CZ114199A3 - N-Substituované azaheterocyklické sloučeniny - Google Patents

N-Substituované azaheterocyklické sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ114199A3
CZ114199A3 CZ991141A CZ114199A CZ114199A3 CZ 114199 A3 CZ114199 A3 CZ 114199A3 CZ 991141 A CZ991141 A CZ 991141A CZ 114199 A CZ114199 A CZ 114199A CZ 114199 A3 CZ114199 A3 CZ 114199A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dihydro
dibenzo
azepin
piperidinecarboxylic acid
mixture
Prior art date
Application number
CZ991141A
Other languages
English (en)
Inventor
Tine Krogh Jorgensen
Rolf Hohlweg
Peter Madsen
Knud Erik Andersen
Svend Treppendahl
Uffe Bang Olsen
Zdeněk Polivka
Alexandra Silhankova
Karel Sindelar
Vladimir Valenta
Original Assignee
Novo Nordisk A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk A/S filed Critical Novo Nordisk A/S
Publication of CZ114199A3 publication Critical patent/CZ114199A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

(57) Anotace:
Řešení se týká nových N-substituovaných azaheterocyklických sloučenin obecného vzorce I, kde X, Y, Z, A, R1, R2, ras mají specifický význam nebo jejich solí, způsobu jejich přípravy, prostředků které je obsahují a jejich použití pro přípravu prostředků pro klinické léčení bolesti, hyperalgezie a/nebo zánětlivých stavů, ve kterých hrají patofyziologickou roli C-vlákna tím, že vyvolávají neurogenní bolest nebo zánět, a jejich použití k léčbě indikací způsobených nebo vztažených k vylučování a oběhu inzulin antagonizujících peptidů.
(CH,).
Z • · · · · · ···· • · · · ···· · ·· · • · · · · · · ·
N-substituované azaheterocyklické sloučeniny
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových N-substituovaných azaheterocyklických sloučenin, ve kterých část N-substituentu tvoří substituovaný alkylový řetězec nebo jejich soli, způsobu jejich přípravy, prostředků které je obsahují a jejich použití pro přípravu prostředků pro klinické léčení bolesti, hyperalgezie a/nebo zánětlivých stavů, ve kterých hrají patofyziologickou roli C-vlákna tím, že vyvolávají neurogenní bolest nebo zánět, a způsobů léčby uvedené bolesti, hyperalgezie a/nebo zánětlivých stavů. Vynález se dále týká použití sloučenin podle předkládaného vynálezu ke snížení glukózy v krvi a/nebo inhibici sekrece, oběhu nebo účinku inzulín antagonizujících peptidů jako je CGRP nebo amylin, přičemž o sloučeninách podle vynálezu je známo, že interferují s neuropeptidem obsaženým v Cvláknech. Proto se sloučeniny podle vynálezu mohou použít při léčbě rezistence na inzulín u diabetů, který nezávisí na inzulínu (non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM)) aby se zlepšila snášenlivost glukózy a obezita spojená se stárnutím.
Dosavadní stav techniky
Nervový systém má velký vliv na zánětlivou reakci. Antidromní stimulace smyslových nervů vede k lokální vasodilataci a zvýšené vaskulární průchodnosti (Janesco a kol., Br. J. Pharmacol. 1967, 31, 138-151) a podobné reakce byly pozorovány po injikování peptidů, o kterých je známo, že jsou přítomny ve smyslových nervech. Z toho a dalších údajů bylo postulováno, že peptidy uvolňované ze zakončení smyslových nervů způsobují mnoho zánětlivých reakcí v tkáních, jako je kůže, klouby, močový trakt, oko, meninga, gastrointestinální a dýchací trakt. Proto lze inhibici uvolňování a/nebo aktivity peptidů smyslových nervů využít pro léčení například artritidy, dermatitidy, rinitidy, astma, cystitidy, gingivitidy, trombo-flelitidy, glaukomu, gastrointestinálních nemocí nebo migrény.
Navíc zjištění, že potenciální vlivy CGRP na aktivitu syntázy skeletálního svalového glykogenu a metabolismus svalové glukózy, spolu s tím, že tento peptid je uvolňován z neurosvalových spojení nervovým vzrušením, vede k názoru, že CGRP pravděpodobně hraje fyziologickou roli v metabolismu glukózy skeletálních svalů tím, že přesměrovává fosforylovanou glukózu z ukládání glykogenu do glykolytických a oxidativních reakčních cest (Rossetti a kol., Am. J. Physiol. 264, E1-E10, 1993). Tento peptid pravděpodobně představuje důležitý fyziologický modulátor směrování glukózy za fyziologických podmínek, jako je cvičení a také může přispívat ke snížení účinku inzulínu a synthasy skeletálního svalového glykogenu za patofyziologických podmínek jako je NIDDM nebo obezita související se stárnutím (Melnyk a kol., Obesity Res. 3, 337-344, 1995), kdy je množství CGRP v obíhající plasmě výrazně zvýšeno Proto inhibice uvolňování a/nebo aktivity neuropeptidu CGRP může být užitečná při léčbě rezistence na inzulín, která souvisí s diabetem typu 2 nebo se stárnutím.
V US patentu č. 4 383 999 ač. 4514414avEP 236342 stejně jako v EP 231996 jsou nárokovány některé deriváty N-(4,4-disubstituovaných-3-butenyl)azaheterocyklických karboxylových kyselin jako inhibitory odbourávání GABA. V EP 342635 a 374801 jsou jako inhibitory odbourávání GABA nárokovány N-substituované azaheterocyklické karboxylové kyseliny, ve kterých část N-substituentu tvoří oximether a vinylether. Dále jsou jako i
···· ··· ···· • · · · · · · · · · ·· · • · ···«· · · inhibitory odbourávání GABA ve WO 9107389 a WO 9220658 nárokovány N-substituované azacyklické karboxylové kyseliny. EP 221572 nárokuje, že l-aryloxyalkylpyridin-3-karboxylové kyseliny jsou inhibitory odbouráváni GABA.
WO 9518793 popisuje N-substituované azaheterocyklické karboxylové kyseliny, ve kterých nesubstituovaný alkylový řetězec, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku tvoří část Nsubstituentu.
Podstata vynálezu
20
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I, kde X, Y, Z, Mi, M2, R az R , r, s, n, map mají význam definovaný v popise vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné při léčbě, prevenci, eliminaci, zmírnění nebo amelioraci indikací souvisejících se všemi bolestivými, hyperalgesickými a/nebo zánětlivými stavy, kde C-vlákna hrají patofýziologickou roli, například neurogenní bolesti, zánětu, migrény, neuropatie, svědění a revmatické artritidy a rovněž indikací, způsobených sekrecí a oběhem inzulín antagonizujících peptidů, například diabetů, který nezávisí na inzulínu (noninsulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM) a věkem spojenou obezitou.
Podle dalšího aspektu vynález zahrnuje farmaceutické prostředky, obsahující jako aktivní složku, alespoň jednu ze sloučenin obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Podle dalšího aspektu se vynález týká způsobu léčení bolestivých, hyperalgesických a/nebo zánětlivých stavů, kde C-vlákna hrají patofýziologickou roli, například neurogenní bolesti, zánětu, migrény, neuropatie, svědění a revmatické artritidy a rovněž indikací, způsobených sekrecí a oběhem inzulín antagonizujících peptidů, jako jsou CGRP nebo amyliny, například diabetů, který nezávisí na inzulínu (non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM)) a věkem spojenou obezitou. Způsob léčení spočívá v tom, že se subjektu podá, v případě potřeby takové léčby, neurologicky účinné množství sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Dalším aspektem vynálezu je použiti sloučeniny podle vynálezu pro přípravu farmaceutického prostředku, pro léčení bolestivých, hyperalgesických a/nebo zánětlivých stavů, kde C-vlákna hrají patofýziologickou roli, například neurogenní bolesti, zánětu, migrény, neuropatie, svědění a revmatické artritidy a rovněž indikací, způsobených sekrecí a oběhem inzulín antagonizujících peptidů, například diabetů, který nezávisí na inzulínu (noninsulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM) a věkem spojenou obezitou.
Vynález se týká nových N-substituovaných azaheterocyklických karboxylových kyselin obecného vzorce I
A (CH2)s kde R1 a R2 nezávisle znamenají vodík, halogen, trifluormethyl, hydroxy, Ci-6-alkyl nebo CiC6-alkoxy; a
X znamená ortho-fenylen, -O-, -S-, -C(R3R4)-, -CH2CH2-, -CH- CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, CH2-(O0)-, -(C=O)-CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -N(R5)-(O0)-, -(OO)-N(R5)-, -oCH2-, -CH2O-, -O-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -S-CH2-, -CH2-S-, -(CH2)N(R j-, -N(R5)(CH2)-, N(CH3)SO2-, -SO2N(CH3)-, -CH(R6)CH2-, -CH2CH(R6)-, -(OO)-, -N(R7)- nebo -(S=O)-, kde R , R4, R5 a R7 jsou nezávisle vodík nebo Ci^-alkyl; a kde R6 je Ci-6-alkyl nebo fenyl;
a Y znamená >N, >CH-, >N(O0)- nebo >C=(R8)-, kde pouze podtržený atom je součástí kruhového systému a kde R8 je vodík nebo Ci^-alkyl; a
A znamená -CH=CR9-, -CR9CH-, -OC-, -(OO)-, -(OCH2)-, -(CR9R10)-, -CH(ORn), CH(NHR )-, fenylen, C3-7-cykloalkylen nebo ukončení vazby, kde R9 a R10 znamenají nezávisle vodík, Ci^-nerozvětvený alkyl, C3_6-rozvětvený alkyl nebo C3.7-cykloalkyl a kde R 1 je vodík nebo Ci-6-alkyl; a r a s jsou nezávisle 0, 1, 2, 3 nebo 4; a Z je vybrán ze souboru
N
R12
OH
R12
kde n je O, 1 nebo 2; a
R11 je vodík, Ci^-alkyl, Ci^-alkoxy nebo fenyl, případně substituovaný halogenem, trifluormethylem, hydroxy, Ci.6-alkylem nebo Ci^-alkoxy a
R12 je -(CH2)m0H nebo -(CřDpCOR17, kde m je 0, 1,2, 3, 4, 5 nebo 6 a p je 0 nebo 1, a kde R17 je -OH, -NHR20 nebo Ci_6-alkoxy, kde R20 je vodík nebo Ci^-aikyl; a R ' je vodík, halogen, trifluormethyl, hydroxy, C|.6-alkyl nebo Ci_6-alkoxy; a R14 je vodík nebo Ci_6.alkyl; a
B je Ci-6-alkylen, C2-6-alkenylen nebo C2-6-alkinylen; a _je případně jednoduchá nebo dvojná vazba; a
R18 je vybrán z
kde Μι M2 jsou nezávisle C nebo N, a R19 je vodík, Ci^-alkyl, fenyl, benzyl; a • · · ···· · · · · · · • · · · · · β · · · · · • · ····· · · ·· ··· • · ····· · ·
R15 je vodík, halogen, trifluormethyl, nitro nebo kyano; a
R16 je vodík, halogen, trifluormethyl, nitro, kyano, -(CH2)mCOR17, -(CH2)m0H nebo (CH2)mSO2R17, kde m je 0, 1 nebo 2; nebo R16 je vybrán z
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny obecného vzorce l, kde Y je >C=CH-, A je -CH2- a r+s < 2, nebo
Y je >C=CH-, A je ukončení vazby a r+s < 3, nebo
Y je >N- nebo >CH-, A je -CH2- a r+s < 3, nebo
Y je >N- nebo >CH-, A je zakončení vazby nebo r+s < 4, a
Z je vybrán ze souboru
COR
CHjCOR kde R17 je -OH nebo Ci-6-alkoxy, jsou známy z WO 9518793.
Sloučeniny obecného vzorce 1 mohou existovat jako geometrické nebo optické izomery a všechny izomery, oddělené, čisté nebo částečně čištěné stereoizomery nebo racemické směsi jsou zahrnuty do rozsahu vynálezu. Izomery lze oddělit standartními postupy, jako jsou chromát ografické techniky nebo frakční krystalizace vhodných solí.
S výhodou existují sloučeniny obecného vzorce I jako jednotlivé geometrické nebo optické izomery.
Sloučeniny podle vynálezu mohou případně existovat jako farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli nebo, když není karboxylová skupina esterifikována, jako farmaceuticky přijatelné kovové soli nebo případně alkylované amonné soli.
Příklady takových solí zahrnují soli vzniklé přídavkem anorganické a organické kyseliny, jako je hydrochlorid, hydrobromid, síran, fosforečnan, octan, fumarát, maleát, citrát,
laktát, vinan, oxalát nebo podobné farmaceuticky přijatelné soli uvedené v časopisu Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), který je odborníkům známý.
Rovněž jsou zahrnuty hydráty shora uvedených kyselých adičních solí, které jsou sloučeniny podle vynálezu schopné tvořit.
Kyselé adiční soli mohou být získány jako přímé produkty syntézy. Při alternativním způsobu volná báze se může rozpustit ve vhodném rozpouštědle obsahujícím vhodnou kyselinu a sůl se získá odpařením rozpouštědla nebo srážením nebo krystalizací.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat ve formě farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli nebo kde to je možné jako kovová nebo nižší alkylamoniová sůl. Taková sůl vykazuje přibližně stejnou aktivitu jako volná báze.
Ve shora uvedeném vzorci a v popise vynálezu mají následující termíny tento význam:
Termín „Ci-6-alkyl“ jak se zde používá, samotný nebo v kombinaci, označuje přímý nebo rozvětvený, nasycený uhlovodíkový řetězec, mající 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl, isobutyl, terc.butyl, n-pentyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 4-methylpentyl, neopentyl, n-hexyl, 1,2dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl a 1,2,2-trimethylpropyl.
Termín „Ci_6-alkoxy“ jak se zde používá, samotný nebo v kombinaci, označuje přímý nebo rozvětvený monovalentní substituent obsahující C|_6-alkylovou skupinu vázanou přes etherový kyslík mající volnou vazbu z etherového kyslíku a mající 1 až 6 atomů uhlíku, například methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, pentoxy.
Termín „halogen“ znamená fluor, chlor, brom nebo jod.
Ve výhodném provedení podle vynálezu R1 a R2 jsou vybrány z vodíku, halogenu, trifluormethylu nebo Cj-e-alkylu. Výhodně jsou R1 a R2 vodík, chlor nebo methyl.
V dalším výhodném provedení vynálezu je X vybráno z -0-, -S-, -CH2CH2-, CH-CH-, -O-CH2-, -CH2-O-, -OCH2O-, -SCH2- nebo -CH2-S-. Výhodně je X -CH2CH2- nebo -0-CH2- nebo -CH2-0-.
V dalším výhodném provedení podle vynálezu je Y vybrán z >N-, >CH-, >N-(C=O) nebo >C=C(R ), kde pouze podtržený atom je součástí kruhového systému a kde R je vodík nebo methyl.
V dalším výhodném provedení vynálezu A je vybrán ze souboru, který zahrnuje -CH=CR9-, -CR9=CH-, -OC-, -(C=0)-, -(CR9R10)-, -CH(0R]1)-, fenylen nebo zakončení vazby, kde R9 a R10 jsou nezávisle vodík, Ci-6-nerozvětvený alkyl a R11 je vodík nebo Ci_6alkyl.
V dalším výhodném provedení vynálezu rje O, 1 nebo 2.
V dalším výhodném provedení vynálezu s je O, 1 nebo 2.
V dalším výhodném provedení vynálezu Z je vybrán z
kde R12, R13 a R18 mají význam definovaný shora.
V dalším výhodném provedení vynálezu R12 je -(CH2)pCOR17, kde p je 0 nebo 1 a R17 je -OH.
V dalším výhodném provedení vynálezu R18 je
kde Mi a M2jR15 a R16 mají význam definovaný shora.
