CZ179598A3 - Nové metody a použití - Google Patents

Description

Látky snižující obsah glukózy v krvi a inhibující vylučování a působení peptidů s protiinzulínovým účinkem

Oblast techniky

Tento vynález se týká užití látek obecného vzorce I ke snižování obsahu glukózy v krvi a/nebo k tomu, aby se zabránilo vylučování, pronikání do krevního oběhu a působení peptidů s protiinzulínovým účinkem, jako jsou CGRP a amylin. Tyto látky tedy mohou být použity pro léčbu pacientů trpících cukrovkou II. typu (non-insulin-dependent diabetes mellitus NIDDM), aby se zlepšila jejich schopnost snášet glukózu. Předmětem tohoto vynálezu jsou rovněž farmaceutické přípravky obsahující tyto látky a způsob použití těchto látek a farmaceutických přípravků.

Dosavadní stav techniky «

Potenciální vliv CGRP na aktivitu svalové glykogensyntetázy a na metabolizmus glukózy ve svalech, zároveň s předpokladem, že tento peptid je uvolňován z neuromuskúlární spojky nervovou excitací, jsou příčinou, proč je možno se domnívat, že CGRP může mít fyziologický vliv na metabolismus glukózy v kosterním svalstvu spočívající v tom, že zabraňuje ukládání fosforylované glukózy ve formě glykogénu a podporuje její účast v glykolytických a oxidačních metabolických procesech (Rosetti a j.:, Am. J. Physiol., 264. E1-E10, 1993). Tento peptid může být důležitým fyziologickým modulátorem intracelulárních přenosů glukózy v takových fyziologických podmínkách, jako jsou například podmínky při tělesných cvičeních, a může rovněž snižovat aktivitu inzulínu a koncentraci glykogensyntetázy v kosterním svalstvu v patofyziologických podmínkách, jako je cukrovka II. typu (NIDDM), nebo obezita ve stáří (Melnyk a j., Obesity Res. 3, 337-344, 1995), t.j. v situacích, kdy koncentrace CGPR v krevní plazmě je výrazně zvýšena. Z tohoto důvodu může být výhodné snižovat rychlost uvolňování nebo aktivitu neuropeptidu CGRP při léčbě rezistence k inzulínu

*· · spojené s cukrovkou II. typu, nebo způsobené stářím.

V patentech USA č. 4 383 999 ač. 4 514 414, a v patentech EP č. 236342 a č 231996 jsou uváděny některé deriváty N-(4,4-disubstituovaných-3-butenyl)azaheterocyclických karboxylových kyselin jako inhibitory absorbce GABA. V patentech EP č. 342635 a EP č. 374801, se uvádí, že inhibitory absorbce GABA jsou rovněž N-substituované azaheterocyclické karboxylové kyseliny, ve kterých jsou částí N-substituentu oximéterová a vinyléterová skupina. Jako inhibitory absorbce GABA jsou dále v dokumentech VO 9107389 a VO 9220658 uváděny N-substitutuované azacyclické karboxylové kyseliny. V patentu EP 221572 se uvádí, že l-aryloxyalkylpyridin-3-karboxylové kyseliny jsou rovněž inhibitory absorbce GABA.

Jako doplněk ke shora uvedeným odkazům je možno zmínit, že v patentu USA č. 3 074 953 je uvedeno, že ethylester kyseliny 1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-1-propyl) -4-fenyl-4-piperidinkarboxylové je psychotropní látka. Analogické deriváty esterů 1-substituované 4-fenyl-4-piperidinkarboxylové kyseliny jsou popsány (J. Med. Chem. 1967, 10, 627-635 a v J. Org. Chem. 1962, 27, 230-240) jako analgetika, spasmolytika a psychotropní látky. V patentech JP 49032544, JP 48040357, FR 2121423, GB 1294550 a DE 2101066 se uvádí, že 1-substituované 4-dialkylamino-4-piperidinkarboxamidy jsou psychotropní látky, vhodné k léčení schizofrénie a jako protizánětlivé látky.

V dokumentu VO 9518793 jsou uvedeny N-substituované azaheterocyklické karboxylové kyseliny a jejich estery, metody jejich přípravy, přípravky, které je obsahují, a použití těchto látek při léčení hyperalgézie a/nebo zánětlivých onemocnění.

Podstata vynálezu

Jedním z cílů tohoto vynálezu je získání látek, které jsou účinnými léčivy rezistence k inzulínu při cukrovkou II. typu nebo způsobené stářím. Bylo učiněno překvapující zjištění, že látky obecného vzorcem I mohou být účinnými léčivy rezistence k inzulínu spojené s cukrovkou II. typu nebo způsobené stářím.

·· · <

Tento vynález se tedy týká použití látek obecného vzorce I

R*

kde R a R jsou nezávisle na sobě vodík, halogen, trifluormethyl, alkyl nebo C^_g-alkoxyskupina, Y je >N-CH₂-, >CH-CH₂- nebo >C=CH-, přičemž součástí cyklů jsou pouze podtržené atomy, X je -0-, -S-, -CR^R®-, -CH₂CH₂-, -CH=CH-CH₂-, -ch₂-ch=ch-; -ch₂ch₂ch₂-, -CH=CH-, -NR⁹(C=0)-, -o-ch₂-, -(C=0)7 ď Q nebo -(S=0)-, kde R', R° a R^y jsou nezávisle na sobě vodík nebo

C^_g-alkyl, r je 1, 2 nebo 3, m je 1 nebo 2 a n je 1, je-li ml, a n je 0, je-li m 2, R⁴ a jsou vodíky nebo - v případě, že m je 2 - mohou být společně kovalentní vazbou, a je OH nebo C^g-alkoxyskupina, a přičemž vedle uvedených látek mohou být použity jejich farmaceuticky akceptovatelné soli, a zmíněné látky nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli jsou používány pro přípravu farmaceutických přípravků pro snižování například typu nebo ve obecného l nebo optických izomerů a izomerů krvi a/nebo pro potlačení uvolňování a/nebo při léčení rezistence k inzulínu při stáří.

vzorce I mohou existovat ve formě tento vynález se týká 1 a směsí. Izomery mohou být separovány jsou chromatografické metody nebo frakční solí.

sloučeniny obecného vzorce I, které jsou nebo optickými izomery.

obsahu glukózy v působení CGRP, cukrovce II. ·

Sloučeniny stereoizomerů všech j ej ich běžnými metodami jako krystalizace vhodných

Preferovány jsou čistými stereoizomery

Φ •

• 0

· · φ · φ · • 0 ·· • 0 · · *

0 · • · · ·

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být ve formě farmaceuticky akceptovatelných adičnich solí kyselin, případně -není-li karboxylová skupina esterifikována - jako farmaceuticky akceptovatelné soli kovů nebo amonné soli, případně alkylamoniové soli.

Příklady takových solí jsou anorganické a organické adiční soli jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, fosforečnany, octany, fumaráty, maleáty, citráty, mléčnany, vínany, šťavelany, nebo podobné farmaceuticky akceptovatelné anorganické nebo organické adiční soli včetně farmaceuticky akceptovatelných solí, jejichž seznam je uveden v publikaci v Journal of Pharmaceutical Science, 66 uvedena j ako odkaz.

(1977), která je zde

Termín C-^_g-alkyl , užívaný samostatně, nebo v kombinaci s nerozvětvených nebo rozvětvených v tomto dokumentu buď jinými termíny, se týká nasycených uhlovodíkových řetězců s 1 až 6 uhlíkovými atomy, jako jsou methyl, n-butyl, terč.-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl a 2,2-dimethylpropyl.

. Termín C-^g-alkoxyskupina užívaný v tomto dokumentu buď samostatně nebo v kombinaci s jinými termíny, se týká jednovazných funkčních skupin tvořených alkylem, vázaným na éterový kyslík, například methoxyskupiny, ethoxyskupiny, propoxyskupiny, butoxyskupiny nebo pentoxyskupiny.

Termín halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jód.

Termín nemocný, jak je užíván v tomto dokumentu, . znamená jakéhokoliv savce, jehož zdravotní stav může být zlepšen léčbou rezistence k inzulínu, způsobené cukrovkou II. typu nebo stářím. Tímto termínem se zvláště rozumí nemocný člověk, jeho význam však není na nemocné lidi omezen. Sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou například:

(R)-1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-1-propyl)~3-piperidinkarboxylová kyselina, (S)-1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-1-propyl)-3-piperidinkarboxylová kyselina,

1- (3- (10 , ll-dihydro-5H-dibeiizo[a,d]cyklohepten“5-yliden) -1-propyl)-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinkarboxylová kyselina, 'ί'

* 9	• ·	• ·	•	• *	•
9 9		• ·	•	« ·	9
, *		• · ·	•		9
• 9		• ·	•	•	9
«♦	« ·«	··	•	··	•

(R)-1-(3-(fluoren-9-yliden)-1-propyl)-3-piperidinkarboxylová kyselina,

1-(3-(5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-1-propyl)-3-piperidinkarboxylová kyselina,

1-(3-(thioxanthen-9-yliden)-1-propyl)-3-piperidinkarboxylová kyselina, (R)-1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-3-piperidinkarboxylová kyselina, (R)-1-(4-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-butyl)-3-piperidinkarboxylová kyselina, (R)-1-(2-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)ethyl)-3-piperidinkarboxylová kyselina, (R)-1-(3-(3-chlor-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-3-piperidinkarboxylová kyselina, (R)-1-(3-(10H-fenothiazin-10-yl)-1-propyl)-3-piperidinkarboxylová kyselina, (R) -1-(3-(10H-fenoxazin-10-yl)-1-propyl)-3-piperidinkarboxylová kyselina, (S) -1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)3-piperidinkarboxylová kyselina,

1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-3pyrrolidinoctová kyselina, (R)-l-(3-(3-methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,djcyklohepten-5-yliden)-1-propyl)-3-piperidinkarboxylová kyselina, (R) -1-(3-(2-trifluormethyl-10H-fenothiazin-10-yl)-1-propyl)3-piperidinkarboxylová kyselina, (R)-1-(3-(5-oxo-10H-fenothiazin-10-yl)-1-propyl)-3-piperidinkarboxylová kyselina, (R)-1-(3-(llH-10-oxa-5-aza-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yl)-1-propyl)-3-piperidinkarboxylová kyselina,

1-(3-(10,ll-dihydro-5M-dibenzo[b,f Jazepin-5-yl)-1-propyl)-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinkarboxylová kyselina, ♦ ··

0 • 0 « ·· • 0 0 0 00

0 0 0« ·♦· ·· * · 0 · · « 0 · ·· • v ··· · 0 • · · · • ·· ♦ ·

Λ (R)-1-(3-(6,7-dihydro-5H-dibenzo[b,g]azocin-12-yl)-1-propyl)- 3-piperi dinkarboxylová kyselina, (R)-1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yl)-1-propyl)-3-piperidinkarboxylová kyselina, (R)-1-(3-methoxy-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-3-piperidinkarboxylová kyselina, (R)-1-(3-(10-methyl-11-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-5-yl)-1-propyl)-3-piperidinkarboxylová kyselina,

J

I (R)-1-(3-(9(H)-oxo-10H-akridin-10-yl)-1-propyl)-3-piperidinkarboxylová kyselina, (R)-1-(2-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-1-ethyl)-3-piperidinkarboxylová kyselina, (R)-1-(2-(6,ll-dihydrodibenz[b,e]oxepin-ll-yliden)-1-ethyl)-3-piperidinkarboxylová kyselina.

Zvláště preferovanou sloučeninou podle tohoto vynálezu je (R)-1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-1-propyl)-3-piperidinkarboxylová kyselina.

Bylo prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce I zlepšují toleranci ke glukóze u diabetických myší , což pravděpodobně souvisí se sníženým uvolňováním CGRP z ukončení periferních nervů. Toto bylo experimentálně prokázáno při subkutánní administraci glukózy myším, kterým buď byla nebo nebyla před touto administrací podávána sloučenina obecného vzorce I. Zkoušená látka nejen snižovala koncentraci CGRP na normální , úroveň, ale rovněž došlo ke zlepšení metabolismu glukózy, co se týče schopnosti zvířat udržovat normální hladinu glukózy v krvi , po subkutánní administraci glukózy. Z toho vyplývá, že sloučeniny obecného vzorce I mohou být používány pro léčení cukrovky II. typu jakož i obezity starších osob.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připravovány postupy popsanými v dokumentu V0 9518793, který je zde uveden jako odkaz.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny tímto způsobem:

Sloučenina

R², X, Y a r obecného vzorce II, ve kterém maj í symboly , shora uvedený význam, a V je vhodná odštěpitelná skupina jako halogen, p-toluensulfonová skupina nebo p-toluenmethansulfonátová skupina, může s azaheterocyklickou sloučeninou obecného maj i symboly R⁴, , R^, m a n shora být podrobena reakci vzorce III, ve kterém uvedený význam. Tato alkylační reakce může být prováděna po dobu 1 až 120 hodin v rozpouštědle jako je aceton, dibutyléter, 2-butanon, methylethylketon, octan ethylnatý, tetrahydrofuran (THF) nebo toluén, v uhličitanu alkalického přítomnosti bazické sloučeniny jako například draselného a katalyzátoru, například jodidu kovu, při teplotě nižší nebo rovné bodu varu příslušného rozpouštědla. V případě, že byly připraveny estery, ve kterých skupinou je alkoxyskupina, lze připravit sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých je OH, hydrolýzou esterové skupiny, s výhodou za teploty místnosti ve směsi vodného roztoku hydroxidu alkalického kovu a alkoholu jako je methanol nebo ethanol, která se provádí po dobu 0,5 až 6 hodin.

Sloučeniny obecných vzorců II a III mohou být připravovány způsoby, které jsou známy odborníkům v příslušné oblasti.

Za jistých okolností může být nutné chránit meziprodukty φ « ·· · · · · · · · • · · · · · · · ·· ·· · · · ♦ · · ··· * · »·· · * ♦ ··· ···. »· · ·· ·· ,Ů^J ‘1 £ - 18 Λι používané při shora uvedených metodách, například sloučeninu obecného vzorce III, vhodnými chránícími skupinami. Tak může být například karboxylová skupina esterifikována. Zavádění a odštěpování takových skupin je popsáno v příručce Protective Groups in Organic Chemistry, editor McOrnie, New York 1973.

