JP3048067B2 - 新規方法 - Google Patents

新規方法

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JP3048067B2 JP9522429A JP52242997A JP3048067B2 JP 3048067 B2 JP3048067 B2 JP 3048067B2 JP 9522429 A JP9522429 A JP 9522429A JP 52242997 A JP52242997 A JP 52242997A JP 3048067 B2 JP3048067 B2 JP 3048067B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、血中グルコースを削減し及び／又はCGRPも
しくはアミリン様のインスリン拮抗ペプチドの分泌、循
環もしくは効果を阻害するための一般式Ｉの化合物の使
用に関する。従って、その化合物は、グルコース許容性
を改善するためにNIDDM（非インスリン依存性真性糖尿
病）を患う患者の治療に用いることができる本発明は、
これらの化合物を含む医薬組成物並びにそれら化合物及
びそれらの医薬組成物を用いる方法も含む。
発明の背景 骨格筋グリコーゲンシンターゼ活性及び筋肉グルコー
ス代謝へのCGRPの潜在的効果は、このペプチドが神経興
奮による神経筋接合部から遊離されるという概念と共
に、CGRPが、リン酸化グルコースをグリコーゲン貯蔵か
ら解糖及び酸化経路に方向づけることにより、骨格筋グ
ルコース代謝において生理的役割を果たし得ることを示
唆する（Rosettiら、Am.J.Physiol.264,E1−E10,199
3）。このペプチドは、運動のような生理的条件におけ
る細胞内グルコース通行（trafficking）の重要な生理
的モジュレーターとなり得、循環するCGRPの血漿レベル
が著しく増加するNIDDM又は老化関連肥満症（Melnyk
ら、Obesity Res.３,337〜344,1995）のような病態生理
的状態においてインスリン作用及び骨格筋グリコーゲン
シンターゼの減少にも寄与し得る。従って、神経ペプチ
ドCGRPの遊離及び／又は活性の阻害は、II型糖尿病又は
老化に関連するインスリン抵抗性の治療に役立ち得る。
米国特許第4,383,999号及び第4,514,414号並びにEP 2
36342及びEP 231996において、Ｎ−（4,4−二重置換化
−３−ブテニル）アザヘテロ環式カルボン酸の誘導体が
GABA取込みのインヒビターとしてクレームされる。EP 3
42635及びEP 374801において、オキシムエーテル基及び
ビニルエーテル基が各々Ｎ置換基の一部を形成するＮ−
置換化アザヘテロ環式カルボン酸が、GABA取込みのイン
ヒビターとしてクレームされる。更に、WO 9107389及び
WO 9220658において、Ｎ−置換化アザ環式カルボン酸が
GABA取込みインヒビターとしてクレームされる。EP 221
572、１−アリールオキシアルキルピリジン−３−カル
ボン酸がGABA取込みのインヒビターであるとクレームす
る。
上述の引用文献に加えて、米国特許第3,074,953号
は、精神作用薬として１−（３−（10,11−ジヒドロ−5
H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプタン−５−イリデン）−
１−プロピル）−４−フェニル−４−ピペリジンカルボ
ン酸エチルエステルを開示する。上述の化合物に類似し
た１−置換化４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸
エステル誘導体が、鎮痛薬、鎮痙薬及び神経作用剤とし
て開示される（J.Med.Chem.1967,10.627〜635及びJ.Or
g.Chem.1962,27,230〜240）。JP 49032544,JP 4804035
7,FR 2121423,GB 1294550及びDE 2101066において、１
−置換化４−ジアルキルアミノ−４−ピペリジンカルボ
キサミドが、精神分裂病の治療のための神経作用剤とし
て及び炎症のインヒビターとして開示される。
WO 9518793は、Ｎ−置換化アザヘテロ環式カルボン酸
及びそのエステル、それらの調製のための方法、それら
を含む組成物並びに痛覚過敏及び／又は炎症の状態の治
療におけるそれらの作用を開示する。
本発明の１つの目的は、NIDDM又は老化におけるイン
スリン抵抗性の治療に有効に用いることができる化合物
を提供することである。
発明の記載 驚くことに、以下の一般式Ｉの化合物が、NIDDM又は
老化に関連するインスリン抵抗性の治療に用いることが
できることが見い出された。
従って、本発明は、一般式I: 〔式中、R1及びR2は独立して、水素、ハロゲン、トリフ
ルオロメチル、C1-6−アルキル又はC1-6−アルコキシで
あり;Yは＞Ｎ−CH2−，＞CH−CH2−又は＞Ｃ＝CH−（式
中、下線の原子のみが環システムに関与する）であり;X
は−Ｏ−，−Ｓ−，−CR7R8−，−CH2CH2−，−CH＝CH
−CH2−，−CH2−CH＝CH−，−CH2CH2CH2−，−CH＝CH
−,NR9（Ｃ＝Ｏ）−，−Ｏ−CH2−，−（Ｃ＝Ｏ）−又
は−（Ｓ＝Ｏ）−（式中、R7,R8及びR9は独立して水素
又はC1-6−アルキルである）であり;rは1,2又は３であ
り;mは１又は２であり、そしてｍが１ならｎは１であり
そしてｍが２ならｎは０であり;R4及びR5は各々水素を
示すか又はｍが２なら一緒に１つの結合を示し；そして
R6はOH又はC1-8−アルコキシである〕の化合物又はその
医薬として許容される塩の、例えばNIDDM又は老化（加
齢、aging）に関連するインスリン抵抗性の治療におけ
る、血中グルコースを削減し、及び／又はCGRPの遊離及
び／又は活性を阻害するための医薬組成物の製造のため
の使用に関する。
式Ｉの化合物は幾何異性体及び光学異性体として存在
し得、それら全ての異性体及びそれらの混合物がこの中
に含まれる。異性体は、クロマトグラフィー技術又は適
切な塩の分画的結晶化のような普通の方法によって分離
することができる。
好ましくは、式Ｉの化合物は、個々の幾何又は光学異
性体として存在する。
本発明による化合物は、任意に、医薬として許容され
る酸付加塩として存在することができ、又はカルボン酸
基がエステル化されていないなら、医薬として許容され
る金属塩として又は任意にアルキル化されてアンモニア
塩として存在することができる。
このような塩の例は、無機及び有機酸付加塩、例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フ
マル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸
塩、シュウ酸塩又は同様の医薬として許容される無機も
しくは有機酸付加塩を含み、そして本明細書に引用によ
り組み込まれるJournal of Pharmaceutical Science,6
6,2（1977）に列記される医薬として許容される塩を含
む。
単独で又は組み合わせて本明細書に用いられる用語
“C1-6−アルキル”とは、１〜６炭素原子を有する直鎖
又は分枝鎖の飽和炭化水素鎖、例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、tertブチ
ル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル及び2,
2−ジメチルプロピルをいう。
単独で又は組み合わせて本明細書に用いられる用語
“C1-6−アルコシキ”とは、そのエーテル酸素からのそ
の遊離原子価結合を有するエーテル酸素を通して連結し
たC1-6−アルキル基を含む一価置換基、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシをい
う。
用語“ハロゲン”とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ
素を意味する。
本明細書に用いる場合、用語“患者（被検体）”は、
NIDDM又は老化に関連するインスリン抵抗性の治療から
利益を得るいずれかの哺乳動物を含む。その用語は特に
ヒトの患者をいうが、これに限られない。
本発明により包含される化合物の典型例は次の化合物
を含む。
（Ｒ）−１−（３−（10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
〔a,d〕シクロヘプテン−５−イリデン）−１−プロピ
ル）−３−ピペリジンカルボン酸； （Ｓ）−１−（３−（10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
〔a,d〕シクロヘプタン−５−イリデン）−１−プロピ
ル−３−ピペリジンカルボン酸； １−（３−（10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シ
クロヘプテン−５−イリデン）−１−プロピル）−1,2,
5,6−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸； （Ｒ）−１−（３−（フルオレン−９−イリデン）−１
−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸； １−（３−（5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５
−イリデン）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボ
ン酸； １−（３−（チオキサンテン−９−イリデン）−１−プ
ロピル）−３−ピペリジンカルボン酸； （Ｒ）−１−（３−（10,11−ジヒドロ−5H−ジベンズ
〔b,f〕アゼピン−５−イル）−１−プロピル）−３−
ピペリジンカルボン酸； （Ｒ）−１−（４−（10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
〔b,f〕アゼピン−５−イル）−１−ブチル）−３−ピ
ペリジンカルボン酸； （Ｒ）−１−（２−（10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
〔b,f〕アゼピン−５−イル）エチル）−３−ピペリジ
ンカルボン酸； （Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−10,11−ジヒドロ−5
H−ジベンゾ〔b,f〕アゼピン−５−イル）−１−プロピ
ル）−３−ピペリジンカルボン酸； （Ｒ）−１−（３−（10H−フェノチアジン−10−イ
ル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸； （Ｒ）−１−（３−（10H−フェノキサジン−10−イ
ル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸； （Ｓ）−１−（３−（10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
〔b,f〕アゼピン、−５−イル）−１−プロピル）−３
−ピペリジンカルボン酸； １−（３−（10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔b,f〕ア
ゼピン−５−イル）−１−プロピル）−３−ピロリジン
酢酸； （Ｒ）−１−（３−（３−メチル−10,11−ジヒドロ−5
H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イリデン）−
１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸； （Ｒ）−１−（３−（２−トリフルオロメチル−10H−
フェノチアジン−10−イル）−１−プロピル）−３−ピ
ペリジンカルボン酸； （Ｒ）−１−（３−（５−オキソ−10H−フェノチアジ
ン−10−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカル
ボン酸； （Ｒ）−１−（３−（11H−10−オキサ−５−アザ−5H
−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル）−１−
プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸； １−（３−（10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔b,f〕ア
ゼピン−５−イル）−１−プロピル）−1,2,5,6−テト
ラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸； （Ｒ）−１−（３−（6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
〔b,g〕アゾシン−12−イル）−１−プロピル）−３−
ピペリジンカルボン酸； （Ｒ）−１−（３−（10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル）−１−プロピル）
−３−ピペリジンカルボン酸； （Ｒ）−１−（３−メトキシ−10,11−ジヒドロ−5H−
ジベンゾ〔b,f〕アゼピン−５−イル）−１−プロピ
ル）−３−ピペリジンカルボン酸； （Ｒ）−１−（３−（10−メチル−11−オキソ−10,11
−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジアゼピン−
５−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン
酸； （Ｒ）−１−（３−（９（Ｈ）−オキソ−10H−アクリ
ジン−10−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカ
ルボン酸； （Ｒ）−１−（２−（10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
〔a,d〕シクロヘプテン−５−イリデン）−１−エチ
ル）−３−ピペリジンカルボン酸； （Ｒ）−１−（２−（6,11−ジヒドロベンズ〔b,e〕オ
キセピン−11−イリデン）−１−エチル）−３−ピペリ
ジンカルボン酸。
本発明に用いるために特に好ましい化合物は、 （Ｒ）−１−（３−（10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
〔a,d〕シクロヘプテン−５−イリデン）−１−プロピ
ル）−３−ピペリジンカルボン酸； である。
一般式Ｉの化合物が糖尿病ob/obマウスにおいてグル
コース許容性を改善すること及びこれが末梢神経終末か
らのCGRHの放出の減少から生じ得ることが証明されてい
る。実験的には、これは、一般式Ｉの化合物での先の経
口処置であり又はなしでのob/obマウスへのグルコース
の皮下投与により証明されている。テスト物質は血漿CG
RPを通常のレベル近くまで削減するばかりでなく、動物
に皮下グルコースを供した後に、血漿グルコースを標準
化する能力に関してグルコース代謝を改善した。従っ
て、一般式Ｉの化合物は、NIDDM及び老化関連肥満症の
治療に用いることができる。
一般式Ｉの化合物は、引用により本明細書に組み込ま
れるWO 9518793に教授される方法を用いることによって
調製することができる。
一般式の化合物は、次の方法： によって調製することができる。
式II（R1,R2,X,Y、及びｒは先に定義される通りであ
りそしてＷは適切な脱離基、例えばハロゲン、ｐ−トル
エンスルホネート又はメシレートである）の化合物は、
式III（R4,R5,R6,m及びｎは先に定義される通りであ
る）のアザヘテロ環式化合物と反応させることができ
る。このアルキル化反応は、溶媒、例えばアセトン、ジ
ブチルエーテル、２−ブタノン、メチルエチルケトン、
酢酸エチル、テトラヒドロフラン（THF）又はトルエン
中で、塩基、例えば炭酸カリウム及び触媒、例えばアル
カリ金属ヨウ化物の存在下で、用いる溶媒のための還流
温度までの温度で、例えば１〜120時間、行うことがで
きる。R6がアルコキシであるエステルが調製されたな
ら、好ましくは室温で、アルカリ金属水酸化物水溶液及
びアルコール、例えばメタノール又はエタノールの混合
物中で、例えば約0.5〜６時間、そのエステル基を加水
分解することにより、R6がOHである式Ｉの化合物を調製
することができる。
式II及びIIIの化合物は、当業者に周知の方法によっ