Ještě v dalším výhodném provedení vynálezu R16 je (CH2)mCOR17, kde m je 0 nebo 1 a R17 je-OH.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou
-(3-(10,1 l-Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-(2R)-methyl-l -propyl)-(3R)piperidinkarboxylová kyselina,
-(3-( 10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-(2R)-methyl-1 -propyl)-4piperidinkarboxylová kyselina,
-(3-( 10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-(2R)-methyl-1 -propyl)-(2R)piperidinkarboxylová kyselina, 1-(4-( 10,1 l-Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-(2Z)-butenyl)-(3R)-piperidinkarboxylová kyselina,
-(3-( 10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-1 -propionyl)-(3R)piperidinkarboxylová kyselina, • ·
1-(2-(10,1 l-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yl)-l-ethyI)-(3R)-piperidinkarboxylová kyselina,
1-(4-(10,1 l-Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-(2E)-butenyl)-(3R)-piperidinkarboxylová kyselina,
1-(2-(10,1 l-Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-methyl-l-ethyl)-(3R)piperidinkarboxylová kyselina,
1-(3-(10,1 l-Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-2-methyl-3-oxopropyl)-(3R)piperidinkarboxylová kyselina,
1-(4-(10,1 l-Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-2-butynyl-(3R)-piperidinkarboxylová kyselina,
-(3 -(10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1 -methyl-1 -propyl-(3R)piperidinkarboxylová kyselina,
-(3-( 10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-2-hydroxy-1 -propyl-(3R)piperidinkarboxylová kyselina,
-(2-( 10,11 -Dihydro-dibenzo[b,f]azepin-5-ylmethyl)-1 -pentyl-(3R)-piperidinkarboxylová kyselina,
-(3-(3-Chlor-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-(2R)-methyl-1 -propyl)-(3R)piperidinkarboxylová kyselina,
-(3-(3-Trifluormethyl -10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-(2R)-methyl-1 -propyl)(3R)-piperidinkarboxylová kyselina,
1- (3-(3-Methyl-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-(2R)-methyl-l-propyl)-(3R)piperidinkarboxylová kyselina,
-(3-(3-Methoxy-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-(2R)-methyl-1 -propyl)-(3R)piperidinkarboxylová kyselina,
-(3 -(2-Chlor-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-(2R)-methyl-1 -propyl)-(3R)piperidinkarboxylová kyselina,
2- (4-(3-( 10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[b,f|azepin-5-yl)-(2R.)-methyl-1 -propyl)-1 piperazinyl)nikotinová kyselina,
-(2-( 10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-1 -propyl)-(3R)piperidinkarboxylová kyselina,
-(2-( 10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-cyklopropylmethyi)-(3R)piperidinkarboxylová kyselina,
1-(2-(10,1 l-Dihydro-5H-dibenzo[b,í]azepin-5-yl)-cyklopentylmethyl)-(3R)piperidinkarboxylová kyselina,
-(2-( 10, Π -Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yl)-1 -ethyl)-(3 R)-piperidinkarboxylová kyselina, (R)-l -(3-(10,1 l-Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-3-oxopropyl)-3-piperidinkarboxylová kyselina, (R)-1-(4-(10,1 l-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yl)benzyl)-3-piperidinkarboxylová kyselina, (R)-1 -(4-(10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-2-butin-1 -yl)-3-piperidinkarboxylová kyselina, (R)-l-((2R)-Methyl-3-(3-methyl-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-4piperidinkarboxylová kyselina, (R)-1 -(3-( 10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1 -methylpropyl)-3piperidinkarboxylová kyselina, (R)-1 -(2-(10,1 l-Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-methylethyl)-3-piperidinkarboxylová kyselina, (R)-1 -(2-(10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-1 -propyl)-3piperidinkarboxylová kyselina, (R)-1-(10,1 l-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yl)methyl)-3-piperidinkarboxylová kyselina,
1- (3-(10,1 l-Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-(2R)methyl-l-propyl)-3-pyrrolidinyloctová kyselina,
2- ( 1 -(3-( 10,11 -Dihydrodibenzo[b,f]azepin-5-yl)-(2R)methylpropyl)-4-piperazinyl)-nikotinová kyselina, (R)-1 -(2-( 10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylmethyl)-1 -pentyl)-3piperidinkarboxylová kyselina,
2-(4-(3-(10,1 l-Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-hydroxypropyl)piperazin-l-yl)nikotinová kyselina,
-(3-( 10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-2-methyl-3-oxopropyI)-3piperidinkarboxylová kyselina, (R)-1 -(3-( 10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1 -propionyl)-3-piperidinkarboxylová kyselina,
-(3-( 10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1 -propionyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina,
(R)-l-(2-(10, ll-Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylkarbonyl)-l-benzyl)-3piperidinkarboxylová kyselina, (R)-1 -(2-(10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[b,f|azepin-5-ylmethyl)benzyl)-3-piperidinkarboxylová kyselina, (R)-1-(3-( 10,1 l-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten.-5-yl)-3-oxo-l-propyl)-3piperidinkarboxylová kyselina, l-(3-(3-Chlor-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-(2R)-methylpropyl)-4piperidinkarboxylová kyselina,
1-(3-(10, ll-Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-2-hydroxypropyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina, (R)-1 -(3-( 10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-2-hydroxypropyl)-3piperidinkarboxylová kyselina,
1-(3-(10,1 l-Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-2-propoxypropyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina, (R)-1 -(2-(N-( 10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yl)-N-methylamino)ethyl-3piperidinkarboxylová kyselina nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Bylo prokázáno, že nové sloučeniny obecného vzorce I inhibují neurogenní zánět, který zahrnuje uvolnění neuropeptidu z periferních a centrálních zakončení smyslových orgánů, který zahrnuje uvolnění neuropeptidu z periferních a centrálních zakončení smyslových C-vláken. Experimentálně byla tato skutečnost prokázána na zvířecích modelech při bolesti vyvolané histaminem zavedeného otoku končetiny, Amann a kol. (Europ. J. Pharmacol. 279, 227-231, 1995), u kterých sloučeniny obecného vzorce I prokázaly inhibiční účinek. Sloučeniny obecného vzorce I lze použít pro léčení všech bolestivých hyperalgezních a/nebo zánětlivých stavů, ve kterých hrají C-vlákna patofyziologickou roli při vyvolávání neurogenní bolesti nebo zánětu, tj.:
Akutní bolestivé stavy, jejichž příkladem jsou migréna, postoperační bolest, spáleniny, pohmožděniny, post-herpetické bolesti (Zoster) a bolesti, které jsou obecně spojeny s akutním zánětem; chronické, bolestivé a/nebo zánětlivé stavy jejichž příkladem jsou různé typy neuropathie (diabetická, post-traumatická, toxická), neuralgie, revmatická artritida, spondylitida, dna, zánětlivá onemocnění vnitřností, prostata, rakovina, chronická bolest hlavy, kašel, astma, chronická pankreatida, zánětlivá onemocnění kůže včetně lupénky a autoimunitních dermatóz, osteoporetické bolesti.
Dále bylo prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce I zlepšují toleranci ke glukóze u diabetických ob/ob myší, k čemuž dochází díky sníženému uvolňování CGRP z periferních nervových zakončení. Proto lze sloučeniny obecného vzorce 1 použít pro léčení NIDDM stejně jako obezity spojené se stářím. Experimentálně byla tato skutečnost prokázána subkutánním podáváním glukózy ob/ob myším, kterým byla a myším, kterým nebyla předem podávána sloučenina obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I se připravují následujícím způsobem:
A (CH2)s (Ul) (ii)
Sloučenina obecného vzorce 11, kde R1, R2, X, Y, A, r a s mají význam uvedený shora a W znamená odcházející skupinu, jako halogen, p-toluensulfonát nebo mesylát mohou reagovat s azasloučeninou obecného vzorce III, kde Z má význam uvedený shora. Tato alkylaČní reakce se může provést v rozpouštědle, jako je aceton, dibutylether, 2-butanon, methylethylketon, ethylacetát, tetrahydrofuran (THF) nebo toluen v přítomnosti báze, například hydridu sodného nebo uhličitanu draselného a katalyzátoru, například jodidu alkalického kovu při teplotě refluxu použitého rozpouštědla, po dobu například 1 až 120 hodin. Jestliže se mají připravit estery, kde R17 je alkoxy, sloučeniny vzorce I, kde R17 je OH se mohou připravit hydrolýzou esterové skupiny, výhodně při teplotě místnosti ve směsi roztoku vodného alkalického hydroxidu a alkoholu, jako je methanol nebo ethanol, například po dobu 0,5 až 6 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce II a III lze snadno připravit způsoby, které jsou odborníkům v v dané problematice známy.
Za určitých podmínek může být nezbytné chránit meziprodukty použité v uvedeném způsobu přípravy, například sloučeninu obecného vzorce III vhodnými chránícími skupinami. Karboxylovou skupinu lze například esterifikovat. Zavedení a odstranění takových skupin je popsáno v „Protective groups in Organic Chemistry“, editor J. W. F. McOrnie (New York, 1973).
Farmakologické způsoby
1. Edém končetiny vyvolaný histaminem
Zkouška na edém končetiny vyvolaný histaminem u krys se provádí jako popsal Amann a kol. (Europ. J. Pharmacol. 279, 227-231, 1995). Samci krys Sprague-Dawley 250 až 300 g se anestetizovali pentobarbitalem sodným a umístili se na vyhřívaný stůl 32 °C. Deset minut později se injektoval do zadní pravé končetiny histamin (50 mikrolitrů, 3 mg/ml) a o 20 minut později se stanovil otok vodní plethysmografíí (Ugo Basile). Testované sloučeniny se podaly intraperitoneálně 15 minut před anestezií.
li
II. Snížení uvolňování GRP
Glukóza (2 g/kg) byla subkutánně injektována ob/ob samicím myší stáří 16 týdnů.
Dále byl v určených časech stanovován obsah krevní glukózy v ocasní cévě glukózaoxidázovou metodou. Na konci studie byla zvířata usmrcena a jejich krev sesbírána. V plasmě byl radioimulogickým testem stanoven imunoreaktivní CGRP. Byly použity dvě skupiny zvířat. Jedna skupina byla léčena nosičem léku a druhá skupina dostávala v pitné vodě sloučeninu obecného vzorce I (100 mg/1) po dobu 5 dnů před testem.
Hodnoty inhibice otoku zavedeného histaminem pro některé reprezentativní sloučeniny jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
Inhibice histaminem vyvolaného otoku při 1 mg/kg
Příklad č,_% inhibice otoku
47
26
Farmaceutické prostředky
Předkládaný vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a obvykle takové prostředky také obsahují farmaceutický nosič nebo ředidlo. Prostředky obsahující sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze připravit běžnými technikami a v běžných formách, například kapslích, tabletách, roztocích nebo suspenzích.
Použitelné farmaceutické nosiče mohou být běžné pevné nebo kapalné nosiče.
Příklady pevných nosičů jsou laktóza, terra alba, sacharóza, talek, želatina, agar, pektin, akacie, stearát hořečnatý a kyselina stearová. Příklady kapalných nosičů jsou sirup, arašídový olej, olivový olej a voda.
Podobně může nosič nebo ředidlo obsahovat jakýkoliv materiál, který má časovou prodlevu, známý z dané problematiky, jako je glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát, samostatně nebo ve směsi s voskem.
Cesta podání může být jakákoliv cesta, která účinně přivádí aktivní sloučeninu na vhodné nebo žádané místo působení, jako je orální, nasální, pulmonální nebo parenterální, například rektální, depotní, transdermální, subkutánní, intranasální, intramuskulární, topická, intravenózní, intrauretrální, oftalmický roztok nebo mast, přičemž orální cesta je výhodná.
Pokud je pro orální podávání použit pevný nosič, lze přípravek tabletovat, umístit ve tvrdých želatinových kapslích ve formě prášku nebo pellet nebo jej zformovat do tablet nebo pastilek. Množství pevného nosiče se mění v širokém rozmezí, ale obvykle je 25 mg až 1 g.
Pokud je použit kapalný nosič, přípravek může být ve formě sirupu, emulze, měkkých ·· želatinových kapslí nebo jako sterilní injektovatelná kapalina jako jsou vodné nebo nevodné kapalné suspenze nebo roztoky.
Pro nasální podání může přípravek obsahovat sloučeninu obecného vzorce I rozpuštěnou nebo suspendovanou v kapalném nosiči, zejména vodném nosiči, pro aerosolovou aplikaci. Nosič může obsahovat aditiva, jako jsou solubilizační činidla, například propylenglykol, povrchově aktivní látky, činidla zvyšující absorpci, jako je lecitin (fosfatidylcholin) nebo cyklodextrin, nebo ochranná činidla jako parabeny.
Pro parenterální aplikaci jsou zejména vhodné injektovatelné roztoky nebo suspenze, výhodně vodné roztoky s aktivní sloučeninou rozpuštěnou v polyhydroxylovaném ricinovém oleji.
Tablety, dražé nebo kapsle, obsahující talek a/nebo karbohydrátový nosič nebo pojivo nebo podobně jsou zvlášť vhodné pro orální použití. Výhodné nosiče pro tablety, dražé nebo kapsle jsou laktóza, kukuřičný škrob, a/nebo bramborový škrob. Sirupy nebo elixíry se mohou použít v případě, kde se používá sladidlo.
Typická tableta, kterou lze připravit běžnými tabletovacími technikami obsahuje:
Jádro:
Aktivní složka (jako volná sloučenina nebo její sůl) 100 mg
Koloidní oxid křemičitý (Aerosil) 1,5 mg
Celulóza, mikrokrystaiická (Avicel) 70 mg
Modifikovaná celulózová pryskyřice (Ac-Di-Sol) 7,5 mg
Stearát hořečnatý
Povlak:
HPMC 9 mg *Mywacett 9-40 T 0,9 mg *Acylovaný monoglycerid použitý jako plastifikátor pro povrchové pokrytí.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podány savci, zejména člověku při léčbě, prevenci, eliminaci, zmírnění nebo amelioraci indikací souvisejících se všemi bolestivými, hyperalgesickými a/nebo zánětlivými stavy, kde C-vlákna hrají patofyziologickou roli, například neurogenní bolesti, zánětu, migrény, neuropatie, svědění a revmatické artritidy a rovněž indikací, způsobených sekrecí a oběhem inzulin antagonizujících peptidu, například diabetů, který nezávisí na inzulínu (non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM) a věkem spojenou obezitou. Tito savci zahrnují také zvířata, jako domácí zvířata, tak volně žijící zvířata.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány v účinném množství ve formě solí s alkalickým kovem nebo kovem alkalických zemin, současně nebo společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem, zejména ve formě farmaceutického prostředku v účinném množství orální, rektální nebo parenterální (včetně subkutánni) cestou.
Při shora uvedených indikacích bude dávka závislá na použité sloučenině obecného vzorce 1, módu podání a žádané terapii. Obecně, uspokojivých výsledků se dosáhne při dávce od 1 mg do 500 mg sloučeniny obecného vzorce I, podávané 1 až 5 krát denně, případně ve
4 4
4 · • 444 ·
4 • · · * ·Μ
4 4 4
4 4 4 • 4 ·· ·*
4 4 ·
4 4 4
4>4 444
4 • 4 44 formě s prodlouženým uvolňováním. Obvyklé dávkové formy pro orální podání obsahují 0,5 až 1000 mg, výhodně 1 mg až 500 mg sloučeniny obecného vzorce I smíchané s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
Vhodný dávkový rozsah závisí, jak je uvedeno shora, na přesném módu podání, formě podání, indikaci, subjektu a tělesné hmotnosti subjektu a na zkušenosti ošetřujícího lékaře nebo veterináře.
Obvykle jsou sloučeniny podle vynálezu dávkovány v jednotkové dávkovači formě obsahující 50 až 200 mg aktivní složky, společně s farmaceuticky přijatelným nosičem na jednotkovou dávku.
Obvyklé dávkové formy pro orální, nasální nebo transdermální podání zahrnuji 0,5 mg až 1000 mg, výhodně 1 mg až 500 mg sloučeniny obecného vzorce I smíchané spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Příklady provedeni vynálezu
Způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce 1 a přípravky, které je obsahují jsou dále ilustrovány v následujících příkladech, které v žádném případě neomezují předkládaný vynález.
TLC označuje tenkovrstvou chromatografii, CDCI3 je deuterovaný chloroform a DMSO-dé je hexadeuteriodimethylsulfoxid. Struktury sloučenin byly potvrzeny bud’ elementární analýzou nebo NMR, přičemž signály protonů, které jsou charakteristické pro sloučeniny uvedené v titulu, byly nalezeny tam, kde byly očekávány. ’H NMR posuny (6h) jsou uvedeny v ppm. Teploty táni jsou uváděny ve °C a nejsou korigovány. Sloupcová chromatografie byla provedena pomocí techniky popsané v práci W. C. Still a kol., J. Org. Chem. (1978), 43, 2923-2925 na silikagelu Merck 60 (Prod. 9385). Sloučeniny použité jako výchozí látky jsou buď sloučeniny známé, nebo se jedná o sloučeniny, které lze snadno připravit známými způsoby.
Příklad 1
Hydrochlorid 1-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-(2R)-methyl-l-propyl)-(3R)piperidinkarboxylové kyseliny
,HCI
K roztoku iminodibenzylu (32,9 g, 0,170 mol) v suchém N,N-dimethylformamidu (500 ml) udržovaném pod atmosférou dusíku se přidá po částech hydrid sodný (8,77 g, 0,220 mol, 60% ·· 9* *9 ·- 99 99 ···» 9 9 9 · * 9 · • · · · · · 999 · · · · • 9 ··· 9 9 9 9 9 ··· ··· ·· 9 9 9 9 9 » · η· 99 ·· 99 99 disperze v oleji). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2,5 hodiny. Přidá se 2-(3-brom(2R)-methylpropoxy)tetrahydropyran (46,0 g, 0,194 mol) rozpuštěný v N,Ndimethylformamidu (100 ml) a reakční směs se míchá 36 hodin při 50 °C. Po ochlazení se přidá dichlormethan (500 ml) a potom voda (500 ml) a fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (500 ml) a spojené organické extrakty se promyjí vodou (500 ml), suší se (MgSO4) a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Tak se získá 4,4 g 5-((2S)-methyl-3(tetrahydropyran-2-yloxy)-1 -propyl)-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinu.
Shora uvedený tetrahydropyran (4,4 g, 12,5 mmol) se rozpustí v ethanolu (100 ml) a přidá se pyridinium-p-toluensulfonát (0,47 g, 1,9 mmol). Směs se zahřívá na 50 °C přes noc. Po ochlazení se směs odpaří. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (120 ml) a přidá se diethylether (40 ml) a voda (90 ml). Fáze se oddělí a organická fáze se promyje zředěnou (50%) solankou (90 ml). Solanková fáze se extrahuje dichlormethanem (50 ml). Spojené organické extrakty se suší (MgSO4) a po odpaření se získá 3,42 g (75 %) 3-(10,ll-dihydro5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-(2S)-methyl-l-propanolu.
Shora uvedený alkohol (3,42 g, 12,8 mmol) se rozpustí v toluenu (100 ml) a ochladí se v ledové lázni. Přidá se methansulfonylchlorid (2,0 ml, 25 mmol) a potom triethylamin (4,5 ml, 32 mmol). Ledová lázeň se odstaví a směs se zředí toluenem (100 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Směs se převede do dělící nálevky, zředí se toluenem (100 ml) a promyje se vodou (150 ml). Vodná fáze se extrahuje toluenem (100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (2 x 100 ml), suší se (MgSO4) a odpaří. Zbytek se rozpustí v acetonitrilu (20 ml) a přidá se k roztoku ethylester tartarátu (R)-3piperidinkarboxylové kyseliny (5,76 g, 19,2 mmol) a diisopropylethylaminu (6,6 ml, 38 mmol) v acetonitrilu (60 ml). Vzniklá směs se zahřívá při teplotě refluxu 64 hodin. Po ochlazení se reakční směs převede do dělící nálevky a přidá se voda (75 ml) a potom solanka (10 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (100 ml + 50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (75 ml), suší se (MgSO4) a odpaří se Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi heptanu a ethylacetátu (3:1) jako elučního činidla. Tak se získá 1,8 g (35 %) ethylesteru 1-(3-(10,1 l-dihydro-5Hdibenzo[b,f]azepin-5-yl)-(2R)-methyl-l-propyl)-(3R)- piperidinkarboxylové kyseliny.