Farmakologické metody

Dále je popsáno snížení koncentrace CGRP v plazmě diabetických myší, kterým byly podávány sloučeniny obecného vzorce I.

Samicím myší o stáří 16 týdnů byla subkutánně injikována glukóza (2 g/kg). V pravidelných časových intervalech byl potom stanovován oxidázovou metodou obsah glukózy v krvi odebírané z ocasní žíly. Na konci pokusu byly myši dekapitovány a byla odebrána krev obsažená v trupech zvířat. V plazmě byl radioimunologicky stanoven imunoreaktivní CGRP. Byly použity dvě skupiny zvířat. Jedné skupině zvířat bylo podáváno pouze vehiculum, zatímco druhé skupině zvířat byla po dobu pěti dnů před pokusem podávána sloučenina popsaná v příkladu la (100 mg/ml) ve vodě, kterou byla zvířata napájena. Tato skupina vykazovala podstatně zlepšený metabolismus glukózy ve srovnání se skupinou kontrolní.

Zatímco maximální koncentrace glukózy byla u kontrolní skupiny 300 %, u skupiny, které byla podávána sloučenina popsaná v přikladu la, stoupla tato koncentrace maximálně na 200 %. Současně byl jako důsledek podávání sloučeniny uvedené v příkladu la zaznamenán pokles koncentrace CGRP v krevní plazmě z 260 pg/ml na 152 pg/ml.

Pro shora uvedené indikace bude dávkování záviset na tom, která konkrétní sloučenina obecného vzorce I bude použita, na způsobu podávání a na požadovaném způsobu léčby. Obecně však jsou dosahovány uspokojivé výsledky s dávkami sloučeniny obecného vzorce I od 0,5 mg do 1000 mg, s výhodou od 1 mg do 500 mg, které je možno podávat lx až 5x denně, případně v lékové formě s protrahováným účinkem. Obvykle se dávky vhodné pro perorální aplikaci pohybují v rozmezí 0,5 až 1000 mg, s výhodou

- ,<? ~

r €	ne	Γ. ft·	r	*	c c
Č	c	č·	c c	t		re
c	c		C C	c	O . ΛΟί?·	c c
C	c	<7	r c	<?!	c	c ír
nc	fr 60-	r-c		f>C	o c ,

až. 500 mg sloučeniny obecného vzorce I, smíšené s farmakologickým nosičem nebo zřeďovadlem. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být aplikovány v podobě farmaceuticky akceptovatelných adičních solí kyselin, případně jako soli kovů nebo alkylamonivé soli s nižšími alkyly. Tyto soli mají přibližně stejný účinek, jako, je účinek příslušných volných V' [ bázi...

Předmětem tohoto vynálezu jsou rovněž farmaceutické přípravky j obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky „ akceptovatelnou sůl a* obvykle ještě farmaceutický nosič nebo ) diluent. Přípravky „ obsahující sloučeniny podle tohoto vynálezu . mohou být syntetizovány obvyklými způsoby a používány j v obvyklých formách, t.j. ve formě tabletek, roztoků nebo

I suspenzí.

Používaným farmaceutickým nosičem může být obvyklý pevný nebo ..... . , . ....·* . .

ř kapalný nosič. Příklady takových pevných nosičů jsou laktóza,

J ; i . * J Ií.i '. t í terra alba, sacharóza, mastek, želatina, agar, pektin, arabská guma, stearát horečnatý a kyselina stearová. Příklady kapalných . .ff i. . ^r \ ‘ nosičů jsou sirup, podzemnicový olej, olivový olej a voda.

I Podobně mohou tyto nosiče nebo . zřeďovadla obsahovat známé » . ' , -> ' - . · . * í · *.j \ 1 · ... v i látky vyvolávající .protrahovaný účinek léčiva, kterými jsou ... ' * ·. · i' ' í l.r » _ Ί například glycerolmonostearát, glyceroldistearát, případně směsi J i ' i - i - I.

í těchto látek s voskem.

i Je-li pro perorální aplikaci používán pevný nosič, může být příslušná směs tabletována, enkapsulována do tvrdé žělatinové Ě kapsle v práškovité formě nebo ve formě peletek, nebo z ní mohou ř \ ,_ή i · í ' být připraveny pastilky. Množství pevného nosiče kolísá I^s ? v širokých mezích, obvykle se však pohybuje mezi 25 mg až 1 g.

t Je-li používán kapalný nosič, může být použitou lékovou formou sirup, emulze, kapsle z měkké želatiny nebo sterilní injikovatelná kapalina, jako je vodná nebo nevodná suspenze nebo vodný nebo nevodný roztok.

_Λ < ! . . j ’ ,_L f“· ‘ L.l 1

Obecně jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu používány v jednotlivých dávkách obsahujících 50 až 200 mg aktivní látky, a případně dále farmaceuticky akceptovatelný nosič.

Obvyklá denní dávka sloučenin podle tohoto vynálezu, které jsou používány k léčení pacientů, například lidských pacientů, * · í • · ·· • ·♦·· · • · · ·· ♦·

1^! je 1 až 500 mg, například 100 mg.

Typická tableta, která může být tabletovací technikou, obsahuje:

připravována obvyklou

Jádro:

aktivní látka (ve formě volné sloučeniny nebo její soli koloidní oxid křemičitý (Aerosil ) mikrokrystalická celulóza (Avicel^)

100 mg

1,5 mg mg p

modifikovaná celulózová pryskyřice (Ac-Di-Sol ) 7,5 mg

Povlak:

HPMC asi 9 mg *Mywacet^ 9-40 T (acylovaný monoglycerid používaný jako plastifikátor povlaku) asi 0,9 mg

Může být použit jakýkoliv způsob podávání, kterým je aktivní látka účinným způsobem přenášena na vhodné nebo žádané místo, t.j. perorální, parenterální, například rektální, transdermální, subkutánní, intranasální, intramuskulární, topická, intravenózní a intraurethrální aplikace, aplikace pomocí oftalmických roztoků nebo ve formě masti, přičemž preferována je aplikace perorální.

Příklady provedeni vynálezu

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I je dále ilustrován následujícími příklady, kterými však předmět tohoto vynálezu není omezen.

V následujícím textu je zkratkou TLC označována tenkovrstvá chromatografie (thin layer chromatography) zkratkou THF ' ^J tetrahydrofuran, CDCl^ je vzorec deuteriochloroformu a zkratkou

DMSO-dg je označován hexadeuteriodimethylsulfoxid. Vzorce uváděných sloučenin byly potvrzeny buď elementární analýzou, nebo pomocí jaderné magnetické rezonance (nuclear magnetic resonance NMR), z polohy píků náležejících jednotlivým vodíkovým « · • · • · •♦ •· •* ·· • · · • · ··

atomům příslušných sloučenin. Posuny píků v NMR-spektrech (δ) jsou udány v ppm. Body tání (b.t.) jsou udány ve stupních

Celsia. Sloupcová chromatografie byla prováděna způsobem popsaným v publikaci V.C.Still a j.: J. Org. Chem. 43. 2923-2925 (1978), za použití silikagelu Měrek silica gel 60 (č. kat. 9385). Analýzy pomocí gradientově kapalinové chromatografie (high pressure liquid chromátography - HPLC) byly prováděny za použiti čtyř 5 pm C18 250 mm kolon s 20-80 % gradientem 0,1 % trifluoroctová kyselina/acetonitril - 0,1 % trifluoroctová kyselina/voda. Sloučeniny, které byly použity jako výchozí látky jsou buď běžně známé látky nebo látky, které mohou být snadno připraveny způsoby známými per se.

Příklad la

Hydrochlorid kyseliny (R)-1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-1-propyl)-3-piperidinkarboxylové

Roztok cyklopropylmagneslumbromidu v suchém THF, připravený z cyklopropylbrornídu (12,1 g, 0,10 mol), hořčíkových hoblin (2,45 g, 0,10 mol) a suchého THF (65 ml), se umístí v dusíkové atmosféře. Přidá se po kapkách roztok 10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-onu (10,4 g, 0,05 mol) v suchém THF (25 ml) a po ukončení přidávání se směs zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Tato reakční směs se ochladí směsí vody a ledu a pomalu se přidá nasycený chlorid amonný (50 ml). Směs se neutralizuje 2 N chlorovodíkovou kyselinou a extrahuje se diethyletherem (2x 200 ml). Kombinované organické extrakty se suší (Na₂S04) a po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 13,1 g surového 5-cyklopropyl-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-olu.

Dříve připravený surový alkohol (13,1 g) se rozpustí v dichlormethanu (150 ml) a po kapkách se přidá roztok trimethylsilylbromidu (9,2 g, 0,06 mol) v dichlormethanu (50 ml). Po ukončení přidávání se směs míchá při pokojové teplotě po dobu 15 minut a přidá se voda (50 ml). Fáze se oddělí άΐ

ww	w	V*	w V*	WW W
•	•	♦ ·	•	•	*	« « · ♦
•	♦	•	« ·	•	• Φ · ·
♦ ·	Φ	• Φ	«	•	• · ·
• ♦	•	•	•	•	♦ · ♦'
··	« ··	··	•	·· ··

a organická fáze se vytřepává nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (2x50 ml). Organická fáze se suší (Na₂S0₄) a odpařením rozpouštědla se za sníženého tlaku získá 15,5 g surového 5-(3-brom-l-propylíden)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cykloheptenu ve formě pevné látky.

Směs dříve připraveného surového bromidu (6,3 g, 20 mmol), ethyl-(R)-3-piperidinkarboxylátu (4,7 g, 30 mmol), uhličitanu draselného (5,5 g, 40 mmol) a acetonu (50 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 124 h. Tato směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Olej ovitý odparek se přečistí na silikagelu (200 g, octan ethylnatý-heptan = 1/1) a získá se 4,4 g ethylesteru (R)-1-(3-(10,ll-dihydro-5H-didibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-1-propyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny ve formě oleje. Rf = 0,38 (SiO₂; ethylacetát/ n-heptan = 1:1).

Dříve připravený ester (4,4 g, 11 mmol) se rozpustí v ethanolu (40 ml) a přidá se 4N hydroxid sodný (8,3 ml). Tato směs se míchá intenzivně při teplotě místnosti po dobu 7 h. Přidá se dichlormethan (700 ml) a

2,5 N chlorovodíková kyselina v takovém množství, aby pH směsi bylo 1,

Fáze se oddělí, organická sníženého fáze se suší tlaku. Odparek (MgSO₄) a rozpouštědlo se odpaří za se dvakrát znovu odpaří s acetonem a potom se roztírá ve směsi acetonu a diethyletheru. Pevná látka se oddělí odfiltrováním a vysušením na vzduchu se získá 2,2 g shora uvedené sloučeniny ve formě pevné látky.

b.t. 205-208 °C

Vypočteno pro C₂₄H_2?NO₂,HC1: C: 72,4 %, H: 7,1 %, N: 3,5 %

Nalezeno: C: 72,1 %, H: 7,3 %, N: 3,3 %

Podobným způsobem jako v předchozím příkladu la byly připraveny následující sloučeniny:

-n

·’ ·		• *1	·-··-,	: * ·	• *
•	•	•		I * „	11 ·	v ·
• ·	•	». · · I	í- · ·	.Mi ·♦·	• . ·
♦	•	•			’r .. ·	• ♦
	·· »	♦ ·	•	··	• ·

Příklad lb

Hydrochlorid kyseliny (S)-9-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a;d]cyklohepten-5-yliden)-1-propylj-3-piperidinkarboxylové

b.t. 216-218 °C. ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d_ó) S_H 1,43 (bs.lH), 1,78

(bs, 2H), 1,96 (bs, 1H), 2,5 (bd 1H,-	CH-COOH), 4H), 5,78	2,84 (bm, 2H), (t, 1H), .7,07
3,16 (bs, 2H) 3,26 (bs, 4H), (dd, 1H, C=Cff-CH2), 7,12-7,29	3,34 (s, (m, 7H).
i Příklad lc
1 ; ' i .		J v“. r. /5	í·

tetrahydro-3-pyridinkarboxyHydrochlorid kyseliny 1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten- 5 -y1i den)-1-propyl)-1,2,5,6lové •í.

J.

b.t. 140-145 °C.

Vypočteno pro ^C24^N25^N02’¹

Nalezeno: ‘

HC1,C₃H₆O:

í r- ’ 'Příklad ld < t

1· kyšelíny ’lí u

C:

C:

|J'f ··

N-.

W' · •h

Hydrochlorid

-piperidinkarboxylóvé

Λ · - 1 (R)-1-(3-(fluoren-9-yliden)-1-propyl)-3ΐ * · < w V^J

V.:' iF >·

b.t. 217-219 °C.

Vypočteno pro ^C22^N23^N02’^HC1’¹/^4H2°^:

Nalezeno:

C:

C:

> i· < J, íV

V >

Ϊ

		0	0	00	•	0	0 0 · 0 ·
		•	»	0	0	0 0	0 0 00
	- -'Ť4 -	0	0	0	« '·	0 0	0 00» · 0
í‘l	0 00	«	0 • 0 0	0	0 0 • 0 ·	0 0 0 • 0 00

Příklad le

Hydrochlorid kyseliny (R) -1-(3- (3-methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-1-propyl)-3-piperidinkarboxylove

b.t. 218-221 °C.

Vypočteno pro C₂₄N₂₉NO₂,HC1: C: 72,87 %, H; 7,35 %, N: 3,40 %

Nalezeno:

C: 72,60 %, H: 7,58 %, N: 3,24 %

Příklad 2

Sodná sůl kyseliny 1-(3-(5H-dibenzo[a,d]cyklohepten~5-yliden)-1-propyl)-3-piperidinkarboxylové

V dusíkové atmosféře se připraví roztok cyklopropylmagnesiumbromidu v suchém THF (z cyklopropylbromidu (8,0 g, 0,067 mol), hořčíkových hoblin (1,3 g, 0,053 mol) a suchého THF (35 ml)). Po kapkách se přidá roztok 5H-dibenzo[a,d]cykIohepten-5-onu (6,0 g, 0,028 mol) v suchém THF (15 ml) a po ukončení přidávání směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Tato reakční směs se potom ochladí směsí vody a ledu a pomalu se přidá nasycený chlorid amonný (35 ml). Směs se zředí vodou (50 ml) a extrahuje se diethyletherem (2 x 50 ml). Kombinované organické extrakty se vytřepávají s vodou, vysuší se (Na₂S0₄) a odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 8,6 g surového 5-cyklo- propyl-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-olu.

