【発明の詳細な説明】
神経性情報の処理方法
発明の分野
本発明は、Ｃ−繊維が神経性痛み又は炎症を誘発することによって病態生理学
的役割を演じる、痛み、痛覚過敏及び／又は炎症状態の臨床的治療のための新規
方法を提供する。
発明の背景
神経系は炎症応答に対して深い効果を及ぼす。感覚神経の逆行性刺激は、局所
性血管拡張及び血管透過性の上昇をもたらし（Janecso et al.Br.J.Pharmacol．
1967，31，138-151）、そして類似する応答が、感覚神経に存在することが知ら
れているペプチドの注入後に観察される。このデータ及び他のデータから、感覚
神経末端から放出されるペプチドは、皮膚、関節、尿路、眼、髄膜、胃腸及び呼
吸管のような組織における多くの炎症応答を仲介することが仮定される。従って
、感覚神経のペプチド放出及び／又は活性の阻害が、たとえば関節炎、皮膚炎、
鼻炎、ぜん息、膀胱炎、歯肉炎、血栓性静脈炎、緑内障、胃腸疾患又は片頭痛の
処理において有用である。
アメリカ特許第4,383,999号及び第4,514,414号並びにヨーロッパ特許第236342
号及びヨーロッパ特許第231996号においては、Ｎ−（４，４−二置換−３−ブテ
ニル）−アザ複素環式カルボン酸の誘導体がGABA摂取のインヒビターとして記載
されている。ヨーロッパ特許第342635号及び第374801号においては、オキシムエ
ーテル基及びビニルエーテル基がそれぞれＮ−置換基の一部を形成するＮ−置換
されたアザ複素環式カルボン酸がGABA摂取のインヒビターとして
記載されている。
さらに、WO 9107389及びWO 9220658においては、Ｎ−置換されたアザ環式カル
ボン酸がGABA摂取インヒビターとして記載されている。ヨーロッパ特許第221572
号は、１−アリールオキシアルキルピリジン−３−カルボン酸がGABA摂取のイン
ヒビターであることを開示している。
上記引用文献の他に、米国特許第2,976,286号及び英国特許第905,692号は10−
（ジアルキルアミノエトキシエチル）フェノチアジンを開示し、そして米国特許
第2,965,639号は５−（ジアルキルアミノエトキシエチル）−10，11−ジヒドロ
ジベンゾ〔ｂ．ｆ〕アゼピンを開示する。米国特許第2,965,639号及び英国特許
第905,692号の化合物は抗ヒスタミン、鎮痙、抗−炎症、鎮静及び神経節ブロッ
キング活性を有することが開示されている。本発明の化合物は、米国特許第2,97
6,286号、米国特許第2,965,639号及び英国特許第905,692号における化合物とは
、アミノ酸成分により実質的に異なる。
発明の記載
本発明の方法は、下記一般式Ｉ：
〔式中、Ｒ1及びＲ2は独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1-6
−アルキル又はＣ1-6−アルコキシであり；
ｓが０，１又は２である場合、Ｙは＞Ｎ−CH2−，＞C H−CH2−又は＞Ｃ＝CH
−であり、又はｓが０である場合、Ｙは＞C H−CH＝Ｎ−又は＞Ｃ＝Ｎ−であり
、ここで下線原子のみが環系に関与しており；
Ｘは−Ｏ−であり；
Ｚは−Ｏ−，−Ｓ−，−CH2−，−CH2CH2−，−CH＝CH−CH2−，−CH2−CH＝C
H−，−CH2CH2CH2−，−CH＝CH−又は−Ｏ−CH2−であり；
Ｒ4及びＲ5は個々に水素を表わし、又はｍが２である場合一緒に結合を表わす
ことができ；
Ｒ6はOH又はＣ1-8−アルコキシであり；
ｐは０又は１であり；
ｑは０又は１であり；
ｓは０，１又は２であり；
ｒは２，３又は４であり；
ｍは１又は２であり；
ｍが１である場合ｎは１であり、又はｍが２である場合ｎは０である〕
で表わされる化合物又は医薬的に許容できるその塩の有効量を神経性炎症を有
する患者に投与することを含んで成る。
式Ｉの化合物は、幾何学的及び光学的異性体として存在し、そしてすべての異
性体及びその混合物が本願発明において包含され、異性体は標準的方法、たとえ
ばクロマトグラフィー技法又は適切な塩の分別結晶化により分離され得る。
本発明の化合物は、医薬的に許容できる酸付加塩として、又はカ
ルボン酸基がエステル化されない場合、医薬的に許容できる金属塩又は任意にア
ルキル化されたアンモニウム塩として任意に存在できる。
そのような塩の例は、無機及び有機の酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭酸塩、硫
酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒
石酸塩、蓚酸塩、又は類似する医薬的に許容できる無機又は有機の酸付加塩を包
含し、そして本明細書に引用により組込まれるJournal of Pharmaceutical Scie
nce，66，２(1977)に列挙される医薬的に許容できる塩を包含する。
本明細書で使用される場合、用語“患者”とは、神経性炎症の治療を受けるあ
らゆる哺乳類を包含する。その用語は特に、ヒト患者を意味するが、しかしそれ
だけには限定されない。
式Ｉの新規化合物は、感覚Ｃ−繊維の末梢及び中枢端からの神経ペプチドの放
出を含む神経性炎症を阻害することが示されている。実験的には、これは、式Ｉ
の新規化合物が可能性ある阻害効果を示す、ホルマリン誘発性苦痛又は足水腫（
Wheeler and Cowan，Agents Actions 1991，34，264-269）の動物モデルに示さ
れ得る。式Ｉの化合物は、Ｃ−繊維が神経性痛み又は炎症を誘発することにより
病態生理学的役割を演じる、次のすべての痛み、痛覚過敏及び／又は炎症状態を
処理するために使用され得る：すなわち、片頭痛、手術後の痛み、熱傷、挫傷、
後ヘルペス性痛み（Zoster）及び急性炎症に一般的に関連する痛みにより例示さ
れる急性の痛みの状態；種々のタイプの神経障害（糖尿症性、後外傷性、毒性）
、神経痛、リウマチ様関節炎、脊椎炎、痛風、炎症性腸疾患、前立腺炎、癌の痛
み、慢性頭痛、咳、ぜん息、慢性膵炎、炎症性皮膚疾患、たとえば乾癬及び自己
免疫皮膚症、骨粗しょう症性の痛みにより例示される慢性の痛み及び／又は炎症
状態。
本発明の方法に使用される化合物は通常知られている化学的方法により調製さ
れ得る。その化合物は、引用により本明細書に組込まれるPCT／DK92／00155に教
示される方法を用いて調製され得る。次の記載は本発明の方法に使用される化合
物の調製のための可能性ある合成路を例示するものである。
式Ｉの化合物は次の方法により調製され得る：方法Ａ
：
Ｒ1，Ｒ2，Ｘ，Ｙ，Ｚ，ｐ，ｑ，ｒ及びｓは上記の通りであり、そしてＷが適
切な脱離基、たとえばハロゲン、ｐ−トルエンスルホネート・又はメシレートで
ある式IIの化合物を、Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，ｍ及びｎは上記の通りである式IIIのアザ
複素環式化合物と反応せしめられる。このアルキル化反応は溶媒、たとえばアセ
トン、ジブチルエーテル、２−ブタノン、テトラヒドロフラン又はトルエン中で
、塩基、たとえば炭酸カリウム及び触媒、たとえばアルキル金属の沃化物の存在
下で、使用される溶媒のための還流温度までの温度で、たとえば１〜120時間行
なわれ得る。Ｒ6がアルコキシであるエステル、すなわちＲ6がアルコキシである
式Ｉの化合物が調製さ
れる場合、Ｒ6がOHである式Ｉの化合物は、好ましくは室温で、水性アルカリ金
属水酸化物溶液とアルコール、たとえばメタノール又はエタノールとの混合物に
おいて約0.5〜６時間の前記エステル基の加水分解により調製される。
Ｒ4及びＲ5が結合を表わさず；Ｚが−Ｓ−，−CH＝CH−，−CH＝CH−CH2−又
はCH2−CH＝CH−を表わさず；そしてＹが＞C H−CH2−を表わす式Ｉの化合物は
、方法Ｂにより調製される：方法Ｂ
：
Ｒ1，Ｒ2，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，ｒ，ｓ，ｐ，ｑ，ｍ，ｎ及びＺが上記の通りであ
るが、但し、Ｒ4及びＲ5は結合を表わさず、そしてＺは−Ｓ−，−CH＝CH−，−
CH＝CH−CH2−又は−CH2−CH＝CH−であるべきでない式IVの化合物は、Ｒ4，Ｒ5
及びＺが上記の通りである式Ｉの化合物を得るために水素付加される。この還元
は、触媒、たとえば炭素上パラジウムの存在下で、たとえば１〜10atmで、溶媒
、たとえばメタノール中で約0.5〜18時間の反応時間で実施される。
Ｒ6がアルコキシであるエステルが調製される場合、Ｒ6がOHで
ある式Ｉの化合物は、好ましくは室温で、水性アルカリ金属水酸化物の溶液とア
ルコール、たとえばメタノール又はエタノールとの混合物中で、約0.5〜６時間
、前記エステル基を加水分解することにより調製される。
式II及びIIIの化合物は、当業者に良く知られている方法により調製される。
一定の環境下では、上記方法に使用される中間体、たとえば式IIIの化合物を
適切な保護基により保護することが必要である。カルボン酸基はエステル化され
得る。そのような基の導入及び除去は、“Protective Groups in Organic Chemi
stry ”J.F.W．McOrnie ed.（New York，1973）に記載されている。薬理学的方法
本発明の化合物に関する、ホルマリン誘発された痛み又は水腫のインビボ阻害
についての値が、Wheeler-Aceto and Cowan（Agents Action 1991，34，265-269
）の方法によりマウスにおいて評価されている。
約20ｇのNMRI雌マウスの左の後足に１％ホルマリン20μｌを注射した。次に、
動物を加熱された（31℃）テーブル上に配置し、そして痛みの応答を評価した。
１時間後、それらを殺し、そして放血した。左及び右の後足を除去し、そしてそ
れらの足の間の重量の差異は、ホルマリン注射された足の水腫応答を指摘する。
上記徴候のための投与量は、使用される式Ｉの化合物、投与の態様及び所望す
る治療に依存して変化するであろう。しかしながら、一般的には、満足のいく結
果は、約0.5mg〜約1000mg、好ましくは約１mg〜約500mgの用量の式Ｉの化合物を
、任意に持効性形で１週当たり１〜５回、便利には投与することにより得られる
。通常、経口投与のために適切な投与形は、医薬キャリヤー又は希釈剤と混合
される、約0.5mg〜約1000mg、好ましくは約１mg〜約500mgの式Ｉの化合物を含ん
で成る。
式Ｉの化合物は、医薬として許容される酸付加塩の形、又は可能な場合、金属
塩又は低級アルキルアンモニウム塩として投与され得る。そのような塩の形態は