て直ちに調製することができる。
特定の環境下においては、上述の方法に用いる中間体
を保護すること、例えば式IIIの化合物を適切な保護基
で保護することが必要であり得る。カルボン酸基は、例
えばエステル化することができる。このような基の導入
及び除去は、“Protective Groups in Organic Chemist
ry"J.F.W.McOrnied ed.（New York,1973）に記載され
る。
薬理的方法 一般式Ｉの化合物で処理した糖尿病マウスにおけるCG
RPの血漿レベルの減少を以下に記載する。
16週の年齢のob/ob雌のマウスの皮下にグルコース（2
g/kg）を注入した。以後の時間、グルコースオキシダー
ゼ法により尾の静脈の血中の血中グルコースを測定し
た。その研究の終りに、その動物を断頭し、体幹血液を
収集した。ラジオイムノアッセイにより、血漿中の免疫
反応性CGRPを測定した。２グループの動物を用いた。そ
の１つのグループをビヒクル処理し、他方のグループ
に、テストの前５日間、水を飲ませることにより、実施
例1aの化合物を受容させた（100mg/）。実施例1aの化
合物で処理したグループは、対照と比べてグルコース代
謝が大きく改善された。
従って、対照グループにおいて300％、血中グルコー
スが増加した（ピーク）のに対し、実施例1aで処理した
グループでは200％の増加だけであった。同時に、実施
例1aの化合物での処理は血漿CGRPレベルを260pg/mlから
152pg/mlに減少させた。
先の適用について、その投与量は用いる一般式Ｉの化
合物に、投与の態様に、及び要求される療法に依存して
投与量は変わるであろう。しかしながら一般に、約0.5m
g〜約1000mg、好ましくは約1mg〜約500mgの式Ｉの化合
物の投与量で、便利には１日１〜５回、供し、任意に徐
放性形態で満足いく結果が得られる。通常、経口投与に
適した投与形態は、約0.5mg〜約1000mg、好ましくは約1
mg〜約500mgの式Ｉの化合物を、医薬担体又は希釈剤と
混合されて含む。
式Ｉの化合物は、医薬として許容される酸付加塩の形
態で又は可能なら金属もしくは低級アルキルアンモニウ
ム塩として投与することができる。このような塩形態
は、遊離塩基形態とほぼ同じオーダーの活性を示す。
本発明は、式Ｉの化合物又はその医薬として許容され
る塩を含む医薬組成物にも関し、そして通常、このよう
な化合物は医薬担体又は希釈剤も含む。本発明の化合物
を含む組成物は、慣用的な技術によって調製することが
でき、慣用的な形態、例えばカプセル、錠剤、溶液又は
懸濁液である。
用いる医薬担体は、慣用的な固体又は液体担体であり
得る。固体担体の例はラクトース、白土、スクロース、
タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステア
リン酸マグネシウム及びステアリン酸である。液体担体
の例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油及び水で
ある。
同様に、担体又は希釈剤は、当該技術で周知であるい
ずれかの時間遅延性材料、例えば単独又はワックスと混
合したグリセリルモノステアレート又はグリセリルジス
テアレートを含み得る。
経口投与のための固体担体を用いるなら、その調剤は
錠剤化し、粉末又はペレット形態で硬質ゼラチンカプセ
ル内に入れられるか又はトローチもしくはロゼンジの形
態であり得る。固体担体の量は広範囲で種々であろう
が、通常、約25mg〜約1gであろう。液体担体を用いるな
ら、その調剤はシロップ、エマルション、軟質ゼラチン
カプセル又は滅菌注入可能液、例えば水性もしくは非水
性懸濁液もしくは溶液であり得る。
一般に、本発明の化合物は、単位投与当り、医薬とし
て許容される担体内に又はそれと共に50〜200mgの活性
成分を含む単位投与形態内に分散される。
本発明による化合物の投与量は、患者、例えばヒト
に、薬剤として投与する場合、投与当り１〜500mg/日、
例えば約100mgである。
慣用的な錠剤化技術により調剤され得る典型的な錠剤
は、次のものを含む。
コア： 活性化合物（遊離化合物又はその塩として） 100mg コロイド状二酸化ケイ素（Areosil ） 1.5mg セルロース（微結晶性）（Avicel ） 70mg 修飾セルロースゴム（Ac−Di−Sol ） 7.5mg ステアリン酸マグネシウム コーティング： HPMC 約9 mg＊ Mywacett ９−40T 約0.9mg ＊フィルムコーティングのための可塑剤として用いた
アクリル化モノグリセリド。
投与の経路は、活性化合物を適切な又は要求される作
用の部位に有効に輸送するいずれかの経路、例えば経口
又は非経口、例えば直腸、経皮、皮下、鼻内、筋内、局
所、静脈内、尿道内、点眼剤又は軟膏であり得るが、経
口経路が好ましい。
実施例 式Ｉの化合物を調製するための方法は、以下の実施例
に更に詳説される。しかしながらこれらは限定するもの
として解釈すべきでない。
以後、TLCは薄層クロマトグラフィーであり、THFはテ
トラヒドロフランであり、CDCl3はジュウテリウムクロ
ロホルムであり、DMSO−d6はヘキサジュウテリウムジメ
チルスルホキシドである。その化合物の構造は、適切な
ら、タイトル化合物中の特徴的プロトンに割り当てられ
るピークが供される元素分析又はNMRのいずれかにより
確認される。NMRシフト（δ）は、parts per million
（ppm）で供される。M.p.は融点であり、℃で供され
る。カラムクロマトグラフィーは、Merck silica gel 6
0（Art.9385）でのW.C.Stillら、J.Org.Chem.1978,43,2
923〜2925により記載される技術を用いて行った。HPLC
分析は、35℃で30分間にわたり0.1％トリフルオロ酢酸
／アセトニトリル及び0.1％トリフルオロ酢酸／水の20
〜80％勾配で溶出する５μm C18.4×250mmカラムを用い
て行った。出発材料として用いた化合物は、周知の化合
物又はそれ自体周知である方法により直ちに調製するこ
とができる化合物のいずれかである。
実施例1a （Ｒ）−１−（３−（10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
〔a,d〕シクロヘプテン−５−イリデン）−１−プロピ
ル）−３−ピペリジンカルボン酸ヒドロクロライド （シクロプロピル−ブロマイド（12.1g、0.10mol）、
マグネシウムくず（turnings）（2.45g、0.10mol）及び
乾燥THF（65ml）から調製した）乾燥THF中のシクロプロ
ピルマグネシウムブロマイドの溶液を窒素の雰囲気下に
おいた。乾燥THF（25ml）中の10,11−ジヒドロ−5H−ジ
ベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−オン（10.4g、0.05
mol）の溶液を滴下して加え、その添加を完了した時
に、その混合物を30分間、還流温度に加熱した。その反
応混合物を氷浴上で冷やし、飽和塩化アンモニウム（50
ml）を注意深く加えた。その混合物を2Nの塩酸で中和
し、ジエチルエーテルで抽出した（２×200ml）。その
組み合わせた有機抽出液を乾燥し（Na2SO4）、その溶媒
を真空下でエバポレートして13.1gの粗５−シクロプロ
ピル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘ
プテン−５−オールを供した。
上述の粗アルコール（13.1g）をジクロロメタン（150
ml）に溶かし、ジクロロメタン（50ml）中のトリメチル
シリルブロマイドの溶液を滴下して加えた。添加を完了
した時、その混合物を15分間、室温で撹拌して水（50m
l）を加えた。その相を分離し、そしてその有機相を飽
和重炭酸ナトリウムで洗った（２×50ml）。その有機相
を乾燥させて（Na2SO4）、その溶媒を真空下でエバポレ
ートして、固体として、16.5gの粗５−（３−ブロモ−
１−プロピリデン）−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
〔a,d〕シクロヘプテンを供した。
上述の粗ブロマイド（6.3g、20mmol）、エチル（Ｒ）
−３−ピペリジンカルボキシレート（4.7g、30mmol）、
炭酸カリウム（5.5g、40mmol）及びアセトン（50ml）を
124時間、室温で撹拌した。その混合物をろ過し、その
溶媒を真空下でエバポレートした。その油状の残留物を
シリカゲルで精製し（260g、酢酸エチル/n−ヘプタン＝
1/1）、油として4.4gの（Ｒ）−１−（３−10,11−ジヒ
ドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イリ
デン）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸エ
チルエステルを供した。Rf＝0.37（SiO2;酢酸エチル/n
−ヘプタン＝1:1）。
上述のエステル（4.4g、11mmol）をエタノール（40m
l）に溶かし、4Nの水酸化ナトリウム（8.3ml）を加え
た。その混合物を７時間、周囲の温度で激しく撹拌し
た。ジクロロメタン（700ml）を加え、次にpH1になるま
で2.5Nの塩酸を加えた。その相を分離し、その有機相を
乾燥させ（MgSO4）、そしてその溶媒を真空下でエバポ
レートした。その残留物をアセトンで２回、再度エバポ
レートし、次にアセトン及びジエチルエーテルの混合物
で粉砕した。その固体をろ過により単離して空気で乾燥
させて固体として2.2gのタイトル化合物を供した。
M.p.206−208℃。計算値（C24H27NO2,HCl）： C,72.4％;H,7.1％;N,3.5％；測定値： C,72.1％;H,7.3％;N,3.3％。
実施例1aに記載されるのと同様の手順により、以下の
化合物を調製した： 実施例1b （Ｓ）−１−（３−（10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
〔a,d〕シクロヘプテン−５−イリデン）−１−プロピ
ル）−３−ピペリジンカルボン酸ジヒドロクロライド M.p.216−218℃。1H−NMR（200MHz,DMSO−d6）δH 1.43
（bs,1H）,1.78（bs,2H）,1.96（bs,1H）,2.5（bd,1H,C
H−COOH）,2.84（bm,2H）,3.16（bs,2H）,3.26（bs,4
H）,3.34（s,4H）,5.78（t,1H）,7.07（dd,1H,C＝CH−C
H2）,7.12−7.29（m,7H）。
実施例1c １−（３−（10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シ
クロヘプテン−５−イリデン）−１−プロピル）−1,2,
5,6−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸ヒドロク
ロライド M.p.140−145℃。計算値（C24H25NO2,HCl,C3H6O）： C,71.4％;H,7.1％;N,3.1％；測定値： C,71.5％;H,6.9％;N,3.1％。
実施例1d （Ｒ）−１−（３−（フルオレン−９−イリデン）−１
−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸ヒドロクロラ
イド M.p.217−219℃。計算値（C22H23NO2,HCl,1/4H2O）： C,70.6％;H,6.5％;N,3.7％;Cl,9.5％；測定値： C,70.8％;H,6.6％;N,3.5％;Cl,9.4％。
実施例1e （Ｒ）−１−（３−（３−メチル−10,11−ジヒドロ−5
H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イリデン）−
１−プロピル−３−ピペリジンカルボン酸ヒドロクロラ
イド M.p.218−221℃。計算値（C24H29NO2,HCl）： C,72.87％;H,7.35％;N,3.40％；測定値： C,72.60％;H,7.58;N,3.24％。
実施例２ １−（３−（5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５
−イリデン）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボ
ン酸ナトリウム塩 （シクロプロピルブロマイド（8.0g,0.067mol）、マ
グネシウムのくず（1.3g,0.053mol）及び乾燥THF（35mo
l）から調製した）乾燥THF中のシクロプロピルマグネシ
ウムブロマイドの溶液を窒素の雰囲気下においた。乾燥
THF（15ml）中の5H−ジゼンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−
５−オン（6.0g、0.028mol）の溶液を滴下して加え、添
加を完了した時、その混合物を30分間、還流温度で加熱
した。その反応混合物を氷浴で冷やし、そして飽和塩化
アンモニウム（35ml）を注意深く加えた。その混合物を
水（50ml）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した（２
×50ml）。それらの組み合わせた抽出液を水で洗い、乾
燥させ（Na2SO4）、そしてその溶媒を真空でエバポレー
トして8.6gの粗５−シクロプロピル−5H−ジベンゾ〔a,
d〕シクロヘプテン−５−オールを供した。
上述の粗アルコール（8.6g）に、氷酢酸（60ml）を加
えた。その混合物を氷浴で冷やし、氷酢酸（30ml）及び
47％臭化水素酸（15ml）の混合物を加えた。その混合物
を30分間、撹拌し、水（300ml）に注ぎ、ジエチルエー
テルで抽出した（２×100ml）。それら組み合わせた有
機相を水で洗い、乾燥させて（Na2SO4）、そしてその溶
媒を真空下でエバポレートして残留物を供し、それをジ
エチルエーテルから再結晶化した。
これは、6.8gの５−（３−ブロモ−１−プロピリデ
ン）−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテンを、固体と
して供した。M.p.88〜89℃。
上述のブロマイド（5.0g、16mmol）、エチル３−ピペ
リジンカルボキシレート（3.2g、20mmol）、炭酸カリウ
ム（7.3g、53mmol）及びアセトン（150ml）の混合物を1
5時間、還流温度に加熱した。その混合物をろ過し、そ
してその溶媒を真空でエバポレートした。その油状の残
留物を酢酸エチル（60ml）に溶かし、2Nの塩酸で洗った
（２×30ml）。その有機相を乾燥させ、そしてその溶媒
を真空下でエバポレートした。その残留物をアセトン
（25ml）に溶かし、塩化水素ガスで処理し、そしてその
混合物をジエチルエーテル（120ml）で希釈する。その
溶媒をデカントし、そしてその油状の残留物を真空下で
乾燥してアモルファス状の固体として5.6gの１−（３−
（5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イリデ
ン）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸エチ
ルエステルヒドロクロライドを供した。
上述のエステル（4.5g、11mmol）をエタノール（80m
l）に溶かし、水酸化ナトリウム（180ml）を加え、そし
てその混合物を１時間、還流温度に加熱した。その冷や
した反応混合物に、ジクロロメタン及び酢酸エチルの混
合物を加えた。それらの相を分離し、そしてその水性相
を活性化木炭で処理し、ミリポア（0.22μｍ）を通して
ろ過した。その溶媒を真空下でろ液からエバポレート
し、そしてその残留物を水及びジクロロメタンの混合物
（1:3）に溶かした。それらの相を分離し、その有機相
を乾燥させて（MaSO4）、そしてその溶媒を真空下でエ
バポレートした。その残留物を水に溶かし凍結乾燥して
3.0gのタイトル化合物をアモルファスの固体として供し
た。
1H−NMR（DMSO−d6）δ5.47（t,1H）;6.94（s,2H）。
実施例３ １−（３−（チオキサンテン−９−イリデン）−１−プ
ロピル）−３−ピペリジンカルボン酸ヒドロクロライド （シクロプロピルブロマイド（18.2g、0.15mol）、マ
グネシウムのくず（2.9g、0.12mol）及び乾燥THF（80m
l）から調製した）乾燥THF中のシクロプロピルマグネシ
ウムブロマイドの溶液を窒素の雰囲気下においた。乾燥
THF（70ml）中のチオキサンテン−９−オン（12.7g、0.
