KR900001186B1 - 5-치환된-6-아미노피리미딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

5-치환된 -6-아미노피리미딘 유도체의 제조방법
본 발명은 강심제로 유용한 신규의 일반식(1)의 5-치환된-6-아미노피리미딘 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 R은 할로겐 또는 탄소수 1 내지 3의 저급알킬이고, R1은 수소, 하이드록시, 사이클로프로필, 피리디닐, 1-메틸-1H-피롤-2-일, 2-푸라닐 또는 페닐이며, n 은 정수 1 내지 3이다.
또한 본 발명은 상기한 유도체의 용도 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 유도체는 심장 수축성을 증가시키는 강심제로서 유용하다.
본 발명의 아미노-피리미딘 유도체는 신규화합물이지만, 다수의 피리미딘 및 4-옥소피리미딘이 하기한 참조문헌에 기재되어 있다[참조 : J. Bagli, 미합중국 특허 제4,505,910호(1985.3.19) : J. Bagli, 미합중국 특허 제4,507,304호(1985.3.26); 동독특허 제101,894호(1973.11.20)를 위한 B. Rogge et al., Chem. Abstr. 81, 25691m(1974); S. Kisaki et al., Chem. Pharm. Bull., 22, 2246(1974); 독일연방공화국 공개공보 제2,410,650호(1975.9.11공개)를 위한 Derwent Publications Ltd., Farmodoc 62457W; 일본국 특허 제7,176,981호(1982.10.10공개)를 위한 Derwent Publications Ltd., Farmodoc 05783J; 네델란드왕국 특허 제7,210,637호(1973.2.6공개)를 위한 Derwent Publications Ltd., Farmodoc 10368U; 일본국 특허 제7,108,698호(1971.3.5공개)를 위한 Chemical Abstracts, 75, 49129m(1971); A. Kumar et al., Synthesis. (9), 748(1980); 동독 특허 제72,790호(1970.5.5공개)를 위한 Derwent Publications Ltd., Farmodoc 46076R; 및 영국 특허 제1,189,188호(1966.11.9공개)를 위한 Derwent Publications Ltd., Farmodoc 31812R], 상기 문헌에 기재된 피리미딘은 피리미딘 환상의 상이한 치환체 및 보고된 생물학적 활성에 의한 본 발명의 화합물과 구분된다. 본 발명의 아미노-피리미딘 유도체는 또한 상이한 환 및 환상의 상이한 치환에 의해 하기 문헌에 예시된 강심제 피리딘온과도 구분된다[참조 : G. Y. Lesher et al., 미합중국 특허 제4,072,746호(1978.2.7) 및 G. Y. Lesher et al., 미합중국 특허 제4,313,951호(1982.2.2)].
본 발명의 화합물중에서, R이 할로겐, 메틸 또는 이소프로필이고, R1이 수소, 하이드록시, 사이클로프로필, 3- 및 4-피리디닐, 1-메틸-1H-피롤-2-일, 2-푸라닐 또는 페닐이며, n은 정수 1내지 3인 일반식(1)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염이 바람직하다.
본 발명의 화합물의 구조식은 일반식(1)의 엔을 형태로 표시된다. 이들은 케토 형태 일반식(2) 또는 일반식(3)으로도 나타낼 수 있다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
상기식에서, R, R1및 n은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 일반식(1)의 화합물 또는 이의 치료학적으로 허용되는 부가염 및 약제학적으로 허용되는 담체로 이루어지는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 강심제로서 유효한 양의 일반식(1)의 화합물 또는 이의 치료학적으로 허용되는 부가염을 포유동물에게 투여함으로써 이루어지는, 포유동물의 심장 수축성을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에 사용된 ＂저급 알킬＂이란 용어는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 및 측쇄 알킬 라디칼로서, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 및 1-메틸에틸이다.
＂무기양성자수용체＂용어는 무기염기를 의미하며, 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물, 알콕사이드, 탄산염 및 중탄산염이고, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 나트륨 메톡사이드 등이다.
본 발명의 화합물을 치료학적으로 허용되는 산과 산부가염을 형성할 수 있다. 산부가염은 염기형태의 적절한 일반식(1)의 화합물을 디에틸에테르 또는 에탄올-디에틸 에테르 혼합물과 같은 유기용매중에서 1당량 이상, 바람직하게는 과량의 적절한 산과 반응시켜 제조한다.
상기한 염을 포유동물에게 투여한 경우에 상응하는 염기에서와 같은 약리학적 활성을 지닌다. 여러가지 목적상, 염기성 화합물보다 염을 투여하는 것이 바람직하다. 이러한 염을 형성하는 적절한 산은 통상적 무기산, 예를 들어 할로겐화 수소산, 황산 또는 인산; 유기산, 예를 들어 말레산, 시트르산 또는 타타르산; 및 체액에 난용성이고 각각의 염에 서방성을 부여하는 산, 예를 들어 파모산, 타닌산 또는 카복시메틸 셀룰로즈이다. 수득된 부가염은 각각의 치료용에서 모염기 화합물과 작용상 등가물이다. 이들 부가염은 본 발명의 영역에 포함되고, 염의 형성에 사용된 산이 치료학적으로 허용되어야 한다는 요건에 의해서만 제한된다.
일반식(1)의 화합물을 또한 나트륨 또는 칼륨과 부가염을 형성할 수도 있다. 이러한 염은 일반식(1)의 화합물을 1당량 이상의 나트륨 또는 칼륨, 또는 나트륨 또는 칼륨의 강염기, 예를 들어 수산화나트륨, 칼륨 3급-부톡사이드, 수소화 나트륨 등과 반응시켜 제조한다. 이들 염은 산부가염과 마찬가지로 포유동물에게 투여한 경우에 상응하는 일반식(1)의 비염 화합물에서와 같은 약리학적 활성을 지닌다.
일반식(1)의 화합물 또는 이의 치료학적으로 허용되는 부가염은 포유동물에서 심장 수축성을 증가시키는 강심제로서 유용하다. 강심 효과는 예를 들어 분리시킨 고양이의 유두근에서 수축력의 증가 및 개에서 펜토바르비탈-유발된 심기능부전의 역전을 야기시키는 표준 약리학적 시험으로 알수 있다.
본 발명에 따른 일반식(1)의 화합물을 단독으로 사용되거나 약리학적으로 허용되는 담체와 배합시켜 사용되고, 이의 비율은 화합물의 용해도 및 화학적 특성, 선택된 투여경로, 및 표준 생물학적 실시에 의해 결정한다. 예를 들어 이들은 현탁액 또는 용액의 형태로 경구투여되거나, 비경구 주사시킬 수 있다. 비경구 투여용으로, 이들은 용액을 등장성으로 만드는 충분한 식염 또는 글루코즈와 같은 기타 용질을 함유하는 멸균용액의 형태로 사용될 수 있다.
정제 조성물은 활성 성분을 정제 제조에 적절한 것으로 공지된 비독성의 약제학적 부형제와 함께 함유한다. 적절한 약제학적 부형제는 예를 들어 전분, 밀크슈가, 특정 타입의 점토등이다. 정제는 미피복되거나, 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 오랜 시간동안 지속적 작용을 제공하도록 하기위해서 공지기술에 의해 피복시킬 수 있다.
일반식(1)의 화합물의 수성 현탁액은 활성성분을 수성현탁액 제조에 적절한 것으로 공지된 하나 이상의 비독성의 약제학적 부형제와 함께 함유한다. 적절한 부형제는, 예를 들어 메틸셀룰로즈, 나트륨 알기네이트, 아카시아검, 레시틴 등이다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 방향제 및 하나 이상의 감미제를 함유할 수 있다.