Shora uvedený ethylester (1,2 g, 3,0 mmol) se rozpustí v ethanolu (75 ml). Přidá se hydroxid sodný (0,7 g, 18 mmol) rozpuštěný ve vodě (8 ml) a reakční směs se míchá 3,5 hodiny při teplotě místnosti. Za použití 1 M kyseliny chlorovodíkové (22 ml) se upraví pH na 2,5. Směs se převede do dělící nálevky, přidá se voda (100 ml) a fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (50 ml) a spojené organické fáze se promyjí solankou (150 ml), suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se převede za použití směsi dichlormethanu a acetonu do malé nádoby a rozpouštědlo se odpaří. Vzniklá pevná látka se suspenduje v isopropylacetátu, míchá se 6 hodin, filtruje se a suší se. Výtěžek 1,03 g (84 %) sloučeniny uvedené v titulu jako amorfní prášek.
HPLC retenční čas = 23,25 minut (5 pm C18 4 x 250 mm kolona, eluování s 20 až 80 % gradientem 0,1 % kyselina trifluoroctová/acetonitril a 0,1 % kyselina trifluoroctová/voda po dobu 30 minut při 35 °C).
Vypočteno pro C24H30N2O2, HCl, 0,5 H2O:
C, 67,98 %; H, 7,61 %; N, 6,60 %; Nalezeno: C, 67,99 %; H, 7,64 %; N, 6,40 %.
• · · * • · · φφ ··
Příklad 2
Hydrochlorid 1 -(3 -(10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepi n-5-yl)-(2R)-methyl-1 -propyl)-4piperidinkarboxylové kyseliny
K roztoku iminodibenzylu (2,75 g, 14 mmol) v suchém benzenu (25 ml) se přidá amid sodný (0,55 g, 14 mmol) a směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 1 hodiny. Přidá se 2-(3-brom(2R)-methylpropoxy)tetrahydropyran (3,3 g, 14 mmol) a zahřívání pokračuje 20 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá voda (10 ml) a fáze se oddělí. Organická fáze se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí ve směsi methanolu (40 ml) a 4 N kyselině chlorovodíkové (15 ml). Směs se zahřívá při teplotě refluxu 15 minut, methanol se odpaří a zbytek se extrahuje benzenem (50 ml). Organický extrakt se suší (K2CO3), filtruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Tak se získá zbytek, který se čisti chromatografií na silikagelu za použití prvně chloroformu a potom ethylacetátu jako elučního činidla. Tak se získá 1,45 g 3-(10,11dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-(2S)-methyl-l-propanolu, jako olej.
Shora uvedený alkohol (1,45 g, 5,4 mmol) se rozpustí v benzenu (25 ml) a přidá se triethylamin (1,5 ml). Potom se přidá methansulfonylchlorid (0,75 g, 6,5 mmol) a reakční směs se míchá 6 hodin. Přidá se voda a fáze se oddělí. Organická fáze se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methylethylketonu (50 ml) a přidá se ethylester 4-piperidinkarboxylové kyseliny (1,4 g, 8,9 mmol) a uhličitan draselný (1, 0 g, 7,25 mmol) a směs se zahřívá při teplotě refluxu 20 hodin. Směs se filtruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se zbytek, který se čistí chromatografií na silikagelu (30 g) za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Tak se získá 1,25 g ethylesteru 1-(3-(10,1 l-dihydro-5Hdibenzo[b,f]azepin-5-yl)-(2R)-methyl-l-propyI)-4-piperidinkarboxylové kyseliny jako olej.
Shora uvedený ester (1,25 g, 3,1 mmol) se rozpustí v ethanolu (20 ml) a přidá se 5 N hydroxid sodný (2 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 3 dny a ethanol se odpaří ve vakuu. Přidá se voda (20 ml) a potom kyselina octová (1,5 ml) a směs se extrahuje dichlormethanem (50 ml). Organický extrakt se suší (MgSOO a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vzniklý pěnovitý zbytek se rozpustí ve směsi acetonu a diethyletheru a zpracuje se kyselinou chlorovodíkovou v diethyletheru. Tak se získá 0,45 g sloučeniny uvedené v titulu jako krystalická pevná látka. Teplota tání 224 až 230 °C.
Vypočteno pro C24H30N2O2, HCI, 0,25 H2O:
C, 68,72 %; H, 7,57 %, Cl, 8,45 %; N, 6,68 %; Nalezeno:
C, 68,92 %; H, 7,56 %; Cl, 8,41 %; N, 6,45 %.
·· ··
Příklad 3
Hydrochlorid 1-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yI)-(2R)-methyl-l-propyI)-(2R)piperidinkarboxylové kyseliny
K roztoku iminodibenzylu (2,75 g, 14 mmol) v suchém benzenu (25 ml) se přidá amid sodný (0,55 g, 14 mmol) a směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 1 hodiny. Přidá se 2-(3-brom(2R)-methylpropoxy)tetrahydropyran (3,3 g, 14 mmol) a zahřívání a míchání pokračuje 20 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá voda (10 ml) a fáze se oddělí. Organická fáze se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí ve směsi methanolu (40 ml) a 4 N kyselině chlorovodíkové (15 ml). Směs se zahřívá při teplotě refluxu 15 minut, methanol se odpaří a zbytek se extrahuje benzenem (50 ml). Organický extrakt se suší (K2CO3), filtruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Tak se získá zbytek, který se čistí chromatografií na silikagelu (40 g) za použití prvně chloroformu a potom ethylacetátu jako elučního činidla. Tak se získá 1,45 g 3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-(2S)-methyl-l-propanolu, jako olej.
Shora uvedený alkohol (1,45 g, 5,4 mmol) se rozpustí v benzenu (25 ml) a přidá se triethylamin (1,5 ml). Potom se přidá methansulfonylchlorid (0,75 g, 6,5 mmol) a reakční směs se míchá 6 hodin. Přidá se voda a fáze se oddělí. Organická fáze se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (10 ml).
Přidá se hydrochlorid ethylesteru (R)-2-piperidinkarboxylové kyseliny (1,05 g, 5,4 mmol) a uhličitan draselný (1,8 g, 13 mmol) a směs se zahřívá na teplotu 100 °C 20 hodin. Směs se ochladí a zředí se vodou a extrahuje se benzenem (50 ml). Organická fáze se suší (K2CO3), filtruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se zbytek, který se čistí chromatografií na silikagelu (30 g) za použití chloroformu jako elučního činidla. Tak se získá 0,80 g ethylesteru 1-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-(2R)-methyl-l-propyl)-(2R)piperidinkarboxylové kyseliny jako olej.
Shora uvedený ester (0,80 g, 2 mmol) se rozpustí v ethanolu (20 ml) a přidá se 5 N hydroxid sodný (2 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 7 dnů a ethanol se odpaří ve vakuu. Přidá se voda (20 ml) a směs se extrahuje dichlormethanem (50 ml). Organický extrakt se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vzniklý zbytek se rozpustí ve směsi acetonu a diethyletheru a zpracuje se kyselinou chlorovodíkovou v diethyletheru. Tak se získá 0,35 g sloučeniny uvedené v titulu.
Teplota tání 201 až 206 °C.
Vypočteno pro C24H30N2O2, HC1, H2O:
• · • · • · • · ·
C, 66,57 %; Η, 7,68 %; N, 6,47 %; Cl, 8,19 %; Nalezeno:
C, 66,80 %; H, 7,30 %; N, 6,54 %; Cl, 8,31 %.
Příklad 4
Hydrochlorid 1-(4-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-(2Z)-butenyl)-(3R)piperidinkarboxylové kyseliny
,HCI
K roztoku iminodibenzylu (6,0 g, 0,03 mol) v suchém N,N-dimethylformamidu (150 ml) udržovaném pod atmosférou dusíku se přidá po částech hydrid sodný (1,8 g, 0,045 mol, 60% disperze v oleji). Směs se míchá při teplotě místnosti 45 minut, přenese se do dělící nálevky a pomalu se po kapkách v průběhu 2 až 3 hodin přidá k roztoku l,4-dichlor-2-butenu (11,3 g, 0,09 mol) v suchém Ν,Ν-dimethylformamidu. Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti a zahřívá se na 50 °C přes noc. Po ochlazení se směs filtruje a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (600 ml) za použití směsi ethylacetátu a heptanu (1:9) jako elučního činidla. Tak se získá 1,32 g (15 %) 5-(4-chlor-(2Z)-butenyI)-10,l 1dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinu jako olej.
TLC: Rf = 0,43 (S1O2: ethylacetát/heptan = 1:9).
Jodid draselný (10,0 g, 0,06 mol) se suspenduje v methylethylketonu (160 ml) a zahřívá se na teplotu refluxu 1 hodinu. Shora uvedený chlorid (1,3 g, 0,0046 mol) se rozpustí v methylethylketonu (20 ml) a přidá se ke směsi. Vzniklá směs se zahřívá na teplotu refluxu 3,5 hodin. Potom se přidá ethylester tartarát (R)-3-piperidikarboxylové kyseliny (2,1 g, 0,007 mol) a uhličitan draselný (1,6 g, 0,12 mol)a reakční směs se zahřívá na teplotu refluxu 48 hodin. Po ochlazení se směs filtruje (hyflo) a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (200 ml) za použití směsi ethylacetátu a heptanu (1:1) jako elučního činidla. Tak se získá 0,2 g (10 %) ethylesteru 1-(4-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-(2Z)butenyl)-(3R)-piperidinkarboxylové kyseliny jako olej.
TLC: Rr= 0,13 (SiCL : ethylacetát/heptan = 1:9).
Shora uvedený ethylester (0,2 g, 0,5 mmol) se rozpustí v ethanolu (4 ml). Přidá se hydroxid sodný (0,2 g, 5 mmol) rozpuštěný ve vodě (2 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,4 ml) a potom dichlormethan (100 ml) a fáze se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2 x 75 ml) a spojené organické fáze se suší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se rozpustí v acetonu a znova se odpaří.
Přidá se isopropylacetát a pevná sraženina se odfiltruje, promyje se isopropylacetátem a po vysušení se získá 24 mg (12 %) sloučeniny uvedené v titulu.
IX • ·
HPLC retenční čas = 21,38 minut (5 μιη 0 8 4 x 250 jnm kolona, eluování s 20 až 80 % gradientem 0,1 % kyselina trifluoroctová/acetonitril a 0,1 % kyselina trifluoroctová/voda po dobu 30 minut při 35 °C).
'H NMR (400 MHz, DMSO-cE): δΗ 3,10 (m, 6H); 4,38 (m, 2H); 5,45 (m, 2H); 6,88 (m, 2H); 7,10 (m, 6H).
Příklad 5
-(3-( 10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-1 -propionyl)-(3R)piperidinkarboxylová kyselina
K roztoku ethylesteru (R)-3-piperidinkarboxylové kyseliny (3,14 g, 0,02 mol) v benzenu (6 ml) se přidá po kapkách roztok 3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-lpropionyl)chloridu (2,83 g, 0,01 mol, připraven podobně jak je popsáno v Coli. Czech. Chem. Comm, 52, 1566, 1987) v benzenu. Po skončení přidávání se reakční směs míchá 3 hodiny. Přidá se voda (15 ml) a fáze se oddělí. Organická fáze se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (100 g) použitím nejprve benzenu a potom chloroformu jako elučního činidla a získá se 3,9 g (97 %) ethylesteru l-(3(10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-1 -propionyl)-(3 R)piperidinkarboxylové kyseliny jako olej.
Shora uvedený ester (3,8 g, 0,0094 mmol) se rozpustí v ethanolu (20 ml), přidá se 15% hydroxid sodný (5 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2,5 hodiny. Přidá se benzen (80 ml) a 2 M roztok kyseliny vinné ve vodě až do dosažení kyselé reakce (pH 2). Benzenový roztok se promyje vodou (20 ml), suší se nad MgSO4 a odpaří se ve vakuu. Olejový zbytek se míchá s 80 ml hexanu a získá se 3,4 g (96 %) sloučeniny uvedené v titulu jako amorfní pevná látka.
Teplota tání 71 až 76 °C.
Vypočteno pro C24H25NO3, 0,1 C6HX
C, 76,93 %; H, 6,93 %; N, 3,65 % ; Nalezeno:
C, 77,08 %; H, 7,25 %; N, 3,27 %.
Příklad 6 • · · · · • · · « • · · I • · · ·
Hydrochlorid 1-(2-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yl)-l-ethyl)-(3R)piperidinkarboxylové kyseliny
,HCI
K roztoku 2-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yl)ethanolu (3,6 g, 15 mmol, připraveném jak je popsáno v J. Med. Chem. 1967, 10, 627-637) v toluenu (100 ml) se přidá triethylamin (4,5 g, 45 mmol) a methansulfonylchlorid (2,3 g, 20 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Reakční směs se promyje třikrát vodou (50 ml), suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (50 ml) a k suspenzi se přidá methylester tartarátu (R)-3-piperidinkarboxylové kyseliny (6,9 g, 22,5 mmol) a uhličitan draselný (6,2 g, 45 mmol) v N,N-dimethylfbrmamidu (50 ml). Reakční směs se míchá 22 hodin při 50 °C, ochladí se, zředí se benzenem (150 ml) a promyje se vodou (3 x 50 ml). Organická fáze se suší (K2CO3) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (60 g) použitím prvně benzenu a potom chloroformu jako elučních činidel. Tak se získá 3,46 g (51 %) ethylesteru 1-(2-(10,11dihydro-5H-dibenzo[a,djcyklohepten-5-yl)-l-ethyl)-(3R)-piperidinkarboxylové kyseliny, který se převede na odpovídající hydrogenoxalát a krystaluje z 2-propanolu. Výtěžek 2,8 g (40 %).
Shora uvedený ester hydrogenoxalátu (2,53 g, 5,41 mmol) se rozpustí v ethanolu (30 ml) a přidá se roztok 5 N hydroxidu sodného (10 ml). Směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Přidá se dichlormethan (350 ml) a potom 2,5 N kyselina chlorovodíková (20 ml). Fáze se oddělí, organická fáze se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se znovu odpaří dvakrát s acetonem a pevná látka se trituruje se směsí acetonu a diethyletheru (1:1). Tak se získá po vysušení 1,8 g (92 %) sloučeniny uvedené v titulu.
Teplota tání 224 až 227 °C.
Vypočteno pro C23H27NO2, HC1:
C, 71,58 %; H, 7,31 %; Cl, 9,18; N, 3,63 % ; Nalezeno:
C, 71,51 %; H, 7,33 %; Cl, 9,19; N, 3,63 %.
Příklad 7
Hydrochlorid 1-(4-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-(2E)-butenyl)-(3R)piperidinkarboxylové kyseliny • · · ·
,HCI
K roztoku iminodibenzylu (7,6 g, 0,039 mol) v suchém N,N-dimethylformamidu (200 ml) udržovaném pod atmosférou dusíku se přidá ve dvou částech hydrid sodný (2,3 g, 0,058 mol, 60% disperze v oleji. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Potom se v průběhu 1 hodiny přidá (E)-l,4-dibrom-2-buten (25,0 g, 0,12 mol) v suchém N,N-dimethylformamidu. Reakční směs se zahřívá na 50 °C přes noc. Po ochlazení se směs filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (1700 ml) za použití směsi ethylacetátu a heptanu (1:9) jako elučního činidla. Tak se získá surový 5-(4-brom-(2E)butenyl)-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin jako olej.
TLC: Rf = 0,42 (S1O2: ethylacetát/heptan = 1:9).
Shora uvedený bromid (2,9 g, 0,010 mol) se rozpustí v methylethylketonu (250 ml). Přidá se jodid draselný (3,45 g, 0,02 mol) a potom ethylestertartarát (R)-3-piperidinkarboxylové kyseliny (9,29 g, 0,031 mol) a uhličitan draselný (5,0 g, 0,04 mol) a reakční směs se zahřívá při teplotě refluxu 48 hodin. Po ochlazení se směs filtruje (hyflo) a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (1000 ml) za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Tak se získá 0,37 g (9 %) ethylesteru 1-(4-(10,1 l-dihydro-5Hdibenz[b,f]azepin-5-yl)-(2E)-butenyl-(3R)-piperidinkarboxylové kyseliny jako olej.
TLC: Rf = 0,22 (S1O2 : ethylacetát)
Shora uvedený ethylester (0,35 g, 0,87 mmol) se rozpustí v ethanolu (5 ml). Přidá se hydroxid sodný (0,23 g, 6 mmol) rozpuštěný ve vodě (1 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Přidá se 1 N kyselina chlorovodíková (7 ml) a směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 20 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou (20 ml), suší (MgSCL) a odpaří. Zbytek se rozpustí v acetonu (10 ml) a pevná sraženina se odfiltruje a po vysušení se získá 0,23 g (66 %) sloučeniny uvedené v titulu.
HPLC retenční čas = 20,95 minut (5 pm 0 8 4 x 250 mm kolona, eluování s 20 až 80 % gradientem 0,1 % kyselina trifluoroctová/acetonitril a 0,1 % kyselina trifluoroctová/voda po dobu 30 minut při 35 °C).
Vypočteno pro C24H28N2O2, HCI, 0,25 H2O, 0,25 C3H6O2: C, 68,81 %; H, 7,23 %; N, 6,48 %; Nalezeno:
C, 68,52 %; H, 7,35 %; N, 6,13 %.
• · • · • · · · « · · *
Příklad 8
Hydrochlorid (R)-1-(3-( 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-3-oxopropyl)-3piperidinkarboxylové kyseliny
HCI
K roztoku iminodibenzylu (10,0 g, 0,051 mol) v toluenu (50 ml) se pomalu po kapkách přidá 3-chlorpropionylchlorid (7,8 g, 0,061 mol). Směs se zahřívá na 95 °C 30 minut a potom se nechá stát při teplotě místnosti přes noc. Přidá se 0,2 N hydroxid sodný (25 ml) a fáze se oddělí. Přidá se toluen (100 ml) a organická fáze se promyje 0,2 N hydroxidem sodným (2 x 25 ml). Organická fáze se promyje vodou (3x33 ml) a solankou (30 ml), suší se (MgSO4) a po odpaření se získá surový 3-chlor-1-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-lpropanon v kvantitativním výtěžku.
