JP3449611B2 - 掻痒症の治療のための新規な４−アリールピペリジン誘導体 - Google Patents
掻痒症の治療のための新規な４−アリールピペリジン誘導体Info
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- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
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- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、薬学的に有用な化
合物、特にアヘン類受容体（例えば、ミュー、カッパお
よびデルタオピオイド受容体に結合する化合物に関す
る。
合物、特にアヘン類受容体（例えば、ミュー、カッパお
よびデルタオピオイド受容体に結合する化合物に関す
る。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】このよ
うな受容体に結合する化合物は、動物およびヒトにおけ
る、アヘン類受容体により仲介される疾患、例えば、過
敏性腸症候群；便秘症；悪心；嘔吐；ならびにアレルギ
ー皮膚炎およびアトピーのような皮膚掻痒症の治療に有
用であると考えられる。また、アヘン類受容体に結合す
る化合物は、食行動異常、アヘン類過量、うつ病、喫煙
およびアルコール嗜癖、性機能不全、ショック、脳卒
中、脊髄損傷および頭部損傷の治療にも必要とされてき
た。
うな受容体に結合する化合物は、動物およびヒトにおけ
る、アヘン類受容体により仲介される疾患、例えば、過
敏性腸症候群；便秘症；悪心；嘔吐；ならびにアレルギ
ー皮膚炎およびアトピーのような皮膚掻痒症の治療に有
用であると考えられる。また、アヘン類受容体に結合す
る化合物は、食行動異常、アヘン類過量、うつ病、喫煙
およびアルコール嗜癖、性機能不全、ショック、脳卒
中、脊髄損傷および頭部損傷の治療にも必要とされてき
た。
【０００３】掻痒の改善された治療に対する特別な要求
がある。掻痒、または掻痒症は、ヒトおよび動物の両方
においてかなりの苦痛を引き起こすことがある普通の皮
膚科症状である。掻痒症は、しばしば、ノミの咬傷のよ
うな昆虫の咬傷、およびハウスダスト、ダニまたは花粉
のような環境アレルゲンに対する反応を含む過敏症反
応；皮膚の細菌および真菌感染；または外部寄生虫感染
により引き起こされるかもしれない炎症性皮膚疾患と関
連している。
がある。掻痒、または掻痒症は、ヒトおよび動物の両方
においてかなりの苦痛を引き起こすことがある普通の皮
膚科症状である。掻痒症は、しばしば、ノミの咬傷のよ
うな昆虫の咬傷、およびハウスダスト、ダニまたは花粉
のような環境アレルゲンに対する反応を含む過敏症反
応；皮膚の細菌および真菌感染；または外部寄生虫感染
により引き起こされるかもしれない炎症性皮膚疾患と関
連している。
【０００４】掻痒症の治療に用いられてきた現存する治
療法としては、コルチコイド類および抗ヒスタミン薬の
使用が挙げられる。しかしながら、これらの治療法は、
両方とも好ましくない副作用があることが公知である。
用いられてきた他の治療法としては、必須脂肪酸補助食
品の使用が挙げられるが、これらは、作用が緩慢である
こと、およびアレルギー性皮膚炎に対し限定された効力
しか提供しないという不利性がある。軟パラフィン、グ
リセリンおよびラノリンのような種々の皮膚軟化薬も用
いられるが、成功は限られている。
療法としては、コルチコイド類および抗ヒスタミン薬の
使用が挙げられる。しかしながら、これらの治療法は、
両方とも好ましくない副作用があることが公知である。
用いられてきた他の治療法としては、必須脂肪酸補助食
品の使用が挙げられるが、これらは、作用が緩慢である
こと、およびアレルギー性皮膚炎に対し限定された効力
しか提供しないという不利性がある。軟パラフィン、グ
リセリンおよびラノリンのような種々の皮膚軟化薬も用
いられるが、成功は限られている。
【０００５】従って、掻痒症の代替および／または改善
された治療法に対する継続する要求がある。
された治療法に対する継続する要求がある。
【０００６】特定の４−アリールピペリジンに基づく化
合物が、中でも、ヨーロッパ特許出願ＥＰ ２８７３３
９、ＥＰ ５０６４６８、ＥＰ ５０６４７８および
Ｊ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９３， ３６， ２８３３
−２８５０にオピオイドアンタゴニストとして開示され
ている。更に、国際特許出願 ＷＯ ９５／１５３２７
は、神経安定薬として有用なアザビシクロアルカン誘導
体を開示している。
合物が、中でも、ヨーロッパ特許出願ＥＰ ２８７３３
９、ＥＰ ５０６４６８、ＥＰ ５０６４７８および
Ｊ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９３， ３６， ２８３３
−２８５０にオピオイドアンタゴニストとして開示され
ている。更に、国際特許出願 ＷＯ ９５／１５３２７
は、神経安定薬として有用なアザビシクロアルカン誘導
体を開示している。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、それら
の化合物を以後まとめて゛本発明の化合物゛と称する、一
般式Ｉの化合物または薬学的もしくは獣医学的に許容す
ることのできるその誘導体が提供される：
の化合物を以後まとめて゛本発明の化合物゛と称する、一
般式Ｉの化合物または薬学的もしくは獣医学的に許容す
ることのできるその誘導体が提供される：
【化７】
［ここで、Ｈｅｔ１は、少なくとも１個の窒素原子、お
よび任意に酸素または硫黄から選ばれてもよい１個以上
のヘテロ原子を含む、５−、６−または７−員の複素環
式環を表し、この複素環式環の特性は、完全に飽和して
いる、部分的に未飽和、または芳香族であり；Ｔは、
Ｈ、ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ア
ルコキシ、Ｃ３− ６シクロアルキル（この後者の３つの
基は、任意に１個以上のハロ原子により任意に置換され
ても良い）、アリール（Ｃ１−６）アルキル｛このアリ
ール部分は、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ア
ルコキシ（この後者の２つの基は、任意に１個以上のハ
ロ原子により任意に置換されても良い）から選ばれる１
個以上の置換基により任意に置換されても良い｝、−Ｎ
（Ｒ４ａ）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、
−Ｎ（Ｒ４ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａならびに−Ｎ（Ｒ４ｄ）
Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ｂから選ばれる１個以上の任意の置換基
を表し、但し、Ｈｅｔ １が、３個未満のＣ−原子（即
ち、たった２個のＣ−原子が、縮合ベンゼン環により提
供されたものである場合）ならびに酸素および硫黄から
選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を有する場合、Ｔ
は、ハロまたはＣ１−６アルコキシ（この後者の基は、
１個以上のハロ原子により任意に置換されても良い）を
表さず；Ｒ４ａからＲ４ｄおよびＲ５は、独立に、Ｈ、
Ｃ１−６アルキル（この後者の基は、１個以上のハロ原
子により任意に置換されても良い）を表すか、またはＲ
４ ａおよびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共
に、４−から６−員の複素環式環（この環は、Ｃ１−４
アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＨ、＝Ｏ、ニトロ、
アミノまたはハロから選ばれる１個以上の置換基により
任意に置換されても良い）を形成し；Ｒ６は、Ｃ１−６
アルキルまたはアリールを表し、この２つの基は、ハ
ロ、Ｃ１ −４アルキルまたはニトロから選ばれる１個以
上の置換基により任意に置換されても良く；Ｒ７ａおよ
びＲ７ｂは、独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アル
コキシ、Ｃ３ −６シクロアルキル、アリール（この４つ
の基は、ハロ、Ｃ１−４アルキルまたはニトロから選ば
れる１個以上の置換基により任意に置換されても良い）
を表し、またはＲ７ａは、Ｈを表し；ｍは、０、１また
は２であり；Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈま
たはＣ１−４アルキルであり；Ｒ３は、アリール｛Ｏ
Ｈ、ニトロ、ハロ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ
１ −４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−５アルカ
ノイル（この後者の３つの基は、１個以上のハロ原子に
より任意に置換されても良い）および−Ｎ（Ｒ８ａ）
（Ｒ８ｂ）から選ばれる１個以上の置換基により任意に
置換されても良い｝、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０
アルケニルまたはＣ３−１０アルキニルを表し、ここ
で、このアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、
ＯＲ８ｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８ｄ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６ア
ルコキシカルボニル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ２−６
アルカノイルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ
４−９シクロアルカノイル、Ｎ（Ｒ９ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ
１０，Ｈｅｔ２、アリール、アダマンチル｛この後者の
２つの基は、ＯＨ、ニトロ、アミノ、ハロ、ＣＮ、ＣＨ
２ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アル
コキシおよびＣ１−５アルカノイル（この後者の３つの
基は、１個以上のハロ原子により任意に置換されても良
い）から選ばれる１個以上の置換基により任意に置換さ
れても良い｝、または−Ｗ−Ａ１−Ｎ（Ｒ９ｂ）（Ｒ
９ｃ）から選ばれる１個以上の置換基により任意に置換
および／または終わらせても良く；ｎは、０、１または
２であり；Ｗは、単結合、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｐを
表し；Ａ１は、単結合またはＣ１−１０アルキレンを表
し；但し、ＷおよびＡ１の両方が単結合を表す場合、基
−Ｎ（Ｒ９ｂ）（Ｒ９ｃ）は、未飽和の炭素原子に直接
結合せず；ｐは、０、１または２であり；Ｒ８ａからＲ
８ｄは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ
３−１０アルケニル、Ｃ３−１０アルキニル、Ｃ３−８
シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、アリール
｛この後者の６つの基は、ＯＨ、ニトロ、アミノ、ハ
ロ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキ
ル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ １−５アルカノイル
（この後者の３つの基は、１個以上のハロ原子により任
意に置換されても良い）から選ばれる１個以上の置換基
により任意に置換されても良い｝またはＨｅｔ３を表
し；但し、ｎが１または２を表す場合、Ｒ８ｄはＨを表
さず；Ｒ９ａからＲ９ｃは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ
１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ３−１０
アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−４アルキ
ルフェニル、アリール｛この後者の６つの基は、ＯＨ、
ニトロ、アミノ、ハロ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＯＮ
Ｈ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ
１−５アルカノイル（この後者の３つの基は、１個以上
のハロ原子により任意に置換されても良い）から選ばれ
る１個以上の置換基により任意に置換されても良い｝、
Ｈｅｔ４を表し、またはＲ９ｂおよびＲ９ｃは、共に、
未分枝のＣ２−６アルキレンを表し（このアルキレン基
は、Ｏ、Ｓおよび／または１個のＮ（Ｒ１ １）基により
任意に中断されてもよく、１個以上のＣ１−４アルキル
基により任意に置換されても良い）；Ｒ１０は、Ｃ
１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−４ア
ルキルフェニルまたはアリールを表し（この４つの基
は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＨ、ニ
トロ、アミノまたはハロにより任意に置換されても良
い）；Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シク
ロアルキル、Ａ２−（Ｃ３−８シクロアルキル）または
Ａ２−アリールを表し；Ａ２は、Ｃ１−６アルキレンを
表し；Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３およびＨｅｔ４は、独立に３
−から８−員の複素環式基を表し、これらの基は、酸
素、硫黄および／または窒素から選ばれる少なくとも１
個のヘテロ原子を有し、これらの基は、任意にベンゼン
環に縮合してもよく、そしてこれらの基は、ＯＨ、＝
Ｏ、ニトロ、アミノ、ハロ、ＣＮ、アリール、Ｃ１− ４
アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−５アルカノ
イル（この後者の３つの基は、１個以上のハロ原子によ
り任意に置換されても良い）から選ばれる１個以上の置
換基により、複素環式および／または縮合ベンゼン環部
分で任意に置換されても良く；Ｘは、ベンゼン環上の１
個または２個の任意の置換基を表し、この置換基は、ハ
ロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（この後者
の２つの基は、１個以上のハロ原子により任意に置換さ
れても良い）から選ばれる］。
よび任意に酸素または硫黄から選ばれてもよい１個以上
のヘテロ原子を含む、５−、６−または７−員の複素環
式環を表し、この複素環式環の特性は、完全に飽和して
いる、部分的に未飽和、または芳香族であり；Ｔは、
Ｈ、ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ア
ルコキシ、Ｃ３− ６シクロアルキル（この後者の３つの
基は、任意に１個以上のハロ原子により任意に置換され
ても良い）、アリール（Ｃ１−６）アルキル｛このアリ
ール部分は、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ア
ルコキシ（この後者の２つの基は、任意に１個以上のハ
ロ原子により任意に置換されても良い）から選ばれる１
個以上の置換基により任意に置換されても良い｝、−Ｎ
（Ｒ４ａ）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、
−Ｎ（Ｒ４ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａならびに−Ｎ（Ｒ４ｄ）
Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ｂから選ばれる１個以上の任意の置換基
を表し、但し、Ｈｅｔ １が、３個未満のＣ−原子（即
ち、たった２個のＣ−原子が、縮合ベンゼン環により提
供されたものである場合）ならびに酸素および硫黄から
選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を有する場合、Ｔ
は、ハロまたはＣ１−６アルコキシ（この後者の基は、
１個以上のハロ原子により任意に置換されても良い）を
表さず；Ｒ４ａからＲ４ｄおよびＲ５は、独立に、Ｈ、
Ｃ１−６アルキル（この後者の基は、１個以上のハロ原
子により任意に置換されても良い）を表すか、またはＲ
４ ａおよびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共
に、４−から６−員の複素環式環（この環は、Ｃ１−４
アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＨ、＝Ｏ、ニトロ、
アミノまたはハロから選ばれる１個以上の置換基により
任意に置換されても良い）を形成し；Ｒ６は、Ｃ１−６
アルキルまたはアリールを表し、この２つの基は、ハ
ロ、Ｃ１ −４アルキルまたはニトロから選ばれる１個以
上の置換基により任意に置換されても良く；Ｒ７ａおよ
びＲ７ｂは、独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アル
コキシ、Ｃ３ −６シクロアルキル、アリール（この４つ
の基は、ハロ、Ｃ１−４アルキルまたはニトロから選ば
れる１個以上の置換基により任意に置換されても良い）
を表し、またはＲ７ａは、Ｈを表し；ｍは、０、１また
は２であり；Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈま
たはＣ１−４アルキルであり；Ｒ３は、アリール｛Ｏ
Ｈ、ニトロ、ハロ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ
１ −４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−５アルカ
ノイル（この後者の３つの基は、１個以上のハロ原子に
より任意に置換されても良い）および−Ｎ（Ｒ８ａ）
（Ｒ８ｂ）から選ばれる１個以上の置換基により任意に
置換されても良い｝、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０
アルケニルまたはＣ３−１０アルキニルを表し、ここ
で、このアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、
ＯＲ８ｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８ｄ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６ア
ルコキシカルボニル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ２−６
アルカノイルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ
４−９シクロアルカノイル、Ｎ（Ｒ９ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ
１０，Ｈｅｔ２、アリール、アダマンチル｛この後者の
２つの基は、ＯＨ、ニトロ、アミノ、ハロ、ＣＮ、ＣＨ
２ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アル
コキシおよびＣ１−５アルカノイル（この後者の３つの
基は、１個以上のハロ原子により任意に置換されても良
い）から選ばれる１個以上の置換基により任意に置換さ
れても良い｝、または−Ｗ−Ａ１−Ｎ（Ｒ９ｂ）（Ｒ
９ｃ）から選ばれる１個以上の置換基により任意に置換
および／または終わらせても良く；ｎは、０、１または
２であり；Ｗは、単結合、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｐを
表し；Ａ１は、単結合またはＣ１−１０アルキレンを表
し；但し、ＷおよびＡ１の両方が単結合を表す場合、基
−Ｎ（Ｒ９ｂ）（Ｒ９ｃ）は、未飽和の炭素原子に直接
結合せず；ｐは、０、１または２であり；Ｒ８ａからＲ
８ｄは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ
３−１０アルケニル、Ｃ３−１０アルキニル、Ｃ３−８
シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、アリール
｛この後者の６つの基は、ＯＨ、ニトロ、アミノ、ハ
ロ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキ
ル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ １−５アルカノイル
（この後者の３つの基は、１個以上のハロ原子により任
意に置換されても良い）から選ばれる１個以上の置換基
により任意に置換されても良い｝またはＨｅｔ３を表
し；但し、ｎが１または２を表す場合、Ｒ８ｄはＨを表
さず；Ｒ９ａからＲ９ｃは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ
１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ３−１０
アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−４アルキ
ルフェニル、アリール｛この後者の６つの基は、ＯＨ、
ニトロ、アミノ、ハロ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＯＮ
Ｈ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ
１−５アルカノイル（この後者の３つの基は、１個以上
のハロ原子により任意に置換されても良い）から選ばれ
る１個以上の置換基により任意に置換されても良い｝、
Ｈｅｔ４を表し、またはＲ９ｂおよびＲ９ｃは、共に、
未分枝のＣ２−６アルキレンを表し（このアルキレン基
は、Ｏ、Ｓおよび／または１個のＮ（Ｒ１ １）基により
任意に中断されてもよく、１個以上のＣ１−４アルキル
基により任意に置換されても良い）；Ｒ１０は、Ｃ
１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−４ア
ルキルフェニルまたはアリールを表し（この４つの基
は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＨ、ニ
トロ、アミノまたはハロにより任意に置換されても良
い）；Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シク
ロアルキル、Ａ２−（Ｃ３−８シクロアルキル）または
Ａ２−アリールを表し；Ａ２は、Ｃ１−６アルキレンを
表し；Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３およびＨｅｔ４は、独立に３
−から８−員の複素環式基を表し、これらの基は、酸
素、硫黄および／または窒素から選ばれる少なくとも１
個のヘテロ原子を有し、これらの基は、任意にベンゼン
環に縮合してもよく、そしてこれらの基は、ＯＨ、＝
Ｏ、ニトロ、アミノ、ハロ、ＣＮ、アリール、Ｃ１− ４
アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−５アルカノ
イル（この後者の３つの基は、１個以上のハロ原子によ
り任意に置換されても良い）から選ばれる１個以上の置
換基により、複素環式および／または縮合ベンゼン環部
分で任意に置換されても良く；Ｘは、ベンゼン環上の１
個または２個の任意の置換基を表し、この置換基は、ハ
ロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（この後者
の２つの基は、１個以上のハロ原子により任意に置換さ
れても良い）から選ばれる］。
【０００８】本明細書で用いる定義において、アルキ
ル、アルキレン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、
アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルケニル、アル
キニルならびにアルキルフェニルおよびアリールアルコ
キシ基のアルキル部分は、十分な数の炭素原子が存在す
る場合、直鎖または分枝鎖であっても良く、および／ま
たは１個以上の酸素および／または硫黄原子により任意
に中断されても良い。ハロには、フルオロ、クロロ、ブ
ロモまたはヨードが含まれる。゛アリール゛には、任意に
置換されても良いフェニル、ナフチル等が含まれ、゛ア
リールオキシ゛には、任意に置換されても良いフェノキ
シおよびナフチルオキシ等が含まれる。特に断らない限
り、アリールおよびアリールオキシ基は、ＯＨ、ニト
ロ、アミノ、ハロ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ
１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ １−４アルコキ
シカルボニルおよびＣ１−５アルカノイル（この後者の
４つの基は、１個以上のハロ原子により任意に置換され
ても良い）から選ばれる１個以上（例えば、１から３
個）の置換基により任意に置換されても良い。
ル、アルキレン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、
アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルケニル、アル
キニルならびにアルキルフェニルおよびアリールアルコ
キシ基のアルキル部分は、十分な数の炭素原子が存在す
る場合、直鎖または分枝鎖であっても良く、および／ま
たは１個以上の酸素および／または硫黄原子により任意
に中断されても良い。ハロには、フルオロ、クロロ、ブ
ロモまたはヨードが含まれる。゛アリール゛には、任意に
置換されても良いフェニル、ナフチル等が含まれ、゛ア
リールオキシ゛には、任意に置換されても良いフェノキ
シおよびナフチルオキシ等が含まれる。特に断らない限
り、アリールおよびアリールオキシ基は、ＯＨ、ニト
ロ、アミノ、ハロ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ
１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ １−４アルコキ
シカルボニルおよびＣ１−５アルカノイル（この後者の
４つの基は、１個以上のハロ原子により任意に置換され
ても良い）から選ばれる１個以上（例えば、１から３
個）の置換基により任意に置換されても良い。
【０００９】Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３およびＨｅｔ４が表
し、Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ５）が表しても良い複素環式環の
特性は、完全に飽和している、部分的に未飽和および／
または全体的に若しくは部分的に芳香族であっても良
い。言及することのできる特定の環としては、Ｈｅｔ２
では、ジオキサン、ジオキソラン、モルホリン、ピペリ
ジン、過ヒドロアゼピン、テトラヒドロフラン、テトラ
ヒドロピランまたはテトラゾールが挙げられる。
し、Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ５）が表しても良い複素環式環の
特性は、完全に飽和している、部分的に未飽和および／
または全体的に若しくは部分的に芳香族であっても良
い。言及することのできる特定の環としては、Ｈｅｔ２
では、ジオキサン、ジオキソラン、モルホリン、ピペリ
ジン、過ヒドロアゼピン、テトラヒドロフラン、テトラ
ヒドロピランまたはテトラゾールが挙げられる。
【００１０】不明を避ける意味で、複素環式基（即ち、
Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４およびＮ（Ｒ４ａ）（Ｒ
５）の定義のいくつか）が、少なくとも部分的に飽和し
ている場合、置換の可能な個所としては、残りの分子へ
の複素環式基の結合個所に位置する原子（例えば、炭素
原子）が挙げられる。また、Ｈｅｔ（Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ
３およびＨｅｔ４）基は、ヘテロ原子を介して残りの分
子に結合しても良い。
Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４およびＮ（Ｒ４ａ）（Ｒ
５）の定義のいくつか）が、少なくとも部分的に飽和し
ている場合、置換の可能な個所としては、残りの分子へ
の複素環式基の結合個所に位置する原子（例えば、炭素
原子）が挙げられる。また、Ｈｅｔ（Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ
３およびＨｅｔ４）基は、ヘテロ原子を介して残りの分
子に結合しても良い。
【００１１】一般式Ｉの化合物のピペリジン部分は、Ｎ
−酸化型であってもよい。一般式Ｉの化合物の（例え
ば、アルキル）置換基を中断してもよい硫黄原子は、酸
化型（例えば、スルホキシド類またはスルホン類とし
て）で存在しても良い。全ての複素環式基（即ち、Ｈｅ
ｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４およびＮ（Ｒ４）
（Ｒ５）の定義のいくつか）も、Ｎ−またはＳ−酸化型
であってもよい。
−酸化型であってもよい。一般式Ｉの化合物の（例え
ば、アルキル）置換基を中断してもよい硫黄原子は、酸
化型（例えば、スルホキシド類またはスルホン類とし
て）で存在しても良い。全ての複素環式基（即ち、Ｈｅ
ｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４およびＮ（Ｒ４）
（Ｒ５）の定義のいくつか）も、Ｎ−またはＳ−酸化型
であってもよい。
【００１２】゛薬学的または獣医学的に許容することの
できる誘導体゛には、非毒性の塩が含まれる。言及する
ことのできる塩としては、酸付加塩、例えば、硫酸、塩
酸、臭化水素酸、燐酸、沃化水素酸、スルファミン酸、
有機スルホン酸、クエン酸、カルボン酸（例えば、酢
酸、安息香酸等）、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、