비수성 현탁액은 활성 성분을 아라키스유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛유와 같은 식물유, 또는 액체 파라핀과 같은 광유중에 현탁시켜 제제화될 수 있고, 현탁액은 경질 파라핀 또는 세틸알콜과 같은 농밀화제를 함유할 수 있다. 이 조성물은 또한 감미제, 방향제 및 산화방지제를 함유할 수도 있다.
일반식(1)화합물의 강심제로서의 투여용량은 투여형태 및 선택된 특정 화합물에 따라 변할 것이다. 또한, 이는 특정 숙주, 처리하의 숙주의 연령, 중량 및 상태, 및 증세의 특성 및 정도에 따라 달라질 것이다 . 일반적으로 처리는 화합물의 최적용량보다는 실제적으로 적은 용량으로 개시시킨다. 이후에 당시 상황하에서의 최적 효과에 도달할 때까지 용량을 소량씩 증가시킨다. 대체로 본 발명의 화합물은 어떤 해롭거나 유독한 부작용도 야기시키지 않으면서 효과적인 결과를 일반적으로 제공하는 농도에서 가장 바람직하게 투여된다. 예를 들어 경구투여시 화합물의 강심제로서 유효한 양은 단일 또는 분할용량으로 보통 일일에 체중 kg당 약 0.05 내지 50mg이고, 상기한 바와같이 투여량이 변할 수도 있다. 그러나 단일 또는 분할 용량으로 일일에 체중 kg당 약 0.2 내지 20mg의 용량수준이 경구투여시 효과적인 결과를 수득하는데 가장 바람직하게 사용된다.
또한 일반식(1)의 화합물은 울혈성 심마비의 치료에 통상 사용되는 다른 약제 치료학적 유효량과 혼합시키면, 울혈성 심마비의 치료에 유익한 결과를 초래시키도록 사용될 수 있다. 이러한 약제는 예를 들어 혈관확장제, 즉 이소소르바이드 디나이트레이트, 카프토프릴, 니페디핀, 하이드랄라진 및 프라조신; 이뇨제, 즉 하이드로클로로티아졸, 푸로세마이드 및 스피로노락톤; 및 기타 강심제, 즉 디기탈리스 및 도부타민이다. 상기 약제의 혼합물을 단일 약제와 대치시킬 수도 있다. 적절한 투여방법, 약제 조성물 및 용량은 본 분야에 공지되어 있다(참조 : ＂Physican Desk Reference＂, 37 ed., Medical Economics Co., Oradell, N. J., U. S. A., 1983). 혼합하여 사용하는 경우에, 일반식(1)의 화합물은 전술한 바대로 투여한다.
일반식(1)의 화합물을 하기한 방법으로 제조한다.
반응도식 1은 몇몇 일반식(1)의 화합물을 제조하는 방법을 설명한다.
[반응식 1]
Figure kpo00004
상기식에서 R, R1및 n은 상기 정의한 바와같다.
상기 반응도식 1을 참조하면, R이 상기 정의한 바와같은 일반식(II)의 피리미딘을 R1및 n이 상기 정의한 바와같은 일반식(III)의 아민과 반응시켜 R, R1및 n이 상기 정의한 바와 같은 상응하는 일반식(I)의 화합물을 수득한다. 약 1 내지 5당량의 일반식(III)의 아민을 통상 사용하고, 반응은 불활성 유기용매, 바람직하게는 1, 2-디메톡시에탄중에서 약 50 내지 100℃의 온도로 약 10 내지 30시간동안 수행한다.
R이 상기 정의한 바와같은 일반식(II)의 피리미딘은 5-치환체가 상기 정의한 R과 같은 2-메틸-4, 6-디클로로-5-(치환된)피리미딘을 수성 황산으로 처리하여 제조한다.
5-치환체가 상기 정의한 R과 같은 2-메틸-4, 6-디클로로-5-(치환된)피리미딘은 2-메틸-4, 6-디하이드록시-5-(치환된)피리미딘을 옥시염화인에 현탁시켜 제조한다.
R이 브롬인 일반식(II)의 피리미딘은 2-메틸-4, 6-디클로로피리미딘을 수성황산으로 처리하여 수득되는 2-메틸-4-하이드록시-6-클로로피리미딘을 브롬화시켜 제조한다.
[실시예 1]
5-브로모-2-메틸-6-[(3-피리디닐메틸)아미노]-4-피리미딘올(I, R=Br, R1=
Figure kpo00005
, n=1)
단계 a) 2-메틸-4-하이드록시-6-클로로피리미딘의 제조황산(32ml)중 물(8.5ml)의 용액에 2-메틸-4, 6-디클로로피리미딘(13.4g, 82밀리몰)을 가한다. 혼합물을 23℃에서 1시간동안 교반시킬 후에 수산화나트륨(24g, 600밀리몰)을 함유하는 빙수 슬러리에 붓는다. 얼음이 녹으면 염화나트륨(90g)을 가하여 용해시킨다. 생성물을 침전시키고 여과로 분리시켜 9.5g(수율 : 80%)을 수득한다. 분석용 시료는 에탄올로부터 재결정시켜 솜털과 같은 황색고체로서 수득한다(융점 : 230 내지 234℃).
1H NMR(60MHz, DMSO-D6)δ13.0(brs, 1H, OH), 6.45(s, 1H), 2.32(s, 3H); IR(누졸)2600-3100, 1650, 855cm-1; UV(MeOH)λ276.5(ε4454), 225.0(ε5663); 질량스펙트럼 m/e 144(M+, 100%), 116(M+-CO, 53%);
원소분석치(C5H5CIN2O)
계산치(%) : C; 41.52, H; 3.46, N; 19.38
실측치(%) : C; 41.44, M; 3.55, N; 19.32
단계 b) 2-메틸-4-하이드록시-5-브로모-6-클로로피리미딘의 제조
150ml의 빙초산 및 600ml의 클로로포름중 6.15g(425밀리몰)의 2-메틸-4-하이드록시-6-클로로피리미딘의 교반용액을 23℃에서 30.9ml(96.4g, 603밀리몰, 1.3당량)의 브롬으로 적가처리한다. 거의 균일한 용액으로부터 침전물이 급속히 형성된다. 반응 혼합물을 23℃에서 18시간동안 교반시킨후에 진공하에 농축시키고 여과한다. 합한 잔사를 분리시키고 고체를 물로부터 재결정시키고 진공하에 건조시켜 73.3g(수율 : 83%, 353밀리몰)의 순수 생성물을 희끄무레한 결정으로 수득한다(융점 : 248 내지 249℃).
Figure kpo00006
단계 c) 5-브로모-2-메틸-6-[(3-피리디닐메틸)아미노]-4-피리미딘올의 제조
15ml의 디메톡시에탄(DME)중 5.11g(24.6밀리몰)의 2-메틸-4-하이드록시-5-브로모-6-클로로피리미딘 및 7.50ml(7.97g, 73.8밀리몰, 3당량)의 3-(아미노메틸)피리딘의 교반 현탁액을 건조한 대기하에 70℃에서 21시간동안 가열시킨다. 냉각시킨 반응혼합물을 23℃에서 9ml의 물로 희석시키고 15분간 교반시킨다. 관찰된 고체침전물을 여과로 분리시키고(신터드 유리깔때기)디에틸 에테르(5ml) 및 물(5ml)로 세정하고 메탄올로부터 재결정시켜 (처음에 580ml의 뜨거운 메탄올을 280ml로 농축시켜 4.43g의 유리염기를 수득하고 모액을 90ml로 더 감소시켜 1.10g의 유리염기를 수득한다), 총 5.54g(18.8밀리몰)의 분석적으로 순수한 유리염기를 수득한다. 30.0g정도를 상기한 바의 화합물(134밀리볼의 2-메틸-4-하이드록시-5-브로모-6-클로로피리미딘)과 비례적으로 반응시켜 40.6g의 조유리 염기를 수득하고, 이를 650ml의 1 : 1 MeOH : CHCl3로부터 재결정시켜 3회에 걸친 수득물로서 33.2g(112밀리몰, 84%)의 순수한 유리염기를 수득한다(융점 : 251 내지 252℃).