Jodid draselný (10,Og, 0,060 mol) se suspenduje v methylethylketonu (180 ml) a zahřívá se na teplotu refluxu 1,25 hodiny. Shora uvedený surový chlorid (6,46 g) se rozpustí v methylethylketonu (20 ml) a přidá se ke směsi. Směs se zahřívá pod atmosférou dusíku na teplotu refluxu 2 hodiny. Potom se přidá ethylester tartarát (R)-3-piperidikarboxylové kyseliny (7,87 g, 0,026 mol) a uhličitan draselný (6,04 g, 0,044 mol) a reakční směs se zahřívá na teplotu refluxu 48 hodin. Po ochlazení se směs filtruje (hyflo) a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (600 ml) za použití směsi ethylacetátu a heptanu (1:1) jako elučního činidla. Tak se získá 3,32 g (48 %) ethylesteru (R)-1-(3-( 10,1 l-dihydro-5Hdibenzo[b,f]azepin-5-yl)-3-oxopropyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny jako olej.
TLC: Rf= 0,07 (SiO2: ethylacetát/heptan = 1:1).
Shora uvedený ethylester (2,54 g, 0,0062 mol) se rozpustí v ethanolu (20 ml). Přidá se hydroxid sodný (0,9 g) rozpuštěný ve vodě (3,6 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (3 ml) a směs se extrahuje dichlormethanem (200 ml). Organická fáze se promyje vodou (100 ml), suší (MgSO4) a odpaří. Přidá se aceton a dichlormethan a pevná látka se odfiltruje a suší a získá se 0,99 g (24 %) sloučeniny uvedené v titulu.
Teplota tání 180 až 183 °C.
Vypočteno pro C23H26N2O3, HCI, H2O.
C, 63,82 %; H, 6,71 %; N, 6,47 %; Nalezeno: C, 63,91 %; H, 6,61 %; N, 6,23 %.
??
• · · · · · ·· ··
Hydrochlorid (R)-1-(4-( 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yl)benzyl)-3piperidinkarboxylové kyseliny
Příklad 9
Směs hořčíkových hoblinek (1,07 g, 0,044 mol) aktivovaných jodem, 1,2-dibromethan a tetrahydrofuran (40 ml) se udržuje pod atmosférou dusíku a za míchání a po kapkách se přidá roztok 4-bromfenylmethyl tetrahydro-2-pyranyletheru (11,20 g, 0,041 mol) v tetrahydrofuranu (40 ml). Směs se mírně zahřeje na teplotu refluxu a zahřívání pokračuje 3 hodiny. Směs se ochladí na teplotu místnosti a po kapkách se přidá roztok 10,1 l-dihydro-5Hdibenzo[a,d]cyklohepten-5-onu (6,86 g, 0,033 mol) v tetrahydrofuranu (40 ml). Směs se zahřívá na teplotu refluxu 1 hodinu, ochladí se a vlije se do ledem chlazeného nasyceného roztoku chloridu amonného (85 ml). Směs se extrahuje etherem (120 ml a 2 x 70 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí vodou (2 x 40 ml), solankou (40 ml) a suší se (MgSCE). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a olejovitý zbytek (14,7 g) še čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (200 g) za použití prvně benzenu a potom směsi dichlormethanu a ethanolu (9:1) jako elučních činidel. Dichlormethan/ethanolová frakce poskytne 5,5 g (41 %) 5-(4-(2-tetrahydropyranyloxymetyhl)fenyl)-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyklohepten5-olu.
TLC: Rf = 0,30 (SiO2: chloroform)
Směs shora uvedeného alkoholu (5,45 g, 0,014 mol), kyseliny octové (15 ml), 57% kyseliny jodovodíkové (15 ml) a červeného fosforu (1,85 g, 0,06 mol) se zahřívá na teplotu refluxu 4,5 hodiny. Kyselá vrstva (A) se dekantuje z kaše (B) která se zředí benzenem (40 ml). Extrakcí vrstvy (A) benzenem se získá pouze 0,25 g směsi sloučenin. Nerozpuštěný fosfor ze směsi (B) se odfiltruje, promyje se dalším benzenem (10 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí vodou (20 ml) a suší se (MgSO4). Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a vzniklý zbytek (6,75 g) se čistí gradientovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (150 g) za použití cyklohexanu, chloroformu a benzenu jako elučních činidel. Po odpaření frakce cyklohexan/benzen (1:1) a promytí sraženiny cyklohexanem se získá 2,04 g (37 %) 4-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yl)fenylmethyljodidu.
TLC: R, - 0,69 (SiO2: benzen).
Směs shora uvedeného jodidu (1,80 g, 0,0044 mol), ethylesteru (R)-3-piperidinkarboxylové kyseliny (0,69 g, 0,0044 mol) a bezvodého uhličitanu draselného (1,82 g, 0,0132 mol) v 2butanonu (30 ml) se zahřívá na teplotu 50 °C 6 hodin. Po ochlazení se směs zředí etherem (50 ml) a vodou (50 ml) a fáze se oddělí. Organická fáze se promyje vodou (30 ml) a suší se (MgSO4) Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a olejovitý zbytek (2,1 g) se čistí gradientovou
sloupcovou chromatografií na silikagelu (40 g) za použití benzenu a ethylacetátu jako elučních činidel. Frakce benzen/ethylacetát (9:1) poskytne 1,50 g (77 %) ethylesteru (R)-l-(4(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yl)benzyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny. TLC: Rf= 0,61 (SiO2: chloroform nasycený směsí amoniak/ethanol = 100:1)
Směs shora uvedeného esteru (1,35 g, 0,003 mol) a 20% hydroxidu sodného (0,6 ml) v ethanolu (15 ml) se míchá při teplotě místnosti 15 hodin. Po odpaření ve vakuu se zbytek zředí dichlormethanem (100 ml), směs se neutralizuje koncentrovanou kyselinou octovou, promyje se vodou (3x10 ml) a suší se (MgSCL). Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a olejovitý zbytek (2,2 g) se suspenduje v etheru (20 ml). Po kapkách se přidá roztok chlorovodíku v etheru a směs se okyselí. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v acetonu (10 ml). Přidá se ether (20 ml) a sraženina amorfní pevné látky se odfiltruje. Pevná látka se znovu rozpustí v acetonu a přidá se ether. Oddělená pevná látka se filtruje a suší. Tak se získá 1,1 g (80 %) sloučeniny uvedené v titulu.
Teplota tání 167 až 175 °C.
Vypočteno pro C28H29NO2, HC1, 0,75 C2H5OH:
C, 73,42 %; H, 7,21 %; Cl, 7,35 %; N, 2,90 %; Nalezeno:
C, 73,41 %, H, 6,93%; Cl, 7,34 %; N, 2,96.
Příklad 10 (R)-1-(4-( 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-2-butin-l-yl)-3-piperidinkarboxylová kyselina
Roztok obsahující 5-propargyl-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin (2,45 g, 10,5 mmol, připravený podobně jak je popsáno v US 3 354 178 (1967)), ethylester (R)-3piperidinkarboxylové kyseliny (1,7 g, 10,8 mmol) paraformaldehyd (0,65 g) a stopy chloridu měďného v dioxanu (25 ml) se zahřívá na teplotu refluxu 5 hodin a nechá se stát přes noc. Směs se filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbývající olej se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (40 g) za použití chloroformu jako elučního činidla a získá se 3,5 g (83 %) ethylesteru (R)-1 -(4-( 10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-2-butin-1 -y 1 )-3piperidinkarboxylové kyseliny.
TLC: Rf= 0,55 (SiO2: chloroform/ethanol/hydroxid amonný = 20:1:0,1).
Shora uvedený ester (3,5 g, 8,7 mmol) se rozpustí v ethanolu (40 ml). Přidá se 5 N hydroxid sodný (4 ml) a směs se nechá stát 3 dny. Ethanol se rodpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí ve • · • · • · • · · · • · · ·♦ ·· » · · <
l · · <
vodě (50 ml). Roztok se promyje diethyletherem (30 ml) a k vodné fázi se přidá kyselina octová (3 ml) a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (50 ml). Organická fáze se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se filtruje přes silikagel (20 g) za použití ethanolu jako elučního činidla. Rozpouštědlo se odpaří a ke zbytku se přidá aceton. Pevná látka se izoluje filtrací a po vysušení se získá 1,8 g (55 %) sloučeniny uvedené v titulu.
Teplota tání 153 až 154 °C.
Vypočteno pro C24H26N2O2, 0,25 H2O:
C, 76,06 %; H, 7,05 %; N, 7,39 %; Nalezeno:
C, 76,39 %; H, 7,21 %; N, 7,47 %.
Příklad 11
Hydrochlorid (R)-l-((2R)-methyl-3-(3-methyl-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-lpropyl)-4-piperidinkarboxylové kyseliny
, HCI
K roztoku 3-methyl-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinu (4,18 g, 0,02 mol) v benzenu (40 ml) se přidá pod dusíkem roztok amidu sodného (2,03 g, 0,026 mol, 50% suspenze v toluenu) a směs se míchá při 75 °C po dobu 1 hodiny. Roztok se nechá ochladit na 40 °C a přidá se 2(3-brom-(2R)-methylpropoxy)tetrahydropyran (6,16 g, 0,026 mol). Směs se zahřívá na 75 °C dalších 19 hodin. Po ochlazení se přidá voda (25 ml) a fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje benzenem (2 x 25 ml). Spojené benzenové vrstvy se suší (MgSO4) a odpaří. Vzniklý olejovitý zbytek se rozpustí v methanolu (40 ml) a přidá se 6 N kyselina chlorovodíková (15 ml). Směs se jemně zahřívá při refluxu 0,5 hodin. Methanol se odpaří ve vakuu a přidá se dichlormethan (100 ml) (část pevného zbytku zůstává nerozpuštěno v nádobě) Roztok se promyje vodou (20 ml), suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek (6,27 g) se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (100 g) za použití benzenu a směsi benzenu a ethylacetátu (9:1) jako elučních činidel. Benzenethylacetátová frakce poskytne 1,75 g (3 1 %) 3-(3-methyl10,1 1 -diliydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-(2S)-methylpropanolu.
TLC: R| = 0,28 (SiO2: chloroform).
K roztoku shora uvedeného alkoholu (1,70 g, 0,006 mol) a triethylaminu (1,82 g, 0,018 mol) v benzenu (25 ml) se přidá za chlazeni pod užitkovou vodou a po kapkách roztok methansulfonylchloridu (0,83 g, 0,007 mol) v benzenu (5 ml). Roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se míchá 4 hodiny. Oddělený hydrochlorid triethylaminu se filtruje a promyje se benzenem. Spojené filtráty se promyjí vodou (2 x 20 ml) a solankou (10 ml) a suší se (MgSO4) Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a olejovitý zbytek se rozpustí v 2butanonu (30 ml). Přidají se ethylester 4-piperidinkarboxylové kyseliny (0,70 g, 0,0044 mol), • · • · • · · · ·· ·· » · · ·
I · · · » · · · · jodid draselný (0,74 g, 0,044 mol) a uhličitan draselný (1,82 g, 0,0132 mol) a směs se zahřívá při teplotě refluxu 11 hodin. Reakční směs se ochladí a zředí se etherem (50 ml) a vodou (50 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou (50 ml) a suší se (MgSO4). Po odpaření se zbytek čistí gradientovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (35 g) za použití benzenu a ethyiacetátu jako elučních činidel. Benzen/ethylacetátová frakce (10:1) poskytne 1,15 g (62 %) ethylesteru (R)-l-((2R)-methyl-3-(3-methyl-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)propyl)-4-piperidinkarboxylové kyseliny jako olej.
TLC: Rf = 0,25 (S1O2: chloroform nasycený směsí amoniak/ethanol = 60:1).
Shora uvedený ester (1,1 g, 0,0026 mol) se rozpustí v ethanolu (10 ml), přidá se 20% hydroxid sodný (1,2 ml) a směs se míchá 7 hodin a potom se nechá stát přes noc. Ethanol se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v dichlormethanu (100 ml). Směs se neutralizuje kyselinou octovou, promyje se vodou (2 x 10 ml) a suší se (MgSO4). Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se suspenduje v suchém etheru (20 ml). Směs se okyselí roztokem chlorovodíku v etheru (pH 1) a potom se míchá 15 minut. Ether se odpaří ve vakuu a zbytek se stripuje s acetonem (10 ml). Pevná látka se míchá s acetonem (10 ml), odfiltruje se a suší se ve vakuu. Tak se získá 0,51 g (45 %) sloučeniny uvedené v titulu.
Teplota táni 216 až 221 °C.
Vypočteno pro C25H32N2O2, HC1, 0,25 H2O:
C, 69,27 %; H, 7,79 %; Cl, 8,18 %; N, 6,46 %; Nalezeno:
C, 68,98 %; H, 7,63 %; Cl, 8,39 %; N, 6,29 %.
Příklad 12
Hydrochlorid (R)-1-(3-( 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazepin-5-yl)-l-methyIpropyl)-3piperidinkarboxylové kyseliny
, HCI
K 4-brom-2-butanolu (8,45 g, 0,055 mol, připraveném ve dvou stupních, vycházeje z 4hydroxy-2-butanonu a bromovodíku a následující redukcí vzniklého produktu borohydridem sodným, podobně jak je popsáno vZh. Obsch. Chim. 1964, 34, 3092 aTetrahedron 1975, 31, 1251) se přidá za míchání 3,4-dihydro-2H-pyran (5,11 g, 0,060 mol). Roztok ztmavne, ale rychle se odbarví probíhající vysoce exotermní reakcí. Reakční směs se míchá další 3 hodiny a potom se nechá odpařit ve vakuu po dobu 0,5 hodin při 30 °C. Tak se získá 13 g (99 %) surového 2-(3-brom-1 -methylpropoxy)tetrahydropyranu.
K roztoku 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinu (8,26 g, 0,042 mol) v benzenu (100 ml) se přidá amid sodný v toluenu (4,27 g, 0,055 mol, 50% suspenze) a reakční směs se míchá při 75 ·· ·· až 80 °C pod dusíkem 1 hodinu. Po krátké chvíli se vytvoří v reakční směsi pevná látka. Směs se slabě ochladí, přidá se shora uvedený 2-(3-brom-l-methylpropoxy)tetrahydropyran (13 g, 0,055 mol) a zahřívání pokračuje dalších 20 hodin. Po ochlazení se přidá voda (45 ml) a fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje benzenem (20 ml) a spojené benzenové extrakty se promyjí vodou (20 ml) a suší se (MgSO4). Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek (17,5 g) se rozpustí v methanolu (85 ml). Přidá se 6 N kyselina chlorovodíková (30 ml) a směs se jemně zahřívá při refluxu 0,5 hodiny a potom se ochladí. Methanol se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v dichlormethanu (150 ml). Organický roztok se promyje vodou (2 x 20 ml) a suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek (11,8 g) se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (150 g) za použití směsi benzenu a ethylacetátu (10:1) jako elučního činidla. Tak se získá 9,38 g (83 %) 4-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)butan-2-olu po krystalizací z cyklohexanonu.
TLC: Rf = 0,25 (S1O2. cyklohexan/ethylacetát = 5:1).
K roztoku shora uvedeného alkoholu (8,50 g, 0,032 mol) ochlazenému na 15 °C a triethylaminu (9,71 g, 0,096 mol) v benzenu (125 ml) se po kapkách a za chlazení vodou a za míchání přidá roztok methansulfonylchloridu (4,40 g, 0,096 mol) v benzenu (30 ml). Po skončení přidávání se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se další 2 hodiny. Vysrážený hydrochlorid triethylaminu se odfiltruje a promyje se benzenem (30 ml).
Organický filtrát se promyje vodou (2 x 100 ml), solankou (80 ml) a suší se (MgSO4). Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbylý olej (11,05 g) ztuhne po přidáni cyklohexanu (30 ml). Sraženina se odfiltruje a promyje se cyklohexanem (50 ml) a suší se při teplotě místnosti. Tak se získá 8,58 g (77 %) 3-(10,1 l-dihydrodibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-methylpropylesteru methansulfonové kyseliny.
Směs shora uvedeného methansulfonátu (3,45 g, 0,01 mol), ethylestertartarátu (R)-3piperidinkarboxylové kyseliny (3,07 g, 0,01 mol), uhličitanu draselného (5,52 g, 0,04 mol) a jodidu draselného (1,66 g, 0,01 mol) v 2-butanonu (130 ml) se míchá při 70 až 80 °C 15 hodin. Po ochlazení se směs vlije do směsi vody (150 mi) a etheru (150 ml) a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje etherem (50 ml) a spojené organické fáze se promyjí vodou (2 x 50 ml) a suší se (MgSO4). Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se olejovitý zbytek (4,00 g) čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (100 g) za použití směsi benzenu a ethylacetátu (1:1) jako elučního činidla. Tak se získá 1,46 g (30 %) ethylesteru (R)-1-(3-(10,1 l-dihydro-5Hdibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-methylpropyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny jako olej.
TLC: Ri = 0,30 (S1O2: chloroform nasycený směsí amoniak/ethanol = 50:1).
Roztok shora uvedeného esteru (1,35 g, 0,0028 mol) a 20% hydroxidu sodného (1,9 ml) v ethanolu (16 ml) se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v dichlormethanu (150 ml). Přidá se kyselina octová k neutralizaci roztoku a organický roztok se promyje vodou (2 x 20 ml) a suší se (MgSO4). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a olejovitý zbytek se rozpustí v suchém etheru. K okyselení reakce se přidá etherový roztok chlorovodíku. Ether se odstraní ve vakuu a zbytek (1,24 g) se stripuje s acetonem (3 x 20 ml) a rozpustí se v acetonu (20 ml). Pevná látka se odfiltruje a promyje se acetonem. Po vysušení se získá 0,88 g (75 %) sloučeniny uvedené v titulu.
Teplota tání 214 až 218 °C.
Vypočteno pro C24H3oN202., HC1, 0,25 H2O:
·· ·· » · · · » · · · • · · · · · • · ·· ··
C, 68,71 %; Η, 7,57 %; Cl, 8,45 %; Ν, 6,68 %. Nalezeno:
C, 68,65 %; H, 7,56 %; Cl, 8,40 %; N, 6,50 %.