06mol）の溶液を滴下して加え、添加を完了した時、そ
の混合物を20分間、還流温度で加熱した。その反応混合
物を氷浴で冷やし、そして飽和塩化アンモニウム（70m
l）を注意深く加えた。その混合物を水（100ml）で希釈
し、ジエチルエーテルで抽出した（２×100ml）。それ
らの組み合わせた有機抽出液を水で洗い、乾燥させ（Na
2SO4）、そしてその溶媒を真空でエバポレートして25.2
gの粗９−シクロプロピル−9H−チオキサンテン−９−
オールを供した。
上述の粗アルコール（25.2g）に、氷酢酸（120ml）を
加えた。その混合物を氷浴で冷やし、氷酢酸（60ml）及
び47％臭化水素酸（30ml）の混合物を加えた。その混合
物を30分間、撹拌し、水（600ml）に注ぎ、ジエチルエ
ーテルで抽出した（２×200ml）。それら組み合わせた
有機相を水で洗い、乾燥させて（Na2SO4）、そしてその
溶媒を真空下でエバポレートして粗９−（３−ブロモ−
１−プロピリデン）−9H−チオキサンテンを供した。Rf
＝0.35（SiO2;THF/ヘプタン＝1:9）。
上述の粗ブロマイド（2.0g、6.3mmol）、エチル３−
ピペリジンカルボキシレート（1.2g、7.5mmol）、炭酸
カリウム（2.9g、21mmol）及びアセトン（60ml）の混合
物を３時間、周囲温度で撹拌し、16時間、還流温度に加
熱した。その混合物をろ過し、そしてその溶媒を真空で
エバポレートした。その油状の残留物をシリカゲル（ジ
クロロメタン／メタノール＝98:2）で精製して1.3gの１
−（３−チオキサンテン−９−イリデン）−１−プロピ
ル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルを油と
して供した。Rf＝0.21（SiO2:ジクロロメタン／メタノ
ール＝98:2）。
上述のエステル（0.74g、1.8mmol）をエタノール（25
ml）に溶かし、40％水酸化ナトリウム（6ml）を加え
た。その混合物を１時間、還流温度に加熱した。10％塩
酸（25ml）を加え、次にジクロロメタン（150ml）を加
えた。それらの相を分離し、その有機相を水で洗い、乾
燥させて（MaSO4）、そしてその溶媒を真空下でエバポ
レートして6.0gのタイトル化合物を固体として供した。
M.p.150〜160℃。サンプルをアセトンに溶かし、ジエチ
ルエーテルで沈殿させた。形成された固体をろ過により
単離して真空で乾燥させた。
計算値（C22H23NO2S,HCl,1/2H2O）： C,64.3％;H,6.1％;N,3.4％；測定値： C.64.0％;H,6.2％;N,3.5％。1 H−NMR（CDCl3）δ5.74（t,1H）。
実施例４ （Ｒ）−１−（３−（10,11−ジヒドロ−5H−ジベンズ
〔b,f〕アゼピン−５−イル）−１−プロピル）−３−
ピペリジンカルボン酸ヒドロクロライド 窒素雰囲気下に維持した乾燥ジブチルエーテル（60m
l）中の10,11−ジヒドロ−5H−ジベンズ〔b,f〕アゼピ
ン（8.1g、0.040mol）の溶液に、水素化ナトリウム（1.
6g、0.040mol、60％油分散）を注意深く加えた。その反
応混合物を４時間、還流温度に加熱し、次に80℃に冷や
した。３−ブロモ−１−プロピルテトラヒドロ−２−ピ
ラニルエーテル（10.7g、0.048mol）を加え、その混合
物を16時間、還流温度に加熱した。その冷やした反応混
合物に水（20ml）を加え、そしてそれらの相を分離し
た。その有機相から溶媒をエバポレートして、その残留
物をメタノール（150ml）及び4NのHCl溶液（50ml）の混
合物に溶かした。その混合物を15分、還流温度に加熱
し、次に周囲温度で１時間、撹拌する。水（250ml）を
加え、その混合物を酢酸エチルで抽出する（２×200m
l）。それらの組み合わせた有機抽出液を乾燥させ（Na2
SO4）、ろ過し、そしてその溶媒を真空でエバポレート
した。
これは、残留物を供し、それを溶離液としてｎ−ヘプ
タン及び酢酸エチルの混合物（3:2）を用いてシリカゲ
ル（200g）でのクロマトグラフィーにより更に精製し
て、油として5.5gの３−（10,11−ジヒドロ−5H−ジベ
ンズ〔b,f〕アゼピン−５−イル）−１−プロパノール
を供した。Rf:0.30（SiO2;n−ヘプタン／酢酸エチル＝
1:1）。
上述のアルコール（3.0g、12mmol）をトルエン（100m
l）に溶かし、トリエチルアミン（4.0ml）を加えた。メ
タンスルホニルクロライド（1.5g、19mmol）を滴下して
加え、添加を完了した時、その反応混合物を２時間、撹
拌した。水を加え、それらの相を分離した。その有機相
を乾燥し（MgSO4）、そしてその溶媒を真空でエバポレ
ートして残留物を供し、それをアセトン（50ml）に溶か
した。この溶液に、（Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸
エチルエステルタートレート（5.4g、18mmol）及び炭酸
カリウム（4.1g、30mmol）を加え、そしてその混合物を
３日間、還流温度に加熱した。その混合物を冷却し、次
にろ過して、そしてその溶媒を真空下でエバポレートし
て残留物を供し、それをジエチルエーテルに溶かした。
結果として生じた混合物を５％酒石酸溶液で抽出した
（２×100ml）。それら組み合わせた水性抽出液をジエ
チルエーテルで洗い、そしてpHを炭酸カリウム溶液で７
〜８に調節した。その中和した水性混合物を酢酸エチル
で抽出した（２×200ml）。その組み合わせた酢酸エチ
ル抽出液を水、ブラインで洗い、乾燥させた（MgS
O4）。その溶媒を真空下でエバポレートして残留物を供
し、それをジエチルエーテル（50ml）に溶かし、シリカ
ゲルを通してろ過した。これは、油として2.8gの（Ｒ）
−１−（３−（10,11−ジヒドロ−5H−ジベンズ〔b,f〕
アゼピン−５−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジ
ンカルボン酸エチルエステルを供した。
上述のエステル（2.8g、7.1mmol）をエタノール（10m
l）に溶かし、4Nの水酸化ナトリウム（5.3ml）を加え
た。その混合物を10時間、周囲温度で撹拌し、濃塩酸
を、酸性反応まで加えた（pH1）。その生じた混合物を
ジクロロメタン（300ml）で抽出し、その有機抽出物を
乾燥させた（MgSO4）。その溶媒を真空でエバポレート
して泡状の残留物を供し、それをアセトンで再度エバポ
レートした。これは、アモルファスの固体として2.3gの
タイトル化合物を供した。
計算値（C23H28N2O2,HCl,H2O）： C,65.9％;H,7.5％;N,6.5％；測定値： C,66.1％;H,7.6％;N,6.2％。
実施例５ （Ｒ）−１−（４−（10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
〔b,f〕アゼピン−５−イル）−１−ブチル）−３−ピ
ペリジンカルボン酸ヒドロクロライド 窒素雰囲気下に維持した乾燥ジブチルエーテル（120m
l）中の10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔b,f〕アゼピ
ン（16.2g、0.083mol）の溶液に、水素化ナトリウム
（3.2g、0.08mol、油中60％の分散）を注意深く加え
た。その反応混合物を４時間、還流温度に加熱し、次に
80℃に冷やした。４−クロロ−１−ブチル−テトラヒド
ロ−２−ピラニルエーテル（18.5g、0.096mol）を加
え、そしてその混合物を16時間、還流温度で加熱した。
室温に冷やした後、水（40ml）を加え、そしてそれらの
相を分離した。その有機相を乾燥するまでエバポレート
した。その残留物をメタノール（300ml）及び4NのHCl
（100ml）の混合物に溶かした。その混合物を15分間、
還流温度に加熱し、次に室温で１時間、撹拌した。水
（500ml）を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した
（６×200ml）。それら組み合わせた有機抽出液を乾燥
し（Na2SO4）、ろ過し、そしてその溶媒をエバポレート
した。これは残留物を供し、それを、溶離液としてｎ−
ヘプタン及び酢酸エチルの混合物（3:2）を用いてシリ
カゲル（400g）でのカラムクロマトグラフィーにより精
製した。13.1g（59％）の４−（10,11−ジヒドロ−5H−
ジベンゾ〔b,f〕アゼピン−５−イル）−１−ブタノー
ルを油として得た。それは冷蔵庫中で一晩冷やすことに
より固体化した。Rf:0.34（SiO2:n−ヘプタン／酢酸エ
チル＝1:1）。
上述のアルコール（5.4g、0.02mol）をトルンエン（1
60ml）に溶かし、トリエチルアミン（7ml）を加えた。
メタンスルホニルクロライド（2.5ml、0.032mol）を滴
下して加え、添加が完了した時に、その反応混合物を２
時間、撹拌した。水を加え、その相を分離した。
その有機相を乾燥させて（MgSO4）、その溶媒を真空
でエバポレートして残留物を供し、それをアセトン（85
ml）に溶かした。この溶液に、（Ｒ）−３−ピペリジン
カルボン酸エチルエステルタートレート（9.0g、0.03mo
l）及び炭酸カリウム（7.0g、0.051mol）を加え、その
温度を16時間、還流温度に加熱した。室温に冷やしてフ
ィルターエイド（celite）でろ過した後、その溶液をエ
バポレーションにより除去した。その残留物をジエチル
エーテルに溶かし（100ml）、５％酒石酸溶液で抽出し
た（３×125ml）。その組み合わせた水性抽出液をジエ
チルエーテルで洗い、pHを炭酸カリウム溶液で７〜８に
調節した。その中和した水性混合物を酢酸エチルで抽出
した４×200ml）。それら組み合わせた酢酸エチル抽出
液を水、ブラインで洗い、乾燥させた（MgSO4）。その
溶媒を真空でエバポレートして油として、2.6g（32％）
の１−（４−（10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔b,f〕
アゼピン−５−イル）−１−ブチル）−３−ピペリジン
カルボン酸エチルエステルを得た。その残留物を、溶離
液としてジクロロメタン及びメタノールの混合物（99.
2:0.8）を用いて、シリカゲル（65g）でのカラムクロマ
トグラフィーにより更に精製した。Rf:0.20（SiO2:n−
ヘプタン／酢酸エチル＝1:1）。
上述のエステル（1.5g、0.0037mol）をエタノール（1
0ml）に溶かし、水（2ml）中のNaOH（0.52g）の溶液を
加えた。その混合物を室温で２時間、撹拌した。pH＜１
となるまで（2ml）濃HClを加えた。ジクロロメタン（75
ml）を加え、次に水（50ml）を加えて、それらの相を分
離した。その有機相を乾燥させて（MgSO4）、その溶媒
を真空でエバポレートした。その残留物にアセトン（15
ml）を加えて、それを再度エバポレートした。その乾燥
した白色生成物にアセトン（30ml）を加えてろ過及び乾
燥した後、白色固体として1.3g（84％）のタイトル化合
物を供した。
M.p.222−224℃。計算値（C24H30N2O2,HCl）： C,69.47％;H.7.53％;N,6.75％；測定値： C,69.26％;H,7.88％;N,6.50％。
実施例６ （Ｒ）−１−（２−（10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
〔b,f〕アゼピン−５−イル）エチル）−３−ピペリジ
ンカルボン酸ヒドロクロライド 磁石撹拌機、サーモメーター、付加漏斗及びスクライ
バーを備えた500ml丸底フラスコ内で、乾燥トルンエン
（100ml）中に10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔b,f〕
アゼピン（19.5g、0.10mol）を溶かした。クロロアセチ
ルクロライド（13.6g、0.12mol）をゆっくり加えた。そ
の反応混合物を30分間、95℃に加熱して、次に室温まで
冷やした。撹拌下で、0.2NのNaOH（50ml）を加えた。更
にトルエンを加え（100ml）、それらの相を分離した。
その有機相を、pH＞10になるまで0.2NのNaOHで洗い（３
×50ml）、そして次に水（３×50ml）及びブライン（50
ml）で洗った。乾燥した後（MgSO4）、その有機相を真
空下でエバポレートして油状の残留物を供し、それを一
晩、放置することにより結晶化した。その生成物は定量
的収率で得られ、精製することなく更なる反応のために
用いた。
上述の粗アミド（20.0g、0.074mol）を窒素雰囲気下
で乾燥THF（150ml）中に溶かし、５℃に冷やした。水素
化ホウ素ナトリウム（2.3g、0.06mol）を加え、次にBF3
Et2O（9.4ml、0.076mol）をゆっくりと滴下して加え
た。その反応混合物を一晩、撹拌し続けた。更なる量の
NaBH4（2.0g、0.053mol）及びBF3Et2O（6ml、0.049mo
l）を加え、そして一晩、撹拌を続けた。メタノール（2
0ml）を滴下して加え、１時間、撹拌を続けた。水（80m
l）を加えて沈殿した塩を溶かし、次に酢酸エチル（100
ml）を加えた。その相を分離し、そしてその水性相を酢
酸エチルで抽出する（２×100ml）。それら組み合わせ
た有機相を水（４×100ml）及びブライン（100ml）で洗
った。その溶媒を真空でエバポレートして、その残留物
をトルエンで２回、取り除く。その粗生成物を、溶離液
としてジクロロメタンを用いてシリカゲル（400g）での
カラムクロマトグラフィーにより精製した。これは15.0
g（79％）の５−（２−クロロエチル）−10,11−ジヒド
ロ−5H−ジベンゾ〔b,f〕アゼピンを供した。Rf:0.70
（SiO2;ジクロロメタン）。
上述のクロライド（10.0g、0.039mol）をアセトン（1
75ml）に溶かし、ヨウ化カリウム（3.3g）を加えた。こ
の溶液に、（Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエ
ステルタートレート（18.0g、0.006mol）及び炭酸カリ
ウム（14.0g、0.12mol）を加え、そしてその混合物を72
時間、還流温度で加熱した。室温に冷やしてフィルター
エイド（celite）でろ過した後、その溶媒をエバポレー
ションにより除去した。その残留物を、溶離液としてヘ
プタン及び酢酸エチルの混合物（1:1）を用いてシリカ
ゲル（300g）でのカラムクロマトグラフィーにより精製
した。これは、油として1.6g（11％）の（Ｒ）−１−
（２−（10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ（b,f）アゼピ
ン−５−イル）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エ
チルエステルを供した。Rf:0.34（SiO2:n−ヘプタン／
酢酸エチル＝1:1）。
上述のエステル（1.28g、0.0034mol）をエタノール
（10ml）に溶かし、水（2ml）中NaOH（0.52g）の溶液を
加えた。その混合物を２時間、室温で撹拌した。pH＜１
となるまで（2ml）濃HClを加えた。ジクロロメタン（75
ml）を加え、次に水（50ml）を加えて、それらの相を分
離した。その有機相を乾燥させて（MgSO4）、その溶媒
を真空でエバポレートした。アセトン（15ml）をその残
留物に加え、それを再度エバポレートした。アセトン
（30ml）をその乾燥白色生成物に加え、ろ過及び乾燥し
た後、白色固体として1.1g（80％）のタイトル化合物を
供した。
M.p.246−248℃。計算値（C22H26N2O2,HCl,1/4H2O）： C,67.44％;H.7.02％;N,7.15％；測定値： C,67.72％;H,7.23％;N,7.01％。
実施例７ （Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−10,11−ジヒドロ−5
H−ジベンゾ〔b,f〕アゼピン−５−イル）−１−プロピ
ル）−３−ピペリジンカルボン酸ヒドロクロライド 磁石撹拌機、サーモメーター、窒素入口及び付加漏斗
を備えた100ml丸底フラスコ内で、乾燥トルンエン（30m
l）中に３−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
〔b,f〕アゼピン（1.3g、0.0056mol）を溶かした。窒素
下で、エチルマロニルクロライド（1.01g、0.0067mol）
をゆっくりと加えた。その反応混合物を２時間、還流温
度に加熱し、次に室温に冷やした。撹拌下で、0.2NのNa
OH（2.5ml）及び水（30ml）を加えた。更なるトルエン
を加え（100ml）、それらの相を分離した。その有機相
を水（３×50ml）及びブライン（50ml）で洗った。乾燥
した後（MgSO4）、その有機相を真空下でエバポレート
して油状の残留物を供した。その生成物を定量的な収率
で得て、精製なしで更なる反応に用いた。
LiAlH4（920mg、0.024mol）を、サーモメーター、磁
石撹拌機及び付加漏斗を備えた乾燥250ml3つ首丸底フラ
スコ内に入れた。窒素下で乾燥トルエン（40ml）を加
え、次にTHF（4ml）をゆっくりと加えた。水／氷浴を用
いることにより15〜25℃の温度を確実にした。上述のア
ミド（2.1g、0.0061mol）を乾燥THF（12ml）に溶かし、
LiAlH4−スラリーにゆっくりと加えた。その温度を20〜
25℃に維持した。その反応混合物を室温で一晩、撹拌し
続けた。水（1ml）を滴下して加え、次に4NのNaOH（1m
l）及び最後に水（3ml）を加えた。生じた沈殿をフィル
ターエイド（celite）でろ過して除き、そのトルエン溶
液を乾燥させた（MgSO4）。その粗生成物を、溶離液と
してヘプタン及び酢酸エチルの混合物（1:1）を用い
て、シリカゲル（75g）でのカラムクロマトグラフィー
により精製した。これは、油として0.9g（50％）の３−
（３−クロロ−10,11ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔b,f〕ア
ゼピン−５−イル）−１−プロパノールを供した。Rf:
0.36（SiO2:n−ヘプタン／酢酸エチル＝1:1）。
上述のアルコール（870mg、0.003mol）をトルエン（2
5ml）に溶かし、トリエチルアミン（1ml）を加えた。メ
タンスルホニルクロライド（0.5ml、0.006mol）を滴下
して加え、その反応混合物を２時間、撹拌した。水（10
0ml）を加え、次に更なる量のトルエン（100ml）を加
え、そしてそれらの相を分離した。その有機相を乾燥さ
せて（MgSO4）、その溶媒を真空でエバポレートして除
去し、残留物を供し、それをメチルエチルケトン（50m
l）に溶かした。
この溶液に、（Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸エチ
ルエステルタートレート（1.4g、0.0047mol）及び炭酸
カリウム（1.0g、0.0072mol）を加え、そしてその混合
物を24時間、還流温度で加熱して、室温で24時間、撹拌
した。フィルターエイド（celite）でろ過した後、その
溶媒をエバポレーションにより除去した。その残留物
を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチル（1:1）の混
合物を用いて、シリカゲル（100g）でのカラムクロマト
グラフィーにより精製した。これは、1.0g（79％）の
（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−10,11−ジヒドロ−5
H−ジベンゾ〔b,f〕アゼピン−５−イル）−１−プロピ
ル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルを油と
して供した。Rf:0.34（SiO2;nーヘプタン／酢酸エチル
＝1:1）。
上述のエステル（500mg、0.0012mol）をエタノール
（4ml）に溶かし、水（1ml）中NaOH（0.2g）の溶液を加
えた。その混合物を２時間、室温で撹拌した。pH＜１と
なるまで（0.75ml）濃HClを加えた。ジクロロメタン（7
5ml）、次に水（50ml）を加え、それらの相を分離し
た。その有機相を乾燥させ（MgSO4）、その溶媒を真空
下でエバポレートした。酢酸エチルの添加によりその残
留物を結晶化してろ過及び乾燥させた後、0.4g（68％）
のタイトル化合物を白色固体として供した。
M.p.135−138℃。計算値（C23H27N2O2,HCl,3/4H2O）： C,61.48％;H.6.57％;N,6.23％；測定値： C,61.35％;H,6.67％;N,5.70％。
実施例8a （Ｒ）−１−（３−（10H−フェノチアジン−10−イ
ル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸ヒド
ロクロライド 窒素雰囲気下に維持した乾燥ジメチルホルムアミド
（100ml）中のフェノチアジン（4.0g、0.02mol）の溶液
に、水素化ナトリウム（1.0g、0.025mol、油中60％分
散）を注意深く加えた。その反応混合物を15分間、撹拌
し続けた。１−ブロモ−３−クロロプロパン（8.0g、0.
05mol）を加え、そしてその混合物を一晩撹拌し続け
た。塩化アンモニウム（2.0g、0.04mol）を加え、そし
て30分間、撹拌を続けた後、その溶液を水に注いだ（30
0ml）。
その混合物をジクロロメタンで抽出した（２×200m
l）。それら組み合わせた有機抽出液を乾燥させ（MgS
O4）を、ろ過し、そしてその溶媒をエバポレートした。
これにより残留物を供し、それを溶離液としてｎ−ヘプ
タン及び酢酸エチルの混合物（9:1）を用いて、シリカ
ゲル（250g）でのカラムクロマトグラフィーにより精製
した。4.4g（80％）の10−（３−クロロ−プロピル）−
10H−フェノチアジンを油として得た。Rf:0.55（SiO2:n
−ヘプタン／酢酸エチル＝1:1）。
ヨウ化カリウム（10.0g、0.06mol）をメチルエチルケ
トンに溶かし（100ml）、還流温度で一時間、加熱す
る。上述のクロライド（2.64g、0.09mol）をメチルエチ
ルケトン（10ml）に溶かして加えた。その混合物を３時
間、還流温度に加熱した。約60℃に冷やした後、（Ｒ）
−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルタートレー
ト（2.64g、0.009mol）及び炭酸カリウム（2.0g、0.014
mol）を加えた。その混合物を還流温度に24時間、加熱
し、そして24時間、室温で撹拌し続けた。ろ過助剤（ce
lite）でのろ過の後、その溶媒をエバポレーションによ
り除去した。その残留物を、溶離液としてヘプタン及び
酢酸エチルの混合物（6:4）を用いてシリカゲル（150
g）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。こ
れは、2.5g（87％）の（Ｒ）−１−（３−（10H−フェ
ノチアジン−10−イル）−１−プロピル）−３−ピペリ
ジン−カルボン酸エチルエステルを油として供した。R
f:0.20（SiO2:n−ヘプタン／酢酸エチル＝1:1）。
上述のエステル（1.7g、0.0043mol）をエタノール（1
5ml）に溶かし、そして水（2.5ml）中NaOH（0.63g）の
溶液を加えた。その混合物を室温で２時間、撹拌した。
pH＜１になるまで（2.5ml）、濃HClを加えた。ジクロロ
メタン（100ml）、次に水（50ml）を加え、そしてそれ
らの相を分離した。その有機相を乾燥し（MgSO4）、そ
してその溶媒を真空下でエバポレートした。ジエチルエ
ーテル、次に少量のジクロロメタンを加えてその残留物
を結晶化した。これは、ろ過及び乾燥の後、0.3g（18
％）のタイトル化合物を白色固体として供した。次に、
そのろ液の再エバポレーションにより1.08g（62％）の
生成物を供した。
M.p.123−128℃。計算値（C21H25N2O2S,HCl,5/4H2O）： C,58.95％;H.6.43％;N,6.55％；測定値： C,59.19％;H,6.52％;N,6.17％。
実施例8aに記載されるのと同様の手順により、以下の
化合物を調製した。
実施例8b （Ｒ）−１−（３−（２−トリフルオロメチル−10H−
フェノチアジン−10−イル）−１−プロピル）−３−ピ
ペリジンカルボン酸ヒドロクロライド M.p.198−200℃。1H−NMR（200MHz,DMSO−d6）δH 1.45
（bs,1H）,1.79−2.13（bm,4H）,2.76−3.44（bm,8H）,
4.06（t,2H）,7.02（t,1H）,7.12−7.41（m,6H）。
実施例8c （Ｒ）−１−（３−（５−オキソ−10H−フェノチアジ
ン−10−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカル
ボン酸ヒドロクロライド 10−（３−クロロプロピル）−10H−フェノチアジン
（2g、0.007mol）を氷酢酸（40ml）に溶かし、30％過酸
化水素水（2.25ml、0.022mol）を加え、そしてその混合
物を窒素雰囲気下で48時間、撹拌した。その反応混合物
を一晩、撹拌した。沈殿した結晶をろ過して除去し、水
（２×20ml）、ジエチルエーテル（２×50ml）で洗い、
そして真空で乾燥させた。収率1.38g（64％）の10−
（３−クロロプロピル）−10H−フェノチアジン５−オ
キシドを明るい茶色の結晶として生成した。M.p.171−1
73℃。1H−NMR（200MHz,CDCl3）δH 2.35（m,2H）,3.63
（t,2H）,4.43（t,2H）,7.25（t,2H）,7.40（d,2H）,7.
