JP2002515913A

JP2002515913A - 新規ヘテロ環式化合物

Info

Publication number: JP2002515913A
Application number: JP50522199A
Authority: JP
Inventors: クローフヨルゲンセン，ティネ; エリクアンデルセン，クヌート; ホールウェイ，ロルフ; バンオルセン，ウーフェ; フィッシャー，エリク; ポリフカ，ヅデネク; シンデラー，カレル
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1997-06-25
Filing date: 1998-06-22
Publication date: 2002-05-28

Abstract

(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）：（式中、Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｒ¹，Ｒ²及びｍは本明細書に定義される）の新規Ｎ−置換化アザヘテロ環式化合物、又はその塩に、それらを調製するための方法に、それらを含む組成物に、及びＣ繊維が神経原性の痛み又は炎症を誘発することにより病態生理学的役割を果たす痛みある、痛覚過敏の及び／又は炎症状態の臨床的治療のためのそれらの使用、並びにインスリン拮抗性ペプチドの分泌及び循環により引きおこされる又はそれに関連する症状、例えば非インスリン依存性糖尿病(NIDDM)及び老化関連の肥満症の治療のための使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】新規ヘテロ環式化合物発明の分野本発明は、置換されたアルキル鎖がＮ−置換基の一部を形成している新規Ｎ− 置換化アザヘテロ環式化合物又はその塩に、それらを調製するための方法に、それらを含む組成物に、Ｃ繊維が神経原性の痛み又は炎症を誘導することにより病理的役割を果たす痛みのある、痛覚過敏の、及び／又は炎症の状態の臨床的治療のための組成物を調製するための化合物の使用に、並びに該痛みのある、痛覚過敏の、及び／又は炎症の状態を治療する方法に関する。本発明は、インスリン非依存性糖尿病(NIDDM)におけるインスリン抵抗性及び老化に関連した肥満の治療のための本化合物の使用にも関し、ここでその化合物は、Ｃ繊維を含む神経ペプチドを妨害し、これによりCGRP又はアミリン様のインスリン拮抗性ペプチドの分泌及び循環を阻害することが知られている。発明の背景神経系は炎症性応答に対して顕著な効果を発揮する。感覚神経の逆行性剌激は、血管拡張を局在化し、血管透過性を増加させ(Janecsoら、Br.J.Pharmacol．19 67，31，138〜151)、感覚神経中に存在することが知られているペプチドの注入後に同様の応答が観察される。これ及び他のデータから、感覚神経終末から遊離されるペプチドは、皮膚、関節、尿路、眼、髄膜、胃腸、及び呼吸管において多くの炎症応答を媒介する。従って、感覚神経ペプチド遊離及び／又は活性の阻害は、例えば関節炎、皮膚炎、鼻炎、喘息、膀胱炎、歯肉炎、血栓性静脈炎、緑内障、胃腸疾患又は片頭痛の治療に役立ち得る。更に、骨格筋グリコーゲンシンターゼ活性及び筋肉グルコース代謝へのCGRPの潜在的な効果は、このペプチドが神経興奮により神経筋接合部から放出されるという考えと共に、CGRPは、リン酸化グルコースをグリコーゲン貯蔵から解糖及び酸化経路に導くことにより骨格筋グルコース代謝において生理的役割を果たし得ることを示唆する（Rossettiら、Am.J.Physiol．264，E1-E10，1993）。このペプチドは、生理状態、例えば運動における細胞内グルコース輸送の重要な生理的モジュレーターであり得、CGRPの循環血漿レベルが著しく増加しているNIDDM又は老化関連の肥満症(Melnykら、Obesity Res．3，337〜344，1995)のような病理状態においてインスリン機能及び骨格筋グリコーゲン合成を減少させ得る。従って、神経ペプチドCGRPの遊離及び／又は活性の阻害は、２型糖尿病又は老化に関連するインスリン抵抗性の治療に役立ち得る。米国特許第4,383,999号及び4,514,414号並びにEP 236342及びEP 231996において、Ｎ−（４，４−二置換化−３−ブテニル）アザヘテロ環式カルボン酸のいくつかの誘導体がGABA取込みのインヒビターとしてクレームされる。EP 342635及びEP 374801において、オキシムエーテル基及びビニルエーテル基が各々Ｎ−置換基の一部を形成しているＮ−置換化アザヘテロ環式カルボン酸がGABA取込みのインヒビターとしてクレームされている。更に、WO 9107389及びWO 9220658において、Ｎ−置換化アザ環式カルボン酸がGABA取込みインヒビターとしてクレームされる。EP 221572は、１−アリールオキシアルキルピリジン−３−カルボン酸がGABA取込みのインヒビターであることをクレームする。 EP 451772及びEP 406739並びにChem.Pharm.Bull．42，2285(1 994)は、抗ヒスタミン及び抗アレルギー活性を有する（ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン誘導体及び関連化合物を開示する。発明の概要本発明は、式Ｉ及びＩａ（式中、Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³及びｍは本明細書の詳細な記載に定義される通りである）の化合物に関する。本化合物は、Ｃ繊維が病理的原因である全ての痛みのある、痛覚過敏の、及び／又は炎症状態、例えば神経原性の痛み、神経原性の炎症、片頭痛、神経障害、かゆみ及び慢性関節リウマチ、並びにインスリン拮抗性ペプチド及び感覚神経系由来の他のペプチドの分泌及び循環により引きおこされ又はそれに関連する症状、例えばインスリン非依存性糖尿病(NIDDM)及び老化関連の肥満症の治療、予防、除去、緩和又は改善のために役立つ。別の態様において、本発明は、その範囲内に、医薬として許容される担体又は希釈剤と一緒に、一般式の化合物又はその医薬として許容される塩の少くとも１種を活性成分として含む組成物を含む。本発明の別の態様において、Ｃ繊維が病理的原因である全ての痛みのある、痛覚過敏の、及び／又は炎症状態、例えば神経原性の痛み、神経原性の炎症、片頭痛、神経障害、かゆみ及び慢性関節リウマチを治療する方法、並びにインスリン拮抗性ペプチドの分泌及び循環により引きおこされ又はそれに関連する症状、例えばインスリン非依存性糖尿病(NIDDM)及び老化関連の肥満症を治療する方法を供する。治療の方法は、上述の症状のうちの１つの治療、予防、除去、緩和又は改善として記述することができ、前記被検体に、神経学的に有効な量の本発明の化合物、又はその医薬として許容される塩を投与するステップを含む。本発明の更に別の態様は、Ｃ繊維が病理的原因である全ての痛みのある、痛覚過敏の、及び／又は炎症状態、例えば神経原性の痛み、神経原性の炎症、片頭痛、神経障害、かゆみ及び慢性関節リウマチの治療のため、並びにインスリン拮抗性ペプチドの分泌及び循環により引きおこされ又はそれに関連する症状、例えばインスリン非依存性糖尿病(NIDDM)及び老化関連の肥満症の治療のための医薬組成物の調製のための本発明の化合物の使用に関する。更なる対象は、以下の記載から明らかになるであろう。発明の詳細な記載従って、本発明は、一般式Ｉ：（式中、Ｒ¹及びＲ²は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6−アルキル又はＣ_1-6−アルコキシであり；Ｘは、オルト−フェニレン、−Ｏ−，−Ｓ−，−C(R⁶R⁷)−，−CH₂CH₂−，−C H＝CH−CH₂−，−CH₂−CH＝CH−，−CH₂−(C＝O)−，−(C＝O)−CH₂−，−CH₂CH₂ CH₂−，−CH＝CH−，−N(R⁸)−(C＝O)−，−(C＝O)−N(R⁸)−，−Ｏ−CH₂−， −CH₂−Ｏ−，− OCH₂O−，−Ｓ−CH₂−，−CH₂−Ｓ−，−(CH₂)N(R⁸)−，−N(R⁸)(CH₂)−，−N(C H₃)SO₂−，−SO₂N(CH₃)−，−CH(R¹⁰)CH₂−，−CH₂CH(R¹⁰)−，−(C＝O)−，−N (R⁹)−又は−(S＝O)−であり、ここでＲ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸及びＲ⁹は、独立して、水素又はＣ_1-6−アルキルであり、Ｒ¹⁰はＣ_1-6−アルキル又はフェニルであり；Ｙは、Ｃ又はＮであり；ｍは、１，２，３，４，５又は６であり；そしてＺは、−COOR³又はであり、ここでＲ³はＨ又はＣ_1-6−アルキルである）の新規Ｎ−置換化アザヘテロ環式化合物又はその医薬として許容される塩に関する。本発明は、一般式Ｉａ：（式中、Ｒ¹及びＲ²は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6−アルキル又はＣ_1-6−アルコキシであり；Ｘは、オルト−フェニレン、−Ｏ−，−Ｓ−，−C(R⁶R⁷)−，−CH₂CH₂−，−C H＝CH−CH₂−，−CH₂−CH＝CH−，−CH₂−(C＝O)−，−(C＝O)−CH₂−，−CH₂CH₂ CH₂−，−CH＝CH−，−N(R⁸)−(C＝O)−，−(C＝O)−N(R⁸)−，−Ｏ−CH₂−， −CH₂−Ｏ−，OCH₂O−，−Ｓ−CH₂−，−CH₂−Ｓ−，−(CH₂)N(R⁸)−，−N(R⁸)( CH₂)−，−N(CH₃)SO₂−，−SO₂N(CH₃)−，−CH(R¹⁰)CH₂−，−CH₂CH(R¹⁰)−，− (C＝O)−，−N(R⁹)−又は−(S＝O)−であり、ここでＲ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸及びＲ⁹は、独立して、水素又はＣ_1-6−アルキルであり、Ｒ¹⁰はＣ_1-6−アルキル又はフェニルであり；ＹはＣ又はＮであり；ｍは、１，２，３，４，５又は６であり；そしてＲ³は、Ｈ又はＣ_1-6−アルキルである）の新規Ｎ−置換化アザヘテロ環式化合物又はその医薬として許容される塩にも関する。Ｒ¹及びＲ²が水素であり；Ｘが、−Ｏ−，−Ｓ−，−CH₂CH₂−，−CH＝CH−， −Ｏ−CH₂−，−CH₂−Ｏ−，−Ｓ−CH₂−又は− ，２，３，４，５又は６であり；Ｚが−COOR³であり、そしてＲ³がＨ又はＣ_1-6 −アルキルである一般式の化合物はEP A 451772及びEP A 406739、及びChem.Pha rm.Bull．42，2285(1994)から、抗ヒスタミン及び抗アレルギー活性を有する化合物として知られている。本発明による化合物は、幾何及び光学異性体として存在し得、分離され、純粋にもしくは部分的に精製された立体異性体又はそれらのラセミ体混合物としての全ての異性体が本発明の範囲に含まれる。異性体は、標準的な方法、例えばクロマトグラフィー技術又は適切な塩の分画的結晶化により分離することができる。好ましくは、本発明による化合物は、個々の幾何又は光学異性体として存在する。本発明による化合物は、任意に、医薬として許容される酸付加塩、金属塩又は任意にアルキル化されたアンモニウム塩として存在し得る。このような塩の例には、無機及び有機酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素、硫酸、リン酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸塩、又は類似する医薬として許容される無機もしくは有機酸付加塩がある。医薬として許容される無機又は有機酸付加塩の更なる例は、当業者に周知であるJourna l of Pharmaceutical Science，66，2（1977）に列記される医薬として許容される塩がある。本化合物が形成することができる水和物も医薬として許容される酸付加塩として含まれる。酸付加塩は、化合物合成の直接産物として得ることができる。代わりに、遊離塩基を適切な酸を含む適切な溶媒ち溶かし、溶媒を蒸発させるか又は塩と溶媒とを分離することにより塩を単離することができる。本発明による化合物は、医薬として許容される酸付加塩形態において又は可能なら、金属もしくは低級アルキルアンモニウム塩として投与することができる。このような塩形態は、遊離塩基形態とほぼ同じオーダーの活性を示す。先の構造式及び本明細書全体において、次の用語は以下の意味を有する。単独で又は組み合わせて本明細書に用いる用語“Ｃ_1-6−アルキル”とは、１〜６の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の飽和炭化水素鎖をいう。典型的なＣ_1-6−アルキル基は、これらに限らないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、ｎ −ペンチル、イソ−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシル、４−メチルフェニル、ネオペンチル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル等を含む。単独で又は組合わせて本明細書に用いる用語“Ｃ_1-6−アルコキシ”は、エーテル酸素からの遊離原子価結合を有するエーテル酸素を介して連結した直鎖もしくは分枝鎖又は環構造のいずれかの示される長さのＣ_1-6−アルキル基を含むことを意図する。