、遊離塩基形と同じ活性の程度をほぼ示す。
本発明はまた、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩を含んで成る医
薬組成物にも関し、そして通常、そのような組成物はまた、医薬的キャリヤー又
は希釈剤も含む。本発明の化合物を含む組成物は従来の技法により調製され、そ
して従来の形、たとえばカプセル、錠剤、溶液又は懸濁液の形で存在する。
使用される医薬的キャリヤーは、従来の固体又は液体キャリヤーであり得る。
固体キャリヤーの例は、ラクトース、石膏、スクロース、タルク、ゼラチン、寒
天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸である。
液体キャリヤーの例はシロップ、ピーナッツ油、オリーブ油及び水である。
同様に、キャリヤー又は希釈剤は、当業界において知られているいづれかの遅
延性材料、たとえばグリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレート
を単独で含み、又はワックスと共に混合して含むことができる。
経口投与のための固体キャリヤーが使用される場合、その調製物は錠剤化され
、粉末又はペレット形でハードゼラチンカプセルに入れられ、又はそれはトロー
チ又はロゼンジの形で存在することができる。固体キャリヤーの量は、広く変化
するであろうが、しかし通常、約25mg〜約１ｇであろう。液体キャリヤーが使用
される場合、その調製物はシロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル又
は滅菌された注射用液体、たとえば水性又は非水性液体懸濁液又は
溶液の形で存在することができる。
一般的に、本発明の化合物は、単位投与量当たり活性成分50〜200mg及び医薬
的に許容できるキャリヤーを含んで成る単位用量形で分散される。
本発明の化合物の用量は、患者、たとえばヒトに薬物として投与される場合、
１〜500mg／日、たとえば用量当たり約100mgである。
従来の錠剤化技法により調製され得る典型的な錠剤は、次のものを含む：コア
活性化合物（遊離化合物又はその塩として） 100mg
コロイド状二酸化珪素（AreosilR） 1.5mg
セルロース、微結晶（AvicelR） 70mg
変性されたセルロースガム（Ac-Di-SolR） 7.5mg
ステアリン酸マグネシウム被膜
HPMC 約9mg*
MywacettR9-40T 約0.9mg
*フィルム被膜のための可塑剤として使用されるアシル化されたモノグリセリ
ド。
投与路は、適切な又は所望の作用部位に活性化合物を効果的に輸送するいづれ
かの路、たとえば経口、非経口、たとえば経皮、鼻腔内、眼用溶液又は軟膏であ
り得、経口路が好ましい。
実施例
式Ｉの化合物の調製方法を次の実施例にさらに例示するが、しかしながら、こ
れらの実施例は本願を限定するものではない。
今後、TLCは薄層クロマトグラフィーであり、そしてTHFはテトラヒドロフラン
であり、CDCl3は重水素クロロホルムであり、そしてDMSO-d6はヘキサ重水素ジメ
チルスルホキシドである。化合物の構造は、元素分析又はNMRのいづれかにより
確かめられ、ここで標記化合物の特徴的な陽子に割り当てられるピークが適切な
場合、提供される。NMRシフト（δ）はパートパーミリオン（ppm）で与えられる
。M.P.は融点であり、そして℃で与えられる。カラムクロマトグラフィーは、Me
rckシリカゲル60（Art．9385）上で、W.C.Still et al，J.Org.Chem．1978，43
，2923-2925により記載される技法を用いて実施された。出発材料として使用さ
れる化合物は、既知の化合物又はそれ自体既知の方法により容易に調製され得る
化合物のいづれかである。
例 １
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼ
ピン−５−イル）エトキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩
水素化ナトリウム（0.40ｇ、0.010モル、60％油状分散体）及び無水ジブチル
エーテル（30ml）中、10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン（
1.95ｇ、0.010モル）の混合物を、窒素雰囲気下で3.5時間、還流温度で加熱した
。その反応混合物を100℃に冷却し、そしてビス−２−クロロ−エチルエーテル
（4.7ml）を添加し、そしてその混合物を還流温度で16時間、加熱した。その反
応混合物を冷却し、そして水（50ml）を添加した。
前記混合物をトルエン（100ml）により抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で蒸発し、２−クロロ−１−（２−（10，11
−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−イル）エトキシ）エタン
を含む油状残渣2.8ｇを得た
。この油状物に、エチル（Ｒ）−３−ピペリジンカルボキシレート（3.0ｇ、0.0
19モル）を添加し、そしてその混合物を150℃で1.5時間、加熱した。その反応混
合物を80℃に冷却し、そしてトルエン（100ml）を添加した。次に、その混合物
を室温に冷却し、そして水（100ml）中、炭酸カリウム（1.4ｇ）の溶液を添加し
た。相を分離し、そして有機相を水、酢酸ナトリウム水溶液（pH５）及びクエン
酸水溶液（pH５）により連続的に洗浄した。次に、有機相を５％クエン酸水溶液
（50ml）により抽出した。酸性（pH１）水性抽出物を、トルエン（２×50ml）に
より洗浄し、そして次に、４Ｎの水酸化ナトリウム溶液をpH６〜７まで添加した
。その水性混合物をトルエンにより抽出し、そして有機抽出物を木炭により処理
し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥せしめた。溶媒を真空下で蒸発し、2.1ｇ（5
0％）の（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，
ｆ〕アゼピン−５−イル）エトキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチ
ルエステルを油状物として得た。TLC：rf＝0.20（SiO2；ｎ−ヘプタン／THF＝７
：３）。
上記エステルをエタノール（10ml）に溶解し、そして12Ｎの水酸化ナトリウム
溶液（1.25ml）を添加した。その混合物を室温で４時間、撹拌した。濃塩酸溶液
を、pH１まで添加した。ジクロロメタン（300ml）を添加し、続いて、固体材料
が溶解されるまで水を添加した。相を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウム上
で乾燥せしめた．溶媒を真空下で蒸発し、残渣を得、これをアセトンと共に再蒸
発し、そして次に、アセトンから再結晶化せしめた。これは標記化合物1.4ｇ（6
5％）を付与した。
M.P．185−186°。C24H31ClN2O3・1/4H2Oについての
計算値：C，66.9％；H，7.3％：Cl，8.2％；N，6.5％；
実測値：C，67.0％；H，7.5％；Cl，8.2％；N，6.3％。
例 ２ａ
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（10Ｈ−フェノチアジン−10−イル）エトキシ）エチ ル）−３−ピペラジンカルボン酸塩酸塩
フェノチアジン（3.8ｇ、 19mモル）を、無水ジブチルエーテル（25ml）中、
水素化ナトリウム（0.92ｇ、23ｍモル、60％油状分散体）の懸濁液に窒素雰囲気
下で添加した。その混合物を135℃で１時間、加熱し、そして次に約100℃に冷却
した。２−（２−（（テトラヒドロ−２−ピラニル）オキシ）エトキシ）エチル
クロリド（８ｇ、38ｍモル）を分けて添加し、そしてその混合物を110℃で一晩
加熱した。その混合物を水（250ml）中に注ぎ、そしてジクロロメタン（３×50m
l）及びジエチルエーテル（50ml）により抽出した。組合された有機抽出物をブ
ラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥せしめた。溶媒を真空下で
蒸発し、油状物を得、これを、溶離剤としてジクロロメタンを用いてカラムクロ
マトグラフィーにゆだねた。適切な画分の収集は、3.9ｇの粗10−（２−（２−
（（テトラヒドロ−２−ピラニル）オキシ）エトキシ）エチル）−10Ｈ−フェノ
チアジンを付与した。TLC：rf＝0.72（SiO2；ジクロロメタン／メタノール＝19
：１）。
粗10−（２−（２−（（テトラヒドロ−２−ピラニル）オキシ）エトキシ）エ
チル）−10Ｈ−フェノチアジン（3.8ｇ、10ｍモル）、２−プロパノール（50ml
）及び４Ｍの硫酸水溶液（８ml）の混合物を60℃で３時間、加熱し、そして次に
室温で放置した。その反応混合物を、水（500ml）及び４Ｎの水酸化ナトリウム
溶液（17ml）の混合物中に注いだ。その混合物をジエチルエーテル（150ml）に
より抽出し、そして有機抽出物をブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム
上で乾燥せしめた。溶媒を真空下で蒸発し、1.5ｇの粗２−（２−（10Ｈ−フェ
ノチアジン−10−イル）エトキシ）エタノールを
得た。TLC：rf＝0.52（SiO2；ジクロロメタン／メタノール＝19：１）。
窒素雰囲気下に置かれた、上記アルアール（1.5ｇ、5.2mモル）、トリエチル
アミン（1.8ml）及びトルエン（20ml）の十分に撹拌された混合物を、氷浴上で
冷却した。トルエン（５ml）中、塩化メタンスルホニル（1.5ｇ、10.4ｍモル）
の溶液を15分以内で添加した。撹拌を氷浴上で45分間続け、そして次に、室温で
30分間続けた。水（15ml）を添加し、そしてその混合物を室温で15分間撹拌した
。相を分離し、そして水性相をトルエン（20ml）により抽出した。組合された有
機抽出物を、５％炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインにより洗浄し、そして次に
硫酸ナトリウム上で乾燥せしめた。溶媒を真空下で蒸発し、油状物を得、これを
トルエン（30ml）に溶解した。この溶液に、炭酸カリウム（2.5ｇ、18.3mモル）
及びエチル（Ｒ）−３−ピペリジンカルボキシレートタルトレート（3.2ｇ、10.