Do dříve připraveného surového alkoholu (8,6 g) se přidá ledová octová kyselina (60 ml). Reakční směs se ochladí směsí vody a ledu a přidá se směs ledové kyseliny octové (30 ml) a 47 % kyseliny bromovodíkové (15 ml). Tato směs se míchá po dobu 30 minut, vlije se do vody (300 ml) a extrahuje se diethyletherem (2 x 100 ml). Kombinované organické fáze se vytřepávají vodou, suší se (Na₂SO₄) a odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku získaný odparek se rekrystalizuje z diethyletheru. Tím se získá 6,8 g 5-(3-brom-l-propyliden)-5H-dibenzo[a,d]cykloheptenu ve formě pevné látky, b.t. 88-89 %.

			4	•	·'	4	4'	•	i	•	4 ·
			• 4	•	• 4	4'	•	•	44
			«	4	•	·! ·	4	4	•	4· 4	• 4
P	- v-Ý5		•	4	4	4 4	4		4	• 4
			4 4	444	4 4	4		• 4	44

Směs dříve připraveného bromidu (5,0 g, 16 mmol), 3-piperidinkarboxyl8tu ethylnatého (3,2 g, 20 mmol), uhličitanu draselného (7,3 g, 53 mmol) a acetonu (150 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 15 h. Směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ža sníženého tlaku. Olejovitý odparek se rozpustí v octanu ethylnatém (60 ml) a vytřepává se 2N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 30 ml). Organická fáze se suší a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v acetonu (25 ml), probublá se plynným chlorovodíkem a získaná směs se zředí diethyletherem (120 ml). Rozpouštědlo se zdekantuje a vysušením olej ovitého zbytku za sníženého tlaku se získá 5,6 g hydrochloridu ethylesteru 1-(3-(5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-1-propyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny ve formě amorfní pevné látky. Dříve připravený ester (4,6 g, 11 mmol) se rozpustí v ethanolu (80 ml), přidá se 32 % hydroxid sodný (180 ml) a tato směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 1 h. K ochlazené reakčni směsi se přidá směs dichlormethanu a octanu ethylnatého. Oddělí se fáze, vodná fáze se přečisti aktivním uhlím a zfiltruje se přes mikrofiltr (0,22 pm) Rozpouštědlo se z filtrátu odpaří za sníženého tlaku a získaný odparek se rozpustí ve směsi vody a dichlormethanu (1:3). Oddělí se fáze, organická fáze se vysuší (MgSO^) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve vodě a lyofilizací se získá 3,0 g shora uvedené sloučeniny ve formě amorfní pevné látky.

^XH-NMR (DMSO-dg) δ 5,47 (t, IH); 6,94 (s, 2H).

Příklad 3

Hydrochlorid kyseliny l-(3-(thioxanthen-9-yliden)-l-propyl)-3-piperidinkarboxylové

Do dusíkové atmosféry se umístí roztok cykloprůpylmagneslumbromídu v suchém THF (připravený z cyklopropylbromidu (18,2 g, 0,15 mol), hořčíkových hoblin (2,9 g, 0,12 mol)

V - -

v	v*	v v	V	«	•	•	9
• ·	•	• ·	*	«	9		99
• ·		< · ·		•	999	9		*
• ♦	*	9 9	•		9	•		•
♦ ·	·· ·	99	•		99		99

a suchého THF (80 ml)). Po kapkách se přidává roztok thioxanthen-9-onu (12,7 g, 0,06 mol) v suchém THF (70 ml) a po ukončení přidávání se směs zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 20 minut. Reakčni směs se ochladí směsí vody a ledu a pomalu se přidá nasycený chlorid amonný (70 ml). Směs se zředí vodou (100 ml) a extrahuje se diethyletherem (2 x 100 ml). Kombinované organické extrakty se vytřepou vodou, vysuší se (Na₂S04) a odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 25,2 g surového 9-cyklopropy1-9H-thioxanthen-9-olu.

Ke dříve připravenému surovému alkoholu (25,2 g) se přidá ledová kyselina octová (120 ml). Směs se ochladí směsí vody a ledu a přidá se směs ledové kyseliny octové (60 ml) a 47 % kyseliny bromovodíkové (30 ml). Takto získaná směs se míchá po dobu 30 minut, vlije se do vody (600 ml) a extrahuje se diethyletherem (3 x 200 ml). Kombinované organické fáze se vytřepou vodu, vysuší se (Na₂SO4) a odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 19,5 g surového 9-(3-brom-l/

-propyliden)-9H-thioxanthenu. Rj = 0,35 (Si0₂‘, THF/heptan = 1:9).

Směs dříve připraveného surového bromidu (2,0 g, 6,3 mmol), 3-piperidinkarboxylátu ethylnatého (1,2 g, 7,5 mmol), uhličitanu draselného (2,9 g, 21 mmol) a acetonu (60 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 h a potom se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 16 h. Získaná reakčni směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Olej ovitý odparek se přečistí na silikagelu (dichlormethan/methanol = 98:2) a získá se 1,3 g ethylesteru 1-(3-(thioxanthen-9-yliden)-1-propyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny ve formě oleje.

= 0,21 (Si0₂; dichlormethan/methanol = 98:2).

Dříve připravený ester (0,74 g, 1,8 mmol) se rozpustí v ethanolu (25 ml) a přidá se 40 % hydroxidu sodného (6 ml). Směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 1 h. Přidá se 10 % kyseliny chlorovodíkové (25 ml) a dichlormethan (150 ml). Oddělí se jednotlivé fáze, organická fáze se vytřepává vodou, vysuší se (Na^O^J a odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 0,6 g shora uvedené sloučeniny ve formě pevné látky o b.t. 150-160 °C. Tato látka se rozpustí v acetonu a přesráži φ · · • φ φ * φ φ φ φ φ φ φφ φ · ···« ♦ • φ · φ φ ·· ·· ,Γ

- ΐ7 • · ♦ · · • · · · · ♦ • · · · · ··· ·· se v diethyletheru. Vysrážená a vysuší se za sníženého tlaku.

Vypočteno pro ^C22^N23^N02^S’^HC1’¹/^2H2^{0: C: 64}’³ Nalezeno: C: 64,0 ¹H-NMR (CDC1₃) δ 5,74 (t, 1H).

pevná	látka se 1	oddělí filtrací
%, H:	1 6,1 %,	N:	3,4 %,
%, H:	6,2 %,	N:	3,5 %

Příklad 4

Hydrochlorid kyseliny (R)-1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepínin-5-yl)-1-propyl)-3-piperidinkarboxylové

K roztoku 10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepinu (8,1 g, 0.040 mol) v suchém dibutyletheru (60 ml), udržovaném pod dusíkovou atmosférou, se pomalu přidá 50 % olejová disperze hydridu sodného (1,6 g, 0,040 mol). Tato reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 h a potom se ponechá zchladnout na 80 °C. Přidá se 3-brom-l-propyltetrahydro-2-pyranylether (10,7 g, 0,048 mol) a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 h. Do ochlazené reakční směsi se přidá voda (20 ml) a oddělí se jednotlivé fáze. Z organické fáze se odpaří rozpouštědlo a získaný odparek se rozpustí ve směsi methanolu (150 ml) a 4N HC1 (50 ml). Získaná směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 15 minut a potom se míchá po dobu 1 h při teplotě místnosti. Přidá se voda (250 ml) a reakční směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 200 ml). Kombinované organické extrakty se suší (Na^O^), přefiltrují, a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku.

Získá se odparek, který se dále chromatograficky přečistí na silikagelu (200 g) za použití směsi n-heptanu a octanu ethylnatého (3:2) jako zřeďovadla, a tím se získá 5,5 g

3-(10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propanolu ve formě oleje. Rf: 0,30 (Si0₂; n-heptan/octan ethylnatý = 1:1).

Dříve připravený alkohol (3,0 g, 12 mmol) se rozpustí v toluenu (100 ml) a přidá se triethylamin (4,0 ml). Dále se po * ·

Cl η

n, - 18 « ♦ · · • · ♦ ·· • « 9 9 9 *· •9 9* • *99 9 kapkách přidá methansulfonylchlorid (1,5 g, 19 mmol). Po ukončení jeho přidávání se reakční směs míchá po dobu 2 h, přidá se voda a oddělí se jednotlivé fáze. Organická fáze se vysuší (MgSO^) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Takto získaný odparek se rozpustí v acetonu (50 ml). Do tohoto roztoku (R)-3-piperidinkarboxylové kyseliny se přidají vínan ethylnatý (5,4 g, 18 mmol) a uhličitan draselný (4,1 g, 30 mmol) a získaná směs se zahřívá varem pod zpětným chladičem po dobu tří dnů. Reakční směs se ponechá vychladnout, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Tím se získá odparek, který se rozpustí v

5% roztokem diethyletheru. Takto získaná směs se extrahuje kyseliny vinné (2 x 100 ml). Kombinované vodné extrakty se

7-8 přídavkem vodná směs

Kombinované vytřepou diethyletherem roztoku uhličitanu se extrahuj e octaném extrakty v vysuší se tlaku se solankou a sníženého v diethyletheru (50 ml) získá 2,8 g ethylesteru a pH se upraví na hodnotu draselného. Zneutralizovaná ethylnatým (2 x 200 ml).

octanu ethylnatém se vytřepou vodou, (MgSO^). Odpařením rozpouštědla za získá odparek, který se rozpustí a zfiltruje se přes silikagel. Tím se kyseliny (R)-1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-3-piperidinkarboxylové ve formě oleje. Dříve připravený ester (2,8 g, 7,1 mmol) se rozpustí v ethanolu (10 ml) a přidá se 4N roztok hydroxid sodného (5,3 ml). Takto získaná směs se míchá za teploty místnosti po dobu 10 h a přidá se takové množství koncentrované kyseliny chlorovodíkové, že reakční směs nabude kyselé reakce (pH 1). Získaná směs se extrahuje dichlormethanem (300 ml) a extrakt se suší (MgSO^. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a takto získaný odparek se znovu rozpustí a odpaří v acetonu. Tím se získá 2,3 g shora uvedené sloučeniny ve formě amorfní pevné látky.

Vypočteno pro ^C23^N28^N02^N2°2’^HC1’^H2^{0: C: 65}’^{9 H: 7}>^{5 N:} 6,7 ^%Nalezeno: C: 66,1 %, H: 7,6 %, N: 6,2 % • · · « * · · · « • · · · · · · · • · · ·· · ♦ · · · · • · · · · · · • · · ·♦ « ti ··

Příklad 5

Hydrochlorid kyseliny (R)-1-(4-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-butyl)-3-piperidinkarboxylové

K roztoku 10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinu (16.2 g, 0.083 mol) v suchém dibutyletheru (120 ml), který se udržuje pod dusíkovou atmosférou se pomalu přidá hydrid sodný (3.2 g, 0.08 mol, 60% disperze v oleji). Reakční směs se zahřívá varem pod zpětným chladičem po dobu 4 h a potom se ponechá vychladnout na 80 °C. Přidá se 4-chlor- -l-butyltetrahydro-2-pyranylether (18,5 g, 0,096 mol) a takto získaná směs se zahřívá varem pod zpětným chladičem po dobu 16 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá voda (40 ml), a oddělí se jednotlivé fáze. Organická fáze se odpaří do sucha. Odparek se rozpustí ve směsi methanolu (300 ml) a 4N roztoku HC1 (100 ml). Směs se zahřívá varem pod zpětným chladičem po dobu 15 minut a poté po dobu 1 h při teplotě místnosti. Přidá se voda (500 ml) a reakční směs se extrahuje octanem ethylnatým (6 x 200 ml). Kombinované extrakty se vysuší (Na₂S0₄), zfíltrují se a rozpouštědlo se odpaří. Takto získaný produkt se přečisti sloupcovou chromatografií na silikagelu (400 g) za použití směsi n-heptanu a Octanu ethylnatého (3:2) jako zřeďovadla. Získá se 13.1 g (59%) 4-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-bu- tanolu ve formě oleje, který ztuhne ponechá-li se v chladničce přes noc. Rj?: 0.34 (Sí0₂; n-heptan/octan ethylnatý = 1:1).

Dříve připravený alkohol (5.4 g, 0.02 mol) se rozpustí v toluenu (160 ml) a přidá se triethylamin (7 ml). Po kapkách se přidá methansulfonylchlorid (2.5 ml, 0.032 mol) a po ukončení jeho přidávání se reakční směs míchá po dobu 2 h. Přidá se voda a oddělí se fáze. Organická fáze se vysuší (MgSO^) a odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá odparek, který se rozpustí v acetonu (85 ml). Do tohoto roztoku (R)-3-piperidinkarboxylové kyseliny se přidají vínan ethylnatý (9,0 g, 0,03 mol) a uhličitan draselný (7,0 g, 0,051 mol), a získaná směs sě zahřívá varem pod zpětným chladičem po dobu 16 h. Po ochlazení na pokojovou teplotu a odfiltrování na to to to prostředku (celit) se

Odparek se rozpustí v roztokem kyseliny *>

filtračním odpařením. a extrahuje Kombinované se vodné

7-8 w · v » · to · · * • to ··♦· · •· ·· toto to·· • to to ·>

fe to rozpouštědlo diethyletheru 5 % roztokem kyseliny vinné (3 x extrakty se vytřepou diethyletherem pomocí roztoku uhličitanu vodná směs se extrahuje odstraní (10 ml)

125 ml). a pH se draselného.

octanem ethylnatým v octanu ethylnatém se se (MgSO^). Odpařením upraví na Zneutralizovaná (4 x 200 ml). Kombinované extrakty vytřepou vodou, solankou a suší rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 2,6 g (32%) ethylesteru kyseliny 1-(4-(10,11-díhydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-butyl)-3-piperidinkarboxylové ve formě oleje. Tento odparek se dále přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (65 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu (99,2:0,8) jako zřeďovadla. R^: 0,20

Dříve připravený v ethanolu (10 ml) (2 ml). Získaná směs Přidá se takové množství koncentrovaného bylo nižší než 1 (2 ml).