Příklad 13
Hydrochlořid (R)-1-(2-( 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-methylethyl)-3piperidinkarboxylové kyseliny
Ke směsi l-brom-2-propanolu (24,3 g, 0,175 mol, připraveném podobně jak je popsáno v J. Pharm. Soc. Jap. 1955, 75, 109) a 3,4-dihydro-2H-pyranu (14,7 g, 0,175 mol) se přidá nasycený roztok chlorovodíku v etheru (4 kapky). Po skončení vysoce exotermní reakce se reakční směs míchá při teplotě místnosti 6 hodin a nechá se stát přes noc. reakční směs se odpaří ve vakuu (při 35 °C) a zbytek surového 2-(2-brom-l-methylethoxy)tetrahydropyranu (39,5 g se použije bez dalšího čištění.
K roztoku 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f|azepinu (5,86 g, 0,03 mol) v benzenu (75 ml) pod atmosférou dusíku se přidá amid sodný (3,04 g, 0,039 mol, 50% suspenze v toluenu) a směs se zahřívá na 70 °C po dobu 1 hodiny. Během této doby se vysráží s roztoku tuhá látka. Směs se částečně ochladí a přidá se shora uvedený surový 2-(2-brom-lmethylethoxy)tetrahydropyran (8,70 g, 0,039 mol). Reakční směs se zahřívá za míchání na 75 až 80 °C po dobu 18 hodin. Za chlazení se přidá voda (30 ml) a vrstvy se oddělí. Vodná fáze se extrahuje benzenem (15 ml). Spojené benzenové fáze se promyjí vodou (10 ml) a suší se (MgSO4). Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se olejovitý zbytek (11,9 g) rozpustí v methanolu (60 ml). Přidá se 6 N kyselina chlorovodíková (22 ml) a roztok se zahřívá na teplotu refluxu 0,5 hodiny. Methanol se odpaří ve vakuu a zbytek se extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek (7,77 g) se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (150 g) za použití směsi benzenu a ethylacetátu (10:1) jako rozpouštědla. Tak se získá 3,29 g (43 %) 1-(10,11dihydrodibenzo[b,f]azepin-5-yl)propan-2-olu.
TLC: Rf = 0,50 (SiO2: chloroform).
K míchanému roztoku shora uvedeného alkoholu (3,29 g, 0,013 mol) a triethylaminu (3,94 g, 0,039 mol) v benzenu (50 ml) se přidá po kapkách během 15 minut při 15 °C roztok methansulfonylchloridu (1,86 g, 0,016 mol) v benzenu (15 ml). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se další 2 hodiny. Oddělený hydrochlořid triethylaminu se odfiltruje, promyje se benzenem (20 ml) a spojené benzenové vrstvy se promyjí vodou (2 x 50 ml), solankou (40 ml) a suší se (MgSO4). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a olejovitý • · · · * · ··· ··· zbytek (3,61 g, 83 %) krystaluje po stání při teplotě místnosti a získá se 3,61 g (83 %) 2(10,1 l-dihydrodibenzo[b,f])azepin-5-yl)-l-methylethylester kyseliny methansulfonové.
Směs shora uvedeného surového methansulfonátu (1,20 g, 0,0036 mol), ethylestertartarátu (R)-3-piperidinkarboxylové kyseliny (1,11 g, 0,0036 mol), uhličitanu draselného (1,99 g, 0,014 mol) a jodidu draselného (0,59 g, 0,0036 mol) v 2-butanonu (35 ml) se zahřívá na 60 až 70 °C po dobu 19 hodin. Po ochlazení se reakční směs vlije do směsi vody (50 ml) a etheru (50 ml). Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje etherem (20 ml). Spojené organické extrakty se promyj i vodou (20 ml) a suší se (MgSO4). Zbytek (1,47 g) se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (35 g) za použití nejprve benzenu a potom směsi benzenu a ethylacetátu (9:1) jako elučních činidel. Tak se získá 0,40 g (28 %) ethylesteru (R)-I-(2(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-methylethyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny.
TLC: Rf= 0,30 (SiCL: chloroform nasycený směsí amoniak/ethanol = 60:1)
Roztok shora uvedeného esteru (0,40 g, 0,001 mol) a 20% hydroxidu sodného (0,4 ml) v ethanolu (6 ml) se míchá při teplotě místnosti 6 hodin. Ethanol se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml). Vzniklý roztok se okyselí kyselinou octovou a organická vrstva se oddělí, promyje se vodou (2 x 20 ml) a suší se (MgSO4). Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a vzniklá amorfní pevné látka se zpracuje roztokem chlorovodíku v etheru. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a pěnový zbytek se rozpustí v acetonu. Sloučenina uvedená v titulu se filtruje, promyje se acetonem (2x10 ml) a suší se ve vakuu. Výtěžek 0,31 g (76%).
Teplota tání 213 až 223 °C.
Vypočteno pro C23H28N2O2, HC1, 0,75 H2O:
C, 66,67 %; H, 7,13 %; N, 6,76 %; Nalezeno:
C, 66,56 %; H, 7,15 %; N, 6,64 %.
Příklad 14
Hydrochlorid (R)-1-(2-( 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-propyI)-3karboxylové kyseliny
Roztok methoxymethylmagnesiumchloridu v suchém tetrahydrofuranu (připraven z methoxymethylchloridu (16,1 g, 0,2 mol), hořčíkové hoblinky (4,8 g, 0,2 mol), chlorid rtuťný (0,25 g) a suchý tetrahydrofuran (30 ml)) se ochladí v lázni ledu a soli na -10 °C. Potom se po kapkách přidá roztok 5-acetyl-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cykloheptenu (21,4 g, 0,09 mol, připravený jak je popsáno v belgickém patentu 609 095, 1962) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml). Po skončení přidávání se směs míchá 1 hodinu. Opatrně se přidá φ · • · · · • ··· · · » · · ··· ·« nasycený chlorid amonný (150 ml) a směs se extrahuje diethyletherem (2 x 100 ml). Spojené extrakty se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se zbytek, který se frakčně destiluje. Frakce sebraná při teplotě varu 130 až 140 °C/70 Pa se čistí gradientovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (80 g) za použití cyklohexanu a benzenu jako elučnich činidel. Benzenová frakce poskytne 9,4 g surového 5-(l-methoxymethylethyliden)10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cykloheptenu jako olej.
TLC: Rf= 0,15 (S1O2: benzenu).
Shora uvedený ether (3,6 g, 13,6 mmol) se rozpustí v kyselině octové (40 ml) a přidá se 48% kyselina bromovodíková (20 ml). Po 7 dnech se směs zředí vodou (200 ml) a extrahuje se benzenem (100 ml). Organická fáze se suší (MgSO4), filtruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se 3,8 g surového 5-(l-methyl-2-bromethyliden)-10,l l-dihydro-5Hdibenzo[a,d]cykloheptenu.
Směs shora uvedeného surového bromidu (3,8 g), ethylestertartarátu (R)-3piperidinkarboxylové kyseliny (3,6 g, 12 mmol), uhličitanu draselného (6,3 g, 45,6 mmol) a acetonu (100 ml) se zahřívá při teplotě refluxu 14 hodin. Směs se filtruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí gradientovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (40 g) za použití benzenu a chloroformu jako elučnich činidel. Chloroformová frakce poskytne 0,94 g ethylesteru (R)-1-(2-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-propyl)-3karboxylové kyseliny jako olej.
TLC: Rf = 0,60 (SiO2 : chloroform/ethanol/hydroxid amonný = 20:1:0,05).
Shora uvedený ester (0,94 g, 2,4 mmol) se rozpustí v ethanolu (20 ml) a přidá se 5 N hydroxid sodný (2 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 2 dny a ethanol se odpaří ve vakuu. Přidá se voda (20 ml) a směs se extrahuje diethyletherem. K vodné fázi se přidá kyselina octová (1,5 ml) a směs se extrahuje dichlormethanem (50 ml). Organický extrakt se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v diethyletheru a zpracuje se kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se filtruje a sušením se získá 0,67 g (77 %) sloučeniny uvedené v titulu jako pevná látka.
Teplota tání 151 až 155 °C.
Vypočteno pro C24H27NO2, HCI, 1,25 H2O:
C, 70,06 %, H, 7,23 %, Cl, 8,62; N, 3,40 %; Nalezeno:
C, 69,94 %, H, 7,26 %; Cl, 8,77; N, 3,22 %.
Příklad 15
Hydrochlorid (R)-1-(10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yl)methyl)-3piperidinkarboxylové kyseliny
, HCI
Kyanborohydrid sodný (314 mg, 5 mmol) se rozpustí v suchém methanolu (6 ml) a po kapkách a za míchání a během 30 minut při 25 °C se přidá ke směsi 10,1 l-dihydro-5Hdibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylmethanalu (1,11 g, 5 mmol, připraveném podle Ger. Offen 2 106 165, 1971, CA 75, 129 687), ethylesteru (R)-3-piperidinkarboxylové kyseliny (1,57 g, 10 mmol) a chloridu zinečnatého (0,34 g, 2,5 mmol) v suchém methanolu (15 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny a nechá se stát přes noc. Methanol se odpaří ve vakuu a přidá se benzen (30 ml) a 1,2 N hydrogenuhličitan sodný (15 ml). Fáze se oddělí a organická fáze se promyje vodou (30 ml) a solankou (2 x 30 ml) a suší se (síran sodný). Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a olejový zbytek (1,68 g) se čisti sloupcovou chromatografií na silikagelu (35 g) za použití benzenu jako eluentu. Tak se získá 1,12 g (62 %) ethylesteru (R)-l-((10,l 1dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yl)methyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny.
TLC: Rf= 0,54 (SÍO2: chloroform/methanol = 30:1).
K míchanému roztoku shora uvedeného ethylesteru (1,12 g, 3,1 mmol) v 96% ethanolu (11 ml) se přidá po kapkách během 15 minut při 25 °C hydroxid sodný (7,5 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu a potom se nechá stát při teplotě místnosti přes noc. Přidá se dichlormethan (200 ml) a směs se okyselí 3 N kyselinou chlorovodíkovou (10 ml) na pH 1. Organická vrstva se oddělí a suší (síran sodný). Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se znovu odpaří s acetonem (30 ml). Pevný zbytek se trituruje se směsí acetonu a etheru (2 : 3) (2 x 10 ml) a potom s etherem (2x10 ml) a získá se 990 mg (86 %) sloučeniny uvedené v titulu.
Teplota tání 254 až 256 °C.
Vypočteno pro C22H25NO2, HCI, 0,5 H2O:
C, 69,39 %; H, 7,14 %; N, 3,68 %; Nalezeno:
C, 69,35 %; H, 6,95 %, N, 3,83 %.
Příklad 16
Hydrochlorid 1-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-(2R)-methyl-l-propyl)-3pyrrolidinoctové kyseliny
K roztoku (3-(10, ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yI)-(2R)-methyl-l-propanolu (1,65 g, 6,18 mmol) v benzenu (30 ml) se přidá triethylamin (2 ml) a potom methansulfonylchlorid (10 g, 8,7 mmol). Reakční směs se míchá 6 hodin, přidá se voda a fáze se rozdělí. Organická fáze se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v N,Ndimethylformamidu (10 ml) a přidá se methylesteracetát 3-pyrrolidinyloctové kyseliny (1,7 g, 8,4 mmol) a uhličitan draselný (3,1 g, 22,5 mmol). Směs se zahřívá na 100 °C po dobu 10 hodin. Přidá se voda a směs se extrahuje benzenem (50 ml). Organická fáze se suší (K2CO3), filtruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (25 g) za použití chloroformu jako elučního činidla. Tak se získá methylester l-(3(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-(2R)-methyl-l-propyl)-3-pyrrolidinoctové kyseliny (1 g) jako olej.
TLC: Rf = 0,29 (SiO2 : chloroform/ethanol/hydroxid amonný = 20:1:0,05).
Shora uvedený ester (1,0 g, 2,5 mmol) se rozpustí v ethanolu (20 ml) a přidá se 5 N hydroxid sodný (2 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 7 dnů a ethanol se odpaří ve vakuu. Přidá se voda (20 ml) a směs se extrahuje diethyletherem. K vodné fázi se přidá kyselina octová (1,5 ml) a směs se extrahuje dichlormethanem (50 ml). Organický extrakt se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve směsi acetonu a diethyletheru a zpracuje se chlorovodíkem v diethyletheru. Tak se získá 0,20 g sloučeniny uvedené v titulu.
Teplota tání 192 až 199 °C.
Vypočteno pro C24H30N2O2, HC1, 0,25 H2O:
C, 68,72 %; H, 7,57 %; N, 6,68 %; Cl, 8,45 %; Nalezeno:
C, 68,38 %; H, 7,60 %, N, 6,25 %; Cl, 8,83 %
Příklad 17
Dihydrochlorid 2-(1-(3-(10,1 l-dihydrodibenzo[b,f]azepin-5-yl)-(2R)-methylpropyl)-4piperazinyl)-nikotinové kyseliny • 444 · 4 · 4 4 4 4 • · · · 4 4 ··* · · · · • 4 444 44 44 44 444 444
44444 · 4
44 44 44 44 44
K roztoku 10,} l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinu (2,75 g, 14 mmol) v suchém benzenu (25 ml) se přidá amid sodný (0,55 g, 14 mmol) a směs se míchá a zahřívá na 80 °C po dobu 1 hodiny. Přidá se (R)-2-(3-brom-2-methylpropoxy)tetrahydro-2H-pyran (3,3 g, 14 mmol) a míchání a zahřívání pokračuje 20 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá voda (10 ml) a fáze se oddělí. Organická fáze se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí ve směsi methanolu (40 ml) a 4 N kyseliny chlorovodíkové (15 ml). Směs se zahřívá při teplotě refluxu 15 minut, methanol se odpaří a zbytek se extrahuje benzenem (50 ml). Organický extrakt se suší (K2CO3), filtruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Tak se získá zbytek, který se čistí chromatografií na silikagelu (40 g) za použití prvně chloroformu a potom ethylacetátu jako elučních činidel. Tak se získá 1,45 g (R)-3-(10,l l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-2methyl-1-propanolu jako olej.
TLC: Rf= 0,60 (SiO2 : benzen/ether/ethanol = 10:10:1).
Shora uvedený alkohol (1,45 g, 5,4 mmol) se rozpustí v benzenu (25 ml) a přidá se triethylamin (1,5 ml). Přidá se methansulfonylchlorid (0,75 g, 6,5 mmol) a reakční směs se míchá 6 hodin. Přidá se voda a fáze se oddělí. Organická fáze se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se zbytek, který se rozpustí v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml).
K tomuto roztoku se přidá ethylester 2-(l-piperazinyl)-3-pyridinkarboxylové kyseliny (1,23 g, 5,2 mmol) a uhličitan draselný (0,75 g, 5,4 mmol) a směs se míchá a zahřívá na 100 °C po dobu 11 hodin. Směs se zředí vodou a extrahuje se benzenem (50 ml). Organická fáze se suší (K2CO3), filtruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (30 g) za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Tak se získá 0,84 g ethylesteru 2-(1-(3-(10,1 l-dihydrodibenzo[b,f]azepin-5-yl)-(2R)-methylpropyl)-4piperazinyl)-nikotinové kyseliny jako olej.
TLC: Rf= 0,35 (SiO2 : chloroform/ethanol/hydroxid amonný = 20:1:0,1).
Shora uvedený ester (0,84 g, 2 mmol) se rozpustí v ethanolu (20 ml) a přidá se 5 N hydroxid sodný (2 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 4 dny a ethanol se odpaří ve vakuu. Přidá se voda (20 ml) a směs se extrahuje diethyletherem. K vodné fázi se přidá kyselina octová (1,5 ml) a směs se extrahuje dichlormethanem (50 ml). Organický extrakt se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve směsi acetonu a diethyletheru a zpracuje se chlorovodíkem v diethyletheru. Po izolaci se získá 0,37 g sloučeniny uvedené v titulu.
Teplota tání 217 až 223 °C.
Vypočteno pro C2S!H32N4O2, 2HC.1, 0,5 H2O:
• Φ φφ φφ ·· « · φ φ · · · • φφ φ φ φφφφ • · φφφφφ φφ
C, 62,45 %; Η, 6,55 %; Ν, 10,40 %; Nalezeno:
C, 62,29 %; Η, 6,56 %; Ν, 9,99 %.
Příklad 18
Hydrochlorid (R)-1 -(2-( 10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f|azepin-5-ylmethyl)-1 -pentyl)-3piperidinkarboxylové kyseliny
10,1 l-Dihydro-5H-dibenzo[b,f|azepin (9,4 g, 0,048 mol) se rozpustí v suchém toluenu (200 ml) a pod dusíkem se pomalu přidá ethyl 2-propylmalonylchlorid (11,2 g, 0,058 mol, připravený podobně jak je popsáno v J. Am. Chem. Soc., 68, 1507, 1946). Reakční směs se zahřívá při teplotě refluxu 2 hodiny a potom se nechá ochladit na teplotu místnosti. Za míchání se přidá 0,2 N hydroxid sodný (25 ml) a voda. Přidá se přebytek toluenu (1 1) a fáze se rozdělí. Organická fáze se promyje vodou (3 x 500 ml) a solankou (500 ml). Po vysušení (MgSO4) se organická fáze odpaří ve vakuu a získá se surový amid v kvantitativním výtěžku.
K roztoku hydridu litného (7,9 g, 0,21 mol) v suchém toluenu (320 ml) se přidá pod dusíkem tetrahydroíuran (30 ml). Pomalu se přidá při 20 až 25 °C shora uvedený amid (16,8 g, 0,048 mol) rozpuštěný v suchém tetrahydrofuranu (100 ml). Reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti přes noc Po kapkách se přidá voda (8 ml), potom 4 N hydroxid sodný (8 ml) a konečně voda (24 ml). Vzniklá sraženina se odfiltruje a toluenový roztok se suší (MgSO4). Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (140 g). Elucí nejprve benzenem a potom chloroformem se získá 1,45 g (10 %) 2-(10,1 l-dihydro-5Hdibenzo[b,f]azepin-5-ylmethyl)-l-pentanolu jako olej.
TLC: Rf= 0,65 (S1O2 : benzen/ether/ethanol = 10:10:1).