4ｍモル）を添加し、そしてその懸濁液を還流温度で３日間加熱した。冷却され
た反応混合物を濾過し、そして固形物を少量のトルエンにより洗浄した。溶媒を
濾液から真空下で蒸発せしめ、残渣を得、これを酢酸エチル（30ml）及び水（30
ml）の混合物に溶解した。酒石酸の34％水溶液を、pH４まで添加した。相を分離
し、そして水性相を酢酸エチル（15ml）により抽出した。その組合された有機相
に、水（10ml）及び酒石酸の34％水溶液（3.5ml）を添加した。相を分離し、そ
して有機相を、水（10ml）及び酒石酸の34％水溶液（２ml）の混合物により抽出
した。酸性水性相を組合し、そして酢酸エチル（15ml）により洗浄した。すべて
の有機相を捨て、そしてその酸性水性相に、酢酸エチル（50ml）及び水（50ml）
を添加した。４Ｎの水酸化ナトリウム溶液をpH8.5まで添加し、そして相を分離
した。水性相を酢酸エチル（15ml）により抽出し、そして組合された有機相
をブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥せしめた。溶媒を真空
下で蒸発し、0.8ｇの（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（10Ｈ−フェノチアジン−10−
イル）エトキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルを油状物
として得た。TLC：rf＝0.20（SiO2；ジクロロメタン／メタノール／酢酸＝20：
２：１）。
上記エステル（0.8ｇ、1.8ｍモル）をエタノール（15ml）に溶解し、そして４
Ｎの水酸化ナトリウム溶液（２ml）を添加した。その混合物を室温で４時間、激
しく撹拌した。溶媒を真空下で蒸発し、油状残渣を得た。ジクロロメタン（100m
l）を添加し、そしてその混合物を氷浴上で冷却した。濃塩酸溶液（１ml）を添
加した。その混合物を数分間、激しく撹拌し、そして相を分離した。有機相を硫
酸ナトリウム上で乾燥せしめ、そして溶媒を真空下で蒸発した。残渣をジクロロ
メタンと共に再蒸発し、ジクロロメタンに溶解し、そして４℃で一晩放置した。
形成される固形物を濾過により単離し、標記化合物0.6ｇを固体として得た。
M.P．188−189℃。C22H27ClN2O3Sについての、
計算値：C，60.7％；H，6.3％；N，6.4％；
実測値：C，60.4％；H，6.3％；N，6.3％。
次の化合物を類似する方法により調製した。
例 ２ｂ
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（10Ｈ−フェノキサジン−10−イル）エトキシ）エチ ル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩
上記アルカリ加水分解に類似する加水分解の後、ジクロロメタン抽出物を硫酸
ナトリウム上で乾燥せしめ、そして真空下で蒸発した。気泡性残渣をアセトン下
で還流温度に加熱し、冷却し、濾過し、そして乾燥せしめ、標記化合物1.7ｇを
固体として得た。
M.P．161−164℃。C22H28ClN2O4についての、
計算値：C，63.1％；H，6.5％；N，6.7％；
実測値：C，63.1％；H，6.6％；N，6.4％。
例 ２ｃ
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（２−クロロ−10Ｈ−フェノチアジン−10−イル）エ トキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩
上記アルカリ加水分解に類似する加水分解の後、ジクロロメタン抽出物を硫酸
マグネシウム上で乾燥せしめ、そして真空下で蒸発した。気泡性残渣をアセトン
下で加熱し、冷却し、濾過し、そして乾燥せしめ、標記化合物2.3ｇを非晶性固
体として得た。
M.P.75℃。C22H25ClN2O3SHCl・H2Oについての、
計算値：C，54.2％；H，5.8％；N，5.8％；
実測値：C，54.8％；H，5.7％；N，5.5％。
例 ２ｄ
（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−（２−（トリフルオロメチル）−10Ｈ−フェノチアジ
ン−10−イル）エトキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩
上記アルカリ加水分解に類似する加水分解の後、ジクロロメタン抽出物を硫酸
マグネシウム上で乾燥せしめ、そして真空下で蒸発した。残渣をアセトンにより
２度再蒸発し、そしてアセトン（20ml）に溶解し、そして結晶化のために放置し
た。形成される固形物を濾過により単離し、そして乾燥せしめ、非晶性固体とし
て標記化合物1.9ｇを得た。
M.P．115℃。C23H26ClF3N2O3Sについての、
計算値：C，54.9％；H，5.2％；N，5.6％；
実測値：C，54.7％；H，5.4％；N，5.4％。1
H NMR(DMSO-d6)δ4.20(t，2H)。
例 ２ｅ
（Ｒ）−１−（２−（２−（５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−イル）エ トキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩
M.P．169℃。C24H29ClN2O3についての、
計算値：C，67.2％；H，6.8％；N，6.5％；Cl，8.3％；
実測値：C，66.9％；H，6.9％；N，6.3％；Cl，8.1％。
例 ２ｆ
（Ｒ）−１−（２−（２−（２，８−ジブロモ−10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベ
ンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−イル）エトキシ）エチル）−３−ピペリジンカル ボン酸塩酸塩
M.P．163-164℃。C24H29Br2ClN2O3についての、
計算値：C，49.0％；H，5.0％；N，4.8％；
実測値：C，48.8％；H，5.2％；N，4.6％。
例 ２ｇ
（Ｒ）−１−（２−（２−（10，11−ジヒドロ−３−フルオロ−５Ｈ−ジベンズ
〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−イル）エトキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン 酸塩酸塩
非晶性固体。C24H30ClFN2O3・C3H6Oについての、
計算値：C，64.0％：H，7.2％；N，5.5％；Cl，7.0％；
実測値：C，63.5％；H，7.1％；N，5.7％；Cl，7.1％。
例 ２ｈ
（Ｒ）−１−（２−（２−（２，８−ジフルオロ−10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジ
ベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−イル）エトキシ）エチル）−３−ピペリジンカ ルボン酸塩酸塩
M.P．153−155℃。C24H29ClF2N2O3・1/4H2Oについての、
計算値：C，61.1％；H，6.3％；N，5.9％；
実測値：C，61.5％；H，6.5％；N，5.9％。
例 ２ｉ
（Ｒ）−１−（２−（２−（３−クロロ−10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔
ｂ，ｆ〕アゼピン−５−イル）エトキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸 塩酸塩
非晶性固体。1H NMR(DMSO-d6)δ3.50(t，2H）；3.58(t，2H）；3.92(t，2H）。
例 ３ａ
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シク
ロヘプテン−５−イリデン）エトキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩 酸塩
無水THF（100mｌ）中、10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロ
ヘプテン−５−オン（9.4ｇ、0.045モル）の溶液を窒素雰囲気下に置いた。THF
（100ml、0.5Ｍ）中、臭化ビニルマグネシウムの溶液を、30〜35℃で反応温度を
維持するような速度で添加した。添加の完結後、混合物を50〜60℃で1.5時間加
熱した。その反応混合物を氷浴上で冷却し、そして水（50ml）中塩化アンモニウ
ム（10ｇ）溶液を注意して添加した。ジエチルエーテル（100ml）を添加し、そ
して相を分離した。水性相をジエチルエーテル（100ml）により抽出し、そして
組合された有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥せしめた。溶媒を真空下で蒸発し、
残渣を得、これをジクロロメタンにより２度、再蒸発し、粗５−エテニル−10，
11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−オール11.8ｇを
得た。
上記粗アルコール（9.2ｇ）をジクロロメタン（100ml）に溶解し、そしてその
混合物を氷浴上に置いた。ジクロロメタン（50ml）中、臭化トリメチルシリル（
6.6ｇ、0.043モル）の溶液を30分以内に滴下した。添加の完結後、混合物を室温
で45分間撹拌し、氷水（50ml）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（200ml）を
添加した。相を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥せしめた。溶媒
を真
空下で蒸発し、残渣を得、これをシクロヘキサンにより再蒸発した。これは粗５
−（２−ブロモエチリデン）−10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シ
クロヘプテン10.５ｇを付与した。
ヘキサン（12ml、2.5Ｍ）中、ｎ−ブチルリチウムの溶液を、窒素雰囲気下で
氷冷却されたエチレングリコール（25ml）に滴下した。添加の完結後、混合物を
室温で30分間撹拌した。シクロヘキサン（20ml）中、上記粗臭化物（7.1ｇ）の
溶液を一部づつ添加し、そしてヘキサンを強い窒素流及び激しい撹拌により除去
した。次に、その反応混合物を室温で68時間撹拌した。水（30ml）を添加し、そ
してその混合物を酢酸エチル（３×50ml）により抽出した。組合された有機抽出
物を硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、そして溶媒を真空下で蒸発した。油状残渣
を、溶離剤としてTHF及びｎ−ヘプタンの混合物（３：７）を用いてシリカゲル
（150ｇ）上でのカラムクロマトグラフィー処理にゆだねた。適切な画分の収集
は、油状物として2.4ｇの５−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチリデン）
−10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテンを得た。TLC：r
f＝0.18（SiO2；THF／ｎ−ヘプタン＝３：７）。
無水THF（40ml）中、上記アルコール（3.7ｇ、13.2mモル）の溶液を、窒素雰
囲気下に配置し、そして氷浴上に置いた。ヘキサン（3.7ml、2.5Ｍ）中、ｎ−ブ
チルリチウムの溶液を滴下し、そしてその混合物をさらに15分間撹拌した。ｐ−
トルエンスルホニルクロリド（2.5ｇ、13.2ｍモル）を一部づつ添加し、そして
その混合物を氷浴上で１時間、撹拌した。溶媒を、20℃以下にその槽を保持しな
がら真空下で蒸発した。残渣をアセトン（25ml）に溶解し、そしてエチル（Ｒ）
−３−ピペリジンカルボキシレート（3.1ｇ、19.8ｍモル）及び炭酸カリウム（3
.3ｇ、24.0ｍモル）を添加した。その混合物を室温で140時間撹拌した。混合物
を濾過し、そして溶媒を真空下で
蒸発した。油状残渣を、溶離剤として酢酸エチル及びｎ−ヘプタンの混合物（１
：１）を用いてシリカゲル（200ｇ）上でのカラムクロマトグラフィー処理にゆ
だねた。適切な画分の収集は、油状物として1.7ｇの（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−
（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン
）エトキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルを得た。TLC
：rf＝0.19（SiO2；酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１：１）。
上記エステル（1.7ｇ、4.1ｍモル）をエタノール（15ml）に溶解し、そして４
Ｎの水酸化ナトリウム溶液（3.5ml）を添加した。その混合物を室温で５時間激
しく撹拌した。ジクロロメタン（300ml）を添加し、続いて４Ｎの塩酸溶液をpH
１まで添加した。その混合物を数分間、激しく撹拌し、そして相を分離した。有
機相を硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、そして溶媒を真空下で蒸発した。残渣を
アセトンにより２度、酢酸エチルにより１度及びジエチルエーテルにより１度、
再蒸発し、アセトンから再結晶化される固形物として標記化合物1.7gを得た。
M.P．157-159℃。C25H30ClNO3についての、
計算値：C，70.2％；H，7.1％；N，3.3％；
実測値：C，70.1％；H，7.1％；N，3.2％。
例３ａに記載されるのと類似する方法により、次の化合物を調製した。
例 ３ｂ
Ｅ／Ｚ−（Ｒ）−１−（２−（２−（３−クロロ−10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジ
ベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）エトキシ）エチル）−３−ピ ペリジンカルボン酸塩酸塩
非晶性固体。C25H30Cl2NO3・H2Oについての、
計算値：C，62.5％；H，6.5％；N，2.9％；
実測値：C，62.7％；H，6.5％；N，2.7％。1
H NMR(DMSO-d6)δ少々の異性体：6.02(t，1H，−CH＝)；大部分の異性体：6.05
(t，1H，−CH＝)。
例 ４
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シク
ロヘプテン−５−イル）エトキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩
例３で調製された酸（0.2ｇ、0.5ｍモル）をメタノール（10ml）に溶解し、そ
して炭素上10％パラジウム触媒（50％水性ペースト）の存在下で室温で16時間、
水素雰囲気下で撹拌した。その混合物を濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発し、
油状残渣を得、これをアセトンから再蒸発し、そして次にアセトン（10ml）から
結晶化せしめた。これは標記化合物0.13ｇ（65％）を得た。
M.P．147−148℃。1H NMR(DMSO-d6)δ4.24(brs，1H)。
例 ５
