58,25; H 4,9; N 13,6.
35
Præparation 3 2-Methylamino-5-nitroindan-hydrochlorid DK 170201 B1 \k 5 (i) -H®/NaB&. ____ ?H3 „ 4θ>“
Eddikesyre (6,4 ml) sattes dråbevis til en omrørt blanding af 2-formylamino-5-nitroindan (4,6 g) og natrium-15 borhydrid (4,22 g) i tetrahydrofuran (65 ml), og blandingen blev afkølet til 0-5 °C. Omrøringen fortsattes ved 0-5 °C i 15 minutter, før reaktionsblandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i 2 timer. Reaktionsblandingen blev derpå inddampet til tørhed i vakuum, og re-20 manensen blev fortyndet med 2M saltsyre, derpå gjort basisk (til en pH-værdi på ca. 12) med vandig natrium-carbonatopløsning og ekstraheret med methylenchlorid.
Det organiske lag blev tørret (MgS04> inddampet i vakuum, og remanensen omrørt med etherisk hydrogenchlorid 25 til dannelse af et bundfald, som blev frafiltreret og tørret, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse, udbytte 1,5 g, smp. 221-223 °C
Analyse %: 30 fundet: C 52,75; H 5,6; N 12,15; beregnet for ΟιοΗΐ2Ν2^2·^1: C 52,5; H 5,7; N 12,25.
35
Præparation 4 ]5 DK 170201 B1 2-[N-Methyl-N-(5-nitrobenzofur-2-ylmethyl)amino]-5- nitroindan 5 10 jOO-1®·001 + \k2C°3 15
Me -^VN02
J3C^h-chAO
o2n 20 2-Methylamino-5-nitroindan-hydrochlorid (0r28 g)f 2-brommethyl-5-nitrobenzofuran (0,31 g) og kaliumcarbonat 25 (0,5 g) blev omrørt ved stuetemperatur i ethanol i 18 timer. Derpå tilsattes en yderligere portion 2-bromme-thyl-5-nitrobenzofuran (0,05 g), og omrøringen fortsattes ved stuetemperatur i 5 timer. Opløsningsmidlet blev afdampet i vakuum, og remanensen blev opløst i methylen-30 chlorid, vasket med vand, tørret (MgS04) og inddampet til en olie, som blev renset ved søjlekromatografi på siliciumdioxid under eluering med methylenchlorid indeholdende methanol (0% op til 1%). De produktholdige fraktioner blev kombineret og inddampet, hvilket gav en 35 16 DK 170201 B1 gummi, som blev udrevet med diisopropylether, og bundfaldet blev frafiltreret,-hvilket-gav. den i overskriften angivne forbindelse, udbytte 0,35 g, snip. 109-111 °C.
5 Analyse %: fundet: C 61,9? H 4,6; N 11,3; beregnet for C19H17N3O5: C 62,1; H 4,7? N 11,4.
10 1H-NMR (CDCI3): δ = 8,3 (d, IH); 8,0 (m, 3H); 7,5 (d, IH); 7,3 (d, IH); 6,7 {s, IH); 3,9 (s, 2H); 3,5 (m, IH); 3,2 (m, 4H); 2,4 (s, 3H).
15 Praparation 5 5-Amino-2- [ N- (S-aminobenzofur-2-ylmethyl) -time thy lami no] indan 20 0/0>!
25 N\h2/PcI/C
ch7 —— » JX>'’
En opløsning af 2-[N-methyl-N-(5-nitrobenzofur-2-ylme-thyl)-amino]-5-nitroindan (0,33 g) i ethanol (25 ml) in-35 DK 170201 B1 π deholdende 5% Pd/C (0,03 g) blev omrørt under en hydrogenatmosfære {207 kPa) i 3.timer ved stuetemperatur. Katalysatoren blev derpå fjernet ved filtrering, og filtratet inddampet i vakuum, hvilket gav den i overskrif-5 ten angivne forbindelse som en gummi, udbytte 0,3 g, der blev anvendt direkte uden yderligere rensning.
Præparation 6 10 2-(N-Benzyl-N-methylamino)indan-hydrochlorid ch3
15 + Br<aO
\ (i) \ (ii) HC1 20 00^*0- 25 2-Methylaminoindan (0,65 g) (se J. Med. Chem., 1980, 23, side 745), benzylbromid (0,6 g) og kaliumcarbonat (1,0 g) blev opvarmet under tilbagesvaling i acetonitril i 8 timer. Reaktionsblandingen blev derpå filtreret og inddampet til tørhed i vakuum. Den resulterende olie blev 30 opløst i ethylacetat, fortyndet med etherisk hydrogen-chlorid, og bundfaldet opsamlet ved filtrering og omkrystalliseret fra 2-propanol, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse, udbytte 0,5 g, smp. 204-206 °C.
35
Præparation 7 (alternativ til Præparation 6) 18 DK 170201 B1 2-(N-Benzyl-N-methylamino)indan-hydrochlorid CH, 5 Λλ i 3 l· 0 + · HN-CH^Ph (i) Hw (ii) NaBH.
4 1Q ψ (iii) HC1 CH_ I ny-H-CH2Ph. HC1
En opløsning af 2-indanon (5,28 g), N-benzylmethylamin 15 (4,84 g) og 4-toluensulfonsyre (0,15 g) i toluen (120 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i et Dean og Stark apparat i 1 1/2 time, ved hvilket tidspunkt alt det producerede vand (ca. 0,8 ml) var blevet opsamlet ved azeotropt destillation. Opløsningsmidlet blev derpå 20 afdampet i vakuum, og remanensen blev opløst i ethanol (150 ml), hvortil der sattes natriumborhydrid (1,6 g), og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 17 timer. Opløsningsmidlet blev derpå afdampet i vakuum, og remanensen forsigtigt fortyndet med 2M saltsyre (50 ml). Den 25 sure opløsning blev ekstraheret to gange med methylen-chlorid (2 x 100 ml), og de kombinerede organiske ekstrakter blev inddampet i vakuum, hvilket gav en remanens, som blev udrevet med 2-propanol, og det resulterende bundfald blev frafiltreret og tørret, hvilket gav 30 den i overskriften angivne forbindelse, udbytte 2,5 g, smp. 204-206 °C.
35 DK 170201 B1 ]9
Analyse %: fundet: C 74,1; H 7,4; N 5,0; 5 beregnet for C3.7H19N.HCl: C 74,6; H 7,4; N 5,1.
1H-NMR (CDCI3): δ = 7,7 (dd, 2H); 7,5 (ni, 3H); 7,15 (q, 4H); 4,4 (q, IH); 4,15 (q, IH); 4,05 (q, IH); 3,8 (q, IH) 3,6 (q, IH); 3,5 (q, IH); 2,6 (d, 3H).
10
Præparation 8 2-[N-Methyl-N-(4-nitrobenzyl)amino]-5-nitroindan CH- • HC1 .
N. Rygende HNO3 \ 1 2-[N-Benzyl-N-methylamino]indan-hydrochlorid (2,6 g) sattes portionsvis i løbet af 10 minutter til rygende 30 salpetersyre (25 ml) afkølet til -5 °C. Omrøringen fortsattes i yderligere 2 minutter, før reaktionsblandingen blev hældt ud i is/vand. Vandet blev dekanteret fra og efterlod en gummi, som blev optaget i methylenchlorid, vasket med vand og mættet vandig natriumhydrogencarbo-35 20 DK 170201 B1 natopløsning, tørret (MgSC>4) og inddampet i vakuum, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse, udbytte 2,4 g. En prøve (0,1 g) blev opløst i ether og behandlet med etherisk hydrogenchlorid. Det resulterede 5 bundfald blev opsamlet ved filtrering og tørret, hvilket f gav hydrochloridsaltet af den i overskriften angivne forbindelse, smp. 210-212 °C.
Analyse %; 10 fundet: C 55,2; H 5,0; N 11,2; beregnet for C17H17N3O4.HCI.I/2H2O: C 54,8; H 5,1; N 11,3.
15 1H-NMR (TFAd): 6 = 8,8 (s, IH); 8,7 (t,lH); 8,35 (d, 2H); 8,1 (d, IH); 7,9 (m, IH); 7,6 (d, IH); 5,0 (d, IH); 4,7 (m, IH); 4,6 (d, IH); 3,8 (m, 4H); 3,0 (s, 3H).
Praparation 9 20 5-Amino-2-[N-(4-aminobenzyl)-N-methylamino]indan Me _ „ o^jOO-^^Ch
\^H2/Pd/C
Me 2-[N-Methyl-N-(4-nitrobenzyl)amino]-5-nitroindan (2,3 g) i ethylacetat (60 ml) indeholdende 5% Pd/C (... g) blev 35 21 DK 170201 B1 omrørt under en hydrogenatmosfære (207 kPa) i 1 time ved . stuetemperatur. Katalysatoren blev.derpå fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet til tørhed i vakuum. Remanensen blev renset ved søjlekromatografi på 5 siliciumdioxid under eluering med methylenchlorid indeholdende methanol (0% op til 1%). De produktholdige fraktioner blev kombineret og inddampet, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse (1,1 g) som en olie, der blev anvendt direkte uden yderligere rensning.
10
Præparation 10 5-Methansulfonamido-2-[N-(4-methansulfonamidobenzyl)-N-methylamino]indan 15
CH
V CH3S02C1 20 \ M· \ pyndin
\| CH
fT'V'XJ 3 \— n-ch2-<^ nso2ch3
CH SO^N \=J
25
Methansulfonylchlorid (0,53 ml) sattes til 5-amino-2-[N-(4-aminobenzyl)-N-methylamino]indan (1,1 g) i pyridin, og reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 30 17 timer. Opløsningsmidlet blev derpå fjernet ved ind- dampning i vakuum og remanensen optaget i methylenchlorid, vasket med vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, tørret (MgSOij) og inddampet i vakuum. Den resulterende gummi blev renset ved søjlekromatografi på siliciumdi-35 22 DK 170201 B1 oxid under eluering med methylenchlorid indeholdende methanol (0% op til 2%). De produktholdige fraktioner blev kombineret og inddampet til tørhed i vakuum, hvilket gav et farveløst skum. Dette skum blev opløst i 5 chloroform, og opløsningen blev inddampet til tørhed i * vakuum, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse som et farveløst skum, udbytte 2,0 g.
Analyse I: 10 fundet: C 54,0; H 6,0; N 9,5; beregnet for C19H25N3O4.2/3 CHCI3*: C 53,9; H 5,9; N 9,6.
15 * At produktet var et solvat blev detekteret og kvanti ficeret ved 1H-NMR.
1H-NMR (TFAd): 6 = 7,72 (s, IH); 7,63 (t, IH); 7,45 (d, 2H); 7,4 (t, 2H); 7,3 (s, IH); 4,8 (d, IH) 4,5 (m, IH); 20 4,35 (d, IH); 3,6 (m, 4H); 3,2 (d, 6H); 2,9 (d, 3H).
Præparation 11 5-Methansulfonamido-2-methylaminoindan 25
CH
Γχ> H v 30 \
\ H2/Pd/C
DK 170201 B1 23 2-[N-(4-Methansulfonamidobenzyl)-N-methylamino]-5-me-thansulfonamidoindan (0,175 g) i ethanol (20 ml) indeholdende 51 Pd/C (0,02 g) blev omrørt under en hydrogenatmosfære (276 kPa) i 3 1/2 time ved 40 °C. Katalysato-5 ren blev derpå fjernet ved filtrering, og filtratet inddampet til tørhed i vakuum, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse som en olie, udbytte 0,09 g, der blev anvendt direkte uden yderligere rensning.
10 Præparation 12 (A) 4-(Isopropylidenaminoxy)nitrobenzen
Ta + a. —TX-"^3 F CH3 CH3 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 35 2
En opløsning af propanonoxim (30 g, 0,4 mol) i tørt 3 tetrahydrofuran (300 ml) sattes langsomt til en sus 4 pension af natriumhydrid (10,8 g, 0,45 mol) i tørt te 5 trahydrofuran (50 ml). Efter at gasudviklingen var af- 6 sluttet, tilsattes dimethylsulfoxid (100 ml) og 4-fluor- 7 nitrobenzen (57,85 g, 0,41 mol), og reaktionsblandingen 8 blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. Reaktionsblan 9 dingen blev derpå hældt ud i vand og ekstraheret 3 gange 10 med ether. De kombinerede etherekstrakter blev vasket 11 med vand, tørret (MgSC>4) og inddampet, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse, som blev granuleret i hexan og filtreret, udbytte 67 g. En prøve (7 g) blev omkrystalliseret fra ethanol, udbytte 5 g, smp. 104-106 °C.
DK 170201 B1 24
Analyse %: fundet: C 55f6; H 5,05? N 14,35; 5 beregnet for CgHio^C^: C 55,7; H 5,2; N 14,4.
(B) 2-Methyl-5-nitrobenzofuran 1° CHjiCOOH/HCl V'yi'Xj_n CH3 3 15 4-(Isopropylidenaminoxy)nitrobenzen (60 g, 0,309 mol) sattes til iseddike (530 ml) indeholdende gasformigt hydrogenchlorid (25 g), og blandingen blev opvarmet til 100 °C i 18 timer. Opløsningsmidlet blev afdampet, og remanensen destilleret azeotropt med cyclohexan, hvilket 20 gav en olie, som blev fortyndet med vand og ekstraheret 3 gange med methylenchlorid. De kombinerede organiske ekstrakter blev vasket med 10% vandig natriumhydroxidopløsning og vand, tørret (MgS04) og inddampet, hvilket gav den i overskriftén angivne forbindelse, udbytte 46 25 g. En prøve (5 g) blev omkrystalliseret fra 2-propanol, udbytte 2,5 g, smp. 93-95 C.
Analyse %: 30 fundet: C 61,2? H 4,1? N 7,9;
C
beregnet for C9H7NO3: C 61,0; H 4,0; N 7,9.
35 DK 170201 B1 25 (C) 2-brommethyl-5-nitrobenzofuran 5 N-Bromsuccinimid, o N __ 02,1 VYi -:—>TjOL/Br U. J'v.nX'N,. Benzoylperoxid 0 CH3 10 N-Bromsuccinimid (1/1 g, 6,2 mmol) sattes portionsvis til en opløsning af 2-methyl-5-nitrobenzofuran (1,0 g, 5,6 mmol) og benzoylperoxid (50 mg) i carbontetrachlorid (50 ml), og reaktionsblandingen blev opvarmet til tilbagesvalingstemperatur i 6 timer i nærvær af klart lys.
15 Reaktionsblandingen blev derpå afkølet, filtreret, og filtratet inddampet til tørhed. Remanensen blev omkrystalliseret fra petroleumsether, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse, udbytte 0,75 g, smp. 96-98 °C.
20
Analyse %; fundet: C 41,7; H 2,4; N 5,3; 25 beregnet for CtjHsBrNC^: C 42,2; H 2,4; N 5,5.
Præparation 13 (A) 6-Amino-2-methylquinolin 30 NO ^ NH2
H2/Pd/C
35 26 DK 170201 B1 2-Methyl-6-nitroquinolin (18,8 g) blev omrørt under en hydrogenatmosfære ved 207 kPa i 2 timer i ethanolopløs-ning indeholdende 5% Pd/C. Katalysatoren blev derpå fjernet ved filtrering, filtratet inddampet i vakuum til 5 et lille volumen, og det resulterende bundfald opsamlet ved filtrering, vasket med ethanol og ether og tørret, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse, udbytte 13,2 g, smp. 188-189 °C.
10 Analyse %; fundet: C 75,7; H 6,4; N 17,6; beregnet for C10H10N2! C 75,9; H 6,4; N 17,7.
15 (B) 6-Methansulfonamido-2-methylquinolin cPyridin 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 2
Methansulfonylchlorid (6,2 ml) sattes dråbevis til en 3 omrørt opløsning af 6-amino-2-methylquinolin (12,5 g) i 4 pyridin (100 ml) afkølet til 5 °C. Omrøringen fortsattes 5 i 17 timer ved stuetemperatur. Pyridinet blev derpå 6 fjernet ved inddampning i vakuum, og remanensen blev 7
C
8 fortyndet roed vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og 9 ekstraheret 3 gange med roethylenchlorid. De kombinerede organiske ekstrakter blev kombineret, tørret (MgSO.4) og ' 10 inddampet i vakuum, hvilket gav den i overskriften an- 11 DK 170201 B1 27 givne forbindelse, udbytte 13,0 g, smp. 151-153 0 C.
Analyse %; 5 fundet: C 55,4; H 5,2; N 11,6; beregnet for C11H12N2O2S: c 55,9; H 5,1; N 11,9.
(C) 6-Methansulfonamido-2-methylquinolin-l-oxid 10 ^W%JS02CH3 ^^<^*S02CH3 "MCPBA" ^
CH CH
15 3 N CH3 l+ 0- m-Chlorperbenzoesyre ("MCPBA") (5,2 g) sattes portionsvis til en opløsning af 6-methansulfonamido-2-methylqui-nolin (6 g) i methylenchlorid, og omrøringen fortsattes 20 i 17 timer. Reaktionsblandingen blev derpå fortyndet med vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, og det organiske lag blev skilt fra. Det vandige lag blev ekstraheret med methylenchlorid. De kombinerede organiske lag blev vasket med vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, tør-25 ret (MgSC>4) og inddampet i vakuum, hvilket gav et fast stof, som blev omkrystalliseret fra ethanol til opnåelse af den i overskriften angivne forbindelse, udbytte 1,6 g, smp. 241-243 °C.
30 Analyse %: fundet: C 52,5; H 4,95; N 11,0; 35 DK 170201 B1 28 beregnet for ΟχιΗΐ2Ν2°3δ: c 52r4; H 4,8? N 11,1.
(D) 2-Chlormethyl-6-methansulfonamidoquinolin 5 »
? H
- 2 3 _^ j»-Toluensulfonyl- c1ch2·^ n όί chlorid 6-Methansulfonamido-2-methylquinolin-l-oxid (1,65 g) og p-toluensulfonylchlorid (1,72 g) blev opvarmet under 15 tilbagesvaling i 1 time i 1,2-dichlorethan-opløsning, og reaktionsblandingen blev derpå stillet ved stuetemperatur i 17 timer. Reaktionsblandingen blev derpå vasket 2 gange med vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, tørret (MgS04) og inddampet i vakuum. Remanensen blev ren-20 set ved søjlekromatografi på siliciumdioxid under elu-ering med methylenchlorid indeholdende methanol (0% op til 1%). De produktholdige fraktioner blev kombineret og indddampet til en gummi, som størknede, da den blev udrevet med ether. Omkrystallisation fra toluen gav den i 25 overskriften angivne forbindelse, udbytte 0,75 g, smp.
160-162 °C.
30 f 35 DK 170201 Bl 29
Analyse %;
Fundet: C 49r3; H 3,9; N 10,1; 5 Beregnet for CnHu^C^ClS: C 48,8; H 4,1? N 10,35.
Præparation 14 (A) 2-Brommethyl-6-nitrobenzofuran 10 15 2 . * N-Bromsuccinimid ("NBS") (1,11 g, 6,2 mmol) sattes til en opløsning af 2-methyl-6-nitrobenzofuran (1,00 g, 5,65 20 mmol) og azobisisobutyronitril (20 mg) i carbontetra-chlorid, og blandingen blev opvarmet til tilbagesvalingstemperatur i 1 1/2 time i nærvær af klart lys. Opløsningsmidlet blev derpå afdampet, og remanensen opløst i methylenchlorid vasket med vand, tørret (MgS04), ind-25 dampet til tørhed og renset ved søjlekromatografi på si-liciumdioxid under eluering med methylenchlorid/hexan (7:3). De produktholdige fraktioner blev kombineret og inddampet, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse, udbytte 1,43 g. 1H-NMR viste klart, at produk-30 tet indeholdt 20% 2-dibrommethyl-6-nitrobenzofuran, men det blev ikke anset for nødvendigt at fjerne dette.
35
Claims (9)
- 2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er knyttet til stilling "a" i benzenringen. 3q 3. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, kendetegn e t ved, at begge (Ci-C4)alkylgrupperne er methyl.
- 4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, , at den har formlen: 35 DK 170201 B1 31 CH ™S02CH3 ^XD-i^Or - - - 5
- 5. Farmaceutisk præparat/ kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf ifølge ethvert af de forudgående krav og et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.
- 6. Forbindelser med formlen (I) og farmaceutisk acceptable salte deraf ifølge ethvert af kravene 1-4 til anvendelse som lægemiddel. 15
- 7. Anvendelse af en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf ifølge ethvert af kravene 1-4 til fremstilling af et lægemiddel til anvendelse som antiarytmisk middel. 20
- 8. Forbindelser med den almene formel CH - I 3
- 25 V- N-CH -Het* ---(A) hvori Het' betyder en gruppe med formlen: 30 JU>*' ·“· CØ-1 35 32 DK 170201 B1 hvor er knyttet til stilling "a" eller "b" i benzenringen, og R1 og R^ er ens og betyder -NO2 eller-NH2·
- 9. Forbindelser med den almene formel 5 r XX)-""* R3 10 3 hvori R betyder -NHS02(C^-C^ alkyl), og syreadditionssalte deraf.
- 10. Forbindelse ifølge krav 9, kendetegnet 15 ved, at alkylgruppen er methyl. 20 25 1 i 35 #
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8707122 | 1987-03-25 | ||
| GB878707122A GB8707122D0 (en) | 1987-03-25 | 1987-03-25 | Antiarrhythmic agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK160688D0 DK160688D0 (da) | 1988-03-24 |
| DK160688A DK160688A (da) | 1989-01-10 |
| DK170201B1 true DK170201B1 (da) | 1995-06-12 |
Family
ID=10614608
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK160688A DK170201B1 (da) | 1987-03-25 | 1988-03-24 | 5-Alkylsulfonamido-2-(N-alkylsulfonamidoheterocyclylmethyl-N-methyl-amino)indan-forbindelser, disse forbindelser til anvendelse som lægemidler, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af antiarytmi-lægemidler og farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne, samt 2-(N-methylamino)indan-forbindelser, der er nyttige som mellemprodukter |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4829071A (da) |
| EP (1) | EP0286277B1 (da) |
| JP (1) | JPS63255266A (da) |
| AT (1) | ATE53996T1 (da) |
| DE (1) | DE3860245D1 (da) |
| DK (1) | DK170201B1 (da) |
| ES (1) | ES2016408B3 (da) |
| GB (1) | GB8707122D0 (da) |
| GR (1) | GR3000581T3 (da) |
| IE (1) | IE60004B1 (da) |
| PT (1) | PT87050B (da) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8707122D0 (en) * | 1987-03-25 | 1987-04-29 | Pfizer Ltd | Antiarrhythmic agents |
| US5006523A (en) * | 1989-10-26 | 1991-04-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Antiarrhythmic agents: aryl cyanoguanidine potassium channel blockers |
| DK148292D0 (da) * | 1992-12-09 | 1992-12-09 | Lundbeck & Co As H | Forbindelser |
| US5382587A (en) * | 1993-06-30 | 1995-01-17 | Merck & Co., Inc. | Spirocycles |
| US5403846A (en) * | 1993-11-22 | 1995-04-04 | Merck & Co., Inc. | Spirocycles |
| US5439914A (en) * | 1994-02-18 | 1995-08-08 | Merck & Co., Inc. | Spirocycles |
| CN1166622C (zh) * | 1995-02-01 | 2004-09-15 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 作为选择性多巴胺d3配体的2-氨基-1,2-二氢化茚 |
| DE19547263C2 (de) * | 1995-12-07 | 1999-04-29 | Cardiotec Inc | Amidinohydrazone vom Benzo[b]furan abgeleiteter Ketone, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US6083991A (en) | 1997-06-04 | 2000-07-04 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Anti-arrhythmic composition and methods of treatment |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2456911A (en) * | 1945-05-04 | 1948-12-21 | Wyeth Corp | Disubstituted acetamidyl derivatives of amino quinolines |
| GB1024650A (en) * | 1961-11-03 | 1966-03-30 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Benzofuran derivatives and process for their production |
| US3513239A (en) * | 1967-03-15 | 1970-05-19 | Smithkline Corp | Pharmaceutical compositions containing 2-aminoalkyl coumaran derivatives and methods of treating depression therewith |
| US3923813A (en) * | 1969-12-19 | 1975-12-02 | Christiaens Sa A | Derivatives of 2-aminoindanes |
| US4192888A (en) * | 1978-04-10 | 1980-03-11 | Smithkline Corporation | Pharmaceutical compositions and method of inhibiting phenylethanolamine N-methyltransferase |
| CA1175851A (en) * | 1980-09-26 | 1984-10-09 | Beecham Group Limited | Secondary amines |
| US4435422A (en) * | 1982-09-15 | 1984-03-06 | Abbott Laboratories | 5-Substituted 2,3-dihydrobenzofuran-2-carboxylic acids and their use in diuretic compositions |
| US4656190A (en) * | 1983-11-14 | 1987-04-07 | Merck & Co., Inc. | Indene derivatives and their use as PAF-antagonists |
| EP0164865B1 (en) * | 1984-05-04 | 1988-12-21 | The Upjohn Company | N-(aminoalkylphenyl)sulfonamides their preparation and therapeutic use |
| GB8412045D0 (en) * | 1984-05-11 | 1984-06-20 | Unilever Plc | Detergent compositions |
| GB8707122D0 (en) * | 1987-03-25 | 1987-04-29 | Pfizer Ltd | Antiarrhythmic agents |
-
1987
- 1987-03-25 GB GB878707122A patent/GB8707122D0/en active Pending
-
1988
- 1988-02-22 US US07/158,465 patent/US4829071A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-23 PT PT87050A patent/PT87050B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 DE DE8888302599T patent/DE3860245D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-24 DK DK160688A patent/DK170201B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 EP EP88302599A patent/EP0286277B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-24 IE IE88688A patent/IE60004B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 AT AT88302599T patent/ATE53996T1/de active
- 1988-03-24 ES ES88302599T patent/ES2016408B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-25 JP JP63071712A patent/JPS63255266A/ja active Granted
-
1989
- 1989-01-30 US US07/303,226 patent/US5130334A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-06-21 GR GR90400345T patent/GR3000581T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE60004B1 (en) | 1994-05-18 |
| PT87050B (pt) | 1992-07-31 |
| EP0286277B1 (en) | 1990-06-20 |
| ES2016408B3 (es) | 1990-11-01 |
| DK160688D0 (da) | 1988-03-24 |
| US4829071A (en) | 1989-05-09 |
| US5130334A (en) | 1992-07-14 |
| JPS63255266A (ja) | 1988-10-21 |
| DE3860245D1 (de) | 1990-07-26 |
| ATE53996T1 (de) | 1990-07-15 |
| EP0286277A1 (en) | 1988-10-12 |
| JPH0518828B2 (da) | 1993-03-15 |
| IE880886L (en) | 1988-09-25 |
| DK160688A (da) | 1989-01-10 |
| GR3000581T3 (en) | 1991-07-31 |
| GB8707122D0 (en) | 1987-04-29 |
| PT87050A (pt) | 1988-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2271358C2 (ru) | Производные бета-карболина, обладающие действием ингибиторов фосфодиэстеразы, фармацевтическая композиция (варианты), способ ее получения, способ ингибирования действия фосфодиэстеразы (варианты) и способ увеличения концентрации цгмф | |
| US6800650B2 (en) | Pyridine and quinoline derivatives | |
| CZ179598A3 (cs) | Nové metody a použití | |
| US5006561A (en) | Indane sulfonamide anti-arrhythmic agents and use | |
| US5032594A (en) | Tricyclic fused pyrimidine derivatives, their production and use | |
| DK170201B1 (da) | 5-Alkylsulfonamido-2-(N-alkylsulfonamidoheterocyclylmethyl-N-methyl-amino)indan-forbindelser, disse forbindelser til anvendelse som lægemidler, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af antiarytmi-lægemidler og farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne, samt 2-(N-methylamino)indan-forbindelser, der er nyttige som mellemprodukter | |
| NZ237187A (en) | Condensed thiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK170890B1 (da) | 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-3-benzazepinsulfonamid-forbindelser, deres anvendelse til fremstilling af antiarytmia-lægemidler og farmaceutiske præparater indeholdende sulfonamiderne samt 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-forbindelser, der er nyttige som mellemprodukter | |
| NO327549B1 (no) | Benzo[G]kinolinderivater for behandling av glaukom og myopi | |
| KR101027977B1 (ko) | 퀴놀린 유도체 | |
| US6057334A (en) | Benzo[g]quinoline derivatives | |
| US5214039A (en) | Bicyclolactam derivative for improving cerebral function | |
| US7087628B2 (en) | N-heterocyclyl hydrazides as neurotrophic agents | |
| US5185344A (en) | Pharmaceutically useful bicyclolactam derivative | |
| KR100636515B1 (ko) | 신규 형태의 축합 피리다지논 화합물 | |
| US6500837B2 (en) | Fused ring system containing indole as M4 selective aza-anthracene muscarinic receptor antagonists | |
| US5068235A (en) | Diazabicycloalkane derivative | |
| IL185010A (en) | History of bipyridinyl, pharmaceutical preparations that include them and the process for their preparation | |
| US6821993B1 (en) | Triazepine derivatives as neurotrophic agents | |
| KR20230129394A (ko) | 리아노딘 수용체를 수반하는 장애를 치료하기 위한 작용제 | |
| PL158277B1 (en) | Method of obtaining novel sulfonamides | |
| JP2005504823A (ja) | 神経栄養剤としてのトリアゼピン誘導体 | |
| NO171635B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av et alkysulfonamidofenylalkylamin som er n-substituert over en metylenkjedemed en heterocyklisk gruppe | |
| EP0145304A1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof | |
| NO168242B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive indansulfonamider, samt forbindelse for anvendelse ved fremstilling derav. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed | ||
| PBP | Patent lapsed |