61（dt,2H）,8.09（dd,2H）。
実施例8aに記載される方法と同様の方法により、10−
（３−クロロプロピル）−10H−フェノチアジンのかわ
りに10−（３−クロロプロピル）−10H−フェノチアジ
ン−５−オキシドを用いて、タイトル化合物を調製し
た。
M.p.＞280℃。1H−NMR（200MHz,DMSO−d6）δH 1.46（b
d,1H）,1.84（bs,2H）,2.01（bd,1H）,2.28（bs,2）2.8
9（bd,2H）,3.39（bm,2H）,3.54（bd,1H）,4.39（t,2H,
N−CH2−CH2−）,7.41（m,2H）,7.79（d,4H）,8.03（d,
2H）,10.95（bs,1H）,12.85（bs,1H）。
実施例９ （Ｒ）−１−（３−（10H−フェノキサジン−10−イ
ル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸ヒド
ロクロライド 窒素雰囲気下に維持した乾燥ジメチルホルムアミド
（100ml）中のフェノキサジン（3.7g、0.02mol）の溶液
に、水素化ナトリウム（1.2g、0.03mol、油中60％分
散）を注意深く加えた。その反応混合物を15分間、撹拌
し続けた。１−ブロモ−３−クロロ−プロパン（8.0g、
0.05mol）を加え、そしてその混合物を一晩、撹拌し続
けた。塩化アンモニウム（2.0g、0.04mol）を加え、そ
して30分間、撹拌を続けた後、その溶液を水（300ml）
に注いだ。その混合物をジクロロメタンで抽出した（２
×200ml）。その組み合わせた有機抽出液を乾燥し（MgS
O4）、ろ過し、そしてその溶媒を真空でエバポレートし
た。10−（３−クロロプロピル）−10H−フェノキサジ
ンを、定量的収率で油として得て、更なる精製なしで用
いた。Rf:0.68（SiO2;n−ヘプタン／酢酸エチル＝1:
1）。
ヨウ化カリウム（10.0g、0.06mol）をメチルエチルケ
トン（100ml）に溶かし、１時間、還流温度に加熱し
た。上述のクロライド（5.2g、0.02mol）をメチルエチ
ルケトン（10ml）に溶かし、加えた。その混合物を３時
間、還流温度に加熱した。約60℃に冷やした後、（Ｒ）
−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルタートレー
ト（5.3g、0.0018mol）及び炭酸カリウム（4.0g、0.028
mol）を加えた。その混合物を24時間、還流温度に加熱
し、そして室温で24時間、撹拌し続けた。
ろ過助剤（celite）でのろ過の後、その溶媒を真空下
でのエバポレーションにより除去した。その残留物を、
溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルの混合物（1:1）
を用いてシリカゲル（250g）でカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。これは油として5.2g（67％）の
（Ｒ）−１−（３−（10H−フェノキサジン−10−イ
ル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸エチ
ルエステルを供した。Rf:0.25（SiO2;n−ヘプタン／酢
酸エチル＝1:1） 上述のエステル（2.34g、0.006mol）をエタノール（2
5ml）に溶かし、水（3.5ml）中NaOH（0.9g）の溶液を加
えた。この混合物を室温で２時間、撹拌した。pH＜１と
なるまで（3.5ml）、濃HClを加えた。ジクロロメタン
（150ml）、次に水（70ml）を加え、そしてそれらの相
を分離した。その有機相を乾燥させ（MgSO4）、そして
その溶媒を真空でエバポレートして1.8（77％）の生成
物を供した。その生成物を更に精製するため、それをジ
エチルエーテル、酢酸エチル及び次にアセトンで洗っ
て、1.2g（50％）のタイトル化合物を供した。
M.p.217−220℃。計算値（C21H24N2O3,HCl）： C,64.86％;H,6.48％;N,7.20％；測定値： C,64.56％;H,6.70％;N,6.89％。
実施例10 （Ｓ）−１−（３−（10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
〔b,f〕アゼピン−５−イル）−１−プロピル）−３−
ピペリジンカルボン酸ヒドロクロライド 窒素雰囲気下に維持した乾燥ジブチルエーテル（60m
l）中の10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔b,f〕アゼピ
ン（8.1g、0.040mol）の溶液に、水素化ナトリウム（1.
6g、0.04mol、油中60％分散）を注意深く加えた。その
反応混合物を４時間、還流温度で加熱し、次に80℃まで
冷やした。３−ブロモ−１−プロピルテトラヒドロ−２
−ピラニルエーテル（10.7g、0.048mol）を加え、そし
てその混合物を16時間、還流温度に加熱した。室温まで
冷やした後、水（20ml）を加え、そしてそれらの相を分
離した。
その有機相を乾燥するまでエバポレートした。その残
留物をメタノール（150ml）及び4N HCl（50ml）の混合
物に溶かした。その混合物を15分間、還流温度に加熱
し、次に室温で１時間、撹拌した。水（250ml）を加
え、そしてその混合物を酢酸エチルで抽出した（２×20
0ml）。それら組み合わせた有機抽出液を乾燥させ（Na2
SO4）、ろ過し、そしてその溶液を真空でエバポレート
した。溶離液としてｎ−ヘプタン及び酢酸エチルの混合
物（3:2）を用いて、シリカゲル（200g）でのカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。これは、油として5.
5g（54％）の３−（10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
〔b,f〕アゼピン−５−イル）−１−プロパノールを供
し、それを冷蔵庫で一晩、冷やすことにより固体化し
た。Rf:0.30（SiO2;n−ヘプタン／酢酸エチル＝1:1）。
上述のアルコール（2.5g、0.0099mol）を乾燥THF（20
ml）に溶かし、そしてトリエチルアミン（2.0ml）を窒
素雰囲気下で加えた。メタンスルホニルクロライド（0.
77ml、0.0099mol）を滴下して加え、そして添加を完了
した時に、その反応混合物を45分間、撹拌し、次にろ過
した。トリエチルアミン（3.4ml）、次に（Ｓ）−３−
ピペリジンカルボン酸エチルエステルタートレート（4.
55g、0.015mol）をそのろ液に加えた。その混合物を48
時間、還流温度で加熱し、そして７日間、室温に維持し
た。ろ過助剤（celite）でのろ過の後、その溶媒を真空
でのエバポレーションにより除去した。その残留物を、
溶離液としてジクロロメタン及びメタノールの混合物
（9:1）を用いて、シリカゲル（200g）でのカラムクロ
マトグラフィーにより更に精製し、油として0.4g（９
％）の（Ｓ）−１−（３−（10,11−ジヒドロ−5H−ジ
ベンゾ（b,f）−アゼピン−５−イル）−１−プロピ
ル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルを供し
た。Rf:0.30（SiO2:ジクロロメタン／メタノール＝9:
1）。
上述のエステル（0.35g、0.89mmol）をエタノール（3
ml）に溶かし、12NのNaOH（0.26mol）を加えた。その混
合物を1.5時間、室温で撹拌し、4NのHClをpH＜１になる
まで（1ml）加えた。ジクロロメタン（50ml）を加え、
それらの相を分離した。その有機相を乾燥し（MgS
O4）、そしてその溶媒を真空でエバポレートした。その
残留物をアセトンで２回、再度エバポレートし、乾燥し
た後、0.2g（62％）のタイトル化合物を白色アモルファ
ス生成物として供した。
HPLC保持時間＝21.36分間 計算値：（C23H28N2O2,HCl,3/4H2O）： C,66.65％;H,7.42％;N,6.76％；測定値： C,66.99％;H,7.48％;N,6.36％。
実施例11 １−（３−（10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔b,f〕ア
ゼピン−５−イル）−１−プロピル）−３−ピロリジン
酢酸ヒドロクロライド ３−（10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔b,f〕アゼピ
ン−５−イル）−１−プロパノール（2.0g、0.0079mo
l、実施例10に記載される通りに調製）を窒素雰囲気下
で乾燥THF（25ml）に溶かし、そしてトリエチルアミン
（2.75ml）を加えた。メタンスルホニルクロライド（0.
61ml、0.0079mol）を滴下して加え、そして添加を完了
した時、その反応混合物を45分間、撹拌した。その混合
物をろ過し、そしてそのろ液に３−ピロリジン酢酸メチ
ルエステル（2.4g、0.012mol）を加えた。その混合物を
４時間、還流温度に加熱し、次に室温で48時間、撹拌し
た。トリエチルアミン（2.2ml）を加え、そしてその混
合物を24時間、還流温度で加熱した。室温まで冷やした
後、その溶媒を真空でのエバポレーションにより除去し
た。その残留物を、溶離液としてジクロロメタン及びメ
タノールの混合物（9:1）を用いて、シリカゲル（125
g）でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、油と
して0.9g（27％）の１−（３−（10,11−ジヒドロ−5H
−ジベンゾ〔b,f〕アゼピン−５−イル）−１−プロピ
ル）−３−ピペリジン酢酸メチルエステル）を供した。
Rf:0.15（SiO2;ジクロロメタン／メタノール／酢酸＝2
0:2:1）。
上述のエステル（0.85g、0.0022mol）をエタノール
（6ml）に溶かし、0.5NのNaOHを加えた。0.25NのNaOHを
添加し続けることにより、３時間、pHを約12に維持し
た。希HCl（約1N）をpH＝７になるまで加え、そしてそ
の溶媒を真空でエバポレートした。
その残留物を、溶離液としてジクロロメタン、メタノ
ール及び酢酸の混合物（20:2:1）を用いてシリカゲル
（50g）でのカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。その生成物画分をジクロロメタンで除去し、0.04g
（3.8％）の１−（３−（10,11−ジヒドロ−5H−ジベン
ゾ〔b,f〕アゼピン−５−イル）−１−プロピル）−３
−ピペリジン酢酸をアモルファス生成物として供した。
HPLC保持時間＝21.66分間1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δH 1.68（1H,m）,2.01（2H,
m）,2.15（2H,m）,2.38（2H,m）,2.63（1H,m）,2.18（1
H,m）,2.95（2H,m）,3.13（6H,m）,3.80（2H,t）,6.92
（2H,t）,7.01（2H,m）,7.06−7.18（4H,m）。
実施例12 （Ｒ）−１−（３−（11H−10−オキサ−５−アザ−5H
−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル）−１−
プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸ヒドロクロライ
ド 磁石撹拌機、サーモメーター及び付加漏斗を備えた50
0ml丸底フラスコ内に、5,11−ジヒドロ−10−オキサ−
５−アザジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン（4.0g、0.02m
ol、J.Med.Chem.,７（1964）,609に記載されるのと同様
に調製）を乾燥トルエン（50ml）に溶かし、そして３−
ブロモプロピオニルクロライド（4.2g、0.024mol）をゆ
っくりと加えた。その反応混合物を30分間、95℃に加熱
し、次に室温まで冷やした。撹拌下で0.2NのNaOH（10m
l）を加えた。更にトルエンを加え（50ml）、そしてそ
れらの相を分離した。その有機相をpH＞10になるまで0.
2NのNaOH（３×20ml）で洗い、次に水（３×20ml）及び
ブライン（20ml）で洗った。乾燥した後（MgSO4）、そ
の有機相を真空でエバポレートして油を供した。その生
成物を定量的収率で得て、精製することなく更なる反応
に用いた。
上述のアミド（3.5g、0.01mol）を窒素雰囲気下で乾
燥THF（20ml）に溶かし、５℃に冷やした。
水素化ホウ素ナトリウム（0.31g、0.008mol）を加え
次にフッ化ホウ素エーテル液（2.0ml、0.016mol）をゆ
っくりと滴下して加えた。その反応混合物を一晩、撹拌
した。更なる量の水素化ホウ素ナトリウム（1.2g、0.03
2mol）及びフッ化ホウ素エーテル液（5ml、0.040mol）
を供し、そして一晩、撹拌を続けた。水、次に、酢酸エ
チル（100ml）を加えて沈殿した塩を溶かした。それら
の相を分離し、そしてその水性相を酢酸エチルで抽出し
た（２×100ml）。それらを組み合わせた有機抽出液を
水（４×100ml）及びブライン（100ml）で洗った。乾燥
した後（MgSO4）、その溶媒を真空でのエバポレーショ
ンにより除去し、そしてその粗生成物を溶離液としてジ
クロロメタンでのシリカゲル（200g）でのカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。これは、0.8g（13％）の
生成物、３−ブロモ−１−（11H−10−オキサ−５−ア
ザ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル）
プロパンを供した。Rf:0.62（SiO2:ジクロロメタン）。
ヨウ化カリウム（3.0g、0.018mol）をメチルエチルケ
トン（50ml）に溶かし、30分、還流温度に加熱した。上
述のブロマイド（0.8g、0.0025mol）をメチルエチルケ
トン（20ml）に溶かして加えた。その混合物を90分間、
還流温度で加熱した。約60℃に冷やした後、（Ｒ）−３
−ピペリジンカルボン酸エチルエステルタートレート
（0.8g、0.0027mol）及び炭酸カリウム（0.62g、0.0053
mol）を加えた。その混合物を24時間、還流温度で加熱
し、そして48時間、室温で撹拌し続けた。ろ過助剤（ce
lite）でのろ過の後、その溶媒を真空下でのエバポレー
ションにより除去した。その残留物を、溶離液としてヘ
プタン及び酢酸エチルの混合物（1:1）を用いてシリカ
ゲル（100g）でのカラムクロマトグラフィーにより精製
した。これは、油として0.4g（37％）の（Ｒ）−１−
（３−（11H−10−オキサ−５−アザ−5H−ジベンゾ
〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル）−１−プロピル）
−３−ピペゾジンカルボン酸エチルエステルを供した。
Rf:0.17（SiO2;n−ヘプタン／酢酸エチル＝1:1）。
上述のエステル（0.37g、0.00094mol）をエタノール
（5ml）に溶かし、そして水中のNaOH（0.13g）の溶液を
加えた。その混合物を室温で２時間、撹拌した。pH＜１
になるまで（0.5ml）濃HClを加えた。ジクロロメタン
（50ml）、次に水（10ml）を加え、そしてそれらの相を
分離した。その有機相を乾燥させて（MgSO4）、そして
その溶媒と真空でエバポレートした。
その残留物をアセトンで２回、酢酸エチルで１回、再
びエバポレートし、乾燥した後、アモルファス化合物と
して0.3g（77％）のタイトル化合物を供した。
HPLC保持時間＝22.57分間 計算値:C22H26N2O3,HCl,1/2C4H8O2）： C,64.49％;H,6.99％;N,6.27％；測定値： C,64.32％;H,7.05％;N,5.99％。
実施例13 １−（３−（10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔b,f〕ア
ゼピン−５−イル）−１−プロピル）−1,2,5,6−テト
ラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸ヒドロクロライド ３−（10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔b,f〕アゼピ
ン−５−イル）−１−プロパノール（1.75g、0.0069mo
l、実施例４に記載されるように調製）をTHF（20ml）に
溶かし、窒素雰囲気下に維持した。トリエチルアミン
（1.44ml）を加え、次にメタンスルホニルクロライド
（0.54ml、0.0069mol）を滴下して加えた。添加を完了
した時、その反応混合物を45分間、撹拌した。その反応
混合物をろ過し、1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリジ
ンカルボン酸エチルエステルヒドロクロライド（1.99
g、0.01mol）及びトリエチルアミン（2.4ml）を加え
た。その混合物を９日間、室温で撹拌した。更なるTHF
を加え、その反応混合物をろ過し、そしてその溶媒を真
空でのエバポレーションにより除去した。その残留物
を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルの混合物（1:
1）を用いてシリカゲル（100g）でのカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。これは、油として2.1g（78
％）の１−（３−（10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
〔b,f〕アゼピン−５−イル）−１−プロピル）−1,2,
5,6−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸エチルエ
ステルを供した。Rf:0.25（SiO2:n−ヘプタン／酢酸エ
チル＝1:1）。
上述のエステル（1.7g、0.0044mol）をエタノール（1
0ml）に溶かし、4NのNaOH（2.7ml）を加えた。その混合
物を３時間、室温で撹拌した。4NのHCl（3.8ml）、次に
ジクロロメタン（100ml）を加え、そしてそれらの相を
分離した。その有機相を乾燥させて（MgSO4）、そして
その溶媒を真空下でエバポレートし、白色アモルファス
生成物として1.3g（76％）のタイトル化合物を供した。
HPLC保持時間＝21.16分間 計算値（C23H26N2O2,HCl,H2O）： C,66.26％;H,7.01％;N,6.72％；測定値： C,66.57％;H,7.21％;N,6.33％。
実施例14 （Ｒ）−１−（３−（6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
〔b,g〕アジシン−12−イル）−１−プロピル）−３−
ピペリジンカルボン酸ヒドロクロライド 磁気撹拌機、サーモメーター及び付加漏斗を備えた10
0ml丸底フラスコ内で、5,6,7,12−テトラヒドロジベン
ゾ〔b,g〕アゾシン（2.1g、0.01mol、Chem.Pharm.Bul
l.,26,（1978）,942に記載されるのと同様に調製）を乾
燥トルエン（60ml）に溶かし、そしてエチルマロニルク
ロライド（2.0g、0.013mol）をゆっくりと加えた。その
反応混合物を還流温度で２時間、加熱し、次に室温まで
冷やした。撹拌下において、0.2NのNaOH（5ml）及び水
（60ml）を加えた。更なるトルエンを加え（100ml）、
それらの相を分離した。その有機相を水（３×75ml）及
びブライン（75ml）で洗った。乾燥した後（MgSO4）、
その有機相を真空でエバポレートして3.1g（95％）の３
−（6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔b,g〕アゾシン−12
−イル）−３−オキソプロピオン酸エチルエステルを油
として供した。
LiAlH4（1.4g、0.37mol）を、サーモメーター、磁石
撹拌機及び付加漏斗を備えた乾燥した250ml3つ首丸底フ
ラスコに入れた。窒素下において、乾燥トルエン（60m
l）を加え、次にTHF（6ml）をゆっくりと加えた。水／
氷浴を用いることにより15〜25℃の温度を確実にした。
30分、撹拌した後、上述のアミド（3.0g、0.0093mol）
を乾燥トルエン（18ml）に溶かし、20〜25℃でLiAlH4−
スラリーにゆっくりと加えた。その反応混合物を室温で
一晩、撹拌した。
水（1.5ml）をゆっくりと滴下して加え、次に4NのNaO
H（1.5ml）そして最後に水（4.5ml）を加えた。生じた
沈殿をろ過助剤（celite）でろ過して除去した。そのト
ルエン溶液を乾燥し（MgSO4）、真空でエバポレートし
た。その粗残留物を、溶離液としてヘプタン及び過酸エ
チルの混合物（1:1）を用いて、シリカゲル（75g）での
カラムクロマトグラフィーにより精製した。これは、油
とて、0.4g（48％）の３−（6,7−ジヒドロ−5H−ジベ
ンゾ（b,g）アゾシン−12−イル）−１−プロパノール
を供した。Rf:0.37（SiO2:n−ヘプタン／酢酸エチル＝
1:1）。
上述のアルコール（1.2g、0.0045mol）をトルエン（2
5ml）に溶かし、そしてトリエチルアミン（1.5ml）を加
えた。メタンスルホニルクロライド（0.75ml、0.009mo
l）を滴下して加え、そしてその反応混合物を２時間、
撹拌した。水（100ml）を加え、次に更なる量のトルエ
ン（100ml）を加え、そしてそれらの相を分離した。そ
の有機相を乾燥させ（MgSO4）、そしてその溶媒を真空
でエバポレートして残留物を供し、それをメチルエチル
ケトン（75ml）に溶かした。この溶液に、（Ｒ）−３−
ピペリジンカルボン酸エチルエステルタートレート（2.
1g、0.007mol）及び炭酸カリウム（1.5g、0.011mol）を
加え、そしてその混合物を24時間、還流温度で加熱し、
そして８日間、室温で撹拌した。ろ過助剤（celite）で
のろ過の後、その溶媒を真空でのエバポレーションによ
り除去した。その残留物を、溶離液としてヘプタン及び
過酸エチルの混合物（1:1）を用いて、シリカゲル（75
g）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。こ
れは、油として1.1g（61％）の（Ｒ）−１−（３−（6,
7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔b,g〕アゾシン−12−イ
ル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸エチ
ルエステルを供した。Rf:0.29（SiO2;n−ヘプタン／酢
酸エチル＝1:1）。
上述のエステル（500mg、0.0012mol）をエタノール
（7ml）に溶かし、そして中（1.5ml）中のNaOH（0.2g）
の溶液を和えた。その混合物を室温で２時間、撹拌し、
そして濃HClをpH＜１になるまで（0.75ml）、加えた。
ジクロロメタン（100ml）次に水（50ml）を加え、そし
てそれらの相を分離した。その有機相を乾燥させて（Mg
SO4）、その溶媒を真空でエバポレートした。その残留
物をアセトンで再びエバポレートし、酢酸エチルを加
え、そしてその生成物をろ過し、そしてジエチルエーテ
ルで洗った。これは、乾燥した後、アモルファス化合物
として0.4g（71％）のタイトル化合物を供した。
計算値（C24H30N2O2,HCl,1/4C4H8O2）： C,68.72％;H,7.56％;N,6.41％；測定値： C,69.12％;H,7.94％;N,6.12％。
実施例15 （Ｒ）−１−（３−（10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル）−１−プロピル）
−３−ピペリジンカルボン酸ヒドロクロライド 磁石撹拌機、サーモメーター及び付加漏斗を備えた50
ml丸底フラスコ内で、水素化ナトリウム（0.8g、0.02mo
l、油中60％分散）を窒素雰囲気下で乾燥トルエン中に
懸濁した。乾燥トルエン（15ml）中の10,11−ジヒドロ
−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−カルボニ
トリル（3.0g、0.014mol、J.Med.Chem.,6,（1963）,251
に記載されるのと同様に調製）を加えた。その反応混合
物を30分、還流温度に加熱し、次に150分、還流温度に
加熱した。約50℃に冷やした後、乾燥トルエン（6ml）
中の３−ブロモプロピルテトラヒドロピラニンエーテル
（4.5g、0.02mol）の溶液を滴下して加えた。その反応
混合物を５時間、還流温度に加熱し、次に室温で一晩、
撹拌し続けた。沈殿した塩のろ過の後、その溶液を1Nの
HCl（100ml）で洗い、更なるトルエン（100ml）で希釈
し、そして最後に水で洗った。乾燥した後（MgSO4）、
その有機相を真空下でエバポレートし、7.2g（99％）の
５−（３−テトラヒドロピラン−２−イロキシ）−１−
プロピル）−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シ
クロヘプテン−５−カルボニトリルを供した。
窒素下において、ナトリウムアミド（3.5g、0.045mo
l、トルエン中50％懸濁液）を100ml3つ首丸底フラスコ
に加えた。上述のニトリル（4.0g、0.011mol）を乾燥ト
ルエン（50ml）に溶かして加えた。その反応混合物を16
時間、還流温度に加熱した。室温まで冷やした後、注意
深く水を加えた（100ml）。
更なるトルエンを加え、その有機相を希HClで洗っ
た。乾燥した（MgSO4）後、その有機相を真空でエバポ
レートして3.0g（81％）の粗２−（３−（10,11−ジヒ
ドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イ
ル）−１−プロピル−オキシ）テトラヒドロピランを油
として供した。
上述のテトラヒドロピラン（3.0g、0.009mol）をメタ
ノール（30ml）に溶かし、4NのHCl（10ml）を加えた。
その反応混合物を15分、還流温度で加熱し、１時間、室
温で撹拌した。水（50ml）を加え、その水性相を酢酸エ
チルで抽出した（３×75ml）。それら組み合わせた有機
抽出液を乾燥し（MgSO4）、ろ過し、そして真空でその
溶媒をエバポレートした。これにより残留物を供し、そ
れを溶離液としてｎ−ヘプタン及び酢酸エチルの混合物
（2:1）を用いて、シリカゲル（100g）でのカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。これは油として0.6g
（24％）の３−（10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,
d〕シクロヘプテン−５−イル）−１−プロパノールを
供した。Rf:0.37（SiO2:n−ヘプタン／酢酸エチル＝1:
1）。
上述のアルコール（0.55g、0.002mol）をトルエン（2
5ml）に溶かし、トリエチルアミン（1ml）を加えた。メ
タンスルホニルクロライド（0.5ml、0.006mol）を滴下
して加え、そしてその混合物を２時間、撹拌した。水
（75ml）、次に更なる量のトルエン（100ml）を加え、
そしてその相を分離した。その有機相を乾燥させ（MgSO
4）、そしてその溶媒を真空でエバポレートして残留物
を供し、それをメチルエチルケトン（50ml）に溶かし
た。この溶液に、（Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸エ
チルエステルタートレート（1.0g、0.0033mol）及び炭
酸カリウム（0.75g、0.0055mol）を加え、そしてその混
合物を24時間、還流温度に加熱し、そして次に室温で72
時間、撹拌した。ろ過助剤（hyflo）でのろ過の後、そ
の溶媒を真空でのエバポレーションにより除去した。そ
の残留物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルの混
合物（1:1）を用いて、シリカゲル（50g）でのカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。これは、油として0.