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シク
ロヘプテン−５−イリデン）エトキシ）−１−プロピル）−３−ピペリジンカル ボン酸塩酸塩
ヘキサン（16.8ml、2.5Ｍ）中、ｎ−ブチルリチウムの溶液を、窒素雰囲気下
で氷冷却されたプロピレングリコール（25ml）に滴下した。添加の完結後、混合
物を室温で15分間撹拌した。粗５−（２−ブロモエチリデン）−10，11−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン（10.1ｇ、例３ａに記載のように
して調製された）を一部づつ添加し、そしてその反応混合物を室温で42時間撹拌
した。水（40ml）を添加し、そして混合物を酢酸エチル（３×75ml）により抽出
した。組合された有機抽出物を水（15ml）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、そして溶媒を真空下で蒸発した。
油状残渣を、溶離剤としてTHF及びｎ−ヘプタンの混合物（３：７）を用いてシ
リカゲル（200ｇ）上でのカラムクロマトグラフィー処理にゆだねた。適切な画
分の収集は、油状物として4.2ｇの５−（２−（３−ヒドロキシプロピルオキシ
）エチリデン）−10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン
を得た。TLC：rf＝0.18（SiO2；THF／ｎ−ヘプタン＝３：７）。
無水THF（30ml）中、上記アルコール（4.2ｇ、14.3mモル）の溶液を、窒素雰
囲気下に配置し、そして氷浴上に置いた。ヘキサン（5.7ml、2.5Ｍ）中、ｎ−ブ
チルリチウムの溶液を15分以内に滴下し、そしてその混合物をさらに15分間撹拌
した。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（2.7ｇ、14.0ｍモル）を一部づつ添加
し、そしてその混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を、氷浴温を維持しながら
真空下で蒸発した。油状残渣をアセトン（25ml）に溶解し、そしてエチル（Ｒ）
−３−ピペリジンカルボキシレート（3.3ｇ、21.0ｍモル）及び炭酸カリウム（3
.5ｇ、25.0ｍモル）を添加した。その混合物を室温で120時間撹拌した。その混
合物を濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発した。油状残渣を、溶離剤として酢酸
エチル及びｎ−ヘプタンの混合物（２：３）を用いて、シリカゲル上でのカラム
クロマトグラフィー処理にゆだねた。適切な画分の収集は、油状物として3.0ｇ
の（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シ
クロヘプテン−５−イリデン）エトキシ）−１−プロピル）−３−ピペリジンカ
ルボン酸エチルエステルを得た。TLC：rf＝0.19（SiO2；酢酸エチル／ｎ−ヘプ
タン＝１：１）。
上記エステル（2.5ｇ、5.8ｍモル）をエタノール（15ml）に溶解し、そして４
Ｎの水酸化ナトリウム（4.3ml）を添加した。混合物を室温で５時間、激しく撹
拌した。４Ｎの塩酸溶液をpH１まで添加し、続いてジクロロメタン（400ml）を
添加した。その混合物を数分間
、激しく撹拌し、そして相を分離した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そ
して溶媒を真空下で蒸発した。残渣をアセトンにより２度、酢酸エチルにより１
度蒸発し、アセトン（15ml）に溶解し、そして結晶化のために放置した。これは
固形物として標記化合物1.9ｇを付与した。
M.P.78−80℃。C26H32ClNO3・3/4H2Oについての、
計算値：C，68.6％；H，7.4％；N，3.1％；Cl，7.8％；
実測値：C，68.3％；H，7.3％；N，3.0％；Cl，7.8％。
例 ６
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シク
ロヘプテン−５−イル）エトキシ）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン 酸塩酸塩
例５で調製された酸（0.5ｇ、1.1ｍモル）をメタノール（15ml）に溶解しそし
て炭素上10％パラジウム触媒（50％水性ペース）の存在下で、室温で８時間、水
素雰囲気下で撹拌した。混合物を濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発し、油状残
渣を得、これをアセトンから再蒸発し、そして次にアセトン及び酢酸エチルの混
合物から結晶化した。これは、非晶性固体として標記化合物0.3ｇ（60％）を得
た。
M.P.80−81℃。1H NMR(DMSO-d6)δ4.21(brs，1H)。
例 ７ａ
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロ
ヘプテン−５−イリデン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン 酸塩酸塩
ピリジン（60ml）中、10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘ
プテン−５−オン（9.4ｇ、45ｍモル）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（6.3ｇ、
90ｍモル）の混合物を、還流温度で48時間
加熱した。ヒドロキシルアミン（6.3ｇ、90ｍモル）の追加の部分を添加し、そ
して還流温度での加熱をさらに24時間続けた。反応混合物を冷却し、そして溶媒
を真空下で蒸発し、油状残渣を得、これを酢酸エチル（100ml）及び10％クエン
酸水溶液（100ml）の混合物に溶解した。相を分離し、そして水性相を酢酸エチ
ル（50ml）により抽出した。組合された有機相をクエン酸水溶液（50ml）により
抽出した。分離された有機相をブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上
で乾燥せしめた。溶媒を真空下で蒸発し、固体残渣を得、これをシクロヘキサン
から再結晶化した。これは固体としてオキシム誘導体5.4ｇを得た。TLC：rf＝0.
61（SiO2；ジクロロメタン／メタノール＝19：１）。
上記オキシム誘導体（1.0ｇ、4.5ｍモル）、テトラブチルアンモニウムブロミ
ド（0.15ｇ、0.5ｍモル）及び１，２−ジブロモエタンの氷冷却された混合物に
、12Ｍの水酸化ナトリウム溶液（５ml）を添加した。その反応混合物を4.5時間
激しく撹拌した。２Ｍの塩酸溶液（50ml）及びジエチルエーテル（25ml）を添加
した。相を分離し、そして水性相をジエチルエーテル（25ml）により抽出した。
組合された有機相を５％炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインにより洗浄し、そし
て硫酸ナトリウム上で乾燥せしめた。溶媒を真空下で蒸発し、残渣を得、これを
エタノール、トルエン、メタノール及びジクロロメタンにより連続的に再蒸発し
た。これは、油状物として1.4ｇの粗２−（（（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベ
ンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）アミノ）オキシ）エチルブロミ
ドを得た。TLC：rf＝0.65（SiO2；ジクロロメタン）。
メチルイソブチルケトン（40ml）中、２−（（（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジ
ベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）アミノ）オキシ）エチルブロ
ミド（1.4ｇ、4.2ｍモル）の溶液に、炭酸
カリウム（4.7ｇ、34ｍモル）及びエチル（Ｒ）−３−ピペリジンカルボキシレ
ートタルトレート（2.6ｇ、8.5ｍモル）を添加し、そしてそ懸濁液を還流温度で
３日間、加熱した。冷却された反応混合物を濾過し、そして溶媒を濾液から真空
下で蒸発した。油状残渣を、酢酸エチル（50ml）及び水（50ml）の混合物に溶解
した。34％の酒石酸水溶液をpH４まで添加した。相を分離し、そして水性相を酢
酸エチル（25ml）により抽出した。組合された有機相を34％酒石酸水溶液（２×
５ml）により抽出し、そして有機抽出物を捨てた。酸性水性相を組合し、水によ
り３倍に希釈し、そして酢酸エチル（40ml）を添加した。４Ｎの水酸化ナトリウ
ム溶液をpH７まで添加し、そして相を分離した。有機相をブラインにより洗浄し
、そして硫酸ナトリウム上で乾燥せしめた。溶媒を真空下で蒸発し、油状物とし
て１ｇの（Ｒ）−Ｎ−（２−（（（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ
〕シクロヘプテン−５−イリデン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジン
カルボン酸エチルエステルを得た。TLC：rf＝0.39（SiO2；ジクロロメタン／メ
タノール／酢酸＝20：２：１）。
上記エステル（1.0ｇ、3.0ｍモル）をエタノール（25ml）に溶解し、そして４
Ｎの水酸化ナトリウム溶液（3.4ml）を添加した。その混合物を室温で22時間激
しく撹拌した。溶媒を真空下で蒸発し、油状残渣を得た。ジクロロメタン（75ml
）を添加し、そして混合物を氷浴上で冷却した。濃塩酸溶液（1.6ml）を添加し
た。その混合物を数分間激しく撹拌し、そして相を分離した。有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥せしめ、そして溶媒を真空下で蒸発した。残渣をジクロロメタン
により３度及びアセトンにより１度、再蒸発し、発泡体として標記化合物0.95ｇ
を得た。
M.P．119℃。1H NMR(DMSO-d6)δ4.5−4.6(m，2H)。
例７ａに記載される類似方法により、次の化合物を調製した。
例 ７ｂ
（Ｒ）−１−（２−（（（３−クロロ−10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ
，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリ ジンカルボン酸塩酸塩
M.P．208−210℃。1H NMR(DMSO-d6)δ4.55(brs，2H，−OCH2−)。
例 ７ｃ
（Ｒ）−１−（２−（（（３，７−ジクロロ−10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベン
ゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）アミノ）オキシ）エチル）−３− ピペリジンカルボン酸塩酸塩
M.P．143-144℃。C23H26Cl3N2O3についての、
計算値：C，57.1％；H，5.2％；N，5.8％；
実測値：C，57.5％；H，5.6％；N，5.5％。
例 ８
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘ
プテン−５−イリデン）メトキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩
ジクロロメタン（100ml）中、10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕
シクロヘプテン−５−カルボキシアルデヒド（11.3ｇ、51ｍモル、Acta Chem.Sc
and．1978，B33，100-103に記載されるような類似手段により調製される）及び
テトラブチルアンモニウムブロミド（1.64ｇ、5.1ｍモル）の溶液に、１，２−
ジブロモエタン（62ml）及び12Ｍの水酸化ナトリウム溶液（100ml）を添加した
。その反応混合物を一晩激しく撹拌し、そしてジクロロメタン（100ml）を添加
した。相を分離し、そして水性相をジクロロメタン（100ml）により抽出した。
組合された有機相を0.2Ｍの塩酸溶液（100ml）、
ブライン（25ml）により洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥せしめた。溶
媒を真空下で蒸発し、14.1ｇの２−（（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ
，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）メトキシ）エチルブロミドを得た。TLC
：rf＝0.48（SiO2；酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１：４）。
アセトン（100ml）中、２−（（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ
〕シクロヘプテン−５−イリデン）メトキシ）エチルブロミド（14.0ｇ、42.5ｍ
モル）の溶液に、炭酸カリウム（23.5ｇ、170ｍモル）、ヨウ化カリウム（0.7ｇ
）及びエチル（Ｒ）−３−ピペリジンカルボキシレートタルトレート（19.6ｇ、
64ｍモル）を添加した。その懸濁液を室温で３時間撹拌した。その反応混合物を
濾過し、そして溶媒を濾液から真空下で蒸発した。油状残渣を酢酸エチル（150m
l）に溶解した。34％酒石酸水溶液（100ml）を添加し、そしてpHを2.5に４Ｍの
水酸化ナトリウム水溶液により調節した。相を分離し、そして有機相を炭酸水素
ナトリウムの2.5％水溶液（100ml）及び５％炭酸水素ナトリウム水溶液（25ml）
により洗浄した。組合された水性相を酢酸エチル（100ml）により抽出した。組
合された有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥せしめた。溶媒を真空下で蒸発し、
油状物として12.0ｇの（Ｒ）−Ｎ−（２−（（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベン
ゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）メトキシ）エチル）−３−ピペリ
ジンカルボン酸エチルエステルを得た。TLC：rf＝0.45（SiO2；ジクロロメタン
／メタノール／酢酸＝20：２：１）。
上記エステル（2.0ｇ、4.9ｍモル）をエタノール（20ml）に溶解し、そして４
Ｎの水酸化ナトリウム溶液（4.9ml）を添加した。その混合物を50℃で２時間、
撹拌した。水（10ml）を添加し、そしてエタノールを真空下で蒸発し、水性残渣
を得た。４Ｍの塩酸水溶液（6
.2ml）を添加し、続いてジクロロメタン（50ml）を添加した。相を分離し、そし
て水性相をジクロロメタン（50ml）により抽出した。組合された有機相を水（10
ml）により洗浄し、そして次に、硫酸マグネシウム上で乾燥せしめた。溶媒を真
空下で蒸発し、そして残渣を真空下で乾燥せしめ、固体として標記化合物1.71ｇ
を得た。
M.P．111-114℃（分解）。C24H28ClNO3・1/2H2Oについての、計算値：C，70.6％
；H,7.2％；N，3.3％；Cl，4.2％；
実測値：C，70.2％；H，7.0％；N，3.2％；Cl，4.5％。
例 ９