直鎖アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ及びヘキソキシである。分枝鎖アルコキシの例は、イソプロポキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、イソペントキシ及びイソヘキソキシである。環式アルコキシの例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシである。用語“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。本発明の好ましい実施形態において、Ｒ¹及びＲ²は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル又はＣ_1-6−アルキルから選択される。好ましくは、Ｒ¹及びＲ²は水素である。本発明の別の好ましい実施形態において、ＹはＮである。重結合である。本発明の別の好ましい実施形態において、Ｘは、−Ｓ−，−CH₂CH₂−，−CH＝ CH−，−Ｏ−CH₂−，−CH₂−Ｏ−，−Ｓ−CH₂−又は−CH₂−Ｓ−である。好ましくは、Ｘは−CH₂CH₂−である。本発明の別の好ましい実施形態において、Ｘは−Ｓ−CH₂−又は−CH₂−Ｓ−である。本発明の別の好ましい実施形態において、ｍは１，２，３又は４である。本発明の別の好ましい実施形態において、Ｚは−COOR³である。本発明の別の好ましい実施形態において、Ｚはである。本発明のなお別の好ましい実施形態において、Ｒ³はＨである。本発明の好ましい化合物には、２−（４−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン− ５−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸、３−（４−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン− ５−イル）ピペラジン−１−イル）プロピオン酸、４−（４−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン− ５−イル）ピペラジン−１−イル）酪酸、５−（４−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン− ５−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタン酸、又はそれらの医薬として許容される塩である。本発明の別の好ましい化合物には、１−（３−（４−（６，11−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−11−イリデン）−１−ピペリジニル）−１−プロピル）−３− ピペリジンカルボン酸、（Ｒ）−１−（２−（４−（６，11−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン− 11−イリデン）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸、又はそれらの医薬として許容される塩である。本発明による化合物は、感覚Ｃ繊維の末梢及び中枢神経終末からの神経ペプチドの放出に関連する神経原性の炎症を阻害することが証明されている。実験的にこれは、本発明による化合物が潜在的な阻害効果を示すヒスタミン誘導性の足の浮腫の動物モデル(Amannら、Europ.J.Pharmacol．279，227〜231，1995)において証明することができる。本発明による化合物は、Ｃ繊維が神経原性の痛み又は炎症を誘発することにより病因生理学的役割を演ずる全ての痛み、痛覚過敏及び／又は炎症状態を治療するのに用いることができる。これには次のものがある：片頭痛、術後の痛み、火傷、挫傷、ヘルペス後の痛み（Zoster）及び急性炎症に一般に関連する痛みにより例示される急性の痛みのある状態；種々の型の神経障害（糖尿病性、外傷後、毒性）、神経痛、慢性関節リウマチ、脊椎炎、痛風、炎症性の腸疾患、前立腺炎、癌の痛み、慢性的な頭痛、咳、喘息、かゆみ、慢性膵炎、炎症性の皮膚疾患、例えば乾癬及び自己免疫性皮膚病、骨粗しょう症の痛みにより例示される慢性の、痛みのある及び／又は炎症状態。神経原性の炎症、痛み及び又は炎症状態、例えば神経障害及び慢性関節リウマチを治療するための医薬組成物を調製するための、式Ｉ：（式中、Ｒ¹及びＲ²は水素であり；Ｘは、−Ｏ−，−Ｓ−，−CH₂CH₂−，−CH＝CH−，−Ｏ−CH₂−，−CH₂−Ｏ− ，−Ｓ−CH₂−又は−CH₂−Ｓ−であり；ｍは１，２，３，４，５又は６であり；Ｚは−COOR³であり、ここでＲ³はＨ又はＣ_1-6−アルキルである）の化合物、又はその医薬として許容される塩の使用も本発明に含まれる。更に、本発明による化合物は糖尿病ob／obマウスにおけるグルコース許容性を改善すること、及びこれが、末梢神経終末からのCGRPの放出の減少から生じ得ることが証明されている。従って、本発明による化合物は、NIDDM及び老化に関連した肥満症の治療に用いることができる。実験的に、これは、先に本発明による化合物で経口的に処理した又はしなかったob／obマウスへのグルコースの皮下投与により証明されている。血中グルコースを減少させるための医薬組成物を調製するための、式Ｉ：（式中、Ｒ¹及びＲ²は水素であり；Ｘは、−Ｏ−，−Ｓ−，−CH₂CH₂−，−CH＝CH−，−Ｏ−CH₂−，−CH₂−Ｏ− ，−Ｓ−CH₂−又は−CH₂−Ｓ−であり；ｍは１，２，３，４，５又は６であり；Ｚは−COOR³であり、ここでＲ³はＨ又はＣ_1-6−アルキルである）の化合物、又はその医薬として許容される塩の使用も本発明に含まれる。従って、これらの化合物は、インスリン非依存性真性糖尿病（NIDDM）の治療、及びNID DMにおけるインスリン抵抗性の治療に用いることができる。ＹがＮである一般式Ｉの化合物は、次の方法：により調製することができる。Ｒ¹，Ｒ²及びＸが先に定義される通りであり、Ｗが適切な脱離基、例えばハロゲン、ｐ−トルエンスルホネート又はメシレートである式IIの化合物は、Ｒ⁴が水素、適切なＮ−保護、−(CH₂)_m−CO₂R³又は（式中、Ｒ³は先に定義される通りである）である式IIIのピペラジンと反応させることができる。このような基の導入及び除去は、“Protective Groups in Org anic Chemistry”J.F.W.McOrnie ed．(New York，1973)に記載される。このアルキル化反応は、溶媒、例えばアセトン、ジブチルエーテル、２−ブタノン、ジオキサン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（THF）又はトルエン中で、塩基、例えば水素化ナトリウム又は炭酸カリウム及び触媒、例えばヨウ化アルカリ金属の存在下で、例えば１〜120時間、用いる溶媒のための還流温度までの温度で行うことができる。式IIIのＲ⁴が水素である場合、化合物Hal(CH₂)_m−CO₂R³又は（式中、Halはハロゲンであり、Ｒ³及びｍは先に定義される通りである）での第２のＮ−アルキル化が行われる。式IIIのＲ⁴が保護基である場合、脱保護化の後、化合物Hal(CH₂)_m−CO₂R³又はでのＮ−アルキル化が行われる。Ｒ³がＣ_1-6−アルキル基である場合、最終的な脱保護化ステップを行うことができる。ＹがＣである一般式Ｉの化合物は、次の方法：により調製することができる。Ｒ¹，Ｒ²及びＸが先に定義される通りである式IVの化合物は、Halはハロゲンを意味し、Ｚは−COOR³又はであり、Ｒ³及びｍは先に定義される通りである式Ｖの化合物と反応させることができる。このアルキル化反応は、溶媒、例えばアセトン、ジブチルエーテル、２−ブタノン、ジオキサン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン(THF)又はトルエン中で、塩基、例えば水素化ナトリウム又は炭酸カリウム及び触媒、例えばヨウ化アルカリ金属の存在下で、用いる溶媒のための還流温度までの温度で、例えば１〜120時間、行うことができる。Ｒ³がＣ_1-6−アルキル基である場合、最終的な脱保護化ステップは、行うことができる。ＹがＮである式Ｉａの化合物は、次の方法：により調製することができる。Ｒ¹，Ｒ²及びＸが先に定義される通りであり、Ｗが適切な脱離基、例えばハロゲン、ｐ−トルエンスルホネート又はメシレートである式IIの化合物は、Ｒ⁴が水素、適切なＮ−保護基又は−（CH₂）_m−CO₂R³(式中、Ｒ³は先に定義される通りである)である式IIIのピペラジンと反応させることができる。このような基の導入及び除去は、“Protective Groups in Organic Chemistry”J.F.W.McOrnie ed．(New York，1973)に記載される。このアルキル化反応は、溶媒、例えばアセトン、ジブチルエーテル、２−ブタノン、ジオキサン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（THF）又はトルエン中で、塩基、例えば水素化ナトリウム又は炭酸カリウム及び触媒、例えばヨウ化アルカリ金属の存在下で、用いる溶媒のための還流温度までの温度で、例えば１〜12 0時間、行うことができる。式IIIのＲ⁴が水素である場合、化合物Hal(CH₂)_m−CO₂R³(式中、Halはハロゲンを意味し、Ｒ³及びｍは先に定義される通りである）での第２のＮ−アルキル化が行われる。式IIIのＲ⁴が保護基である場合、脱保護化の後、化合物Hal(CH₂)_m−CO₂R³での第２のアルキル化が行われる。Ｒ³がＣ_1-6−アルキル基である場合、最終的な脱保護化ステップを行うことができる。ＹがＣである式Ｉａの化合物は、次の方法：により調製することができる。Ｒ¹，Ｒ²及びＸが先に定義される通りである式IVの化合物は、Halがハロゲンを意味し、Ｒ³及びｍが先に定義される通りである式Ｖの化合物と反応させることができる。このアルキル化反応は、溶媒、例えばアセトン、ジブチルエーテル、２−ブタノン、ジオキサン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（THF）又はトルエン中で、塩基、例えば水素化ナトリウム又は炭酸カリウム及び触媒、例えばヨウ化アルカリ金属の存在下で、用いる溶媒のための還流温度までの温度で、例えば１〜12 0時間、行うことができる。Ｒ³がＣ_1-6−アルキル基である場合、最終的な脱保護ステップを行うことができる。式IV及びＶの化合物は、当業者に周知の方法により直ちに調製することができる。薬理学的方法Ｉ．ヒスタミン誘導性の足の浮腫ラットのヒスタミン足浮腫テストを、本質的に、Amannら(Europ.J.Pharmacol ．279，227〜231，1995)により記載される通り行った。要約すると、250〜300ｇの雄のSprague-Dawleyラットをペントバルビトールナトリウムで麻酔し、32℃に熱したテーブルにおいた。10分後に、ヒスタミン（50 マイクロリッター、３mg／ml）を右の後ろの足のひらに注入し、20分後に、足のひらの膨潤を、水プレチスモグラフィー（Ugo Basile）により測定した。テスト化合物は、麻酔前15分に腹腔内に投与した。 II ．マウスにおけるヒスタミン誘導性高血糖症意識のある断食していない25ｇの雄のNMRIマウスに、Nishiboriら(J.Pharmaco l.Exp.Therap．241，582〜286，1987)の方法に従って、ヒスタミンクロライド（ 90mmol）をicv投与した。ヒスタミン注入後０〜40分に血中グルコース量を測定した。テスト化合物は、ヒスタミン注入前30分に1.0mg／kgでi.p.投与し、阻害（％）は、化合物がヒスタミンが誘導する血中グルコースの上昇を阻害する能力をいう。III ．CGRPの放出量の減少 16週令のob／ob雌マウスにグルコース（２ｇ／kg）を皮下注入した。その後、グルコースオキシダーゼ法により、尾の静脈内の血液中で血中グルコース量を測定した。研究の終りに、それら動物を断頭して胴体の血液を収集した。放射性イムノアッセイにより血漿中で免疫反応性CGRPを測定した。２つのグループの動物を用いた。一方のグループはビヒクルで処理し、他方のグループはテスト前５日間、水(100mg／ｌ)を飲ませることにより式Ｉの化合物を与えた。代表的な化合物についてのヒスタミン誘導性の浮腫応答の阻害についての値を表Ｉに列記する。表Ｉ 1.0mg／kgにおけるヒスタミン誘導性の足のひらの浮腫の阻害代表的な化合物についてのヒスタミン誘導性の高血糖症の阻害についての値を表IIに列記する。表 II 1.0mg／kgでのヒスタミン誘導性高血糖症の阻害医薬組成物本発明は、活性成分として少くとも１の本発明の化合物又はその医薬として許容される塩を含む医薬組成物にも関し、通常、これら組成物は、医薬として許容される担体又は希釈剤も含む。本発明の化合物を含む医薬組成物は、慣用的な技術、例えばRemington:The Sc ience and Practise of Pharmacy，19^th Ed.，1995に記載される通り、調製することができる。本組成物は、慣用的な形態、例えばカプセル、錠剤、エーロゾル、溶液、懸濁液又は局所的適用であり得る。典型的な組成物は、本発明の化合物又はその医薬として許容される酸付加塩を、担体もしくは希釈剤であり得、もしくは担体により希釈され得る医薬として許容される賦形剤と一緒に含むか、又はカプセル、サチェット、紙もしくは他の容器の形態であり得る担体に被包され得る。組成物を作ることにおいて、医薬組成物の調製のための慣用的な技術を用いることができる。例えば、活性化合物は、通常、担体と混合され、担体により希釈され、又はアンプル、カプセル、サチェット、紙、もしくは他の容器の形態であり得る担体内に被包されよう。担体が希釈剤として機能する場合、それは、ビヒクルとして機能する固体、半固体、もしくは液体材料、賦形剤、又は活性化合物のための媒体であり得る。活性化合物は、粒状固体容器上に、例えばサチェット内で吸着させることができる。適切な担体のいくつかの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化ひまし油、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸又はセルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルヒロリドンである。同様に、担体又は希釈剤は、当該技術分野で周知のいずれかの持続放出性材料、例えばグリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートを、単独で、又はワックスと混合して含む。製剤は、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、防腐剤、甘味剤又は芳香剤も含み得る。本発明の製剤は、当該技術分野において公知の手順を用いることにより患者に投与した後、活性成分の迅速な、持続性の、又は遅延した放出を供するように調剤することができる。医薬組成物は、滅菌し、必要に応じて、活性化合物と有害に反応しない、補助剤、乳化剤、浸透圧に作用するための塩、緩衝剤及び／又は着色物質等と混合することができる。投与の経路は、活性化合物を適切な又は要求される作用の部位に有効に輸送するいずれかの経路、例えば経口、鼻、肺、経皮又は非経口、例えば直腸、デポー、皮下、静脈内、尿道内、筋内、局所、鼻内、点眼液、又は軟膏であり得る。経口経路が好ましい。固体担体が経口投与のために用いられるなら、その調製物は錠剤化され、粉末又はペレット形態で硬質ゼラチンカプセル内に入れられ又はトローチもしくはロゼンジの形態であり得る。液体担体を用いるなら、その調製物は、シロップ、エマルション、軟質ゼラチンカプセル又は滅菌注入液、例えば水性又は非水性液体懸濁液又は溶液であり得る。鼻への投与のために、本調製物は、エーロゾル適用のために、液体担体、特に水性担体中に溶解し又は懸濁された式Ｉの化合物を含み得る。その担体は、添加物、例えば可溶化剤、例えばプロピレングリコール、界面活性剤、吸収エンハンサー、例えばレシチン（ホスファチジルコリン）又はシクロデキストリン、又は防腐剤、例えばパラベンを含み得る。非経口的適用のために、特に適しているのは、注入可能溶液又は懸濁液、好ましくはポリヒドロキシル化ひまし油に溶かした活性化合物を伴う水溶液である。タルク及び／又は炭水化物担体もしくはバインダー等を有する錠剤、糖剤、又はカプセルは経口投与のために特に適切である。錠剤、糖剤、又はカプセルのための好ましい担体は、ラクトース、コーンスターチ、及び／又はポテトスターチを含む。シロップ又はエリキシルは、甘くしたビヒクルを用いることができる場合に用いることができる。慣用的な錠剤化技術により調製することができる典型的な錠剤は、次のものを含む。コア：活性化合物（遊離化合物又はその塩として） 100mg コロイド状二酸化ケイ素（Aerosil） 1.5mg セルロース、微結晶（Avicel） 70mg 改変セルロースガム（Ac-Di-Sol） 7.5mg ステアリン酸マグネシウムコーティング剤： HPMC approx． 9mg^* Mywacett 9-40 T approx． 0.9mg ^*フィルムコーティングのための可塑剤として用いたアシル化モノグリセリド本発明の化合物は、Ｃ繊維が病態生理学的役割を果たす痛みのある、痛覚過敏の、及び／又は炎症状態、例えば神経原性の痛み、神経原性の炎症、片頭痛、神経障害、かゆみ及び慢性関節リウマチ、並びにインスリン拮抗性ペプチドの分泌及び循環により引きおこされ又はそれに関連する症状、例えばインスリン非依存性糖尿病(NIDDM)又は老化関連の肥満症の治療、予防、除去、緩和又は改善の必要な哺乳動物、特にヒトに投与することができる。このような哺乳動物には、家畜、例えば家庭のペット及び非家畜動物、例えば野生動物の両方の動物も含む。本発明の化合物は、そのアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩の形態で、医薬として許容される担体又は希釈剤を伴い、同時に、又は一緒に、特に及び好ましくはその医薬組成物の形態で、有効量で投与することができる。本発明の化合物は、広い投与量域にわたって有効である。例えば、ヒトの治療において、約0.5〜約1000mg、好ましくは約１〜約500mgの本発明の化合物の投与量が、便利には１日１〜５回、投与される。最も好ましい投与量は、例えばヒトに投与する場合、投与量当り約50〜200mgである。正確な投与量は、投与の態様、要求される療法、投与の形態、治療する患者及び治療する患者の体重、並びに担当する医師及び獣医の好み及び経験に依存するであろう。一般に、本発明の化合物は、単位投与量当り医薬として許容される担体内に又はそれと一緒に、約50〜約200mgの活性成分を含む単位投与形態において供される。通常、経口、鼻、肺又は経皮投与のために適した投与形態は、約0.5mg〜約100 0mg、好ましくは約１mg〜約500mgの式Ｉの化合物を、医薬として許容される担体又は希釈剤と混合して含む。治療の方法は、必要な被検体において、CGRP又はアミリンのようなインスリン拮抗性ペプチドの分泌及び循環により引きおこされ又はそれに関連する症状の治療であって、前記被検体に神経学的に有効な量の本発明の化合物、又はその医薬として許容される塩を含む治療として記述される。本明細書に記述されるいずれの新規の特徴又は特徴の組合せも本発明に本質的であると考えられる。実施例本発明の化合物及びそれらを含む調製物を調製するための方法は、以下の例に更に詳述される。しかしながら、これらは、限定するものとして解釈すべきでない。以後、TLCは薄層クロマトグラフィー、CDCl₃はジュウテリオクロロホルムであり、DMSO-d₆はヘキサジューテリオジメチルスルホキシドである。化合物の構造は、元素分析又はNMRにより確認し、ここで、適切なら、タイトル化合物において特徴的なプロトンに割り当てたピークを供する。¹H NMRシフト（δ_H）はピー・ピー・エム(parts per million)(ppm)で供する。M.p.は融点であり、℃で供し、補正していない。カラムクロマトグラフィーは、Merckシリカゲル60(Art ．9385)でW.C.Stillら、J.Org.Chem．(1978)により記載される技術を用いて行った。出発材料として用いる化合物は、周知の化合物又はそれ自体周知の方法により直ちに調製することができる化合物のいずれかである。実施例１２−（４−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン− ５−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸５−クロロジベンゾスベラン（10.0ｇ、43mmol）及びピペラジン(18.0ｇ、218 mmol)を１，４−ジオキサン(300ml)に懸濁し、６時間、還流温度で加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、ろ過した。そのろ液に、水(300ml)を加え、pH を飽和炭酸水素ナトリウムで10に調節し、その混合物をジクロロメタンで抽出した（３×75ml）。その組み合わせた有機抽出液を水で洗い(150ml)、乾燥させて( MgSO₄)、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン（50ml）を加え、その溶液をろ過した。そのろ液を、最初にジクロロメタン(150ml）で、次にジクロロメタン／メタノール＝９：１(250ml)で溶出することにより、シリカゲル(130ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにかけた。これは、4.5ｇの粗生成物を供し、それをヘプタンから再結晶化して4.2ｇ（33％）の１−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）ピペラジンを供した。先のステップからのピペラジン(1.0ｇ、3.6mmol)、２−クロロ酢酸エチル(0.5 ｇ、4.0mmol)、及び炭酸カリウム(0.5ｇ、４mmol）をアセトニトリル（50ml）に懸濁し、50℃で４時間、反応させた。その粗反応混合物を、最初にジクロロメタン（50ml）で、次にジクロロメタン／メタノール＝９：１(250ml)で溶出することによりシリカゲル（30ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにかけた。これは、 1.05ｇ（73％）の２−（４−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸エチルエステルを供した。先のステップからのエステル(1.05ｇ、2.9mmol)、水酸化ナトリウム(0.8ｇ、2 0mmol)及び水（２ml）をエタノール（50ml）に溶かし、50℃で２時間、反応させた。室温まで冷やした後、水(150ml)を加え、その反応混合物を、１Ｎ塩酸でpH ２に調節し、ジクロロメタンで抽出した（３×50ml）。その組み合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO₄)、真空下で濃縮した。生じた油をアセトンではぎとり（２×20ml）、ジクロロメタン（20ml）に溶かし、石油エーテルで沈殿させた。生じた固体を真空下で24時間、乾燥させてタイトル化合物（0.56ｇ、57％）を残した。 HPLC保持時間＝17.55分（５μｍ C18.4×250mmカラム、室温で30分、0.1％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル及び0.1％トリフルオロ酢酸／水の20〜80％勾配で溶出）。実施例２３−（４−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン− ５−イル）ピペラジン−１−イル）プロピオン酸ヒドロクロライド１−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン(実施例１に記載の通り調製、1.0ｇ、3.6mmol)、３−ブロモプロピオン酸エチル(0.71ｇ、3.9mmol)、及び炭酸カリウム(0.5ｇ、４mmol)をアセトニトリル（50ml）に懸濁し、50℃で４時間、反応させた。その粗反応混合物を、最初にジクロロメタン（50ml）で、次にジクロロメタン／メタノール＝９：１(2 50ml)で溶出することによりシリカゲル（30ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにかけた。これは、1.15ｇ（84％）の３−（４−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル）プロピオン酸エチルエステルを供した。先のステップからのエステル(1.15ｇ、3.0mmol)、水酸化ナトリウム(0.8ｇ、2 0mmol)及び水（２ml）をエタノール（50ml）に溶かし、50℃で２時間、反応させた。室温まで冷やした後、水(150ml)を加え、その反応混合物を１Ｎ塩酸でpH２に調節し、ジクロロメタンで抽出した（３×50ml）。その組み合わせた抽出液を乾燥させ(MgSO₄）、真空下で濃縮した。生じた油をアセトンではぎとり（２×20ml）、アセトンから再び沈殿させ、そして真空下で 24時間、乾燥させてアモルファス固体としてタイトル化合物（0.80ｇ、69％）を残した。計算値(C₂₂H₂₆N₂O₂，HCl)： C，68.55％；H，7.05％；N，7.27％；測定値： C，68.29％；H，7.03％；N，7.24％。実施例３４−（４−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン− ５−イル）ピペラジン−１−イル）酪酸ヒドロクロライド１−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン(実施例１に記載の通りに調製、1.0ｇ、3.6mmol)、４−ブロモブチル酸エチル(0.76ｇ、3.9mmol)、及び炭酸カリウム(0.5ｇ、４mmol)をアセトニトリル（50ml）に懸濁し、50℃で３時間、反応させた。その粗混合物を、最初にジクロロメタン（50ml）、次にジクロロメタン／メタノール＝９：１（250ml）で溶出することにより、シリカゲル（30ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにかけた。これは、1.2ｇ（85％）の４−（４−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロ−ヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル）酪酸エチルエステルを供した。先のステップからのエステル(1.2ｇ、 3.0mmol)、水酸化ナトリウム(0.8ｇ、2 0mmol)及び水（２ml）をエタノール（50ml）に溶かし、50℃で３時間、反応させた。室温まで冷やした後、水(150ml)を加え、その反応混合物を１Ｎ塩酸でpH２に調節し、ジクロロメタンで抽出した(３×50ml)。その組み合わせた有機抽出液を乾燥させ（MgSO₄）、真空下で濃縮した。生じた油をアセトンではぎとり（２ ×20ml）、アセトン（20ml）で洗い、真空下で24時間、乾燥させてアモルファス固体としてタイトル化合物（0.93ｇ、77％）を残した。計算値(C₂₃H₂₈N₂O₂，HCl)： C，68.80％；H，7.33％；N，6.89％；測定値： C，68.90％；H，7.29％；N，6.99％。実施例４５−（４−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン− ５−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタン酸ヒドロクロライド１−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン(1.0ｇ、3.6mmol)、メチル５−ブロモバレレート(0.80ｇ、4.0mm ol)、及び炭酸カリウム(0.5ｇ、４mmol)をアセトニトリル（50ml）に懸濁し、50 ℃で４時間、反応させた。その粗反応混合物を、最初にジクロロメタン（50ml）で、次にジクロロメタン／メタノール＝９：１(250ml)で溶出することによりシリカゲル（30ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにかけた。これは、1.2ｇ（77 ％）の５−（４−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）−ピペラジン−１−イル）−ペンタン酸メチルエステルを供した。先のステップからのエステル(1.2ｇ、3.0mmol)、水酸化ナトリウム(0.8ｇ、20 mmol)及び水（２ml）をエタノールに溶かし、50℃で３時間、反応させた。室温まで冷やした後、水(150ml)を加え、その反応混合物を、１Ｎの塩酸でpH２に調節し、ジクロロメタンで抽出した（３×50ml）。その組み合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO₄）、真空下で濃縮した。生じた油をアセトンではぎとり（２×20 ml）、アセトン（20ml）で洗い、真空下で24時間、乾燥させてアモルファス固体としてタイトル化合物（1.02ｇ、80％）を残した。 HPLC保持時間＝17.55分（５μｍ C18.4×250mmカラム、室温で30分、0.1％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル及び0.1％トリフルオロ酢酸／水の20〜80％勾配で溶出）。実施例５１−（３−（４−（６，11−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−11−イリデン）−１−ピペリジニル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸ジヒドロクロライド２−ブタノン（60ml）中の４−（６，11−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−11−イリデン）ピペリジン（5.86ｇ、20mmol、Ger.Offen 2 423 721に記載されるのと同様に調製）の溶液に、炭酸カリウム(4.2ｇ、30mmol)及び３−ブロモ−１−プロピルテトラヒドロ−２−ピラニルエーテル（5.75ｇ、25.8mmol）を加え、その反応混合物を20時間、還流温度に加熱した。室温まで冷やした後、その混合物をろ過し、そのろ液をエバポレートした。その残留物をメタノール（60 ml）及び５Ｎ塩酸（20ml）の混合物に溶かした。その溶液を15分、還流温度に加熱し、メタノールを蒸留して除き、そして水(100ml) 、次に５Ｎ水酸化ナトリウム（40ml）を加えた。その混合物をベンゼンで抽出し、その有機抽出液を乾燥させ(K₂CO₃)、ろ過し、そしてその溶媒を真空下でエバポレートした。その残留物を、溶離液として酢酸エチルを用いてシリカゲル（50 ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。これは、油として6.3ｇ（9 0％）の４−（６，11−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−11−イリデン） −１−ピペリジンプロパノールを供した。 TLC：Ｒ_f＝0.35（SiO₂：クロロホルム／エタノール／水酸化アンモニウム＝ 20：１：0.1）上述のアルコール(5.8ｇ、16.5mmol）を、ベンゼン（60ml）に溶かし、トリエチルアミン（５ml）及びメタンスルホニルクロライド（2.25ｇ、19.6mmol）を加え、その反応混合物を５時間、撹拌した。８日間、放置した後、水(100ml)を加え、その相を分離した。その有機相を乾燥させ(MgSO₄)、その溶媒を真空下でエバポレートした。その残留物（2.25ｇ）を２−ブタノン（50ml）に溶かし、（Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルタートレート(1.6ｇ、5.3mmol)及び炭酸カリウム(3.0ｇ、21.7mmol)を加え、その混合物を還流温度で20時間、加熱した。ろ過した後、溶媒を、真空下でのエバポレーションにより除去した。その残留物を、溶離液としてエタノールを用いてシリカゲル（40ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。これは、油として1.7ｇ（22％）の１−（３ −（４−（６，11−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕−チエピン−11−イリデン）− １−ピペリジニル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルを供した。 TLC：Ｒ_f＝0.22（SiO₂：クロロホルム／エタノール／水酸化アンモニウム＝ 20：３：0.1）上述のエステル(0.86ｇ、1.8mmol)をエタノール（30ml）に溶かし、５Ｎ水酸化ナトリウム（２ml）を加えた。その混合物を40℃で24時間、撹拌し、エタノールを真空下でエバポレートして、その残留物を水に溶かした。酢酸（２ml）を加え、その混合物をジクロロメタン（50ml）で抽出した。乾燥させた(MgSO₄)後、その溶媒を真空下でエバポレートした。その残留物をジエチルエーテルで粉状にしてアモルファス固体として0.42ｇ（52％）のタイトル化合物を供した。対応するジヒドロクロライドを、その塩基をアセトン（５ml）に溶かし、その混合物をジエチルエーテル中の塩化水素で処理することにより調製した。エーテル（20ml ）での希釈、ろ過及び乾燥の後、ジヒドロクロライドを得た。 M.p．245-255℃（分解）計算値（C₂₈H₃₄N₂O₂S，2HCl，0.25H₂O）： C，62.79％；H，6.78％；Cl，13.24％；N，5.23％；S，5.99％；測定値： C，62.33％；H，6.84％；Cl，11.99％；N，4.96％；S，6.38％。実施例６（Ｒ）−１−（２−（４−（６，11−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン− 11−イリデン）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸ジヒドロクロライド４−（６，11−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−11−イリデン）ピペリジンヒドロクロライド（5.98ｇ、18.1mmol）、２−ブロモエタノール（2.75ｇ、 22mmol）、炭酸カリウム(6.0ｇ、43.5mmol)及びアセトン(100ml)の混合物を撹拌し、還流温度で８時間、加熱した。その混合物をろ過し、そのろ液を真空下でエバポレートした。その残留物を、溶離液としてクロロホルム及びエタノール（10 ：１）の混合物を用いてシリカゲル（40ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。これは、油として、1.6ｇ（34％）の４−（６，11−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−11−イリデン）−１−ピペリジンエタノールを供した。 TLC：Ｒ_f＝0.31（SiO₂：クロロホルム／エタノール／アンモニア＝20：１： 0.05）上述のアルコール(1.6ｇ、4.74mmol)をベンゼン（30ml）に溶かし、トリエチルアミン（３ml）を加えた。メタンスルホニルクロライド(0.8ｇ、７mmol)を加え、その混合物を２時間、撹拌した。水（50ml）を加え、その相を分離した。その有機相を乾燥させ(MgSO₄)、その溶媒を真空下でエバポレートして、残留物を供し、それをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ml）に溶かした。（Ｒ）−３− ピペリジンカルボン酸エチルエステルタートレート(1.6ｇ、5.2mmol)及び炭酸カリウム(1.5ｇ、10.8mmol)を加え、その混合物を100℃に11時間、加熱した。ベンゼン(100ml)及び水(100ml)を加え、その相を分離した。その有機相を乾燥させ(K₂ CO₃)、その溶媒を真空下でエバポレートした。その残留物を、溶離液として最初に酢酸エチル、次にエタノールを用いてのシリカゲル（20ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。これは、油として、1.3ｇ（58％）の（Ｒ）− １−（２−４−（６，11−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−11−イリデン）ピペリジン−１−イル）エチル） −３−ピペリジンカルボン酸エステルを供した。 TLC：Ｒ_f＝0.20（SiO₂：クロロホルム／エタノール／アンモニア＝20：３： 0.05）。上述のエステル(1.3ｇ、2.7mmol)をエタノール（20ml）に溶かし、５Ｎ水酸化ナトリウム（２ml）を加えた。その混合物を室温で72時間、撹拌し、エタノールを真空下でエバポレートして、水（40ml）を加えた。その混合物をジエチルエーテル（40ml）で抽出し、その相を分離した。酢酸（２ml）をその水層に加え、その混合物をジクロロメタン（50ml）で抽出した。その有機相を乾燥させ(MgSO₄) 、溶媒を真空下でエバポレートした。その残留物をアセトンに溶かし、ジエチルエーテル中の塩化水素で中和した。その沈殿をろ過して除き、エタノール、アセトン及びジエチルエーテルの混合物から結晶化して0.47ｇ（30％）のタイトル化合物を固体として供した。 M.p．127−130℃ 計算値(C₂₇H₃₂N₂O₂S，2HCl，H₂O，0.5CH₃COCH₃)： C，60.20％；H，6.91％；N，4.93％；S，5.64％；測定値： C，60.11％；H，6.78％；N，4.91％；S，5.55％。実施例７３−（４−（６，11−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−11−イリデン） −１−ピペリジン）プロピオン酸ヒドロクロライドエタノール（50ml）中の４−（６，11−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−11−イリデン）ピペリジン(4.0ｇ、0.0136mol、Ger.Offen 2 423 721に記載されるのと同様に調製)及びアクリル酸エチル(2.45ｇ、0.0245mol)の混合物を70℃で２時間、加熱した。その揮発性材料を真空下でエバポレートし、その残留物(5.0ｇ)をエタノール（25ml）に溶かし、エタノール中のシュウ酸の溶液で中和した。ジエチルエーテル（30ml）を加え、その沈殿したシュウ酸水素をろ過して除き、ジエチルエーテルで洗い、エタノール及びエーテルの混合物から結晶化した。ろ過及び乾燥の後、これは、5.6ｇ（91％)の３−（４−（６，11 −ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−11−イリデン）−１−ピペリジン）プロピオン酸エチルエステル水素オキサレートを供した。３−（４−（６，11−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−11−イリデン） −１−ピペリジン）プロピオン酸エチルエステル(上述のシュウ酸水素塩から遊離、3.0ｇ、0.0076mol)の混合物をエタノール（40ml）に溶かし、４Ｎ水酸化ナトリウム（10ml）を加えた。その反応混合物を室温で10時間、撹拌し；次にジクロロメタン(300ml)に注ぎ、濃塩酸で酸性にした。そのジクロロメタン層を分離し、乾燥させ(MgSO₄)、真空下でエバポレートした。その油状残留物をアセトンで再び２回、エバポレートし、熱したアセトンで粉状にしてアモルファス固体として2.3ｇ（75％）のタイトル化合物を供した。 M.p．176-186℃（分解）計算値（C₂₂H₂₃NO₂S，HCl，0.25H₂O）： C，65.01％；H，6.08％；Cl，8.72％；N，3.45％；S，7.89％；測定値： C，65.13％；H，6.13％；Cl，8.62％；N，3.46％；S，7.92％。実施例８２−（４−（６，11−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−11−イリデン） −１−ピペリジニル）酢酸ヒドロクロライドＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（36ml）中の４−（６，11−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−11−イリデン）ピペリジン(8.66ｇ、0.0295mol)の溶液に、ブロモ酢酸エチル(4.93ｇ、0.0295mol)及び炭酸カリウム(9.75ｇ、0.0885mol) を加え、その反応混合物を63〜66℃に、4.5時間、加熱した。水(250ml)、次にベンゼン(150ml)を加えた。その相を分離し、その有機相を水で洗い（３×50ml）、乾燥させた(MgSO₄)。真空下でのエバポレーションの後、その残留物を、溶離液としてベンゼン並びにベンゼン及びクロロホルムの混合物（１：１）を用いてシリカゲル(140ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。これは、油として3.26ｇ（29％）の２−（４−（６，11−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−11−イリデン）−ピペリジン−１−イル）酢酸エチルエステルを供した。 TLC：Ｒ_f＝0.48（SiO₂：アンモニア／エタノール＝20：１で飽和したクロロホルム）エタノール（70ml）中の上述のエステル（3.26ｇ、0.00859mol）の溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム（10ml）を加え、その反応混合物を室温で一晩、撹拌した。濃塩酸(4.8ml)及びジクロロメタン(480ml)を加え、その反応混合物を十分に振とうした。その相を分離し、その有機層を乾燥させて(MgSO₄)、真空下でエバポレートした。この後に再び溶かし、アセトンからエバポレートした（２×100ml）。その残留物を沸騰中のアセトン(300ml)と撹拌し、冷却して、その沈殿をろ過して2.44ｇ（71.5％）のタイトル化合物を固体として供した。 M.p．170−175℃。計算値(C₂₁H₂₁NO₂S，HCl，0.5H₂O)： C，63.54％；H，5.84％；N，3.53％；Cl，8.93％；S，8.08％；測定値： C，63.25％；H，5.67％；N，3.62％；Cl，9.14％；S，8.04％。実施例９４−（４−（６，11−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−11−イリデン） −１−ピペリジニル）酪酸アセテート４−（６，11−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−11−イリデン）ピペリジンヒドロクロライド（4.35ｇ、13.2mmol）、４−クロロ酪酸エチルエステル(3 .4ｇ、24.2mmol)、炭酸カリウム(4.0ｇ、29mmol)、ヨウ化カリウム（１ｇ）及びアセトン(100ml)の混合物を撹拌し、還流温度に14時間、加熱した。その混合物をろ過し、そのろ液を真空下でエバポレートして残留物を供し、それを溶離液としてクロロホルムを用いるシリカゲル（50ｇ）でのクロマトグラフィーにより精製した。これは、油として2.85ｇの４−（４−（６，11−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−11−イリデン）ピペリジン）−酪酸エチルエステルを供した。 TLC：Ｒ_f＝0.55（SiO₂：ベンゼン／ジエチルエーテル／エタノール＝10：10 ：２）上述のエステル（2.85ｇ、７mmol）をエタノール（50ml）に溶かし、５Ｎ水酸化ナトリウム（３ml）を加えた。その混合物を室温で20時間、撹拌し、エタノールを真空下でエバポレートし、水（40ml）を加えた。その混合物をジエチルエーテル（40ml）で抽出し、その相を分離した。その水性相に酢酸（３ml）を加え、その混合物をジクロロメタン（50ml）で抽出した。その有機相を乾燥させ(MgSO₄ )、その溶媒を真空下でエバポレートした。その残留物をジエチルエーテルで粉状にし、その沈殿をろ過して除き、乾燥させて2.0ｇ（62％）のタイトル化合物をアモルファス固体として供した。計算値(C₂₃H₂₅NO₂S，CH₃COOH)： C，68.31％；H，6.65％；N，3.19％；S，7.29％；測定値： C，68.36％；H，6.77％；N，3.12％；S，7.39％。実施例10 ３−（４−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン− ５−イリデン）−１−ピペリジン）プロピオン酸ヒドロクロライドエタノール（50ml）中の４−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン(2.75ｇ、0.01mol)及びアクリル酸エチル(2.0ｇ、0.02mol)の混合物を70℃で２時間、加熱した。揮発性化合物を真空下でエバポレートし、その残留物(4.4ｇ)をジエチルエーテル（5 0ml）に溶かし、その混合物をエタノール（８ml）中のシュウ酸（1.26ｇ）の溶液で中和した。その沈殿したシュウ酸水素化物をろ過して除き、ジエチルエーテルで洗い、エタノール及びエーテルの混合物から結晶化した。ろ過及び乾燥後、これは、3.9ｇ（89％)の３−（４−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジン）プロピオン酸エチルエステル水素オキサレートを供した。３−（４−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプト−５ −イリデン）−１−ピペリジン）プロピオン酸エチルエステル（上述のシュウ酸水素から遊離したもの、3.1ｇ、0.00826mol）をエタノール（20ml）に溶かし、４Ｎ水酸化ナトリウム（６ml）を加えた。その反応混合物を室温で10時間、撹拌し、次にジクロロメタン(300ml)に注ぎ、濃塩酸でpH＝１に酸性化した。そのジクロロメタン層を分離し、乾燥させ(MgSO₄)、真空下でエバポレートした。その油状の残留物を再びアセトンで２回、エバポレートし、次に熱したアセトンで粉状にした。これは、2.55ｇ（80％）のタイトル化合物を個体として供した。 M.p．203−205℃。計算値（C₂₃H₂₅NO₂，HCl）： C，71.96％；H，6.83％；Cl，9.23；N，3.65％；測定値： C，71.57％；H，7.00％；Cl，9.01；N，3.73％。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１１年６月９日（１９９９．６．９）【補正内容】明細書 EP 451772及びEP 406739並びにChem.Pharm.Bull．42，2285(1994)は、抗ヒスタミン及び抗アレルギー活性を有する（ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５ −イリデン）ピペリジン誘導体及び関連化合物を開示する。更に、DE 2256392においては、９−（４−ピペリジリデン）チオキサンテンの誘導体の調製がクレームされる。該化合物は、睡眠障害及び筋けいれんの治療のために役立つものとして記述される。請求の範囲１．式Ｉ：（式中、Ｒ¹及びＲ²は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6−アルキル又はＣ_1-6−アルコキシであり；Ｘは、オルト−フェニレン、−Ｏ−，−Ｓ−，−C(R⁶R⁷)−，CH₂CH₂−，−CH ＝CH−CH₂−，−CH₂−CH＝CH−，−CH₂−(C＝O)−，−(C＝O)−CH₂−，−CH₂CH₂ CH₂−，−CH＝CH−，−N(R⁸)−(C＝O)−，−(C＝O)−N(R⁸)−，−Ｏ−CH₂−，− CH₂−Ｏ−，−OCH₂O−，−Ｓ−CH₂−，−CH₂−Ｓ−，−(CH₂)N(R⁸)−，−N(R⁸)( CH₂)−，−N(CH₃)SO₂−，−SO₂N(CH₃)−，−CH(R¹⁰)CH₂−，−CH₂CH(R¹⁰)−，− (C＝O)−，−N(R⁹)−又は−(S＝O)−であり、ここでＲ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸及びＲ⁹は、独立して、水素又はＣ_1-6−アルキルであり、Ｒ¹⁰はＣ_1-6−アルキル又はフェニルであり；Ｙは、Ｃ又はＮであり；ｍは、１，２，３，４，５又は６であり；そしてＺは、−COOR³又はであり、ここでＲ³はＨ又はＣ_1-6−アルキルであり、但し、Ｒ¹及びＲ²が水素であり；Ｘが−Ｏ−，−Ｓ−，−CH₂CH₂−，−CH＝CH −，−Ｏ−CH₂−，−CH₂−Ｏ−，−Ｓ−CH₂−又が１，２，３，４，５又は６である場合、Ｚは−COOR³(式中、Ｒ³はＨ又はＣ_1-6 アルキルである)ではなく；又はＲ¹及びＲ²の一方が独立して、水素、塩素、臭素、フッ素、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6−アルキル又はＣ_1-6−アルコキシであが１，２，３又は４である場合、Ｚは−COOR³(式中、Ｒ³はＨ又はＣ_1-6−アルキルである)ではない）の化合物又はその医薬として許容される塩。２．式Ｉａ：（式中、Ｒ¹及びＲ²は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6−アルキル又はＣ_1-6−アルコキシであり；Ｘは、オルト−フェニレン、−Ｏ−，−Ｓ−，−C(R⁶R⁷)−，CH₂CH₂−，−CH ＝CH−CH₂−，−CH₂−CH＝CH−，−CH₂−(C＝O)−，−(C＝O)−CH₂−，−CH₂CH₂ CH₂−，−CH＝CH−，−N(R⁸)−(C＝O)−，−(C＝O)−N(R⁸)−，−Ｏ−CH₂−，− CH₂−Ｏ−，−OCH₂O−，−Ｓ−CH₂−，−CH₂−Ｓ−，−(CH₂)N(R⁸)−，−N(R⁸)( CH₂)−，−N(CH₃)SO₂−，−SO₂N(CH₃)−，−CH(R¹⁰)CH₂−，CH₂CH(R¹⁰)−，−(C ＝O)−，−N(R⁹)一又は−(S＝O)−であり、ここでＲ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸及びＲ⁹は、独立して、水素又はＣ_1-6−アルキルであり、Ｒ¹⁰はＣ_1-6−アルキル又はフェニルであり；ＹはＣ又はＮであり；ｍは、１，２，３，４，５又は６であり；そしてＺは−COOR³(式中、Ｒ³は、Ｈ又はＣ_1-6−アルキルであり、但し、Ｒ¹及びＲ²が水素であり；Ｘが−Ｏ−，−Ｓ−，−CH₂CH₂−，−CH＝CH −，−Ｏ−CH₂−，−CH₂−Ｏ−，−Ｓ−CH₂−又が１，２，３，４，５又は６である場合、Ｚは−COOR³(式中、Ｒ³はＨ又はＣ_1-6 アルキルである)ではなく；又はＲ¹及びＲ²の一方が独立して、水素、塩素、臭素、フッ素、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6−アルキル又はＣ_1-6−アルコキシであが１，２，３又は４である場合、Ｚは−COOR³(式中、Ｒ³はＨ又はＣ_1-6−アルキルである)ではない）の請求項１に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。３．Ｒ¹及びＲ²が、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル又はＣ_1-6−アルキル、好ましくは水素から選択されることを特徴とする先の請求項のいずれか一に記載の化合物。４．ｍが、１，２，３又は４であることを特徴とする先の請求項のいずれか一に記載の化合物。５．Ｘが、−Ｓ−，−CH₂CH₂−，−CH＝CH−，−Ｏ−CH₂−，CH₂−Ｏ−，−OC H₂O−，−Ｓ−CH₂−又は−CH₂−Ｓ−から選択されることを特徴とする先の請求項のいずれか一に記載の化合物。６．Ｘが−CH₂CH₂−であることを特徴とする先の請求項のいずれか一に記載の化合物。７．ＹがＮであることを特徴とする先の請求項のいずれか一に記載の化合物。８．Ｚが−COOHであることを特徴とする先の請求項のいずれか一に記載の化合物。９．Ｘが−Ｓ−CH₂−又は−CH₂−Ｓ−であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一に記載の化合物。項１〜５又は９のいずれか一に記載の化合物。 11．Ｚがであり、ここでＲ³はＨであることを特徴とする請求項１〜５又は９〜10のいずれか一に記載の化合物。 12．次の化合物：２−（４−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン− ５−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸、３−（４−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン− ５−イル）ピペラジン−１−イル）プロピオン酸、４−（４−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン− ５−イル）ピペラジン−１−イル）酪酸、５−（４−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン− ５−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタン酸、又はそれらの医薬として許容される塩から選択される請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。 13．次の化合物：１−（３−（４−（６，11−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−11−イリデン）−１−ピペリジニル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸、（Ｒ）−１−（２−（４−（６，11−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン− 11−イリデン）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸、又はそれらの医薬として許容される塩から選択される請求項１〜５及び９〜11のいずれかに記載の化合物。 14．請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製する方法であって、ａ）式II：（式中、Ｒ¹，Ｒ²及びＸは先に定義される通りであり、Ｗは適切な脱離基、例えばハロゲン、ｐ−トルエンスルホネート又はメシレートである）の化合物を、式 III：（式中、Ｒ⁴は水素、適切なＮ−保護基、−(CH₂)_m−CO₂R³又はであり、ここでｍ及びＲ³は先に定義される通りである）の化合物と反応させて式Ｉの化合物を形成するか、又はｂ）式：IV：（式中、Ｒ¹，Ｒ²及びＸは先に定義される通りである）の化合物を、式Ｖ： Hal(CH₂)_m−Z （Ｖ）（式中、Halはハロゲンであり、Ｚは−COOR³又はであり、ここでＲ³及びｍは先に定義される通りである）の化合物と反応させて式Ｉの化合物を形成することを特徴とする方法。 15．請求項２に記載の式Ｉａの化合物を調製する方法であって、ａ）式II：（式中、Ｒ¹，Ｒ²及びＸは先に定義される通りであり、Ｗは適切な脱離基、例えばハロゲン、ｐ−トルエンスルホネート又はメシレートである）の化合物を、式 III：（式中、Ｒ⁴は水素、適切なＮ−保護基、又は−(CH₂)_m−COOR³であり、ここでｍ及びＲ³は先に定義される通りである）の化合物と反応させて式Ｉａの化合物を形成するか、又はｂ）式：IV：（式中、Ｒ¹，Ｒ²及びＸは先に定義される通りである）の化合物を、式Ｖ： Hal(CH₂)_m−CO₂R³ （Ｖ）（式中、Halはハロゲンであり、Ｒ³及びｍは先に定義される通りである）の化合物と反応させて式Ｉａの化合物を形成することを特徴とする方法。 16．医薬として許容される担体又は希釈剤と一緒に、請求項１〜13のいずれかに記載の化合物を活性成分として含む医薬組成物。 17．神経原性の炎症を治療するために適した医薬組成物であって、医薬として許容される担体又は希釈剤と一緒に、有効量の請求項１〜13のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。 18．神経障害を治療するために適した医薬組成物であって、医薬として許容される担体又は希釈剤と一緒に、有効量の請求項１〜13のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。 19．慢性関節リウマチを治療するために適した医薬組成物であって、医薬として許容される担体又は希釈剤と一緒に、有効量の請求項１〜13のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。 20．インスリン抵抗性を治療するために適した医薬組成物であって、医薬として許容される担体又は希釈剤と一緒に、有効量の請求項１〜13のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。 21．インスリン非依存性真性糖尿病を治療するために適した医薬組成物であって、医薬として許容される担体又は希釈剤と一緒に、有効量の請求項１〜13のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。 22．単位投与量当り0.5mg〜1000mgの請求項１〜13のいずれかに記載の化合物を含む、請求項16，17，18，19，20、又は21のいずれかに記載の医薬組成物。 23．治療の必要な被検体においてインスリン抵抗性を治療する方法であって、該被検体に、有効量の請求項１〜13のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。 24．治療の必要な被検体においてインスリン抵抗性を治療する方法であって、該被検体に、請求項23に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。 25．神経原性の炎症の治療のための医薬組成物を調製するための請求項１〜13 のいずれかに記載の化合物の使用。 26．神経障害の治療のための医薬組成物を調製するための請求項１〜13のいずれかに記載の化合物の使用。 27．慢性関節リウマチの治療のための医薬組成物を調製するための請求項１〜 13のいずれかに記載の化合物の使用。 28．インスリン抵抗性の治療のための医薬組成物を調製するための請求項１〜 13のいずれかに記載の化合物の使用。 29．インスリン非依存性真性糖尿病の治療のための医薬組成物を調製するための請求項１〜13のいずれかに記載の化合物の使用。 30．神経原性の炎症を治療するための医薬組成物を調製するための、式Ｉ：（式中、Ｒ¹及びＲ²は水素であり；Ｘは、−Ｏ−，−Ｓ−，−CH₂CH₂−，−CH＝CH−，−Ｏ−CH₂−，−CH₂−Ｏ− ，−Ｓ−CH₂−又は−CH₂−Ｓ−であり；ｍは１，２，３，４，５又は６であり；Ｚは−COOR³であり、ここでＲ³はＨ又はＣ_1-6−アルキルであるか、又はＲ¹及びＲ²の一方は独立して、水素、塩素、臭素、フッ素、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6−アルキル又はＣ_1-6−アルコキシであは１，２，３又は４であり、そしてＺは−COOR³(式中、Ｒ³はＨ又はＣ_1-6−アルキルである)である）の化合物、又はその医薬として許容される塩の使用。 31．神経障害を治療するための医薬組成物を調製するための、式Ｉ：（式中、Ｒ¹及びＲ²は水素であり；Ｘは、−Ｏ−，−Ｓ−，−CH₂CH₂−，−CH＝CH−，−Ｏ−CH₂−，−CH₂−Ｏ− ，−Ｓ−CH₂−又は−CH₂−Ｓ−であり；ｍは１，２，３，４，５又は６であり；Ｚは−COOR³であり、ここでＲ³はＨ又はＣ_1-6−アルキルであるか、又はＲ¹及びＲ²の一方は独立して、水素、塩素、臭素、フッ素、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6−アルキル又はＣ_1-6−アルコキシであは１，２，３又は４であり、そしてＺは−COOR³(式中、Ｒ³はＨ又はＣ_1-6−アルキルである)である）の化合物、又はその医薬として許容される塩の使用。 32．慢性関節リウマチを治療するための医薬組成物を調製するための、式Ｉ：（式中、Ｒ¹及びＲ²は水素であり；Ｘは、−Ｏ−，−Ｓ−，−CH₂CH₂−，−CH＝CH−，−Ｏ−CH₂−，−CH₂−Ｏ− ，−Ｓ−CH₂−又は−CH₂−Ｓ−であり；ｍは１，２，３，４，５又は６であり；Ｚは−COOR³であり、ここでＲ³はＨ又はＣ_1-6−アルキルであるか、又はＲ¹及びＲ²の一方は独立して、水素、塩素、臭素、フッ素、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6−アルキル又はＣ_1-6−アルコキシであは１，２，３又は４であり、そしてＺは−COOR³(式中、Ｒ³はＨ又はＣ_1-6−アルキルである)である）の化合物、又はその医薬として許容される塩の使用。 33．血中グルコースを減少させるための医薬組成物を調製するための、式Ｉ：（式中、Ｒ¹及びＲ²は水素であり；Ｘは、−Ｏ−，−Ｓ−，−CH₂CH₂−，−CH＝CH−，−Ｏ−CH₂−，−CH₂−Ｏ− ，−Ｓ−CH₂−又は−CH₂−Ｓ−であり；ｍは１，２，３，４，５又は６であり；Ｚは−COOR³であり、ここでＲ³はＨ又はＣ_1-6−アルキルであるか、又はＲ¹及びＲ²の一方は独立して、水素、塩素、臭素、フッ素、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6−アルキル又はＣ_1-6−アルコキシであは１，２，３又は４であり、そしてＺは−COOR³(式中、Ｒ³はＨ又はＣ_1-6−アルキルである)である）の化合物、又はその医薬として許容される塩の使用。 34．インスリン抵抗性を治療するための医薬組成物を調製するための、式Ｉ：（式中、Ｒ¹及びＲ²は水素であり；Ｘは、−Ｏ−，−Ｓ−，−CH₂CH₂−，−CH＝CH−，−Ｏ−CH₂−，−CH₂−Ｏ− ，−Ｓ−CH₂−又は−CH₂−Ｓ−であり；ｍは１，２，３，４，５又は６であり；Ｚは−COOR³であり、ここでＲ³はＨ又はＣ_1-6−アルキルであるか、又はＲ¹及びＲ²の一方は独立して、水素、塩素、臭素、フッ素、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6−アルキル又はＣ_1-6−アルコキシであは１，２，３又は４であり、そしてＺは−COOR³(式中、Ｒ³はＨ又はＣ_1-6−アルキルである)である）の化合物、又はその医薬として許容される塩の使用。 35．インスリン非依存性真性糖尿病(NIDDM)を治療するための医薬組成物を調製するための、式Ｉ：（式中、Ｒ¹及びＲ²は水素であり；Ｘは、−Ｏ−，−Ｓ−，−CH₂CH₂−，−CH＝CH−，−Ｏ−CH₂−，−CH₂−Ｏ− ，−Ｓ−CH₂−又は−CH₂−Ｓ−であり；ｍは１，２，３，４，５又は６であり；Ｚは−COOR³であり、ここでＲ³はＨ又はＣ_1-6−アルキルであるか、又はＲ¹及びＲ²の一方は独立して、水素、塩素、臭素、フッ素、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6−アルキル又はＣ_1-6−アルコキシであは１，２，３又は４であり、そしてＺは−COOR³(式中、Ｒ³はＨ又はＣ_1-6−アルキルである)である）の化合物、又はその医薬として許容される塩の使用。 36．Ｘが、−CH。₂CH₂−，−Ｓ−CH₂−又は−CH₂−Ｓ−であることを特徴とする請求項30〜35のいずれか一に記載の使用。 37．ｍが１，２又は３であることを特徴とする請求項30〜36のいずれかに記載の使用。 38．Ｒ³がＨであることを特徴とする請求項30〜37のいずれかに記載の使用。 39．前記化合物が、３−（４−（６，11−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−11−イリデン） −１−ピペリジン）プロピオン酸、２−（４−（６，11−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−11−イリデン） −１−ピペリジニル）酢酸、４−（４−（６，11−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−11−イリデン） −１−ピペリジニル）酪酸、３−（４−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン− ５−イリデン）−１−ピペリジン）プロピオン酸、又はそれらの医薬として許容される塩から選択されることを特徴とする請求項30〜38のいずれかに記載の使用。 40．前記化合物を、単位投与量当り0.5〜1000mgの化合物の範囲で投与することを特徴とする請求項30〜39のいずれかに記載の使用。 41．治療の必要な被検体において、神経原性の炎症を治療するための方法であって、該被検体に、有効量の式Ｉ：（式中、Ｒ¹及びＲ²は水素であり；Ｘは、−Ｏ−，−Ｓ−，−CH₂CH₂−，−CH＝CH−，−Ｏ−CH₂−，−CH₂−Ｏ− ，−Ｓ−CH₂−又は−CH₂−Ｓ−であり；ｍは１，２，３，４，５又は６であり；Ｚは−COOR³であり、ここでＲ³はＨ又はＣ_1-6−アルキルであるか、又はＲ¹及びＲ²の一方は独立して、水素、塩素、臭素、フッ素、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6−アルキル又はＣ_1-6−アルコキシであは１，２，３又は４であり、そしてＺは−COOR³(式中、Ｒ³はＨ又はＣ_1-6−アルキルである)である）の化合物、又はその医薬として許容される塩を投与することを含む方法。 42．治療の必要な被検体において、神経障害を治療するための方法であって、該被検体に、有効量の式Ｉ：（式中、Ｒ¹及びＲ²は水素であり；Ｘは、−Ｏ−，−Ｓ−，−CH₂CH₂−，−CH＝CH−，−Ｏ−CH₂−，−CH₂−Ｏ− ，−Ｓ−CH₂−又は−CH₂−Ｓ−であり；ｍは１，２，３，４，５又は６であり；Ｚは−COOR³であり、ここでＲ³はＨ又はＣ_1-6−アルキルであるか、又はＲ¹及びＲ²の一方は独立して、水素、塩素、臭素、フッ素、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6−アルキル又はＣ_1-6−アルコキシであは１，２，３又は４であり、そしてＺは−COOR³(式中、Ｒ³はＨ又はＣ_1-6−アルキルである)である）の化合物、又はその医薬として許容される塩を投与することを含む方法。 43．治療の必要な被検体において、慢性関節リウマチを治療するための方法であって、該被検体に、有効量の式Ｉ：（式中、Ｒ¹及びＲ²は水素であり；Ｘは、−Ｏ−，−Ｓ−，−CH₂CH₂−，−CH＝CH−，−Ｏ−CH₂−，−CH₂−Ｏ− ，−Ｓ−CH₂−又は−CH₂−Ｓ−であり；ｍは１，２，３，４，５又は６であり；Ｚは−COOR³であり、ここでＲ³はＨ又はＣ_1-6−アルキルであるか、又はＲ¹及びＲ²の一方は独立して、水素、塩素、臭素、フッ素、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6−アルキル又はＣ_1-6−アルコキシであは１，２，３又は４であり、そしてＺは−COOR³(式中、Ｒ³はＨ又はＣ_1-6−アルキルである)である）の化合物、又はその医薬として許容される塩を投与することを含む方法。 44．治療の必要な被検体において、血中グルコースを減少させるための方法であって、該被検体に、有効量の式Ｉ：（式中、Ｒ¹及びＲ²は水素であり；Ｘは、−Ｏ−，−Ｓ−，−CH₂CH₂−，−CH＝CH−，−Ｏ−CH₂−，−CH₂−Ｏ− ，−Ｓ−CH₂−又は−CH₂−Ｓ−であり；ｍは１，２，３，４，５又は６であり；Ｚは−COOR³であり、ここでＲ³はＨ又はＣ_1-6−アルキルであるか、又はＲ¹及びＲ²の一方は独立して、水素、塩素、臭素、フッ素、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6−アルキル又はＣ_1-6−アルコキシであは１，２，３又は４であり、そしてＺは−COOR³(式中、Ｒ³はＨ又はＣ_1-6−アルキルである)である）の化合物、又はその医薬として許容される塩を投与することを含む方法。 45．治療の必要な被検体において、インスリン抵抗性を治療するための方法であって、該被検体に、有効量の式Ｉ：（式中、Ｒ¹及びＲ²は水素であり；Ｘは、−Ｏ−，−Ｓ−，−CH₂CH₂−，−CH＝CH−，−Ｏ−CH₂−，−CH₂−Ｏ− ，−Ｓ−CH₂−又は−CH₂−Ｓ−であり；ｍは１，２，３，４，５又は６であり；Ｚは−COOR³であり、ここでＲ³はＨ又はＣ_1-6−アルキルであるか、又はＲ¹及びＲ²の一方は独立して、水素、塩素、臭素、フッ素、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6−アルキル又はＣ_1-6−アルコキシであは１，２，３又は４であり、そしてＺは−COOR³(式中、Ｒ³はＨ又はＣ_1-6−アルキルである)である）の化合物、又はその医薬として許容される塩を投与することを含む方法。 46．治療の必要な被検体において、インスリン非依存性真性糖尿病(NIDDM)を治療するための方法であって、該被検体に、有効量の式Ｉ：（式中、Ｒ¹及びＲ²は水素であり；Ｘは、−Ｏ−，−Ｓ−，−CH₂CH₂−，−CH＝CH−，−Ｏ−CH₂−，−CH₂−Ｏ− ，−Ｓ−CH₂−又は−CH₂−Ｓ−であり；ｍは１，２，３，４，５又は６であり；Ｚは−COOR³であり、ここでＲ³はＨ又はＣ_1-6−アルキルであるか、又はＲ¹及びＲ²の一方は独立して、水素、塩素、臭素、フッ素、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6−アルキル又はＣ_1-6−アルコキシであは１，２，３又は４であり、そしてＺは−COOR³(式中、Ｒ³はＨ又はＣ_1-6−アルキルである)である）の化合物、又はその医薬として許容される塩を投与することを含む方法。 47．Ｘが、−CH₂CH₂−，−Ｓ−CH₂−又は−CH₂−Ｓ−であることを特徴とする請求項41〜46のいずれか一に記載の方法。 48．ｍが１，２又は３であることを特徴とする請求項41〜47のいずれかに記載の方法。 49．Ｒ³がＨであることを特徴とする請求項41〜48のいずれかに記載の方法。 50．前記化合物が、３−（４−（６，11−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−11−イリデン） −１−ピペリジン）プロピオン酸、２−（４−（６，11−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−11−イリデン） −１−ピペリジニル）酢酸、４−（４−（６，11−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−11−イリデン） −１−ピペリジニル）酪酸、３−（４−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン− ５−イリデン）−１−ピペリジン）プロピオン酸、又はそれらの医薬として許容される塩から選択されることを特徴とする請求項41〜49のいずれかに記載の方法。 51．前記化合物を、単位投与量当り0.5〜1000mgの化合物の範囲で投与することを特徴とする請求項41〜50のいずれかに記載の方法。 52．本明細書に記載されるいずれかの新規な特徴又は特徴の組合せ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 19/02 19/02 25/00 25/00 29/00 29/00 １０１１０１Ｃ０７Ｄ 219/10 Ｃ０７Ｄ 219/10 223/20 223/20 295/14 295/14 Ａ 311/80 311/80 313/12 313/12 335/10 335/10 337/12 337/12 401/04 401/04 405/04 405/04 409/04 409/04 409/14 409/14 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ホールウェイ，ロルフデンマーク国，デーコー―3490 クビストガールト，ニュボバイ６ (72)発明者オルセン，ウーフェバンデンマーク国，デーコー―2625 バレンスベク，ホルスブレト 111 (72)発明者フィッシャー，エリクデンマーク国，デーコー―2300 コペンハーゲンエス，３．テーベー．，ロンダルスガート３ (72)発明者ポリフカ，ヅデネクチェッコ国，ツェーゼット―150 00 プラハ５，ツボロフスカ 23 (72)発明者シンデラー，カレルチェッコ国，ツェーゼット―140 00 プラハ４，オルブラエートバ 50

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：（式中、Ｒ¹及びＲ²は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6−アルキル又はＣ_1-6−アルコキシであり；Ｘは、オルト−フェニレン、−Ｏ−，−Ｓ−，−C(R⁶R⁷)−，−CH₂CH₂−，−C H＝CH−CH₂−，−CH₂−CH＝CH−，−CH₂−(C＝O)−，−(C＝O)−CH₂−，−CH₂CH₂ CH₂−，−CH＝CH−，−N(R⁸)−(C＝O)−，−(C＝O)−N(R⁸)−，−Ｏ−CH₂−， −CH₂−Ｏ−，−OCH₂O−，−Ｓ−CH₂−，−CH₂−Ｓ−，−(CH₂)N(R⁸)−，−N(R⁸ )(CH₂)−，−N(CH₃)SO₂−，−SO₂N(CH₃)−，−CH(R¹⁰)CH₂−，−CH₂CH(R¹⁰)−， −(C＝O)−，−N(R⁹)−又は−(S＝O)−であり、ここでＲ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸及びＲ⁹は、独立して、水素又はＣ_1-6−アルキルであり、Ｒ¹⁰はＣ_1-6−アルキル又はフェニルであり；Ｙは、Ｃ又はＮであり；ｍは、１，２，３，４，５又は６であり；そしてＺは、−COOR³又はであり、ここでＲ³はＨ又はＣ_1-6−アルキルである）の化合物又はその医薬として許容される塩。２．式Ｉａ：（式中、Ｒ¹及びＲ²は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6−アルキル又はＣ_1-6−アルコキシであり；Ｘは、オルト−フェニレン、−Ｏ−，−Ｓ−，−C(R⁶R⁷)−，CH₂CH₂−，−CH ＝CH−CH₂−，−CH₂−CH＝CH-，−CH₂−(C＝O)−，−(C＝O)−CH₂−，−CH₂CH₂C H₂−，−CH＝CH−，−N(R⁸)−(C＝O)−，−(C＝O)−N(R⁸)−，−Ｏ−CH₂−，−C H₂−Ｏ−，−OCH₂O−，−Ｓ−CH₂−，−CH₂−Ｓ−，−(CH₂)N(R⁸)−，−N(R⁸)(C H₂)−，−N(CH₃)SO₂−，−SO₂N(CH₃)−，−CH(R¹⁰)CH₂−，−CH₂CH(R¹⁰)−，−( C＝O)−，−N(R⁹)−又は−(S＝O)−であり、ここでＲ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸及びＲ⁹は、独立して、水素又はＣ_1-6−アルキルであり、Ｒ¹⁰はＣ_1-6−アルキル又はフェニルであり；ＹはＣ又はＮであり；ｍは、１，２，３，４，５又は６であり；そしてＲ³は、Ｈ又はＣ_1-6−アルキルである）の化合物又はその医薬として許容される塩。３．式Ｉ：（式中、Ｒ¹及びＲ²は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6−アルキル又はＣ_1-6−アルコキシであり；Ｘは、オルト−フェニレン、−Ｏ−，−Ｓ−，−C(R⁶R⁷)−，−CH₂CH₂−，−C H＝CH−CH₂−，−CH₂−CH＝CH−，−CH₂−(C＝O)−，−(C＝O)−CH₂−，−CH₂CH₂ CH₂−，−CH＝CH−，−N(R⁸)−(C＝O)−，−(C=O)−N(R⁸)−，−Ｏ−CH₂−，− CH₂−Ｏ−，OCH₂O−，−Ｓ−CH₂−，−CH₂−Ｓ−，−(CH₂)N(R⁸)−，−N(R⁸)(CH₂ )−，−N(CH₃)SO₂−，−SO₂N(CH₃)−，−CH(R¹⁰)CH₂−，CH₂CH(R¹⁰)−，−(C＝ O)−，−N(R⁹)−又は−(S＝O)−であり、ここでＲ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸及びＲ⁹は、独立して、水素又はＣ_1-6−アルキルであり、Ｒ¹⁰はＣ_1-6−アルキル又はフェニルであり；Ｙは、Ｃ又はＮであり；ｍは、１，２，３，４，５又は６であり；そしてＺは、−COOR³又はであり、ここでＲ³はＨ又はＣ_1-6−アルキルであり；但し、Ｒ¹及びＲ²が水素であり；Ｘが−Ｏ−，−Ｓ−，−CH₂CH₂−，−CH＝CH −，−Ｏ−CH₂−，−CH₂−Ｏ−，−Ｓ−CH₂−又り；ｍが１，２，３，４，５又は６である場合、Ｚは−COOR³（ここでＲ³はＨ又はＣ_1-6−アルキルである）でない）の化合物又はその医薬として許容される塩。４．Ｒ¹及びＲ²が、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル又はＣ_1-6−アルキル、好ましくは水素から選択されることを特徴とする先の請求項のいずれか一に記載の化合物。５．ｍが、１，２，３又は４であることを特徴とする先の請求項のいずれか一に記載の化合物。６．Ｘが、−Ｓ−，−CH₂CH₂−，−CH＝CH−，−Ｏ−CH₂−，−CH₂−Ｏ−，− OCH₂O−，−Ｓ−CH₂−又は−CH₂−Ｓ−から選択されることを特徴とする先の請求項のいずれか一に記載の化合物。７．Ｘが−CH₂CH₂−であることを特徴とする先の請求項のいずれか一に記載の化合物。８．ＹがＮであることを特徴とする先の請求項のいずれか一に記載の化合物。９．Ｚが−COOHであることを特徴とする先の請求項のいずれか一に記載の化合物。 10．Ｘが−Ｓ−CH₂−又は−CH₂−Ｓ−であることを特徴とする請求項１〜６のいずれかーに記載の化合物。項１〜６のいずれか一に記載の化合物。 12．Ｚがであり、ここでＲ³はＨであることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一に記載の化合物。 13．次の化合物：２−（４−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン− ５−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸、３−（４−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン− ５−イル）ピペラジン−１−イル）プロピオン酸、４−（４−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン− ５−イル）ピペラジン−１−イル）酪酸、５−（４−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン− ５−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタン酸、又はそれらの医薬として許容される塩から選択される化合物。 14．次の化合物：１−（３−（４−（６，11−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−11−イリデン）−１−ピペリジニル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸、（Ｒ）−１−（２−（４−（６，11−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン− 11−イリデン）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸、又はそれらの医薬として許容される塩から選択される化合物。 15．式Ｉの化合物を調製する方法であって、ａ）式II：（式中、Ｒ¹，Ｒ²及びＸは先に定義される通りであり、Ｗは適切な脱離基、例えばハロゲン、ｐ−トルエンスルホネート又はメシレートである）の化合物を、式 III：（式中、Ｒ⁴は水素、適切なＮ−保護基、−(CH₂)_m−CO₂R³又はであり、ここでｍ及びＲ³は先に定義される通りである）の化合物と反応させて式Ｉの化合物を形成するか、又はｂ）式：IV：（式中、Ｒ¹，Ｒ²及びＸは先に定義される通りである）の化合物を、式Ｖ： Hal(CH₂)_m−Z （Ｖ）（式中、Halはハロゲンであり、Ｚは−COOR³又はであり、ここでＲ³及びｍは先に定義される通りである）の化合物と反応させて式Ｉの化合物を形成することを特徴とする方法。 16．式Ｉａの化合物を調製する方法であって、ａ）式II：（式中、Ｒ¹，Ｒ²及びＸは先に定義される通りであり、Ｗは適切な脱離基、例えばハロゲン、ｐ−トルエンスルホネート又はメシレートである）の化合物を、式 III：（式中、Ｒ⁴は水素、適切なＮ−保護基、又は−(CH₂)_m−COOR³であり、ここでｍ及びＲ³は先に定義される通りである）の化合物と反応させて式Ｉａの化合物を形成するか、又はｂ）式：IV：（式中、Ｒ¹，Ｒ²及びＸは先に定義される通りである）の化合物を、式Ｖ： Hal(CH₂)_m−CO₂R³ （Ｖ）（式中、Halはハロゲンであり、Ｒ³及びｍは先に定義される通りである）の化合物と反応させて式Ｉａの化合物を形成することを特徴とする方法。 17．医薬として許容される担体又は希釈剤と一緒に、請求項１〜14のいずれかに記載の化合物を活性成分として含む医薬組成物。 18．神経原性の炎症を治療するために適した医薬組成物であって、医薬として許容される担体又は希釈剤と一緒に、有効量の請求項１〜14のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。 19．神経障害を治療するために適した医薬組成物であって、医薬として許容される担体又は希釈剤と一緒に、有効量の請求項１〜14のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。 20．慢性関節リウマチを治療するために適した医薬組成物であって、医薬として許容される担体又は希釈剤と一緒に、有効量の請求項１〜14のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。 21．インスリン抵抗性を治療するために適した医薬組成物であって、医薬として許容される担体又は希釈剤と一緒に、有効量の請求項１〜14のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。 22．インスリン非依存性真性糖尿病を治療するために適した医薬組成物であって、医薬として許容される担体又は希釈剤と一緒に、有効量の請求項１〜14のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。 23．単位投与量当り0.5mg〜1000mgの請求項１〜14のいずれかに記載の化合物を含む、請求項17，18，19，20，21又は22のいずれかに記載の医薬組成物。 24．治療の必要な被検体においてインスリン抵抗性を治療する方法であって、該被検体に、有効量の請求項１〜14のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。 25．治療の必要な被検体においてインスリン抵抗性を治療する方法であって、該被検体に、請求項17に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。 26．神経原性の炎症の治療のための医薬組成物を調製するための請求項１〜14 のいずれかに記載の化合物の使用。 27．神経障害の治療のための医薬組成物を調製するための請求項１〜14のいずれかに記載の化合物の使用。 28．慢性関節リウマチの治療のための医薬組成物を調製するための請求項１〜 14のいずれかに記載の化合物の使用。 29．インスリン抵抗性の治療のための医薬組成物を調製するための請求項１〜 14のいずれかに記載の化合物の使用。 30．インスリン非依存性真性糖尿病の治療のための医薬組成物を調製するための請求項１〜14のいずれかに記載の化合物の使用。 31．神経原性の炎症を治療するための医薬組成物を調製するための、式Ｉ：（式中、Ｒ¹及びＲ²は水素であり；Ｘは、−Ｏ−，−Ｓ−，−CH₂CH₂−，−CH＝CH−，−Ｏ−CH₂−，−CH₂−Ｏ− ，−Ｓ−CH₂−又は−CH₂−Ｓ−であり；ｍは１，２，３，４，５又は６であり；Ｚは−COOR³であり、ここでＲ³はＨ又はＣ_1-6−アルキルである）の化合物、又はその医薬として許容される塩の使用。 32．神経障害を治療するための医薬組成物を調製するための、式Ｉ：（式中、Ｒ¹及びＲ²は水素であり；Ｘは、−Ｏ−，−Ｓ−，−CH₂CH₂−，−CH＝CH−，−Ｏ−CH₂−，−CH₂−Ｏ− ，−Ｓ−CH₂−又は−CH₂−Ｓ−であり；ｍは１，２，３，４，５又は６であり；Ｚは−COOR³であり、ここでＲ³はＨ又はＣ_1-6−アルキルである）の化合物、又はその医薬として許容される塩の使用。 33．慢性関節リウマチを治療するための医薬組成物を調製するための、式Ｉ：（式中、Ｒ¹及びＲ²は水素であり；Ｘは、−Ｏ−，−Ｓ−，−CH₂CH₂−，−CH＝CH−，−０−CH₂−，−CH₂−Ｏ− ，−Ｓ−CH₂−又は−CH₂−Ｓ−であり；ｍは１，２，３，４，５又は６であり；Ｚは−COOR³であり、ここでＲ³はＨ又はＣ_1-6−アルキルである）の化合物、又はその医薬として許容される塩の使用。 34．血中グルコースを減少させるための医薬組成物を調製するための、式Ｉ：（式中、Ｒ¹及びＲ²は水素であり；Ｘは、−Ｏ−，−Ｓ−，−CH₂CH₂−，−CH＝CH−，−Ｏ−CH₂−，−CH₂−Ｏ− ，−Ｓ−CH₂−又は−CH₂−Ｓ−であり；ｍは１，２，３，４，５又は６であり；Ｚは−COOR³であり、ここでＲ³はＨ又はＣ_1-6−アルキルである）の化合物、又はその医薬として許容される塩の使用。 35．インスリン抵抗性を治療するための医薬組成物を調製するための、式Ｉ：（式中、Ｒ¹及びＲ²は水素であり；Ｘは、−Ｏ−，−Ｓ−，−CH₂CH₂−，−CH＝CH−，−Ｏ−CH₂−，−CH₂−Ｏ− ，−Ｓ−CH₂−又は−CH₂−Ｓ−であり；ｍは１，２，３，４，５又は６であり；Ｚは−COOR³であり、ここでＲ³はＨ又はＣ_1-6−アルキルである）の化合物、又はその医薬として許容される塩の使用。 36．インスリン非依存性真性糖尿病(NIDDM)を治療するための医薬組成物を調製するための、式Ｉ：（式中、Ｒ¹及びＲ²は水素であり；Ｘは、−Ｏ−，−Ｓ−，−CH₂CH₂−，−CH＝CH−，−Ｏ−CH₂−，−CH₂−Ｏ− ，−Ｓ−CH₂−又は−CH₂−Ｓ−であり；ｍは１，２，３，４，５又は６であり；Ｚは−COOR³であり、ここでＲ³はＨ又はＣ_1-6−アルキルである）の化合物、又はその医薬として許容される塩の使用。 37．Ｘが、−CH₂CH₂−，−Ｓ−CH₂−又は−CH₂−Ｓ−であることを特徴とする請求項31〜36のいずれか一に記載の使用。 38．ｍが１，２又は３であることを特徴とする請求項31〜37のいずれかに記載の使用。 39．Ｒ³がＨであることを特徴とする請求項31〜38のいずれかに記載の使用。 40．前記化合物が、３−（４−（６，11−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−11−イリデン） −１−ピペリジン）プロピオン酸、２−（４−（６，11−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−11−イリデン） −１−ピペリジニル）酢酸、４−（４−（６，11−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−11−イリデン） −１−ピペリジニル）酪酸、３−（４−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン− ５−イリデン）−１−ピペリジン）プロピオン酸、又はそれらの医薬として許容される塩から選択されることを特徴とする請求項31〜39のいずれかに記載の使用。 41．前記化合物を、単位投与量当り0.5〜1000mgの化合物の範囲で投与することを特徴とする請求項31〜40のいずれかに記載の使用。 42．治療の必要な被検体において、神経原性の炎症を治療するための方法であって、該被検体に、有効量の式Ｉ：（式中、Ｒ¹及びＲ²は水素であり：Ｘは、−Ｏ−，−Ｓ−，−CH₂CH₂−，−CH＝CH−，−Ｏ−CH₂− ，−CH₂−Ｏ−，−Ｓ−CH₂−又は−CH₂−Ｓ−であり；ｍは１，２，３，４，５又は６であり；Ｚは−COOR³であり、ここでＲ³はＨ又はＣ_1-6−アルキルである）の化合物、又はその医薬として許容される塩を投与することを含む方法。 43．治療の必要な被検体において、神経障害を治療するための方法であって、該被検体に、有効量の式Ｉ：（式中、Ｒ¹及びＲ²は水素であり；Ｘは、−Ｏ−，−Ｓ−，−CH₂CH₂−，−CH＝CH−，−Ｏ−CH₂−，−CH₂−Ｏ− ，−Ｓ−CH₂−又は−CH₂−Ｓ−であり；ｍは１，２，３，４，５又は６であり；Ｚは−COOR³であり、ここでＲ³はＨ又はＣ_1-6−アルキルである）の化合物、又はその医薬として許容される塩を投与することを含む方法。 44．治療の必要な被検体において、慢性関節リウマチを治療するための方法であって、該被検体に、有効量の式Ｉ：（式中、Ｒ¹及びＲ²は水素であり；Ｘは、−Ｏ−，−Ｓ−，−CH₂CH₂−，−CH＝CH−，−Ｏ−CH₂−，−CH₂−Ｏ− ，−Ｓ−CH₂−又は−CH₂−Ｓ−であり；ｍは１，２，３，４，５又は６であり；Ｚは−COOR³であり、ここでＲ³はＨ又はＣ_1-6−アルキルである）の化合物、又はその医薬として許容される塩を投与することを含む方法。 45．治療の必要な被検体において、血中グルコースを減少させるための方法であって、該被検体に、有効量の式Ｉ：（式中、Ｒ¹及びＲ²は水素であり；Ｘは、−Ｏ−，−Ｓ−，−CH₂CH₂−，−CH＝CH−，−Ｏ−CH₂− ，−CH₂−Ｏ−，−Ｓ−CH₂−又は−CH₂−Ｓ−であり；ｍは１，２，３，４，５又は６であり；Ｚは−COOR³であり、ここでＲ³はＨ又はＣ_1-6−アルキルである）の化合物、又はその医薬として許容される塩を投与することを含む方法。 46．治療の必要な被検体において、インスリン抵抗性を治療するための方法であって、該被検体に、有効量の式Ｉ：（式中、Ｒ¹及びＲ²は水素であり；Ｘは、−Ｏ−，−Ｓ−，−CH₂CH₂−，−CH＝CH−，−Ｏ−CH₂−，−CH₂−Ｏ− ，−Ｓ−CH₂−又は−CH₂−Ｓ−であり；ｍは１，２，３，４，５又は６であり；Ｚは−COOR³であり、ここでＲ³はＨ又はＣ_1-6−アルキルである）の化合物、又はその医薬として許容される塩を投与することを含む方法。 47．治療の必要な被検体において、インスリン非依存性真性糖尿病(NIDDM)を治療するための方法であって、該被検体に、有効量の式Ｉ：（式中、Ｒ¹及びＲ²は水素であり；Ｘは、−Ｏ−，−Ｓ−，−CH₂CH₂−，−CH＝CH−，−Ｏ−CH₂−，−CH₂−Ｏ− ，−Ｓ−CH₂−又は−CH₂−Ｓ−であり；ｍは１，２，３，４，５又は６であり；Ｚは−COOR³であり、ここでＲ³はＨ又はＣ_1-6−アルキルである）の化合物、又はその医薬として許容される塩を投与することを含む方法。 48．Ｘが、−CH₂CH₂−，−Ｓ−CH₂−又は−CH₂−Ｓ−であることを特徴とする請求項42〜47のいずれか一に記載の方法。 49．ｍが１，２又は３であることを特徴とする請求項42〜48のいずれかに記載の方法。 50．Ｒ³がＨであることを特徴とする請求項42〜49のいずれかに記載の方法。 51．前記化合物が、３−（４−（６，11−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−11−イリデン） −１−ピペリジン）プロピオン酸、２−（４−（６，11−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−11 −イリデン）−１−ピペリジニル）酢酸、４−（４−（６，11−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−11−イリデン） −１−ピペリジニル）酪酸、３−（４−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン− ５−イリデン）−１−ピペリジン）プロピオン酸、又はそれらの医薬として許容される塩から選択されることを特徴とする請求項42〜50のいずれかに記載の方法。 52．前記化合物を、単位投与量当り0.5〜1000mgの化合物の範囲で投与することを特徴とする請求項42〜51のいずれかに記載の方法。 53．本明細書に記載されるいずれかの新規な特徴又は特徴の組合せ。