80ml의 MeOH에 현탁시킨 12.6g(42.5밀리몰)의 유리염기에 43ml(86밀리몰, 2당량)의 메탄올성 2N HCl을 가한다. 교반 현탁액이 균일하게 된 후에 백색 침전물이 형성된다. 침전물을 분리시키고 MeOH로 부터 재결정시켜 2회에 걸친 수득물로 13.1g(39.6밀리몰)의 순수한 일염산염을 수득한다(융점 : 258 내지 259℃ : 분해).
Figure kpo00007
원소분석치(C11H11N4BrO)
계산치(%) : C; 44.76, H; 3.76, N; 18.98
실측치(%) : C; 44.58, H; 3.99, N; 18.71
Figure kpo00008
[실시예 2]
1, 4-디하이드로-2, 5-디메틸-6-[[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸]아미노]-4-피리미딘온
(I, R=-CH3, R1=
Figure kpo00009
, n=2)
단계 a) 2, 5-디메틸-4, 6-디하이드록시피리미딘의 제조
하기 문헌의 공정에 따라(참조 : D. J. Brown et al., J. Chem. Soc. 1964, 3204), 200ml의 메탄올에 용해시킨 9.2g(400밀리몰)의 나트륨 금속의 용액을 19.8g(210밀리몰)의 아세트아미딘 염산염으로 처리한 후에 34.4ml(34.8g 200밀리몰)의 디에틸 메틸 말로네이트로 처리한다. 반응 혼합물을 4시간동안 환류가열시키고 23℃로 냉각시키고 여과한다. 여액을 진공하에 농축시킨다. 여액으로부터의 잔사와 분리된 고체를 합하고 물(300ml)에 용해시킨다. 수용액을 수성 3N HCl(133ml)로 산성화시킨다. 이 용액으로부터 침전되는 미세한 백색고체를 여과로 분리시키고 진공하에 건조시켜 24.9g(89%)의 순수 생성물을 수득한다 (융점 : 300℃).
Figure kpo00010
단계 b) 4, 6-디클로로-2, 5-디메틸피리미딘의 제조
옥시 염화인 (45.9g, 300밀리몰, 20ml)중 2,5-디메틸-4, 6-디하이드록시피리미딘(14g, 100밀리몰)의 현탁액을 3시간동안 환류 가열시킨다. 이어서 반응 혼합물을 수산화나트륨이 용해되어 있는(44g, 1.1밀리몰)빙수 슬러리에 붓는다. 혼합물을 15분간 교반시킨 후에 메틸렌클로라이드로 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 여과시키고 진공하에 농축시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 정치시킴으로써 결정화하여 황색 결정(14.6g, 82%)을 수득하다.(융점 : 46 내지 47℃)
Figure kpo00011
단계 c) 2, 5-디메틸-4-하이드록시-6-클로로피리미딘의 제조
황산(21ml)중 물(5.6ml)의 용액에 20℃에서 4, 6-디클로로-2, 5-디메틸피리미딘(9.3g, 52.5밀리몰)을 가한다. 반응 혼합물을 23℃에서 2시간동안 교반시킨 후에 수산화 나트륨(16g, 400밀리몰)이 가해진 얼음상에 붓는다. 얼음이 녹으면 염화나트륨(60g)을 용액에 용해시킨 후에 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시켜 7.8g(94%)의 생성물을 솜털같은 백색고체로서 수득한다. 생성물을 에탄올로부터 재결정시켜 분석적으로 순수한 시료를 얻는다(융점 : 224 내지 225℃).
Figure kpo00012
원소분석치(C6H7CIN2O)
계산치(%) : C; 45.43, H; 4.42, N; 17.67
실측치(%) : C; 45.41, H; 4.52, N; 17.61
단계 d) 1, 4-디하이드로-2, 5-디메틸-6-[[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸]아미노]-4-피리미돈
10ml의 DME 중 2.00g(12.9밀리몰)의 2.5-디메틸-4-하이드록시-6-클로로피리미딘 및 6.5ml(52밀리몰, 4당량)의 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤의 교반 현탁액을 건조한 대기하에 90℃에서 18시간 동안 가열한다. 반응혼합물을 23℃로 냉각시키고 여과한다. 분리된 고체를 Et2O, H2O 및 MeOH로 세정한 후에 MeOH로부터 재결정시켜 2.63g(83%, 10.7밀리몰)의 순수생성물을 백색분말로서 수득한다(융점 : 246 내지 247℃).
Figure kpo00013
원소분석치(C13H18N4O)
계산치(%) : C; 63.41, H; 7.32, N; 22.76
실측치(%) : C; 63.11, H; 7.15, N; 22.62
[실시예 3]
5-클로로-2-메틸-6-[(3-피리디닐메틸)아미노]-4-피리미딘올
(I, R=Cl, R1=
Figure kpo00014
, m=1)
단계 a) 2-메틸-4-하이드록시-5, 6-디클로로피리미딘의 제조
21.7g(110밀리몰)의 2-메틸-4, 5, 6-트리클로로피리미딘에 150ml의 3.6 : 1 진한 H2SO4: H2O 용액을 가한다. 혼합물을 23℃에서 90분간 교반시키고 이때 현탁된 고체를 완전히 용해시킨다. 균일용액을 조심스럽게 얼음상 35.2g(88.0밀리몰, 4당량)의 NaOH에 붓는다. 얼음이 녹으면(최종 용적 : 400ml) 백색 침전물을 여과로 분리시키고 물(3×50ml)로 세척하고 MeOH로부터 재결정시켜 18.5g(103밀리몰, 94%)의 생성물을 수득한다(융점 : 252 내지 253℃).
Figure kpo00015
단계 b) 5-클로로-2-메틸-6-[(3-피리디닐메틸)아미노]-4-피리미딘올의 제조
DME(40ml)중 2-메틸-4-하이드록시-5, 6-디클로로피리미딘(5.37g, 30밀리몰)의 현탁액에 3-(아미노메틸)피리딘 (9.1ml, 9.5g, 90밀리몰)을 가한다. 반응물을 65℃에서 11시간 동안 가열시키고 23℃로 냉각시키고 디에틸 에테르 및 물로 희석하고 수분간 교반시킨 후에 여과시킨다. 분리시킨 침전물을 수 ml의 물로 세척하고 부분적으로 건조시켜 조생성물(5.0g, 65%)을 수득한다. 조생성물을 유사하게 제조된 물질과 함께 모아 메탄올로부터 재결정시켜 순수한 백색고체 생성물(5.4g)을 수득한다(융점 : 270 내지 272℃).
Figure kpo00016
원소분석치(C11H11N4OCl)
계산치(%) : C; 52.69, H; 4.39, N; 22.35
실측치(%) : C; 52.56, H; 4.43, N; 22.23
[실시예 4]
5-클로로-2-메틸-6-[(2-페닐에틸)아미노]-4-피리미딘올(I, R=Cl, R1=페닐, n=2)
실시예 3의 단계 a)에서 제조된 2-메틸-4-하이드록시-5, 6-디클로로피리미딘(2.69g, 15밀리몰)을 DME에 현탁시켜 제조된 현탁액을 페닐에틸아민(5.6ml, 5.45g, 45밀리몰)으로 처리한다. 반응 혼합물을 3시간동안 환류가열시킨 후에 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 소량의 물로 연마시키고 여과로 분리시켜 조생성물(2.2g)을 수득한다. 이 조물질을 메탄올로부터 재결정시켜 2.0g(51%)의 순수한 백색 고체 생성물을 수득한다.(융점 : 230 내지 232℃).
Figure kpo00017
원소분석치(C12H14N3ClO)
계산치(%) : C; 59.20, H; 5.31, N; 15.94
실측치(%) : C; 59.17, H; 5.37, N; 15.99
[실시예 5]
1,4-디하이드로-2,5-디메틸-6-[(3-피리디닐메틸)아미노]-피리미딘-4-온
(I, R=CH3, R1=
Figure kpo00018
,m=1)
10ml의 THF중 2,5-디메틸-4-하이드록시-6-클로로피리미딘(1.59g, 10밀리몰)의 현탁액에 3.1ml(3.24g, 30밀리몰)의 3-메틸아미노피리딘을 가한다. 혼합물을 40시간동안 환류가열시키고 23℃로 냉각시키고 여과시킨다. 여액을 물(20ml)로 연마시키고 재여과시킨다. 분리시킨 고체를 메탄올-디에틸 에테르 혼합물로부터 재결정시켜 1.7g(55%)의 순수한 생성물을 수득한다.(융점 : 282 내지 284℃).
Figure kpo00019
원소분석치(C12H14N4O)
계산치(%) : C; 62.60, H; 6.08, N; 24.34
실측치(%) : C; 62.10, H; 5.95, N; 24.89
[실시예 6]
5-플루오로-1,4-디하이드로-2-메틸-6-[(3-피리디닐메틸)아미노]-4-피리미딘온
(I, R=F, R1=
Figure kpo00020
, n=1)
단계 a) 디에틸 플루오로말로네이트의 제조
하기 문헌의 공정에 따라(참조 : J. Chem. Soc. 1959, 3286), 10ml의 THF중 수소화나트륨(2.4g, 50밀리몰, 헥산으로 2회 예비세척)의 현탁액에 4.8ml(5.3g, 50ml)의 에틸 플루오로아세테이트를 적가한다. 부가를 완결시킨 후에 격렬한 반응을 관찰할 수 있다. 수득되는 혼합물을 15분간 교반시킨 후에 5ml의 THF중 4.8ml(5.4g, 50밀리몰)의 에틸 클로로프로메이트를 가한다. 혼합물을 18시간 동안 환류가열시키고 23℃로 냉각시킨 후에 물로 조심스럽게 희석시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기층을 포화식염수로 추출하고 건조시키고(MgSO4) 진공하에 농축시킨다. 잔사(5.7g)을 HPLC에 의해 정제하여 순수한 생성물(1.95g, 22%)을 황색 오일로서 수득한다.
Figure kpo00021
단계 b) 2-메틸-4, 6-디하이드록시-5-플루오로피리미딘의 제조
하기 문헌의 공정에 따라(참조 : J. Chem. Soc. 1959), 20ml의 메탄올에 용해시킨 0.92g(40밀리몰)의 나트륨 금속을 2.08g(22밀리몰)의 아세트아미딘 염산염으로 처리한다. 5분 후에 상기 교반 혼합물에 3.6g(20밀리몰)의 디에틸 플루오로말로네이트를 가한다. 반응 혼합물을 18시간동안 환류 가열시키고 23℃로 냉각시킨 후에 진공하에 농축시킨다. 잔사를 물에 용해시키고 수성 3N HCl(6ml)로 중화시킨 후에 냉각시킨다. 형성된 침전물을 여과로 분리시키고 1 : 1의 디에틸 에테르/에틸 아세테이트의 혼합물로 연마시킨다. 수득되는 조생성물(1.36g, 47%)을 더 정제하지 않고 사용한다.
Figure kpo00022
단계 c) 2-메틸-4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘의 제조
7.5ml(12g, 80밀리몰)의 옥시염화인중 1.44g(10밀리몰)의 2-메틸-4,6-디하이드록시-5-플루오로피리미딘의 현탁액을 4시간동안 환류시킨다. 혼합물을 23℃로 냉각시키고 수산화나트륨(15.0g)이 용해되는 빙수 슬러리에 붓는다. 혼합물을 20분간 교반시킨 후에 클로로포름으로 추출한다. 합한 유기추출물을 건조시키고(MgSO4) 여과하고 진공하에 농축시켜 조생성물(0.78g, 43%)을 수득한다.(융점 : 49 내지 50℃). 조생성물은 더 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
Figure kpo00023
단계 d) 2-메틸-4-하이드록시-5-플루오로-6-클로로피리미딘의 제조
물(3ml) 및 진한 황산(7ml)의 혼합물에 1.81g(10밀리몰)의 2-메틸-4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘을 가한다. 반응 혼합물을 3시간동안 교반시킨 후에 얼음에 붓는다. 혼합물을 염화나트륨으로 포화시키고 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기 추출물을 합하여 건조시키고(MgSO4) 여과하고 진공하에 농축시켜 조생성물(1.4g, 86%)을 수득한다.(융점 : 214 내지 216℃). 상기 생성물은 더 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
Figure kpo00024
단계 e) 5-플루오로-1,4-디하이드로-2-메틸-6-[(3-피리디닐메틸)아미노]-4-피리미돈
7ml의 THF중 0.89g(5.5밀리몰)의 2-메틸-4-하이드록시-5-플루오로-6-클로로피리미딘의 현탁액에 2.24ml(2.38g, 22밀리몰)의 3-(메틸아미노)피리딘을 가한다. 반응 혼합물을 40시간동안 환류가열시키고 23℃로 냉각시키고 디에틸 에테르(15ml)로 희석시킨 후에 여과시킨다. 분리시킨 고체를 물(10ml)로 연마시키고 재여과한다. 분리된 조생성물(1.12g)을 유사하게 제조된 물질과 합하고 (총 1.29g) 메탄올로부터 재결정시켜 순수한 생성물(1.01g, 65%)을 수득한다.(융점 : 254 내지 256℃).
Figure kpo00025
원소분석치(C11H11N4FO)
계산치(%) : C; 56.41, H; 4.70, N; 23.93
실측치(%) : C; 55.90, H; 5.01, N; 23.93
[실시예 7]
2-메틸-5-(1-메틸에틸)-6-[(3-피리디닐메틸)아미노]-4-피리미딘올
(I, R=CH3-CH-CH3, R1=
Figure kpo00026
, n=1)
단계 a) 2-메틸-5-(1-메틸에틸)-6-클로로-4-피리미딘올의 제조
200ml의 3.6 : 1 진한 H2SO4: H2O 용액중 47.0g(229밀리몰)의 2-메틸-4,6-디클로로-5-(1-메틸에틸)-피리미딘의 균일용액을 23℃ 에서 2시간동안 교반시킨 후에 82g(1.5밀리몰, 6당량)의 KOH를 함유하는 빙수혼합물상에 조심스럽게 붓는다. 얼음이 녹은 후에 수층을 클로로포름(5×200ml)으로 추출한다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4) 여과하고 진공하에 농축시켜 36.2g(193밀리몰, 84%)의 백색 고체 생성물을 수득한다. 이를 에탄올로부터 재결정시켜 분석적으로 순수한 생성물을 수득한다.(융점 : 157 내지 158℃).
Figure kpo00027
원소분석치(C8H11N2ClO)
계산치(%) : C; 51.48, H; 5.94, N; 15.01
실측치(%) : C; 51.37, H; 5.87, N; 14.84
단계 b) 2-메틸-5-(1-메틸에틸)-6-[(3-피리디닐메틸)아미노]-4-피리미딘올의 제조
12ml의 THF중 3.92g(21밀리몰)의 2-메틸-5-(1-메틸에틸)-6-클로로-4-피리미딘올의 현탁액에 6.4ml(63밀리몰)의 3-(메틸아미노)피리딘을 가한다. 반응혼합물을 48시간동안 환류가열시킨 후에 추가의 4.3ml(42밀리몰)의 3-(메틸아미노)피리딘으로 처리한다. 반응혼합물을 추가로 20시간동안 환류온도에서 가열하고 23℃로 냉각시키고 디에틸 에테르(25ml)로 희석시킨 후에 여과시킨다. 분리된 고체를 물(25ml)로 연마시켜 4.3g의 조생성물을 수득한다. 이 생성물을 유사하게 제조된 물질과 합하여 (총 4.6g) 메탄올/디에틸 에테르의 혼합물로부터 재결정시켜 순수한 생성물(3.58g, 58%)을 수득한다.(융점 : 214 내지 216℃).
Figure kpo00028
원소분석치(C14H18N4O)
계산치(%) : C; 65.12, H; 6.98, N; 21.71
실측치(%) : C; 64.83, H; 7.23, N; 21.75
[실시예 8]
2,5-디메틸-6-[(2-(4-피리디닐)에틸)아미노]-4-피리미딘올
(I, R=-CH3, R'=
Figure kpo00029
, n=2)
10ml의 THF중 2.38g(15밀리몰)의 2,5-디메틸-6-클로로피리미딘올의 현탁액을 9.0ml(9.2g, 75밀리몰)의 2-(4-피리디닐)에틸아민으로 처리한다. 반응 혼합물을 95시간동안 환류가열시키고 23℃로 냉각시키고 디에틸 에테르로 희석시킨 후에 여과시킨다. 분리시킨 고체를 물(25ml)로 연마시킨 후에 건조시켜 2.23g(34%)의 조생성물을 수득한다(융점 : 250 내지 252℃). 조생성물을 유사하게 제조된 물질과 합하여(총 2.76g) 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정시켜 순수한 생성물(2.4g)을 수득한다.
Figure kpo00030
원소분석치(C13H16N4O)
계산치(%) : C; 63.93, H; 6.56, N; 22.95
실측치(%) : C; 63.99, H; 6.78, N; 23.07
[실시예 9]
5-브로모-2-메틸-6-[(2-페닐에틸)아미노]-4-피리미딘올
(I,R=Br, R'=페닐, n=2)
20ml의 DME중 3.35g(15밀리몰)의 2-메틸-4-하이드록시-5-브로모-6-클로피리미딘(실시예 1, 단계 b) 현탁액에 9.4ml(9.1g, 75밀리몰)의 2-페닐에틸아민을 가한다. 반응혼합물을 1시간동안 환류가열시킨 후에 진공하에 농축시킨다. 잔사를 물(40ml)로 연마시키고 건조시켜 3.65g의 조생성물을 수득한다. 이 조물질을 유사하게 제조된 물질과 합하여 (총 4.0g) 메탄올/클로로포름으로보터 재결정시켜 순수한 백색 고체 생성물(3.70g, 67%)을 수득한다(융점 : 237 내지 238℃).
1H NMR(200MHz, DMSO-D6)δ 7.2-7.4(m,4H), 6.6(t, 1H, NH), 3.55(m, 2H), 2.8(m, 2H), 2.2(s,3H) : IR(KBr) 3400, 2500-3000, 1660, 1600, 1500cm-1: UV(MeOHJ)λ 277.5(ε 93280) : 질량 스펙트럼 m/e 309(M+, 11%), 218(M+-C7H7,100%), 216(M+-C7H7,97%), 91(C7H7,10%) :
원소분석치(C13H14N3BrO)
계산치(%) : C :50.65, H : 4.55, N : 13.64
실측치(%) : C :50.57, H : 4.74, N : 13.48
[실시예 10]
5-브로모-2-메틸-6-[[2-(4-피리디닐)에틸]아미노-4-피리미딘올
(I, R=BR, R1=
Figure kpo00031
, n=2)
10ml의 디메톡시에탄중 2-메틸-5-브로모-6-클로로피리미딘올(2.24g, 10밀리몰) 현탁액에 2-(4-피리디닐)에틸아민(6.0ml, 6.1g,50밀리몰)을 가한다. 혼합물을 2시간동안 환류가열시키고 23℃로 냉각시킨 후에 진공하에 농축시킨다. 잔사를 물/디에틸 에테르 혼합물로 연마시킨 후에 건조시켜 2.33g(75%)의 조생성물을 수득한다. 이 조물질을 유사하게 제조된 물질과 합하여(총 3.0g)메탄올/클로로포름 혼합물로부터 재결정시켜 순수한 백색의 결정성 생성물(2.57g)을 수득한다 (융점 : 245 내지 246℃).
1H NMR(200MHz, DMSO-D6)δ 11.9(brs,1H,NH), 8.41(d,2H), 7.22(d, 2H), 3.62(q,2H), 2.81(t, 2H), 2.19(s, 3H) : IR(KBr) 3215, 3125, 1590-1650cm-1: UV(MeOH)λ 278(ε 9160), 264(ε 8640) : 질량 스펙트럼 m/e 310(M+, 6%), 308(M+,7%) :
원소분석치(C12H13N4BrO)
계산치(%) : C :46.60, H : 4.21, N : 18.12
실측치(%) : C :46.58, H : 4.32, N : 17.81
[실시예 11]
6-[(2-푸라닐메틸)아미노]-2,5-디메틸-4-피리미딘올
(I, R = -CH3, R1=
Figure kpo00032
, n=1)
5.05ml(57.2밀리몰, 5.55g, 4당량)의 푸르푸릴아민중 2.27g(14.3밀리몰)의 2,5-디메틸-4-하이드록시-6-클로로피리미딘의 교반 용액을 질소하에 120℃에서 23시간동안 가열시킨후 후에 23℃로 냉각시킨다. 혼합물을 40ml의 물로 희석하고 여과시킨다. 분리된 침점물을 EtOAc로 2회 재결정시켜 1.34g(6.11밀리몰, 43%)의 순수한 백색의 결정성 생성물을 수득한다(융점 : 194 내지 195℃).