酒石酸、シンナミン酸、アスコルビン酸および関連の酸
と共に形成される塩；塩基付加塩、即ち塩基と共に形成
される塩、例えば、ナトリウム、カリウムおよびＣ
１−４アルキルアンモニウム塩が挙げられる。
できる誘導体゛には、非毒性の塩が含まれる。言及する
ことのできる塩としては、酸付加塩、例えば、硫酸、塩
酸、臭化水素酸、燐酸、沃化水素酸、スルファミン酸、
有機スルホン酸、クエン酸、カルボン酸（例えば、酢
酸、安息香酸等）、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、
酒石酸、シンナミン酸、アスコルビン酸および関連の酸
と共に形成される塩；塩基付加塩、即ち塩基と共に形成
される塩、例えば、ナトリウム、カリウムおよびＣ
１−４アルキルアンモニウム塩が挙げられる。
【００１３】また、本発明の化合物は、例えば、ピペリ
ジン部分で四級アンモニウム塩の形態であってもよく、
これらの塩は、ハロゲン化アルキルまたは硫酸もしくは
芳香族スルホン酸のエステルのような種々のアルキル化
剤との反応により形成することができる。
ジン部分で四級アンモニウム塩の形態であってもよく、
これらの塩は、ハロゲン化アルキルまたは硫酸もしくは
芳香族スルホン酸のエステルのような種々のアルキル化
剤との反応により形成することができる。
【００１４】本発明の化合物は、互変異性を示しても良
い。一般式Ｉの化合物の全ての互変異性形態は、本発明
の範囲内に含まれる。
い。一般式Ｉの化合物の全ての互変異性形態は、本発明
の範囲内に含まれる。
【００１５】本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を
有し、従って、鏡像異性体およびジアステレオマーとし
て存在することができる。ジアステレオマーは、従来の
技術を用いて、例えば、分別結晶またはクロマトグラフ
ィーにより分離することができる。種々の立体異性体
は、従来の技術、例えば、分別結晶またはＨＰＬＣを用
いた、本化合物のラセミまたは他の混合物の分離により
単離することができる。所望の光学異性体は、ラセミ化
またはエピ化を引き起こさない条件下の適切な光学的に
活性な出発物質の反応により調製することができる。あ
るいは、所望の光学異性体は、分割により、適切なキラ
ル支持体を用いたラセミ化合物のＨＰＬＣ、または適切
な場合、ラセミ化合物と適切な光学的に活性な酸もしく
は塩基との反応により形成したジアステレオマー塩の分
別結晶のいずれかにより調製することができる。本発明
には、分離した個々の異性体ならびに異性体の混合物の
両方の使用が含まれる。
有し、従って、鏡像異性体およびジアステレオマーとし
て存在することができる。ジアステレオマーは、従来の
技術を用いて、例えば、分別結晶またはクロマトグラフ
ィーにより分離することができる。種々の立体異性体
は、従来の技術、例えば、分別結晶またはＨＰＬＣを用
いた、本化合物のラセミまたは他の混合物の分離により
単離することができる。所望の光学異性体は、ラセミ化
またはエピ化を引き起こさない条件下の適切な光学的に
活性な出発物質の反応により調製することができる。あ
るいは、所望の光学異性体は、分割により、適切なキラ
ル支持体を用いたラセミ化合物のＨＰＬＣ、または適切
な場合、ラセミ化合物と適切な光学的に活性な酸もしく
は塩基との反応により形成したジアステレオマー塩の分
別結晶のいずれかにより調製することができる。本発明
には、分離した個々の異性体ならびに異性体の混合物の
両方の使用が含まれる。
【００１６】本発明の範囲内にやはり含まれるものは、
生物学的研究に好適である、一般式Ｉの化合物の放射線
標識した誘導体である。
生物学的研究に好適である、一般式Ｉの化合物の放射線
標識した誘導体である。
【００１７】本発明の好ましい化合物としては：Ｈｅｔ
１が、ピペリジン環に相対的にベンゼン環上の３，４−
の位置で縮合しており；Ｒ１が、Ｃ１−２アルキルを表
し；Ｒ２が、ＨまたはＣ１−２アルキルを表し；Ｒ
３が、酸素により任意に中断される、ならびに／また
は、ＯＲ８ｃ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシカルボ
ニル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ２−６アルカノイルオ
キシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９シクロアルカ
ノイル、Ｎ（Ｒ９ ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０，Ｈｅｔ２、フ
ェニル（この後者の基は、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ
１−４アルコキシ、Ｃ２−５アルカノイル、ハロ、ニト
ロ、アミノ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＯＮＨ２およびＣＦ
３から選ばれる１個以上の置換基により任意に置換され
ても良い）、および／または−Ｗ−Ａ１−Ｎ（Ｒ９ｂ）
（Ｒ ９ｃ）から選ばれる１個以上の置換基により任意に
置換されてもよい、飽和Ｃ１ −１０（例えば、
Ｃ１−８）アルキルを表し；Ｒ８ｃが、Ｈ、Ｃ１−６ア
ルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルまたはＣ
１−４アルキルフェニル（この後者の２つの基は、Ｏ
Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ １−４アルコキシ、Ｃ２−５
アルカノイル、ハロ、ニトロ、アミノ、ＣＮ、ＣＨ ２Ｃ
Ｎ、ＣＯＮＨ２およびＣＦ３から選ばれる１個以上の置
換基により任意に置換されても良い）を表し；Ｒ９ａか
らＲ９ｃが、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、
Ｃ１−２アルキルフェニルまたはアリール（この後者の
２つの基は、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１− ２アルコキシ、
ＯＨまたはハロから選ばれる１個以上の置換基により任
意に置換されても良い）を表し；Ｒ１０が、Ｃ１−４ア
ルキルまたはアリール（これらの２つの基は、Ｃ１−２
アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ニトロまたはハロから
選ばれる１個以上の置換基により任意に置換されても良
い）を表し；Ｗが、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２を表し；
Ａ１が、単結合またはＣ１−４アルキレンを表し；Ｔ
が、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル（１個以上のハロ原子
で任意に置換されても良い）、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ
４−６シクロアルキル、アリール（Ｃ１−３）アルキ
ル、−ＮＨ（Ｒ５）または−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６を
表し；Ｒ５が、ＨまたはＣ１−２アルキルを表し；Ｒ６
が、Ｃ１−２アルキルを表すものが挙げられる。
１が、ピペリジン環に相対的にベンゼン環上の３，４−
の位置で縮合しており；Ｒ１が、Ｃ１−２アルキルを表
し；Ｒ２が、ＨまたはＣ１−２アルキルを表し；Ｒ
３が、酸素により任意に中断される、ならびに／また
は、ＯＲ８ｃ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシカルボ
ニル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ２−６アルカノイルオ
キシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９シクロアルカ
ノイル、Ｎ（Ｒ９ ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０，Ｈｅｔ２、フ
ェニル（この後者の基は、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ
１−４アルコキシ、Ｃ２−５アルカノイル、ハロ、ニト
ロ、アミノ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＯＮＨ２およびＣＦ
３から選ばれる１個以上の置換基により任意に置換され
ても良い）、および／または−Ｗ−Ａ１−Ｎ（Ｒ９ｂ）
（Ｒ ９ｃ）から選ばれる１個以上の置換基により任意に
置換されてもよい、飽和Ｃ１ −１０（例えば、
Ｃ１−８）アルキルを表し；Ｒ８ｃが、Ｈ、Ｃ１−６ア
ルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルまたはＣ
１−４アルキルフェニル（この後者の２つの基は、Ｏ
Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ １−４アルコキシ、Ｃ２−５
アルカノイル、ハロ、ニトロ、アミノ、ＣＮ、ＣＨ ２Ｃ
Ｎ、ＣＯＮＨ２およびＣＦ３から選ばれる１個以上の置
換基により任意に置換されても良い）を表し；Ｒ９ａか
らＲ９ｃが、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、
Ｃ１−２アルキルフェニルまたはアリール（この後者の
２つの基は、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１− ２アルコキシ、
ＯＨまたはハロから選ばれる１個以上の置換基により任
意に置換されても良い）を表し；Ｒ１０が、Ｃ１−４ア
ルキルまたはアリール（これらの２つの基は、Ｃ１−２
アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ニトロまたはハロから
選ばれる１個以上の置換基により任意に置換されても良
い）を表し；Ｗが、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２を表し；
Ａ１が、単結合またはＣ１−４アルキレンを表し；Ｔ
が、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル（１個以上のハロ原子
で任意に置換されても良い）、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ
４−６シクロアルキル、アリール（Ｃ１−３）アルキ
ル、−ＮＨ（Ｒ５）または−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６を
表し；Ｒ５が、ＨまたはＣ１−２アルキルを表し；Ｒ６
が、Ｃ１−２アルキルを表すものが挙げられる。
【００１８】更に好ましい本発明の化合物としては：Ｈ
ｅｔ１が、任意にＮＨ基を有する５−または６−員の複
素環式環を表し；Ｒ１が、メチルを表し；Ｒ２が、Ｈま
たはメチル基を表し；Ｒ３が、ＯＲ８ｃ、ＣＮ、ハロ、
およびフェニル（この後者の基は、１個以上のＣ１−４
アルキル基により任意に置換されても良い）から選ばれ
る１個以上の置換基により任意に置換されてもよい飽和
Ｃ１−７アルキルを表し；Ｒ８ｃが、Ｈ、Ｃ１−４アル
キル、フェニルまたはＣ１−４アルキルフェニル（この
後者の２つの基は、１個以上のＣ１−４アルキル基によ
り任意に置換されても良い）を表し；Ｔが、Ｈ、Ｎ
Ｈ２、Ｃ４−６シクロアルキルまたはＣ１−６アルキル
（この後者の基は、１個以上のハロ原子により任意に置
換されても良い）を表し；Ｘが、ハロ、特にフルオロを
表すものが挙げられる。
ｅｔ１が、任意にＮＨ基を有する５−または６−員の複
素環式環を表し；Ｒ１が、メチルを表し；Ｒ２が、Ｈま
たはメチル基を表し；Ｒ３が、ＯＲ８ｃ、ＣＮ、ハロ、
およびフェニル（この後者の基は、１個以上のＣ１−４
アルキル基により任意に置換されても良い）から選ばれ
る１個以上の置換基により任意に置換されてもよい飽和
Ｃ１−７アルキルを表し；Ｒ８ｃが、Ｈ、Ｃ１−４アル
キル、フェニルまたはＣ１−４アルキルフェニル（この
後者の２つの基は、１個以上のＣ１−４アルキル基によ
り任意に置換されても良い）を表し；Ｔが、Ｈ、Ｎ
Ｈ２、Ｃ４−６シクロアルキルまたはＣ１−６アルキル
（この後者の基は、１個以上のハロ原子により任意に置
換されても良い）を表し；Ｘが、ハロ、特にフルオロを
表すものが挙げられる。
【００１９】なお更に好ましい本発明の化合物として
は：Ｈｅｔ１が、それが縮合しているベンゼン環と共
に、芳香族複素環、特にベンゾイミダゾール、ベンゾト
リアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾオキサゾ
ール、ベンゾチアゾール、シンノリン、インドール、イ
ソキノリン、フタラジン、キナゾリン、キノリンまたは
キノキサリン基を表し；Ｔが、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、
ＣＦ３、エチル、イソプロピル、Ｃ４−５シクロアルキ
ルまたはＮＨ２を表し；Ｒ１およびＲ２の両方が、共通
のトランス立体配置内のメチル基を表し；Ｒ３が、ＯＲ
８ｃおよびフェニル（この後者の基は、１個以上のＣ
１−４アルキル基により任意に置換されても良い）から
選ばれる１個以上の置換基により任意に置換されてもよ
い飽和Ｃ１−７アルキルを表し；Ｒ８ｃが、Ｃ２−４ア
ルキル、フェニルまたはＣ１−２アルキルフェニルを表
すものが挙げられる。
は：Ｈｅｔ１が、それが縮合しているベンゼン環と共
に、芳香族複素環、特にベンゾイミダゾール、ベンゾト
リアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾオキサゾ
ール、ベンゾチアゾール、シンノリン、インドール、イ
ソキノリン、フタラジン、キナゾリン、キノリンまたは
キノキサリン基を表し；Ｔが、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、
ＣＦ３、エチル、イソプロピル、Ｃ４−５シクロアルキ
ルまたはＮＨ２を表し；Ｒ１およびＲ２の両方が、共通
のトランス立体配置内のメチル基を表し；Ｒ３が、ＯＲ
８ｃおよびフェニル（この後者の基は、１個以上のＣ
１−４アルキル基により任意に置換されても良い）から
選ばれる１個以上の置換基により任意に置換されてもよ
い飽和Ｃ１−７アルキルを表し；Ｒ８ｃが、Ｃ２−４ア
ルキル、フェニルまたはＣ１−２アルキルフェニルを表
すものが挙げられる。
【００２０】特に好ましい本発明の化合物としては：Ｈ
ｅｔ１が、それが縮合しているベンゼン環と共に、ベン
ゾイミダゾール基を表し；Ｔが、Ｈ、ＣＨＦ２またはＣ
Ｆ３を表すものが挙げられる。
ｅｔ１が、それが縮合しているベンゼン環と共に、ベン
ゾイミダゾール基を表し；Ｔが、Ｈ、ＣＨＦ２またはＣ
Ｆ３を表すものが挙げられる。
【００２１】本発明の好ましい化合物としては、以後に
述べる実施例の化合物が挙げられる。
述べる実施例の化合物が挙げられる。
【００２２】本発明の更なる態様によれば、下記に具体
的に説明するように、本発明の化合物の製法が提供され
る。
的に説明するように、本発明の化合物の製法が提供され
る。
【００２３】以下の方法は、本発明の化合物を得るため
に用いてもよい一般的合成手順の具体的説明である。
に用いてもよい一般的合成手順の具体的説明である。
【００２４】１． Ｈｅｔ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ
１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル（この３つ
の基は、１個以上のハロ原子により任意に置換されても
良い）またはアリール（Ｃ１−６）アルキル｛これのア
リール部分は、ハロ、Ｃ１− ６アルキルおよびＣ１−６
アルコキシ（この後者の２つの基は、１個以上のハロ原
子により任意に置換されても良い）から選ばれる１個以
上の置換基により任意に置換されても良い｝により２の
位置で任意に置換されても良いベンゾイミダゾールの５
−員環を表す一般式Ｉの化合物は、例えば、適切な溶媒
および／または酸性触媒（例えば、酢酸）の存在下、室
温と還流温度の間で、一般式ＩＩの相当する化合物
１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル（この３つ
の基は、１個以上のハロ原子により任意に置換されても
良い）またはアリール（Ｃ１−６）アルキル｛これのア
リール部分は、ハロ、Ｃ１− ６アルキルおよびＣ１−６
アルコキシ（この後者の２つの基は、１個以上のハロ原
子により任意に置換されても良い）から選ばれる１個以
上の置換基により任意に置換されても良い｝により２の
位置で任意に置換されても良いベンゾイミダゾールの５
−員環を表す一般式Ｉの化合物は、例えば、適切な溶媒
および／または酸性触媒（例えば、酢酸）の存在下、室
温と還流温度の間で、一般式ＩＩの相当する化合物
【化８】
［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは、前記で定義し
た通りである］と一般式ＩＩＩの化合物 Ｔａ−Ｃ（ＯＲ１２）３ ＩＩＩ ［ここで、Ｔａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ア
ルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル（この後者の３つの
基は、１個以上のハロ原子により任意に置換されても良
い）またはアリール（Ｃ１−６）アルキル｛これのアリ
ール部分は、ハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ア
ルコキシ（この後者の２つの基は、１個以上のハロ原子
により任意に置換されても良い）から選ばれる１個以上
の置換基により任意に置換されても良い｝を表し、そし
てＲ１２は、Ｃ１−２アルキルを表す］との反応により
調製することができる。
た通りである］と一般式ＩＩＩの化合物 Ｔａ−Ｃ（ＯＲ１２）３ ＩＩＩ ［ここで、Ｔａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ア
ルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル（この後者の３つの
基は、１個以上のハロ原子により任意に置換されても良
い）またはアリール（Ｃ１−６）アルキル｛これのアリ
ール部分は、ハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ア
ルコキシ（この後者の２つの基は、１個以上のハロ原子
により任意に置換されても良い）から選ばれる１個以上
の置換基により任意に置換されても良い｝を表し、そし
てＲ１２は、Ｃ１−２アルキルを表す］との反応により
調製することができる。
【００２５】一般式ＩＩの化合物は、例えば、標準触媒
条件下、または適切な還元剤（例えば、塩化カルシウム
と合わせた細かく分割した金属鉄）および適切な溶媒
（例えば、水または水／アルコール混合物）の存在下の
水素化による、一般式ＩＶの相当するニトロアニリン
条件下、または適切な還元剤（例えば、塩化カルシウム
と合わせた細かく分割した金属鉄）および適切な溶媒
（例えば、水または水／アルコール混合物）の存在下の
水素化による、一般式ＩＶの相当するニトロアニリン
【化９】
［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは、前記で定義し
た通りである］の還元により調製することができる。
た通りである］の還元により調製することができる。
【００２６】一般式ＩＶの化合物は、当業者等に公知の
条件下、例えば、適切な溶媒（例えば、アセトニトリ
ル）の存在下、適切なニトロニウム塩（例えば、テトラ
フルオロ硼酸ニトロニウム）との反応による、一般式Ｖ
の相当するアニリン
条件下、例えば、適切な溶媒（例えば、アセトニトリ
ル）の存在下、適切なニトロニウム塩（例えば、テトラ
フルオロ硼酸ニトロニウム）との反応による、一般式Ｖ
の相当するアニリン
【化１０】
［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは、前記で定義し
た通りである］のニトロ化により調製することができ
る。
た通りである］のニトロ化により調製することができ
る。
【００２７】一般式Ｖの化合物は、当業者等に公知の条
件下、例えば、室温と還流温度の間で、適切な強酸（例
えば、ＨＣｌ）および（任意に）適切な共溶媒（例え
ば、ジオキサン）との反応による、一般式ＶＩの相当す
る化合物
件下、例えば、室温と還流温度の間で、適切な強酸（例
えば、ＨＣｌ）および（任意に）適切な共溶媒（例え
ば、ジオキサン）との反応による、一般式ＶＩの相当す
る化合物
【化１１】
［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは、前記で定義し
た通りである］の加水分解により調製することができ
る。
た通りである］の加水分解により調製することができ
る。
【００２８】一般式ＶＩの化合物は、例えば、２５から
２００℃の間で、適切な強塩基（例えば、水素化ナトリ
ウム）および適切な溶媒（例えば、１−メチル−２−ピ
ロリジノンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存
在下、一般式ＶＩＩの相当する化合物
２００℃の間で、適切な強塩基（例えば、水素化ナトリ
ウム）および適切な溶媒（例えば、１−メチル−２−ピ
ロリジノンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存
在下、一般式ＶＩＩの相当する化合物
【化１２】
［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは、前記で定義し
た通りである］の転位により調製することができる。
た通りである］の転位により調製することができる。
【００２９】一般式ＶＩＩの化合物は、例えば、室温か
ら還流温度で、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム
と組み合わせた炭酸セシウム）および適切な溶媒（例え
ば、ジオキサン）の存在下、一般式ＶＩＩＩの相当する
化合物
ら還流温度で、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム
と組み合わせた炭酸セシウム）および適切な溶媒（例え
ば、ジオキサン）の存在下、一般式ＶＩＩＩの相当する
化合物
【化１３】
［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは、前記で定義し
た通りである］と一般式ＩＸの化合物 Ｌ１−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２ ＩＸ ［ここで、Ｌ１は、適切な離脱基（例えば、ハロ、スル
ホン酸アレーン、スルホン酸アルカンまたはスルホン酸
過フルオロアルカン）である］との反応により調製する
ことができる。
た通りである］と一般式ＩＸの化合物 Ｌ１−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２ ＩＸ ［ここで、Ｌ１は、適切な離脱基（例えば、ハロ、スル
ホン酸アレーン、スルホン酸アルカンまたはスルホン酸
過フルオロアルカン）である］との反応により調製する
ことができる。
【００３０】一般式ＶＩＩＩの化合物は、例えば、室温
から還流温度で、反応に不活性な有機溶媒（例えば、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）および適切な塩基（例
えば、ＮａＨＣＯ３）の存在下でのアルキル化、ならび
に室温から還流温度で適切な触媒系（例えば、トリ−ｏ
−トリルホスフィンと合わせたトリス（ジベンジリデン
アセトン）パラジウム（０））、適切な強塩基（例え
ば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）および反応に不
活性な溶媒（例えば、トルエン）の存在下でのアリール
化を含む、例えば当業者等に公知の条件下で、一般式Ｘ
の相当する化合物
から還流温度で、反応に不活性な有機溶媒（例えば、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）および適切な塩基（例
えば、ＮａＨＣＯ３）の存在下でのアルキル化、ならび
に室温から還流温度で適切な触媒系（例えば、トリ−ｏ
−トリルホスフィンと合わせたトリス（ジベンジリデン
アセトン）パラジウム（０））、適切な強塩基（例え
ば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）および反応に不
活性な溶媒（例えば、トルエン）の存在下でのアリール
化を含む、例えば当業者等に公知の条件下で、一般式Ｘ
の相当する化合物
【化１４】
［ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、前記で定義した通り
である］と一般式ＸＩの化合物 Ｒ３Ｌ１ ＸＩ ［ここで、Ｒ３およびＬ１は、前記で定義した通りであ
る］との反応により調製することができる。
である］と一般式ＸＩの化合物 Ｒ３Ｌ１ ＸＩ ［ここで、Ｒ３およびＬ１は、前記で定義した通りであ
る］との反応により調製することができる。
【００３１】２． Ｈｅｔ１が、Ｔａ（ここで、Ｔ
ａは、それが、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６ハロ
アルコキシを表さないことを条件に前記で定義した通り
である）により２の位置で任意に置換されても良いベン
ゾイミダゾールの５−員環を表す一般式Ｉの化合物は、
例えば室温から２５０℃で、前記で定義した通りの一般
式ＩＩの相当する化合物と一般式ＸＩＩの化合物 Ｔａ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ ＸＩＩ 又はその適切な（例えば、カルボン酸）誘導体（例え
ば、酸ハロゲン化物もしくは無水物）［ここで、Ｔ
ａは、それが、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６ハロ
アルコキシを表さないことを条件に前記で定義した通り
である］との反応により調製することができる。
ａは、それが、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６ハロ
アルコキシを表さないことを条件に前記で定義した通り
である）により２の位置で任意に置換されても良いベン
ゾイミダゾールの５−員環を表す一般式Ｉの化合物は、
例えば室温から２５０℃で、前記で定義した通りの一般
式ＩＩの相当する化合物と一般式ＸＩＩの化合物 Ｔａ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ ＸＩＩ 又はその適切な（例えば、カルボン酸）誘導体（例え
ば、酸ハロゲン化物もしくは無水物）［ここで、Ｔ
ａは、それが、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６ハロ
アルコキシを表さないことを条件に前記で定義した通り
である］との反応により調製することができる。
【００３２】３． Ｈｅｔ１が、ヒドロキシ基により２
の位置で任意に置換されても良いベンゾイミダゾールの
５−員環を表す一般式Ｉの化合物は、例えば室温から還
流温度で適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド）の存在下、前記で定義した通りの一般式ＩＩの
相当する化合物と炭酸の適切な誘導体（例えば、尿素）
との反応により調製することができる。
の位置で任意に置換されても良いベンゾイミダゾールの
５−員環を表す一般式Ｉの化合物は、例えば室温から還
流温度で適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド）の存在下、前記で定義した通りの一般式ＩＩの
相当する化合物と炭酸の適切な誘導体（例えば、尿素）
との反応により調製することができる。
【００３３】４． Ｈｅｔ１が、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ
６基｛ここで、Ｒ６は、前記で定義した通りである｝に
より２の位置で置換されたベンゾイミダゾールの５−員
環を表す一般式Ｉの化合物は、例えば、室温と還流温度
の間で反応に不活性な溶媒（例えば、トルエン）の存在
下、前記で定義した通りの一般式ＩＩの相当する化合物
と一般式ＸＩＩＩの化合物 （Ｌ２）２Ｃ＝ＮＳ（Ｏ）２Ｒ６ ＸＩＩＩ ［ここで、Ｌ２は、離脱基（ハロのような）を表し、Ｒ
６は、前記で定義した通りである］との反応により調製
することができる。
６基｛ここで、Ｒ６は、前記で定義した通りである｝に
より２の位置で置換されたベンゾイミダゾールの５−員
環を表す一般式Ｉの化合物は、例えば、室温と還流温度
の間で反応に不活性な溶媒（例えば、トルエン）の存在
下、前記で定義した通りの一般式ＩＩの相当する化合物
と一般式ＸＩＩＩの化合物 （Ｌ２）２Ｃ＝ＮＳ（Ｏ）２Ｒ６ ＸＩＩＩ ［ここで、Ｌ２は、離脱基（ハロのような）を表し、Ｒ
６は、前記で定義した通りである］との反応により調製
することができる。
【００３４】５． Ｈｅｔ１が、アミノ基により２の位
置で置換されたベンゾイミダゾールの５−員環を表す一
般式Ｉの化合物は、例えば当業者等に公知の条件下で、
Ｈｅｔ１が、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６基｛ここで、Ｒ６
は、前記で定義した通りである｝により２の位置で置換
されたベンゾイミダゾールの５−員環を表す一般式Ｉの
相当する化合物の加水分解により調製することができ
る。
置で置換されたベンゾイミダゾールの５−員環を表す一
般式Ｉの化合物は、例えば当業者等に公知の条件下で、
Ｈｅｔ１が、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６基｛ここで、Ｒ６
は、前記で定義した通りである｝により２の位置で置換
されたベンゾイミダゾールの５−員環を表す一般式Ｉの
相当する化合物の加水分解により調製することができ
る。
【００３５】６． Ｈｅｔ１が、ベンゾトリアゾールの
５−員環を表す一般式Ｉの化合物は、例えば反応に不活
性な溶媒（例えば、エタノールのような低級アルキルア
ルコール）の存在下で−１０℃から室温で、前記で定義
した通りの一般式ＩＩの相当する化合物と適切なニトロ
ソニウム陽イオン源（例えば、濃ＨＣｌと合わせた亜硝
酸ナトリウム）との反応により調製することができる。
５−員環を表す一般式Ｉの化合物は、例えば反応に不活
性な溶媒（例えば、エタノールのような低級アルキルア