Ｎ−（２−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテ
ン−５−イル）エトキシ）エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリ ジンカルボン酸塩酸塩
ジオキサン（25ml）中、５−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチリデン）
−10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン（2.4ｇ、8.2ｍ
モル、例３に記載のようにして調製される）の溶液を、炭素上10％パラジウム触
媒（50％水性ペースト）の存在下で室温で16時間、10atmで水素添加した。その
混合物を濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発し、油状残渣を得、これを四塩化炭
素から再蒸発した。これは油状物として2.2ｇの２−（２−（10，11−ジヒドロ
−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）エトキシ）エタノール
を得た。
無水THF（20ml）中、上記アルコール（2.2ｇ、7.4ｍモル）の溶液を窒素雰囲
気下に配置し、そして氷浴上に置いた。ヘキサン（3.0ml、2.5Ｍ）中、ｎ−ブチ
ルリチウムの溶液を滴下し、そしてその混合物をさらに15分間撹拌した。塩化メ
タンスルホニル（0.85ｇ、7.4ｍモル）を一部づつ添加し、そしてその混合物を
氷浴上で45分間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発し、そして残渣をアセトン（25ml
）
に溶解した。エチル１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシレ
ート塩酸塩（1.5ｇ、7.8ｍモル）及び炭酸カリウム（2.5ｇ、18ｍモル）を添加
した。混合物を還流温度で16時間、撹拌した。混合物を濾過し、そして溶媒を真
空下で蒸発した。油状残渣を、溶離剤として酢酸エチル及びｎ−ヘプタンの混合
物（１：１）を用いてシリカゲル（150ｇ）上でのカラムクロマトグラフィー処
理にゆだねた。適切な画分の収集は、油状物として1.3ｇのＮ−（２−（２−（1
0，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）エト
キシ）エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸エチ
ルエステルを得た。TLC：rf＝0.14（SiO2；酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１：１
）。
上記エステル（1.3ｇ、3.1ｍモル）をエタノール（10ml）に溶解し、そして４
Ｎの水酸化ナトリウム溶液（2.3ml）を添加した。その混合物を室温で４時間撹
拌した。４Ｎの塩酸溶液をpH１まで添加した。ジクロロメタン（400ml）を添加
し、そして混合物を数分間激しく撹拌し、そして相を分離した。有機相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥せしめ、そして溶媒を真空下で蒸発した。残渣をアセトンによ
り再蒸発し、アセトン（50nl）に溶解し、そして結晶化のために放置した。これ
は固体として標記化合物0.45ｇを得た。
M.P．154-155℃。C25H30ClNO3についての、
計算値：C，70.2％；H，7.1％；N，3.3％；Cl，8.3％；
実測値：C，70.1％；H，7.2％；N，3.1％；Cl，8.2％。
例 10
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼ
ピン−５−イル）−１−プロピル）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン 酸塩酸塩
窒素雰囲気下で維持されている、無水ジブチルエーテル（60ml）
中、10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ａ，ｆ〕アゼピン（8.1ｇ、40mモル）
の溶液に、NaH（1.6ｇ、40mモル、60％油状分散体）を注意して添加した。反応
混合物を還流温度で４時間加熱し、そして次に、80℃に冷却した。３−ブロモ−
１−プロピルテトラヒドロ−２−ピラニルエーテル（10.7ｇ、48ｍモル）を添加
し、そしてその混合物を還流温度で16時間加熱した。その冷却された反応混合物
に、水（20ml）を添加し、そして相を分離した。有機相から、溶媒を蒸発し、そ
して残渣をMeOH（150ml）及び４ＮのHCl水溶液（50ml）の混合物に溶解した、そ
の混合物を還流温度で15分間加熱し、そして次にRTで１時間、撹拌した。水（25
0ml）を添加し、そしその混合物を酢酸エチル（２×200ml）により抽出した。組
合された有機抽出物をNa2SO4上で乾燥せしめ、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸
発した。これは、残渣を付与し、これを溶離剤としてｎ−ヘプタン及び酢酸エチ
ルの混合物（３：２）を用いてシリカゲル（200ｇ）上でのクロマトグラフィー
処理にゆだね、油状物として5.5ｇの３−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ
〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−イル）−１−プロパノールを得た。TLC：rf＝0.30（S
iO2：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１：１）。
NaH（0.40ｇ、10mモル、60％油状分散体）、３−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−
ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−イル）−１−プロパノール（2.5ｇ、10ｍモ
ル）及び無水ジブチルエーテル（25ml）の混合物を窒素雰囲気下で還流温度で16
時間撹拌した。その反応混合物を冷却し、そして２−ブロモエチルテトラヒドロ
−２−ピラニルエーテル（2.5ｇ、12mモル）を添加した。次に、その混合物を還
流温度に加熱し、そしてそこで16時間維持した。その冷却された混合物に、水（
10ml）を添加し、そして相を分離した。有機相から、溶媒を真空下で蒸発し、残
渣を得、これを溶離剤としてｎ−ヘプタン
及び酢酸エチルの混合物（７：３）を用いて、シリカゲル（200ｇ）上でのクロ
マトグラフィー処理にゆだねた。これは、1.5ｇのテトラヒドロ−２−ピラニル
中間体を付与した。TLC：rf＝0.55（SiO2；ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１：１
）。この中間体を、メタノール（30ml）及び４Ｎの塩酸水溶液（15mｌ）の混合
物に溶解し、そしてその混合物を還流温度で15分間、加熱した。反応混合物を冷
却し、そしてメタノールを真空下で蒸発した。水を添加し、そしてその混合物を
酢酸エチルにより抽出した。有機抽出物を５％炭酸水素ナトリウム溶液により洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、そして溶媒を真空下で蒸発した。これは
油状物として0.6ｇ（20％）の２−（（３−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベン
ゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−イル）−１−プロピル）オキシ）エタノールを得る
。TLC：rf＝0.33（SiO2；ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１：１）。
無水THF（15ml）中、上記アルコール（0.60ｇ、2.0ｍモル）の溶液を窒素雰囲
気下に配置し、そして次に氷浴上で冷却した。ヘキサン（0.88ml、2.5Ｍ）中、
ｎ−ブチルリチウムの溶液を10℃で滴下した。添加の完結後、その混合物を10℃
で30分間撹拌した。塩化メタンスルホニル（0.25ｇ、2.2ｍモル）を添加し、そ
してその反応混合物を室温で90分間撹拌した。揮発物を真空下で蒸発し、残渣を
得、これをアセトン（20ml）に溶解した。エチル（Ｒ）−３−ピペリジンカルボ
キシレート（0.50ｇ、3.0ｍモル）及び炭酸カリウム（0.7ｇ、５ｍモル）を添加
し、そしてその懸濁液を室温で16時間、撹拌し、そして還流温度で７時間加熱し
た。その冷却された反応混合物を濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発した。油状
残渣を、溶離剤として酢酸エチル及びｎ−ヘプタンの混合物（２：３）を用いて
、シリカゲル（150ｇ）上でのカラムクロマトグラフィー処理にゆだねた。適切
な画分の収集は、油状物として0.4ｇの（Ｒ）−Ｎ−（
２−（（３−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−イ
ル）−１−プロピル）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエス
テルを得た。
上記エステル（0.4ｇ、0.92mモル）をエタノール（10ml）に溶解し、そして４
Ｎの水酸化ナトリウム溶液（0.70ml）を添加した。その混合物を室温で４時間撹
拌した。４Ｎの塩酸溶液をpH１まで添加した。ジクロロメタン（300ml）を添加
し、そし相を分離した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、そして溶媒を
真空下で蒸発した。残渣をアセトンにより再蒸発し、酢酸エチル及びアセトンの
混合物に溶解し、そして結晶化のために放置した。これは、固体として標記化合
物0.13ｇを得た。
M.P．130−132℃。C25H33ClN2O3についての、
計算値：C，67.5％；H，7.5％；N，6.3％；
実測値：C，67.3％；H，7.7％；N，6.1％。
例 11
Ｅ／Ｚ−（Ｒ）−Ｎ−（２−（（（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ
〕シクロヘプテン−５−イル）メチレン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペ リジンカルボン酸塩酸塩
（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）
カルボキシアルデヒド（11.5ｇ、52mモル、Acta Chem.(Cand．B1979，33，100)
に記載のようにして調製される）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（7.2ｇ、103ｍ
モル）の96％エタノール（50ml）混合物を室温で２日間撹拌した。10％クエン酸
水溶液（100ml）を、酢酸エチル（100ml）と共に添加した。相を分離し、そして
有機相を、10％クエン酸水溶液（50ml）、過剰の飽和炭酸水素ナトリウム溶液及
びプラインにより連続的に洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そ
して溶媒を真空下で蒸発し、固体残渣を得
、これをシクロヘキサンから再結晶化した。これは固体として5.2ｇの（10，11
−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）カルボキシ
アルデヒドオキシムを得た。
上記オキシム誘導体（5.4ｇ、2.3ｍモル）、テトラブチルアンモニウムブロミ
ド（0.73ｇ、2.3ｍモル）及び１，２−ジブロモエタン（19.6ml）の氷冷却され
た混合物に、12Ｍの水酸化ナトリウム溶液（30ml）を添加した。その反応混合物
を1.5時間激しく撹拌した。相を分離し、そして水性相を小量のトルエンにより
抽出した。組合された有機相をトルエン（50ml）により希釈し、そしてクエン酸
水溶液（pH６）、過剰の飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインにより連続的に洗
浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、そして溶媒を真空下で蒸発
し、油状残渣を得、これをメタノール及びジクロロメタンにより連続的に再蒸発
した。これは油状物として7.8ｇの粗２−（（（（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジ
ベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）メチレン）アミノ）オキシ）エチ
ルブロミドを得た。TLC：rf＝0.62（SiO2；ジクロロメタン）。
アセトン（100ml）中、上記粗ブロミド（7.0ｇ、20ｍモル）の溶液に、炭酸カ
リウム（16.8ｇ、122mモル）及びエチル（Ｒ）−３−ピペリジンカルボキシレー
トタルトレート（12.5ｇ、41ｍモル）を添加し、そしてその懸濁液を室温で2.5
日間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発し、そして残渣を酢酸エチル（100ml）及び
水（100ml）の混合物に溶解した。相を分離し、そして水性相を酢酸エチル（50m
l）により抽出した。水（100ml）を前記組合された有機抽出物に添加し、そして
pHを34％酒石酸水溶液により４に調節した。相を分離し、そして有機相を34％酒
石酸水溶液（３×18ml）により抽出した。３回の組合された水性酒石酸抽出物を
氷水（250ml）により希釈し、そして酢酸エチル（150ml）を添加した。４Ｎの水
酸化ナトリウム水溶
液をpH７まで添加し、そして相を分離した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶
液及びブラインにより洗浄した。硫酸マグネシウム上での乾燥の後、溶媒を真空
下で蒸発し、油状物として６ｇの（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（（（10，11−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）メチレン）アミノ）
オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルを得た。TLC：rf
＝0.20（SiO2；酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１：１）。
上記エステル（5.0ｇ、12mモル）をエタノール（100ml）に溶解し、そして２
Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（27ml）を添加した。その混合物を室温で16時間撹
拌した。溶媒を真空下で蒸発し、油状残渣を得た。ジクロロメタン（160ml）を
添加し、そしてその混合物を氷浴上で冷却した。濃塩酸溶液（5.5ml）を添加し
た。その混合物を数分間激しく撹拌し、そして相を分離した。有機相を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で蒸発し、発泡体として標記化合物4.