Shora uvedený alkohol (1,45 g, 4,9 mmol) se rozpustí v benzenu (50 ml) a přidá se triethylamin (2 ml). Přidá se methansulfonylchlorid (0,8 g, 7 mmol) a reakční směs se míchá 2 hodiny. Přidá se voda (50 ml) a fáze se oddělí. Organická fáze se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se zbytek, který se rozpustí v N,Ndimethylformamidu (10 ml). K tomuto roztoku se přidá ethylestertartarát (R)-3piperidinkarboxylové kyseliny (1,6 g, 5,2 mmol) a uhličitan draselný (1,5 g, 10,8 mmol) a směs se míchá a zahřívá na 120 °C po dobu 6 hodin. Přidá se benzen (100 ml) a voda (100 ml) a fáze se rozdělí. Organická fáze se suší (K2CO3), filtruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (25 g) za použití chloroformu jako elučního činidla. Tak se získá 1,5 g ethylesteru (R)-1-(2-( 10,1 l-dihydro-5Hdibenzo[b,f]azepin-5-ylmethyl)-l-pentyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny jako olej.
TLC: Rf = 0,40 (S1O2 : chloroform/ether = 1:1).
·· ·· » 9 9
Β · 999
Β · · 1
Β · · <
»· <·
99
Β » · ·
V · · ·
I · ··*
I · · » » ♦ ·
Shora uvedený ester (1,5 g, 3,5 mmol) se rozpustí v ethanolu (50 ml) a přidá se 5 N hydroxid sodný (3 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 20 hodin a ethanol se odpaří ve vakuu. Přidá se voda (40 ml) a směs se extrahuje diethyletherem (40 ml) a fáze se oddělí. K vodné fázi se přidá kyselina octová (3 ml) a směs se extrahuje dichlormethanem (50 ml). Organická fáze se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v diethyletheru a zpracuje se chlorovodíkem v diethyletheru. Sraženina se odfiltruje a získá se 1,02 g sloučeniny uvedené v titulu.
Teplota tání 116 až 120 °C.
Vypočteno pro C26H34N2O2, HC1, 0,5 H2O:
C, 69,08 %; H, 8,03 %; N, 6,20 %; Cl, 7,84 %; Nalezeno:
C, 69,02 %; H, 7,84 %; N, 5,96 %; Cl, 7,39 %.
Příklad 19
Hydrochlorid 2-(4-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-2hydroxypropyl)piperazin-1 -yljnikotinové kyseliny
K roztoku 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinu (5,11 g, 26,2 mmol) v suchém benzenu (80 ml) se přidá amid sodný v toluenu (50%, 2,28 g). Směs se míchá a zahřívá při teplotě refluxu po dobu 3 hodin, dokud nepřestane vývoj amoniaku. Po ochlazení na 10 °C pod proudem dusíku se přidá destilovaný epichlorhydrin (2,8 ml) a směs se míchá a zahřívá na 80 °C po dobu 15 hodin. Tmavá směs se potom vlije do ledu a extrahuje se diethyletherem (2 x 125 ml) a získá se bezbarvá vodná vrstva s hustou béžovou pevnou látkou a hnědá organická vrstva. Organický roztok se promyje vodou (100 ml), suší se (MgSO4) a po odpaření se získá 4,73 g viskózní kapaliny.
Shora uvedený alkohol (2,54 g), ethylester 2-(piperazin-l-yl)nikotinové kyseliny (1,36 g) a 2butanon (10 ml) se míchají a zahřívají při teplotě refluxu 60 hodin. Reakční směs se zředí 2butanonem (5 ml) a přidá se jemný práškový uhličitan sodný (1,32 g). Směs se míchá a zahřívá při teplotě refluxu 1,5 hodiny a filtruje se. Zbývající pevná látka se promyje 2butanonem a diethyletherem a organický roztok se odpaří, tak se získá 3,99 g amorfní pevné látky, která se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (150 g) za použití benzenu, chloroformu, chloroformu s amoniakem a chloroformu s 1% ethanolu jako elučních činidel. Tak se získá 1,63 g (58 %) ethylesteru 2-(4-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-2hydroxy)propyl)piperazin-l-yl)nikotinové kyseliny jako olej.
TLC Rf = 0,23 (SiO2: ethylacetát).
·4 • · • ··· • · • ·
4 • · • 4
4
4
444
4
4
4
4 «4
4 4 4
4 4 4
444 444
4
44
Shora uvedený ester (1,60 g) se rozpustí v ethanolu (12 ml). Přidá se hydroxid sodný (0,6 g) a voda (3 ml) a homogenní směs se míchá 16 hodin. Roztok se filtruje a zředí se několika ml ethylakoholu. Za míchání se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková k úpravě pH na 1. Směs obsahující vysráženou pevnou látku se vlije do dichlormethanu (300 ml). Sůl se rozpustí, ale stáním se po několika hodinách vytvoří nová sraženina. Ta se filtruje a promyje dichlormethanem. Pevná látka se suší ve vakuu při 70 °C a získá se 0,975 g sloučeniny uvedené v titulu.
Teplota tání 125 až 130 °C.
Příklad 20
Hemifumarát 1-(3-(10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b, f|azepin-5-yl)-2-methyl-3-oxo-propyl)-3piperidinkarboxylové kyseliny
Benzylmethakrylát (29,1 g, 0,165 mol) se přidá po kapkách a za míchání během 30 minut k ethylesteru 3-piperidinkarboxylové kyseliny (20 g, 0,127 mol). Přidá se Triton B (4 ml) a reakční směs se zahřívá na 70 až 75 °C po dobu 24 hodin. Po odpaření ve vakuu se produkt čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (480 g) za použití chloroformu a směsi chloroformu a ethanolu (8:2) jako elučních činidel. Tak se získá 16,7 g (39 %) benzylesteru 3(3-karbethoxypiperidin-l-yI)-2-methylpropionové kyseliny jako olej.
TLC: Rf = 0,43 (SiO2 : chloroform).
Shora uvedený diester (16,6 g, 0,0498 mol) se rozpustí v ethanolu (170 ml). Přidá se palladium na uhlíku (Pd 10%, 1,6 g) a směs se hydrogenuje při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku. Vypočtené množství vodíku se absorbuje v průběhu 1 hodiny. Katalyzátor se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Tak se získá 11,6 g (96 %) 3-(3-karbethoxypiperidin-l-yl)-2-methylpropionové kyseliny jako olej.
K roztoku shora uvedené kyseliny (5,3 g, 21,8 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se přidá oxalylchlorid (3,8 g, 30 mmol). Směs se nechá stát při teplotě místnosti 24 hodin a dichlormethan se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 1,2-dichlorethanu (50 ml), přidá se
10,1 l-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (4,3 g, 22 mmol) a směs se zahřívá na teplotu refluxu 3 hodiny. Po ochlazení se směs promyje vodným amoniakem, suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí gradientovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (50 g) za použití benzenu a ethylacetátu jako elučních činidel. Ethylacetátová frakce poskytne 4,0 g (44 %) ethylesteru 1-(3-(10,11-dihydro-dibenzo(b,f|azepin-5-yl)-2-methyl-3-oxo-propyl)-3piperidinkarboxylové kyseliny jako olej.
TLC: Rf - 0,20 (SiO2: benzen/diethylether = 1:1).
Shora uvedený ester (4,0 g, 9,5 mmol) se rozpustí v ethanolu (50 ml) a přidá se 5 N hydroxid sodný (4 ml). Směs se nechá stát 3 dny při teplotě místnosti. Ethanol se odpaří ve vakuu a přidá se voda (50 ml). Směs se extrahuje diethyletherem a fáze se rozdělí. K vodné fázi se přidá kyselina octová (4 ml) a směs se extrahuje dichlopnethanem (5 x 50 ml). Spojené dichlormethanové extrakty se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v diethyletheru a zpracuje se kyselinou fumarovou v ethanolu a získá se 3,05 g (70 %) sloučeniny uvedené v titulu.
Teplota tání 181 až 183 °C.
Vypočteno pro C24H2gN2O3, 0,5 C4H4O4, 0,25 C2H5OH: C, 68,89 %; H, 6,87 %; N, 6,06 %; Nalezeno:
C, 68,41 %; H, 6,98 %; N, 6,05 %.
Příklad 21 (R)-1 -(3-(10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1 -propionyl)-3-piperidinkarboxylová kyselina
Iminodibenzyl (50,0 g, 0,256 mol) se rozpustí v Ν,Ν-dimethylformamidu (700 ml) a pomalu a po částech se přidá hydrid sodný (12,3 g, 0,306 mol, 60% disperze v oleji) a směs se míchá při 50 °C po dobu 2 hodin. Pomalu a po kapkách se přidá ethyl 3-brompropionát (100 ml,
0,77 mol) a směs se zahřívá při teplotě refluxu přes noc. Směs se ochladí a odpaří. Zbytek se suspenduje v dichlormethanu (150 ml), filtruje se a rozpouštědlo se odpaří. Vzniklý zbytek se čistí po částec sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla a získá se 5,1 g (7 %) ethylesteru 3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5yl)-l-propionové kyseliny
TLC: Rf = 0,69 (SiO2 : dichlormethan).
Shora uvedený ester (1,41 g, 4,77 mmol) se rozpustí v ethanolu (30 ml) a přidá se roztok hydroxidu sodného (0,75 g, 18,8 mmol) ve vodě (5 ml). Směs se míchá 3,5 hodiny. Přidá se 1 N kyselina chlorovodíková (17 ml) a směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 25 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (50 ml), suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří a získá se 1,18 g (92 %) 3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l -propionové kyseliny.
Shora uvedená kyselina (1,15 g, 4,3 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (25 ml) a přidá se thionylchlorid (1,02 g, 8,6 mmol) Směs se zahřívá při teplotě refluxu 2 hodiny a po odpaření • · se získá příslušný chlorid kyseliny. Ten se suspenduje v acetonitrilu (15 ml) a přidá se ke směsi ethylestertartarátu (R)-3-piperidinkarboxylové kyseliny (2,6 g, 8,6 mmol), uhličitanu draselnému (2,08 g, 15 mmol) a acetonitrilu (10 ml). Reakční směs se zahřívá při teplotě refluxu 45 minut a rozpouštědlo se odpaří. Přidá se voda (20 ml) a směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 20 ml). Spojené extrakty se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (250 ml) za použití směsi heptanu a ethylacetátu (2:3) jako elučního činidla a získá se 0,53 g (30 %) ethylesteru (R)-1-(3-( 10,11dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propionyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny.
TLC: Rf= 0,42 (S1O2 : heptan/ethylacetát = 1:3)
Shora uvedený ester (0,52 g, 1,28 mmol) se rozpustí v ethanolu (8 ml) a přidá se roztok hydroxidu sodného (0,22 g, 5,5 mmol) ve vodě (3 ml). Směs se míchá 30 minut. Přidá se 1 N kyselina chlorovodíková (5 ml) a směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 20 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (40 ml), suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se znovu odpaří dvakrát z acetonu a zbytek se rozpustí v horkém acetonu (10 ml) a nechá se stát při 5 °C přes noc. Sraženina se odfiltruje, promyje se acetonem a po vysušení se získá 0,31 g (63 %) sloučeniny uvedené v názvu.
HPLC retenční čas = 25,12 minut (5 μ Cl8 4 x 250 mm kolona, eluování s 20 až 80% gradientem 0,1 % kyselina trifluoroctová/acetonitril a 0,1 % kyselina trifluoroctová/voda během 30 minut při 35 °C).
Příklad 22
-(3-(10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1 -propionyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina
OH
Ethylester 3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f|azepin-5-yl)-l-propionové kyseliny (1,2 g, 4,0 mmol, připravený podobně jak je popsáno v příkladu 21) se rozpustí v ethanolu (25 ml) a přidá se roztok hydroxidu sodného (0,78 g, 19,5 mmol) ve vodě (5 ml). Směs se míchá 5 hodin. Potom se přidá 1 N kyselina chlorovodíková (20 ml) a směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 30 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (50 ml), suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří a získá se 1,06 g (97 %) 3-(10,1 l-dihydro-5Hdibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1 -propionové kyseliny.
Shora uvedená kyselina (1,06 g, 4,0 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (25 ml) a přidá se thionylchlorid (0,94 g, 7,9 mmol). Směs se zahřívá při teplotě refluxu 2 hodiny a po odpaření se získá odpovídající chlorid kyseliny. Ten se suspenduje v toluenu (15 ml) a přidá se k roztoku ethylesteru 4-piperidinkarboxylové kyseliny (1,25 g, 8,0 mmol) v toluenu (4 ml).
3X ► · · • · • · · ·
Reakční směs se zahřívá při teplotě refluxu přes noc. Přidá se voda (10 ml) a směs se extrahuje toluenem (7 ml). Organický extrakt se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (200 ml) za použití směsi heptanu a ethylacetátu (2:3) jako elučního činidla a získá se 0,75 g (47 %) ethylesteru 1-(3-(10,11dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propionyl)-4-piperidinkarboxylové kyseliny.
TLC: Rf = 0,49 (SiO2 : heptan/ethylacetát = 1:3)
Shora uvedený ester (0,8 g, 2,0 mmol) se rozpustí v ethanolu (12 ml) a přidá se roztok hydroxidu sodného (0,2 g, 5,0 mmol) ve vodě (3 ml). Směs se míchá 45 minut. Přidá se 1 N kyselina chlorovodíková (7 ml) a směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 20 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (40 ml), suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se znovu odpaří dvakrát z acetonu a pěnovitý zbytek se suspenduje v heptanu (15 ml) a míchá se 1 hodinu. Sraženina se odfiltruje, promyje se heptanem a suší se. Pevná látka se znovu rozpustí v horkém toluenu (8 ml) a nechá se stát při 5 °C. K urychlení srážení se přidá petrolether (40 až 60 °C, 5 ml) a směs se nechá stát při 5 °C. Pevná látka se odfiltruje a po vysušení se získá 0,18 g (24 %) sloučeniny uvedené v titulu.
HPLC retenční čas = 25,06 minut (5 μ Cl 8 4 x 250 mm kolona, eluování s 20 až 80% gradientem 0,1 % kyselina trifluoroctová/acetonitril a 0,1 % kyselina trifluoroctová/voda během 30 minut při 35 °C).
Příklad 23
Hydrochlorid (R) 1-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylkarbonyl)-l-benzyl)-3piperidinkarboxylové kyseliny
,HCI
Ftalid (13,4 g, 0,1 mol) a dichlortrifenylfosforan (35,6 g, 0,11 mol) se smíchají a zahřívají na 180 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení se směs přidá k roztoku 10,1 l-dihydro-5Hdibenz[b,f]azepinu v toluenu (200 ml). Vzniklá směs se zahřívá při teplotě refluxu 16 hodin. Po ochlazení se směs koncentruje ve vakuu. Ke zbytku se přidá ethylacetát (100 ml) a potom heptan (200 ml) a trifenylfosfmoxid se odfiltruje. Matečný louh se koncentruje ve vakuu a znovu se rozpustí v ethylacetátu (50 ml). Pevná látka se odfiltruje a sušením se získá 13,1 g (38 %) (2-chlormethylfenyl)-(10,1 l-dihydro-5H-benz[b,f]azepin-5-yl)methanonu.
Směs shora uvedeného methanonu (3,0 g, 8,6 mmol), ethylester (L)-tartarátu (R)-3piperidinkarboxylové kyseliny (5,3 g, 17,2 mmol), uhličitanu draselného (7,15 g, 52 mmol), • · · · ► · · • · • · · · • · · · • · · » ·· jodidu draselného (2,9 g, 17 mmol) a 2-butanonu (100 ml) se zahřívá při teplotě refluxu 3 hodiny. Po ochlazení se směs filtruje a filtrační koláč se extrahuje ethylacetátem. Spojené filtráty se koncentrují ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (800 ml) za použití směsi ethylacetátu a heptanu (1:2)jako elučního činidla. Tak se získá 3,42 g (85 %) ethylesteru (R)-1-(2-( 10,1 l-dihydro-dibenzo[b,f|azepin-5-karbonylyl)-benzyl)-3piperidinkarboxylové kyseliny jako pěna.
Shora uvedený ester (3,40 g, 7,3 mmol) se rozpustí v 1,4-dioxanu (30 ml) a přidá se 1 N hydroxid draselný (15 ml). Směs se míchá 3 dny při teplotě místnosti. Přidá se voda (50 ml) a směs se promyje diethyletherem (2 x 50 ml). Vodná fáze se okyselí použitím 1 N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dichlormethanem (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty se suší (MgSO4) a koncentruji se ve vakuu a získá se 3,79 g sloučeniny uvedené v titulu.
Teplota tání větší než 250 °C.
Vypočteno pro C28H28N2O3, HCI:
C, 70,50 %; H, 6,13 %; N, 5,78 %; Nalezeno:
C, 70,42 %; H, 6,28 %; N, 5,43 %.
Příklad 24
Hydrochlorid (R)-l-(2-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylmethyl)benzyl)-3piperidinkarboxylové kyseliny
,HCI (2-Chlormethylfenyl)-(10,1 l-dihydro-5H-benz[b,f]azepin-5-yl)methanon (7,0 g, 20 mmol, připravený jak je popsáno v příkladu 23) se přidá po částech při 5 °C k roztoku alanu v tetrahydrofuranu (připraven přidáváním po kapkách 98% kyseliny sírové (1,11 ml, 20 mmol) k lithiumaluminiumhydridu (1,53 g, 40 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) při 5 až 10 °C). Po skončení přidávání se směs míchá při 5 °C po dobu 1 hodiny. Přidá se voda (1,33 ml) a směs se filtruje. Sraženina se promyje tetrahydrofuranem. Spojené tetrahydrofuranové promývaci kapaliny se koncentrují ve vakuu a získá se 5,34 g směsi 5-(2-methylbenzyl)10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinu a 5-(2-chlormethylbenzy 1)-10,1 l-dihydro-5Hdibenzo[b,f]azepinu.