(50 ml) a oddělí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého aceton (15 ml) a znovu se odpaří, přidá, aceton (30 ml) (84 %) shora uvedené (99,2:0,8) (Si0₂; n-heptan/octan ethylnatý = 1:1). ester a přidá se míchá (1,5 g, 0,0037 mol) se rozpustí se roztok NaOH (0,52 g) ve vodě při pokojové teplotě po dobu 2 h.

roztoku HC1, aby pH

Přidá se dichlormethan (75 ml) a voda se fáze. Organická fáze se suší (MgSO₄) tlaku. K odparku se přidá

K získané bílé pevné látce se vysušení se bílé a po fltraci a sloučeniny ve formě pevné získá 1,3 g látky.

b.t. 222 až 224 °C

Vypočteno pro ^C24^H30^N28^N2°2’^HC1:

Nalezeno:

C:

C:

6,75

6,50

Příklad 6

Hydrochlorid kyseliny (R)-1-(2-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)ethyl)-3-piperidinkarboxylové

V 500 ml varné baňky opatřené magnetickým míchadlem

9· *’ 9 9 ·· • · 9 · * 99 9 9 9 • · « 9 9 9 • 9 « 99 99 • · • 9 • •9 teploměrem, dávkovači nálevkou a zpětným chladičem se rozpustí v suchém toluen (100 ml) 10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f)azepin (19,5 g, 0.10 mol). Pomalu se přidá chlorid kyseliny chloroctové (13,6 g, 0,12 mol). Reakční směs se po dobu 30 minut zahřívá na teplotu 95 °C a potom se ponechá ochladit na pokojovou teplotu. Za míchání se přidá 0,2 N NaOH (50 ml). Přidá se další toluen (100 ml) a oddělí se fáze. Organická fáze se vytřepává 0,2 N NaOH (3 x 50 ml), až se dosáhne pH > 10, potom se vytřepává vodou (3 x 50 ml) a solankou (50 ml). Po vysušení (MgSO^) se organická fáze odpaří za sníženého tlaku a tím se získá olejovitý odparek, který stáním přes noc zkrystalizuje. Produkt se získá v kvantitativním výtěžku a pro další reakci se použije bez čištění.

Dříve připravený surový amid (20,0 g, 0,074 mol) se rozpustí v suchém THF (150 ml) pod dusíkovou atmosférou a ochladí se na 5 °C. Přidá se hydrid sodno-boritý (2,3 g, 0,06 mol) a po kapkách se dále přidává ΒΡ₃.Εΐ2θ (9,4 ml, 0,076 mol). Reakční směs směs se míchá přes noc. Přidají se další dávky NaBH^ (2,0 g. 0,053 mol) a BF₃.Et20 (6 ml, 0,049 mol), a pokračuje se v míchání přes noc. Po kapkách se přidá methanol (20 ml) a v míchání se pokračuje po dobu další 1 h. Přidá se voda (80 ml), která rozpustí vysráženou sůl, a dále se přidá octan ethylnatý (100 ml). Oddělí se fáze, a vodná fáze se extrahuje octanem ethylnatým (2 x 100 ml). Kombinované organické extrakty se vytřepou vodou (4 x 100 ml) a solankou (100 ml). Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se dvakrát stripuje toluenem. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (400 g) za použití dichlormethanu jako eluentu.

Tím se získá 15,0 g (79 %) 5-(2-chlorethyl)-10,ll-díhydro-5H-dibenzo[b,fJazepinu. Rj: 0,70 (Si02‘, dichlormethan) .

Dříve připravený chlorid (10,0 g, 0,039 mol) se rozpustí a přidá se jodid draselný (3,3 g). K tomuto vínan ethylesteru (R)-3-piperidinkarboxylové 0,06 mmol) a uhličitan draselný (14,0 g, v acetonu (175 ml) roztoku se přidají kyseliny (18,0 g,

0,12 mol) a tato směs se zahřívá varem pod zpětným chladičem po.

dobu 72 h. Po vychladnutí na teplotu místnosti a přefiltrování pomocí filtračního prostředku (celit) se rozpouštědlo odstraní • · • ·

- - 22 • · · odpařením. Odparek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (300 g) za použití směsi heptanu a octanu ethylnatého (1:1) jako eluentu. Tím se získá 1,6 g (11 %) ethylesteru kyseliny (R)-1-(2-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)ethyl)-3-piperidinkarboxylové ve formě oleje. Rf: 0,34 (Si0₂;

n-heptan/octan ethylnatý = 1:1).

Dříve připravený ester (1,28 g, 0,0034 mol) se rozpustí v ethanolu (10 ml) a přidá se roztok NaOH (0,52 g) ve vodě (2 ml). Tato směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 h. Přidá se takové množství koncentrovaného roztoku HCI, aby pH < 1 (2 ml). Přidá se dále dichlormethan (75 ml) a voda (50 ml) a oddělí se od sebe jednotlivé fáze. Organická fáze se vysuší (MgSO^) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. K odparku se přidá aceton (15 ml) a vzniklý roztok se znovu odpaří. K získanému bílému produktu se přidá aceton (30 ml) a po zfiltrování a vysušení se získá 1,1 g (80%) shora uvedené sloučeniny ve formě bílé pevné látky.

b.t. 246-248 °C

Vypočteno pro ^C22^H30^N2°2’^HC1,1/^4H2^{0: C: 67}’^{44 H: 7}’^{02 N: 7)15}

Nalezeno: C: 67,72 %, H: 7,23 %, N: 7,01 %

Příklad 7

Hydrochlorid kyseliny (R)-1-(3-(3-chlor-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-3-piperidinkarboxylové <ΐ , Ve 100 ml varné baňce, opatřené magnetickým míchadlem, \ teploměrem, přívodem uhlíku a dávkovači nálevkou se

3-chlor-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazepin (1,3 g, 0,0056 mol) rozpustí v suchém toluenu (30 ml). V atmosféře dusíku se pomalu přidá ethylmalonylchlorid (1,01 g, 0,0067 mol). Tato reakční směs se zahřívá varem pod zpětným chladičem po dobu 2 h a potom se ponechá vychladnout na teplotu místnosti. Za míchání se přidá 0,2 N NaOH (2,5 ml) a voda (30 ml). Přidá se další toluen • * iV (100 ml) a oddělí se fáze reakční směsi. Organická fáze se vytřepe vodou (3 x 50 ml) a solankou (50 ml). Po vysušení (MgSO^) se organická fáze odpaří za sníženého tlaku, čímž vznikne olej ovitý odparek. Reakční produkt se získá ve kvantitativním výtěžku a použije se v » v . w > čistem.

pro další zpracování bez líaih₄ troj hrdlé míchadlem a (920 mg, 0,024 mol) se varné baňky, opatřené dávkovači nálevkou. Přidá umístí do teploměrem, se suchý toluen (40 ml) suché 250 ml magnetickým a potom se pomalu přidává THF (4 ml). Chlazením směsí vody a ledu se udržuje teplota v rozmezí 15 až 25 °C. Dříve připravený amid (2,1 g, 0,0061 mol) se rozpustí v suchém THF (12 ml) a pomalu se přidá do suspenze LiAlH₄. Teplota se udržuje v intervalu 20-2 °C. Reakční směs se ponechá míchat přes noc při pokojové teplotě. Přidá se po kapkách voda (1 ml), potom 4N NaOH (1 ml) a nakonec zase voda (3 ml). Vytvořená sraženina se odfiltruje na filtračním prostředku (celit) a toluenový roztok se vysuší (MgS0₄). Takto získaný surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (75 g) za použití směsi heptanu a octanu ethylnatého (1:1) jako eluentu. Takto se získá 0,9 g (50 %) 3-(3-chlor-10,ll-dihydro-5H-diben zo[b,f]azepin-5-yl)-1-propanolu ve formě oleje. R^i 0,36 (SÍO2; n- heptan/octan ethylnatý = 1:1).

Dříve připravený alkohol (870 mg, 0,003 mol) se rozpustí v toluenu (25 ml) a přidá se triethylamin (1 ml). Po kapkách se přidá methansufonylchlorid (0,5 ml, 0,006 mol) a reakční směs se míchá po dobu 2 h. Přidá se voda (100 ml), další dávka toluenu (100 ml), a oddělí se fáze. Organická fáze se vysuší (MgSO^), rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozpustí methylethylketonu (50 ml).

K tomuto roztoku se přidá vínan etyhylesteru (R)-3-piperidinkarboxylové kyseliny (1,4 g, 0,0047 mol) a uhličitan draselný (1,0 g, 0,0072 mol), tato směs se zahřívá varem pod zpětným chladičem po dobu 24 h, a ponechá se míchat při pokojové teplotě po dobu 24 h. Po přefiltrování na filtračním prostředku (celit) se rozpouštědlo odstraní odpařením. Odparek se přečistí pomocí sloupcové chromatografie ♦ ♦♦ na silikagelu (100 g) za použití směsi heptanu a ethylacetátu (1:1) jako eluentu. Tím se získá 1,0 g (79 %) ethylesteru kyseliny (R)-1-(3-(3-chlor-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-3-piperidinkarboxylové ve formě oleje. Rj:0,34 (S1O2; n-heptan/octan ethylnatý = 1:1).

Dříve připravený ester (500 mg, 0,0012 mol) se rozpustí v ethanolu (4 ml) a přidá se roztok NaOH (0,2 g) ve vodě (1 ml). Získaná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 h. Přidá se koncentrovaný roztok HC1 v takovém množství, aby pH bylo nižší než 1 (0,75 ml). Dále se přidá dichlormethan (75 ml) a voda (50 ml), a oddělí se fáze. Organická fáze se vysuší (MgSO^) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek po přidání octanu ethylnatého překrystalizuje a po

odfiltrování a vysušení se získá 0	,4	g	(68	%)	shora uvedené
sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
b.t. 135-138 °C
Vypočteno pro
C23H27N2°2’HC1’3/4H20; C: 61>48 H:	6,	57	%,	N:	6,23	%,
Nalezeno: C: 61,35 %, H:	6,	67	%,	N:	5,70	%

Příklad 8a

Hydrochlorid kyseliny (R)-1-(3-(10H-fenhiazin-10-yl)-1-propyl)-3-piperidinkarboxylové

K roztoku fenthiazinu (4,0 g, 0,02 mol) v suchém dimethylformamidu (100 ml) udržovaném v dusíkové atmosféře se pomalu přidá hydrid sodný (60% disperze v oleji, 1,0 g, 0,020 mol). Tato reakční směs se míchá po dobu 15 min. Přidá se l-brom-3-chlorpropan (8,0 g, 0,05 mol) a směs se ponechá míchat přes noc. Dále se přidá chlorid amonný (2,0 g, 0,04 mol), míchá se po dobu 30 minut a potom se roztok vlije do vody (300 ml).

Získaná směs se extrahuje dichlorraethanem (2 x 200 ml). Kombinované organické extrakty se vysuší (MgSO^), přefiltrují a rozpouštědlo se odpaří. Získaný odparek se přečistí sloupcovou • * · · · · • « · ·♦ ♦ · ·· · · « • · · · • ·« ·*

- 25 chromatografií na silikagelu (250 g) za použití směsi n-heptanu j

a octanu ethylnatého (9:1) jako eluentu. Získá se 4,4 g (80 %) 10-(3-chlorpropyl)-ΙΟΗ-fen- thiazinu ve formě oleje. Rf: 0,55 (Si0₂; n-heptan/octan ethylnatý = 1:1).

Jodid draselný (10,0 g, 0,06 mol) se rozpustí v methylethylketonu (100 ml) a získaný roztok se zahřívá varem pod zpětným chladičem po dobu 1 h. K tomuto roztoku se přidá dříve připravený chlorid (2,64 g, 0,09 mol) rozpuštěný v methylethylketonu (10 ml). Získaná směs se zahřívá varem pod zpětným chladičem po dobu 3 h.

Po vychladnout! na teplotu asi °C se přidají (R)-3-piperidinkarboxylové vínan ethylesteru kyseliny (2,64 g, 0,009 mol) a uhličitan draselný (2,0 g, 0,014 mol). Tato směs se zahřívá varem pod zpětným chladičem po dobu 24 h a poté se při pokojové teplotě míchá po dobu 24 h. Po zfiltrování na filtračním prostředku (celit) se rozpouštědlo odstraní odpařením. Odparek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (150 g) za použití směsi heptanu a octanu ethylnatého (6:4) jako eluentu. Tím se získá 2,5 g (87 %) ethylesteru (R)-1-(3-(10H-fenthiazin-10-yl)-1-propyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny ve formě oleje. : 0,20 (Si0₂; n-heptan/octan ethylnatý = 1:1).

Dříve připravený ester (1,7 g, 0,0043 mol) se rozpustí v ethanolu (15 ml) a přidá se roztok NaOH (0,63 g) ve vodě (2,5 ml). Získaná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 h. Přidá se takové množství koncentrovaného roztoku HCI aby se dosáhlo hodnoty pH nižší než 1 (2,5 ml). Dále se přidá dichlormethan (100 ml), voda (50 ml) a oddělí se fáze. Organická fáze se vysuší (MgSO^) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se po přidávání diethyletheru a malého množství dichlormethanu překrystalizuje. Po přefiltrování a vysušení se získá 0,3 g (18 %) shora uvedené sloučeniny ve formě bílé pevné látky. Následujícím odpařením filtrátu se získá 1,08 g (62 %) produktu.

b.t. 123-128 °C ϊ

υ • * • · ·· ·

• (* · ’· •Jí.··.

• · « ·· ♦·

Vypočteno pro ^C21^H25^N2°2^S’^HC1’⁵/^4H2^{0: C: 58}’^{95 %}> ^{H: 6}’^{43 N: 6}’⁵⁵ Nalezeno: , C: 59,19 %, H: 6,52 %, N: 6,17 %

Způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 8a byly připraveny následující sloučeniny:

Příklad 8b

Hydrochlorid kyseliny (R)-1-(3-(2-trifluoromethyl-lOH-fenthiazin-10-yl)-1-propyl)-3-piperidinkarboxylové

b.t.198-200 °C. ^H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ_Η 1,45 (bs, IH), 1,79-2,13 (bm, 4H), 2,76-3,44 (bm, 8H), 4,06 (t, 2H) , 7,02 (t,

IH), 7,12-7,42 (m, 6H).

Příklad 8c

Hydrochlorid kyseliny (R)-1-(3-(5-oxo-10H-fenthiazin-10-yl)-1-propyl)-3-piperidinkarboxylové

10-(3-chlorpropyl)-10H-fenthiazin (2 g, 0,007 mol) se rozpustí v ledové kyselině octové (40 ml), přidá se 30 % vodný roztok peroxidu vodíku (2,25 ml, 0,022 mol), takto získaná směs se míchá po dobu 48 h v dusíkové atmosféře a ponechá se stát přes noc. Vytvořené krystaly se odfiltrují, promyjí vodou (2 x 20 ml), diethyl etherem (2 x 90 ml) a suší se za sníženého tlaku. Získá se 1,38 g (64 %) 10-(3-chlorpropyl)-10H-fenthiazin-5-oxidu ve formě slabě hnědě zabarvených krystalů o b.t. 171-173 °C.

^XH-NMR (200 MHz, CDCl^) S_H 2,35 (m, 2H), 3,63 (t, 2H), 4,43 (t,

2H), 7,25 (t, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,61 (dt, 2H), 8,09 (dd, 2H).

Shora uvedená sloučenina se připraví za použití 10-(3-chlor·’ - 27 ti »

8a.

propyl)-10H-fenthiazinu-5-oxidu namísto 10-(3-chlorpropyl)-10H-fenthiazinu způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu b.t. > 280 °C. ^XH-NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ_Η 1,46 (bd^H) , (bs, 2H), 2,01 (bd, IH), 2,28 (bs, 2H), 2,89 (bd, 2H), 3%9 ZH), 3,54 (bd,l Η) , 4,39 (ΐ, 2H, N-C£f₂-CH₂-) , 7,41 (m, 2H)1 (d, 4H) , 8,03 (d, 2H),10,95 (bs,lH), 12,85 (bs,l H).

1,84

Příklad 9

Hydrochlorid kyseliny (R)-1-(3-(10H-fenoxazin-10-yl)-1-propyl)- 3-piperidinkarboxylové

K roztoku fenoxazínu (3,7 g, 0,02 mol) v suchém dimethylformamidu (100 ml), udržovaném v dusíkové atmosféře, se pomalu přidá hydrid sodný (60% disperze v oleji, 1,2 g, 0.03 mol). Reakční směs se míchá po dobu 15 minut. Přidá se l-brom-3-chlorpropan (8,0 g, 0,05 mol) a reakční směs se míchá přes noc. Přidá se chlorid amonný (2,0 g, 0,04 mol) a po dalším míchání po dobu 30 minut se tento roztok vlije do vody (300 ml). Získaná směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 200 ml). Kombinované organické extrakty se vysuší (MgS0₄), zfiltrují se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 10-(3-chlorp.ropyl)-10H-fenoxazin v množství odpovídajícím kvantitativnímu výtěžku ve formě oleje, který se bez dalšího čištění použije pro další syntézu. R^: 0,68 (Si0₂; n-heptan/octan ethylnatý = 1:1).

Jodid draselný (10,0 g, 0,06 mol) Se rozpustí methylethylketonu (100 ml) a zahřívá se varem pod zpětným chladičem po dobu 1 h. Přidá se dříve připravený chlorid (5,2 g, 0,02 mol), rozpuštěný v methylethylketonu (10 ml). Takto získaná směs se zahřívá varem pod zpětným chladičem po dobu 3 h. Po vychladnout! na asi 60 °C se přidá vínan esteru (R)-3-piperidinkarboxylové kyseliny (5,3 g, 0,0018 mol) a uhličitan draselný (4,0 g, 0.028 mol). Tato směs se zahřívá varem pod zpětným chladičem po dobu 24 h, a potom se ponechá •t ίρ

• 0 · 0 0 *	Φ	•	000 0	0
* · * * ·	Φ		0 0	0
*· Φ00 00	0		• 0	0»

míchat při teplotě místnosti po dobu 24 h.

Po přefiltrování na filtračním prostředku (celit) se rozpouštědlo odstraní odpařením za sníženého tlaku. Odparek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (250 g) za použití směsi heptanu a octanu ethylnatého (1:1) jako eluentu. Získá se 5,2 g (67 %) ethylesteru (R)-1-(3-(10H-fenoxazin-10

-yl)-1-propyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny ve formě oleje. R_f: 0,25 (Si0₂; n-heptan/octan ethylnatý =1:1).

Dříve připravený ester (2,34 g, 0,06 mol) se rozpustí v ethanolu (25 ml) a přidá se roztok NaOH (0,9 g) ve vodě (3,5 ml). Tato směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 h. Přidá se takové množství koncentrovaného roztoku HC1, aby hodnota pH byla nižší než 1 (3,5 ml). Dále se přidá dichlormethan (150 ml) a voda (70 ml) a oddělí se fáze.

Organická fáze se vysuší (MgSO₄) a po odpařeni rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 1,8 g (77 %) produktu, ze kterého se dalším čištěním postupným promy.tim diethyletherem, octanem ethylnatým a acetonem získá 1,2 g (50 %) shora uvedené sloučeniny.

b.t. 217-220 °C

Vypočteno pro ^C21^H24^N2°3’^HC1’^{: C: 64}’^{86 H: 6}’^{48 N: 7}’²⁰

Nalezeno: C: 64,56 %, H: 6,70 %, N: 6,89 %

Příklad 10

Hydrochlorid kyseliny (S)-1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-3-piperidinkarboxylové

K roztoku 10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazepinu (8,1 g,

0,040 mol) v suchém dibutyletheru (60 ml), udržovanému v dusíkové atmosféře, se pomalu přidá hydrid sodný (60% disperze v oleji, 1,6 g, 0,04 mol). Tato reakční směs se zahřívá varem pod zpětným chladičem po dobu 4 h a potom se ponechá vychladnout na 80 °C. Přidá se 3-brom-l-propyltetrahydro-2-pyranylether

<u	Q* € fr (Γ. TOř fr	r. «· T-T,
		Oí C t C fr fr? f;	t nnfliifi·1 c
t	- '29 -	¢1. ΓΓ φ G·· o-r r n Ch noc π r r:	fr Γ)ί fr (u?

(10,7 g, 0,048 mol) a, směs Se zahřívá varem pod zpětným chladičem po dobu 16 h. Po zchladnutí nai pokojovou teplotu se přidá voda (20 ml) a fáze se oddělí. Organická fáze odpaří do sucha. Odparek se rozpustí ve směsi methanolu (150 ml) a 4N HC1 (50 ml). Takto získaná směs se zahřívá varem pod zpětným chladičem po dobu 15 minut a potom se míchá po dobu 1 h při teplotě místnosti. Přidá se voda (250 ml) a směs se extrahuje octanem ěthylnatým (2 x 200 ml). Kombinované organické extrakty se vysuší (Na₂S0₄), zfiltrují^se a'rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Tím se získá odparek, který se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (200 g) za použití směsi n-heptanu a octanu ethylnatého (3:2) jako eluentu. Tím se získá 5,5 g (54 %) 3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propanolu ve tformě? oleje, který se ponechá ztuhnout.= ochlazením v chladničce přes noC-R^:· 0,30 (Si0₂; n-heptan/octan ethylnatý =1:1).

Dříve připravený i alkohol :(2,5 g,*. 0,0099 mol) se-rozpustí v suchém' THF . (20 ml): j. ra .. v ? dusíkovém’atmosféře se přidá •triethylamin (2,0 ml). Po kápkách ; se přidá methansulfonylchlorid (0,77 ml, 0,0099 mol)- á po .úlcónčení přidávání se reakční směs míchá po dobu 45 minut a poté se^!zfiltruje. K filtrátu se přidá .triethylamin (3,4 ml) a ... vínan ethylesteru- (S)-3-piperidinkarboxylové kyseliny (4,55 g, 0,015;mol). Takto získaná reakční směs se potom zahřívá, varemj pod zpětným chladičem po dobu 48 h, a ponechá’^r. se-i při>L (.pokojové¹teplotě’l po dobu 7 dní;. Po přefiltrováni na ífiltračním prostředku (celit) se rozpouštědlo odstraní.odpařením zausníženého tlaku. Odparek se,dále přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (200 g) za použiti směsi dichlormethanu ta', methanolu (9:1) jako eluentu, čímž se získá 0,4 g (9 %) · ethylesteru -(S)rl-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]-azepin-5-yl)-1-propyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny ve formě oleje. R_f: 0,30 (Si0₂; dichlormethan/methanol = 9:1)‘.

Dříve připravený ► ester! · (0,35 g> 0.89 mmol) se rozpustí v ethanolu (3 ml) a přidá se 12N NaOH (0,26 ml). Tato směs se míchá za teploty místnosti po dobu 1,5 h a přidá se takové množství 4N HC1 aby hodnota pH byla nižší něž 1 (1 ml). Přidá se dichlormethan (50 ml) a oddělí se fáze. Organická fáze se ·<» Ί 30 -

•	•	• · · ♦	•	• ···φ ·
*	•	« · ·'	«	• · ·
			•	·· ··

vysuší (MgSO^) a rozpouštědlo se Odparek se znovu dvakrát získá 0,2 g (62 %) shora amorfního produktu.

odpaří z uvedené odpaří za acetonu a sloučeniny sníženého vysuší, i ve i tlaku.

čímž se formě bílého min, retenční doba HPLC = 21,56

Vypočteno pro ^C23^H28^N2°2’^HC1’^3/4H2^{0: C: 66}’⁶⁵

Nalezeno: C: 66,99 %,

Příklad 11

Ν:

Ν:

Hydrochlorid kyseliny 1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f Jazepin5-yl)-1-propyl)-3-pyrrolidinoctové

3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yi)-1-propanol (2,0 g, 0,0079 mol) připravený způsobem popsaným v příkladu 10 se rozpustí v suchém THF (28 ml) pod dusíkovou atmosférou a přidá se triethylamin (2,75 ml). Po kapkách se přidává methansulfonylchlorid přidávání se reakční se zfiltruje a 3-pyrrolidinoctové kyseliny (2,4 g, zahřívá varem pod zpětným chladičem dobu 48 h. Přidá varem pod zpětným < teplotu místnosti se tlaku. Přečištěním na silikagelu (125 g) za se ukončení j eho i dobu 45 minut. Vzniklá směs se přidá methylester 0,012 mol). Reakční směs se : po dobu 4 h a potom se míchá 48 h. Přidá se triethylamin chladičem po dobu rozpouštědlo odparku použití dichlormethanu a methanolu (9:1) jako eluentu se získá 0,9 g (27 %) methylesteru kyseliny 1-(3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-3-pyrrolidinoctové dichlormethan/methanol/ (0,61 ml, 0,0079 mol) a po směs míchá po k filtrátu při teplotě místnosti po (2,2 ml) a směs se zahřívá 24 h. Po zchladnutí na odstraní odpařením za sníženého sloupcovou chromatografii a směsi ve formě oleje. R^: 0,15 (SiO₂; /kyselina octová = 20:2:1).

Dříve připravený ester (0,85 g, v ethanolu (6 ml) a přidá se 0,5 N NaOH. Za

0,0022 mol) se rozpustí stálého přidávání ·' v

9 9 « I¹ ·«

444 φ 4

* '31

4 • 4

4

Φ φ ΦΦ ΦΦ·

0,25Ν NaOH se ρΗ udržuje přibližně na hodnotě 12 po dobu 3 dní. Přidáním zředěného roztoku HC1 (přibližně IN) se upraví pH na hodnotu 7, a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku.

Odparek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (50 g) za použití směsi dichlormethanu, methanolu a kyseliny octové (20:2:1) jako eluentu. Po stripování produktu dichlormethanem se získá 0,04 g (3,8 %) l-(3-(10,ll-díhydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-3--pyrrolidinoctové kyseliny ve formě amorfní látky.

Retenční doba HPLC = 21,66 minut.

^H-NMR (400 MHz, CDC1₃) fi_H 1,68 (IH, m) , 2,01 (2H, m) , 2,15 (2H, m) , 2,38 (2H, m) , 2,63 (IH, m) , 2,81 (IH, m) , 2,95 (2H, m) , 3,13 (6H, m) , 3,80 (2H, t), 6,92 (2H, t), 7,01 (2H, m), 7,06-7,18 (4H, m).

Příklad 12

Hydrochlorid kyseliny (R)-1-(3-(11 H-10-oxa-5-aza-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yl)-1-propyl)- 3-piperidinkarboxylové

V 500 ml varné baňce opatřené magnetickým míchadlem, teploměrem a dávkovači nálevkou se v suchém toluenu (50 ml) rozpustí 5,ll-díhydro-10-oxa-5-azadíbenzo[a,d]cyklohepten (4,0 . g, 0,02 mol), připravený způsobem podobným způsobu popsanému v J. Med. Chem., 7, 609 (1964)) a pomalu se přidá 3-brompropionylchlorid (4,2 g, 0,024 mol). Reakčni směs se zahřívá na 95 °C po dobu 30 minut a potom se ponechá vychladnout na teplotu místnosti. Za míchání se přidá 0,2 N NaOH (10 ml). Přidá se další toluen (50 ml) a oddělí se fáze. Organická fáze se vytřepe 0,2 N NaOH (3 x 20 ml), čímž se se upraví pH na hodnotu vyšší než 10, potom se vytřepe vodou (3 x 20 ml) a solankou (20 ml). Po vysušení (MgSO^) se odpařením organické fáze za sníženého tlaku získá olej ovitá látka. Množství získaného produktu odpovídá kvantitativnímu výtěžku a tento produkt se použije pro další syntézu bez čištění.

’ · · »'ι: ·· · Φ r ·» • · · · ·- ··· · · ·♦· · · • · φ ··· · · * ·· ··· ·· · ·« ··

Dříve připravený amid (3,5 g, 0,01 mol) se rozpustí v suchém THF (20 ml) pod dusíkovou atmosférou a ochladí se na 5 °C.

Přidá se hydrid sodno-boritý (0,31 g, 0,008 mol) a potom se pomalu po kapkách přidává etherát fluoridu boritého (2,0 ml,

0,016 mol). Reakční směs se ponechá míchat přes noc. Potom se přidá další dávka hydridu sodno-boritého (1,2 g, 0,032 mol) a etherátu fluoridu boritého (5 ml, 0,040 mol), a pokračuje se v míchání přes noc. Přidá se voda, aby se rozpustila vysrážená sůl a dále octan ethylnatý (100 ml). Vodní fáze se extrahuje octanem ethylnatým (2 x 100 ml). Kombinované organické extrakty se vytřepou vodou (4 x 100 ml) a solankou (100 ml). Po vysušení (MgSO₄) se rozpouštědlo odstraní odpařením a surový produkt se přečistí sloupcovou za sníženého tlaku chromatografií na silikagelu (200 g) za použití dichlormethanu jako eluentu. Tím se získá 0,8 g (13 %) 3-brom-l-(llH-10-oxa-5-aza-5H-dibenzo [a,d]cyklohepten-5-yl)-propanu. R^: 0,62 (SÍO2; dichlormethan).

Jodid draselný (3,0 g, 0,018 mol) se rozpustí methylethylketonu (50 ml) a vzniklý roztok se zahřívá varem pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. K tomuto roztoku se přidá dříve připravený bromid (0,8 g, 0,0025 mol) rozpuštěný v methylethylketonu (20 ml) a takto připravená směs se zahřívá po dobu 90 minut varem pod zpětným chladičem. Po zchladnutí reakční směsi na asi 60 °C se přidá vínan esteru kyseliny (R)-3-piperidinkarboxylové (0,8 g, 0,0027 mol) a uhličitan draselný. Reakční směs se zahřívá po dobu 24 h varem pod zpětným chladičem a ponechá se míchat při teplotě místnosti po dobu 48 h. Po zfiltrování přes filtrační prostředek (celit) se rozpouštědlo odstraní odpařením za sníženého tlaku. Odparek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (100 g) za (0,5 ml). Získaná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu

h. Přidá se koncentrovaný roztok HC1 v takovém množství, aby použití směsi heptanu a octanu ethylnatého Tím se získá 0,4 g (37 %) ethylesteru kyseliny (R)-1-(3-(llH-10-oxa-5-aza-5H-dibenzofa,d]cyklohepten-5-yl)-1-propyl)-3-piperidinkarboxylové ve formě oleje. Rj?: 0,17 (S1O2; n-heptán/octan ethylnatý = 1:1).

Dříve připravený ester (0,37 g, 0,00094 mol) se rozpustí v ethanolu (5 ml) a přidá se roztok NaOH (0,13 g) ve vodě * · ♦ • · · · • · · ♦ · *»·' * * • · · ’ - 33 než 1 (0,5 ml).

(10 ml) a oddělí a rozpouštědlo se dvakrát rozpustí a ethylnatém, čímž sloučeniny pH reakčni směsi bylo dichlormethan (50 ml) a

Organická sníženého • * ·« ··· · * ·-' · · ·· ·· rv acetonu získá 0,3 látky.

fáze se vysuší tlaku. Odparek v octanu shora uvedené a jednou g (77 %) » v v <* mzsi voda (MgSO₄) se

21,66 minut.

Retenční doba HPLC =

Vypočteno pro ^C22^H26^N2°3 ’ ^^C;L ’ ¹^²^2θ ' ^{C: 64}’⁴⁹

Nalezeno: C: 64,32 %,

Přidá se se fáze, odpaří za znovu odpaří se po vysušení formě amorfní

N:

N:

Příklad 13

Hydrochlorid kyseliny 1-(3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f jazepin-5-yl)-1-propyl)-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinkarboxylové

3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propanol (1,75 g, 0,0069 mol, připravený postupem popsaným v přikladu 4 se rozpustí in THF (20 ml) a získaný roztok se udržuje v dusíkové atmosféře. Přidá se triethylamin (1,44 ml) a poté se po kapkách přidává methansulfonylchlorid (0,54 ml, 0,0069 mol). Po ukončení přidávání posledně jmenované látky se reakčni směs míchá po dobu 45 minut. Potom se reakčni směs zfiltruje a přidá se hydrochlorid ethylesteru kyseliny 1,2,5,6-tetrahydro- 3-pyridinkarboxylové (1,99 g, 0,01 mol) a triethylamin (2,4 ml). Tato směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 9 dnů. Přidá se další THF, reakčni směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Odparek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (100 g) za použití směsi heptanu a octanu ethylnatého (1:1) jako eluentu. Tím se získá 2,1 g (78 %) ethylesteru kyseliny

1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinkarboxylové ve formě oleje. R^: 0,25 (Si0₂; n-heptan/octaň ethylnatý =1:1).

• ř ·' ·' •^; · to to to toto ·· · « · ·· toto· · · • to to toto ··

- '34 * to ♦ · · ··* • to * • * ··♦

Dříve připravený ester (1,7 g, 0,0044 mol) se rozpustí v ethanolu (10 ml) a přidá se 4 N NaOH (2,7 ml). Získaná směs se míchá po dobu 3 h za pokojové teploty. Přidá se 4 N HC1 3,8 ml) a dichlormethan (100 ml) a oddělí se fáze. Organická fáze se vysuší (MgSO₄) a odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 1,3 g (76 %) shora uvedené sloučeniny ve formě amorfní látky.

Retenční doba HPLC = 21,16 minut.

Vypočteno pro ^C23^H26^N2°2’^HC1’^H2^{0: C: 66}’^{26 H: 7}’^{01 N: 6}’⁷²

Nalezeno: C: 66,57 %, H: 7,21 %, N: 6,33 %

Příklad 14

Hydrochlorid kyseliny (R)-1-(3-(6,7-dihydro-5H-dibenzo[b,g]azocin-12-yl)-1-propyl)-3-piperidinkarboxylové

Ve 100 ml varné baňce opatřené magnetickým míchadlem, teploměrem a dávkovači nálevkou se v suchém toluenu (60 ml) rozpustí 5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[b,g]azocin (2,1 g, 0,01 mol, připravený způsobem podobným způsobu popsanému v Chem. Pharm. Bull. 26, 942 (1978) a pomalu se přidá ethylmalonylchlorid (2,0 g, 0,013 mol). Reakční směs se po dobu 2 h zahřívá varem pod zpětným chladičem a potom se ponechá zchladnout na teplotu místnosti. Za mícháni se přidá 0,2 N NaOH (5 ml) a voda (60 ml). Přidá se další toluen (100 ml) a oddělí se fáze. Organická fáze se vytřepe vodou (3 x 75 ml) a solankou (75 ml). Po vysušení (MgS0₄), se organická fáze odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 3,1 g (95 %) ethylesteru kyseliny 3-(6,7-dihydro-5H-díbenzo[b,g]azocin-12-yl)-3-oxopropionové ve formě oleje.

LÍAIH4 (1,4 g, 0,037 mol) se umístí v suché trojhrdlé varné baňce o objemu 250 ml, která je opatřena teploměrem, magnetickým míchadlem a dávkovači nálevkou. V dusíkové atmosféře se přidá suchý toluen (60 ml) potom se pomalu přidává THF (6 ml). Teplota 'V

• ♦	•	• <	•	• f	··
• ·	•	• · ·	«	♦ Μ»	•	•
• ·	•	* 9	«	•		•
• ·		99		··

reakční směsi se udržuje v rozmezí 15 až 25 °C chlazením směsí vody a ledu. Tato suspenze LiAlH^ se míchá po dobu 30 minut a potom se při teplotě 20 až 25 °C pomalu přidá dříve připravený amid (3,0 g, 0,0093 mol), rozpuštěný v suchém toluenu (18 ml). Reakční směs se ponechá míchat přes noc při teplotě místnosti.

Po kapkách se přidá voda (1,5 ml), 4 N NaOH (1,5 ml) a znovu voda (4,5 ml). Vzniklá sraženina se zfiltruje na filtračním prostředku (celit). Roztok v toluenu se vysuší (MgSO₄) a odpaří se za sníženého tlaku. Surový odparek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (75 g) za použití směsi heptanu a octanu ethylnatého (1:1) jako eluentu. Tím se získá 0,4 g (48 %) 3-(6,7-dihydro-5H-dibenzo[b,g]azocin-12-yl)-1-propanolu ve formě oleje Rj: 0,37 (SÍO2; n-heptan/octan ethylnatý = 1:1)

Dříve připravený alkohol (1,2 g, 0,0045 mol) se rozpustí v toluenu (25 ml) a přidá se triethylamin (1,5 ml). Dále se po kapkách přidá methansulfonylchlorid (0,75 ml, 0,009 mol) a reakční směs se míchá po dobu 2 h. Přidá se voda (100 ml), další dávka toluenu (100 ml) a oddělí se fáze. Organická fáze se vysuší (MgSO^) a odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá odparek, který se rozpustí v methylethylketonu (75 ml). K tomuto roztoku se přidají vínan ethylesteru (R)-3-piperidinkarboxylové kyseliny (2,1 g, 0,007 mol) a uhličitan draselný (1,5 g, 0,011 mol), tato směs se zahřívá pó dobu 24 h varem pod zpětným chladičem a ponechá se za míchání při teplotě místnosti po dobu 8 dní. Po zfiltrování na filtračním prostředku (celit) se rozpouštědlo odstraní odpařením za sníženého tlaku. Odparek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (75 g) za použití směsi heptanu a octanu ethylnatého (1:1) jako eluentu. Tím se získá 1,1 g (61 %) ethylesteru kyseliny (R)-1-(3-(6,7-dihydro-5H-dibenzo[b,g)azocin-12-yl)-1-propyl)-3-piperidinkarboxylové ve formě oleje. R^: 0,29 (SiO-jí n-heptan/octan ethylnatý = 1:1).

Dříve připravený ester (500 mg, 0,0012 mol) se rozpustí v ethanolu (7 ml) a přidá se roztok NaOH (0,2 g) ve vodě (1,5 ml). Tato směs se míchá pří teplotě místnosti po dobu 2 h a přidá se takové množství koncentrovaného roztoku HC1 aby pH reakční směsi bylo nižší než 1 (0,75 ml). Přidá se ί«Α

•	*	•	*	•	•	• 4
•	•	9 ·	9	•	9	• ·<·		•
« ·	•	• «	•	•	♦	•
	·«·	··		··

dichlormethan (100 ml), voda (50 ml) a oddělí se fáze. Organická fáze se vysuší (MgS0₄) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se znovu rozpustí v acetonu a odpaří, přidá se octan ethylnatý, produkt se zfiltruje a vytřepe se diethyletherem. Tím se po vysušení získá 0,4 g (71 %) shora uvedené sloučeniny ve formě amorfní látky.

Retenční doba HPLC - 22,70 minut.

Vypočteno pro ^C24^H3o^N2°2’^HC1’^1/4H2^{O: C: 68}’^{72 H: 7}’^{56 N: 6}’^{41 %}Nalezeno: C: 69,12 %, H: 7,94 %, N: 6,12 %

Příklad 15

Hydrochlorid kyseliny (R)-1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-y1)-1-propyl)- 3-pí peridinkarboxy1ové

V 50 ml varné baňce, opatřené magnetickým míchadlem, teploměrem a dávkovači nálevkou se pod dusíkovou atmosférou připraví suspenze hydridu sodného (0,8 g, 0,02 mol) v suchém toluenu. Přidá se roztok 10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-nitrilu (3,0 g, 0,014 mol, v suchém toluenu (15 ml), připraveného způsobem podobným způsobu popsanému v J. Med. Chem., 6, (1963), 251). Tato reakční směs se během 30 minut zahřeje na teplotu varu a potom se po dobu 150 minut zahřívá varem pod zpětným chladičem. Po zchladnutí na asi 50 °C se po kapkách přidá roztok 3-brompropyltetrahydropyranylétheru (MgSO₄) se odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku získá (4,5 g, 0,02 mol) v suchém toluenu (6 ml). Tato reakční směs se zahřívá varem pod zpětným chladičem po dobu 5 h a potom se ponechá míchat při pokojové teplotě přes noc. Po odfiltrování vysrážených solí se roztok vytřepává 1 N HC1 (100 ml), zředí se dalším toluenem (100 ml) a nakonec se vytřepe vodou. Po vysušeni

7,2 g (99 %) 5-(3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-nitrilu.

V dusíkové atmosféře se do 100 ml trojhrdlé varné baňky přidá ' - ”37 -

* 0	*	• ♦	•	• 0	«0
• ·	•	• · 0	•		• 0
	•	• 0	•	•	0 0
··	000	«·	•	• 0	00

amid sodný (50 % suspenze v toluenu 3,5 g, 0,048 mol). Dříve připravený nitril (4,0 g, 0,011 mol) se rozpustí v suchém toluenu (50 ml) a přidá se k amidu. Reakční směs se zahřívá po dobu 16 h varem pod zpětným chladičem. Po zchladnutí na pokojovou teplotu se opatrně přidá voda (100 ml).

Přidá se další toluen a organická fáze se vytřepává zředěným roztokem HC1. Po vysušení (MgSO₄), se odpařením organické fáze za sníženého tlaku získá 3,0 g (81 %) surového

2-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yl)-1-propyl- oxy)tetrahydropyranu ve formě oleje.

Dříve připravený rozpustí in methanolu reakční směs se po chladičem a ponechá tetrahydropyran (3,0 (30 ml) a přidá se 4 N dobu 15 min. zahřívá se míchat při teplotě g, 0,009 mol) se HC1 (10 ml). Tato varem pod zpětným místnosti po dobu

h. Přidá se voda (50 ml) a vodná fáze se extrahuje octanem ethylnatým (3 x 75 ml). Kombinované organické extrakty se vysuší (MgSO₄), zfiltrují a rozpouštědlo Takto získaný odparek se přečistí silikagelu (100 g) za použití ethylnatého (2:1) jako eluentu.

se odpaří za sníženého tlaku, sloupcovou chromatografií na směsi n-heptanu a octanu Tím se získá 0,6 g (24 %)

3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yl)-1-propanolu ve formě oleje. : 0,37 (SÍO2; n-heptan/octan ethylnatý =1:1).

Dříve připravený alkohol (0,55 g, 0,002 mol) se rozpustí v toluenu (25 ml) a přidá se triethylamin (1 ml). Po kapkách se přidá methansulfonylchlorid (0,5 ml, 0,006 mol) a reakční směs se míchá po dobu 2 h. Přidá se voda (75 ml), další toluen (100 ml), a fáze se oddělí. Odparek získaný po vysušení organické fáze (MgSO₄) a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se rozpustí v methylethylketonu (50 ml). K tomuto roztoku se přidají vínan ethylesteru kyseliny (R)-3-piperidinkarboxylové (1,0 g, 0,0033 mol) á uhličitan draselný (0,75 g, 0,0055 mol) a tato směs se zahřívá po dobu 24 h varem pod zpětným chladičem, a potom se ponechá míchat při pokojové teplotě po dobu 72 h. Po zfiltrování na filtračním prostředku (hyflo) se rozpouštědlo odstraní odpařením za sníženého tlaku. Získaný odparek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (50 g) za použití směsi heptanu a octanu ethylnatého • · ·· ··· ·

i (1:1) jako eluentu. Tím se získá 0,25 g (29 %) ethylesteru kyseliny (R)-1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5yl)-1-propyl)-3-piperidinkarboxylové ve formě oleje. R^: 0,21 (SiO₂; n-heptan/oc^an ethylnatý =1:1).

Dříve připravený ester (240 mg, 0,00051 mol) se rozpustí ethanolu (4 ml) a přidá se roztok NaOH (0,1 g) ve vodě (1 ml).

Tato směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 h a přidá se takové množství koncentrovaného HCI, aby se pH upravilo na hodnotu <1 (0,4 ml). Přidá se dichlormethan (100 ml) a voda (50 m.1) a oddělí se fáze. Organická fáze se vysuší (MgSO^) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se znovu rozpustí a odpaří z acetonu, přidá se octan ethylnatý a produkt

se zfiltruje	a vytřepe	diethyetherem.	Po	vysušení se získá
0,2 g (73 %)	shora uvedené	sloučeniny	ve formě	amorfního
produktu.
MS(EI) 363,2 (M+- HCI, 15	%) .
Vypočteno pro
^24^29^Ο2,HCI,	3/2H20: C:	67,52	%, H: 7,74	%,	N: 3,28	%,
Nalezeno:	C:	67,70	%, H: 7,77	%,	N: 3,44	%

Příklad 16

Hydrochlorid kyseliny (R)-1-(3-methoxy-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-3-piperidinkarboxylové

Ve 100 ml varné baňce opatřené magnetickým míchadlem, teploměrem, přívodem dusíku a dávkovači nálevkou se rozpustí 3-methoxy-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazepin (1,2 g, 0,0053 mol) v suchém toluenu (30 ml). V dusíkové atmosféře se pomalu přidává ethylester monochloridu kyseliny malonové (1,01 g, 0,0067 mol). Tato reakční směs se zahřívá po dobu 2 h varem pod zpětným chladičem a potom se ponechá zchladnout na teplotu místnosti. Za míchání se přidá roztok 0,2 N NaOH (2,5 ml) ve vodě (30 ml). Přidá se další toluen (100 ml) a oddělí se fáze. Organická fáze se vytřepe vodou (3 x 50 ml), a solankou

1Ιΐμ.

•39 ♦ ♦ * · *· (50 ml). Po vysušení (MgS0₄) a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se z organické fáze získá olej ovitý odparek. Produkt získaný s kvantitativním výtěžkem se použije pro další syntézu bez čištění.

Do suché trojhrdle varné baňky, opatřené teploměrem, mechanickým míchadlem a dávkovači nálevkou se vloží LiAlH₄ (800 mg, 0,021 mol). V dusíkové atmosféře se přidá suchý toluen (40 ml) a potom se pomalu přidává THF (4 ml). Teplota reakční směsi se udržuje v rozmezí 15 až 25 °C chlazením směsí vody a ledu. Po 30 min. míchání se dříve připravený amid (1,96 g, 0,0053 mol) rozpustí v suchém toluenu (10 ml) a pomalu se přidá do suspenze LiAlH₄ za udržování teploty v rozmezí 20 až 25 °C. Reakční směs se ponechá míchat přes noc při teplotě místnosti, po kapkách se přidá voda (1 ml), 4N NaOH (1 ml), a znovu voda (3 ml). Vzniklá sraženina se zfiltruje pomocí filtračního prostředku (celit). Toluenový roztok se vysuší (MgS0₄) a rozpouštědlo se odstraní odpařením zá vakua. Surový odparek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (75 g), za použití směsi heptanu a octanu ethylnatého (1:1) jako eluentu. Tím se získá 0,9 g (61 %) produktu, kterým je 3-(3-methoxy-10,ll-dihydró-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propanol ve formě oleje. R: 0,25 (Si0₂; n-heptan/octan ethylnatý =1:1).

Dříve připravený alkohol (900 mg, 0,0032 mol) se rozpustí v toluenu (25 ml) a přidá se triethylamin (1,1 ml). Po kapkách se přidá se methansulfonylchlorid (1,0 ml, 0,013 mol) a reakční směs se míchá po dobu 2 h. Dále se přidá voda (100 ml) a další toluen (100 ml), a oddělí se fáze. Po vysušení organické fáze (MgS0₄).a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získaný odparek rozpustí in methylethylketonu (50 ml). K tomuto roztoku se přidá vínan ethylesteru (R)-3-piperidinkarboxylové kyseliny a uhličitan draselný (1,1 g, 0,008 mol) a získaná směs se po dobu 24 h zahřívá varem pod zpětným chladičem a potom se ponechá míchat při teplotě místnosti po dobu 72 h. Po odfiltrování na filtračním prostředku (hyflo) se rozpouštědlo odstraní odpařením za sníženého tlaku; Odparek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (50 g) za použití směsi heptanu

Μ a octanu ethylnatého (1:1) jako eluentu. Tím se získá 0,2 g (14 %) ethylesteru kyseliny 1-(3-(3-methoxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-3-piperidinkarboxylové ve formě oleje. Rf: 0,15

Dříve připravený v ethanolu (4 ml) (Si0₂; ester přidá míchá

Přidá se takové a (1 ml). Tato směs se množství hodnota pH reakčni směsi dichlormethan (100 ml) a fáze se vysuší (MgS0₄) tlaku. Získaný odparek přidá se octan ethylnatý diethyletherem.

(67 %) shora uvedené

Organická sníženého a odpaří, a vytřepe n-heptan/octan ethylnatý = 1:1).

(190 mg, 0,00045 mol) se rozpustí se roztok při teplotě místnosti koncentrovaného poklesla pod 1 voda

0,00045 mol)

NaOH (0,1 g) ve po dobu roztoku HC1, (0,4 ml).

oddělí (50 ml) a a rozpouštědlo se se znovu rozpustí a produkt se

Tím se po vysušení získá sloučeniny ve formě amorfní látky.

vodě 2 h.

aby

Přidá se se fáze, odpaří za v acetonu zf iltruje

0,13 g

Retenční doba HPLC - 22,25 minut.

Vypočteno pro ^C24^H30^N2°3’^HC1’^2H2^0:

Nalezeno:

C: 61,74 H: 7,50 %, N: 6,00 %,

C: 61,83 %, H: 7,51 %, N: 5,98 %

Příklad 17

Hydrochlorid kyseliny (R)-1-(3-(lO-methyl-ll-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-5-yl)-1-propyl)-3-piperidinkarboxylové

K roztoku ll-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepinu (10 g, 0,048 mol), připraveného způsobem popsaným v Synthesis, 550 (1985), v suchém dimethylformamidu (100 ml), který je udržován v dusíkové atmosféře, se přidá hydrid sodný (2,1 g,

0,052 mol, 60 % disperze v oleji), a tato reakčni směs se míchá po dobu 1,5 h. Při udržování teploty pod 30 °C se pomalu přidá jodmethan (3,27 ml, 0,052 mol) a získaná směs se míchá přes noc.

K reakčni směsi se přidá nasycený roztok chloridu amonného (20 ml) a vlije se do směsi vody a ledu (300 ml). Pevná látka se • * odfiltruje, filtrát se vytřepe velkým množstvím vody a vysuší se. Tím se získá 10.4 g surového 10-methyl-ll-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepinu, jehož rekrystalizací z methanolu (200 ml), se získá 6,7 g (63 %) 10-methyl-11-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepinu, b.t. 210 - 211 °C.

¹H-NMR (200 MHz; DMS0-d₆) δ_Η 3,37 (s, 3H, N-CH₃), 6,90 (t, 1H) 6,97 - 7,14 (m 4H), 7,24-7,36 (m, 2H), 7,66 (dd, 1H), 7,91 (bs, 1H, NH).

10-methyl-11-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin (5 g, 0,022 mol) se rozpustí pod dusíkovou atmosférou v suchém THF (50 ml). Pomalu se přidává n-butyllithium (23 % roztok v hexanu 9 ml, 0,025 mol) za současného chlazení ledem a reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Při teplotě místnosti se pomalu přidá roztok 2-(3-brom-l-propyloxy)tetrahydro-2H-pyranu (6,28 g, 0,027 mol) v suchém THF (10 ml). Reakční směs se po dobu 1 h zahřívá na teplotu 60 °C a míchá se při teplotě místnosti přes noc. Po přidání nasyceného roztoku chloridu amonného (20 ml) se reakční směs vlije na směs ledu a vody (200 ml). Tato směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 150 ml). Kombinované organické extrakty se vytřepou vodou (2 x 80 ml), suší se (MgSO^), zfiltrují se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Tím se získá odparek (9,8 g), který se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (900 ml) za použití směsi dichlormethanu a octanu ethylnatého (6:1) jako eluentu. Tím se získá 5,7 g (69 %?) 10-methyl-5-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-1-propyl)-5,10-dihydro-5H-dibenzo[b,e)[1,4]diazepin-11-onu ve formě oleje. Rp 0,57 (S1O2;

dichlormethan/octan ethylnatý = 8:2).

10-methyl-5-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-1-propyl)-5,10-dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on (5,6 g, 0,015 mol) se rozpustí ve směsi ledové kyseliny octové (40 ml), THF (20 ml) a vody (10 ml), a tato směs se zahřívá po dobu 6 h na °C. Přidá se voda (200 ml) a reakční směs se extrahuje octanem ethylnatým (4 x 100 ml). Kombinované organické extrakty 'ϋ·' ...

- 42 « · ··· · (4 x 100 ml), vysuší odpaří za sníženého se přečistí sloupcovou za použití směsi eluentu. Tím se zfiltrují se

Takto získaný (MgS0₄), tlaku.

chromatografií na octanu ethylnatého získá 2,3 g (53 %) se vytřepou vodou a rozpouštědlo se odparek (5,3 g) sílikagelu (500 ml) a n-heptanu (3:1) jako

10-methyl-5-(3-hydroxy-1-propyl)-5,10-dihydro-5H-dibenzo-[b,e] [1,4]diazepin-ll-onu ve formě bílé krystalické látky. : 0,34 (Sí0₂; octan ethylnatý/n-heptan = 3:1). b.t.177 - 178 °C.

10-methyl-5-(3-hydroxy-l-propyl)-5,10-dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on (2 g, 0,007 mol) se v dusíkové atmosféře rozpustí ve směsi suchého THF (50 ml) a triethylaminu (3 ml). Po kapkách se přidá roztok methansulfonylchloridu (0,69 ml, 0,009 mol) v THF (10 ml) a tato reakční směs se míchá po dobu 1 h. Rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku a získaný odparek se rozpustí v dichlormethanu (200 ml). Organický roztok se vytřepe vodou (3 x 50 ml), vysuší se (Mg50₄), zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Tím se získá 3,0 g 3-(ll-oxo-10-methyl-10, ll-dihydro-SH^· -dibenzo[b,e][1,4]diazepin-5-yl)-1-propylmethansulfonátu ve formě viskózní kapalíny.

Směs dříve připraveného methansulfonátu (2,5 g, 0,007 mmol) vínanu ethylesteru (R)-3-piperidinkarboxylové kyseliny (2,56 g, 0,0083 mol) a suchého uhličitanu draselného (5,81 g, 0,042 mol) v methylethylketonu (50 ml) se zahřívá v dusíkové atmosféře po dobu 60 h varem pod zpětným chladičem. Tato reakční směs se zfiltruje a získaný filtrační koláč se vytřepe větším množstvím octanu ethylnatého. Kombinované organické fáze se vytřepou nasyceným chloridem amonným (1 x 100 ml), vodou (2 x 100 ml), solankou (1 x 50 ml), vysuší se (MgS0₄), zfiltrují se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt, kterým je 3,13 g ethylesteru (R)-1-(3-(lO-methyl-ll-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-5-yl)-1-propyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny se použije bez čištění pro další syntézu.

Dříve připravený ester (2,5 g, 0,006 mol) se rozpustí ve směsi ethanolu (20 ml) a vody (10 ml). Přidá se hydroxid sodný (0,3 g, 0,007 mol) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě • · • · * · «·* místnosti. Přidá se voda (300 ml) a tato směs se vytřepe diethyletherem (2 x 100 ml) a octanem ethylnatým (1 x 100 ml), Vodná fáze se okyselí koncentrovaným roztokem HC1 (2,2 ml) a vytřepe se dichlormethanem (3 x 100 ml). Odpařením vody vznikne pěna, která se rozetře se směsí acetonu a 2-propanolu (1:1) (3 x 50 ml) Tato rozpouštědla se potom odpaří se za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve směsi acetonu (100 ml) a 2-propanolu (30 ml). Přidá se diethyether (100 ml) a získaná směs se míchá přes noc. Sraženina se zfiltruje, vytřepe se diethyletherem a vysušením za sníženého tlaku se získá 1,14 g (45 %) shora uvedené sloučeniny ve formě bílých krystalů.

b.t. 204-206 °C

Vypočteno pro ^C23^H27^N3°3’^HC1 ’⁷/^{4 H}2^{0: C: 59}’^{86 H: 6}>^{88 %}· ^N: 9,11 Nalezeno: C: 59,93 %, H: 6,97 %, N: 8,97 %

Příklad 18

Hydrochlorid kyseliny (R)-1-(3-(9(H)-oxo-10H-akridin-10-yl)-1-propyl)-3-piperidinkarboxylové

K roztoku akridonu (15 g, 0,077 mol) v suchém dimethylformamidu (200 ml) se pod dusíkovou atmosférou ve 4 dávkách přidá hydrid sodný (60 % disperze v minerálním oleji, 3,7 g, 0,092 mol). Tato reakční směs se míchá dokud neustane vývoj plynu. Po kapkách se přidá roztok 2-(3-brom-l-propyloxy)tetrahydro-2H-pyranu (21,7 g, 0,092 mol) v suchém dimethylformamidu (100 ml). zahřívá po dobu 4 h na 80 °C 4 a míchá místností. Potom se vlije do směsi

Tato reakční směs se se přes noc při teplotě vody a ledu (800 ml) a extrahuje se octanem ethylnatým (4 x 200 ml). Kombinované extrakty v octanu ethylnatém se vytřepou vodou vysuší se (MgSO^), zfiltrují se a rozpouštědlo sníženého tlaku. Získaný odparek se rozpustí v (3 x 300 ml), se odpaří za diethyletheru (150 ml) a nezreagované výchozí látky se odfiltrují.

* · • 0

Φ

··· odpaří za sníženého tlaku, z 96 % ethanolu (150 ml), ethanolem (96 %, 30 ml) a a odparek se odfiltruje se diethyletherem

Rozpouštědlo se překrystalizuj e a vytřepává se (50 ml). Dvojnásobným opakováním tohoto postupu se získá 8,5 g (33 %) 10-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-1-propyl)akridin-9-onu ve formě krystalické látky zabarvené do žlutá, b.t. 140,5 - 141,5 °C.

¹H-NMR (200 MHz, CDC1₃) 1,50 - 2,00 (m, 6H), 2,22 (m, 2H),

3,61 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 4,53 (dt, 1H), 4,63 (ΐ, 1H), 7,24

- 7,32 (dd, 2H), 7,61 - 7,76 (m, 4H), 8,58 (dd, 2H).

10-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-l-propyl)akridin-9-on byl přeměněn na shora uvedenou sloučeninu stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 17.

b.t. > 280 °C. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ_Η 1,48 (bs, 1H), 1,89 (bm, 2H), 2,02 (bd, 1H), 2,30 (bs, 2H), 2,98 (bd, 2H), 3,42 (bm, 4H), 3,62 (bs, 1H), 4,57 (ΐ, 2H, N-C#₂-CH₂-), 7,37 (t, 2H),

7,86 (dt, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,38 (dd, 2H), 11,00 (bs, 1H) , 12,85 (bs, 1H).

Příklad 19

Hydrochlorid kyseliny (R)-1-(2-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-ethyl)-3-piperidinkarboxylové b_t

K roztoku 5-(2-bromethyliden)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cykloheptenu (5 g, 0,0167 mol) v acetonu (100 ml), vínanu ethylesteru

0,0256 mol), (R)-3-piperidinkarboxylové kyseliny uhličitanu draselného (6 g, 0,0433 mol) (7,89 g, se přidá rozpouštědlo odstraní odpařením za sníženého tlaku. Odparek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (300 g) za použití směsi hexanu a octanu ethylnatého (1:1) jako eluentu.

jodid draselný (1,4 g). Tato reakční směs se zahřívá po dobu h varem pod zpětným chladičem. Po odfiltrování na celitu se • · · • · · • · ·· «Φ· f · » • · · · • ♦ · ·· · • Φ »· • ··· · · • · · ♦ · ♦·

ΙΛ|

Tím se získá 1,78 g (28 %) ethylesteru (R)-l-(2-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-ethyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny ve formě oleje.

TLC: Rf = 0,3 (Si0₂, hexan/octan ethylnatý 1:1).

Dříve připravený ester (1,69 g, 0,0045 mol) se rozpustí v ethanolu (13 ml) a přidá se roztok hydroxidu sodného (0,685 g) ve vodě (2,6 ml). Tato směs se míchá při teplotě místnosti po dobu lha ponechá se stát přes noc. Přidá se koncentrovaná chlorovodíková kyselina (2,62 ml) a dichlormethan (55 ml). Oddělí se fáze, organická fáze se vysuší (MgSO₄) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se znoVu rozpustí v acetonu (15 ml) a odpaří, a přidá se aceton (30 ml) Přesrážený produkt se odfiltruje a promyje se díethyletherem. Po vysušení se získá 1,1 g (64 %) shora uvedené sloučeniny ve formě krystalické látky,

b.t.196 - 203 °C.

Vypočteno pro ^C23^H25^NO2’^{HC1: C: 71}’^{95 H: 6)63 N: 3}’^{65 C1 9}’^{23 %} Nalezeno: C: 71,42 %, H: 6,91 %, N: 3,39 % Cl 8,97 %

Příklad 20

Hydrochlorid kyseliny (R)-1-(2-(5,ll-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-yliden)-l-ethyl)-3-piperidinkarboxylové

Hořčík (4,94 g, 0,203 mol) v tetrahydrofuranu (25 ml) se aktivuje zrnkem jódu a 1,2-dibromethanem (0,4 ml). Po ukončení reakce se přidá 10 % roztok vinylbromidu (21,4 g, 0,2 mol) v 60 ml tetrahydrofuranu (zpětný chladič, chlazený směsí suchého ledu a ethanolu, dusíková atmosféra). Reakce okamžitě nastartuje a zbývající část roztoku vinylbromidu se za míchání po kapkách přidá takovou rychlostí, aby se teplota reakční směsi udržovala v rozmezí 58 až 62 °C (doba přidávání 45 minut). Po ukončení * · 'Μ .>

• φ • φ φ •φ ··« » · · φφ • · φφφ· <

• · · φφφ ·· ♦ ·· φ· přidávání se směs zahřívá po dobu 30 minut varem pod zpětným chladičem a potom se ochladí na 10 °C. V průběhu 30 minut míchání při teplotě 8 až 11 °C se po kapkách přidá roztok 6,ll-dihydrodibenz[b,e]oxepinu (21,0 g, 0,1 mol) v tetrahydrofuranu (50 ml). Reakčni směs se ponechá stát přes noc při teplotě místnosti a potom se za chlazení (0-5 °C) přidá roztok chloridu amonného (20 g) ve vodě (100 ml). Přidá se benzen (100 ml) a směs se zfiltruje. Vodná vrstva se extrahuje benzenem (200 ml) a získané benzenové roztoky se spojí, vysuší MgS0₄ a odpaří. Olejovitý odparek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (120 g) za použití benzenu jako eluentu. Tím se získá 20,2 g (85 %) ll-vinyl-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-ll-olu.

Dříve připravený alkohol (9,7 g, 0,041 mol) se rozpustí v dichlormethanu (100 ml) a během 30 minut se po kapkách přidá roztok trimethylsilylbromidu (7,0 g, 0,0457 mol) v dichlormethanu (50 ml). Po ukončení přidávání se získaná směs míchá při pokojové teplotě po dobu 45 minut. Přidá se voda ochlazená ledem (50 ml), oddělí se fáze a organická fáze se vytřepává nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (200 ml).

Organická sníženého fáze se suší tlaku se (MgSO^) a odpařením rozpouštědla za získá 9,0 g (93 %) surového

11-(2-bromethyliden)-6,11-dihydrodibenz]oxepinu.

K roztoku dříve připraveného bromidu (4,55 g, 0,015 mol) v dimethylsulfoxidu (90 ml) se přidá uhličitan draselný (7,25 g, 0,053 mol), vínan ethylesteru kyseliny (R)-3-piperidinkarboxylové (5,07 g, 0,015 mol) a jodid sodný (50 mg), a tato směs se míchá při 70 - 80 °C po dobu 5 h.

Reakčni směs se zředí benzenem (250 ml), vysrážená pevná látka se odfiltruje a filtrát se vytřepává vodou (5 x 100 ml). Získaný benzenový roztok se vysuší (MgSO^) a rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Olejovitý odparek (5,6 g) se rozpustí v acetonu a zneutralizuje za použití ethanolického roztoku kyseliny šfavelové. Hydrogenoxalát surového esteru 1-(2-(6,ll-dihydrodibenz[b,e]oxepin-ll-yliden)-l-ethyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny se odfiltruje a promyje se horkým acetonem. Výtěžek 3,15 g (56 %).

* * * · · φ φ φ φφ ·· · 9 Φ · Φ 9 ··· 9 Φ

Φ · 9 9 9 9 ·9Φ

999 ΦΦ 9 99 99 «υ

Dříve připravený ester (2,18 g báze uvolněné z hydrogenoxalátu, 0,0058 mol) se rozpustí v ethanolu (17 ml) a přidá se 4N hydroxid sodný (5 ml). Tato reakční směs se míchá

-·) při teplotě místnosti po dobu 18 h, potom se dichlormethanu (350 ml) a okyselí koncentrovanou chlorovodíkovou. Dichlormethanová vrstva se oddělí, vlije do kyselinou vysuší se

MgSO₄ a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek (2,18 g) se dvakrát znovu rozpustí v acetonu a odpaří, a překrystalízovánim surového produktu z acetonu se získá 1,7 g (76 %) shora uvedené sloučeniny ve formě krystalické látky.

b.t. 230 - 237 °C, (rozkládá se).

Vypočteno pro ^C22^H23^NO3’^HC1:

Nalezeno:

C: 68,47 %, H: 6,27 %, N: 3,63 %, Cl 9,19 %

C: 68,04 %, H: 6,32 %, N: 3,49 %, Cl 8,92 %

Claims (17)

1. i P A T E N T O V É N Á R o K Y i /

   i 1. Použití sloučeniny obecného vzorce I

   -f · o ¹ · · · kde R a R jsou nezávisle na sobě vodík, halogen, trifluormethyl, C^_g-alkyl nebo Cjg-alkoxyskupina, Ý je >Ň-CH₂-, >CH-CH₂- nebo >C=CH-, přičemž součástí příslušného cyklu jsou pouze podtržené atomy, X je -0-, -S-, -CRR -, -ch₂ch₂, -ch=ch-ch₂-, -ch₂-ch=ch-, -ch₂ch₂ch₂-, -CH=CH-, -NR⁹(C=O)-, -O-CH₂-, - (OO) - nebo -(S=0)-, kde R⁷, R⁸ a R⁹ jsou nezávisle na sobe vodík nebo Cj^-alkyl, r je 1, 2 nebo 3, m je 1 nebo 2, n je 1, je-li m rovno 1, a n je 0, je-li m rovno 2, R^{3 4} a R⁵ jsou vodíky nebo - je-li m rovno 2 - mohou společně být kovalentní vazbou, a R⁹ je OH nebo g-alkoxyškupina, nebo použití farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny, pro přípravu farmaceutického přípravku používaného pro snižování obsahu glukózy v krvi á/nebo pro inhibici aktivity CGRP.
2. 2. Použití podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se tím, že R a R jsou nezávisle na Sobě vodík, halogen, trifluormethyl nebo methox.yskupina.
3. 3. Použití podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj ící tím, že Y je >N-CH₂- nebo >C=CH-.
4. 4,

   4. Použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, í vyznačující se tím, že X je -0-, -S-, _{ -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃- -CH=CH-, -N(CH)₃(C=0)-, -0-CH₂-, -(C=0)- nebo j -(S=0)-.

   i

   L\>

   >49 ·*·

   5. Použití v y z n a č u podle kteréhokoliv z jící se tím, že předcházej ících R⁶ je OH. nároků, 6. Použití podle kteréhokoliv z předcházej ícíčh nároků, v y z n a č u jící se t í m, že m je 1. 7. Použití podle kteréhokoliv z předcházej ících nároků, v y z n a č u jící se t í m., že m j e 2. 8. Použití podle nároku 1, v y z n a č u j í c í s e

   t ím, že zmíněnou sloučeninou je (R)-1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-1-propyl)-3-piperidinkarboxylová kyselina.
5. 9. Použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se t í m, že zmíněný přípravek je ve formě vhodné pro perorální aplikaci.
6. 10. Použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že zmíněná sloučenina je podávána v dávkách.0,5 až 1000 mg/den, š výhodou v dávkách 1 až > 500 mg/den a nejvýhodněji v dávkách 50 až 200 mg/den.

   i
7. 11. Použití podle kteréhokoliv z . předcházejících nároků, vyznačující se tím, že toto použití je ve vztahu k léčbě pacientů trpících rezistenci k inzulínu při cukrovce II. typu.

   I i
8. 12. Použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde toto použití je ve vztahu k léčbě pacientů trpících rezistencí k inzulínu ve stáří.

   * *
9. 13. Způsob snížení obsahu glukózy v krví a/nebo inhibice aktivity CGRP, spočívající v podávání klinicky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I zmíněné v nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
10. 14. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků,

    -i 9 vyznačující se tím, že R a R jsou nezávisle na sobě vodík, halogen, trifluormethyl nebo methoxyskupina.
11. 15. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že Y je >N-CH₂- nebo >OCH- .
12. 16. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že X je -0-, -S-, (CH₂)₂~, (^ch ₂)₃- -CH=CH-, -N(CH)₃(C=0)-, -0-CH₂-, -(C=0)- nebo -(S=0)-.

    17. Způsob podle kteréhokoliv z předcházej ících nároků, v y I z n a č u j í c í se t i m, že R⁶ je OH. 18. J Způsob podle kteréhokoliv z předcházej ících nároků, v y z n a č u j í c / 1 se ΐ í m, že m je 1. 19. Způsob podle kteréhokoliv z předcházej ících nároků, v y z n a č u j í c 1 se t í m, že m j e 2 .
13. 20. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že zmíněnou sloučeninou je (R)-1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-1 -propyl)- 3-piperidinkarboxylová kyselina.
14. 21. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že zmíněná sloučenina je podávána v dávkách 0,5 až 1000 mg/den, s výhodou v dávkách 1 až 500 mg/den, a nejvýhodněji v dávkách 50 až 200 mg/den.
15. 22. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že toto použití je ve

    * « * 0 « * 0 0 0*0 0 0 0 • • 0 • • 0 · • 0 · • 0 0 0 0 · ·

    : vztahu k léčbě pacientů trpících resistencí k inzulínu při

    I cukrovce II. typu.

    i
16. 23. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že toto použití je ve vztahu k léčbě pacientů trpících resistencí k inzulínu ve stáří.

    I
17. 24. Způsob snížení obsahu glukózy v krvi a/nebo inhibice ¹ aktivity CGŘP, spočívající v podávání klinicky účinného množství _s sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky ¹ přijatelné soli pacientovi, který potřebuje tuto léčbu.

    i!

    .. 25. Jakákoliv nová vlastnost nebo kombinace vlastností, které ] jsou uvedeny v tomto dokumentu.