1ｇを得た。単離された材料はＥ／Ｚ異性体の約１：５混合物から成る。
M.P．110℃。1H NMR(DMSO-d6)δ主要異性体：5.03(d，1H)，7.94(d，1H)；少量
の異性体：5.49(d，1H)，7.57(d，1H)。
例 12
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（５，６，７，１２−テトラヒドロジベンズ〔ｂ，ｇ
〕アゾシン−12−イル）エトキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩
トルエン（50ml）中、５，６，７，12−テトラヒドロジベンズ〔ｂ，ｇ〕アゾ
シン（2.5ｇ、12mモル、Chem.Pharm.Bull．1978，26．942-950に記載されるのと
類似する手段により調製される）及び２−（２−（（テトラヒドロドロ−２−ピ
ラニル）オキシ）エトキシ）エチルクロリド（3.0ｇ、14ｍモル）の溶液に、ナ
トリウムアミド（
1.50ｇ、19ｍモル、トルエンにおける50重量％懸濁液）の懸濁液を添加した。反
応混合物を還流温度で10時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、そして水（
52.5ml）を注意して添加した。相を分離し、そして水性相をトルエン（50ml）に
より抽出した。組合された有機相を水（２×15ml）、ブライン（15ml）により洗
浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥せしめた。溶媒を真空下で蒸発した。油
状残渣を、溶離剤として酢酸エチル及びｎ−ヘプタンの混合物（１：４）を用い
て、シリカゲル（150ｇ）上でのカラムクロマトグラフィー処理にゆだねた。適
切な画分の収集は3.0ｇの粗12−（２−（２−（（テトラヒドロ−２−ピラニル
）オキシ）エトキシ）エチル）−５，６，７，12−テトラヒドロジベンズ〔ｂ，
ｇ〕アゾシンを得た。TLC：rf＝0.11（SiO2；酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１：
４）。
12−（２−（２−（（テトラヒドロ−２−ピラニル）オキシ）エトキシ）エチ
ル）−５，６，７，12−テトラヒドロジベンズ〔ｂ，ｇ〕アゾシン（3.0ｇ、7.8
mモル）の溶液に、４Ｍの硫酸水溶液を添加した。その混合物を室温で18時間撹
拌した。その反応混合物を、水（150ml）及び４Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（6
.5ml）の混合物中に注いだ。酢酸エチル（100ml）を添加し、そしてpHを8.5に５
％炭酸水素ナトリウム水溶液により調節した。相を分離し、そして水性相を酢酸
エチル（50ml）により抽出した。組合された有機相をブライン（20ml）により洗
浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥せしめた。溶媒を真空下で蒸発し、そし
て残渣をジクロロメタンにより再蒸発した。これは2.1ｇの粗２−（２−（５，
６，７，12−テトラヒドロジベンズ〔ｂ，ｇ〕アゾシン−12−イル）エトキシ）
エタノールを付与した。TLC：rf＝0.39（SiO2；ジクロロメタン／メタノール＝1
9:１）。
窒素雰囲気下に置かれた、上記アルコール（1.8ｇ、６ｍモル）、トリエチル
アミン（2.5ml）及びトルエン（30ml）の混合物を氷浴上で冷却した。トルエン
（５ml）中、メタンスルホニルクロリド（1.7ｇ、12mモル）の溶液を滴下した。
撹拌を氷浴上で45分間続け、そして次に、温度を周囲温度にした。水（20ml）を
添加し、そしてその混合物を室温で15分間、撹拌した。相を分離し、そして水性
相をトルエン（20ml）により抽出した。組合された有機相を５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液により洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥せしめた。溶媒を真
空下で蒸発し、油状物を得、これをトルエン（30ml）に溶解した。この溶液に、
炭酸カリウム（2.9ｇ、21ｍモル）及びエチル（Ｒ）−３−ピペリジンカルボキ
シレートタルトレート（3.7ｇ、12ｍモル）を添加した。懸濁液を100℃で24時間
加熱し、そして次に、周囲温度に冷却した。その混合物を濾過し、そして固形物
をトルエン（20ml）により洗浄した。溶媒を真空下で蒸発し、油状残渣を得、こ
れを酢酸エチル及びｎ−ヘプタンの混合物のグラジエント（１：４〜１：１）を
用いてシリカゲル（150ｇ）上でのカラムクロマトグラフィー処理にゆだねた。
適切な画分の収集は、油状物として1.27ｇの（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（５，６
，７，12−テトラヒドロジベンズ〔ｂ，ｇ〕アゾシン−12−イル）エトキシ）エ
チル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルを付与した。TLC：rf＝0.39
（SiO2；ジクロロメタン／メタノール／酢酸＝20：２：１）。
上記エステル（1.2ｇ、2.7mモル）をエタノール（５ml）に溶解した。４Ｎの
水酸化ナトリウム水溶液（２ml）及び水（３ml）を添加した。その混合物を撹拌
しながら、50℃で１時間加熱した。水（25ml）を添加し、そしてエタノールを真
空下で蒸発した。水性残渣をジエチルエーテル（２×25ml）により抽出し、これ
を捨てた。次
に、４Ｎの塩酸水溶液（３ml）を水性相に添加し、そして得られた酸性溶液をジ
クロロメタン（２×50ml）により抽出した。組合されたジクロロメタン抽出物か
ら、溶媒を真空下で蒸発し、そして残渣をアセトンにより再蒸発した。発泡性残
渣をジエチルエーテルと共に粉砕し、非晶性固体0.71ｇを得、これを２−プロパ
ノール（35ml）から再結晶化した。真空下での乾燥の後、0.45ｇの標記化合物を
白色固体して得た。
M.P．203.5−205.5℃。C25H33ClN2O3についての、
計算値：C，67.5％；H，7.5％；N，6.3％；Cl，8.0％；
実測値：C，67.5％；H，7.7％；N，6.0％；Cl，7.9％。
例 13
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（６，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼ
ピン−５−イル）エトキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸ホルメート
窒素雰囲気下に置かれた、トルエン（50ml）中、６，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジ
ベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン(5.0ｇ、26ｍモル、Coll.Czechoslov.Chem.Commun．1
958，23．1330)及び２−（２−（（テトラヒドロ−２−ピラニル）オキシ）エト
キシ）エチルクロリド（6.4ｇ、30ｍモル）の溶液に、ナトリウムアミド（5.0ｇ
、64ｍモル、トルエン中、50重量％懸濁液）の懸濁液を添加した。その反応混合
物を還流温度で８時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、そしてトルエン（
50ml）を添加した。相を分離し、そして有機相を１Ｎの塩酸水溶液（２×100ml
）、過剰の５％炭酸水素ナトリウム水溶液及びブライン（25m1）により洗浄した
。硫酸マグネシウム上での乾燥の後、溶媒を真空下で蒸発した。油状残渣を、溶
離剤として酢酸エチル及びｎ−ヘプタンの混合物（１：４）を用いてシリカゲル
（250ｇ）上でのカラムクロマトグラフィー処理にゆだねた。適切な画分の
収集は、2.6ｇの12−（２−（２−（（テトラヒドロ−２−ピラニル）オキシ）
エトキシ）エチル）−６，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピンを
得た。TLC：rf＝0.41（SiO2；酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１：１）。
２−プロパノール（30ml）中、12−（２−（２−（（テトラヒドロ−２−ピラ
ニル）オキシ）エトキシ）エチル）−６，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，
ｅ〕アゼピン（2.9ｇ、7.9ｍモル）の溶液に、４Ｍの硫酸水溶液（６ml）を添加
した。その混合物を室温で１時間撹拌した。その反応混合物を水（100ml）及び
トルエン（25ml）の混合物中に注いだ。相を分離し、そして有機相を過剰の飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄した。酸性水性相を水性水酸化ナトリウム
によりアルカリ性にし、そしてトルエンにより抽出した。組合された有機相をブ
ラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥せしめた。溶媒を真空下
で蒸発し、2.2ｇの粗２−（２−（６，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ
〕アゼピン−５−イル）エトキシ）エタノールを得た。TLC：rf＝0.17（SiO2；
酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１：１）。
窒素雰囲気下に置かれた、上記アルコール（2.1ｇ、7.4mモル）、トリエチル
アミン（26ml）及びトルエン（30ml）の混合物を氷浴上で冷却した。トルエン（
５ml）中、メタンスルホニルクロリド（2.1ｇ、15ｍモル）の溶液を滴下した。
撹拌を氷浴上で45分間続け、そして次に、温度を周囲温度にした。水（20ml）を
添加し、そしてその混合物を室温で15分間撹拌した。相を分離し、そして有機相
を５％炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネ
シウム上で乾燥せしめた。溶媒を真空下で蒸発し、油状物を得、これをメチルイ
ソブチルケトン（40ml）に溶解した。この溶液に、炭酸カリウム（3.6ｇ、26mモ
ル）及びエチル−（Ｒ）−３
−ピペリジンカルボキシレートタルトレート（4.6ｇ、15ｍモル）を添加した。
その懸濁液を40℃で24時間、そして次に還流温度で３時間加熱した。その反応混
合物を周囲温度に冷却し、そして水（50ml）を添加した。相を分離し、そして有
機相から、溶媒を真空下で蒸発した。これは油状残渣を付与し、これを溶離剤と
して酢酸エチル及びｎ−ヘプタンの混合物（１：１）を用いてシリカゲル（125
ｇ）上でのカラムクロマトグラフィー処理にゆだねた。適切な画分の収集は、油
状物として1.0ｇの（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（６，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベ
ンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−５−イル）エトキシ）エチル）−３−ピペリジンカル
ボン酸エチルエステルを付与した。TLC：rf＝0.36（SiO2：酢酸エチル）。
上記エステル（1.0ｇ、2.4mモル）をエタノール（25ml）に溶解し、そして２
Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（4.7ml）を添加した。その混合物を撹拌しながら5
0℃で2.5時間加熱した。揮発物を真空下で蒸発し、そしてジクロロメタン（100m
l）を前記残渣に添加した。その混合物を氷浴上で冷却し、そして濃塩酸水溶液
（1.2ml）を激しく撹拌しながら滴下した。相を分離し、そして有機相を硫酸マ
グネシウム上で乾燥せしめた。溶媒を真空下で蒸発し、そして残渣をアセトンに
より数度再蒸発した。
残渣を、溶離剤としてジクロロメタン、アセトニトリル及び蟻酸の混合物（４
：４：１）を用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理により精製
した。適切な画分を集め、そして溶媒を真空下で蒸発し、残渣を得、これをｎ−
ヘプタン、ジオキサン及びジクロロメタンにより連続的に再蒸発した。これはロ
ウ状固体として0.4ｇの標記化合物を付与した。1H NMR(DMSO-d6)δ4.13(m，1H)
；4.67(m，1H)。
例 14
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（５，６，11，12−テトラヒドロジベンズ〔ｂ，ｆ〕
アゾシン−12−イル）エトキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩
０℃で維持された、ジクロロメタン（15ml）中、２−（２−クロロエトキシ）
エタノール（3.9ｇ、31ｍモル）の溶液に、トリエチルアミン（6.2ｇ、61ｍモル
）を添加した。ジクロロメタン（15ml）中、塩化メタンスルホニル（3.6ｇ、31
ｍモル）の溶液を、温度を０℃に維持しながら注意して添加した。添加の完結後
、その反応混合物を一晩、室温に放置し、そして次に、ジクロロメタン（150ml
）により希釈した。有機相を２Ｎの塩酸溶液（75ml）及び水（75mｌ）により洗
浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥せしめた。溶媒を真空下で蒸発し、油状
物として6.3ｇの粗２−（２−クロロエトキシ）エチルメシレートを得た。
窒素雰囲気下に置かれた、THF（75ml）中、５，６，11，12−テトラヒドロジ
ベンズ〔ｂ，ｆ〕アゾシン（5.0ｇ、20ｍモル）の懸濁液を−68℃に冷却した。
ヘキサン中、ｎ−ブチルリチウムの溶液（19ml、49ｍモル、2.5Ｍ）を、−60℃
以下の温度を維持しながら滴下した。添加の完結後、撹拌をこの温度で30分間続
け、そして次に、この反応混合物を室温で一晩放置した。上記で調製されたメシ
レートを無水THF（50ml）に溶解し、そし前記反応混合物に滴下した。添加の完
結後、混合物を室温で168時間撹拌した。氷（80ｇ）を添加し、そして相を分離
した。水性相をジエチルエーテル（２×50ml）により抽出した。組合された有機
相を水（２×50ml）により洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥せしめた。
溶媒を真空下で蒸発し、残渣を得、これを、溶離剤として酢酸エチル及びｎ−ヘ
プタンの混合物（２：３）を用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー
処理にゆだねた。これは油状物として2.5ｇの２−（２−（
５，６，11，12−テトラヒドロジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゾシン−12−イル）エトキ
シ）エチルクロリドを付与した。
メチルイソブチルケトン（60ml）中、上記塩化物（2.5ｇ、7.9ｍモル）、エチ
ル（Ｒ）−３−ピペリジンカルボキシレートタルトレート（2.4ｇ、16ｍモル）
及び炭酸カリウム（3.3ｇ、24ｍモル）の混合物を、還流温度で96時間加熱した
。その混合物を冷却し、そして溶媒を真空下で蒸発した。残渣を酢酸エチル（75
ml）及び水（75ml）の混合物に溶解した。相を分離し、そして有機相から溶媒を
真空下で蒸発した。油状残渣を、溶離剤としてエタノール及び25％水性アンモニ
アの５％混合物（９：１）を含むジクロロメタンを用いてシリカゲル上でのカラ
ムクロマトグラフィー処理にゆだねた。適切な画分を集め、そして溶媒を真空下
で蒸発した。残渣を、溶離剤としてエタノール及び25％水性アンモニアの３％混
合物（９．１）を含むジクロロメタンを用いてシリカゲル上でのカラムクロマト
グラフィー処理にさらにもう１度ゆだねた。適切な画分を集め、そして溶媒を真
空下で蒸発し、油状物として0.85ｇの（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（５，６，11，
12−テトラヒドロジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゾシン−12−イル）エトキシ）エチル）
−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルを得た。
上記エステル（0.4ｇ、0.9mモル）をエタノール（７ml）に溶解し、そして２
Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（1.8ml）を添加した。その反応混合物を室温で16
時間撹拌した。その混合物を氷浴上に配置し、そして濃塩酸水溶液（0.37ml）を
添加した。揮発物を真空下で蒸発し、残渣をジクロロメタンに懸濁し、そして固
形物を濾過により除去した。溶媒を濾液から真空下で蒸発し、残渣を得、これを
ジクロロメタンにより再蒸発し、非晶性固体として標記化合物0.30ｇを得た。M.
P.60−80℃。C25H33ClN2O3・1/4CH2Cl2についての、
計算値：C，65.1％；H，7.2％；N，6.0％；
実測値：C，65.2％；H，7.1％；N，6.0％。
例 15
Ｎ−（２−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５
−イル）エトキシ）エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカ ルボン酸塩酸塩
５℃に維持された、トルエン（100ml）中、２−（２−クロロエトキシ）エタ
ノール（15.3ｇ、123ｍモル）の溶液に、トリエチルアミン（50ｇ、500ｍモル）
を添加した。トルエン（50ml）中、塩化メタンスルホニル（28ｇ、245ｍモル）
の溶液を５℃前後に温度を維持しながら注意して添加した。添加の完結後、反応
混合物を５℃で45分間撹拌し、そして次に周囲温度で75分間撹拌した。水（100m
l）を添加し、そしてその混合物を15分間撹拌した。相を分離し、そして有機相
を水、ブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥せしめた。溶媒
を真空下で蒸発し、油状物として粗２−（２−クロロエトキシ）エチルメシレー
トを得た。
窒素雰囲気下に置かれた、無水THF（100ml）中、10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジ
ベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン（24ｇ、123ｍモル）の溶液を−70℃に冷却した。ヘ
キサン中、ｎ−ブチルリチウム溶液（49.2ml、123ｍモル、2.5Ｍ）を−60℃に温
度を維持しながら滴下した。添加の完結後、撹拌を−70℃で15分間続け、そして
次に、反応混合物を周囲温度に達せしめた。上記で調製されたメシレートを無水
THF（50ml）に溶解し、そして反応混合物に滴下した。添加の完結後、その混合
物を室温で64時間撹拌した。水（100ml）を添加し、そして相を分離した。水性
相をジエチルエーテル（50ml）により抽出した。組合された有機相をブラインに
より洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥せしめた。溶媒を真空下で蒸発し
、油状残渣を得、
これを、溶離剤としてジクロロメタン及びｎ−ヘプタンの混合物（１：５）を用
いてシリカゲル（300ｇ、Lichroprep．40−63μ）上でのカラムクロマトグラフ
ィー処理にゆだねた。これは、油状物として10.4ｇの２−（２−（10，11−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−イル）エトキシ）エチルクロリ
ドを得た。TLC：rf＝0.23（SiO2；ジクロロメタン／ｎ−ヘプタン＝１：１）。
メチルイソブチルケトン（50ml）中、上記塩化物（5.0ｇ、16.6ｍモル）、エ
チル１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート塩酸塩（6.
3ｇ、33ｍモル）、炭酸カリウム（8.0ｇ、58ｍモル）及びヨウ化カリウム（0.55
ｇ）の混合物を還流温度で48時間加熱した。その反応混合物を冷却し、そして水
（50ml）を添加した。相を分離し、そして有機相から溶媒を真空下で蒸発し、油
状残渣を得た。この残渣を酢酸エチル（50ml）及び水（50ml）の混合物に溶解し
、そしてpHを４に34％酒石酸水溶液により調節した。相を分離し、そして有機相
を34％酒石酸水溶液（３×15ml）により抽出した。３回の水性酒石酸抽出物を組
合し、そして氷水（150ml）及び酢酸エチル（100ml）を添加した。12Ｎの水酸化
ナトリウム水溶液をpH４まで添加し、そして相を分離した。有機相を、５％炭酸
水素ナトリウム溶液及びブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾
燥せしめた。溶媒を真空下で蒸発し、油状物として6.0ｇのＮ−（２−（２−（1
0，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−イル）エトキシ）
エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸エチルエス
テルを得た。TLC：rf＝0.47（SiO2；ジクロロメタン／メタノール／酢酸＝20：
２：１）。
上記エステル（5.0ｇ、12mモル）をエタノール（250ml）に溶解し、そして２
Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（24ml）を添加した。その
混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発し、油状残渣を得た。ジク
ロロメタン（200ml）を添加し、そして混合物を氷浴上で冷却した。濃塩酸溶液
（5.9ml）を添加した。混合物を数分間激しく撹拌し、そして相を分離した。有
機相を硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、そして溶媒を真空下で蒸発し、油状残
渣を得、これをアセトンにより再蒸発した。これは、発泡体として標記化合物4.