Směs shora uvedené směsi obsahující 5-(2-chlormethylbenzyl)-10,l l-dihydro-5Hdibenzo[b,f]azepin (3,22 g směsi obsahující 1,87 g, 5,8 mmol), ethylester (L)-tartarát (R)-3piperidinkarboxylovou kyselinu (3,56 g, 11,6 mmol), uhličitan draselný (4,8 g, 35 mmol), jodid draselný (1,9 g, 12 mmol) a 2-butanon (50 ml) se zahřívá na teplotu refluxu po dobu 2 • · • · · hodin. Po ochlazení se směs filtruje a filtrační koláč se extrahuje ethylacetátem. Spojené filtráty se koncentrují ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (800 ml) použitím směsi ethyiacetátu a heptanu (1:10) jako elučního činidla. Tak se získá 2,51 g (96 %) ethylesteru ((R)-1-(2-( 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylmethyl)benzyl)-3piperidinkarboxylové kyseliny jako olej.
Shora uvedený ester (2,5 g, 5,5 mmol) se rozpustí v 1,4-dioxanu (50 ml) a přidá se 1 N hydroxid draselný (10 ml). Směs se míchá při teplotě refluxu 16 hodin. Přidá se voda (100 ml) a směs se promyje diethyletherem (50 ml). Vodná fáze se okyselí použitím 5 N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dichlormethanem (2 x 100 ml) Spojené organické extrakty se suší (MgSO4) a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se trituruje s diethyletherem (20 ml) a suší se. Tak se získá 1,72 g (68 %) sloučeniny uvedené v titulu.
Teplota táni. amorfní
Vypočteno pro C28H30N2O2, HCI, 0,5 H2O:
C, 71,25 %; H, 6,38 ; N, 5,93 %; Nalezeno:
C, 71,09 %; H, 7,08 ; N, 5,47 %.
Příklad 25 (R)-1-(3-( 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yl)-3-oxo-l-propyl)-3piperidinkarboxylová kyselina
(R)-1-(3-( 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-propyl)-3piperidinkarboxylová kyselina (5,5 g, 15,2 mmol), připravená jak je popsáno ve WO 95 18793) se rozpustí v kyselině mravenčí (20 ml) a přidá se 35% peroxid vodíku (5 ml). Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát (100 ml). Vodná fáze se koncentruje ve vakuu a získá se 2,8 g (R)-1 -(3-hydroxy-3-(5-hydroxy-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyklohepten-5-yI)-1 -propyl)3-piperidinkarboxylové kyseliny jako pěna.
Shora uvedená 3-piperidin karboxylová kyselina (2,84 g, 5,3 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (200 ml) přidá se kyselina methansulfonová (0,5 ml) a vzniklá směs se zahřívá při teplotě refluxu 2 dny. Směs se nechá ochladit a potom se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodě (50 ml) a extrahuje se dichlormethanem (4 x 50 ml). Spojené organické extrakty se koncentrují ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (9:1) jako elučního činidla. Tak se získá po odpaření rozpouštědla 0,74 g sloučeniny uvedené v titulu.
• · • · • · • · » · · ·
I · · · • 9 · 99 • 9 · • · 99
LCMS (m/z) 378 (MH+)
Příklad 26
Hydrochlorid l-(3-(3-chlor-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[a,f]azepin-5-yl)-(2R)-methylpropyl)4-piperidin karboxylové kyseliny
3-Chlor-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin (2,0 g, 8,7 mmol) se rozpustí v Ν,Νdimethylformamidu. Po částech se přidá hydrid sodný (0,52 g, 13 mmol, 60% disperze v oleji) a směs se zahřívá na 50 °C po dobu 3 hodin. Přidá se 3-brom-(2R)-methyl-l-(2tetrahydropyranyloxy)propan (4,13 g, 17,4 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Míchání pokračuje při 50 °C 4,5 hodiny. Přidá se další bromid (2,9 g, 12 mmol) a míchání pokračuje při 60 °C přes noc a při teplotě místnosti 48 hodin. Směs se vlije do vody (300 ml) a extrahuje se d i ethyl etherem (3 x 150 ml). Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v methanolu (50 ml). Přidá se 6 N kyselina chlorovodíková (30 ml) a směs se zahřívá při teplotě refluxu 30 minut. Po ochlazení se směs vlije do vody (50 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 150 ml). Spojená organická fáze se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (100 g) za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Tak se získá surový 3-chlor-5-(3-hydroxy-(2S)-methylpropyl)-10,1 l-dihydrodibenzo[b,f]azepin (0,5 g), který se rozpustí v Ν,Ν-dimethylformamidu. Přidá se piperidin (0,32 g) a směs se míchá 3 hodiny. Přidá se toluen (100 ml) a potom 1 N kyselina chlorovodíková (10 ml) a fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje toluenem (80 ml) a spojené organické fáze se promyjí solankou (5 ml) a suší se (MgSO4). Rozpouštědlo se vysuší a získá se 0,4 g (15 %) surového 3-chlor-5-(3-hydroxy-(2S-methylpropyl)-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinu.
TLC: Rf= 0,23 (SiO2 . dichlormethanu)
Shora uvedený alkohol (1,25 g, 4,14 mmol) se rozpustí v toluenu (40 ml) a přidá se triethylamin (1,05 g, 10,4 mmol). Směs se ochladí v lázni led-voda a po kapkách se přidá roztok methansulfonylchloridu (0,95 g, 8,3 mmol) v toluenu (10 ml). Směs se míchá při 0 °C 1 hodinu a potom při teplotě místnosti 1 hodinu. Přidá se voda (15 ml) a toluen (25 ml) a fáze se rozdělí. Vodná fáze se extrahuje toluenem (25 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou (10 ml), suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v methylethylketonu (10 ml) a přidá se uhličitan draselný (0,86 g, 6,21 mmol) a ethylester 4piperidinkarboxylové kyseliny (0,85 g, 5,38 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě refluxu přes noc. Po ochlazení se směs filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se nejprve čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (50 g) za použití dichlormethanu jako eluentu a
dále se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (5 g) za použití směsi ethylacetátu a dichlormethanu (2:8) jako elučního činidla. Přidá se heptan a vysázená pevná látka se filtruje a získá se 0,072 g (4 %) ethylesteru l-(3-(3-chlor-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)(2R)-methylpropyl)-4-piperidinkarboxylové kyseliny.
TLC: Rf = 0,28 (SiO2 : dichlormethan/ethylacetát = 8:2)
Shora uvedený ethylester (0,072 g, 0,163 mol) se rozpustí v ethanolu (3 ml). Přidá se 4 N hydroxid sodný (0,18 ml, 0,72 mmol) a reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se 4 N kyselina chlorovodíková (0,225 ml) a potom voda a směs se extrahuje dichlormethanem (100 ml). Organická fáze se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se stripuje s dichlormethanem (2x5 ml) a acetonem (3x5 ml). Přidá se isopropylacetát (2 ml) a směs se odpaří. Zbytek se znovu rozpustí v acetonu (2x3 ml) dvakrát a po odpařeni se získá 0,16 g (22 %) sloučeniny uvedené v titulu.
HPLC retenční čas = 24,14 minut (5 μ C18 4 x 250 mm kolona, eluování s 20 až 80% gradientem 0,1 % kyselina trifluoroctová/acetonitril a 0,1 % kyselina trifluoroctová/voda během 30 minut při 35 °C).
Příklad 27
Hydrochlorid 1-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-2-hydroxy-propyl)-4piperidinkarboxylové kyseliny
OH
Směs surového (10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-2,3-epoxypropanu (22,6 g, 90 mmol, připravený jak je popsáno v příkladu 19) a ethylesteru 4-piperidinkarboxylové kyseliny (14,15 g, 90 mmol) v suchém 2-butanonu (50 ml) se míchá a zahřívá při teplotě refluxu 24 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v toluenu (250 ml) a vodě (250 ml). Potom se upraví pH na 6 přidáním 1 N kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou (3 x 100 ml) a suší se a koncentruje se ve vakuu. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi toluenu, ethylacetátu a triethylaminu (20:20:1) jako elučního činidla a získá se 5,8 g (16 %) ethylesteru 1-3(10,11dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-2-hydroxy-propyl)-4-piperidinkarboxylové kyseliny jako olej.
TLC: Rf = 0,28 (SiO2 : toluen/ethylacetát/triethylamin = 20:20:1)
Shora uvedený ester (0,46 g, 1,13 mmol) se rozpustí v ethanolu (5 ml), přidá se 2 N hydroxid sodný (1,87 ml, 3,73 mmol) a homogenní směs se míchá při teplotě místnosti 24 hodin. Přidá se voda (15 ml) a ethanol se odstraní ve vakuu Vodný roztok se promyje etherem (2x10 ml) » 0 • · · • · « a pH se upraví na 6 přidáním 1 N kyseliny chlorovodíkové. Kyselá směs se extrahuje dichlorniethanem (2x15 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (20 ml) suší (MgSO4) a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se trituruje s etherem a produkt se sebere filtrací a získá se 0,26 g (55 %) sloučeniny uvedené v titulu jako amorfní prášek.
HPLC retenční čas = 15,36 minut (5 μ C18 4 x 250 mm kolona, eluování s 20 až 80% gradientem 0,1 % kyselina trifluoroctová/acetonitril a 0,1 % kyselina trifluoroctová/voda během 30 minut při 35 °C).
Vypočteno pro C23H28N2O3, HC1, 0,75 H2O:
C, 64,18 %; H, 7,14 %; N, 6,51 %; Nalezeno:
C, 64,22 %; H, 7,28 %; N, 6,10 %.
Příklad 28 (R)-1-(3-(10,1 l-Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-2-hydroxypropyl)-3piperidinkarboxylová kyselina
Směs surového (10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-2,3-epoxypropanu (6,0 g, 20,8 mmol, připravený jak je popsáno v příkladu 19), ethylesteru (L)-tartarátu (R)-3piperidinkarboxylové kyseliny (6,24 g, 20,8 mmol), uhličitanu draselného (11,5 g, 83,2 mmol) a jodidu sodného (3,12 g, 20,8 mmol) v suchém N,N-dimethylformamidu (25 ml) se míchá a zahřívá na 60 °C 48 hodin. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se rozpustí v toluenu (100 ml) a ethylacetátu (100 ml). Roztok se promyje vodou (2 x 50 ml), suší se (MgSO4) a koncentruje se ve vakuu. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím směsi toluenu, ethylacetátu a triethylaminu (35:6:1) jako elučního činidla a získá se 4,5 g (53 %) ethylesteru (R)-1-(3-( 10,1 l-dihydro-5Hdibenzo[b,f|azepin-5-yl)-2-hydroxypropyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny jako olej.
TLC: R| = 0,41 (S1O2 : toluen/ethylacetát/triethylamin = 20:20:1
Shora uvedený ester (0,38 g, 0,93 mmol) se rozpustí v ethanolu (5 ml), přidá se 2 N hydroxid sodný (1,54 ml, 3,07 mmol) a homogenní směs se míchá při teplotě místnosti 24 hodin. Přidá se voda (15 ml) a ethanol se odstraní ve vakuu. Vodný roztok se promyje etherem (2x10 ml) a pH se upraví na 6 přidáním 1 N kyseliny chlorovodíkové. Kyselá směs se extrahuje dichlorniethanem (2x15 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (20 ml) suší (MgSO4) a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se trituruje s etherem a produkt se sebere filtrací a získá se 0,23 g (66 %) sloučeniny uvedené v titulu jako prášek.
• · • · · · · · • ··· · · · · , . · · ··· ···
HPLC retenční čas = 18,28 minut (5 μ Cl8 4 x 250 mm kolona, eluování s 20 až 80% gradientem 0,1 % kyselina trifluoroctová/acetonitril a 0,1 % kyselina trifluoroctová/voda během 30 minut pří 35 °C).
Vypočteno pro C23H26N2O3, 0,5 H2O:
C, 70,93 %; H, 7,50 %; N, 7,19 %; Nalezeno:
C, 71,17 %; H, 7,45 %; N, 7,12 %.
Příklad 29
Hydrochlořid 1-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-2-propoxypropyl)-4piperidinkyrboxylové kyseliny
Hydrid sodný (60% olejová suspenze, 0,108 g, 2,7 mmol) se přidá k míchanému roztoku ethylesteru 1 -(3 -(10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-2-hydroxypropyl)-4piperidinkarboxylové kyseliny (1,1 g, 2,7 mmol) v suchém N,N-dimethylformamidu (7,5 ml). K ledem chlazenému míchanému roztoku se přidá propylbromid (0,7 g, 5,68 mmol) a reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti 16 hodin. Směs se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v toluenu (20 ml), promyje se vodou (3x10 ml), suší se (MgSO4) a koncentruje se ve vakuu. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi toluenu, ethylacetátu a triethylaminu (35:6:1) jako elučního činidla a získá se 0,11 g (9 %) ethylesteru 1-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-2-propoxypropyl)-4piperidinkarboxylové kyseliny jako olej.
Shora uvedený ester (0,11 g, 0,244 mmol) se rozpustí v ethanolu (2 ml), přidá se 2 N hydroxid sodný (0,41 ml, 0,82 mmol) a homogenní směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Přidá se voda (10 ml) a ethanol se odstraní ve vakuu. Vodný roztok se okyselí na pH 6 přidáním 1 N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dichlormethanem (2x10 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (20 ml) suší (MgSO4) a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (2,5 ml), přidá se 2,6 N kyselina chlorovodíková (0,11 ml) a roztok se vlije do etheru (25 ml). Po stání přes noc se sraženina sebere filtrací a získá se 0,095 g (85 %) sloučeniny uvedené v titulu jako prášek.
Teplota tání 198 až 203 °C.
Vypočteno pro C26H34N2O3, HC1, 0,25 H2O:
C, 67,37 %; H, 7,72 %, N, 6,05 %; Nalezeno:
C, 67,20 %; H, 7,93 %; N, 5,60 %.
Příklad 30 (R)-l-(2-(N-(10,l l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yl)-N-methylamino)ethyl-3piperidinkarboxylová kyselina
(R) OH
O
Směs hydrobromidu ethylesteru (R)-l-(2-bromethyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny (5,0 g, 14,5 mmol), hydrochloridu N-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yl)-Nmethylaminu (3,8 g, 14,6 mmol, připraven jak je popsáno v holandské přihlášce 6 500 085), uhličitanu draselného (7,0 g, 50 mmol) a methyl ethyl ketonu (150 ml) se zahřívá a míchá při 80 °C 24 hodin. Směs se filtruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Surový zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (50 g) nejprve použitím chloroformu a potom ethylacetátu jako elučních činidel. Tak se získá 3,15 g (53 %) ethylesteru (R)-l-(2-(N-methylN-(10,l l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yl)amino)ethyI-3-piperidinkarboxylové kyseliny jako olej.
TLC: Rf= 0,40 (SiO2 : chloroform/ethanol/hydroxid amonný = 20:1:0,1).
Shora uvedený ester (2,95 g, 7,3 mmol) se rozpustí v ethanolu (40 ml) a přidá se 5 N hydroxid sodný (2,5 ml). Směs se míchá při 40 °C 24 hodin a ethanol se odpaří ve vakuu. Přidá se voda (40 ml) a potom kyselina octová a roztok se extrahuje dichlormethanem (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se trituruje s diethyletherem a získá se 2,4 g (87 %) sloučeniny uvedené v titulu.
Teplota tání 187 až 190 °C.
Vypočteno pro C24H30N2O2, 0,25 H2O:
C, 75,26 %; H, 8,03 %; N, 7,3 1 % Nalezeno: C, 74,94 %; H, 7,98; N, 7,16 %.

Claims (3)

PATENTOVÉ NÁROKY
1-(3-(10,1 l-Dihydro-5H-dibenzo[b,fjazepin-5-yl)-2-propoxypropyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
13 N-substituovaná azaheterocyklická sloučenina, kterou je 1-(2-(10,1 l-dihydro-5Hdibenzo[a,d]cyklohepten-5-yl)-1 -ethyl)-(3R)-piperidinkarboxylová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
14. N-substituovaná azaheterocyklická sloučenina, kterou je (R)-1-(2-( 10,1 l-dihydro-5Hdibenzo[a,d]cyklohepten-5-yl)-N-methylamino)ethyl)-3-piperidinkarboxylová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
15. Způsob přípravy N-substituované azaheterocyklické sloučeniny podle nároku 1, • ·· ·· · • · ·· ·· vyznačující se t í m, že zahrnuje a) reakci sloučeniny obecného vzorce II (li) kde R1, R2, X, Y A, r as mají význam uvedený shora a W je vhodná odcházející skupina jako je halogen, p-toluensulfonát nebo mesylát, se sloučeninou obecného vzorce lil
HZ (III) kde Z má význam uvedený shora za vzniku sloučeniny obecného vzorce I; nebo
b) hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce I, kde R17 je Ci.g-alkoxy, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R17 je OH.
16. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku sloučeninu podle kteréhokoliv nároku 1 až 14 společně s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
17. Farmaceutický prostředek vhodný pro léčení neurogenního zánětu, vyznačující se t i m, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 1 až 14 společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
18 Farmaceutický prostředek vhodný pro léčení neuropatie, vyznačující se t í m, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 1 až 14 společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
19. Farmaceutický prostředek vhodný pro léčení revmatické artritidy, vyznačující se t í m, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 1 až 14 společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
20. Farmaceutický prostředek vhodný pro snížení glukózy v krvi a/nebo inhibici aktivity CGRP, vyznačující se t i m, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 1 až 14 společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
21. Farmaceutický prostředek vhodný pro léčení migrény, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 1 až 14 společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
22. Farmaceutický prostředek vhodný pro léčení svědění, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 1 až 14 společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
23. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv nároku 16až 22, vyznačující se t í m, že obsahuje 0,5 mg až 1000 mg sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 1 až 14 na dávkovou jednotku.
24. Způsob léčení neurogenního zánětu u subjektu v případě potřeby takové léčby, vyznačující se tím, že se uvedenému subjektu podá účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 1 až 14.
25. Způsob léčení neurogenního zánětu u subjektu v případě potřeby takové léčby, vyznačující se tím, že se uvedenému subjektu podá účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 23.
26. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 1 až 14 pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu neurogenního zánětu.
27. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv nároku prostředku pro léčbu neuropatie.
28. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv nároku prostředku pro léčbu revmatické artritidy.
až 14 pro přípravu farmaceutického až 14 pro přípravu farmaceutického
29. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 1 až 14 pro přípravu farmaceutického prostředku pro snížení glukózy v krvi a/nebo pro inhibici aktivity CGRP.
30. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 1 až 14 pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu migrény.
1-(3-(10,1 l-Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-2-hydroxypropyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina, (R)-1 -(3-( 10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-2-hydroxypropyl)-3piperidinkarboxylová kyselina,
1 -(3-(3-Chlor-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-(2R)-methylpropyl)-4piperidinkarboxylová kyselina,
1 -(3-( 10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1 -propionyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina, (R)-1 -(2-( 10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[b,fJazepin-5-ylkarbonyl)-1 -benzyl)-3piperidinkarboxylová kyselina, (R)-1 -(2-(10,1 l-Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylmethyl)benzyl)-3-piperidinkarboxylová kyselina, (R)-1-(3-( 10,1 l-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten.-5-yl)-3-oxo-l-propyl)-3piperidinkarboxylová kyselina,
1 -(3 -(10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-2-methyl-3-oxopropyl)-3piperidinkarboxylová kyselina, (R)-1 -(3-( 10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1 -propionyl)-3 -piperidinkarboxylová kyselina,
1-(3-(10,1 l-Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-(2R)methyl-l-propyl)-3-pyrrolidinyloctová kyselina,
99 99 9·
1-(4-(10,1 l-Dihydro-5H-dibenzo[b,í]azepin-5-yl)-(2E)-butenyl)-(3R)-piperidinkarboxylová kyselina, (R)-1 -(3-(10,1 l-Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-3-oxopropyl)-3-piperidinkarboxylová kyselina, (R)-1-(4-( 10,1 l-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyk!ohepten-5-yl)benzyl)-3-piperidinkarboxylová kyselina, (R)-1-(4-( 10,1 l-Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-2-butin-l-yl)-3-piperidinkarboxylová kyselina, (R)-1 -((2R)-Methyl-3-(3-methyl-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1 -propyl)-4piperidinkarboxylová kyselina, (R)-1 -(3-( 10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1 -methylpropyl)-3piperidinkarboxylová kyselina, (R)-1 -(2-( 10, ] 1 -Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1 -methylethyl)-3-piperidinkarboxylová kyselina, (R)-1-(2-( 10,1 l-Dihydro-5H~dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-propyl)-3piperidinkarboxylová kyselina, (R)-1 -(10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yl)methyl)-3-piperidinkarboxylová kyselina,
1-(3-(10,1 l-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-1-propionyl)-(3 R)piperidinkarboxylová kyselina,
1 -(4-( 10,1 l-Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-(2Z)-butenyl)-(3R)-piperidinkarboxylová kyselina,
1-(3-(10,1 l-Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-(2R)-methyl-l-propyl)-(2R)piperidinkarboxylová kyselina,
1 -(3-( 10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[b,f)azepin-5-yl)-(2R)-methyl-1 -propyl)-4piperidinkarboxylová kyselina,
1 -(3-( 10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-(2R)-methyl-1 -propyl)-(3R)piperidinkarboxylová kyselina,
1. N-substituovaná azaheterocyklická sloučenina obecného vzorce 1
A (CH2)s
O) kdeR1 a R2 nezávisle znamenají vodík, halogen trifluormethyl, hydroxy, Ci^-alkyl neboCiCó-alkoxy; a
X znamená ortho-fenylen, -0-, -S-, -C(R3R4)-, -CH2CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-COCH-, -CH2-(C=0)-, -(C=0)-CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -N(R5)-(O0)-, -(OO)-N(R5)-, -OCH2-, -CH2O-, -0-CH2-0-, -CH2-O-CH2-, -S-CH2-, -CH2-S-, -(CH2)N(R5)-, -N(R5)(CH2)-, -N(CH3)SO2-, -SO2N(CH3)-, -CH(R6)CH2-, -CH2CH(R6)-, -(C=0)-, -N(R7)- nebo -(S=0)-, kde R3, R4, R5 a R7 jsou nezávisle vodík nebo Ci_6-alkyl; a kde R6 je Ci-6-alkyl nebo fenyl;
a Y znamená >N, >CH-, >N(C=0) nebo >C=(R8)-, kde pouze podtržený atom je součástí kruhového systému a kde R8 je vodík nebo Ci^-alkyl; a
A znamená -CH-CR9-, -CR9=CH-, -OC-, -(OO)-, -(C=CH2)-, -(CR9R10)-, -CH(0Rh)-, -CH(NHRh)-, fenylen, C3.7-cykloalkylen nebo ukončení vazby, kde R9 a R10 znamenají nezávisle vodík, Oó-nerozvětvený alkyl, C3_6-rozvětvený alkyl nebo C3-7-cykloalkyl a kde R11 je vodík nebo Ci^-alkyl; a r a s jsou nezávisle O, 1, 2, 3 nebo 4; a
Z je vybrán ze souboru .17 • · • · · »
R12
R12 ^>CH2)n
R18 kde n je O, l nebo 2; a
Rn je vodík, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoxy nebo fenyl, případně substituovaný halogenem, trifluormethylem, hydroxy, Ci-e-alkylem nebo Ci-6-alkoxy a Rll] je Ci-6-alkyl nebo Ci.6-alkoxy a
R12 je -(CH2)mOH nebo -(CH2)PCOR17, kde m je 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 a p je 0 nebo 1; a kde R17 je -OH, -NHR20 nebo C,^-alkoxy, kde R20 je vodík nebo C^-alkyl; a R13 je vodík, halogen, trifluormethyl, hydroxy, Ci-6-alkyl nebo Cj^-alkoxy; a R14 je vodík nebo Ci-ó.alkyl; a _je případně jednoduchá nebo dvojná vazba; a
R18 je vybrán z kde Mi a M2 jsou nezávisle C nebo N; a
R19 je vodík, C|.6-alkyl, fenyl, benzyl; a
R15 je vodík, halogen, trifluormethyl, nitro nebo kyano; a
R16 je halogen, trifluormethyl, nitro, kyano, -(CH2)mCOR17, -(CH2)mOH nebo -(CH2)mSO2R17, kde m je 0, 1 nebo 2; nebo R16 je vybrán z .1« • · nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, s tím, že jestliže
Y je >C=CH- a A je -CH2- a r+s < 2, nebo A je ukončeni vazby a r+s < 3, nebo jestliže
Y je >N- nebo >CH-, A je -CH2- a r+s < 3, nebo A je ukončení vazby a r+s < 4, pak Z nemůže být, kde R17 je -OH nebo Ci_6-alkoxy, a dále, jestliže
R12 je -(CH)2OH, kde m je 0, 1,2 nebo 3, pak Z nemůže být
R’3
R12 kde R13 je vodík, a dále, jestliže
R12 je -(CH2)mOH, kde m je O, 1,2, 3, 4, 5 nebo 6, pak X nemůže být -CH2CH2- nebo CH=CH-, a dále, jestliže
Y je >CH-, pak A nemůže být -C=C-.
2-(4-(3-(10,1 l-Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-hydroxypropyl)piperazin-l-yl)nikotinová kyselina,
2-(1-(3-(10,1 l-Dihydrodibenzo[b,f]azepin-5-yl)-(2R)methylpropyl)-4-piperazinyl)-nikotinová kyselina, (R)-1 -(2-( 10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylmethyl)-1 -pentyl)-3piperidinkarboxylová kyselina,
2. N-substituovaná azaheterocyklická sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce l, kde R1 a R2 jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, halogen, trifluormethyl nebo Ci6-alkyl, výhodně vodík, chlor nebo methyl.
3. N-substituovaná azaheterocyklická sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1 až 2, kde X znamená -0-, -S-, -CH2CH2-, -CH—CH-, -O-CH2-, -CH2-O-, -OCH2O-, -SCH2- nebo -CH2-S-, výhodně -CH2CH2- nebo -O-CH2- nebo -CH2-O-.
• ·
4. N-substituovaná azaheterocyklická sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1 až 3, kde Y >N-, >CH-, >N-(C=O) nebo >C=C(R8), kde pouze podtržený atom je součástí kruhového systému a kde R8 je vodík nebo methyl.
5. N-substituovaná heterocyklická sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1 až 4, kde
A je vybrán ze souboru, který zahrnuje -CH=CR9-, -CR9=CH-, -C=C-, -(C=O)-, -(CR9R10)-, CH(ORn)-, fenylen nebo zakončení vazby, kde R9 a R10 jsou nezávisle vodík, Ci_6nerozvětvený alkyl a R11 je vodík nebo Ci^-alkyl.
6. N-substituovaná azaheterocyklická sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1 až 5, kde rje 0, 1 nebo 2.
7. N-substituovaná azaheterocyklická sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1 až 6, kde s je 0, 1 nebo 2.
8. N-substituovaná azaheterocyklická sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1 až 7, kde Z je vybrán z •N
R12
Ν'
R18
12 13 18 kde R , R a R mají význam definovaný shora.
9. N-substituovaná azaheterocyklická sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1 až 8, kde R12 je -(CH2)PCOR17, kde p je 0 nebo 1 a R17 je -OH.
10. N-substituovaná azaheterocyklická sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1 až 9, kde R18 je kde Mj a M2, R15 a R16 mají význam uvedený shora.
• · ► 9 · * ► · · · ··· ··· • ·
99 99
11. N-substituovaná azaheterocyklická sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1 až 10, kde R16 je (CH2)mCOR17, kde m je 0 nebo 1 a R17 je -OH.
12. N-substituovaná azaheterocyklická sloučenina podle nároků 1 až 11, kterou je:
3 1. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 1 až 14 pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu svědění.
CZ991141A 1996-10-04 1997-10-02 N-Substituované azaheterocyklické sloučeniny CZ114199A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK108996 1996-10-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ114199A3 true CZ114199A3 (cs) 1999-09-15

Family

ID=8100875

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ991141A CZ114199A3 (cs) 1996-10-04 1997-10-02 N-Substituované azaheterocyklické sloučeniny

Country Status (14)

Country Link
US (1) US6569849B1 (cs)
EP (1) EP0934306A1 (cs)
JP (1) JP2001501629A (cs)
KR (1) KR20000048909A (cs)
CN (1) CN1234797A (cs)
AU (1) AU741839B2 (cs)
BR (1) BR9712202A (cs)
CA (1) CA2267500A1 (cs)
CZ (1) CZ114199A3 (cs)
HU (1) HUP0000088A3 (cs)
IL (1) IL129122A0 (cs)
NO (1) NO991563L (cs)
PL (1) PL332593A1 (cs)
WO (1) WO1998015546A1 (cs)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0101320A3 (en) 1998-01-21 2002-11-28 Kyowa Hakko Kogyo Kk Benzo- and pyridobenzoxepine and -benzazepine derivatives and use thereof
US6509346B2 (en) 1998-01-21 2003-01-21 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6613905B1 (en) 1998-01-21 2003-09-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6433165B1 (en) * 1998-01-21 2002-08-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US7271176B2 (en) 1998-09-04 2007-09-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof
US7355042B2 (en) * 2001-10-16 2008-04-08 Hypnion, Inc. Treatment of CNS disorders using CNS target modulators
US7541365B2 (en) 2001-11-21 2009-06-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
TW200301698A (en) 2001-12-21 2003-07-16 Bristol Myers Squibb Co Acridone inhibitors of IMPDH enzyme
TWI291467B (en) 2002-11-13 2007-12-21 Millennium Pharm Inc CCR1 antagonists and methods of use therefor
WO2004112705A2 (en) * 2003-06-16 2004-12-29 Hypnion, Inc. Methods for treating sleep disorders
WO2005020913A2 (en) * 2003-08-25 2005-03-10 Combinatorx, Incorporated Formulations, conjugates, and combinations of drugs for the treatment of neoplasms
PT2041088E (pt) 2006-06-28 2014-03-26 Amgen Inc Inibidores do transportador-1 da glicina
US8034940B2 (en) 2006-08-09 2011-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
SE531698C2 (sv) 2007-07-12 2009-07-07 Respiratorius Ab Nya bronkdilaterande a,b-omättade amider
US20090215643A1 (en) 2007-07-26 2009-08-27 Cellay, Llc Highly Visible Chromosome-Specific Probes and Related Methods
JP5766614B2 (ja) 2009-01-09 2015-08-19 ザ・ボード・オブ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・テキサス・システムＴｈｅ Ｂｏａｒｄ Ｏｆ Ｒｅｇｅｎｔｓ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｔｅｘａｓ Ｓｙｓｔｅｍ 神経新生促進化合物
US8362277B2 (en) 2009-01-09 2013-01-29 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US9162980B2 (en) 2009-01-09 2015-10-20 Board Of Regents Of The University Of Texas System Anti-depression compounds
EP2576830B1 (en) 2010-06-03 2014-08-27 Cellay, Inc. Methods for in situ detection of nucleotide sequences
AU2011274787B2 (en) 2010-07-07 2016-06-16 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
WO2013026455A1 (en) * 2011-08-24 2013-02-28 Aarhus Universitet Permanently positively charged antidepressants
CN105385757B (zh) 2011-12-12 2020-04-03 塞雷公司 用于室温原位检测生物样品中的目标核酸的方法和试剂盒
WO2014031986A1 (en) * 2012-08-24 2014-02-27 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
JP2015536651A (ja) 2012-10-31 2015-12-24 セレー，インコーポレイテッド インサイチュハイブリダイゼーションを行うための方法およびキット
US20150126395A1 (en) 2013-11-07 2015-05-07 Cellay, Inc. Methods and Kits for Detecting a Prostate Carcinoma and Predicting Disease Outcomes for Prostate Cancers
US9902713B2 (en) 2013-11-11 2018-02-27 Board Of Regents Of The University Of Texas System Neuroprotective compounds and use thereof
WO2015070237A1 (en) 2013-11-11 2015-05-14 Board Of Regents Of The University Of Texas System Neuroprotective chemicals and methods for identifying and using same
CN111171006B (zh) * 2020-01-29 2023-05-12 成都睿智化学研究有限公司 一种3-取代亚氨基二苄氨基类化合物的工艺方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3123610A (en) * 1964-03-03 Alkanoylpiperidinoalkyl
US3058979A (en) * 1957-05-13 1962-10-16 Smith Kline French Lab New perfluoroalkylphenothiazine derivatives
FR1212031A (fr) * 1957-10-21 1960-03-21 Rhone Poulenc Sa Dérivés de la phénothiazine substitués à l'azote par une chaîne basique comportant un hétérocycle et leur préparation
NL100554C (cs) * 1958-04-19
CH374682A (de) * 1959-08-28 1964-01-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen
FR1578748A (cs) * 1967-12-28 1969-08-22
AT288414B (de) * 1968-04-20 1971-03-10 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Verfahren zur Herstellung von N-heterocyclischen Verbindungen und ihren Salzen
SE379044B (cs) * 1969-03-28 1975-09-22 Ciba Geigy Ag
FR2005201B1 (cs) * 1969-05-20 1973-03-16 Auguil Ste Civile
GB1323659A (en) * 1971-04-10 1973-07-18 Yoshitomi Pharmaceutical Piperazine derivatives methods for their production and pharmaceuticl compositions containing them
US3828034A (en) * 1972-05-25 1974-08-06 Syntex Inc Tricyclic pharmacological agents,intermediates and methods of making
FR2186249A1 (en) * 1972-05-31 1974-01-11 Synthelabo Phenyl piperazinoalkyl (dihydro)dibenzazepines - antidepressants having low toxicity
US3965181A (en) * 1973-07-06 1976-06-22 Syntex (U.S.A.) Inc. Tricyclic pharmacological agents, intermediates and methods of making
GB1480593A (en) * 1973-11-30 1977-07-20 Kefalas As Xanthene and thioxanthene derivatives having pharmaceutical activity
DE3444837A1 (de) * 1984-12-08 1986-06-12 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 10,11-dihydro-5h-dibenzo(a,d)cycloheptadien- derivate, ihre herstellung und verwendung
MY113463A (en) * 1994-01-04 2002-03-30 Novo Nordisk As Novel heterocyclic compounds
US5716949A (en) * 1995-04-07 1998-02-10 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds
ES2194217T3 (es) * 1996-10-04 2003-11-16 Novo Nordisk As Spperazinas 1,4-disustituidas.
US6040318A (en) * 1997-06-25 2000-03-21 Novo Nordisk A/S Tricycle substituted with azaheterocyclic carboxylic acids

Also Published As

Publication number Publication date
CA2267500A1 (en) 1998-04-16
HUP0000088A2 (hu) 2000-06-28
PL332593A1 (en) 1999-09-27
NO991563L (no) 1999-06-03
EP0934306A1 (en) 1999-08-11
NO991563D0 (no) 1999-03-30
CN1234797A (zh) 1999-11-10
AU741839B2 (en) 2001-12-13
WO1998015546A1 (en) 1998-04-16
AU4377197A (en) 1998-05-05
JP2001501629A (ja) 2001-02-06
IL129122A0 (en) 2000-02-17
HUP0000088A3 (en) 2000-09-28
US6569849B1 (en) 2003-05-27
KR20000048909A (ko) 2000-07-25
BR9712202A (pt) 1999-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ114199A3 (cs) N-Substituované azaheterocyklické sloučeniny
EP0738262B1 (en) Novel heterocyclic compounds
RU2244713C2 (ru) N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты и их сложные эфиры, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования нейрогенной боли, воспаления и повышения уровня глюкозы в крови у субъекта
WO1999000376A1 (en) Novel heterocyclic compounds
AU740958B2 (en) N-substituted azaheterocyclic compounds
EP0820450B1 (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and alkylesters thereof
CZ114099A3 (cs) 1,4-Disubstituované piperaziny
EP0869954B1 (en) Heterocyclic compounds for use in the treatment of neurogenic inflammation
US5721260A (en) Heterocyclic compounds
EP0820443B1 (en) Heterocyclic compounds for treating diabetes
WO1996031471A1 (en) Novel method
MXPA99003102A (en) N-substituted azaheterocyclic compounds
CZ198396A3 (en) Pharmaceutical preparation for treating neurogenous inflammations
JP2002508353A (ja) 新規ヘテロ環式化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic