FI89799C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2,5-diazabicyklo/2.2.1/heptanderivat - Google Patents

Description

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2,5-diatsabisyk1o-[2.2.1]heptaanijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien 2,5-diatsa-5 bisyklo [ 2.2.1 ] heptaani johdannaisten valmistamiseksi , jotka ovat rytmihäiriönvastaisia aineita.

Keksinnön mukaisesti valmistetut rytmihäiriönvas-taiset yhdisteet pidentävät sydänlihaksen ja johtokudoksen aktiopotentiaalin kestoa ja pidentävät siten ennenaikais-10 ten ärsykkeiden refraktaariaikaa. Ne ovat siten Vaughan Williams'in luokituksen mukaisesti (Anti-Arrhythmic Aution, E.M. Vaughan Williams, Academic Press, 1980) luokan III rytmihäiriönvastaisia aineita. Niillä on sekä in vitro että in vivo -vaikutusta sydämen eteisissä, kammioissa ja 15 johtokudoksessa ja ne ovat siten käyttökelpoisia erilaisten ventrikulaaristen ja supraventrikulaaristen rytmihäiriöiden, kuten kammio- ja eteisvärinän ehkäisyyn ja käsittelyyn. Koska ne eivät muuta impulssien johtumisnopeutta, niillä on nykyisiin lääkkeisiin (enimmäkseen luokka I) 20 verrattuna vähemmän taipumusta aiheuttaa tai pahentaa rytmihäiriöitä ja ne aiheuttavat myös vähemmän neurologisia sivuvaikutuksia. Joillakin yhdisteillä on myös jonkin verran positiivista inotrooppista vaikutusta, joten niiden vaikutus on erityisen hyvä potilaisiin, joiden sydämen 25 pumppaustoiminta on alentunut.

Keksinnön kohteena on siten menetelmä 2,5-diatsabi-syklo[2.2.1]heptaanijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I) 30 , . --- , „ R'SCbNH—/~X -_ N N (1) jossa R1 on CM-alkyyli ja X on -CH(OH)CH?- tai suora sidos, 35 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio- ja 2 alkalimetallisuolojen valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että (a) yhdiste, jolla on kaava (II) NH. X — Ji (j' N (II) jossa X merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan joko C14-alkaanisulfonyylikloridin tai -bromidin kanssa tai cM-alkaanisulfonihappoanhydridin kanssa, tai b) yhdiste, jolla on kaava (III) ; r'scunh-^ ^V-x—(III) w \_J/ jossa R1 ja X merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan - Q mukaisen yhdisteen happoadditiosuolan kanssa, jossa kaavassa Q on sopiva poistuva ryhmä, kuten kloori, bromi, jodi, metaanisulfonyylioksi, bentseenisul-.5 fonyylioksi tai tolueenisulfonyylioksi, sopivan happoa sitovan aineen läsnä ollessa, ja haluttaessa muutetaan menetelmällä (a) tai (b) saatu kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happadditio- tai alkali-metallisuolaksi.

.0 Menetelmävaihtoehdon (a) mukainen asylointi suori tetaan sopivassa orgaanisessa liuottimessa ja edullisesti happoa sitovan aineen läsnä ollessa, kuten pyridiinin, trietyyliamiinin, kaliumkarbonaatin tai natriumbikarbonaatin läsnä ollessa. Reaktio suoritetaan tyypillisesti noin 5 huoneenlämpötilassa. Kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisin menetelmin.

Γ ' r‘ C Γ) 3

Kaavan (II) mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin, joista joitakin kuvataan jäljempänä olevissa valmistuksissa.

Menetelmävaihtoehdossa (b) on erityisen edullista 5 suorittaa reaktio itsestään tapahtuvan polymeroitumisen estämiseksi käyttäen happoadditiosuolana pyridiinijohdannaista (reaktio suoritetaan edullisimmin käyttäen 4-kloo-ripyridiinihydrokloridia).

Reaktio suoritetaan tyypillisesti kuumentaen noin 10 60 - 130 °C:ssa happoa sitovan aineen, kuten trietyyli- amiinin läsnä ollessa. Vesi on sopiva liuotin. Tuote voidaan sitten eristää ja puhdistaa tavanomaisin menetelmin.