1H NMR(200MHz, DMSO-D6)δ 11.56(brs,1H,OH), 7.52(br s,1H), 6.57(t,J=4.1Hz,1H,NH), 6.35(dd,J-3.2, 1.9Hz,1H) 6.5(d,J=3.2Hz, 1H), 4.52(d,J=4.1Hz, 2H), 2.14(s,3H), 1.70(s,3H) : IR (KBr)3320(OH,NH)2700-2900(CH), 1610(C=C, C=N)cm-1: UV(MeOH)λ 272.5(ε 10,700) : 질량 스펙트럼 m/e 219(M+, 93%), 81(C5H5O, 100%) :
원소분석치(C11H13N3O2)
계산치(%) : C :60.26, H : 5.98, N : 19.17
실측치(%) : C :60.24, H : 6.04, N : 19.46
[실시예 12]
6-(에틸아미노)-2,5-디메틸-4-피리미딘올
밀폐된 40ml 튜브중의 70% W/W 수용액으로서 2.69g(17.0밀리몰)의 6-클로로-2,5-디메틸-4-피리미딘올 및 5.47ml(85.0밀리몰, 3.83g, 5당량)의 에틸아민의 교반 혼합물을 90℃에서 1 1/2일간 가열시킨 후 에 23℃로 냉각시킨다. 형성된 백색결정을 MeOH로부터 재결정시키고 여과로 분리시켜 1.14g(6.83밀리몰, 40%)의 순수한 생성물을 수득한다. 여액을 순간 크로마토그라피(실리카겔, 36mm컬럼, 용출제 : EtOAc중 5% MeOH)로 정제하여 830mg(31%)의 회수된 출발물질 및 추가의 590mg(20%)의 순수 생성물을 수득한다. 물 및 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 분석적으로 순수한 생성물을 백색 분말로서 수득한다(융점 : 206 내지 207℃).
1H NMR(60MHz,CDCl3)δ 4.3(s,1H,NH), 3.5(q,J=7Hz,2H), 2.4(s, 3H), 1.85(s, 3H), 1.2(t,J=7Hz,3H) : IR(KBr)3370(NH), 3290(NH) 2600-3000(CH), 1575-1650(C=O, C=N, C=C)cm-1: UV(MeOHJ)λ 270.5(ε 11,080) : 질량 스펙트럼 m/e 167(M+, 100%), 152(M+-CH3,55%), 139(M+-C2H4,31%), 111(M+-C2H4,31%), 138(M+-C2H5,19%) :
원소분석치(C8H13N3O)
계산치(%) : C :57.46, H : 7.84, N : 25.13
실측치(%) : C :57.39, H : 7.71, N : 25.51
[실시예 13]
6-[(사이클로프로필메틸)아미노]-2,5-디메틸-4-피리미딘올
3.92g(36.3밀리몰, 4당량)의 (아미노메틸)사이클로프로판 염산염에 10ml의 물에 용해시킨 2.5g(44.6밀리몰)의 수산화칼륨을 가한다. 수득되는 슬러리를 충분히 혼합시킨 후에 1.0g의 KOH로 건조시킨다. 유리아민을 건조 THF 세정물(3×2ml)과 함께 무수 K2CO3를 통해서 여과시켜 1.44g(9.08밀리몰)의 6-클로로-2,5-디메틸-4-피리미딘올을 수득한다. 교반된 맑은 용액을 밀폐된 40ml 튜부내에서 80℃로 3 1/2일간 가열한다. 23℃로 냉각시킨 혼합물을 순간 크로마토그라피(실리카겔, 41㎜컬럼, 용출제 : EtOAc중 5%MeOH)로 정제하여 1.42g(7.36밀리몰, 81%)의 순수생성물을 수득한다(융점 : 227 내지 228℃).
1H NMR(60MHz, DMSO-D6)δ 11.7(brs,1H,OH), 6.28(t,J=6Hz,1H,NH), 3.22(t,J=6Hz,2H), 2.2(s,3H), 1.8(s,3H), 1.0(m,1H), 0.35(m,4H) : IR (KBr)3400(NH,OH),2600-3000(CH), 1600-1650(C=C)cm-1: UV(MeOH)λ 271(ε 11,060) : 질량 스펙트럼 m/e 193(M+, 60%), 178(M+-CH3,48%), 164(M+-C2H5,100%) :
원소분석치(C10H15N3O)
계산치(%) : C :62.15, H : 7.82, N : 21.74
실측치(%) : C :61.88, H : 7.77, N : 21.40
[실시예14]
6-(에틸아미노)-2-메틸-5-(1-메틸에틸)-4-피리미딘올
70% W/W 수용액으로서 3.00g(16.1밀리몰)의 6-클로로-2-메틸-5-(1-메틸에틸)-4-피리미딘올 및 10.4ml(7.24g, 161밀리몰, 10당량)의 에틸아민의 혼합물을 유리 플라스크에 넣어 밀폐시키고 90℃로 5일간 가열시킨 후에 23℃로 냉각시킨다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 순간 크로마토그라피(실리카겔,50mm컬럼,용출제 : 500ml의 4 : 1 EtOAc : 헥산후에 EtOAc, 합한 분획물을 재차 크로마토그라피함)로 정제하여, 1.32g(7.01밀리몰, 44%)의 회수된 출발물질을 수득하고, 이서서 EtOAc로부터 재결정시켜 1.70g(8.70밀리몰, 54%)의 분석적으로 순수한 생성물을 조밀한 백색 결정성 고체로서 수득한다(융점 : 179.5 내지 180℃).
1H NMR(200MHz, CDCl3)δ 13.10(brs,1H), 4.42(brs,1H), 3.49(m,2H), 2.99(m,1H), 2.33(s,3H), 1.29(d,J=7Hz, 6H), 1.20(t,J=7Hz,3H) : IR (KBr)3420(NH),2600-3000(CH), 1635,1610,1585(C=C, C=N)cm-1: UV(MeOH)λ 272.5(ε 101,400), 225.5(ε 188,700) : 질량 스펙트럼 m/e 195(M+, 35%), 180(M+-Me, 100%) :
원소분석치(C10H17N3O)
계산치(%) : C :61.51, H : 8.78, N : 21.52
실측치(%) : C :61.79, H : 8.93, N : 21.62
[실시예 15]
5-브로모-1,4-디하이드로-6-(에틸아미노)-2-메틸-4-피리미딘온
50ml의 클로로포름 및 15ml의 빙초산중 4.10g(26.8밀리몰)의 6-에틸아미노-2-메틸피리미딘-4-올의 23℃에서 교반된 맑은 균일 용액을 1.80ml(5.56g, 34.8밀리몰, 1.3당량)의 브롬으로 적가처리한다. 반응혼합물을 63시간동안 교반시킨 후에 진공하에 농축시킨다. 잔사를 100ml의 물중에서 15분간 환류가열시키고 23℃로 냉각시키고 여과로 분리하고 디에틸 에테르-메틸렌 클로라이드 혼합물로부터 재결정시켜, 총 4.12g(66%)의 순수한 백색 결정성 분말 생성물을 수득한다(융점 : 201.5 내지 202.0℃).
1H NMR(200MHz, DMSO-D6)δ 11.95(brs,1H,Ch), 6.62(t,J=5Hz,1H, NH), 3.38(q,J=6Hz,2H), 2.18(s,3H) 1.08(t,J=6Hz, 3H) : IR (KBr) 3420,2600-3000, 1640,1605,1580cm-1: UV(MeOH)λ 272.5(ε 8340) : 질량 스펙트럼 m/e 233(M+, 81%), 231(M+,80%),218(M+-CH3, 98%),216(M+-CH3, 95%), 205(M+-C2H5,38%), 203(M+-C2H5,41%) :
원소분석치(C7H10BrN3O)
계산치(%) : C :36.23, H : 4.34, N : 18.11
실측치(%) : C :36.03, H : 4.37, N : 17.81
[실시예 16]
5-브로모-6-[(2-하이드록시에틸)아미노]-2-메틸-4-피리미딘올
45ml의 DME중 8.99g(40.4밀리몰, 4당량)의 2-메럴-5-브로모-6-클로로-4-피리미디올의 23℃에서의 교반현탁액을 45㎖의 DEM중 9.76㎖(9.88g, 162밀리몰, 4당량)용액으로 30분간 처리한다. 교반혼합물을 95℃에서 18시간동안 가열하고 23℃로 냉각시키고 진공하에 농축시킨다. 반 -고체 잔사를 메탄올로부터 재결정시켜 9.23g(37.2밀리몰, 92%)의 백색고체 생성물을 수득한다(융점 : 230 내지 231℃,분해).1H NMR(200MHz, DMSO-D6)δ 6.40(t,J=5Hz,1H,NH), 4.73(t,J=5Hz,1H,OH), 3.4(m,4H), 2.15(s,3H) : IR (KBr)3370,3310,2700-3100,1615,1580cm-1: UV(MeOH)λ 277.5(ε 7850) : 질량 스펙트럼 m/e 249(M+, 26%), 247(M+,23%), 218(M+-CH3O,96%), 216(M+-CH3O,100%) :
원소분석치(C7H10BrN3O2)
계산치(%) : C :33.89, H : 4.06, N : 16.94
실측치(%) : C :34.08, H : 4.01, N : 16.67
[실시예 17]
6-[(사이클로프로필메틸)아미노]-2-메틸-5-(1-메틸에틸)-4-피리미딘올
2.5ml의 물 및 3.75g(67.0밀리몰)의 수산화칼륨(KOH)중 7.24g(67.0밀리몰, 5당량)의 (아미노메틸)사이클로프로판 염산염의 슬러리를 8g의 KOH로 건조시키고 THF(5×3ml)로 세정한다. 이어서 THF세정물을 무수 탄산칼륨(K2CO3)의 마개를 통해서 2.50g(13.4밀리몰)의 2-메틸-5-(1-메틸에틸)-6-클로로-4-피리미딘올을 함유하는 플라스크로 여과시킨다. 플라스크를 밀폐하고 교반시킨 반응혼합물을 100℃에서 65시간동안 가열한다. 맑은 황색혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 순간 크로마토그라피(실리카겔,50mm컬럼, 용출제 : EtOAc, 합한 분획을 재차 크로마토그라피함)로 정제하여, 850mg(4.55밀리몰, 34%)의 회수된 출발물질과, EtOAc로부터 재결정시킨 후에 1.51g(6.82밀리몰, 51%)의 순수 생성물(융점 : 167 내지 168℃)을 수득한다.1H NMR(200MHz, CDCl3)δ 13.2(brs,1H), 4.68(brs,1H), 3.31(dd,J=7.2, 5.3Hz,2H,), 3.04(m,1H) 2.31(s,3H), 1.29(d,J=7.2Hz, 6H), 1.08(m,1H), 0.54(m,2H), 0.25(m,2H) : IR (KBr)3485(NH)2800-3000(CH), 1620,1575(C=C, C=N)cm-1: UV(MeOH)λ 273.0(ε 10,210), 222.0(ε 21,440) : 질량 스펙트럼 m/e 221(M+, 100%), 192(M+-C2H5, 73%) :
원소분석치(C12H19N3O)
계산치(%) : C :65.13, H : 8.65, N : 18.99
실측치(%) : C :64.91, H : 8.52, N : 18.88
[실시예 18]
분리시킨 고양이 유두근에서의 강심작용에 대한 시험
성에 관계없이 고양이를 25내지 30mg/kg의 Na펜토바르비탈로 정맥내로 마취시킨다. 심장을 신속히 분리시키고 95% O2-5% CO2로 평형화시킨 찬 티로드의 용액(Tyrode's solution)에 둔다. 우심실의 측부와 정점 주위를 절개하여 자유벽이 방실구상에 겹쳐지도록 할 수 있다. 보통 최소한 3개의 적절한 크기에 유듀근이 발견된다(두께 1mm이하). 건색과 심실벽에의 삽입 지점 바로 위의 근육의 하부를 실로 묶는다. 건색을 절단하고 심실벽의 작은 버튼을 따라서 근육을 분리시킨다. 충분한 유두근이 존재하지 않을 경우에는 내주를 사용할 수도 있다. 최상의 것은 보통 판막 바로 아래에 삽입되어 있다.
제제를 95% O2-5% CO2로 37℃에서 버블링시킨 티로드의 용액을 함유하는 조직욕에 둔다. 하나의 실을 한쌍의 백금 전극을 포함하는 조직 홀더에 고정시키고, 다른 하나의 실을 힘변환기에 고정시킨다. 제제에 가해진 개시 장력은 0.2g(매우 작은 근육에서는 더 작음)이다. 2 내지 4msec의 평방파 맥박 및 10%이상의 한계전압으로 0.5Hz에서 제제를 자극시킨다. 이어서 근육을 부드럽게 서서히 이의 최적 힘-길이 관계에까지 신장시킨다.(이대 연축장력은 최대이고, 추가의 신장이 연축의 크기를 더 증가시키지는 않는다). 욕액의 빈번한 변화(10 내지 15분 간격) 때문에 제제를 1시간동안 방치하여 평형화시킨다. 시험 화합물을 0.1ml의 비히클중의 욕에 가하고 15분간 또는 최상의 결과가 수득될 때까지 상기 제제와 함께 배양시킨다.
상기 방법을 사용하여 하기한 일반식 (1)의 대표적 화합물들은 유두근의 수축력을 증가시키는데 유효하다.
[표 1]
분리시킨 고양이 유듀군에서의 강심작용에 대한 시험결과
Figure kpo00033
[실시예 19]
개에서의 펜토바르비탈-유발된 심기능부전증
성에 관계없이 개를 30 내지 35mg/kg의 Na펜토바르비탈로 정맥내로 마취시킨다. 기관을 삽입시키고 동물을 20회/분의 속도로 호흡시킨다(박출량=15cc/kg). 양쪽 대퇴정맥을 배출시킨다. 하나의 배관은 부전증을 유발 및 유지시키기 위한 펜토바르비탈의 주입용으로 사용되고, 다른 하나의 배관은 시험 화합물의 주입용으로 사용된다. 배관을 대퇴 동맥을 통해서 대동맥에 삽입하고, 이 배관을 수축기, 확장기 및 평균 대동맥 혈압의 측정을 위한 혈압 변환기에 부착시킨다. 밀라(Millar) 압력-팁 카테터를 다른 대퇴 동맥에 삽입하고 좌심실로 뻗게 하여 심실내 압력 및 dp/dt를 기록한다, 피하 침상 전극은 납(II)심전도 및 심박도수를 기록하는데 사용한다.
최소한 30분간의 안정기 이후에, 최대의 양 dp/dt로 40 내지 50%의 감소가 수득될 때까지 분당 0.2ml의 식염수중 0.75mg/kg/분의 Na펜토바르비탈을 정맥내로 주입시켜 실험적 부전증을 유발시킨다. 0.11 내지 0.15mg/kg/분의 Na 펜토바르비탈의 지속적 주입에 의해서 실험하는 동안 부전증 상태를 상기한 수준으로 유지시킨다. 일단 주입이 개시되면 약제를 투여하기까지 적어도 15분동안 방치 경과시킨다.
시험 화합물은 N 식염수로 제조한다. 가능한 치료학적 비율(dp/dt로 50%증가)에서 독성비율(부정맥의 출현)까지를 결정하기 위해서 점점 더 높은 용량을 30분 내지 1시간의 간격으로 정맥내 투여한다.
상기 방법을 사용하여, 하기한 일반식(1)의 대표적 화합물은 심장의 수축성을 증가시키는데 유효하다(체중 kg당 mg의 시험화합물의 양을 정맥내 투여하여 dp/dt로 50%증가를 제공한다).
[표 2]
개에서의 펜토바르비탈-유발된 심기능 부전증
Figure kpo00034

Claims (41)

  1. 일반식(II)의 피라미딘을 일빈식(III)의 아민과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00035
    Figure kpo00036
    Figure kpo00037
    상기식에서 R은 할로겐 또는 탄소수 1 내지 3의 저급알킬이고, R1은 수소, 하이드록시, 사이클로프로필, 피리디닐, 1-메틸-1H-피롤-2-일, 2-푸라닐 또는 페닐이며, n은 정수 1내지 3이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 할로겐, 메틸 또는 이소프로필이고 : R1이 수소, 하이드록시, 사이클로프로필, 3-및 4-피리디닐, 1-메틸-1H-피롤-2-일, 2-푸라닐 또는 페닐이며 : n은 정수 1 내지 3인 방법.
  3. 제2항에 있어서, R이 불소, 염소, 브롬, 메틸 또는 이소프로필이고 : R1이 수소, 하이드록시, 사이클로프로필, 3-및 4-피리디닐, 1-메틸-1H-피롤-2-일, 2-푸라닐 또는 페닐이며 : n은 정수 1내지 3인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 5-브로모-2-메틸-6-[(3-피리디닐메틸)아미노]-4-피리미딘올을 제조하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 1,4-디하이드로-2,5-디메틸-6-[[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸]아미노]-4-피리미딘온을 제조하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 5-클로로-2-메틸-6-[(3-피리디닐메틸)아미노]-4-피리미딘올을 제조하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 5-클로로-2-메틸-6-[(2-페닐에틸)아미노]-4-피리미딘올을 제조하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 1,4-디하이드로-2,5-디메틸-6-[(3-피리디닐메틸)아미노]-피리미딘-4-온을 제조하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 5-플루오로-1,4-디하이드로-2-메틸-6-[(3-피리디닐메틸)아미노]-4-피리미딘온을 제조하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 2-메틸-5-(1-메틸에틸)-6-[(3-피리디닐메틸)아미노]-4-피리미딘올을 제조하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 2,5-디메틸-6-[(2-(4-피리디닐)에틸)아미노]-4-피리미딘올을 제조하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 5-브로모-2-메틸-6-[(2-페닐에틸)아미노]-4-피리미딘올을 제조하는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 5-브로모-2-메틸-6-[[2-(4-피리디닐)에틸]아미노]-4-피리미딘온을 제조하는 방법.
  14. 제1항에 있어서, 6-[(2-푸라닐메틸)아미노]-2,5-디메틸-4-피리미딘올을 제조하는 방법.
  15. 제1항에 있어서, 5-브로모-1,4-디하이드로-6-(에틸아미노)-2-메틸-4-피리미딘온을 제조하는 방법.
  16. 제1항에 있어서, 6-(에틸아미노)-2,5-디메틸-4-피리미딘올을 제조하는 방법.
  17. 제1항에 있어서, 6-[(사이클로프로필메틸)아미노]-2,5-디메틸-4-피리미딘올을 제조하는 방법.
  18. 제1항에 있어서, 5-브로모-6-[(2-하이드록시에틸)아미노]-2-메틸-4-피리미딘올을 제조하는 방법.
  19. 제1항에 있어서, 6-(에틸아미노)-2-메틸-5-(1-메틸에틸)-4-피리미딘올을 제조하는 방법.
  20. 일반식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 부가염.
    Figure kpo00038
    상기식에서 R은 할로겐 또는 탄소수 1 내지 3의 저급알킬이고, R1은 수소, 하이드록시, 사이클로프로필, 피리디닐, 1-메틸-1H-피롤-2-일, 2-푸라닐 또는 페닐이며, n은 정수 1 내지 3이다.
  21. 제20항에 있어서, R이 할로겐, 메틸 또는 이소프로필이고 : R1이 수소, 하이드록시, 사이클로프로필, 3-및 4-피리디닐, 1-메틸-1H-피롤-2-일, 2-푸라닐 및 페닐이며 : n은 정수 1 내지 3인 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 부가염.
  22. 제 21항에 있어서, R이 불소,염소, 브롬, 메틸 또는 이소프로필이고 : R1이 수소, 하이드록시, 사이클로프로필, 3-및 4-피리디닐, 1-메틸-1H-피롤-2-일, 2-푸라닐 또는 페닐이며 : n은 정수 1 내지 3인 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 부가염.
  23. 제20항에 있어서, 5-브로모-2-메틸-6-[(3-피리디닐메틸)아미노]-4-피리미딘올로 명명되는 화합물.
  24. 제20항에 있어서, 1,4-디하이드로-2,5-디메틸-6-[[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸]아미노]-4-피리미딘온으로 명명되는 화합물.
  25. 제20항에 있어서, 5-클로로-2-메틸-6-[(3-피리디닐메틸)아미노]-4-피리미딘올로 명명되는 화합물.
  26. 제20항에 있어서, 5-클로로-2-메틸-6-[(2-페닐에틸)아미노]-4-피리미딘올로 명명되는 화합물.
  27. 제20항에 있어서, 1,4-디하이드로-2,5-디메틸-6-[(3-피리디닐메틸)아미노]-피리미딘-4-온으로 명명되는 화합물.
  28. 제20항에 있어서, 5-플루오로-1,4-디하이드로-2-메틸-6-[(3-피리디닐메틸)]아미노]-4-피리미딘온으로 명명되는 화합물.
  29. 제20항에 있어서, 2-메틸-5-(1-메틸에틸)-6-[(3-피리디닐메틸)아미노]-4-피리미딘올로 명명되는 화합물.
  30. 제20항에 있어서, 2,5-디메틸-6-[(2-(4-피리디닐)에틸)아미노]-4-피리미딘올로 명명되는 화합물.
  31. 제20항에 있어서, 5-브로모-2-메틸-6-[(2-페닐에틸)아미노]-4-피리미딘올로 명명되는 화합물.
  32. 제20항에 있어서, 5-브로모-2-메틸-6-[[2-(4-피리디닐)에틸]아미노]-4-피리미딘올로 명명되는 화합물.
  33. 제20항에 있어서, 6-[(2-푸라닐메틸)아미노]-2,5-디메틸-4-피리미딘올로 명명되는 화합물.
  34. 제20항에 있어서, 5-브로모-1,4-디하이드로-6-(에틸아미노)-2-메틸-4-피리미딘온으로 명명되는 화합물.
  35. 제20항에 있어서, 6-(에틸아미노)-2,5-디메틸-4-피리미딘올로 명명되는 화합물.
  36. 제20항에 있어서, 6-[(사이클로프로필메틸)아미노]-2,5-디메틸-4-피리미딘올로 명명되는 화합물.
  37. 제20항에 있어서, 5-브로모-6-[(2-하이드록시에틸)아미노]-2-메틸-4-피리미딘올로 명명되는 화합물.
  38. 제20항에 있어서, 6-(에틸아미노)-2-메틸-5-(1-메틸에틸)-4-피리미딘올로 명명되는 화합물.
  39. 제20항의 화합물 및 그에 대해 약제학적으로 허용되는 담체로 이루어지는 강심성 약제학적 조성물.
  40. 제20항의 화합물 및 울혈성 심부전증의 치료에 통상적으로 사용되는 약제로 이루어지는 강심성 약제학적 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 약제가 이소소르바이드디나이트레이트, 캡토프릴, 니페디핀, 하이드랄라진, 프라조신, 하이드로클로로티아지드, 푸로세미드, 스피로노락톤, 디기탈리스 및 도부타민으로부터 선택되는 강심성 약제학적 조성물.
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