25g（29％）の（Ｒ）−１−（３−（10,11−ジヒドロ−
5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル）−１
−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステ
ルを供した。Rf:0.21（SiO2;n−ヘプタン／酢酸エチル
＝1:1）。
上述のエステル（240mg、0.00061mol）をエタノール
（4ml）に溶かし、そして水（1ml）中NaOH（0.1g）の溶
液を加えた。その混合物を室温で２時間、撹拌して、pH
＜１になるまで（0.4ml）濃HClを加えた。ジクロロメタ
ン（100ml）を加え、次に水（50ml）を加えて、そして
それらの相を分離した。その有機相を乾燥し（MgS
O4）、そしてその溶媒を真空でエバポレートした。その
残留物をアセトンで再びエバポレートし、酢酸エチルを
加え、そしてその生成物をろ過し、ジエチルエーテルで
洗った。これは、乾燥後に、アモルファス生成物として
0.2g（73％）のタイトル化合物を供した。
MS（EI）363.2（M+−HCl,15％）。
計算値（C24H29NO2,HCl,3/2H2O）： C,67.52％;H,7.74％;N,3.28％；測定値： C,67.70％;H,7.77％;N,3.44％。
実施例16 （Ｒ）−１−（３−メトキシ−10,11−ジヒドロ−5H−
ジベンゾ〔b,f〕アゼピン−５−イル）−１−プロピ
ル）−３−ピペリジンカルボン酸ヒドロクロライド 磁石撹拌機、サーモメーター、N2入口及び付加漏斗を
備えた100ml丸底フラスコにおいて、３−メトキシ−10,
11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔b,f〕アゼピン（1.2g、
0.0053mol）を乾燥トルエン（30ml）に溶かした。窒素
下において、エチルマロニルクロライド（1.01g、0.006
7mol）をゆっくりと加えた。その反応混合物を２時間、
還流温度で加熱して、次に室温に冷やした。撹拌下にお
いて、水（30ml）中の0.2NのNaOH（2.5ml）の溶液を加
えた。更なるトルエンを加えて（100ml）、そしてそれ
らの相を分離した。その有機相を水（３×50ml）及びブ
ライン（50ml）で洗った。乾燥した後（MgSO4）、その
有機相を真空でエバポレートして油状の残留物を供し
た。その生成物を定量的収率で得て、精製することなく
更なる反応に用いた。
LiAlH4（800mg、0.021mol）を、サーモメーター、機
械撹拌機及び付加漏斗を備えた乾燥した250mlの３つ首
丸底フラスコに入れた。窒素下において、乾燥トルエン
（40ml）を加え、次にTHF（4ml）をゆっくりと加えた。
15〜25℃の温度を水／氷浴を用いることにより確実にし
た。30分間、撹拌した後、上述のアミド（1.96g、0.005
3mol）を乾燥トルエン（10ml）に溶かし、ゆっくりとLi
AlH4−スラリーに加えた。ここでは、20〜25℃の温度を
維持した。その反応混合物を室温で一晩、撹拌し続け
た。水（1ml）、次に4NのNaOH（1ml）：そして最後に水
（3ml）を滴下して加えた。生じた沈殿をろ過助剤（cel
ite）でろ過して除いた。トルエン溶液を乾燥し（MgS
O4）、そしてその溶媒を真空でのエバポレーションによ
り除去した。その粗残留物を；溶離液としてヘプタン及
び酢酸エチルの混合物（1:1）を用いて、シリカゲル（7
5g）でのカラムムロカログラフィーにより精製した。こ
れは油として0.9g（61％）の生成物３−（３−メトキシ
−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔b,f〕アゼピン−５
−イル）−１−プロパノールを供した。Rf:0.25（SiO2;
n−ヘプタン／酢酸エチル＝1:1）。
上述のアリコール（900mg、0.0032mol）をトルエン
（25ml）に溶かし、そしてトリエチルアミン（1.1ml）
を加えた。メタンスルホニルクロライド（1.0ml、0.013
mol）を滴下して加え、そしてその反応混合物を２時
間、撹拌した。水（100ml）を加え、次に更なる量のト
ルエン（100ml）を加えて、それらの相を分離した。そ
の有機相を乾燥させて（MgSO4）、そしてその溶媒を真
空でエバポレートして残留物を供し、それをメチルエチ
ルケトン（50ml）を溶かした。この溶液に（Ｒ）−３−
ピペリジンカルボン酸エチルエステルタートレート（1.
44g、0.0048mol）及び炭酸カリウム（1.1g、0.008mol）
を加え、そしてその混合物を24時間、還流温度で加熱
し、室温で72時間、撹拌した。ろ過助剤（hyflo）での
ろ過の後、その溶媒を真空でのエバポレーションにより
除去した。その残留物を溶離液としてヘプタン及び酢酸
エチルの混合物（1:1）を用いて、シリカゲルでのカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。これは、油とし
て0.2g（14％）の１−（３−メトキシ−10,11−ジヒド
ロ−5H−ジベンゾ〔b,f〕アゼピン−５−イル）−１−
プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル
を供した。Rf:0.15（SiO2;n−ヘプタン／酢酸エチル＝
1:1）。
上述のエステル（190mg、0.00045mol）をエタノール
（4ml）に溶かし、水（1ml）中のNaOH（0.1g）の溶液を
加えた。その混合物を室温で２時間、撹拌した。濃HCl
を、pH＜１になるまで（0.4ml）加えた。ジクロロメタ
ン（100ml）、次に水（50ml）を加え、それらの相を分
離した。その有機相を乾燥し（MgSO4）、そしてその溶
媒を真空でエバポレートした。その残留物をアセトンで
再びエバポレートし、酢酸エチルを加え、そしてその生
産物をろ過し、ジエチルエーテルで洗った。これは、乾
燥した後、アモルファス生成物として0.13g（67％）の
タイトル化合物を供した。
HPLC保持時間＝22.25分間 計算値（C24H30N2O3,HCl,2H2O）： C,61.74％;H,7.50％;N,6.00％；測定値： C,61.83％;H,7.51％;N,5.98％。
実施例17 （Ｒ）−１−（３−（10−メチル−11−オキソ−10,11
−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジアゼピン−
５−イル）−１−プロピル−３−ピペリジンカルボン酸
ヒドロクロライド 窒素雰囲気下に維持した乾燥ジメチルホルムアミド中
の11−オキソ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔b,e〕
〔1,4〕ジアゼピン（10g、0.048mol、Synthesis（198
5）,550）の溶液に、水素化ナトリウム（2.1g、0.052mo
l、油中60％分散）を加え、そしてその反応混合物を1.5
時間、撹拌した。30℃未満の温度を維持しながら、イオ
ドメタン（3.27ml、0.052mol）をゆっくりと加え、そし
てその混合物を一晩、撹拌した。その反応混合物を飽和
アンモニウムクロライド（20ml）で反応を止め、氷水
（300ml）に注いだ。その固体をろ過し、そして豊富な
水で洗って乾燥させた。これは、10.4gの粗10−メチル
−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔b,e〕
〔1,4〕ジアゼピンを供し、それをメタノールから再結
晶化して、6.7g（63％）の10−メチル−11−オキソ−1
0,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジアゼピ
ンを供した。M.p.210〜211℃。1 H−NMR（200MHz,DMSO−d6）δH 3.37（s,3H,N−CH3）,
6.90（t,1H）6.97−7.14（m,4H）,7.24−7.36（m,2H）,
7.66（dd,1H）,7.91（bs,1H,NH）。
10−メチル−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−5H−ジ
ベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジアゼピン（5g、0.022mol）を、
窒素雰囲気下で乾燥THF（50ml）に溶かした。ｎ−ブチ
ルリチウム（9.1ml、0.025mol、ヘキサン中23％溶液）
を、氷浴で冷やしながらゆっくりと加え、30分間、撹拌
した。乾燥THF（10ml）中の２−（３−ブロモ−１−プ
ロピロキシ）テトラヒドロ−2H−ピラン−（6.28g、0.0
27mol）を室温でゆっくりと加えた。その反応混合物を
１時間、60℃に加熱し、室温で一晩、撹拌した。その反
応混合物を飽和塩化アンモニウム（20ml）で反応を止
め、氷水（200ml）に注いだ。その混合物をジクロロメ
タンで抽出した（３×150ml）。それら組み合わせた有
機抽出液を水で洗い（２×80ml）、乾燥させて（MgS
O4）、ろ過し、そしてその溶媒を真空でエバポレートし
た。これにより残留物（9.8g）を供しそれを、溶離液と
してジクロロメタン及び酢酸エチルの混合物（6:1）を
用いて、シリカゲル（900ml）でのカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。これにより、5.7g（69％）の10
−メチル−５−（３−（テトラヒドロ−2H−ピラン−２
−イロキシ）−１−プロピル）−5,10−ジヒドロ−5H−
ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジアゼピン−11−オンを油とし
て供した。Rf:0.57（SiO2;ジクロロメタン：酢酸エチル
＝8:2）。
10−メチル−５−（３−（テトラヒドロ−2H−ピラン
−２−イロキシ）−１−プロピル）−5,10−ジヒドロ−
5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジアゼピン−11−オン（5.
6g、0.015mol）を氷酢酸（40ml）、THF（20ml）及び水
（10ml）の混合物に溶かし、そしてその混合物を酢酸エ
チルで抽出した（４×100ml）。それら組み合わせた有
機抽出液を水で洗い（４×100ml）、乾燥させて（MgS
O4）、ろ過し、そしてその溶媒を真空でエバポレートし
た。これにより残留物（5.3g）を供し、それを溶離液と
して酢酸エチル及びｎ−ヘプタンの混合物（3:1）を用
いて、シリカゲル（500ml）でのカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。これにより、白色結晶として2.3g
（53％）の10−メチル−５−（３−ヒドロキシ−１−プ
ロピル）−5,10−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,
4〕ジアゼピン−11−オンを供した。Rf:0.34（SiO2;酢
酸エチル/n−ヘプタン＝3:1）M.p.177〜178℃。
10−メチル−５−（３−（ヒドロキシ−１−プロピ
ル）−5,10−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジ
アゼピン−11−オン（2g、0.007mol）を窒素雰囲気下で
乾燥THF（50ml）及びトリエチルアミン（3ml）の混合物
に溶かした。THF（10ml）中のメタンスルホニルクロラ
イド（0.69ml、0.009mol）を滴下して加え、そしてその
反応混合物を１時間、撹拌した。その溶媒を真空下での
エバポレーションにより除去し、そしてその残留物をジ
クロロメタン（200ml）に溶かした。その有機溶媒を水
で洗い（３×50ml）、乾燥させて（MgSO4）、ろ過し、
そしてその溶媒を真空でエバポレートした。これは、シ
ロップとして3.0gの３−（11−オキソ−10−メチル−1
0,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジアゼピ
ン−５−イル）−１−プロピルメタンスルホネートを供
した。
メチルエチルケトン（50ml）中の上述のメタンスルホ
ネート（2.5g、0.007mmol）、（Ｒ）−３−ピペリジン
カルボン酸エチルエステルタートレート（2.56g、0.008
3mol）及び乾燥炭酸カルシウム（5.81g、0.042mol）を
窒素雰囲気下で60分、還流温度で加熱した。その反応混
合物をろ過して、そのフィルター固形物を豊富な酢酸エ
チルで洗った。それら組み合わた有機相を飽和塩化アン
モニウム（１×100ml）、水（２×100ml）、ブライン
（１×50ml）で洗い、乾燥させ（MgSO4）、ろ過し、そ
してその溶媒を真空でエバポレートした。その粗生成物
（Ｒ）−１−（３−（10−メチル−11−オキソ−10,11
−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔b,e〕−〔1,4〕ジアゼピン
−５−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボ
ン酸エチルエステルを更なる精製なしに用いた。
上述のエステル（2.5g、0.006mol）をエタノール（20
ml）及び水（10ml）の混合物に溶かした。水酸化ナトリ
ウム（0.3g、0.007mol）を加え、そしてその反応混合物
を室温で一晩、撹拌した。水（300ml）を加え、その混
合物をジエチルエーテル（２×100ml）及び酢酸エチル
（１×100ml）で洗った。その水性相を濃HCl（2.2ml）
で酸性化し、ジクロロメタン（３×100ml）で洗った。
水のエバポレーションにより泡を形成し、それをアセト
ン及び２−プロパノールの混合物（1:1）で粉砕し（３
×50ml）、真空でエバポレートした。その残留物をアセ
トン（100ml）及び２−プロパノール（300ml）の混合物
中に溶かす。ジエチルエーテル（100ml）を加え、そし
てその混合物を一晩、撹拌した。その沈殿をろ過して取
り、ジエチルエーテルで洗い、そして真空で乾燥させて
1.14g（45％）のタイトル化合物を白色結晶として供し
た。
M.p.204−206℃。計算値（C23H27N3O3,HCl,7/4H2O）： C,59.86％;H,6.88％;N,9.11％；測定値 C,59.93％;H,6.97％;N,8.97％； 実施例18 （Ｒ）−１−（３−（９（Ｈ）−オキソ−10H−アクリ
ジン−10−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカ
ルボン酸ヒドロクロライド 乾燥ジメチルホルムアミド（200ml）中のアクリジン
（15g、0.077mol）の溶液に、窒素雰囲気下で４部にお
いて水素化ナトリウム（3.7g、0.092mol、鉱油中60％分
散）を加えた。その反応混合物を気体発生が止まるまで
撹拌した。乾燥ジメチルホルムアミド（100ml）中の２
−（３−ブロモ−１−プロピロキシ）テトラヒドロ−2H
−ピラン（21.7g、0.092mol）の溶液を滴下して加え
た。その反応混合物を４時間、80℃に加熱し、室温で一
晩、撹拌した。その反応混合物を氷水（800ml）に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した（４×200ml）。それで組み
合わせた酢酸エチルを水（３×300ml）で洗い、乾燥さ
せて（MgSO4）、ろ過し、そしてその溶媒を真空でエバ
ポレートした。その残留物をジエチルエーテル（150m
l）に溶かし、未変化の出発材料をろ過して除く。その
溶媒を真空でエバポレートして、その残留物を96％エタ
ノール（150ml）から結晶化し、ろ過し、そしてエタノ
ール（96％、30ml）及びジエチルエーテル（50ml）で洗
った。この手順を２回繰り返して、黄色がかった結晶と
して8.5g（33％）の10−（３−（テトラヒドロ−2H−ピ
ラン−２−イロキシ）−１−プロピル）アクリジン−９
−オンを生成した。M.p.140.5〜141.5℃。1 H−NMR（200MHz,CDCl3）δH 1.50−2.00（m,6H）,2.22
（m,2H）,3.61（m,2H）,3.97（m,2H）,4.53（dt,2H）,
4.63（t,1H）,7.24−7.32（dd,2H）,7.61−7.76（m,4
H）,8.58（dd,2H）。
10−（３−（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イロキ
シ）−１−プロピル）アクリジン−９−オンを実施例17
に記載されるのと同じ手順を用いてタイトル化合物に転
化した。
M.p.＞280℃。1H−NMR（400MHz,DMSO−d6）δH 1.48（b
s,1H）,1.89（bm,2H）,2.02（bd,1H）,2.30（bs,2H）,
2.98（bd,2H）,3.42（bm,4H）,3.62（bs,1H）,4.57（t,
2H,N−CH2−CH2−）,7.37（t,2H）,7.86（dt,2H）,7.97
（d,2H）,8.38（dd,2H）,11.00（bs,1H）,12.85（bs,1
H）。
実施例19 （Ｒ）−１−（２−（10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
〔a,d〕シクロヘプテン−５−イリデン）−１−エチ
ル）−３−ピペリジンカルボン酸ヒドロクロライド アセトン（100ml）中の５−（２−ブロモエチリデ
ン）−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘ
プテン（5g、0.0167mol）の溶液に、（Ｒ）−３−ピペ
リジンカルボン酸エチルエステル水素タートレート（7.
89g、0.0256mol）、炭酸カリウム（6g、0.0433mol）及
びヨウ化カリウム（1.4g）を加えた。その反応混合物を
15時間、還流温度で加熱した。セライトでろ過した後、
その溶媒を真空でのエバポレーションにより除去した。
その残留物を溶離液としてヘキサン及び酢酸エチルの混
合物（1:1）を用いてシリカゲル（300g）でのカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。これにより、油とし
て1.78g（28％）の（Ｒ）−１−（２−（10,11−ジヒド
ロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イリデ
ン）−１−エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチル
エステルを供した。
TLC:Rf＝0.3（SiO2、ヘキサン／酢酸エチル 1:1）。
上述のエステル（1.69g、0.0045mol）をエタノール
（13ml）に溶かし、水（2.6ml）中の水素化ナトリウム
（0.685g）の溶液を加えた。その混合物を１時間、室温
で撹拌し、一晩、放置した。濃塩酸（2.62ml）、次にジ
クロロメタン（65ml）を加えた。それらの相を分離し
た。その有機相を乾燥し（MgSO4）、その溶媒を真空で
エバポレートした。その残留物をアセトン（15ml）と再
びエバポレートし、そしてアセトン（30ml）を加えた。
その沈殿した生成物をろ過して除き、ジエチルエーテル
で洗った。乾燥した後、これにより、結晶性生成物とし
て1.1g（64％）のタイトル化合物を供した。
M.p.196〜203℃ 計算値（C23H25NO2,HCl）： C,71.95％;H,6.83％;N,3.65％;Cl,9.23％；測定値： C,71.42％;H,6.91％;N,3.39％;Cl,8.97％。
実施例20 （Ｒ）−１−（２−（6,11−ジヒドロベンゾ〔b,e〕オ
キセピン−11−イリデン）−１−エチル）−３−ピペリ
ジンカルボン酸ヒドロクロライド テトラヒドロフラン（25ml）下に維持したマグネシウ
ム（4.94g、0.203mol）をヨウ素の粒状物及び1,2−ジブ
ロモエタン（0.4ml）を用いて活性化した。その反応を
終えた時、60mlのテトラヒドロフラン中のビニルブロマ
イド（21.4g、0.2mol）の10％溶液を加えた（乾燥氷−
エタノールコンデンサー、窒素雰囲気）。その反応は直
ちに始まり、58〜62℃の温度に維持するような速度で
（45分間にわたって）、撹拌しながらビニルブロマイド
溶液の残りの部分を滴下して加えた。添加を終えた時、
その混合物を30分、還流温度に加熱し、次に10℃に冷や
した。30分にわたって、テトラヒドロフラン（60ml）中
の6,11−ジヒドロベンズ〔b,e〕オキセピン（21.0g、0.
1mol）の溶液を撹拌しながら滴下して加えた（８〜11
℃）。その混合物を室温で一晩、放置し、次に冷やして
（０〜５℃）水（100ml）中塩化アンモニウム（20g）の
溶液で反応を止めた。ベンゼン（100ml）を加え、そし
てその混合物をろ過した。その水性層をベンゼン（200m
l）で抽出し、そしてそのベンゼン溶液を組み合わせ、M
gSO4で乾燥させてエバポレートした。その油状の残留物
を溶離液としてベンゼンを用いて、シリカゲル（120g）
でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。これ
は、20.2g（85％）の11−ビニル−6,11−ジヒドロジベ
ンズ〔b,e〕オキセピン−11−オールを供した。
上述のアルコール（9.7g、0.041mol）をジクロロメタ
ン（100ml）に溶かし、そしてジクロロメタン（50ml）
中のトリメチルシリルブロマイド（7.0g、0.0457mol）
の溶液を０℃において30分間にわたって滴下して加え
た。添加を完了した時、その混合物を室温で45分間、撹
拌した。氷水（50ml）を加え、それらの相を分離し、そ
してその有機相を飽和重炭酸ナトリウム（200ml）で洗
った。その有機相を乾燥させて（MgSO4）、そしてその
溶媒を真空でエバポレートして、9.0g（93％）の粗11−
（２−ブロモエチリデン）−6,11−ジヒドロジベンズ
（b,e）オキセピンを供した。
ジメチルスルホキシド（90ml）中の上述のブロマイド
（4.55g、0.015mol）の溶液に、炭酸カリウム（7.25g、
0.053mol）、（Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸エチル
エステルタートレート（5.07g、0.015mol）及びヨウ化
ナトリウム（50mg）を加え、そしてその混合物を５時
間、70〜80℃で撹拌した。その反応混合物をベンゼン
（250ml）で希釈し、その沈殿した固体をろ過して除
き、そしてそのろ過を水で洗った（５×100ml）。その
ベンゼン溶液を乾燥し（MgSO4）、そしてその溶媒を真
空で除去した。その油状の残留物（5.6g）をアセトンに
溶かし、シュウ酸のエタノール溶液を用いて中和した。
粗１−（２−（6,11−ジヒドロジベンゾ〔b,e〕オキセ
ピン−11−イリデン）−１−エチル）−３−ピペリジン
カルボン酸エチルエステル水素オキサレートをろ過して
除き、そして熱し、アセトンで洗った。収率3.15g（56
％）。
上述のエステル（先のシュウ酸水素塩から遊離した2.
18gの塩基、0.0058mol）をエタノール（17ml）に溶か
し、4Nの水酸化ナトリウム（5ml）を加えた。その反応
混合物を18時間、室温で撹拌し、次にジクロロメタン
（350ml）に注ぎ、濃塩酸で酸性にした。そのジクロロ
メタン層を分離し、MgSO4で乾燥させて、そして真空で
エバポレートした。その残留物をアセトンで２回、再度
エバポレートし、そして粗生成物をアセトンから結晶化
して結晶として1.7g（76％）のタイトル化合物を供し
た。
M.p.230−237℃（分解）。
計算値（C22H23NO3,HCl）： C,68.47％;H,6.27％;Cl,9.19％;N,3.63％；測定値： C,68.04％;H,6.32％;Cl,8.92％;N,3.49％。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 211/90 Ｃ０７Ｄ 211/90 401/06 401/06 405/06 405/06 409/06 409/06 413/06 413/06 417/06 417/06

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】血中グルコースを削減し及び／又はCGRPの
    活性を阻害するための医学組成物であって、一般式I: 〔式中、R1及びR2は独立して、水素、ハロゲン、トリフ
    ルオロメチル、C1-6−アルキル又はC1-6−アルコキシで
    あり;Yは＞Ｎ−CH2−，＞CH−CH2−又は＞Ｃ＝CH−（式
    中、下線の原子のみが環システムに関与する）であり;X
    は−Ｏ−，−Ｓ−，−CR7R8−，−CH2CH2−，−CH＝CH
    −CH2−，−CH2−CH＝CH−，−CH2CH2CH2−，−CH＝CH
    −,NR9（Ｃ＝Ｏ）−，−Ｏ−CH2−，−（Ｃ＝Ｏ）−又
    は−（Ｓ＝Ｏ）−（式中、R7,R8及びR9は独立して水素
    又はC1-6−アルキルである）であり;rは1,2、又は３で
    あり;mは１又は２でありそしてｍが１ならｎは１であり
    ｍが２ならｎは０であり;R4及びR5は各々水素を示すか
    又はｍが２であるなら一緒に１つの結合を示してもよ
    く、そしてR6はOH又はC1-8−アルコキシである〕 の化合物又はそれらの医薬として許容される塩を含む医
    薬組成物。
  2. 【請求項２】R1及びR2が、独立して水素、ハロゲン、ト
    リフルオロメチル又はメトキシであることを特徴とする
    請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】Ｙが、＞Ｎ−CH2又は＞Ｃ＝CH−であるこ
    とを特徴とする請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】Ｘが、−Ｏ−，−Ｓ−，−（CH2）２−，
    −（CH2）３−，−CH＝CH−，−Ｎ（CH3）（Ｃ＝Ｏ）
    −，−Ｏ−CH2−，−（Ｃ＝Ｏ）−又は−（Ｓ＝Ｏ）−
    であることを特徴とする先の請求項のいずれか一に記載
    の医薬組成物。
  5. 【請求項５】R6がOHであることを特徴とする先の請求項
    のいずれか一に記載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】ｍが１であることを特徴とする先の請求項
    のいずれか一に記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】ｍが２であることを特徴とする先の請求項
    のいずれか一に記載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】前記化合物が（Ｒ）−１−（３−（10,11
    −ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５
    −イリデン）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボ
    ン酸であることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成
    物。
  9. 【請求項９】経口投与に適した形態であることを特徴と
    する先の請求項のいずれか一に記載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】前記化合物が、１日当り0.5〜1000mgの
    範囲の投与量として投与されることを特徴とする先の請
    求項のいずれか一に記載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】前記化合物が、１日当り１〜500mgの範
    囲の投与量として投与されることを特徴とする請求項10
    に記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】前記化合物が、１日当り50〜200mgの範
    囲の投与量として投与されることを特徴とする請求項11
    に記載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】前記治療がNIDDMにおけるインスリン抵
    抗性に関連することを特徴とする先の請求項のいずれか
    一に記載の医薬組成物。
  14. 【請求項１４】前記治療が加齢におけるインスリン抵抗
    性に関連することを特徴とする先の請求項のいずれか一
    に記載の医薬組成物。
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