8ｇを付与した。
M.P．103℃。C24H29ClN2O3・H2Oについての、
計算値：C，64.5％；H，6.5％；N，6.3％；
実測値：C，64.9％；H，6.9％；N，5.9％。1
H NMR(DMSO-d6)δ3.53(t，2H)；3.95(t，2H）；6.96(brs，1H)。
例 16
Ｎ−（２−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５
−イル）エトキシ）エチル）−３−ピロリジン酢酸塩酸塩
メチルイソブチルケトン（30ml）中、２−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−
ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−イル）エトキシ）エチルクロリド（1.5ｇ、4
.9ｍモル、例15に記載のようにして調製される）、メチル３−ピロリジンアセテ
ート酢酸塩（2.0ｇ、9.8ｍモル）、炭酸カリウム（2.4ｇ、17mモル）及びヨウ化
カリウム（0.16ｇ）の混合物を還流温度で48時間加熱した。反応混合物を冷却し
、そして水（40ml）を添加した。相を分離し、そして有機相から、溶媒を真空下
で蒸発し、油状残渣を得た。この残渣を酢酸エチル（25ml）及び水（25ml）の混
合物に溶解し、そしてpHを４に34％酒石酸水溶液により調節した。相を分離し、
そして有機相を捨てた。酢酸エチル（25ml）を水性相に添加し、そしてpHを約９
に２Ｍの水酸
化ナトリウム水溶液により調節した。相を分離し、そして有機相から、溶媒を真
空下で蒸発し、油状残渣を得、これを溶離剤としてＴHF及びｎ−ヘプタンの混合
物（１：１）を用いて、シリカゲル（180ml）上でのカラムクロマトグラフィー
処理にゆだねた。適切な画分を集め、そして油状物として1.0ｇのＮ−（２−（
２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−イル）エト
キシ）エチル）−３−ピロリジン酢酸メチルエステルを得た。
上記エステルをエタノール（25ml）に溶解し、そして２Ｎの水酸化ナトリウム
水溶液（4.9ml）を添加した。その混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空
下で蒸発し、油状残渣を得た。ジクロロメタン（100ml）を添加し、そしてその
混合物を氷浴上で冷却した。濃塩酸溶液（１ml）を滴下した。その混合物を15分
間、約10℃で激しく撹拌した。硫酸マグネシウムを添加し、そしてその混合物を
周囲温度で30分間撹拌し、そして濾過した。溶媒を真空下で蒸発し、発泡体とし
て標記化合物0.9ｇを得た。
M.P．138℃。C24H31ClN2O3についての、
計算値：C，66.9％；H，7.3％；N，6.5％；
実測値：C，66.8％；H，7.4％；N，6.2％。1
H NMR(DMSO-d6)δ3.54(t，2H)；3.94(t，2H)。
例 17
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３，７−ジクロロ−10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベ
ンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−イル）エトキシ）エチル）−３−ピペリジンカル ボン酸塩酸塩
窒素雰囲気下に置かれた、無水ジメチルスルホキシド（20ml）中、３，７−ジ
クロロ−10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン（2.0ｇ、7.6ｍ
モル）（イギリス特許第777,546号に記載のようにして調製された）の溶液に、
水素化ナトリウム（55％油状
分散体として0.36ｇ、8.3ｍモル）を添加した。その反応混合物を70℃で１時間
撹拌し、そして次に、周囲温度に冷却した。２−（２−（（テトラヒドロ−２−
ピラニル）オキシ）エトキシ）エチルクロリド（1.7ｇ、8.3ｍモル）を添加し、
そしてその混合物を室温で２日間、撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、そし
て酢酸エチル（２×200ml）により抽出した。組合された有機抽出物を水により
洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥せしめた。溶媒を真空下で蒸発し、油
状物3.7ｇを得、これをメタノール（100ml）に溶解した。４Ｎの塩酸水溶液（30
ml）を添加し、そしてその混合物を50℃で１時間撹拌した。冷却された反応混合
物を水（700ml）により希釈し、そして酢酸エチル（２×200ml）により抽出した
。組合された有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄し、そして
硫酸マグネシウム上で乾燥せしめた。溶媒を真空下で蒸発し、油状残留物を得、
これを溶離剤として酢酸エチル及びｎ−ヘプタンの混合物（３：７）を用いてシ
リカゲル（100ｇ)上でのカラムクロマトグラフィー処理にゆだねた。適切な画分
を集め、そして油状物として1.3ｇの２−（２−（３，７−ジクロロ−10，11−
ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−イル）エトキシ）エタノー
ルを得た。TLC：rf＝0.32（SiO2；酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１：１）。
上記アルコール（1.3ｇ、3.7ｍモル）、トリエチルアミン（1.3ml）及び無水
ジエチルエーテル（75ml）の混合物に、無水ジエチルエーテル（25ml）中、塩化
メタンスルホニル（0.63ｇ、5.5ｍモル）の溶液を滴下した。撹拌を室温で１時
間続けた。反応混合物を水により洗浄し、そして炭酸カリウム上で乾燥せしめた
。溶媒を真空下で蒸発し、油状残渣を得、これをアセトン（30ml）に溶解した。
この溶液に、炭酸カリウム（1.0ｇ、7.4ｍモル）及びエチル（Ｒ）−
３−ピペリジンカルボキシレート（1.2ｇ、7.4ｍモル）を添加し、そしてその懸
濁液を還流温度で16時間加熱した。もう１つの部分のエチル（Ｒ）−３−ピペリ
ジンカルボキシレート（0.5ｇ）を添加し、そしてその混合物を還流温度で24時
間加熱した。冷却された反応混合物を濾過し、そして濾液から、溶媒を真空下で
蒸発した。これは油状物を付与し、これを溶離剤として酢酸エチル及びｎ−ヘプ
タンの混合物（１：１）を用いてシリカゲル（100ｇ）上でのカラムクロマトグ
ラフィー処理にゆだねた。適切な画分を集め、油状物として1.5ｇの（Ｒ）−Ｎ
−（２−（２−（３，７−ジクロロ−10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，
ｆ〕アゼピン−５−イル）エトキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチ
ルエステルを得た。TLC：rf＝0.18（SiO2；酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１：１
）。
上記エステル（1.5ｇ、3.1ｍモル）をエタノール（20ml）に溶解した。４Ｎの
水酸化ナトリウム水溶液（2.3ml）を添加し、そしてその混合物を周囲温度で３
時間撹拌した。濃塩酸水溶液（３ml）をpHが１になるまで添加し、そしてその混
合物をジクロロメタン（300ml）により抽出した。相を分離し、そして有機相を
水（10ml）により洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥せしめた。溶媒を真
空下で蒸発し、そして残渣をアセトンにより再蒸発した。発泡性残渣をアセトン
（20ml）に溶解し、そして結晶化のため放置した。これは固体として標記化合物
1.25ｇを得た。
M.P．213−214℃。C24H29Cl3N2O3についての、
計算値：C，57.7％；H，5.9％；N，5.6％；
実測値：C，57.6％；H，6.1％；N，5.6％。
例 18
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イ
リデン）エトキシ）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩
J.Med.Chem．1990，33，3095に記載のようにして調製された５−（エチリデン
）−10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン（4.0ｇ、18
ｍモル）、過酸化ジベンゾイル（60mg）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（3.2ｇ、1
8ｍモル）及び四塩化炭素（20ml）の混合物を還流温度で18時間加熱した。Ｎ−
ブロモスクシンイミド（1.6ｇ、９ｍモル）を添加し、そしてその混合物を還流
温度で24時間加熱した。その混合物を冷却し、そして次に、シリカゲル（50ml）
を通して濾過し、そしてゲルをジクロロメタン（150ml）により洗浄した。組合
された濾液から溶媒を真空下で蒸発し、油状物6.85ｇを得た。ｎ−ブチルリチウ
ム（6.7ml、16.7ｍモル、2.5Ｍ）の溶液を氷冷却されたプロピレングリコール（
100ml）に窒素雰囲気下で滴下した。添加の完結後、混合物を室温で90分間撹拌
した。トルエン（50ml）に溶解された上記粗臭化物（５ｇ）の溶液を室温で３日
間撹拌した。その混合物を水（100ml）により希釈し、そして相を分離した。水
性相をトルエン（２×50ml）により抽出した。組合された有機抽出物を水（50ml
）、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥せしめた。溶媒を真
空下で蒸発し、残渣を得、これを、溶離剤としてTHF及びｎ−ヘプタンの混合物
（３：７）を用いてシリカゲル（225ｇ）上でのクロマトグラフィー処理にゆだ
ねた。適切な画分を集め、そして油状物として0.6ｇの３−（２−（５Ｈ−ジベ
ンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）エトキシ）−１−プロパノール
を得た。
トルエン（10ml）中、上記アルコール（0.6ｇ、20ｍモル）及びトリエチルア
ミン（0.52ｇ、5.1ｍモル）の混合物を窒素雰囲気下で氷浴上に配置した。トル
エン（1.5ml）中、塩化メタンスルホニル（0.59ｇ、4.1ｍモル）の溶液を10℃以
下の温度を維持しながら添加
した。添加の完結後、混合物を５℃で45分間、及び15℃以下の温度で30分間撹拌
した。水を添加し（５ml）、そしてその混合物を周囲温度で15分間撹拌した。相
を分離し、そして水性相をトルエン（５ml）により抽出した。組合された有機相
を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウ
ム上で乾燥せしめた。溶媒を真空下で蒸発し、残渣を得、これをトルエン（10ml
）に溶解した。エチル（Ｒ）−３−ピペリジンカルボキシレートタルトレート（
1.25ｇ、4.1ｍモル）及び炭酸カリウム（0.98ｇ、7.1ｍモル）を添加し、そして
その混合物を還流温度で16時間加熱した。混合物を冷却し、そして次に濾過した
。溶媒を濾液から蒸発し、油状物を得、これを酢酸エチル（20ml）に溶解した。
水（20ml）を添加し、そしてpHを４に34％酒石酸水溶液により調節した。相を分
離し、そして水性相を酢酸エチル（10ml）により抽出した。有機相を組合し、そ
して過剰の５％炭酸水素ナトリウム水溶液、ブライアンにより洗浄し、そして硫
酸ナトリウム上で乾燥せしめた。溶媒を真空下で蒸発し、油状物を得、これをメ
タノール及びジクロロメタンにより連続的に再蒸発した。これは油状物0.77ｇを
付与し、これをトルエン（15ml）に溶解し、そして34％酒石酸水溶液（15＋７ml
）により抽出した。組合された抽出物をトルエン（５ml）により洗浄し、そして
トルエン相を捨てた。酸性水性相を水（30ml）により希釈し、そして酢酸エチル
（50ml）を添加した。４Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（12ml）及び過剰の５％炭
酸水素ナトリウム水溶液を添加した。相を分離し、そして水性相を酢酸エチル（
30ml）により抽出した。組合された酢酸エチル抽出物をブラインにより洗浄し、
そして硫酸ナトリウム上で乾燥せしめた。溶媒を真空下で蒸発し、油状物を得、
これをメタノール及びジクロロメタンにより連続的に再蒸発した。これは油状物
として0.42ｇの（Ｒ）−Ｎ−（３−（
２−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）エトキシ）−
１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルを得た。
上記エステル（0.42ｇ、1.0ｍモル）をエタノール（５ml）に溶解し、そして1
2Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（0.36ml）を添加した。その混合物を室温で3.5時
間撹拌し、そして溶媒を真空下で蒸発し、油状残渣を得た。ジクロロメタン（30
ml）を添加し、そしてその混合物を氷浴上で冷却した。濃塩酸溶液（0.45ml）を
滴下し、そして小量の氷水を添加し、形成される固体を溶解した。相を分離し、
そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥せしめた。溶媒を真空下で蒸発し、油状
残渣を得、これをジクロロメタンにより再蒸発した。これは非晶性固体とて標記
化合物0.43ｇを付与した。
M.P．114−119℃。1H NMR(DMSO-d6)δ3.77(dd，1H)；4.08(dd，1H)；5.63(dd，1
H)；6.90−6.97(m，2H)。
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(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/54 ＡＡＨ Ａ６１Ｋ 31/54 ＡＡＨ
// Ｃ０７Ｄ 211/60 9284−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 211/60
401/12 ２２３ 9159−4Ｃ 401/12 ２２３
403/12 ２０７ 9159−4Ｃ 403/12 ２０７
413/12 ２１１ 9159−4Ｃ 413/12 ２１１
417/12 ２４１ 9053−4Ｃ 417/12 ２４１
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，Ｂ
Ｒ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ
，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，
ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，Ｎ
Ｚ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ
，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