Lähtöaineet (III) voidaan jälleen valmistaa alalla tunnetuin tavallisin menetelmin, joista joitakin kuvataan 15 jäljempänä esitetyissä valmistuksissa.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat sellaisten happojen kanssa muodostetut happoadditiosuolat, jotka muodostavat farmaseuttisesti hyväksyttäviä anioneja sisältäviä myrkyttömiä hap-20 poadditiosuoloja, kuten hydrokloridit, hydrobromidit, hyd-rojodidit, sulfaatit tai bisulfaatit, fosfaatit tai vety-fosfaatit, asetaatit, maleaatit, fumaraatit, laktaatit, tartraatit, sitraatit, glukonaatit, bentsoaatit, metaani-sulfonaatit, besylaatit ja p-tolueenisulfonaatit, sekä al-25 kalimetallisuolat, erityisesti natrium- ja kaliumsuolat.

Suolat valmistetaan tavanomaisin menetelmin.

Suomalaisissa patenttihakemuksissa 870499 ja 871694 on kuvattu antiarrytmisesti vaikuttavia fenyylipiperatsi-nyylipyridyylijohdannaisia. Keksinnön mukaisesti valmiste-30 tut kaavan I mukaiset yhdisteet eroavat kuitenkin rakenteeltaan olennaisesti näistä tunnetuista yhdisteistä sisältämänsä 2,5-diatsabisyklo[2.2.1]heptaaniryhmän osalta, joka tunnetuista yhdisteistä puuttuu. Koska tämän bisykli-sen ryhmän avaruusrakenne on täysin erilainen kuin pipe-35 ratsiiniryhmän rakenne, ei näiden aikaisempien patenttiha- 4 < . . - Λ kemusten perusteella ollut pääteltävissä, että keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä olisi tarvittava vaikutus sopiviin sydänlihaksessa oleviin reseptoreihin.

Yhdisteiden vaikutus kammion refraktaariaikaan määritetään liittämällä fysiologista suolaliuosta sisältävässä hauteessa oleva marsun oikean kammion toinen pää voima-muuttajaan. Kudoksia ärsytetään 1 Hz:llä käyttäen kenttä-elektrodeja. Efektiivinen refraktaariaika (ERP) mitataan tuottamalla joka kahdeksannen perusärsykkeen (S,) jälkeen > ennenaikainen ärsyke (S2) . Kytkentäväliä 8,82 lisätään asteittain kunnes S2 aiheuttaa toisinnettavasti lisävasteen. Tämä määritellään ERP:ksi. Sitten määritetään ERP:n 25 %:n (ED2,) pidentämiseen tarvittava yhdisteen konsentraatio. ERP mitataan myös marsun fysiologiseen suolaliuokseen upo-, tetulla oikealla nystylihaksella. Lihaksia ärsytetään toisesta päästä käyttäen kaksinapaisia elektrodeja ja tuotettu elektrogrammi rekisteröidään toisessa päässä yksinapai-sella pintaelektrodilla. ERP määritetään samoin kuin edellä käyttäen ylimääräistä ärsykettä. Johtoaika saadaan di-j gitaalisen varasto-oskilloskoopin avulla mittaamalla keinotekoisen ärsykkeen ja elektrogrammin piikin väli (so. aika, joka tarvitaan impulssin kulkemiseen lihaksen päästä päähän).

Eteis- ja kammio-ERP:t mitataan myös nukutetuilla i tai valveilla olevilla koirilla käyttäen ylimääräisen ärsykkeen tekniikkaa eteisen tai oikean kammion ollessa vakiot ahdistettu ja .

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan antaa lääkkeeksi yksinään, mutta niitä annetaan yleensä seoksina 0 farmaseuttisten kantaja-aineiden kanssa, jotka on valittu ottaen huomioon aiottu lääkkeenantotapa ja farmaseuttinen standardikäytäntö. Niitä voidaan antaa sekä rytmihäiriöistä kärsiville potilaille että ennalta ehkäisevästi sellaisille, joille odotetaan kehittyvän rytmihäiriöitä. Niitä 5 voidaan antaa esimerkiksi suun kautta tabletteina, jotka 5 sisältävät täyteaineita, kuten tärkkelystä tai laktoosia, tai kapseleina, jotka sisältävät pelkkää vaikuttavaa yhdistettä tai sen seosta täyteaineen kanssa, tai eliksiireinä tai suspensioina, jotka sisältävät maku- tai väriai-5 neita. Niitä voidaan antaa injektioina parenteraalisesti, esimerkiksi suonensisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti. Parenteraalisessa lääkeannossa niitä käytetään parhaiten steriilin vesiliuoksen muodossa, joka voi sisältää muita liuenneita aineita, esimerkiksi suolaa tai qlu-10 koosia liuoksen tekemiseksi isotoniseksi.

Ihmisen sydäntaudin, kuten ventrikulaarisen tai supraventrikulaarisen, esimerkiksi kammio- tai eteisvärinän parantavaan tai ennalta ehkäisevään käsittelyyn yhdisteiden (I) suun kautta otettavien annosten odotetaan ole-15 van 2 - 150 mg/vrk normaalilla aikuisella potilaalla (70 kg), joka annos voidaan antaa jopa 4:nä jaettuna annoksena vuorokaudessa. Suonensisäisesti tarvittaessa annetun kerta-annoksen odotetaan olevan 1,0 - 20 mg. Vaikeata sydämen rytmihäiriötä käsitellään edullisimmin suonen-20 sisäisesti, jotta sydämen rytmi saataisiin muutettua nopeasti normaaliksi. Siten tyypillisen aikuisen potilaan tabletit tai kapselit voivat jokainen sisältää 2 - 50 mg aktiivista yhdistettä sopivassa farmaseuttisessa väliaineessa tai kantaja-aineessa. Näistä arvoista voidaan poi-25 ketä riippuen käsiteltävän kohteen painosta ja kunnosta, kuten lääkärit hyvin tietävät.

Kun kaavan (I) mukainen yhdiste sisältää yhden tai useampia asymmetriakeskuksia, niin sekä erottamattomat että erotetut muodot, myös diastereomeerit, kuuluvat kek-30 sinnön suojapiiriin.

Seuraavat esimerkit, joissa kaikki lämpötilat ovat °C-asteina, valaisevat keksintöä.

) 6

Esimerkki 1 2-Γ 2-hvdroksi-2-(4-metaanisulfonamidofenvvliletyyli 1 -5- f 4-pvridvvli)-2.5-diatsabisvklor 2.2.11heotaaninvalmistus Λ\π, Γ\ \_V + C1 -\? CS^SO Et,N, -aC1 “ j?2° U\__J/^-\_/ CH,SO_n'^Sss^ -> 2,

H

2-[2-hydroksi-2-(4-metaanisulfonamidofenyyli)etyy-li]-2,5-diatsobisyklo[2.2.1]heptaanin (0,18 g), 4-kloori-pyridiinihydrokloridin (0,086 g) ja trietyyliamiinin ) (0,12 g) liuosta vedessä (2 ml) sekoitettiin kuumentaen pommissa typpikehässä 120 °C:ssa 5 tuntia. Jäähtyneestä seoksesta poistettiin liuotin vakuumissa ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina metanolia sisältävää (10 - 15 %) metyleeniklo-5 ridia. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jäännöksenä saatu öljy kiteytyi, jolloin saatiin otsikon yhdiste diastereomeerien seoksena, saanto 0,019 g, sp. 125 - 130 °C.

’HNmr (CDjOD) , δ = 8,10 (d, 2H) ; 7,30 (q, 4H) ; 6,7 (d, 2H) ; 0 4,70 (m, 1H) ; 3,45 (m, 3H) ; 3,10 (q, 2H) ; 2,95 (s, 3H) ; 2,85 (m, 3H); 2,65 (d, 1H); 2,10 t, 1H); 1,12 (t, 1H). Massaspektri, m/e = 388.

i 7

Esimerkki 2 2-(4-metaanisulfonamidofenvvli)-5 - f 4-pyridvvli)- 2.5-diatsabisykloΓ2.2.11heptaanin valmistus

5 r^N

βι fx \ch3s°2ci>· 10 N\ pyridiini Η-,ν \Λ X:,’ '

CH.SO-N

3 2,

H

2-(4-aminofenyyli)-5-(4-pyridyyli)-2,5-diatsabisyk-20 lo[2.2.1]heptaanin (0,3 g) ja vedettömän pyridiinin (5 ml) seokseen lisättiin sekoittaen 0 °C:ssa metaanisulfonyyli-kloridia (0,1 ml). Liuoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin 3 vrk. Seos konsentroitiin vakuumissa ja jäännös jaettiin kyllästetyn NaHCO^-vesi-25 liuokseen ja dikloorimetaaniin liukeneviin osiin. Kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin 3 kertaa dikloori-metaanilla. Dikloorimetaaniuutteet yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin vakuumissa. Saatu öljy puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä käyttäen 30 eluenttina metanolia sisältävää (0 - 5 %) dikloorimetaa-nia. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja konsentroitiin vakuumissa. Saatu kiinteä aine kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikon yhdiste, saanto 0,07 g.

8 'HNmr (CDCl,) δ = 8,25 (d, 2H) ; 7,15 (d, 2H) ; 6,55 (d, 2H) ; 6,40 (d, 2H) ; 4,55 (s, 1H) ; 4,50 (s, 1H) ; 3,70 (d, 1H) ; 3,60 (d, 1H) ; 3,35 (d, 1H) ; 3,20 (d, 1H) , 2,95 (s, 3H); 2,20 (ABq, 2H) ppm.

Seuraavat valmistukset, joissa kaikki lämpötilat ovat °C-asteina, kuvaavat uusien lähtöaineiden valmistusta .

Valmistus l

Trans-l-bentsvvlioksikarbonvvli-4-hvdroksi-2-hvd-roksimetvvlipvrrolidiinin valmistus [katso myös Heterocyc-les, 22, 2735 (1984)] HQ* "r—\ H0^ / BH„. THF / \

A THF N

o O Ph /X

0 0 \h ) Boraani-tetrahydrofuraanikompleksin (270 ml 1,0-m liuosta tetrahydrofuraanissa) liuokseen lisättiin tipoit-tain 40 minuutin kuluessa 0 °C:ssa trans-l-bentsyylioksi-karbonyyli-4-hydroksi-2-pyrrolidiinikarboksyylihapon(kaupallinen tuote) (35 g) liuos tetrahydrofuraanissa 5 (200 ml). Lisäyksen päätyttyä seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitten sitä kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 3 tuntia. Seos jäähdytettiin 0 °C:seen ja siihen lisättiin vielä tipoittain 10 minuutin kuluessa boraa-nitetrahydrofuraanikompleksia (270 ml 1,0-m liuosta tetra-0 hydrofuraanissa). Liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3,5 tuntia, sitten sen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan. Reaktioseokseen lisättiin 6-m kloorivetyhappoa (70 ml) ja seos konsentroitiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin veteen (500 ml) ja liuos uutettiin dikloorimetaa-5 nilla (3 x 200 ml). Dikloorimetaaniuutteet yhdistettiin, 9 pestiin 10-%:isella NaHC03-vesiliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin kuitumainen otsikon yhdiste, saanto 27 g.

'HNrnr (CDC13) δ = 7,45-7,25 (m, 5H) ; 5,15 (s, 2H) ; 4,85 (m, 5 1H) ; 4,40 (m, 1H) ; 4,20 (m, 1H) ; 3,80-3,40 (m, 4H) ; 3,00 (m, 1H); 2,10-2,00 (m, 1H), 1,80-1,65 (m, 1H) ppm.

Valmistus 2

Trans-l-bentsvvlioksikarbonvvli-4-(p-tosyylioksi )- 2-(p-tosvvlioksimetvvli)pyrrolidiinin valmistus 10 H0>

15 Λ/\ CH2Ci2 I

ö o ph 0 0 xPh p-tolueenisulfonyylikloridi (50 g) liuotettiin vedettömään dikloorimetaaniin (100 ml) . Liuokseen lisättiin 20 pyridiiniä (24 ml) ja seos jäähdytettiin 0 °C:seen. Siihen lisättiin trans-l-bentsyylioksikarbonyyli-4-hydroksi-2-hydroksipyrrolidiinin (27 g) liuos dikloorimetaanissa (100 ml) ja seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 2 tuntia ja seoksen annettiin sitten seistä 4 °C:ssa 3 vrk. Liuos konsen- 25 troitiin vakuumissa noin puoleen tilavuuteen, siihen lisättiin pyridiiniä (20 ml) ja seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 6 tuntia, sitten seos sai lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin 24 tuntia. Seos konsentroitiin vakuumissa ja jäännöstä sekoitettiin jäävedessä 15 minuuttia.

30 Seokseen lisättiin vettä (300 ml) ja väkevää kloorivety-happoa (100 ml) ja seos uutettiin 2 kertaa dikloorimetaa-nilla. Dikloorimetaaniuutteet yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin kuitumainen otsikon yhdiste, saanto 60 g.

10 'HNmr (CDCl,) δ = 7,80-7,65 (τη, 4H) ; 7,40-7,20 (m, 9H) ; 5,10-4,95 (ABq, 2H); 4,45 (dd, 1H); 4,20 (m, 2H); 4,05 (d, 1H); 3,75 (d, 1H); 3,50 (dd, 1H) ; 2,47 (s, 3H) ; 2,42 (s, 3H); 2,20 (m, 2H); ppm.

Valmistus 3 2-bentsyvli-5-bentsvvlioksikarbonyyli-2.5-diatsabi-svklof2.2♦llheptaanin valmistus

TsOi>,

'/-y O

/ \ ots !1 \ /V ^ |' tolueeni Piv^L^

Ph

Trans-l-bentsyylioksikarbonyyli-4-(p-tosyylioksi)- 2-(p-tosyylioksimetyyli)pyrrolidiinin (60 g) ja bentsyyli-amiinin (35 g) liuosta tolueenissa (500 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 14 tuntia, sitten liuoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa 72 tuntia. Kiinteä aine suoda-) tettiin ja pestiin tolueenilla. Suodos ja pesunesteet yhdistettiin ja konsentroitiin vakuumissa. Saatu öljy puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina metanolia sisältävää (0 - 5 %) dikloorimetaa-nia. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja konsent-5 roitiin vakuumissa, jolloin saatiin öljymäinen otsikon yhdiste, saanto 22 g.

'HNmr (CDC1,) 6 = 7,50-7,20 (m, 10H) ; 5,20 (s, 2H) ; 4,50- 4,40 (m, 1H) ; 3,85-3,60 (m, 3H) ; 3,55 (d, 1H) ; 3,25 (d, 1H) ; 2,95 (m, 1H) ; 2,80-2,60 (m, 1H) ; 1,95 (d, 1H) ; 1,75 0 (t, 1H); ppm.

' I

11

Valmistus 4 2-bentsvvli-2,5-diatsabisvkloΓ2.2.Πheptaanin valmistus

O

5 HBrf AcCH

-f pivv 2-bentsyyli-5-bentsyylioksikarbonyyli-2,5-diatsabi-10 syklo[2.2.1]heptaanin (5 g) liuosta 45-%:isessa bromivety- hapon etikkahappoliuoksessa (60 ml) kuumennettiin 50 - 60° C:ssa 17 tuntia. Liuos sai jäähtyä huoneenlämpötilaan ja laimennettiin sitten vedettömällä eetterillä (450 ml). Muodostunut harmaa sakka suodatettiin ja kuivattiin vakuu-15 missä. Se jauhettiin yhdessä natriumhydroksidipe1 lettjen (7 g) kanssa eetterissä. Seokseen lisättiin metanolia (5 ml) ja seosta käsiteltiin ultraäänillä tunnin ajan, sitten kiinteä aine suodatettiin ja pestiin eetterillä. Suodos ja pesunesteet yhdistettiin ja konsentroitiin va-20 kuumissa, jolloin saatiin kumimainen otsikon yhdiste, saanto 2,5 g.

'HNmr (CDCl,) S = 7,40-7,20 (m, 5H) ; 3,75 (ABq, 2H) ; 3,55 (m, 1H) ; 3,40 (s, 1H); 3,25 (dd, 1H); 3,00-2,80 (m, 2H) ; 2,45 (m, 1H); 1,85 (m, 1H); 1,60 (m, 2H) ppm.

25 Valmistus 5 2-bentsvvli-5-(4-pyridvvli)-2.5-diatsabisvklo-Γ2.2.11heptaanin valmistus „ fAT ♦ Β./Λ 30 \_) • HC1 L?rHEt\

BunCH ^ I |

Ph 35 12 2-bentsyyli-2,5-diatsabisyklo[2.2.1Jheptaanin (3,7 g) , 4-bromipyridiinihydrokloridin (3,83 g) ja N,N-di-isopropyylietyyliamiinin (15 ml) n-butanoliliuosta (15 ml n-butanolia) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 vrk. Jäähtynyt seos konsentroitiin vakuumissa ja jäännös jaettiin dikloorimetaaniin ja 10-%:iseen Na2C03-vesi liuokseen liukeneviin osiin. Kerrokset erotettiin ja dikloorimetaa-nikerros kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin vakuumissa. Saatu öljy puhdistettiin pylväskromatografiällä silikagee-lillä käyttäen eluenttina etanolia sisältävää (0 - 10 %) tolueenia. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin kiinteä nahan-ruskea otsikon yhdiste, saanto 2,2 g.

'HNmr (CHClj) δ = 8,20 (d, 2H) ; 7,40-7,20 (m, 5H) ; 6,40 (d, , 2H) ; 4,30 (s, 1H); 3,75 (s, 2H); 3,60 (s, 1H); 3,45-3,30 (m, 2H) ; 2,95 (d, 1H) ; 2,65 (d, 1H) ; 2,05 (d, 1H) ; 1,85 (d, 1H) ppm.

Valmistus 6 2- (4-pyridvvli) -2.5-diatsabisvklo Γ 2.2.11 heptaanin ) valmistus p-HC02H, 10% Pd/C j^—Οί

Ph\/' MeOH

5 2-bentsyyli-5-(4-pyridyyli)-2,5-diatsabisyklo-[2.2.1]heptaanin (2,2 g) liuokseen 5-%:isessa muurahaishapon metanoliliuoksessa (100 ml) lisättiin annoksittain 0 °C:ssa 5 minuutin aikana 10-%:ista Pd/C-katalysaattoria (2 0 g). Seos sai lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin 5 vrk. Seokseen lisättiin dikloorimetaania (100 ml) ja seos suodatettiin. Suodos konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdise, saanto 1,3 g.

‘HNmr (CDClj) δ = 8,20 (d, 2H) ; 6,40 (d, 2H) ; 4,40 (s, 1H) , 5 3,90 (S, lh); 3,60 (d, 1H); 3,10 (m, 2H); 2,15 (brs, 2H); 1,9 (ABg, 2H) ppm.

13

Valmistus 7 2-(4-nitrofenvvli)-5-(4-pvridvvli)-2.5-diatsabisvk-loΓ2.2.11heptaanin valmistus 5 O"

F DMF

i \! 10

L

2- (4-pyridyyli) -2,5-diätsabisyklo [ 2.2.1] heptaania 15 (1,3 g), 4-fluorinitrobentseeniä (1,05 g), jauhemaista ve detöntä natriumkarbonaattia (0,8 g) ja dimetyyliformamidia (10 ml) sisältävää seosta kuumennettiin 100 °C:ssa 1,5 tuntia. Seos konsentroitiin vakuumissa ja jäännös jaettiin veteen ja dikloorimetaaniin liukeneviin osiin. Kerrokset 20 erotettiin ja vesikerros uutettiin 4 kertaa 5-%:ista etanolia sisältävällä dikloorimetaanilla. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin vakuumissa. Saatu kumi puhdistettiin pylväskromatografiällä si-likageelillä käyttäen eluenttina metanolia sisältävää (0 -25 10 %) dikloorimetaania. Tuotetta sisältävät fraktiot kon sentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin kumimainen otsikon yhdiste, saanto 0,75 g.

‘HNmr (CDC13) δ = 8,25 (d, 2H) ; 8,15 (d, 2H) ; 6,50 (d, 2H) ; 6,45 (d, 2H) ; 4,75 (s, 1H) ; 4,65 (s, 1H) ; 3,80-3,60 (m, 30 2H); 3,40-3,30 (m, 2H); 2,25 (s, 2H) ppm.

14

Valmistus 8 2-f 4-aminofenvvli)-5-(4-pvridvyli^-2.5-diatsabisvk-loΓ2.2.11heptaanin valmistus ^ C f H,, LO% Pd/C L I] o 0„N I \|

* Et°H

2-(4-nitrofenyyli)-5-(4-pyridyyli)-2,5-diatsabisyk-lo[2.2.l]heptaanin (0,75 g) ja 10-%:isen Pd/C-katalysaat-torin (0,075 g) seosta etanolissa (50 ml) hydrattiin huoneenlämpötilassa 206,8 kPa:n paineessa 3 tuntia. Lisättiin vielä 0,0 g 10-%:ista Pd/C-katalysaattoria ja hydrausta i jatkettiin 6 tuntia. Seos laimennettiin sitten dikloori-metaanilla ja suodatettiin. Suodos konsentroitiin vakuu-missa ja jäännöksenä saatu öljy puhdistettiin pylväskro-matografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina metanolia sisältävää (0 - 5 %) dikloorimetaania. Tuotetta sisältävät ) fraktiot yhdistettiin ja konsentroitiin vakuumissa. Saatu kiinteä aine kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin otsikon yhdiste, saanto 0,45 g, sp. 236 - 242 °C.

'HNmr (CDClj) δ = 8,20 (d, 2H) ; 6,65 (d, 2H) ; 6,45 (d, 2H) ; 6,35 (d, 2H) ; 4,50 (s, 1H) ; 4,45 (s, 1H) ; 3,70 (d, 1H) ; D 3,55 (d, 1H); 3,40-3,20 (m, 3H); 3,10 (d, 1H); 2,15 (ABq, 2H) ppm.

15

Valmistus 9 2-bentsvvli-5-(4-metaanisulfonamidobentsovvlimetyy-li)-2.5-diatsabisvklor2.2.llheptaanin valmistus /\\

PhCH -M I NH + I T

vJ/ I J

CH^SC! ' v

K \ StOH

10 ^ MV-CH^Ph.

CH

J H H

15 2-bentsyy1i-2,5-d iatsabisyklo(2.2.1]heptaanin (2,65 g) (katso valmistus 4), 4-metaanisulfonamidofenasyy-libromidin (4,11 g) ja trietyyliamiinin (2 ml) seosta etanolissa (70 ml) sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tun- 20 tia. Liuotin haihdutettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin metyleenikloridiin, liuos pestiin (kyllästetty NaHCO,-vesiliuos), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Saatu öljy puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina metanolia sisältävää 25 (0 - 4 %) metyleenikloridia. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdiste vaahtona, saanto 2,33 g.

'HNmr (CDC1,) δ = 8,0 (d, 2H) ; 7,35 (d, 2H) ; 7,30 (s, 5H) ; 4,10 (s, 2H) ; 3,80 (q, 2H) ; 3,55 (s, 1H) ; 3,40 (s, 1H) ; 30 3,05 (s, 3H) ; 3,00 (d, 2H) ; 2,90 (d, 1H) ; 2,70 (d, 1H) ; 1,85 (s, 2H) ppm.

16

Valmistus 10 2-bentsvyli-5-f2-hvdroksi-2-(4-metaanisulfonamido-fenvvli^ etyyli 1-2.5-diatsabisyklof 2.2.11heptaani-hemihvd-raatin valmistus ^N_CH 9 ?h CH 3“° H \ NaBH , , \ **

\EtOH

* r M N-CH Ph

Jfj W

CH3SO

H

Natriumboorihydridiä (1,2 g) lisättiin sekoittaen huoneenlämpötilassa 2-bentsyyli-5-(4-metaanisulfonamido-bentsoyylimetyy1i)-2,5-diatsabisyklo[2.2.1Jheptaanin (2,33 g) liuokseen etanolissa (30 ml). Sekoittamista jat-i kettiin 1,5 tuntia, sitten reaktioseos haihdutettiin va-kuumissa ja jäännökseen lisättiin metyleenikloridia ja 2-m kloorivetyhappoa. Seosta ravisteltiin, sitten seos kyllästettiin natriumbikarbonaatilla. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin jälleen metyleenikloridilla.

) Yhdistetyt metyleenikloridiuutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu vaahto puhdistettiin pyl-väskromatografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina metanolia sisältävää (2 - 10 %) metyleenikloridia. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin va-1 kuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdiste vaahtona, saanto 1,5 g.

Analyysi, %

Saatu: C 61,45; H 6,7; N 10,1

Laskettu kaavalle C^HjvN^S · 0,5H20: 5 C 61,4; H 6,9; N 10,2 17 ‘HNmr (CDClj) 5 = 7,30 (m, 9H) ; 4,60 (d, 1H) ; 3,75 (q, 2H) ; 3,40 (s, 2H) ; 3,00 (s, 3H) ; 2,9 (m, 5H) ; 2,60 (dt, 1H) ; 1,80 (dq, 2H) ppm.

Valmistus 11 5 2-Γ 2-hvdroksi-2-(4-metaanisulfonamidofenvvli) etyy li 1-2.5-diatsabisvklof2.2.1Iheptaanin valmistus N-CH„Ph (|T ^ V_v ‘ 10 rK — /k^^ "h \lo% Pd/C,

\kCO„H, MeOH

w on

15 J J

H

2-bentsyyli-5-[2-hydroksi-2-(4-metaanisulfonamido- 20 fenyyli) etyyli]-2,5-diatsabisyklo[2.2.l]heptaanin (0,5 q) liuosta 5-%:isessa muurahaishapon metanoliliuoksessa (30 millilitraa), joka sisälsi 10-%:ista Pd/C-katalysaattoria (0,3 g) , sekoitettiin 1,5 tuntia. Reaktioseos suodatettiin, suodos haihdutettiin vakuumissa ja saatu öljy puh- 25 distettiin pylväskromatografiällä aluminiumoksidilla käyttäen eluenttina metanolia sisältävää (10 - 20 %) metylee-ni-kloridia. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdiste öljynä, saanto 0,18 g.

30 ’HNmr (DMSO d6) S = 7,20 (q, 4H) ; 4,45 (t, 1H) ; 3,4 (s, 2H) ; 3,35 (d, 1H) ; 2,95 (s, 3H) ; 2,8 (d, 1H) ; 2,50 (m, 5H) ; 1,60 (t, 1H); 1,40 (t, 1H).

Claims (2)

1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2,5-diat-sabisyklo[2.2.1Jheptaanijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I) r'so2nh—y— x—_/N ~C/N jossa R1 on CM-alkyyli ja X on -CH(OH)CH?- tai suora sidos, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio- ja alkalimetallisuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että > (a) yhdiste, jolla on kaava (II) NH? —N\ / —v N (II) ) jossa X merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan joko CM-alkaanisulfonyylikloridin tai -bromidin kanssa tai C|J(-alkaanisulfonihappoanhydridin kanssa, tai b) yhdiste, jolla on kaava (III) 5 R‘S02NH X l/^^H (III) 0 jossa R1 ja X merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan — Q mukaisen yhdisteen happoadditiosuolan 5 kanssa, jossa kaavassa Q on sopiva poistuva ryhmä, kuten l 19 kloori, bromi, jodi, metaanisulfonyylioksi, bentseenisul-fonyylioksi tai tolueenisulfonyylioksi, sopivan happoa sitovan aineen läsnä ollessa, ja haluttaessa muutetaan menetelmällä (a) tai (b) saatu kaavan I mukainen yhdiste 5 farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happadditio- tai alkali-meta11isuoläksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-[2-hydroksi-2-(4-metaanisulfonamidofenyyli)etyyli]-5-(4-pyridyyli)-2,5-10 diatsabisyklo[2.2.l]heptaani saattamalla 2-[2-hydroksi-2-(4-metaanisulfonamidofenyyli)etyyli]-2,5-diatsabisyklo-[2.2.1]heptaani reagoimaan 4-klooripyridiinihydrokloridin kanssa happoa sitovan aineen läsnä ollessa. \ 20