ルコール）の存在下で−１０℃から室温で、前記で定義
した通りの一般式ＩＩの相当する化合物と適切なニトロ
ソニウム陽イオン源（例えば、濃ＨＣｌと合わせた亜硝
酸ナトリウム）との反応により調製することができる。
【００３６】７． Ｈｅｔ１が、インドールの５−員環
を表す一般式Ｉの化合物は、例えば、室温と還流温度の
間で、適切な活性化剤（例えば、沃化銅（Ｉ））および
反応に不活性な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド）の存在下、一般式ＸＩＶの相当する化合物
を表す一般式Ｉの化合物は、例えば、室温と還流温度の
間で、適切な活性化剤（例えば、沃化銅（Ｉ））および
反応に不活性な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド）の存在下、一般式ＸＩＶの相当する化合物
【化１５】
［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは、前記で定義し
た通りである］の環化により調製することができる。
た通りである］の環化により調製することができる。
【００３７】一般式ＸＩＶの化合物は、例えば、室温か
ら還流温度で、適切な触媒系（例えば、沃化銅（Ｉ）と
合わせた塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（ＩＩ））および適切な有機塩基（例えば、トリエチ
ルアミン）の存在下、一般式ＸＶの相当する化合物
ら還流温度で、適切な触媒系（例えば、沃化銅（Ｉ）と
合わせた塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（ＩＩ））および適切な有機塩基（例えば、トリエチ
ルアミン）の存在下、一般式ＸＶの相当する化合物
【化１６】
［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１およびＸは、前記で
定義した通りである］とアセチレンとの反応により調製
することができる。
定義した通りである］とアセチレンとの反応により調製
することができる。
【００３８】Ｌ１が、クロロ、ブロモまたはヨードを表
す一般式ＸＶの化合物は、当業者等に公知の条件下、前
記で定義した通りの一般式Ｖの相当する化合物とハロゲ
ンとの反応により（例えば、酢酸中でハロゲン溶液との
反応により）調製することができる。
す一般式ＸＶの化合物は、当業者等に公知の条件下、前
記で定義した通りの一般式Ｖの相当する化合物とハロゲ
ンとの反応により（例えば、酢酸中でハロゲン溶液との
反応により）調製することができる。
【００３９】８． Ｈｅｔ１が、Ｔａ（ここで、Ｔ
ａは、前記で定義した通りである）により２の位置で任
意に置換されても良いベンゾオキサゾールまたはベンゾ
チアゾールの５−員環を表す一般式Ｉの化合物は、例え
ば、室温から還流温度で、反応に不活性な溶媒（例え
ば、キシレン）および（適切な場合）適切な触媒（例え
ば、パラ−トルエンスルホン酸ピリジニウム）または適
切な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、一般
式ＸＶＩの相当する化合物
ａは、前記で定義した通りである）により２の位置で任
意に置換されても良いベンゾオキサゾールまたはベンゾ
チアゾールの５−員環を表す一般式Ｉの化合物は、例え
ば、室温から還流温度で、反応に不活性な溶媒（例え
ば、キシレン）および（適切な場合）適切な触媒（例え
ば、パラ−トルエンスルホン酸ピリジニウム）または適
切な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、一般
式ＸＶＩの相当する化合物
【化１７】
［ここで、Ｅは、ＯＨまたはＳＨを表し、Ｒ１、Ｒ２、
Ｒ３およびＸは、前記で定義した通りである］と前記で
定義した通りの一般式ＩＩＩの化合物または一般式ＸＩ
Ｉの化合物との反応により調製することができる。
Ｒ３およびＸは、前記で定義した通りである］と前記で
定義した通りの一般式ＩＩＩの化合物または一般式ＸＩ
Ｉの化合物との反応により調製することができる。
【００４０】一般式ＸＶＩの化合物は、当業者等に公知
の条件下（例えば、一般式ＩＩの化合物の製造のために
前記で説明したもののような条件下）、一般式ＸＶＩＩ
の相当する化合物
の条件下（例えば、一般式ＩＩの化合物の製造のために
前記で説明したもののような条件下）、一般式ＸＶＩＩ
の相当する化合物
【化１８】
［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＥおよびＸは、前記で定
義した通りである］の還元により調製することができ
る。
義した通りである］の還元により調製することができ
る。
【００４１】一般式ＸＶＩＩの化合物は、例えば当業者
等に公知のニトロ化条件下（例えば、一般式ＩＶの化合
物の製造のために前記で説明したもののような条件
下）、一般式ＸＶＩＩＩの相当する化合物
等に公知のニトロ化条件下（例えば、一般式ＩＶの化合
物の製造のために前記で説明したもののような条件
下）、一般式ＸＶＩＩＩの相当する化合物
【化１９】
［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＥおよびＸは、前記で定
義した通りである］のニトロ化により調製することがで
きる。
義した通りである］のニトロ化により調製することがで
きる。
【００４２】９． Ｈｅｔ１が、ＯＨ基で２の位置で任
意に置換されても良いベンゾオキサゾールまたはベンゾ
チアゾールの５−員環を表す一般式Ｉの化合物は、例え
ば、０℃から還流温度で、反応に不活性な溶媒（例え
ば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下、前記で
定義した通りの一般式ＸＶＩの相当する化合物と炭酸の
適切な誘導体（例えば、１，１´−カルボニルジイミダ
ゾール）との反応により調製することができる。
意に置換されても良いベンゾオキサゾールまたはベンゾ
チアゾールの５−員環を表す一般式Ｉの化合物は、例え
ば、０℃から還流温度で、反応に不活性な溶媒（例え
ば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下、前記で
定義した通りの一般式ＸＶＩの相当する化合物と炭酸の
適切な誘導体（例えば、１，１´−カルボニルジイミダ
ゾール）との反応により調製することができる。
【００４３】１０． Ｒ３が、Ｃ３−８シクロアルキ
ル、Ｈｅｔ２、アリール、アダマンチル｛この後者の２
つの基は、ＯＨ、ニトロ、アミノ、ハロ、ＣＮ、ＣＨ２
ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコ
キシおよびＣ１−５アルカノイル（この後者の３つの基
は、１個以上のハロ原子により任意に置換されても良
い）から選ばれる１個以上の置換基により任意に置換さ
れても良い｝により任意に置換されても良いＣ１アルキ
ルを表すか、またはＲ３が、Ｃ２−１０アルキル、Ｃ
３−１０アルケニルもしくはＣ３−１０アルキニル（こ
れらの３つの全ての基は、Ｒ３に関して前記で認められ
た１個以上の適切な置換基により任意に置換されても良
い）を表し、これらのアルキル、アルケニルまたはアル
キニル基は、ＣＨ２基を介してピペリジン窒素原子に結
合しており、Ｈｅｔ２が、前記で定義した通りである一
般式Ｉの化合物は、例えば、前記で説明したような適切
な還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウムまたは
ボラン誘導体）を用い、一般式ＸＩＸの相当する化合物
ル、Ｈｅｔ２、アリール、アダマンチル｛この後者の２
つの基は、ＯＨ、ニトロ、アミノ、ハロ、ＣＮ、ＣＨ２
ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコ
キシおよびＣ１−５アルカノイル（この後者の３つの基
は、１個以上のハロ原子により任意に置換されても良
い）から選ばれる１個以上の置換基により任意に置換さ
れても良い｝により任意に置換されても良いＣ１アルキ
ルを表すか、またはＲ３が、Ｃ２−１０アルキル、Ｃ
３−１０アルケニルもしくはＣ３−１０アルキニル（こ
れらの３つの全ての基は、Ｒ３に関して前記で認められ
た１個以上の適切な置換基により任意に置換されても良
い）を表し、これらのアルキル、アルケニルまたはアル
キニル基は、ＣＨ２基を介してピペリジン窒素原子に結
合しており、Ｈｅｔ２が、前記で定義した通りである一
般式Ｉの化合物は、例えば、前記で説明したような適切
な還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウムまたは
ボラン誘導体）を用い、一般式ＸＩＸの相当する化合物
【化２０】
［ここで、Ｒ３１は、Ｈ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｈ
ｅｔ２、アリール、アダマンチル｛この後者の２つの基
は、ＯＨ、ニトロ、アミノ、ハロ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、
ＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシお
よびＣ１−５アルカノイル（この後者の３つの基は、１
個以上のハロ原子により任意に置換されても良い）から
選ばれる１個以上の置換基により任意に置換されても良
い｝、Ｃ１ −９アルキル、Ｃ２−９アルケニルまたはＣ
２−９アルキニルを表し、これらのアルキル、アルケニ
ルまたはアルキニル基は、ＯＲ８ｃ、Ｓ（Ｏ）
ｎＲ８ｄ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシカルボニ
ル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ２−６アルカノイルオキ
シ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９シクロアルカノ
イル、Ｎ（Ｒ９ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０，Ｈｅｔ２、アリ
ール、アダマンチル｛この後者の２つの基は、ＯＨ、ニ
トロ、アミノ、ハロ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＯＮＨ２、
Ｃ １−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−５
アルカノイル（この後者の３つの基は、１個以上のハロ
原子により任意に置換されても良い）から選ばれる１個
以上の置換基により任意に置換されても良い｝、または
−Ｗ−Ａ１−Ｎ（Ｒ ９ｂ）（Ｒ９ｃ）から選ばれる１個
以上の置換基により任意に置換および／または終わらせ
ても良く、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ
からＲ９ｃ、Ｒ１０、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、ｎ、Ｗ、Ａ
１、ＴおよびＸは、前記で定義した通りである］の還元
により調製することができる。
ｅｔ２、アリール、アダマンチル｛この後者の２つの基
は、ＯＨ、ニトロ、アミノ、ハロ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、
ＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシお
よびＣ１−５アルカノイル（この後者の３つの基は、１
個以上のハロ原子により任意に置換されても良い）から
選ばれる１個以上の置換基により任意に置換されても良
い｝、Ｃ１ −９アルキル、Ｃ２−９アルケニルまたはＣ
２−９アルキニルを表し、これらのアルキル、アルケニ
ルまたはアルキニル基は、ＯＲ８ｃ、Ｓ（Ｏ）
ｎＲ８ｄ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシカルボニ
ル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ２−６アルカノイルオキ
シ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９シクロアルカノ
イル、Ｎ（Ｒ９ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０，Ｈｅｔ２、アリ
ール、アダマンチル｛この後者の２つの基は、ＯＨ、ニ
トロ、アミノ、ハロ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＯＮＨ２、
Ｃ １−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−５
アルカノイル（この後者の３つの基は、１個以上のハロ
原子により任意に置換されても良い）から選ばれる１個
以上の置換基により任意に置換されても良い｝、または
−Ｗ−Ａ１−Ｎ（Ｒ ９ｂ）（Ｒ９ｃ）から選ばれる１個
以上の置換基により任意に置換および／または終わらせ
ても良く、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ
からＲ９ｃ、Ｒ１０、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、ｎ、Ｗ、Ａ
１、ＴおよびＸは、前記で定義した通りである］の還元
により調製することができる。
【００４４】一般式ＸＩＸの化合物は、当業者等に公知
のカップリング条件を用い、一般式ＸＸの相当する化合
物
のカップリング条件を用い、一般式ＸＸの相当する化合
物
【化２１】
［ここで、Ｈｅｔ１、Ｒ１、Ｒ２、ＴおよびＸは、前記
で定義した通りである］と一般式ＸＸＩの化合物 Ｒ３１ＣＯ２Ｈ ＸＸＩ 又はその適切な（例えば、カルボン酸）誘導体（例え
ば、酸ハロゲン化物もしくは無水物）［ここで、Ｒ３１
は、前記で定義した通りである］との反応により調製す
ることができる。
で定義した通りである］と一般式ＸＸＩの化合物 Ｒ３１ＣＯ２Ｈ ＸＸＩ 又はその適切な（例えば、カルボン酸）誘導体（例え
ば、酸ハロゲン化物もしくは無水物）［ここで、Ｒ３１
は、前記で定義した通りである］との反応により調製す
ることができる。
【００４５】一般式ＸＩＸおよびＸＸの化合物は、Ｈｅ
ｔ１基の形成を説明する本明細書で開示されたものと同
様の方法により適切な前駆体から調製することができ
る。
ｔ１基の形成を説明する本明細書で開示されたものと同
様の方法により適切な前駆体から調製することができ
る。
【００４６】１１． 一般式Ｉの化合物は、例えば、一
般式ＶＩＩＩの化合物の製造に関して前記で説明したよ
うな当業者等に公知である条件下、前記で定義した通り
の一般式ＸＸの相当する化合物と前記で定義した通りの
一般式ＸＩの化合物との反応により調製することができ
る。
般式ＶＩＩＩの化合物の製造に関して前記で説明したよ
うな当業者等に公知である条件下、前記で定義した通り
の一般式ＸＸの相当する化合物と前記で定義した通りの
一般式ＸＩの化合物との反応により調製することができ
る。
【００４７】１２． Ｒ３が、前記で定義した通りの置
換基により任意に置換されても良いという代わりにＲ
３１（ここで、Ｒ３１は、前記で定義した通りである）
により任意に置換されても良いＣ１アルキルを表す一般
式Ｉの化合物は、例えば、適切な還元剤（例えば、水素
化硼素ナトリウム、水素化シアノ硼素ナトリウムまたは
水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム）および適切な溶
媒（例えば、メタノール）の存在下、前記で定義した通
りの一般式ＸＸの相当する化合物と一般式ＸＸＩＩの化
合物 Ｒ３１ＣＨＯ ＸＸＩＩ ［ここで、Ｒ３１は、前記で定義した通りである］との
反応により調製することができる。
換基により任意に置換されても良いという代わりにＲ
３１（ここで、Ｒ３１は、前記で定義した通りである）
により任意に置換されても良いＣ１アルキルを表す一般
式Ｉの化合物は、例えば、適切な還元剤（例えば、水素
化硼素ナトリウム、水素化シアノ硼素ナトリウムまたは
水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム）および適切な溶
媒（例えば、メタノール）の存在下、前記で定義した通
りの一般式ＸＸの相当する化合物と一般式ＸＸＩＩの化
合物 Ｒ３１ＣＨＯ ＸＸＩＩ ［ここで、Ｒ３１は、前記で定義した通りである］との
反応により調製することができる。
【００４８】１３． Ｒ３が、１−から３−Ｃ（ピペリ
ジンＮ−原子に相対的）まで完全に飽和しているＣ
１−１０アルキル、Ｃ４−１０アルケニルまたはＣ
４−１０アルキニル基であり、このＲ３基が、２−Ｃ
（ピペリジンＮ−原子に相対的）で、Ｓ（Ｏ）Ｒ８ｄ、
Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ｄ、アルカノイル、シクロアルカノイ
ル、アルコキシ、カルボニル、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ａ１
−Ｎ（Ｒ９ｂ）（Ｒ９ｃ）、−Ｓ（Ｏ）−Ａ１−Ｎ（Ｒ
９ｂ）（Ｒ９ｃ）、または−Ｓ（Ｏ）２−Ａ１−Ｎ（Ｒ
９ｂ）（Ｒ９ｃ）により置換されており、Ｒ８ｄ、Ｒ
９ｂ、Ｒ９ｃおよびＡ１が、前記で定義した通りである
一般式Ｉの化合物は、例えば、室温から還流温度で、反
応に不活性な溶媒（例えば、ＴＨＦ）の存在下、前記で
定義した通りの一般式ＸＸの相当する化合物と一般式Ｘ
ＸＩＩＩの化合物 Ｒ３ａ−Ｚ ＸＸＩＩＩ ［ここで、Ｒ３ａは、それがアリールを表さないこと、
およびＲ３ａ鎖が、Ｚ−置換基に対する更なる炭素−炭
素二重結合α、βを有することを除いては前記で定義し
た通りのＲ３を表し、Ｚは、Ｓ（Ｏ）Ｒ８ｄ、Ｓ（Ｏ）
２Ｒ８ｄ、アルカノイル、シクロアルカノイル、アルコ
キシ、カルボニル、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ａ １−Ｎ（Ｒ
９ｂ）（Ｒ９ｃ）、−Ｓ（Ｏ）−Ａ１−Ｎ（Ｒ９ｂ）
（Ｒ９ｃ）、または−Ｓ（Ｏ）２−Ａ１−Ｎ（Ｒ９ｂ）
（Ｒ９ｃ）を表し、ここで、Ｒ８ｄ、Ｒ ９ｂ、Ｒ９ｃお
よびＡ１は、前記で定義した通りである］との反応によ
り調製することができる。
ジンＮ−原子に相対的）まで完全に飽和しているＣ
１−１０アルキル、Ｃ４−１０アルケニルまたはＣ
４−１０アルキニル基であり、このＲ３基が、２−Ｃ
（ピペリジンＮ−原子に相対的）で、Ｓ（Ｏ）Ｒ８ｄ、
Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ｄ、アルカノイル、シクロアルカノイ
ル、アルコキシ、カルボニル、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ａ１
−Ｎ（Ｒ９ｂ）（Ｒ９ｃ）、−Ｓ（Ｏ）−Ａ１−Ｎ（Ｒ
９ｂ）（Ｒ９ｃ）、または−Ｓ（Ｏ）２−Ａ１−Ｎ（Ｒ
９ｂ）（Ｒ９ｃ）により置換されており、Ｒ８ｄ、Ｒ
９ｂ、Ｒ９ｃおよびＡ１が、前記で定義した通りである
一般式Ｉの化合物は、例えば、室温から還流温度で、反
応に不活性な溶媒（例えば、ＴＨＦ）の存在下、前記で
定義した通りの一般式ＸＸの相当する化合物と一般式Ｘ
ＸＩＩＩの化合物 Ｒ３ａ−Ｚ ＸＸＩＩＩ ［ここで、Ｒ３ａは、それがアリールを表さないこと、
およびＲ３ａ鎖が、Ｚ−置換基に対する更なる炭素−炭
素二重結合α、βを有することを除いては前記で定義し
た通りのＲ３を表し、Ｚは、Ｓ（Ｏ）Ｒ８ｄ、Ｓ（Ｏ）
２Ｒ８ｄ、アルカノイル、シクロアルカノイル、アルコ
キシ、カルボニル、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ａ １−Ｎ（Ｒ
９ｂ）（Ｒ９ｃ）、−Ｓ（Ｏ）−Ａ１−Ｎ（Ｒ９ｂ）
（Ｒ９ｃ）、または−Ｓ（Ｏ）２−Ａ１−Ｎ（Ｒ９ｂ）
（Ｒ９ｃ）を表し、ここで、Ｒ８ｄ、Ｒ ９ｂ、Ｒ９ｃお
よびＡ１は、前記で定義した通りである］との反応によ
り調製することができる。
【００４９】一般式ＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、
ＸＩＩＩ、ＸＶ（Ｌ１は、クロロ、ブロモまたはヨード
を表さない）、ＸＶＩＩＩ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩ
ＩＩの化合物およびその誘導体は、商業的に入手できな
いか又は後に説明していない場合、本明細書で述べたも
のと同様の方法、または標準技法による従来の合成方法
のいずれかにより、適切な試薬および反応条件を用い、
容易に入手可能な出発物質から得ることができる。
ＸＩＩＩ、ＸＶ（Ｌ１は、クロロ、ブロモまたはヨード
を表さない）、ＸＶＩＩＩ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩ
ＩＩの化合物およびその誘導体は、商業的に入手できな
いか又は後に説明していない場合、本明細書で述べたも
のと同様の方法、または標準技法による従来の合成方法
のいずれかにより、適切な試薬および反応条件を用い、
容易に入手可能な出発物質から得ることができる。
【００５０】他のＨｅｔ１環（特に、６−および７−員
環）を有する一般式Ｉ、ＸＩＸおよびＸＸの化合物は、
本明細書で述べたものと同様の方法により得ることがで
きる。例えば、２個の窒素原子を有する７員のＨｅｔ１
環は、前記で説明した方法２と同様に調製することがで
きる。他のＨｅｔ１環、例えば４個の窒素原子を有する
７員のＨｅｔ１環は、コンプリヘンシブヘテロサイック
リックケミストリー(Comprehensive Heterocyclic Chem
istry)ＩＩ、ＡＲカトリツスキー(AR Katritsky)、ＣＷ
リーズ(CW Rees)およびＥＦＶスクライベン(EFV Scrive
n)編、第一版、エルシーバーサイエンス(Elsevier Scie
nce)Ｌｔｄ．（１９９６）に述べられているもののよう
な当業者等に公知の方法により、またはＡヴェイスバー
ガー(A Weissberger)（ジョンウィリーアンドサンズ(Jo
hn Wiley and Sons)）によるザケミストリーオブヘテロ
サイクリックコンパウンズ(The Chemistry of Heterocy
clic Compounds)、５巻（１９５３）、３３（１９７
８）および５０（１９９１）に述べられている方法によ
り製造することができ、参照によりこれらの文献を本開
示物に含めるものとする。
環）を有する一般式Ｉ、ＸＩＸおよびＸＸの化合物は、
本明細書で述べたものと同様の方法により得ることがで
きる。例えば、２個の窒素原子を有する７員のＨｅｔ１
環は、前記で説明した方法２と同様に調製することがで
きる。他のＨｅｔ１環、例えば４個の窒素原子を有する
７員のＨｅｔ１環は、コンプリヘンシブヘテロサイック
リックケミストリー(Comprehensive Heterocyclic Chem
istry)ＩＩ、ＡＲカトリツスキー(AR Katritsky)、ＣＷ
リーズ(CW Rees)およびＥＦＶスクライベン(EFV Scrive
n)編、第一版、エルシーバーサイエンス(Elsevier Scie
nce)Ｌｔｄ．（１９９６）に述べられているもののよう
な当業者等に公知の方法により、またはＡヴェイスバー
ガー(A Weissberger)（ジョンウィリーアンドサンズ(Jo
hn Wiley and Sons)）によるザケミストリーオブヘテロ
サイクリックコンパウンズ(The Chemistry of Heterocy
clic Compounds)、５巻（１９５３）、３３（１９７
８）および５０（１９９１）に述べられている方法によ
り製造することができ、参照によりこれらの文献を本開
示物に含めるものとする。
【００５１】前述の方法により供給される化合物は、芳
香族部分上の置換基を他の所望の置換基に相互変換する
ことにより更に改変することができることは、当業者等
に理解されるはずである（例えば、コンプリヘンシブヘ
テロサイックリックケミストリーＩＩ、ＡＲカトリツス
キー、ＣＷリーズおよびＥＦＶスクライベン編、第一
版、エルシーバーサイエンスＬｔｄ．（１９９６）参
照）。例えば、ニトロは、アミノに還元することがで
き、ＯＨは、アルキル化してアルコキシを得ることがで
き、アルコキシは、ＯＨに加水分解することができ、ア
ルケン類は、アルカン類に水素化することができ、ハロ
は、Ｈに水素化することができる等。また、上述の化合
物のアルキル基上の置換基も、当業者等に周知である技
法を用いて、導入、除去および相互変換することができ
る。
香族部分上の置換基を他の所望の置換基に相互変換する
ことにより更に改変することができることは、当業者等
に理解されるはずである（例えば、コンプリヘンシブヘ
テロサイックリックケミストリーＩＩ、ＡＲカトリツス
キー、ＣＷリーズおよびＥＦＶスクライベン編、第一
版、エルシーバーサイエンスＬｔｄ．（１９９６）参
照）。例えば、ニトロは、アミノに還元することがで
き、ＯＨは、アルキル化してアルコキシを得ることがで
き、アルコキシは、ＯＨに加水分解することができ、ア
ルケン類は、アルカン類に水素化することができ、ハロ
は、Ｈに水素化することができる等。また、上述の化合
物のアルキル基上の置換基も、当業者等に周知である技
法を用いて、導入、除去および相互変換することができ
る。
【００５２】ある場合には、一般式Ｉの化合物に更なる
置換基を直接導入することが可能である。例えば、一般
式Ｉの化合物のフェニル基の塩素化は、酢酸中で塩素溶
液との反応により実施することができる。
置換基を直接導入することが可能である。例えば、一般
式Ｉの化合物のフェニル基の塩素化は、酢酸中で塩素溶
液との反応により実施することができる。
【００５３】また、当業者は、一般式Ｉの特定の化合物
内のこれら及び他の種々の標準置換基または官能基相互
変換および転換が、一般式Ｉの他の化合物を提供するこ
とが分かるはずである。
内のこれら及び他の種々の標準置換基または官能基相互
変換および転換が、一般式Ｉの他の化合物を提供するこ
とが分かるはずである。
【００５４】本発明の化合物は、従来の技法を用い反応
混合物から単離することができる。
混合物から単離することができる。
【００５５】上述の方法を実施する途中で、中間化合物
の官能基が、保護基により保護される必要があってもよ
いことは、当業者等により理解されよう。
の官能基が、保護基により保護される必要があってもよ
いことは、当業者等により理解されよう。
【００５６】保護することが望ましい官能基としては、
オキソ、ＯＨ、アミノおよびカルボン酸が挙げられる。
オキソに適した保護基としては、アセタール類、ケター
ル類（例えば、エチレンケタール類）およびジチアン類
が挙げられる。ＯＨに適した保護基としては、トリアル
キルシリルおよびジアリールアルキルシリル基類（例え
ば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチ
ルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）ならびに
テトラヒドロピラニルが挙げられる。アミノに適した保
護基としては、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、９
−フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニルまたはエタノイルが挙げられる。カルボン酸に
適した保護基としては、Ｃ１−６アルキルまたはベンジ
ルエステル類が挙げられる。末端のアルキン類に適した
保護基としては、トリアルキルシリルおよびジアリール
アルキルシリル基類（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルまたはト
リメチルシリル）が挙げられる。
オキソ、ＯＨ、アミノおよびカルボン酸が挙げられる。
オキソに適した保護基としては、アセタール類、ケター
ル類（例えば、エチレンケタール類）およびジチアン類
が挙げられる。ＯＨに適した保護基としては、トリアル
キルシリルおよびジアリールアルキルシリル基類（例え
ば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチ
ルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）ならびに
テトラヒドロピラニルが挙げられる。アミノに適した保
護基としては、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、９
−フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニルまたはエタノイルが挙げられる。カルボン酸に
適した保護基としては、Ｃ１−６アルキルまたはベンジ
ルエステル類が挙げられる。末端のアルキン類に適した
保護基としては、トリアルキルシリルおよびジアリール
アルキルシリル基類（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルまたはト
リメチルシリル）が挙げられる。
【００５７】官能基の保護および脱保護は、前記で説明
したいずれの反応工程の前または後にも行うことができ
る。
したいずれの反応工程の前または後にも行うことができ
る。
【００５８】保護基は、当業者等に周知である技法によ
り除去することができる。
り除去することができる。
【００５９】保護基の使用法は、゛プロテクティブグル
ープスインオーガニックケミストリー(Protective Grou
ps in Organic Chemistry)゛、ＪＷＦマクオミー(JWF Mc
Omie)編、プレナムプレス(Plenum Press)（１９７３）
および゛プロテクティブグループスインオーガニックシ
ンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)
゛、第二版、ＴＷグリーン(TW Greene)＆ＰＧＭウッツ(P
GM Wuts)、ウィリー−インターサイエンス（(Wiley-Int
erscience)（１９９１）に十分に述べられている。
ープスインオーガニックケミストリー(Protective Grou
ps in Organic Chemistry)゛、ＪＷＦマクオミー(JWF Mc
Omie)編、プレナムプレス(Plenum Press)（１９７３）
および゛プロテクティブグループスインオーガニックシ
ンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)
゛、第二版、ＴＷグリーン(TW Greene)＆ＰＧＭウッツ(P
GM Wuts)、ウィリー−インターサイエンス（(Wiley-Int
erscience)（１９９１）に十分に述べられている。
【００６０】また、当業者等は、一般式Ｉの化合物を代
替法及びある場合にはより好都合な方法で得るために、
前述の個々の処理工程を、異なる順序で行うことができ
ること、および／または個々の反応を、全体の経路にお
ける異なる段階で行うことができる（即ち、特定の反応
と関連して前述したものと異なる中間体に置換基を加え
る及び／又は化学的変換を実施することができる）こと
を理解しよう。これは、とりわけ、特定の基質に存在す
る他の官能基の性質、鍵となる中間体の入手可能性、用
いる保護基戦略（あるとすれば）のような因子に依存す
る。明らかに、関連する化学の型は、この合成工程で用
いる試薬の選択、用いる保護基の必要性および型、なら
びに合成を達成するための配列順に影響する。標準教科
書および以後に提供する本実施例の参照により当業者に
明らかである方法のリアクタント、試薬および他の反応
パラメーターに適切であるように方法を適合させること
ができる。
替法及びある場合にはより好都合な方法で得るために、
前述の個々の処理工程を、異なる順序で行うことができ
ること、および／または個々の反応を、全体の経路にお
ける異なる段階で行うことができる（即ち、特定の反応
と関連して前述したものと異なる中間体に置換基を加え
る及び／又は化学的変換を実施することができる）こと
を理解しよう。これは、とりわけ、特定の基質に存在す
る他の官能基の性質、鍵となる中間体の入手可能性、用
いる保護基戦略（あるとすれば）のような因子に依存す
る。明らかに、関連する化学の型は、この合成工程で用
いる試薬の選択、用いる保護基の必要性および型、なら
びに合成を達成するための配列順に影響する。標準教科
書および以後に提供する本実施例の参照により当業者に
明らかである方法のリアクタント、試薬および他の反応
パラメーターに適切であるように方法を適合させること
ができる。
【００６１】当業者等は、最終脱保護段階に先立ち製造
することのできる一般式Ｉの化合物の特定の保護された
誘導体が、それ自体薬理学的活性を持たないかもしれな
いが、しかし、ある場合には、経口的または非経口的に
投与して、その後、体内で代謝されて薬理学的に活性で
ある本発明の化合物を形成するかもしれないことを理解
しよう。このような誘導体は、従って、゛プロドラッグ゛
として説明することができる。更に、一般式Ｉの特定の
化合物は、一般式Ｉの他の化合物のプロドラッグとして
作用することができる。
することのできる一般式Ｉの化合物の特定の保護された
誘導体が、それ自体薬理学的活性を持たないかもしれな
いが、しかし、ある場合には、経口的または非経口的に
投与して、その後、体内で代謝されて薬理学的に活性で
ある本発明の化合物を形成するかもしれないことを理解
しよう。このような誘導体は、従って、゛プロドラッグ゛
として説明することができる。更に、一般式Ｉの特定の
化合物は、一般式Ｉの他の化合物のプロドラッグとして
作用することができる。
【００６２】更に、例えば、Ｈ．バンドガード(H. Bund
gaad)による‘デザインオブプロドラッグズ(Design of
Prodrugs)’、エルシーバー、１９８５（この文献は、
参照により本開示物に含めるものとする）に述べられて
いるような゛プロ−部分゛として当業者等に公知である特
定の部分を、そのような官能性が一般式Ｉの化合物内に
存在する場合、適切な官能性上に置くことができること
は、当業者等に理解されよう。例えば、生物学的に不安
定な基は、一般式Ｉの化合物の官能基（例えば、Ｈｅｔ
１基のＮＨ官能性）上に置くことができ、ＮＨ官能性を
有する５−または６−員のＨｅｔ１環の場合、このよう
な生物学的に不安定な誘導体が、好ましくても良い。
gaad)による‘デザインオブプロドラッグズ(Design of
Prodrugs)’、エルシーバー、１９８５（この文献は、
参照により本開示物に含めるものとする）に述べられて
いるような゛プロ−部分゛として当業者等に公知である特
定の部分を、そのような官能性が一般式Ｉの化合物内に
存在する場合、適切な官能性上に置くことができること
は、当業者等に理解されよう。例えば、生物学的に不安
定な基は、一般式Ｉの化合物の官能基（例えば、Ｈｅｔ
１基のＮＨ官能性）上に置くことができ、ＮＨ官能性を
有する５−または６−員のＨｅｔ１環の場合、このよう
な生物学的に不安定な誘導体が、好ましくても良い。
【００６３】一般式Ｉの化合物の全ての保護された及び
生物学的に不安定な誘導体ならびにプロドラッグは、本
発明の範囲内に含まれる。
生物学的に不安定な誘導体ならびにプロドラッグは、本
発明の範囲内に含まれる。
【００６４】塩基性中心を有する一般式Ｉの化合物の薬
学的に許容することのできる酸付加塩は、従来の方法で
調製することができる。例えば、遊離塩基の溶液を、ニ
ートまたは適切な溶媒中のいずれかの適切な酸で処理す
ることができ、その結果できた塩を、次いで、反応溶媒
の濾過または真空下での蒸発のいずれかにより単離する
ことができる。薬学的に許容することのできる塩基付加
塩は、一般式Ｉの化合物の溶液を適切な塩基で処理する
ことにより同様の方法で得ることができる。両方の型の
塩は、イオン交換樹脂技法を用いて形成または相互変換
することができる。
学的に許容することのできる酸付加塩は、従来の方法で
調製することができる。例えば、遊離塩基の溶液を、ニ
ートまたは適切な溶媒中のいずれかの適切な酸で処理す
ることができ、その結果できた塩を、次いで、反応溶媒
の濾過または真空下での蒸発のいずれかにより単離する
ことができる。薬学的に許容することのできる塩基付加
塩は、一般式Ｉの化合物の溶液を適切な塩基で処理する
ことにより同様の方法で得ることができる。両方の型の
塩は、イオン交換樹脂技法を用いて形成または相互変換
することができる。
【００６５】一般式Ｉの全ての化合物を調製することを
可能にする標準教科書および以後に提供する本実施例の
参照により当業者に明らかである、関連する特定のリア
クタントおよび基ならびに他の可変因子に適切であるよ
うに上記方法を適合させることができる。
可能にする標準教科書および以後に提供する本実施例の
参照により当業者に明らかである、関連する特定のリア
クタントおよび基ならびに他の可変因子に適切であるよ
うに上記方法を適合させることができる。
【００６６】本発明の化合物は、動物、特にヒトを含む
哺乳類における薬理学的活性を有することから有用であ
る。従って、薬剤として、特に動物医薬品としての用途
のために必要とされる。
哺乳類における薬理学的活性を有することから有用であ
る。従って、薬剤として、特に動物医薬品としての用途
のために必要とされる。
【００６７】本発明の更なる態様によれば、薬剤および
動物医薬品のような医薬品としての用途用の本発明の化
合物が提供される。
動物医薬品のような医薬品としての用途用の本発明の化
合物が提供される。
【００６８】゛治療゛という言葉に、本発明者等は、治療
的（治療）または予防的治療の両方を含ませている。
的（治療）または予防的治療の両方を含ませている。
【００６９】特に、本発明の化合物は、アヘン類受容体
を介して仲介される疾患の治療に有用であることが見出
されており、それらの疾患としては、過敏性腸症候群；
便秘症；悪心；嘔吐；掻痒症；および症状としての掻痒
により特徴付けられる病状が挙げられる。
を介して仲介される疾患の治療に有用であることが見出
されており、それらの疾患としては、過敏性腸症候群；
便秘症；悪心；嘔吐；掻痒症；および症状としての掻痒
により特徴付けられる病状が挙げられる。
【００７０】従って、本発明の更なる態様によれば、ア
ヘン類受容体を介して仲介される疾患の治療のための医
薬品の製造における本発明の化合物の使用法が提供され
る。過敏性腸症候群；便秘症；悪心；嘔吐；掻痒症また
は症状としての掻痒により特徴付けられる医学的症状の
治療のための医薬品の製造における本発明の化合物の使
用法が更に提供される。
ヘン類受容体を介して仲介される疾患の治療のための医
薬品の製造における本発明の化合物の使用法が提供され
る。過敏性腸症候群；便秘症；悪心；嘔吐；掻痒症また
は症状としての掻痒により特徴付けられる医学的症状の
治療のための医薬品の製造における本発明の化合物の使
用法が更に提供される。
【００７１】本発明の化合物は、従って、動物およびヒ
トにおけるアレルギー性皮膚炎およびアトピーを含む掻
痒性皮膚病の治療的または予防的治療に有用であること
が予想される。言及することのできる他の疾患および症
状としては、接触皮膚炎、乾癬、湿疹および昆虫の咬傷
が挙げられる。
トにおけるアレルギー性皮膚炎およびアトピーを含む掻
痒性皮膚病の治療的または予防的治療に有用であること
が予想される。言及することのできる他の疾患および症
状としては、接触皮膚炎、乾癬、湿疹および昆虫の咬傷
が挙げられる。
【００７２】従って、本発明は、アヘン類受容体を介し
て仲介される疾患を治療または予防する方法を提供す
る。治療上効果的な量の本発明の化合物をそのような治
療を必要とする動物に投与することを含む、動物（例え
ば、哺乳類）における過敏性腸症候群；便秘症；悪心；
嘔吐；掻痒症または症状としての掻痒により特徴付けら
れる医学的症状を治療する方法が更に提供される。
て仲介される疾患を治療または予防する方法を提供す
る。治療上効果的な量の本発明の化合物をそのような治
療を必要とする動物に投与することを含む、動物（例え
ば、哺乳類）における過敏性腸症候群；便秘症；悪心；
嘔吐；掻痒症または症状としての掻痒により特徴付けら
れる医学的症状を治療する方法が更に提供される。
【００７３】
【発明の実施の形態】本発明の化合物は、通常、薬学的
に許容することのできる剤形中に任意に非毒性有機また
は無機酸または塩基付加塩の形態で有効成分を含む製剤
の形態で、経口的またはいずれかの非経口的経路により
投与される。疾患および治療される患者ならびに投与経
路に依存して、本組成物を種々の用量で投与することが
できる（下記参照）。
に許容することのできる剤形中に任意に非毒性有機また
は無機酸または塩基付加塩の形態で有効成分を含む製剤
の形態で、経口的またはいずれかの非経口的経路により
投与される。疾患および治療される患者ならびに投与経
路に依存して、本組成物を種々の用量で投与することが
できる（下記参照）。
【００７４】本発明の化合物を処方することなく直接投
与することは可能ではあるが、本化合物は、薬学的また
は獣医学的に許容することのできる担体、希釈剤または
医薬品添加物および本発明の化合物を含む薬学的または
獣医学的処方物の形態で好ましく用いられる。担体、希
釈剤または医薬品添加物は、意図する投与経路および標
準製薬および／または獣医学慣習に基づいて選ぶことが
できる。本発明の化合物を含む医薬組成物は、０．１重
量パーセントから９０．０重量パーセントの有効成分を
含有することができる。
与することは可能ではあるが、本化合物は、薬学的また
は獣医学的に許容することのできる担体、希釈剤または
医薬品添加物および本発明の化合物を含む薬学的または
獣医学的処方物の形態で好ましく用いられる。担体、希
釈剤または医薬品添加物は、意図する投与経路および標
準製薬および／または獣医学慣習に基づいて選ぶことが
できる。本発明の化合物を含む医薬組成物は、０．１重
量パーセントから９０．０重量パーセントの有効成分を
含有することができる。
【００７５】本化合物を獣医学的用途のために投与する
ことのできる方法としては、カプセル剤、大形丸剤、錠
剤または水薬による経口投与、軟膏、ポアー−オン(pou
r-on)、スポット−オン(spot-on)、浸漬、噴霧、ムー
ス、シャンプー、首当てまたは散剤処方物のような局所
投与が挙げられ、あるいは、注射（例えば、皮下、筋肉
内もしくは静脈）により、または移植物として投与する
ことができる。このような処方物は、標準獣医学的慣習
により従来の方法で調製することができる。
ことのできる方法としては、カプセル剤、大形丸剤、錠
剤または水薬による経口投与、軟膏、ポアー−オン(pou
r-on)、スポット−オン(spot-on)、浸漬、噴霧、ムー
ス、シャンプー、首当てまたは散剤処方物のような局所
投与が挙げられ、あるいは、注射（例えば、皮下、筋肉
内もしくは静脈）により、または移植物として投与する
ことができる。このような処方物は、標準獣医学的慣習
により従来の方法で調製することができる。
【００７６】処方物は、治療しようとする動物の種、感
染の重篤度および型ならびに動物の体重に依存して、そ
の中に含まれる活性化合物の重量に関して変えることが
できる。非経口、局所および経口投与には、有効成分の
代表的用量範囲は、動物の体重のｋｇ当たり０．０１か
ら１００ｍｇである。好ましい範囲は、ｋｇ当たり０．
１から１０ｍｇである。
染の重篤度および型ならびに動物の体重に依存して、そ
の中に含まれる活性化合物の重量に関して変えることが
できる。非経口、局所および経口投与には、有効成分の
代表的用量範囲は、動物の体重のｋｇ当たり０．０１か
ら１００ｍｇである。好ましい範囲は、ｋｇ当たり０．
１から１０ｍｇである。
【００７７】本組成物は、好ましくは、各単位が、約１
から約５００ｍｇ、より普通には約５から約３００ｍｇ
の有効成分を含有する単位剤形に処方される。゛単位剤
形゛とは、各単位が、適切な薬学的担体と関連して所望
の治療効果をもたらすよう算定されたあらかじめ決めら
れた量の活性物質を含有している、ヒト対象者および他
の哺乳類にとって単位用量として適した物理的に分かれ
た単位を指す。
から約５００ｍｇ、より普通には約５から約３００ｍｇ
の有効成分を含有する単位剤形に処方される。゛単位剤
形゛とは、各単位が、適切な薬学的担体と関連して所望
の治療効果をもたらすよう算定されたあらかじめ決めら
れた量の活性物質を含有している、ヒト対象者および他
の哺乳類にとって単位用量として適した物理的に分かれ
た単位を指す。
【００７８】いずれにしろ、獣医、または当業者が、
種、年齢、体重および特定の患者の応答で変動してもよ
い特定の患者にとって最も適している実際の用量を決定
することができる。上記の用量は、平均的ケースの典型
であり、当然のことながら、より高い又はより低い用量
範囲が優れている個々の場合も有り得、このようなもの
も本発明の範囲に入る。
種、年齢、体重および特定の患者の応答で変動してもよ
い特定の患者にとって最も適している実際の用量を決定
することができる。上記の用量は、平均的ケースの典型
であり、当然のことながら、より高い又はより低い用量
範囲が優れている個々の場合も有り得、このようなもの
も本発明の範囲に入る。
【００７９】獣医学的用途には、本発明の化合物は、ネ
コおよびイヌのような飼い慣らされた動物ならびにウマ
の掻痒症を治療するのに特に価値がある。
コおよびイヌのような飼い慣らされた動物ならびにウマ
の掻痒症を治療するのに特に価値がある。
【００８０】動物を治療する代替法として、本化合物
は、動物の飼料と共に投与することができ、この目的に
は、通常の動物飼料と混合するための濃縮飼料添加物ま
たはプレミックスを調製することができる。
は、動物の飼料と共に投与することができ、この目的に
は、通常の動物飼料と混合するための濃縮飼料添加物ま
たはプレミックスを調製することができる。
【００８１】ヒトの用途には、本化合物は、薬学的に許
容することのできる希釈剤または担体と共に有効成分を
含有する医薬処方物として投与される。このような組成
物としては、標準製薬慣習により処方された、従来の錠
剤、カプセル剤および軟膏製剤が挙げられる。
容することのできる希釈剤または担体と共に有効成分を
含有する医薬処方物として投与される。このような組成
物としては、標準製薬慣習により処方された、従来の錠
剤、カプセル剤および軟膏製剤が挙げられる。
【００８２】本発明の化合物は、単独で、または疾患の
治療もしくは予防または症状の緩和もしくは抑制に用い
られる１種以上の薬物と組み合わせて投与することがで
きる。このような薬物の例（具体的説明により提供され
るものであり、限定するものと解釈すべきではない）と
しては、抗寄生虫薬、例えば、フィプロニル(fiproni
l)、ルフェヌロン(lufenuron)、イミダクロプリド(imid
acloprid)、アベルメクチン類（例えば、アバメクチ
ン、イベルメクチン、ドラメクチン(doramectin)）、ミ
ルベマイシン(milbemycin)類、有機燐酸化合物、ピレス
ロイド類；抗ヒスタミン薬、例えば、クロルフェニラミ
ン、トリメプラジン(trimeprazine)、ジフェニルヒドラ
ミン、ドキシラミン；抗真菌薬、例えば、フルコナゾー
ル、ケトコナゾール、イトラコナゾール、グリセオフル
ビン、アムホテリシンＢ；抗菌薬、例えば、エンロフロ
キサシン、マルボフロキサシン(marbofolxacin)、アン
ピシリン、アモキシシリン；抗炎症薬、例えば、プレド
ニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、カルプロフ
ェン、ケトプロフェン；補助食品、例えば、ガンマ−リ
ノール酸；および皮膚軟化薬が挙げられる。従って、本
発明は、更に、アヘン類受容体を介して仲介される疾患
の治療における同時、別々または連続使用のための組み
合わせた製剤として本発明の化合物および上記リストの
化合物を含有する製品を提供する。
治療もしくは予防または症状の緩和もしくは抑制に用い
られる１種以上の薬物と組み合わせて投与することがで
きる。このような薬物の例（具体的説明により提供され
るものであり、限定するものと解釈すべきではない）と
しては、抗寄生虫薬、例えば、フィプロニル(fiproni
l)、ルフェヌロン(lufenuron)、イミダクロプリド(imid
acloprid)、アベルメクチン類（例えば、アバメクチ
ン、イベルメクチン、ドラメクチン(doramectin)）、ミ
ルベマイシン(milbemycin)類、有機燐酸化合物、ピレス
ロイド類；抗ヒスタミン薬、例えば、クロルフェニラミ
ン、トリメプラジン(trimeprazine)、ジフェニルヒドラ
ミン、ドキシラミン；抗真菌薬、例えば、フルコナゾー
ル、ケトコナゾール、イトラコナゾール、グリセオフル
ビン、アムホテリシンＢ；抗菌薬、例えば、エンロフロ
キサシン、マルボフロキサシン(marbofolxacin)、アン
ピシリン、アモキシシリン；抗炎症薬、例えば、プレド
ニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、カルプロフ
ェン、ケトプロフェン；補助食品、例えば、ガンマ−リ
ノール酸；および皮膚軟化薬が挙げられる。従って、本
発明は、更に、アヘン類受容体を介して仲介される疾患
の治療における同時、別々または連続使用のための組み
合わせた製剤として本発明の化合物および上記リストの
化合物を含有する製品を提供する。
【００８３】また、当業者は、本発明の化合物が、゛必
要とされる時゛に基づいて（即ち、必要または所望に応
じて）１回量として投与することができることも理解し
よう。
要とされる時゛に基づいて（即ち、必要または所望に応
じて）１回量として投与することができることも理解し
よう。
【００８４】このように、本発明の更なる態様により、
薬学的または獣医学的に許容することのできるアジュバ
ント、希釈剤または担体と組み合わせて本発明の化合物
を含む薬学的または獣医学的処方物が提供される。
薬学的または獣医学的に許容することのできるアジュバ
ント、希釈剤または担体と組み合わせて本発明の化合物
を含む薬学的または獣医学的処方物が提供される。
【００８５】また、本発明の化合物は、ヒトおよび／ま
たは動物の患者の治療において、従来技術で公知の化合
物と比較して、より有効で、より毒性が少なく、より広
範な活性を有し、より強力であり、より副作用が少な
く、より容易に吸収されるといってもよく、または前者
以上に他の有用な薬理学的性質を有しているといっても
よいという有利性も有するといえる。
たは動物の患者の治療において、従来技術で公知の化合
物と比較して、より有効で、より毒性が少なく、より広
範な活性を有し、より強力であり、より副作用が少な
く、より容易に吸収されるといってもよく、または前者
以上に他の有用な薬理学的性質を有しているといっても
よいという有利性も有するといえる。
【００８６】本発明の化合物の生物学的活性は、以下の
試験方法により決定された。
試験方法により決定された。
【００８７】
【一般的実施例手順】生物学的試験
本発明の化合物は、イヌの脳のミューオピオイド受容体
に対する選択的結合測定で活性を示すことが見出され
た。この測定は、以下の手法により行われた。
に対する選択的結合測定で活性を示すことが見出され
た。この測定は、以下の手法により行われた。
【００８８】研究室育ちのビーグルを、イヌの脳組織源
として用いた。動物を安楽死させ、脳を取り出し、小脳
を捨てた。残りの脳組織を、重量で約３ｇの小片に切り
分け、キネマティカポリトロン(Kinematica Polytron)
TM組織ホモゲナイザーを用い４℃で５０ｍＭのトリスｐ
Ｈ７．４バッファー中でホモゲナイズした。その結果で
きたホモゲネートを、４８，４００ｘｇで１０分間遠心
分離し、上澄を捨てた。ペレットを、トリスバッファー
に再懸濁し、３７℃で１０分間インキュベートした。遠
心分離、再懸濁およびインキュベーション工程を更に２
回繰り返し、最後のペレットを、トリスバッファーに再
懸濁し、−８０℃で貯蔵した。この方法で調製した膜物
質は、使用に先立ち４週間まで貯蔵することができた。
として用いた。動物を安楽死させ、脳を取り出し、小脳
を捨てた。残りの脳組織を、重量で約３ｇの小片に切り
分け、キネマティカポリトロン(Kinematica Polytron)
TM組織ホモゲナイザーを用い４℃で５０ｍＭのトリスｐ
Ｈ７．４バッファー中でホモゲナイズした。その結果で
きたホモゲネートを、４８，４００ｘｇで１０分間遠心
分離し、上澄を捨てた。ペレットを、トリスバッファー
に再懸濁し、３７℃で１０分間インキュベートした。遠
心分離、再懸濁およびインキュベーション工程を更に２
回繰り返し、最後のペレットを、トリスバッファーに再
懸濁し、−８０℃で貯蔵した。この方法で調製した膜物
質は、使用に先立ち４週間まで貯蔵することができた。
【００８９】ミュー測定に当たり、高くなる濃度の実験
化合物（５ｘ１０−１２から１０− ５Ｍ）、トリスバッ
ファーおよび３Ｈリガンド、即ち（［Ｄ−Ａｌａ２，Ｎ
−Ｍｅ−Ｐｈｅ４，Ｇｌｙ−ｏｌ５］−エンケファリ
ン，ＤＡＭＧＯ）を、ポリスチレンチューブ内で合わせ
た。組織の添加により反応を開始し、混合物を、室温で
９０分間インキュベートした。反応は、５０ｍＭトリス
ｐＨ７．４，０．１％ポリエチレンイミンバッファーに
予め浸漬したベータプレート(Betaplate)TMＧＦ／Ａガ
ラス繊維フィルターを介しブランデルセルハーベスター
(Brandel Cell Harvester)TMを用いた迅速な濾過により
終了した。次いで、フィルターを、０．５ｍＬの氷冷ト
リスｐＨ７．４バッファーで３回洗浄した。洗浄したフ
ィルターを、バッグの中にいれ、スターシント(Starsci
nt)TMシンチラントを加えた。フィルターおよびシンチ
ラントが入っているバッグを、加熱密封し、ベータプレ
ート TM１２０４ベータカウンターによりカウントした。
化合物（５ｘ１０−１２から１０− ５Ｍ）、トリスバッ
ファーおよび３Ｈリガンド、即ち（［Ｄ−Ａｌａ２，Ｎ
−Ｍｅ−Ｐｈｅ４，Ｇｌｙ−ｏｌ５］−エンケファリ
ン，ＤＡＭＧＯ）を、ポリスチレンチューブ内で合わせ
た。組織の添加により反応を開始し、混合物を、室温で
９０分間インキュベートした。反応は、５０ｍＭトリス
ｐＨ７．４，０．１％ポリエチレンイミンバッファーに
予め浸漬したベータプレート(Betaplate)TMＧＦ／Ａガ
ラス繊維フィルターを介しブランデルセルハーベスター
(Brandel Cell Harvester)TMを用いた迅速な濾過により
終了した。次いで、フィルターを、０．５ｍＬの氷冷ト
リスｐＨ７．４バッファーで３回洗浄した。洗浄したフ
ィルターを、バッグの中にいれ、スターシント(Starsci
nt)TMシンチラントを加えた。フィルターおよびシンチ
ラントが入っているバッグを、加熱密封し、ベータプレ
ート TM１２０４ベータカウンターによりカウントした。
【００９０】各実験化合物について２回重複した試料で
実験し、得られたデータを、グラフパッドプリズム(Gra
phpad Prism)のＩＣ５０分析ソフトウェアを用いて分析
した。
実験し、得られたデータを、グラフパッドプリズム(Gra
phpad Prism)のＩＣ５０分析ソフトウェアを用いて分析
した。
【００９１】Ｋｉ値を、以下の式：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／１＋［３Ｈリガンド］／ＫＤ
（ここで、ＩＣ５０は、５０％の３Ｈリガンドが試験化
合物により置換される濃度であり、ＫＤは、受容体部位
での３Ｈリガンドの解離定数である）に従いグラフパッ
ドプリズムを用いて算定した。
合物により置換される濃度であり、ＫＤは、受容体部位
での３Ｈリガンドの解離定数である）に従いグラフパッ
ドプリズムを用いて算定した。
【００９２】本発明を、以下の実施例および調製例によ
り具体的に説明するが、この中で、以下の略号を用いて
も良い： ＡＰＣＩ＝常圧化学イオン化 ｂｒ（ＮＭＲに関連して）＝幅広線 ＣＩ＝化学イオン化 ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ｄ（時間に関連して）＝日 ｄ（ＮＭＲに関連して）＝二重線 ｄｄ（ＮＭＲに関連して）＝二重線の二重線 ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル ＥｔＯＨ＝エタノール ｈ＝時間 ｍ（ＮＭＲに関連して）＝多重線 ＭｅＯＨ＝メタノール ｍｉｎ＝分 ｑ（ＮＭＲに関連して）＝四重線 ｑｉ（ＮＭＲに関連して）＝五重線 ｓ（ＮＭＲに関連して）＝一重線 ｔ（ＮＭＲに関連して）＝三重線 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
り具体的に説明するが、この中で、以下の略号を用いて
も良い： ＡＰＣＩ＝常圧化学イオン化 ｂｒ（ＮＭＲに関連して）＝幅広線 ＣＩ＝化学イオン化 ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ｄ（時間に関連して）＝日 ｄ（ＮＭＲに関連して）＝二重線 ｄｄ（ＮＭＲに関連して）＝二重線の二重線 ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル ＥｔＯＨ＝エタノール ｈ＝時間 ｍ（ＮＭＲに関連して）＝多重線 ＭｅＯＨ＝メタノール ｍｉｎ＝分 ｑ（ＮＭＲに関連して）＝四重線 ｑｉ（ＮＭＲに関連して）＝五重線 ｓ（ＮＭＲに関連して）＝一重線 ｔ（ＮＭＲに関連して）＝三重線 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【００９３】ＨＰＬＣによる精製では、分析用ＨＰＬＣ
により測定される適切な画分の組み合わせおよび蒸発に
より所望の化合物を酢酸塩として得た。
により測定される適切な画分の組み合わせおよび蒸発に
より所望の化合物を酢酸塩として得た。
【００９４】適切な画分を強調するために用いた分析用
ＨＰＬＣ条件は、１分当たり１ｍＬでアセトニトリル：
０．１Ｍ水性ヘプタンスルホン酸勾配（３０分にわたり
１０：９０から９０：１０、続いて９０：１０で更に１
０分）で溶出する、５μＣ１ ８シリカを充填したフェノ
メネッススマゼラン(Phenomenex Magellan)TMカラム
（４．６ｘ１５０ｍｍ）である。カラム乾燥器温度は、
４０℃であり、化合物の紫外線検出は、２２０ｎＭで行
った。
ＨＰＬＣ条件は、１分当たり１ｍＬでアセトニトリル：
０．１Ｍ水性ヘプタンスルホン酸勾配（３０分にわたり
１０：９０から９０：１０、続いて９０：１０で更に１
０分）で溶出する、５μＣ１ ８シリカを充填したフェノ
メネッススマゼラン(Phenomenex Magellan)TMカラム
（４．６ｘ１５０ｍｍ）である。カラム乾燥器温度は、
４０℃であり、化合物の紫外線検出は、２２０ｎＭで行
った。
【００９５】カラムクロマトグラフィーを意味する場
合、これは、通常、シリカゲル（４０−６３μｍ）を充
填したガラスのカラムを指す。通常、~１６５ｋＰａの
圧力をかけ、粗生成物：精製に必要とされるシリカゲル
の比率は、代表的には５０：１である。あるいは、シリ
カゲルを充填したアイソリュート(Isolute)TMＳＰＥ
（固相抽出）カラムまたはウォーターズ(Waters)Ｓｅｐ
−ＰａｋTMカートリッジを、常圧下で用いても良い。精
製に必要とされるシリカゲルに対する粗生成物の比率
は、代表的には１００：１である。
合、これは、通常、シリカゲル（４０−６３μｍ）を充
填したガラスのカラムを指す。通常、~１６５ｋＰａの
圧力をかけ、粗生成物：精製に必要とされるシリカゲル
の比率は、代表的には５０：１である。あるいは、シリ
カゲルを充填したアイソリュート(Isolute)TMＳＰＥ
（固相抽出）カラムまたはウォーターズ(Waters)Ｓｅｐ
−ＰａｋTMカートリッジを、常圧下で用いても良い。精
製に必要とされるシリカゲルに対する粗生成物の比率
は、代表的には１００：１である。
【００９６】塩酸塩は、合成化学の当業者等に普通に知
られている方法により製造することができる。代表的に
は、ジクロロメタン中の遊離塩基（１ｇ：１００ｍＬ）
の溶液に、エーテル性塩酸（１．０Ｍ、１．２当量）を
加え、余分の溶媒をデカントで捨て、残った沈殿物を、
エーテルで３回洗浄し、次いで、真空で乾燥した。
られている方法により製造することができる。代表的に
は、ジクロロメタン中の遊離塩基（１ｇ：１００ｍＬ）
の溶液に、エーテル性塩酸（１．０Ｍ、１．２当量）を
加え、余分の溶媒をデカントで捨て、残った沈殿物を、
エーテルで３回洗浄し、次いで、真空で乾燥した。
【００９７】核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルデータ
を、ブルッカー(Brucker)ＡＣ３０００、ブルッカーＡ
Ｍ３００、バリアンユニティ(Varian Unity)３００また
はバリアンユニティ４００分光計を用いて得、観察され
た化学シフト（δ）は、提唱された構造と一致した。質
量スペクトル（ＭＳ）データを、フィンニガンマスラボ
ナビゲーター(Finnigan Masslab Navigator)、フィソン
ズインストリューメンツトリオ(Fisons Instruments Tr
io)１０００、フィソンズインストリューメンツトリオ
１０００ＡＰＣＩ、またはマイクロマスプラットフォー
ム(Micromass Platform)ＬＣ分光計により得た。引用さ
れ算定および観察されたイオンは、最も低い質量の同位
体組成を指す。ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィ
ーを意味する。室温は、２０から２５℃を意味する。
を、ブルッカー(Brucker)ＡＣ３０００、ブルッカーＡ
Ｍ３００、バリアンユニティ(Varian Unity)３００また
はバリアンユニティ４００分光計を用いて得、観察され
た化学シフト（δ）は、提唱された構造と一致した。質
量スペクトル（ＭＳ）データを、フィンニガンマスラボ
ナビゲーター(Finnigan Masslab Navigator)、フィソン
ズインストリューメンツトリオ(Fisons Instruments Tr
io)１０００、フィソンズインストリューメンツトリオ
１０００ＡＰＣＩ、またはマイクロマスプラットフォー
ム(Micromass Platform)ＬＣ分光計により得た。引用さ
れ算定および観察されたイオンは、最も低い質量の同位
体組成を指す。ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィ
ーを意味する。室温は、２０から２５℃を意味する。
【００９８】
【実施例】実施例１：トランス−（±）−５−（１−ヘ
キシル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ
−１，２，３−ベンゾトリアゾール エタノール（１ｍＬ）中のトランス−（±）−Ｎ−［２
−アミノ−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４
−ピペリジニル）フェニル］アセトアミド（調製例３、
５３ｍｇ、０．１５３ミリモル）の溶液に、濃塩酸
（０．２ｍＬ）を加え、混合液を氷浴内で冷却した。水
（０．１ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２１ｍｇ、０．
３１ミリモル）の溶液を滴下し、この温度で攪拌を３時
間継続した。更なる塩酸（０．１ｍＬ）を加え、反応液
を３時間還流した。反応混合液を冷まし、酢酸エチル
（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、次い
で、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し
た。分離した有機相を食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、両
方の水相を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで真空で濃縮し
た。残分をヘキサンで２回こね、次いで、真空ポンプに
より乾燥してベンゾトリアゾール（４４ｍｇ）を淡黄色
固形物として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（選ばれ
たデータ）：０．７０（３Ｈ， ｄ）， ０．８５（３
Ｈ， ｍ），１．４０（３Ｈ， ｓ），７．４０（１Ｈ，
ｄ）７．７０（１Ｈ， ｓ）および７．８５（１Ｈ，
ｄ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３１５．
３；Ｃ１９Ｈ３０Ｎ４＋Ｈ理論値３１５．５．
キシル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ
−１，２，３−ベンゾトリアゾール エタノール（１ｍＬ）中のトランス−（±）−Ｎ−［２
−アミノ−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４
−ピペリジニル）フェニル］アセトアミド（調製例３、
５３ｍｇ、０．１５３ミリモル）の溶液に、濃塩酸
（０．２ｍＬ）を加え、混合液を氷浴内で冷却した。水
（０．１ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２１ｍｇ、０．
３１ミリモル）の溶液を滴下し、この温度で攪拌を３時
間継続した。更なる塩酸（０．１ｍＬ）を加え、反応液
を３時間還流した。反応混合液を冷まし、酢酸エチル
（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、次い
で、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し
た。分離した有機相を食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、両
方の水相を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで真空で濃縮し
た。残分をヘキサンで２回こね、次いで、真空ポンプに
より乾燥してベンゾトリアゾール（４４ｍｇ）を淡黄色
固形物として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（選ばれ
たデータ）：０．７０（３Ｈ， ｄ）， ０．８５（３
Ｈ， ｍ），１．４０（３Ｈ， ｓ），７．４０（１Ｈ，
ｄ）７．７０（１Ｈ， ｓ）および７．８５（１Ｈ，
ｄ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３１５．
３；Ｃ１９Ｈ３０Ｎ４＋Ｈ理論値３１５．５．
【００９９】実施例２：トランス−（±）−５−（１−
ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−１
Ｈ−ベンゾイミダゾール ９０％蟻酸（１．０ｍＬ）中のトランス−（±）−４−
（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニ
ル）−１，２−ベンゼンジアミン（調製例５、１５０ｍ
ｇ、０．４９４ミリモル）の溶液を、２時間１００℃に
加熱した。反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチ
ル（５０ｍＬ）および２Ｎの水酸化ナトリウム（２５ｍ
Ｌ）に注ぎ入れた。有機層を食塩水（２５ｍＬ）で洗浄
し、両方の水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ ４）、次いで真空で
濃縮してベンゾイミダゾール（１３０ｍｇ）を淡褐色油
状物質として得た。これをジエチルエーテル（１．０ｍ
Ｌ）に溶解し、ジエチルエーテル中の１ＮのＨＣｌ
（０．４６ｍＬ、０．４６ミリモル）で滴下処理した。
溶媒を真空で除去して塩酸塩を淡褐色固形物として得
た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．８０（３Ｈ， ｄ），
０．９０（３Ｈ， ｍ），１．３５（３Ｈ， ｓ），７．
２５（１Ｈ， ｄ）７．５０（１Ｈ， ｓ），７．６０
（１Ｈ， ｄ）および８．００（１Ｈ， ｓ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３１３．
８；Ｃ２０Ｈ３０Ｎ３＋Ｈ理論値３１３．５．
ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−１
Ｈ−ベンゾイミダゾール ９０％蟻酸（１．０ｍＬ）中のトランス−（±）−４−
（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニ
ル）−１，２−ベンゼンジアミン（調製例５、１５０ｍ
ｇ、０．４９４ミリモル）の溶液を、２時間１００℃に
加熱した。反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチ
ル（５０ｍＬ）および２Ｎの水酸化ナトリウム（２５ｍ
Ｌ）に注ぎ入れた。有機層を食塩水（２５ｍＬ）で洗浄
し、両方の水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ ４）、次いで真空で
濃縮してベンゾイミダゾール（１３０ｍｇ）を淡褐色油
状物質として得た。これをジエチルエーテル（１．０ｍ
Ｌ）に溶解し、ジエチルエーテル中の１ＮのＨＣｌ
（０．４６ｍＬ、０．４６ミリモル）で滴下処理した。
溶媒を真空で除去して塩酸塩を淡褐色固形物として得
た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．８０（３Ｈ， ｄ），
０．９０（３Ｈ， ｍ），１．３５（３Ｈ， ｓ），７．
２５（１Ｈ， ｄ）７．５０（１Ｈ， ｓ），７．６０
（１Ｈ， ｄ）および８．００（１Ｈ， ｓ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３１３．
８；Ｃ２０Ｈ３０Ｎ３＋Ｈ理論値３１３．５．
【０１００】実施例３：トランス−（±）−２−メチル
−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペリ
ジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール 酢酸（２．０ｍＬ）中のトランス−（±）−Ｎ−［２−
アミノ−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−
ピペリジニル）−フェニル］アセトアミド（調製例３、
１５０ｍｇ、０．４３４ミリモル）の溶液を、２時間加
熱還流した。反応液を水（２５ｍＬ）および酢酸エチル
（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、２Ｎの水酸化ナトリウ
ム溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機相を食塩
水（５０ｍＬ）で洗浄した。両方の水相を酢酸エチル
（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ４）、次いで真空で濃縮した。粗製残分を、溶出液
として酢酸エチル：メタノール中の２Ｎのアンモニア
（９５：５）を用いるメルクの２３０−４００メッシュ
のシリカゲル（１０ｇ）上のクロマトグラフィーにかけ
てベンゾイミダゾール（７１ｍｇ）を淡黄色油状物質と
して得た。これをジエチルエーテル（１ｍＬ）に溶解
し、ジエチルエーテル中の１ＮのＨＣｌ（０．２ｍＬ、
０．２ミリモル）で処理した。溶媒を真空で除去して塩
酸塩を淡褐色固形物として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．７５（３Ｈ， ｄ），
０．８５（３Ｈ， ｍ），１．３５（３Ｈ， ｓ），２．
６０（３Ｈ， ｓ），７．２０（１Ｈ， ｄ）および７．
４０−７．５０（２Ｈ， ｂｒ ｓ）． ＭＳ（ＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３２８．５；Ｃ２１Ｈ
３３Ｎ３＋Ｈ理論値３２８．５．
−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペリ
ジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール 酢酸（２．０ｍＬ）中のトランス−（±）−Ｎ−［２−
アミノ−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−
ピペリジニル）−フェニル］アセトアミド（調製例３、
１５０ｍｇ、０．４３４ミリモル）の溶液を、２時間加
熱還流した。反応液を水（２５ｍＬ）および酢酸エチル
（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、２Ｎの水酸化ナトリウ
ム溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機相を食塩
水（５０ｍＬ）で洗浄した。両方の水相を酢酸エチル
（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ４）、次いで真空で濃縮した。粗製残分を、溶出液
として酢酸エチル：メタノール中の２Ｎのアンモニア
（９５：５）を用いるメルクの２３０−４００メッシュ
のシリカゲル（１０ｇ）上のクロマトグラフィーにかけ
てベンゾイミダゾール（７１ｍｇ）を淡黄色油状物質と
して得た。これをジエチルエーテル（１ｍＬ）に溶解
し、ジエチルエーテル中の１ＮのＨＣｌ（０．２ｍＬ、
０．２ミリモル）で処理した。溶媒を真空で除去して塩
酸塩を淡褐色固形物として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．７５（３Ｈ， ｄ），
０．８５（３Ｈ， ｍ），１．３５（３Ｈ， ｓ），２．
６０（３Ｈ， ｓ），７．２０（１Ｈ， ｄ）および７．
４０−７．５０（２Ｈ， ｂｒ ｓ）． ＭＳ（ＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３２８．５；Ｃ２１Ｈ
３３Ｎ３＋Ｈ理論値３２８．５．
【０１０１】実施例４：トランス−（±）−２−（トリ
フルオロメチル）−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメ
チル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中のトランス−（±）−４
−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニ
ル）−１，２−ベンゼンジアミン（調製例５、２５ｍ
ｇ、８２μモル）の溶液を、２時間還流した。冷ました
反応液を水（２５ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）
で希釈し、次いで、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（２５
ｍＬ）で洗浄した。有機層を食塩水（２５ｍＬ）で洗浄
し、両方の水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で逆抽出し
た。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで真
空で濃縮した。残分を、溶出液として酢酸エチル：メタ
ノール（９０：１０）を用いるメルク２３０−４００メ
ッシュシリカゲル（１０ｇ）上のクロマトグラフィーに
かけてベンゾイミダゾール（２９ｍｇ）を淡黄色油状物
質として得た。これをジエチルエーテル（１ｍＬ）に溶
解し、ジエチルエーテル中の１ＮのＨＣｌ（８４μＬ、
８４μモル）で処理した。溶媒を真空で除去して塩酸塩
を淡褐色固形物として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．７５（３Ｈ， ｄ），
０．８５（３Ｈ， ｍ），１．４０（３Ｈ， ｓ），７．
３５（１Ｈ， ｄ）７．５５（１Ｈ， ｓ）および７．６
５（１Ｈ， ｄ）． ＭＳ（ＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３８２．４；Ｃ２１Ｈ
３０Ｆ３Ｎ３＋Ｈ理論値３８２．５
フルオロメチル）−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメ
チル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中のトランス−（±）−４
−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニ
ル）−１，２−ベンゼンジアミン（調製例５、２５ｍ
ｇ、８２μモル）の溶液を、２時間還流した。冷ました
反応液を水（２５ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）
で希釈し、次いで、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（２５
ｍＬ）で洗浄した。有機層を食塩水（２５ｍＬ）で洗浄
し、両方の水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で逆抽出し
た。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで真
空で濃縮した。残分を、溶出液として酢酸エチル：メタ
ノール（９０：１０）を用いるメルク２３０−４００メ
ッシュシリカゲル（１０ｇ）上のクロマトグラフィーに
かけてベンゾイミダゾール（２９ｍｇ）を淡黄色油状物
質として得た。これをジエチルエーテル（１ｍＬ）に溶
解し、ジエチルエーテル中の１ＮのＨＣｌ（８４μＬ、
８４μモル）で処理した。溶媒を真空で除去して塩酸塩
を淡褐色固形物として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．７５（３Ｈ， ｄ），
０．８５（３Ｈ， ｍ），１．４０（３Ｈ， ｓ），７．
３５（１Ｈ， ｄ）７．５５（１Ｈ， ｓ）および７．６
５（１Ｈ， ｄ）． ＭＳ（ＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３８２．４；Ｃ２１Ｈ
３０Ｆ３Ｎ３＋Ｈ理論値３８２．５
【０１０２】実施例５：トランス−（±）−６−（１−
ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−１
Ｈ−インドール 窒素下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の
トランス−（±）−２―［２−（トリメチルシリル）エ
チニル］−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４
−ピペリジニル）アニリン（調製例７、２１１ｍｇ、
０．５５ミリモル）の溶液に沃化銅（Ｉ）（２０８ｍ
ｇ、１．０９ミリモル）を加え、反応混合物を１．５時
間１００℃に加熱した。冷ました反応液をジエチルエー
テルで希釈し、セライトRを介して濾過した。濾液を食
塩水で洗浄し、分離した水層をジエチルエーテルで抽出
した（３ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機相を乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ４）、真空で濃縮した。残分を、ジクロロメタン：
エタノール：水酸化アンモニウムの勾配（３００：８：
１から２００：８：１）を用いるメルク２３０−４００
メッシュシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけてイ
ンドール（５１ｍｇ）を油状物質として得た。これをジ
クロロメタンに溶解し、ジエチルエーテル中の１ＮのＨ
Ｃｌ（２ｍＬ）で処理した。溶媒を真空で除去して塩酸
塩を淡黄色固形物として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．８０（３Ｈ， ｓ），
０．９０（３Ｈ， ｍ），１．３５（３Ｈ， ｓ），６．
５０（１Ｈ， ｓ）７．１０（１Ｈ， ｄ），７．１５
（１Ｈ， ｍ），７．２５（１Ｈ， ｍ），７．６０（１
Ｈ， ｄ）および８，０５（１Ｈ， ｂｒ ｓ）． ＭＳ（ＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３１３．４；Ｃ２１Ｈ
３２Ｎ２＋Ｈ理論値３１３．５．
ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−１
Ｈ−インドール 窒素下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の
トランス−（±）−２―［２−（トリメチルシリル）エ
チニル］−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４
−ピペリジニル）アニリン（調製例７、２１１ｍｇ、
０．５５ミリモル）の溶液に沃化銅（Ｉ）（２０８ｍ
ｇ、１．０９ミリモル）を加え、反応混合物を１．５時
間１００℃に加熱した。冷ました反応液をジエチルエー
テルで希釈し、セライトRを介して濾過した。濾液を食
塩水で洗浄し、分離した水層をジエチルエーテルで抽出
した（３ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機相を乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ４）、真空で濃縮した。残分を、ジクロロメタン：
エタノール：水酸化アンモニウムの勾配（３００：８：
１から２００：８：１）を用いるメルク２３０−４００
メッシュシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけてイ
ンドール（５１ｍｇ）を油状物質として得た。これをジ
クロロメタンに溶解し、ジエチルエーテル中の１ＮのＨ
Ｃｌ（２ｍＬ）で処理した。溶媒を真空で除去して塩酸
塩を淡黄色固形物として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．８０（３Ｈ， ｓ），
０．９０（３Ｈ， ｍ），１．３５（３Ｈ， ｓ），６．
５０（１Ｈ， ｓ）７．１０（１Ｈ， ｄ），７．１５
（１Ｈ， ｍ），７．２５（１Ｈ， ｍ），７．６０（１
Ｈ， ｄ）および８，０５（１Ｈ， ｂｒ ｓ）． ＭＳ（ＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３１３．４；Ｃ２１Ｈ
３２Ｎ２＋Ｈ理論値３１３．５．
【０１０３】実施例６：トランス−（±）−２−イソプ
ロピル−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−
ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール イソ酪酸（１ｍＬ）中のトランス−（±）−４−（１−
ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−
１，２−ベンゼンジアミン（調製例５、３６ｍｇ、０．
１１９ミリモル）の溶液を、４時間還流した。冷ました
反応液を水（２５ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）
で希釈し、次いで、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（２５
ｍＬ）で洗浄した。有機層を食塩水（２５ｍＬ）で洗浄
し、両方の水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で逆抽出し
た。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで真
空で濃縮した。残分を、溶出液として酢酸エチル：メタ
ノール中の２Ｎのアンモニア（９７：３）を用いるメル
ク２３０−４００メッシュシリカゲル（１０ｇ）上のク
ロマトグラフィーにかけてベンゾイミダゾール（３ｍ
ｇ）を無色油状物質として得た。これをジエチルエーテ
ル（０．５ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル中の１Ｎ
のＨＣｌ（９μＬ、９μモル）で処理した。溶媒を真空
で除去して塩酸塩を赤みがかった固形物として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．８０（３Ｈ， ｄ），
０．９０（３Ｈ， ｍ），１．３０（３Ｈ， ｓ），１．
４５（６Ｈ， ｄ）および６．７０−７．２０（３Ｈ，
ｍ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３５６．
２；Ｃ２３Ｈ３７Ｎ３＋Ｈ理論値３５６．５．
ロピル−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−
ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール イソ酪酸（１ｍＬ）中のトランス−（±）−４−（１−
ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−
１，２−ベンゼンジアミン（調製例５、３６ｍｇ、０．
１１９ミリモル）の溶液を、４時間還流した。冷ました
反応液を水（２５ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）
で希釈し、次いで、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（２５
ｍＬ）で洗浄した。有機層を食塩水（２５ｍＬ）で洗浄
し、両方の水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で逆抽出し
た。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで真
空で濃縮した。残分を、溶出液として酢酸エチル：メタ
ノール中の２Ｎのアンモニア（９７：３）を用いるメル
ク２３０−４００メッシュシリカゲル（１０ｇ）上のク
ロマトグラフィーにかけてベンゾイミダゾール（３ｍ
ｇ）を無色油状物質として得た。これをジエチルエーテ
ル（０．５ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル中の１Ｎ
のＨＣｌ（９μＬ、９μモル）で処理した。溶媒を真空
で除去して塩酸塩を赤みがかった固形物として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．８０（３Ｈ， ｄ），
０．９０（３Ｈ， ｍ），１．３０（３Ｈ， ｓ），１．
４５（６Ｈ， ｄ）および６．７０−７．２０（３Ｈ，
ｍ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３５６．
２；Ｃ２３Ｈ３７Ｎ３＋Ｈ理論値３５６．５．
【０１０４】実施例７：トランス−（±）−２−メトキ
シ−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペ
リジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール トランス−（±）−４−（１−ヘキシル−３，４−ジメ
チル−４−ピペリジニル）−１，２−ベンゼンジアミン
（調製例５、３３ｍｇ、０．１０９ミリモル）、テトラ
メトキシ−メタン（１ｍＬ）および氷酢酸（７ｍＬ）を
含む混合物を、室温で２時間攪拌し、次いで更に２時間
還流した。反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル（５
０ｍＬ）に溶解し、次いで、飽和炭酸カリウム溶液（２
５ｍＬ）および食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。各水相
を、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相
を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで真空で濃縮した。残分
を、溶出液として酢酸エチル：メタノール中の２Ｎのア
ンモニア（９７：３）を用いるメルク２３０−４００メ
ッシュシリカゲル（１０ｇ）上のクロマトグラフィーに
かけてベンゾイミダゾール（５ｍｇ）を無色油状物質と
して得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（選ばれ
たデータ）：０．８０（３Ｈ， ｄ）， ０．９０（３
Ｈ， ｓ），１．３５（３Ｈ， ｓ），４．１５（３Ｈ，
ｓ）および６．８５−７．１０（３Ｈ， ｍ）． ＭＳ（ＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３４４．４；Ｃ２１Ｈ
３３Ｎ３Ｏ＋Ｈ理論値３４４．５．
シ−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペ
リジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール トランス−（±）−４−（１−ヘキシル−３，４−ジメ
チル−４−ピペリジニル）−１，２−ベンゼンジアミン
（調製例５、３３ｍｇ、０．１０９ミリモル）、テトラ
メトキシ−メタン（１ｍＬ）および氷酢酸（７ｍＬ）を
含む混合物を、室温で２時間攪拌し、次いで更に２時間
還流した。反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル（５
０ｍＬ）に溶解し、次いで、飽和炭酸カリウム溶液（２
５ｍＬ）および食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。各水相
を、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相
を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで真空で濃縮した。残分
を、溶出液として酢酸エチル：メタノール中の２Ｎのア
ンモニア（９７：３）を用いるメルク２３０−４００メ
ッシュシリカゲル（１０ｇ）上のクロマトグラフィーに
かけてベンゾイミダゾール（５ｍｇ）を無色油状物質と
して得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（選ばれ
たデータ）：０．８０（３Ｈ， ｄ）， ０．９０（３
Ｈ， ｓ），１．３５（３Ｈ， ｓ），４．１５（３Ｈ，
ｓ）および６．８５−７．１０（３Ｈ， ｍ）． ＭＳ（ＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３４４．４；Ｃ２１Ｈ
３３Ｎ３Ｏ＋Ｈ理論値３４４．５．
【０１０５】実施例８：トランス−（±）−２−シクロ
ブチル−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−
ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール シクロブタン−カルボン酸（１ｍＬ、１０ミリモル）中
のトランス−（±）−４−（１−ヘキシル−３，４−ジ
メチル−４−ピペリジニル）−１，２−ベンゼンジアミ
ン（調製例５、５８ｍｇ、０．１９ミリモル）の攪拌溶
液を、１４５℃で２時間加熱した。冷ました反応混合液
を２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で処理し、
ジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機相を乾燥し
（ＭｇＳＯ４）、次いで真空で濃縮して黒色油状物質を
得た。粗製残分を、溶出液として酢酸エチル：メタノー
ル中の２Ｎのアンモニア（９９：１）を用いるメルク２
３０−４００メッシュシリカゲル（１０ｇ）上のクロマ
トグラフィーにかけてベンゾイミダゾール（４７ｍｇ）
を淡黄色油状物質として得た。油状物質を乾燥ジエチル
エーテル（１ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル中の１
ＮのＨＣｌの溶液（１２８μＬ、１２８μモル）で処理
した。溶媒を真空で除去して塩酸塩を紫色の固形物とし
て得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．７５（ｄ， ３Ｈ），
０．８５（ｍ， ３Ｈ），１．３０（ｓ， ３Ｈ），３．
７５（ｑｉ， １Ｈ），７．１８（ｍ， ２Ｈ），７．２
５（ｓ， １Ｈ）および７．５０（ｂｒ ｓ， １Ｈ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３６８．
３；Ｃ２４Ｈ３７Ｎ３＋Ｈ理論値３６８．３．
ブチル−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−
ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール シクロブタン−カルボン酸（１ｍＬ、１０ミリモル）中
のトランス−（±）−４−（１−ヘキシル−３，４−ジ
メチル−４−ピペリジニル）−１，２−ベンゼンジアミ
ン（調製例５、５８ｍｇ、０．１９ミリモル）の攪拌溶
液を、１４５℃で２時間加熱した。冷ました反応混合液
を２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で処理し、
ジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機相を乾燥し
（ＭｇＳＯ４）、次いで真空で濃縮して黒色油状物質を
得た。粗製残分を、溶出液として酢酸エチル：メタノー
ル中の２Ｎのアンモニア（９９：１）を用いるメルク２
３０−４００メッシュシリカゲル（１０ｇ）上のクロマ
トグラフィーにかけてベンゾイミダゾール（４７ｍｇ）
を淡黄色油状物質として得た。油状物質を乾燥ジエチル
エーテル（１ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル中の１
ＮのＨＣｌの溶液（１２８μＬ、１２８μモル）で処理
した。溶媒を真空で除去して塩酸塩を紫色の固形物とし
て得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．７５（ｄ， ３Ｈ），
０．８５（ｍ， ３Ｈ），１．３０（ｓ， ３Ｈ），３．
７５（ｑｉ， １Ｈ），７．１８（ｍ， ２Ｈ），７．２
５（ｓ， １Ｈ）および７．５０（ｂｒ ｓ， １Ｈ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３６８．
３；Ｃ２４Ｈ３７Ｎ３＋Ｈ理論値３６８．３．
【０１０６】実施例９：トランス−（±）−２−ベンジ
ル−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペ
リジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール フェニル酢酸（１ｍＬ、８ミリモル）中のトランス−
（±）−４−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−
ピペリジニル）−１，２−ベンゼンジアミン（調製例
５、４８ｍｇ、０．１６ミリモル）の攪拌溶液を、１９
０℃で２時間加熱した。冷ました反応混合液を２Ｎの水
酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で処理、ジクロロメタ
ンで逆抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ４）、次いで真空で濃縮して黒色油状物質を得た。油
状物質を、溶出液として酢酸エチル：メタノール中の２
Ｎのアンモニア（９９：１）を用いるメルク２３０−４
００メッシュシリカゲル（１０ｇ）上のクロマトグラフ
ィーにかけてベンゾイミダゾール（３１ｍｇ）を淡黄色
油状物質として得た。油状物質を乾燥ジエチルエーテル
（１ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル中の１ＮのＨＣ
ｌ溶液（７７μＬ、７７μモル）で処理した。溶媒を真
空で除去して塩酸塩を白色固形物として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．７５（ｄ， ３Ｈ），
０．９０（ｍ， ３Ｈ），１．３０（ｓ， ３Ｈ），４．
２５（ｍ， ２Ｈ），７．１０−７．４０（ｍ， ８Ｈ）
および７．６０（ｂｒ ｓ， １Ｈ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４０４．
２；Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３＋Ｈ理論値４０４．３．
ル−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペ
リジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール フェニル酢酸（１ｍＬ、８ミリモル）中のトランス−
（±）−４−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−
ピペリジニル）−１，２−ベンゼンジアミン（調製例
５、４８ｍｇ、０．１６ミリモル）の攪拌溶液を、１９
０℃で２時間加熱した。冷ました反応混合液を２Ｎの水
酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で処理、ジクロロメタ
ンで逆抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ４）、次いで真空で濃縮して黒色油状物質を得た。油
状物質を、溶出液として酢酸エチル：メタノール中の２
Ｎのアンモニア（９９：１）を用いるメルク２３０−４
００メッシュシリカゲル（１０ｇ）上のクロマトグラフ
ィーにかけてベンゾイミダゾール（３１ｍｇ）を淡黄色
油状物質として得た。油状物質を乾燥ジエチルエーテル
（１ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル中の１ＮのＨＣ
ｌ溶液（７７μＬ、７７μモル）で処理した。溶媒を真
空で除去して塩酸塩を白色固形物として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．７５（ｄ， ３Ｈ），
０．９０（ｍ， ３Ｈ），１．３０（ｓ， ３Ｈ），４．
２５（ｍ， ２Ｈ），７．１０−７．４０（ｍ， ８Ｈ）
および７．６０（ｂｒ ｓ， １Ｈ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４０４．
２；Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３＋Ｈ理論値４０４．３．
【０１０７】実施例１０：トランス−（±）−２−シク
ロペンチル−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−
４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール シクロペンタン−カルボン酸（１ｍＬ）中のトランス−
（±）−４−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−
ピペリジニル）−１，２−ベンゼンジアミン（調製例
５、４９ｍｇ、０．１６１ミリモル）の攪拌溶液を、２
時間還流加熱した。冷ました反応液を酢酸エチル（２５
ｍＬ）で希釈し、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（２５ｍ
Ｌ）で洗浄した。分離した有機相を食塩水（２５ｍＬ）
で洗浄し、分離した各水相を酢酸エチル（２５ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次
いで真空で濃縮した。粗製残分を、溶出液として酢酸エ
チル：メタノール中の２Ｎのアンモニア（９９：１）を
用いるメルク２３０−４００メッシュシリカゲル（１０
ｇ）上のクロマトグラフィーにかけてベンゾイミダゾー
ル（１９ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。油状物質
をジエチルエーテル（１ｍＬ）に溶解し、ジエチルエー
テル中の１ＮのＨＣｌ溶液（５５μＬ、５５μモル）で
処理した。溶媒を真空で除去して塩酸塩を紫色の固形物
として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．７５（３Ｈ， ｄ），
０．８５（３Ｈ， ｍ），１．３０（３Ｈ， ｓ），３．
３０（１Ｈ， ｑｉ），７．２０（１Ｈ， ｄ）および
７．６０（２Ｈ， ｍ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３８２．
３；Ｃ２５Ｈ３９Ｎ３＋Ｈ理論値３８２．６．
ロペンチル−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−
４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール シクロペンタン−カルボン酸（１ｍＬ）中のトランス−
（±）−４−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−
ピペリジニル）−１，２−ベンゼンジアミン（調製例
５、４９ｍｇ、０．１６１ミリモル）の攪拌溶液を、２
時間還流加熱した。冷ました反応液を酢酸エチル（２５
ｍＬ）で希釈し、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（２５ｍ
Ｌ）で洗浄した。分離した有機相を食塩水（２５ｍＬ）
で洗浄し、分離した各水相を酢酸エチル（２５ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次
いで真空で濃縮した。粗製残分を、溶出液として酢酸エ
チル：メタノール中の２Ｎのアンモニア（９９：１）を
用いるメルク２３０−４００メッシュシリカゲル（１０
ｇ）上のクロマトグラフィーにかけてベンゾイミダゾー
ル（１９ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。油状物質
をジエチルエーテル（１ｍＬ）に溶解し、ジエチルエー
テル中の１ＮのＨＣｌ溶液（５５μＬ、５５μモル）で
処理した。溶媒を真空で除去して塩酸塩を紫色の固形物
として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．７５（３Ｈ， ｄ），
０．８５（３Ｈ， ｍ），１．３０（３Ｈ， ｓ），３．
３０（１Ｈ， ｑｉ），７．２０（１Ｈ， ｄ）および
７．６０（２Ｈ， ｍ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３８２．
３；Ｃ２５Ｈ３９Ｎ３＋Ｈ理論値３８２．６．
【０１０８】実施例１１：トランス−（±）−２−（ジ
フルオロメチル）−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメ
チル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ジフルオロ酢酸（１ｍＬ）中のトランス−（±）−４−
（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニ
ル）−１，２−ベンゼンジアミン（調製例５、５５ｍ
ｇ、０．１８１ミリモル）の溶液を、４時間還流した。
冷ました反応液を水（２５ｍＬ）および酢酸エチル（５
０ｍＬ）で希釈し、次いで、２Ｎの水酸化ナトリウム溶
液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を食塩水（２５ｍ
Ｌ）で洗浄し、両方の水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で
逆抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、
次いで真空で濃縮した。残分を、溶出液として酢酸エチ
ル：メタノール中の２Ｎのアンモニア（９７：３）を用
いるメルク２３０−４００メッシュシリカゲル（１０
ｇ）上のクロマトグラフィーにかけてベンゾイミダゾー
ル（４７ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。これをジ
エチルエーテル（１ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル
中の１ＮのＨＣｌ（１４２μＬ、１４２μモル）で処理
した。溶媒を真空で除去して塩酸塩を淡黄色固形物とし
て得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．７０（３Ｈ， ｄ），
０．８５（３Ｈ， ｍ），１．４０（３Ｈ， ｓ），６．
８５（１Ｈ， ｔ），７．３０（１Ｈ， ｄ）および７．
６０（２Ｈ， ｍ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３６４．
２；Ｃ２１Ｈ３１Ｆ２Ｎ３＋Ｈ理論値３６４．５．
フルオロメチル）−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメ
チル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ジフルオロ酢酸（１ｍＬ）中のトランス−（±）−４−
（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニ
ル）−１，２−ベンゼンジアミン（調製例５、５５ｍ
ｇ、０．１８１ミリモル）の溶液を、４時間還流した。
冷ました反応液を水（２５ｍＬ）および酢酸エチル（５
０ｍＬ）で希釈し、次いで、２Ｎの水酸化ナトリウム溶
液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を食塩水（２５ｍ
Ｌ）で洗浄し、両方の水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で
逆抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、
次いで真空で濃縮した。残分を、溶出液として酢酸エチ
ル：メタノール中の２Ｎのアンモニア（９７：３）を用
いるメルク２３０−４００メッシュシリカゲル（１０
ｇ）上のクロマトグラフィーにかけてベンゾイミダゾー
ル（４７ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。これをジ
エチルエーテル（１ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル
中の１ＮのＨＣｌ（１４２μＬ、１４２μモル）で処理
した。溶媒を真空で除去して塩酸塩を淡黄色固形物とし
て得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．７０（３Ｈ， ｄ），
０．８５（３Ｈ， ｍ），１．４０（３Ｈ， ｓ），６．
８５（１Ｈ， ｔ），７．３０（１Ｈ， ｄ）および７．
６０（２Ｈ， ｍ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３６４．
２；Ｃ２１Ｈ３１Ｆ２Ｎ３＋Ｈ理論値３６４．５．
【０１０９】実施例１２：トランス−（±）−２−エチ
ル−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペ
リジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール プロピオン酸（１ｍＬ）中のトランス−（±）−４−
（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニ
ル）−１，２−ベンゼンジアミン（調製例５、５５ｍ
ｇ、０．１８１ミリモル）の溶液を、４時間還流した。
冷ました反応液を水（２５ｍＬ）および酢酸エチル（５
０ｍＬ）で希釈し、次いで、２Ｎの水酸化ナトリウム溶
液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を食塩水（２５ｍ
Ｌ）で洗浄し、両方の水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で
逆抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、
次いで真空で濃縮した。残分を、溶出液として酢酸エチ
ル：メタノール中の２Ｎのアンモニア（９９：１）を用
いるメルク２３０−４００メッシュシリカゲル（１０
ｇ）上のクロマトグラフィーにかけてベンゾイミダゾー
ル（３０ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。これをジ
エチルエーテル（１ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル
中の１ＮのＨＣｌ（１００μＬ、１００μモル）で処理
した。溶媒を真空で除去して塩酸塩を淡黄色固形物とし
て得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．７５（３Ｈ， ｄ），
０．８５（３Ｈ， ｍ），１．３５（３Ｈ， ｓ），１．
４０（３Ｈ， ｔ），２．９０（２Ｈ， ｑ），７．２０
（１Ｈ， ｄ）および７．５０（２Ｈ， ｍ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３４２．
１；Ｃ２２Ｈ３４Ｎ３＋Ｈ理論値３４２．５．
ル−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペ
リジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール プロピオン酸（１ｍＬ）中のトランス−（±）−４−
（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニ
ル）−１，２−ベンゼンジアミン（調製例５、５５ｍ
ｇ、０．１８１ミリモル）の溶液を、４時間還流した。
冷ました反応液を水（２５ｍＬ）および酢酸エチル（５
０ｍＬ）で希釈し、次いで、２Ｎの水酸化ナトリウム溶
液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を食塩水（２５ｍ
Ｌ）で洗浄し、両方の水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で
逆抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、
次いで真空で濃縮した。残分を、溶出液として酢酸エチ
ル：メタノール中の２Ｎのアンモニア（９９：１）を用
いるメルク２３０−４００メッシュシリカゲル（１０
ｇ）上のクロマトグラフィーにかけてベンゾイミダゾー
ル（３０ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。これをジ
エチルエーテル（１ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル
中の１ＮのＨＣｌ（１００μＬ、１００μモル）で処理
した。溶媒を真空で除去して塩酸塩を淡黄色固形物とし
て得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．７５（３Ｈ， ｄ），
０．８５（３Ｈ， ｍ），１．３５（３Ｈ， ｓ），１．
４０（３Ｈ， ｔ），２．９０（２Ｈ， ｑ），７．２０
（１Ｈ， ｄ）および７．５０（２Ｈ， ｍ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３４２．
１；Ｃ２２Ｈ３４Ｎ３＋Ｈ理論値３４２．５．
【０１１０】実施例１３：トランス−（±）−５−（１
−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オ
ン トランス−（±）−４−（１−ヘキシル−３，４−ジメ
チル−４−ピペリジニル）−１，２−ベンゼンジアミン
（調製例５、１９５ｍｇ、０．６４３ミリモル）、尿素
（２４４ｍｇ、４．０７ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（２．１ｍＬ）の混合物を、５時間加
熱還流した。冷ました混合液を、減圧下で濃縮し、残分
を、酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）に分
配した。有機相を、食塩水（２５ｍＬ）で抽出し、それ
ぞれの分離した水相を、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで
真空で濃縮した。粗生成物を、溶出液として酢酸エチ
ル：メタノール中の２Ｎのアンモニア（９７：３）を用
いるメルク２３０−４００メッシュシリカゲル（１０
ｇ）上のクロマトグラフィーにかけてベンゾイミダゾロ
ン（３０ｍｇ）を淡褐色固形物として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．７５（３Ｈ， ｄ），
０．９０（３Ｈ， ｍ），３．３０（１Ｈ， ｂｒｓ）お
よび７．００（３Ｈ， ｍ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３３０．
１；Ｃ２０Ｈ３０Ｎ３Ｏ＋Ｈ理論値３３０．５．
−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オ
ン トランス−（±）−４−（１−ヘキシル−３，４−ジメ
チル−４−ピペリジニル）−１，２−ベンゼンジアミン
（調製例５、１９５ｍｇ、０．６４３ミリモル）、尿素
（２４４ｍｇ、４．０７ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（２．１ｍＬ）の混合物を、５時間加
熱還流した。冷ました混合液を、減圧下で濃縮し、残分
を、酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）に分
配した。有機相を、食塩水（２５ｍＬ）で抽出し、それ
ぞれの分離した水相を、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで
真空で濃縮した。粗生成物を、溶出液として酢酸エチ
ル：メタノール中の２Ｎのアンモニア（９７：３）を用
いるメルク２３０−４００メッシュシリカゲル（１０
ｇ）上のクロマトグラフィーにかけてベンゾイミダゾロ
ン（３０ｍｇ）を淡褐色固形物として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．７５（３Ｈ， ｄ），
０．９０（３Ｈ， ｍ），３．３０（１Ｈ， ｂｒｓ）お
よび７．００（３Ｈ， ｍ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３３０．
１；Ｃ２０Ｈ３０Ｎ３Ｏ＋Ｈ理論値３３０．５．
【０１１１】実施例１４：トランス−（±）−Ｎ−［５
−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メタンス
ルホンアミド トルエン（３０ｍＬ）中のトランス−（±）−４−（１
−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−
１，２−ベンゼンジアミン（調製例５、１．０５ｇ、
３．４６ミリモル）の溶液に、窒素雰囲気下で、トルエ
ン（５ｍＬ）中の二塩化Ｎ−メタンスルホニルカルボイ
ミド酸（［ニードレイン(Neidlein)およびハウスマン(H
aussmann)，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９
６５，１７５３］０．６１ｇ、３．４６ミリモル）の溶
液を加えた。反応物を、８５℃で５時間加熱し、次い
で、室温に冷まし、窒素雰囲気下で一晩静置した。混合
物を１時間攪拌し、反応混合物を真空で濃縮し、残分
を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）および飽和重炭酸ナト
リウム溶液（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、
水性洗浄液をジクロロメタンで抽出した（２ｘ５０ｍ
Ｌ）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空
で濃縮して暗緑色−黒色固形物を得た。残分を、ヘキサ
ン：酢酸エチル（４０：６０から２０：８０）で溶出す
るメルク２３０−４００メッシュシリカゲル（５０ｇ）
上でクロマトグラフィーにかけ、３滴の濃水酸化アンモ
ニウムで塩基性にしてスルホンアミド（４９５ｍｇ）を
黄色固形物として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．７５（３Ｈ， ｄ），
０．９０（３Ｈ， ｔ），１．３０−１．４０（９Ｈ，
ｍ），１．４５−１．６（２Ｈ， ｍ），１．７０（１
Ｈ， ｍ），２．１０（１Ｈ， ｍ），２．２５−２．５
０（４Ｈ， ｍ），２．５５−２．７０（２Ｈ， ｍ），
２．８５（１Ｈ， ｍ），３．００（３Ｈ， ｓ）および
７．１５−７．２５（３Ｈ， ｍ）． ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４０
７．２；Ｃ２１Ｈ３４Ｎ４Ｏ２Ｓ＋Ｈ理論値４０７．
３．
−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メタンス
ルホンアミド トルエン（３０ｍＬ）中のトランス−（±）−４−（１
−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−
１，２−ベンゼンジアミン（調製例５、１．０５ｇ、
３．４６ミリモル）の溶液に、窒素雰囲気下で、トルエ
ン（５ｍＬ）中の二塩化Ｎ−メタンスルホニルカルボイ
ミド酸（［ニードレイン(Neidlein)およびハウスマン(H
aussmann)，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９
６５，１７５３］０．６１ｇ、３．４６ミリモル）の溶
液を加えた。反応物を、８５℃で５時間加熱し、次い
で、室温に冷まし、窒素雰囲気下で一晩静置した。混合
物を１時間攪拌し、反応混合物を真空で濃縮し、残分
を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）および飽和重炭酸ナト
リウム溶液（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、
水性洗浄液をジクロロメタンで抽出した（２ｘ５０ｍ
Ｌ）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空
で濃縮して暗緑色−黒色固形物を得た。残分を、ヘキサ
ン：酢酸エチル（４０：６０から２０：８０）で溶出す
るメルク２３０−４００メッシュシリカゲル（５０ｇ）
上でクロマトグラフィーにかけ、３滴の濃水酸化アンモ
ニウムで塩基性にしてスルホンアミド（４９５ｍｇ）を
黄色固形物として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．７５（３Ｈ， ｄ），
０．９０（３Ｈ， ｔ），１．３０−１．４０（９Ｈ，
ｍ），１．４５−１．６（２Ｈ， ｍ），１．７０（１
Ｈ， ｍ），２．１０（１Ｈ， ｍ），２．２５−２．５
０（４Ｈ， ｍ），２．５５−２．７０（２Ｈ， ｍ），
２．８５（１Ｈ， ｍ），３．００（３Ｈ， ｓ）および
７．１５−７．２５（３Ｈ， ｍ）． ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４０
７．２；Ｃ２１Ｈ３４Ｎ４Ｏ２Ｓ＋Ｈ理論値４０７．
３．
【０１１２】実施例１５：トランス−（±）−５−（１
−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン ４８％臭化水素酸（５ｍＬ）および氷酢酸（５ｍＬ）中
のトランス−（±）−Ｎ−［５−（１−ヘキシル−３，
４−ジメチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミ
ダゾール−２−イル］メタンスルホンアミド（実施例１
４、１５０ｍｇ、３．２２ミリモル）の溶液を、４８時
間還流した。反応混合液を冷まし、２Ｎの水酸化ナトリ
ウム溶液でｐＨ１０に塩基性にした。生成物をジクロロ
メタンで抽出し（３ｘ２５ｍＬ）、溶媒を乾燥した（Ｎ
ａ２ＳＯ４）。粗製残分を、酢酸エチル：ジクロロメタ
ン（２０：８０）で溶出するメルク２３０−４００メッ
シュシリカゲル（８ｇ）上のクロマトグラフィーにかけ
た。メタノール：ジクロロメタン（４０：６０）を流す
前に出発物質をカラムから集めた。残分を真空で濃縮
し、次いで、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に再溶解し
た。溶媒を乾燥し（Ｎａ ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃
縮してベンゾイミダゾールアミン（１５ｍｇ）を淡褐色
固形物として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．８０（３Ｈ， ｄ），
０．９０（３Ｈ， ｔ），１．８０（１Ｈ， ｍ），２．
２０（１Ｈ， ｍ），２．４０（１Ｈ， ｍ），２．９０
（１Ｈ， ｍ），６．９５（１Ｈ， ｄ）および７．１０
−７．２０（２Ｈ， ｍ）． ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３２
９．２；Ｃ２０Ｈ３２Ｎ４＋Ｈ理論値３２９．３．
−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン ４８％臭化水素酸（５ｍＬ）および氷酢酸（５ｍＬ）中
のトランス−（±）−Ｎ−［５−（１−ヘキシル−３，
４−ジメチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミ
ダゾール−２−イル］メタンスルホンアミド（実施例１
４、１５０ｍｇ、３．２２ミリモル）の溶液を、４８時
間還流した。反応混合液を冷まし、２Ｎの水酸化ナトリ
ウム溶液でｐＨ１０に塩基性にした。生成物をジクロロ
メタンで抽出し（３ｘ２５ｍＬ）、溶媒を乾燥した（Ｎ
ａ２ＳＯ４）。粗製残分を、酢酸エチル：ジクロロメタ
ン（２０：８０）で溶出するメルク２３０−４００メッ
シュシリカゲル（８ｇ）上のクロマトグラフィーにかけ
た。メタノール：ジクロロメタン（４０：６０）を流す
前に出発物質をカラムから集めた。残分を真空で濃縮
し、次いで、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に再溶解し
た。溶媒を乾燥し（Ｎａ ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃
縮してベンゾイミダゾールアミン（１５ｍｇ）を淡褐色
固形物として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．８０（３Ｈ， ｄ），
０．９０（３Ｈ， ｔ），１．８０（１Ｈ， ｍ），２．
２０（１Ｈ， ｍ），２．４０（１Ｈ， ｍ），２．９０
（１Ｈ， ｍ），６．９５（１Ｈ， ｄ）および７．１０
−７．２０（２Ｈ， ｍ）． ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３２
９．２；Ｃ２０Ｈ３２Ｎ４＋Ｈ理論値３２９．３．
【０１１３】実施例１６：トランス−（±）−２−（ト
リフルオロメチル）−５−［１−（３−フェニルプロピ
ル）−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル］−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のトランス
−（±）−２−（トリフルオロメチル）−５−（３，４
−ジメチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダ
ゾール（調製例１１、１００ｍｇ、０．３４ミリモル）
の溶液を、重炭酸ナトリウム（４５ｍｇ、０．５４ミリ
モル）次いで１−ブロモ−３−フェニルプロパン（８２
μＬ、１０８ｍｇ、０．５４ミリモル）で処理した。反
応物を８０℃で６時間加熱し、真空での蒸発により溶媒
を除去した。残分を、ジクロロメタンおよび水に分配し
た。有機溶媒を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空での蒸発
により溶媒を除去した。残分を、酢酸エチル：ヘキサ
ン：水酸化アンモニウムの勾配（３９：６０：１から４
９：５０：１）を用いるメルク２３０−４００メッシュ
シリカゲル（５ｇ）上のクロマトグラフィーにかけてベ
ンゾイミダゾール（２８ｍｇ）を油状物質として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．７０（ｄ， ３Ｈ），
１．４０（ｓ， ３Ｈ）および７．１０−７．３０
（ｍ， ８Ｈ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４１６．
２；Ｃ２４Ｈ２８Ｆ３Ｎ３＋Ｈ理論値４１６．５．
リフルオロメチル）−５−［１−（３−フェニルプロピ
ル）−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル］−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のトランス
−（±）−２−（トリフルオロメチル）−５−（３，４
−ジメチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダ
ゾール（調製例１１、１００ｍｇ、０．３４ミリモル）
の溶液を、重炭酸ナトリウム（４５ｍｇ、０．５４ミリ
モル）次いで１−ブロモ−３−フェニルプロパン（８２
μＬ、１０８ｍｇ、０．５４ミリモル）で処理した。反
応物を８０℃で６時間加熱し、真空での蒸発により溶媒
を除去した。残分を、ジクロロメタンおよび水に分配し
た。有機溶媒を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空での蒸発
により溶媒を除去した。残分を、酢酸エチル：ヘキサ
ン：水酸化アンモニウムの勾配（３９：６０：１から４
９：５０：１）を用いるメルク２３０−４００メッシュ
シリカゲル（５ｇ）上のクロマトグラフィーにかけてベ
ンゾイミダゾール（２８ｍｇ）を油状物質として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．７０（ｄ， ３Ｈ），
１．４０（ｓ， ３Ｈ）および７．１０−７．３０
（ｍ， ８Ｈ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４１６．
２；Ｃ２４Ｈ２８Ｆ３Ｎ３＋Ｈ理論値４１６．５．
【０１１４】実施例１７：トランス−（±）−２−（ト
リフルオロメチル）−５−［１−（２−フェノキシエチ
ル）−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル］−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のトランス
−（±）−２−（トリフルオロメチル）−５−（３，４
−ジメチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダ
ゾール（調製例１１、５０ｍｇ、０．１７ミリモル）の
溶液を、重炭酸ナトリウム（２３ｍｇ、０．２７ミリモ
ル）次いでβ−ブロモフェネトール（３８ｍｇ、０．１
９ミリモル）で処理した。反応物を６０℃で６時間加熱
し、次いで、室温で一晩攪拌した。溶媒を真空で蒸発さ
せ、残分を、ジクロロメタンおよび水に分配した。有機
溶媒を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空で蒸発させ
た。残分を、酢酸エチル：ヘキサン：水酸化アンモニウ
ムの勾配（０：９９：１から４９：５０：１）を用いる
メルク２３０−４００メッシュシリカゲル（５ｇ）上の
クロマトグラフィーにかけてベンゾイミダゾール（２０
ｍｇ）を油状物質として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．７０（ｄ， ３Ｈ），
１．３０（ｓ， ３Ｈ），３．５０（ｍ， １Ｈ），４．
１０（ｍ， ２Ｈ），４．２０（ｍ， １Ｈ），６．６０
（ｍ， ２Ｈ），６．９０（ｍ， ４Ｈ）および７．３０
（ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４１８．
４；Ｃ２３Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ＋Ｈ理論値４１８．５．
リフルオロメチル）−５−［１−（２−フェノキシエチ
ル）−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル］−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のトランス
−（±）−２−（トリフルオロメチル）−５−（３，４
−ジメチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダ
ゾール（調製例１１、５０ｍｇ、０．１７ミリモル）の
溶液を、重炭酸ナトリウム（２３ｍｇ、０．２７ミリモ
ル）次いでβ−ブロモフェネトール（３８ｍｇ、０．１
９ミリモル）で処理した。反応物を６０℃で６時間加熱
し、次いで、室温で一晩攪拌した。溶媒を真空で蒸発さ
せ、残分を、ジクロロメタンおよび水に分配した。有機
溶媒を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空で蒸発させ
た。残分を、酢酸エチル：ヘキサン：水酸化アンモニウ
ムの勾配（０：９９：１から４９：５０：１）を用いる
メルク２３０−４００メッシュシリカゲル（５ｇ）上の
クロマトグラフィーにかけてベンゾイミダゾール（２０
ｍｇ）を油状物質として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．７０（ｄ， ３Ｈ），
１．３０（ｓ， ３Ｈ），３．５０（ｍ， １Ｈ），４．
１０（ｍ， ２Ｈ），４．２０（ｍ， １Ｈ），６．６０
（ｍ， ２Ｈ），６．９０（ｍ， ４Ｈ）および７．３０
（ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４１８．
４；Ｃ２３Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ＋Ｈ理論値４１８．５．
【０１１５】実施例１８：トランス−（±）−２−（ト
リフルオロメチル）−５−［１−（３−メチルフェネチ
ル）−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル］−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のトランス
−（±）−２−（トリフルオロメチル）−５−（３，４
−ジメチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダ
ゾール（調製例１１、５１ｍｇ、０．１７ミリモル）の
溶液を、重炭酸ナトリウム（２８ｍｇ、０．３３ミリモ
ル）次いで１−（２−ブロモエチル）−３−メチルベン
ゼン（３７ｍｇ、０．１９ミリモル）で処理した。反応
物を６０℃に２４時間加熱した。反応混合液を室温に冷
まし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）および水（１０ｍ
Ｌ）に分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾
過し、溶媒を真空で蒸発させた。残分を、酢酸エチル：
ヘキサン：水酸化アンモニウムの勾配（１０：８９：１
から５０：４９：１）を用いるメルク２３０−４００メ
ッシュシリカゲル（５ｇ）上のクロマトグラフィーにか
けてベンゾイミダゾール（５ｍｇ）を油状物質として得
た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．８０（ｍ， ３Ｈ），
１．３０（ｓ， ３Ｈ），２．３０（ｓ， ３Ｈ），３．
４０（ｔ， １Ｈ），６．６０（ｍ， ２Ｈ），７．００
（ｍ， ３Ｈ）および７．１０−７．２０（ｍ， ２
Ｈ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４１６．
４；Ｃ２４Ｈ２８Ｆ３Ｎ３＋Ｈ理論値４１６．５．
リフルオロメチル）−５−［１−（３−メチルフェネチ
ル）−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル］−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のトランス
−（±）−２−（トリフルオロメチル）−５−（３，４
−ジメチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダ
ゾール（調製例１１、５１ｍｇ、０．１７ミリモル）の
溶液を、重炭酸ナトリウム（２８ｍｇ、０．３３ミリモ
ル）次いで１−（２−ブロモエチル）−３−メチルベン
ゼン（３７ｍｇ、０．１９ミリモル）で処理した。反応
物を６０℃に２４時間加熱した。反応混合液を室温に冷
まし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）および水（１０ｍ
Ｌ）に分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾
過し、溶媒を真空で蒸発させた。残分を、酢酸エチル：
ヘキサン：水酸化アンモニウムの勾配（１０：８９：１
から５０：４９：１）を用いるメルク２３０−４００メ
ッシュシリカゲル（５ｇ）上のクロマトグラフィーにか
けてベンゾイミダゾール（５ｍｇ）を油状物質として得
た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．８０（ｍ， ３Ｈ），
１．３０（ｓ， ３Ｈ），２．３０（ｓ， ３Ｈ），３．
４０（ｔ， １Ｈ），６．６０（ｍ， ２Ｈ），７．００
（ｍ， ３Ｈ）および７．１０−７．２０（ｍ， ２
Ｈ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４１６．
４；Ｃ２４Ｈ２８Ｆ３Ｎ３＋Ｈ理論値４１６．５．
【０１１６】実施例１９：トランス−（±）−５−（１
−ベンジル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール 蟻酸（１１ｍＬ）中のトランス−（±）−Ｎ−［２−ア
ミノ−５−（１−ベンジル−３，４−ジメチル−４−ピ
ペリジニル）フェニル］ホルムアミド（調製例１４、９
８ｍｇ、０．２９ミリモル）の溶液を、６時間還流し、
２Ｎの水酸化ナトリウム溶液の添加により塩基性にし
た。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄し、有機層を
乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで真空で濃縮した。残分
を、溶出液としてメタノール：ジクロロメタン：水酸化
アンモニウム（１０：８９：１）を用いるメルク２３０
−４００メッシュシリカゲル（１０ｇ）上のクロマトグ
ラフィーにかけてベンゾイミダゾール（７２ｍｇ）を油
状物質として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．７０（ｄ， ３Ｈ），
１．４０（ｓ， ３Ｈ），２．４０（ｄ， ２Ｈ），２．
５０（ｓ， ２Ｈ），２．９０（ｍ， １Ｈ），３．５０
（ｄ， １Ｈ），３．６０（ｄ， １Ｈ），７．２０−
７．４０（ｍ， ７Ｈ）および７．５０−７．６０
（ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３２０．
８；Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３＋Ｈ理論値３２０．５．
−ベンジル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール 蟻酸（１１ｍＬ）中のトランス−（±）−Ｎ−［２−ア
ミノ−５−（１−ベンジル−３，４−ジメチル−４−ピ
ペリジニル）フェニル］ホルムアミド（調製例１４、９
８ｍｇ、０．２９ミリモル）の溶液を、６時間還流し、
２Ｎの水酸化ナトリウム溶液の添加により塩基性にし
た。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄し、有機層を
乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで真空で濃縮した。残分
を、溶出液としてメタノール：ジクロロメタン：水酸化
アンモニウム（１０：８９：１）を用いるメルク２３０
−４００メッシュシリカゲル（１０ｇ）上のクロマトグ
ラフィーにかけてベンゾイミダゾール（７２ｍｇ）を油
状物質として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．７０（ｄ， ３Ｈ），
１．４０（ｓ， ３Ｈ），２．４０（ｄ， ２Ｈ），２．
５０（ｓ， ２Ｈ），２．９０（ｍ， １Ｈ），３．５０
（ｄ， １Ｈ），３．６０（ｄ， １Ｈ），７．２０−
７．４０（ｍ， ７Ｈ）および７．５０−７．６０
（ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３２０．
８；Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３＋Ｈ理論値３２０．５．
【０１１７】実施例２０：トランス−（±）−５−［１
−（２−プロポキシエチル）−３，４−ジメチル−４−
ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のトランス
−（±）−５−（３，４−ジメチル−４−ピペリジニ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（調製例１５、３０ｍ
ｇ、０．１３ミリモル）の溶液を、２−クロロエチルプ
ロピルエーテル（１７ｍｇ、０．１４ミリモル）次いで
重炭酸ナトリウム（２５ｍｇ、０．３ミリモル）および
触媒量の沃化ナトリウムで処理した。混合物を６０℃で
６時間加熱した。反応混合物を、重炭酸ナトリウム溶液
（１０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１０ｍＬ）に分
配した。分離した有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真
空で濃縮した。標記化合物を、２２０ｎｍでのＵＶ検
出；溶出液アセトニトリル：０．１Ｍ水性酢酸アンモニ
ウム（３０：７０から９５：５を１０分かけて）を用い
るフェノメネックスマゼランTMカラム１５０ｍｍｘ２１
ｍｍ；流速２０ｍＬ分− １による調製用ＨＰＬＣにより
精製した。 ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３１６．
３；Ｃ１９Ｈ２９Ｎ３Ｏ＋Ｈ理論値３１６．５．
−（２−プロポキシエチル）−３，４−ジメチル−４−
ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のトランス
−（±）−５−（３，４−ジメチル−４−ピペリジニ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（調製例１５、３０ｍ
ｇ、０．１３ミリモル）の溶液を、２−クロロエチルプ
ロピルエーテル（１７ｍｇ、０．１４ミリモル）次いで
重炭酸ナトリウム（２５ｍｇ、０．３ミリモル）および
触媒量の沃化ナトリウムで処理した。混合物を６０℃で
６時間加熱した。反応混合物を、重炭酸ナトリウム溶液
（１０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１０ｍＬ）に分
配した。分離した有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真
空で濃縮した。標記化合物を、２２０ｎｍでのＵＶ検
出；溶出液アセトニトリル：０．１Ｍ水性酢酸アンモニ
ウム（３０：７０から９５：５を１０分かけて）を用い
るフェノメネックスマゼランTMカラム１５０ｍｍｘ２１
ｍｍ；流速２０ｍＬ分− １による調製用ＨＰＬＣにより
精製した。 ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３１６．
３；Ｃ１９Ｈ２９Ｎ３Ｏ＋Ｈ理論値３１６．５．
【０１１８】実施例２１：トランス−（±）−５−［１
−（５−メチルヘキシル）−３，４−ジメチル−４−ピ
ペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のトランス
−（±）−５−（３，４−ジメチル−４−ピペリジニ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（調製例１５、３０ｍ
ｇ、０．１３ミリモル）の溶液を、１−ブロモ−５−メ
チルヘキサン（２５ｍｇ、０．１４ミリモル）続いて重
炭酸ナトリウム（２５ｍｇ、０．３ミリモル）で処理し
た。反応物を６０℃に６時間加熱した。反応物を、飽和
重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）およびジエチルエー
テル（１０ｍＬ）に分配した。分離した有機相を乾燥し
（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空での蒸発により除去し
た。標記化合物を、２２０ｎｍでのＵＶ検出；溶出液ア
セトニトリル：０．１Ｍ水性酢酸アンモニウム（３０：
７０から９５：５を１０分かけて）を用いるフェノメネ
ックスマゼランTMカラム１５０ｍｍｘ２１ｍｍ；流速２
０ｍＬ分−１による調製用ＨＰＬＣにより精製した。 ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３２８．
３；Ｃ２１Ｈ３３Ｎ３＋Ｈ理論値３２８．５．
−（５−メチルヘキシル）−３，４−ジメチル−４−ピ
ペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のトランス
−（±）−５−（３，４−ジメチル−４−ピペリジニ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（調製例１５、３０ｍ
ｇ、０．１３ミリモル）の溶液を、１−ブロモ−５−メ
チルヘキサン（２５ｍｇ、０．１４ミリモル）続いて重
炭酸ナトリウム（２５ｍｇ、０．３ミリモル）で処理し
た。反応物を６０℃に６時間加熱した。反応物を、飽和
重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）およびジエチルエー
テル（１０ｍＬ）に分配した。分離した有機相を乾燥し
（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空での蒸発により除去し
た。標記化合物を、２２０ｎｍでのＵＶ検出；溶出液ア
セトニトリル：０．１Ｍ水性酢酸アンモニウム（３０：
７０から９５：５を１０分かけて）を用いるフェノメネ
ックスマゼランTMカラム１５０ｍｍｘ２１ｍｍ；流速２
０ｍＬ分−１による調製用ＨＰＬＣにより精製した。 ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３２８．
３；Ｃ２１Ｈ３３Ｎ３＋Ｈ理論値３２８．５．
【０１１９】実施例２２：トランス−（±）−２−（ジ
フルオロメチル）−５−（１−ベンジル−３，４−ジメ
チル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ジフルオロ酢酸中のトランス−（±）−４−（１−ベン
ジル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−１，２
−ベンゼンジアミン（調製例１６、２．００ｇ、６．４
６ミリモル）の溶液を、４時間還流した。反応混合物を
冷まし、水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）
で希釈した。水層が塩基性になるまで、混合物を２Ｎの
水酸化ナトリウム溶液で処理し、震盪した。有機層を分
離し、水層を酢酸エチルで抽出した（３ｘ７５ｍＬ）。
合わせた有機層を、飽和食塩水（１００ｍＬ）で１回洗
浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空で濃縮
し、褐色ゴム状物質（２．８ｇ）を得た。残分を、酢酸
エチル：ヘキサン（５０：５０）で溶出するメルク２３
０−４００メッシュシリカゲル（７５ｇ）上のクロマト
グラフィーにかけた。生成物を黄色シロップ状物質とし
て集め、真空下で固化した（２．３ｇ）。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．７５（３Ｈ， ｄ），
１．３５（３Ｈ， ｓ），３．４５（１Ｈ， ｄ），３．
６５（１Ｈ， ｄ），６．８５（１Ｈ， ｔ），７．２０
−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ， ｍ）およ
び９．８５−１０．０５（１Ｈ， ｂｒ ｓ）． ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３７
０．０；Ｃ２２Ｈ２５Ｆ２Ｎ３＋Ｈ理論値３７０．２．
フルオロメチル）−５−（１−ベンジル−３，４−ジメ
チル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ジフルオロ酢酸中のトランス−（±）−４−（１−ベン
ジル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−１，２
−ベンゼンジアミン（調製例１６、２．００ｇ、６．４
６ミリモル）の溶液を、４時間還流した。反応混合物を
冷まし、水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）
で希釈した。水層が塩基性になるまで、混合物を２Ｎの
水酸化ナトリウム溶液で処理し、震盪した。有機層を分
離し、水層を酢酸エチルで抽出した（３ｘ７５ｍＬ）。
合わせた有機層を、飽和食塩水（１００ｍＬ）で１回洗
浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空で濃縮
し、褐色ゴム状物質（２．８ｇ）を得た。残分を、酢酸
エチル：ヘキサン（５０：５０）で溶出するメルク２３
０−４００メッシュシリカゲル（７５ｇ）上のクロマト
グラフィーにかけた。生成物を黄色シロップ状物質とし
て集め、真空下で固化した（２．３ｇ）。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．７５（３Ｈ， ｄ），
１．３５（３Ｈ， ｓ），３．４５（１Ｈ， ｄ），３．
６５（１Ｈ， ｄ），６．８５（１Ｈ， ｔ），７．２０
−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ， ｍ）およ
び９．８５−１０．０５（１Ｈ， ｂｒ ｓ）． ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３７
０．０；Ｃ２２Ｈ２５Ｆ２Ｎ３＋Ｈ理論値３７０．２．
【０１２０】実施例２３：トランス−（±）−２−（ジ
フルオロメチル）−５−（１−ペンチル−３，４−ジメ
チル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール メタノール（４ｍＬ）中のトランス−（±）−２−（ジ
フルオロメチル）−５−（３，４−ジメチル−４−ピペ
リジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（調製例１７、
５０ｍｇ、０．１８ミリモル）の溶液を、０℃に冷却
し、バレルアルデヒド（１６ｍｇ、２０μＬ、０．１８
ミリモル）および水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム
（５３ｍｇ、０．２５ミリモル）で処理した。溶液を室
温に温まるままにして、１６時間攪拌した。反応混合物
を真空で濃縮し、残分を、酢酸エチル（７５ｍＬ）およ
び飽和重炭酸ナトリウム溶液（７５ｍＬ）に分配した。
有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（３ｘ５
０ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、
次いで真空で濃縮して透明なゴム状物質を得た。残分
を、酢酸エチル：ヘキサン（２０：８０）で溶出するシ
リカ（５ｇ）Ｓｅｐ−ＰａｋTM上で精製して標記化合物
を透明なガラス状物質（２９ｍｇ）として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．７０（３Ｈ， ｄ），
０．９０（３Ｈ， ｔ），１．３５（３Ｈ， ｓ），２．
５５−２．７０（２Ｈ， ｍ），２．９５（１Ｈ，
ｍ），６．８５（１Ｈ，ｔ），７．３５（１Ｈ， ｄ）
および７．４５−７．６５（２Ｈ， ｍ）． ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３５
０．１；Ｃ２０Ｈ２９Ｆ２Ｎ３＋Ｈ理論値３５０．２．
フルオロメチル）−５−（１−ペンチル−３，４−ジメ
チル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール メタノール（４ｍＬ）中のトランス−（±）−２−（ジ
フルオロメチル）−５−（３，４−ジメチル−４−ピペ
リジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（調製例１７、
５０ｍｇ、０．１８ミリモル）の溶液を、０℃に冷却
し、バレルアルデヒド（１６ｍｇ、２０μＬ、０．１８
ミリモル）および水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム
（５３ｍｇ、０．２５ミリモル）で処理した。溶液を室
温に温まるままにして、１６時間攪拌した。反応混合物
を真空で濃縮し、残分を、酢酸エチル（７５ｍＬ）およ
び飽和重炭酸ナトリウム溶液（７５ｍＬ）に分配した。
有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（３ｘ５
０ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、
次いで真空で濃縮して透明なゴム状物質を得た。残分
を、酢酸エチル：ヘキサン（２０：８０）で溶出するシ
リカ（５ｇ）Ｓｅｐ−ＰａｋTM上で精製して標記化合物
を透明なガラス状物質（２９ｍｇ）として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．７０（３Ｈ， ｄ），
０．９０（３Ｈ， ｔ），１．３５（３Ｈ， ｓ），２．
５５−２．７０（２Ｈ， ｍ），２．９５（１Ｈ，
ｍ），６．８５（１Ｈ，ｔ），７．３５（１Ｈ， ｄ）
および７．４５−７．６５（２Ｈ， ｍ）． ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３５
０．１；Ｃ２０Ｈ２９Ｆ２Ｎ３＋Ｈ理論値３５０．２．
【０１２１】実施例２４：トランス−（±）−２−（ジ
フルオロメチル）−５−［１−（２−ベンジルオキシエ
チル）−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル］−１Ｈ
−ベンゾイミダゾール メタノール（４ｍＬ）中のトランス−（±）−２−（ジ
フルオロメチル）−５−（３，４−ジメチル−４−ピペ
リジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（調製例１７、
５０ｍｇ、０．１８ミリモル）の溶液を、０℃に冷却
し、ベンジルオキシアセトアルデヒド（２７ｍｇ、０．
１８ミリモル）および水素化トリアセトキシ硼素ナトリ
ウム（５３ｍｇ、０．２５ミリモル）で処理した。溶液
を室温に温まるままにして、１６時間攪拌した。反応混
合物を真空で濃縮し、残分を、酢酸エチル（７５ｍＬ）
および飽和重炭酸ナトリウム溶液（７５ｍＬ）に分配し
た。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（３
ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）、次いで真空で濃縮して透明なゴム状物質を得
た。残分を、酢酸エチル：ヘキサン（２０：８０）で溶
出するシリカ（５ｇ）Ｓｅｐ−ＰａｋTMにより精製して
オフホワイトの固形物（３２ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．７０（３Ｈ， ｄ），
１．３５（３Ｈ， ｓ），３．６５（２Ｈ， ｔ），４．
５５（２Ｈ， ｓ），６．９０（１Ｈ， ｔ），７．２０
−７．３５（５Ｈ，ｍ）および７．４０−７．７５（３
Ｈ， ｍ）． ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４１
４．１；Ｃ２４Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ＋Ｈ理論値４１４．
２．
フルオロメチル）−５−［１−（２−ベンジルオキシエ
チル）−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル］−１Ｈ
−ベンゾイミダゾール メタノール（４ｍＬ）中のトランス−（±）−２−（ジ
フルオロメチル）−５−（３，４−ジメチル−４−ピペ
リジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（調製例１７、
５０ｍｇ、０．１８ミリモル）の溶液を、０℃に冷却
し、ベンジルオキシアセトアルデヒド（２７ｍｇ、０．
１８ミリモル）および水素化トリアセトキシ硼素ナトリ
ウム（５３ｍｇ、０．２５ミリモル）で処理した。溶液
を室温に温まるままにして、１６時間攪拌した。反応混
合物を真空で濃縮し、残分を、酢酸エチル（７５ｍＬ）
および飽和重炭酸ナトリウム溶液（７５ｍＬ）に分配し
た。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（３
ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）、次いで真空で濃縮して透明なゴム状物質を得
た。残分を、酢酸エチル：ヘキサン（２０：８０）で溶
出するシリカ（５ｇ）Ｓｅｐ−ＰａｋTMにより精製して
オフホワイトの固形物（３２ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．７０（３Ｈ， ｄ），
１．３５（３Ｈ， ｓ），３．６５（２Ｈ， ｔ），４．
５５（２Ｈ， ｓ），６．９０（１Ｈ， ｔ），７．２０
−７．３５（５Ｈ，ｍ）および７．４０−７．７５（３
Ｈ， ｍ）． ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４１
４．１；Ｃ２４Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ＋Ｈ理論値４１４．
２．
【０１２２】実施例２５：トランス−（±）−２−（ジ
フルオロメチル）−５−［１−（２−フェノキシエチ
ル）−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル］−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール メタノール（４ｍＬ）中のトランス−（±）−２−（ジ
フルオロメチル）−５−（３，４−ジメチル−４−ピペ
リジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（調製例１７、
５０ｍｇ、０．１８ミリモル）の溶液を、０℃に冷却
し、２−フェノキシアセトアルデヒド（２５ｍｇ、０．
１８ミリモル）および水素化トリアセトキシ硼素ナトリ
ウム（５３ｍｇ、０．２５ミリモル）で処理した。溶液
を室温に温まるままにして、１６時間攪拌した。反応混
合物を真空で濃縮し、残分を、酢酸エチル（７５ｍＬ）
および飽和重炭酸ナトリウム溶液（７５ｍＬ）に分配し
た。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（３
ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）、次いで真空で濃縮して透明なゴム状物質を得
た。残分を、酢酸エチル：ヘキサン（２０：８０）で溶
出するシリカ（５ｇ）Ｓｅｐ−ＰａｋTMにより精製して
標記化合物を白色固形物（１９ｍｇ）として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．７５（３Ｈ， ｄ），
１．３５（３Ｈ， ｓ），４．１０（２Ｈ， ｔ），６．
８５（１Ｈ， ｔ），６．８０−６．９５（２Ｈ，
ｍ），７．２５−７．５５（５Ｈ， ｍ）および７．７
５（１Ｈ， ｍ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４００．
１；Ｃ２３Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ＋Ｈ理論値４００．２．
フルオロメチル）−５−［１−（２−フェノキシエチ
ル）−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル］−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール メタノール（４ｍＬ）中のトランス−（±）−２−（ジ
フルオロメチル）−５−（３，４−ジメチル−４−ピペ
リジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（調製例１７、
５０ｍｇ、０．１８ミリモル）の溶液を、０℃に冷却
し、２−フェノキシアセトアルデヒド（２５ｍｇ、０．
１８ミリモル）および水素化トリアセトキシ硼素ナトリ
ウム（５３ｍｇ、０．２５ミリモル）で処理した。溶液
を室温に温まるままにして、１６時間攪拌した。反応混
合物を真空で濃縮し、残分を、酢酸エチル（７５ｍＬ）
および飽和重炭酸ナトリウム溶液（７５ｍＬ）に分配し
た。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（３
ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）、次いで真空で濃縮して透明なゴム状物質を得
た。残分を、酢酸エチル：ヘキサン（２０：８０）で溶
出するシリカ（５ｇ）Ｓｅｐ−ＰａｋTMにより精製して
標記化合物を白色固形物（１９ｍｇ）として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．７５（３Ｈ， ｄ），
１．３５（３Ｈ， ｓ），４．１０（２Ｈ， ｔ），６．
８５（１Ｈ， ｔ），６．８０−６．９５（２Ｈ，
ｍ），７．２５−７．５５（５Ｈ， ｍ）および７．７
５（１Ｈ， ｍ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４００．
１；Ｃ２３Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ＋Ｈ理論値４００．２．
【０１２３】実施例２６：トランス−（±）−２−（ジ
フルオロメチル）−５−［１−（３−フェノキシプロピ
ル）−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル］−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール メタノール（４ｍＬ）中のトランス−（±）−２−（ジ
フルオロメチル）−５−（３，４−ジメチル−４−ピペ
リジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（調製例１７、
５０ｍｇ、０．１８ミリモル）の溶液を、０℃に冷却
し、３−フェノキシプロパナール（２７ｍｇ、０．１８
ミリモル）および水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム
（５３ｍｇ、０．２５ミリモル）で処理した。溶液を室
温に温め、１６時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮
し、残分を、酢酸エチル（７５ｍＬ）および飽和重炭酸
ナトリウム溶液（７５ｍＬ）に分配した。有機層を分離
し、水層を酢酸エチルで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。合
わせた有機層を乾燥し（Ｎａ ２ＳＯ４）、次いで真空で
濃縮して透明なゴム状物質を得た。残分を、酢酸エチ
ル：ヘキサン（２０：８０）で溶出するシリカ（５ｇ）
Ｓｅｐ−ＰａｋTMにより精製して標記化合物をオフホワ
イトのゴム状物質（２０ｍｇ）として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．７５（３Ｈ， ｄ），
１．３５（３Ｈ， ｓ），４．０５（２Ｈ， ｔ），６．
９０（１Ｈ， ｔ），６．８５−６．９５（３Ｈ， ｍ）
および７．２０−７．４０（４Ｈ， ｍ）． ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４１
４．１；Ｃ２４Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ＋Ｈ理論値４１４．
２．
フルオロメチル）−５−［１−（３−フェノキシプロピ
ル）−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル］−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール メタノール（４ｍＬ）中のトランス−（±）−２−（ジ
フルオロメチル）−５−（３，４−ジメチル−４−ピペ
リジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（調製例１７、
５０ｍｇ、０．１８ミリモル）の溶液を、０℃に冷却
し、３−フェノキシプロパナール（２７ｍｇ、０．１８
ミリモル）および水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム
（５３ｍｇ、０．２５ミリモル）で処理した。溶液を室
温に温め、１６時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮
し、残分を、酢酸エチル（７５ｍＬ）および飽和重炭酸
ナトリウム溶液（７５ｍＬ）に分配した。有機層を分離
し、水層を酢酸エチルで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。合
わせた有機層を乾燥し（Ｎａ ２ＳＯ４）、次いで真空で
濃縮して透明なゴム状物質を得た。残分を、酢酸エチ
ル：ヘキサン（２０：８０）で溶出するシリカ（５ｇ）
Ｓｅｐ−ＰａｋTMにより精製して標記化合物をオフホワ
イトのゴム状物質（２０ｍｇ）として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．７５（３Ｈ， ｄ），
１．３５（３Ｈ， ｓ），４．０５（２Ｈ， ｔ），６．
９０（１Ｈ， ｔ），６．８５−６．９５（３Ｈ， ｍ）
および７．２０−７．４０（４Ｈ， ｍ）． ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４１
４．１；Ｃ２４Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ＋Ｈ理論値４１４．
２．
【０１２４】実施例２７：トランス−（±）−２−（ジ
フルオロメチル）−５−［１−（４−メチルフェネチ
ル）−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル］−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール メタノール（４ｍＬ）中のトランス−（±）−２−（ジ
フルオロメチル）−５−（３，４−ジメチル−４−ピペ
リジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（調製例１７、
５０ｍｇ、０．１８ミリモル）の溶液を、０℃に冷却
し、２−（４−メチルフェニル）−アセトアルデヒド
（２４ｍｇ、０．１８ミリモル）および水素化トリアセ
トキシ硼素ナトリウム（５３ｍｇ、０．２５ミリモル）
で処理した。溶液を室温に温まるままにして、１６時間
攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残分を、酢酸エ
チル（７５ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（７
５ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチ
ルで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥
し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで真空で濃縮して透明なゴム
状物質を得た。残分を、酢酸エチル：ヘキサン（２０：
８０）で溶出するシリカ（５ｇ）Ｓｅｐ−ＰａｋTMによ
り精製して標記化合物を淡褐色ゴム状物質（１６ｍｇ）
として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．７５（３Ｈ， ｄ），
１．３５（３Ｈ， ｓ），２．３５（３Ｈ， ｓ），２．
９５（１Ｈ， ｍ），６．９０（１Ｈ， ｔ），６．９５
−７．０５（３Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ， ｍ）およ
び７．７５（１Ｈ， ｍ）． ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３９
８．１；Ｃ２４Ｈ２９Ｆ２Ｎ３＋Ｈ理論値３９８．２．
フルオロメチル）−５−［１−（４−メチルフェネチ
ル）−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル］−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール メタノール（４ｍＬ）中のトランス−（±）−２−（ジ
フルオロメチル）−５−（３，４−ジメチル−４−ピペ
リジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（調製例１７、
５０ｍｇ、０．１８ミリモル）の溶液を、０℃に冷却
し、２−（４−メチルフェニル）−アセトアルデヒド
（２４ｍｇ、０．１８ミリモル）および水素化トリアセ
トキシ硼素ナトリウム（５３ｍｇ、０．２５ミリモル）
で処理した。溶液を室温に温まるままにして、１６時間
攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残分を、酢酸エ
チル（７５ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（７
５ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチ
ルで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥
し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで真空で濃縮して透明なゴム
状物質を得た。残分を、酢酸エチル：ヘキサン（２０：
８０）で溶出するシリカ（５ｇ）Ｓｅｐ−ＰａｋTMによ
り精製して標記化合物を淡褐色ゴム状物質（１６ｍｇ）
として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．７５（３Ｈ， ｄ），
１．３５（３Ｈ， ｓ），２．３５（３Ｈ， ｓ），２．
９５（１Ｈ， ｍ），６．９０（１Ｈ， ｔ），６．９５
−７．０５（３Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ， ｍ）およ
び７．７５（１Ｈ， ｍ）． ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３９
８．１；Ｃ２４Ｈ２９Ｆ２Ｎ３＋Ｈ理論値３９８．２．
【０１２５】実施例２８：トランス−（±）−２−メチ
ル−６−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペ
リジニル）−１，３−ベンゾオキサゾール キシレン類（１０ｍＬ）中のトランス−（±）−２−ア
ミノ−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピ
ペリジニル）フェノール（調製例１９、１９４ｍｇ、
０．６３７ミリモル）、トリエチルアミン（９８μＬ、
０．７０１ミリモル）および塩化アセチル（５０μＬ、
０．７０１ミリモル）の攪拌溶液に、ｐ−トルエンスル
ホン酸ピリジニウム（８０ｍｇ、０．３１９ミリモル）
を加え、反応混合物を一晩加熱還流した。冷却後、反応
混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽
出した（３ｘ１００ｍＬ）。合わせた抽出液を乾燥し
（Ｎａ ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を
得、酢酸エチル：ジクロロメタン：水酸化アンモニウム
の勾配（１５０：３４９：１から２００：２９９：１）
で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製
して標記化合物（１１７ｍｇ）を淡黄色油状物質として
得た。 ＮＭＲ δＨ（４００ ＭＨｚ， Ｃ６Ｄ６）（遊離塩基
から選ばれたデータ）：０．８６（ｍ， ６Ｈ），１．
１９（ｓ， ３Ｈ），１．２１−１．３４（ｍ，７
Ｈ），１．４３（ｍ， ２Ｈ），１．７８（ｍ， １
Ｈ），２．０８（ｓ， ３Ｈ），２．０９−２．３５
（ｍ， ４Ｈ），２．４５（ｍ， ２Ｈ），２．６８
（ｍ， １Ｈ），７．０６（ｄｄ， １Ｈ），７．２８
（ｄ， １Ｈ）および７．６１（ｄ， １Ｈ）． ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３２９．３；Ｃ
２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ＋Ｈ理論値３２９．３．
ル−６−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペ
リジニル）−１，３−ベンゾオキサゾール キシレン類（１０ｍＬ）中のトランス−（±）−２−ア
ミノ−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピ
ペリジニル）フェノール（調製例１９、１９４ｍｇ、
０．６３７ミリモル）、トリエチルアミン（９８μＬ、
０．７０１ミリモル）および塩化アセチル（５０μＬ、
０．７０１ミリモル）の攪拌溶液に、ｐ−トルエンスル
ホン酸ピリジニウム（８０ｍｇ、０．３１９ミリモル）
を加え、反応混合物を一晩加熱還流した。冷却後、反応
混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽
出した（３ｘ１００ｍＬ）。合わせた抽出液を乾燥し
（Ｎａ ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を
得、酢酸エチル：ジクロロメタン：水酸化アンモニウム
の勾配（１５０：３４９：１から２００：２９９：１）
で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製
して標記化合物（１１７ｍｇ）を淡黄色油状物質として
得た。 ＮＭＲ δＨ（４００ ＭＨｚ， Ｃ６Ｄ６）（遊離塩基
から選ばれたデータ）：０．８６（ｍ， ６Ｈ），１．
１９（ｓ， ３Ｈ），１．２１−１．３４（ｍ，７
Ｈ），１．４３（ｍ， ２Ｈ），１．７８（ｍ， １
Ｈ），２．０８（ｓ， ３Ｈ），２．０９−２．３５
（ｍ， ４Ｈ），２．４５（ｍ， ２Ｈ），２．６８
（ｍ， １Ｈ），７．０６（ｄｄ， １Ｈ），７．２８
（ｄ， １Ｈ）および７．６１（ｄ， １Ｈ）． ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３２９．３；Ｃ
２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ＋Ｈ理論値３２９．３．
【０１２６】実施例２９：トランス−（±）−６−（１
−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−
１，３−ベンゾオキサゾール キシレン類（１０ｍＬ）中のトランス−（±）−２−ア
ミノ−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピ
ペリジニル）フェノール（調製例１９、１０９ｍｇ、
０．３５８ミリモル）、トリエチルアミン（５５μＬ、
０．３９４ミリモル）およびオルト蟻酸トリエチル（６
６μＬ、０．３９４ミリモル）の攪拌溶液に、ｐ−トル
エンスルホン酸ピリジニウム（５ｍｇ、２μモル）を加
え、反応混合物を一晩加熱還流した。冷却後、反応混合
物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し
た（３ｘ１００ｍＬ）。合わせた抽出液を乾燥し（Ｎａ
２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、水
酸化アンモニウム：メタノール：ジクロロメタン（１：
１０：４８９）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィ
ーを介して精製して標記化合物（７６ｍｇ）を淡黄色油
状物質として得た。 ＮＭＲ δＨ（４００ ＭＨｚ， Ｃ６Ｄ６）（遊離塩基
から選ばれたデータ）：０．７９（ｄ， ３Ｈ），０．
８６（ｔ， ３Ｈ），１．１５（ｓ， ３Ｈ），１．２３
−１．３３（ｍ， ７Ｈ），１．４６（ｍ， ２Ｈ），
１．７５（ｍ， １Ｈ），２．０６−２．３１（ｍ， ４
Ｈ），２．３９（ｍ， ２Ｈ），２．６６（ｍ， １
Ｈ），７．０２（ｄｄ， １Ｈ），７．２９（ｍ， ２
Ｈ）および７．６６（ｄ， １Ｈ）． ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３１５．３；Ｃ
２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ＋Ｈ理論値３１５．２
−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−
１，３−ベンゾオキサゾール キシレン類（１０ｍＬ）中のトランス−（±）−２−ア
ミノ−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピ
ペリジニル）フェノール（調製例１９、１０９ｍｇ、
０．３５８ミリモル）、トリエチルアミン（５５μＬ、
０．３９４ミリモル）およびオルト蟻酸トリエチル（６
６μＬ、０．３９４ミリモル）の攪拌溶液に、ｐ−トル
エンスルホン酸ピリジニウム（５ｍｇ、２μモル）を加
え、反応混合物を一晩加熱還流した。冷却後、反応混合
物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し
た（３ｘ１００ｍＬ）。合わせた抽出液を乾燥し（Ｎａ
２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、水
酸化アンモニウム：メタノール：ジクロロメタン（１：
１０：４８９）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィ
ーを介して精製して標記化合物（７６ｍｇ）を淡黄色油
状物質として得た。 ＮＭＲ δＨ（４００ ＭＨｚ， Ｃ６Ｄ６）（遊離塩基
から選ばれたデータ）：０．７９（ｄ， ３Ｈ），０．
８６（ｔ， ３Ｈ），１．１５（ｓ， ３Ｈ），１．２３
−１．３３（ｍ， ７Ｈ），１．４６（ｍ， ２Ｈ），
１．７５（ｍ， １Ｈ），２．０６−２．３１（ｍ， ４
Ｈ），２．３９（ｍ， ２Ｈ），２．６６（ｍ， １
Ｈ），７．０２（ｄｄ， １Ｈ），７．２９（ｍ， ２
Ｈ）および７．６６（ｄ， １Ｈ）． ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３１５．３；Ｃ
２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ＋Ｈ理論値３１５．２
【０１２７】実施例３０：トランス−（±）−２−エチ
ル−６−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペ
リジニル）−１，３−ベンゾオキサゾール キシレン類（１０ｍＬ）中のトランス−（±）−２−ア
ミノ−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピ
ペリジニル）フェノール（調製例１９、１４５ｍｇ、
０．４７６ミリモル）、トリエチルアミン（７３μＬ、
０．５２４ミリモル）および塩化プロピオニル（４６μ
Ｌ、０．５２４ミリモル）の攪拌溶液に、ｐ−トルエン
スルホン酸ピリジニウム（４ｍｇ、２μモル）を加え、
反応混合物を１２０時間加熱還流した。冷却後、反応混
合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出
した（３ｘ１００ｍＬ）。合わせた抽出液を乾燥し（Ｎ
ａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、
水酸化アンモニウム：メタノール：ジクロロメタン
（１：１０：４８９）で溶出するシリカゲルクロマトグ
ラフィーを介して精製して標記化合物（８９ｍｇ）を淡
黄色油状物質として得た。 ＮＭＲ δＨ（４００ ＭＨｚ， Ｃ６Ｄ６）（遊離塩基
から選ばれたデータ）：０．８５（ｍ， ６Ｈ），１．
１２（ｔ， ３Ｈ），１．２０（ｓ， ３Ｈ），１．２２
−１．３６（ｍ， ７Ｈ），１．４４（ｍ， ２Ｈ），
１．７９（ｍ， １Ｈ），２．０９−２．３６（ｍ， ４
Ｈ），２．４５（ｍ， ２Ｈ），２．５２（ｑ， ２
Ｈ），２．６９（ｍ， １Ｈ），７．０４（ｄｄ， １
Ｈ），７．３０（ｄ， １Ｈ）および７．６４（ｄ， １
Ｈ）． ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３４３．３；Ｃ
２１Ｈ３４Ｎ２Ｏ＋Ｈ理論値３４３．３
ル−６−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペ
リジニル）−１，３−ベンゾオキサゾール キシレン類（１０ｍＬ）中のトランス−（±）−２−ア
ミノ−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピ
ペリジニル）フェノール（調製例１９、１４５ｍｇ、
０．４７６ミリモル）、トリエチルアミン（７３μＬ、
０．５２４ミリモル）および塩化プロピオニル（４６μ
Ｌ、０．５２４ミリモル）の攪拌溶液に、ｐ−トルエン
スルホン酸ピリジニウム（４ｍｇ、２μモル）を加え、
反応混合物を１２０時間加熱還流した。冷却後、反応混
合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出
した（３ｘ１００ｍＬ）。合わせた抽出液を乾燥し（Ｎ
ａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、
水酸化アンモニウム：メタノール：ジクロロメタン
（１：１０：４８９）で溶出するシリカゲルクロマトグ
ラフィーを介して精製して標記化合物（８９ｍｇ）を淡
黄色油状物質として得た。 ＮＭＲ δＨ（４００ ＭＨｚ， Ｃ６Ｄ６）（遊離塩基
から選ばれたデータ）：０．８５（ｍ， ６Ｈ），１．
１２（ｔ， ３Ｈ），１．２０（ｓ， ３Ｈ），１．２２
−１．３６（ｍ， ７Ｈ），１．４４（ｍ， ２Ｈ），
１．７９（ｍ， １Ｈ），２．０９−２．３６（ｍ， ４
Ｈ），２．４５（ｍ， ２Ｈ），２．５２（ｑ， ２
Ｈ），２．６９（ｍ， １Ｈ），７．０４（ｄｄ， １
Ｈ），７．３０（ｄ， １Ｈ）および７．６４（ｄ， １
Ｈ）． ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３４３．３；Ｃ
２１Ｈ３４Ｎ２Ｏ＋Ｈ理論値３４３．３
【０１２８】実施例３１：トランス−（±）−６−（１
−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のトランス
−（±）−２−アミノ−５−（１−ヘキシル−３，４−
ジメチル−４−ピペリジニル）フェノール（調製例１
９、１８３ｍｇ、０．６０１ミリモル）の攪拌溶液に、
１，１´−カルボニルジイミダゾール（１０７ｍｇ、
０．６６１ミリモル）を加え、反応混合物を室温で２時
間攪拌した。反応混合物を、飽和水性重炭酸ナトリウム
（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した
（３ｘ１００ｍＬ）。合わせた抽出液を食塩水（１００
ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次
いで真空で濃縮して粗生成物を得、メタノール：ジクロ
ロメタン：水酸化アンモニウムの勾配（１０：４８９：
１から１５：４８４：１）で溶出するシリカゲルクロマ
トグラフィーを介して精製して標記化合物（８２ｍｇ）
を淡黄色油状物質として得た。 ＮＭＲ δＨ（４００ ＭＨｚ， Ｃ６Ｄ６）（遊離塩基
から選ばれたデータ）：０．８１（ｄ， ３Ｈ），０．
８５（ｔ， ３Ｈ），１．１０（ｓ， ３Ｈ），１．２３
−１．３０（ｍ， ７Ｈ），１．４４（ｍ， ２Ｈ），
１．６７（ｍ， １Ｈ），２．０７−２．４５（ｍ， ６
Ｈ），２．７２（ｍ， １Ｈ），６．６２（ｄ， １
Ｈ），６．７６（ｄｄ， １Ｈ），６．９０（ｄ， １
Ｈ）および８．１５（ｂｒ ｓ， １Ｈ）． ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３３１．３；Ｃ
２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ＋Ｈ理論値３３１．２．
−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のトランス
−（±）−２−アミノ−５−（１−ヘキシル−３，４−
ジメチル−４−ピペリジニル）フェノール（調製例１
９、１８３ｍｇ、０．６０１ミリモル）の攪拌溶液に、
１，１´−カルボニルジイミダゾール（１０７ｍｇ、
０．６６１ミリモル）を加え、反応混合物を室温で２時
間攪拌した。反応混合物を、飽和水性重炭酸ナトリウム
（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した
（３ｘ１００ｍＬ）。合わせた抽出液を食塩水（１００
ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次
いで真空で濃縮して粗生成物を得、メタノール：ジクロ
ロメタン：水酸化アンモニウムの勾配（１０：４８９：
１から１５：４８４：１）で溶出するシリカゲルクロマ
トグラフィーを介して精製して標記化合物（８２ｍｇ）
を淡黄色油状物質として得た。 ＮＭＲ δＨ（４００ ＭＨｚ， Ｃ６Ｄ６）（遊離塩基
から選ばれたデータ）：０．８１（ｄ， ３Ｈ），０．
８５（ｔ， ３Ｈ），１．１０（ｓ， ３Ｈ），１．２３
−１．３０（ｍ， ７Ｈ），１．４４（ｍ， ２Ｈ），
１．６７（ｍ， １Ｈ），２．０７−２．４５（ｍ， ６
Ｈ），２．７２（ｍ， １Ｈ），６．６２（ｄ， １
Ｈ），６．７６（ｄｄ， １Ｈ），６．９０（ｄ， １
Ｈ）および８．１５（ｂｒ ｓ， １Ｈ）． ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３３１．３；Ｃ
２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ＋Ｈ理論値３３１．２．
【０１２９】出発物質の調製
調製例１：トランス−（±）−Ｎ−［３−（１−ヘキシ
ル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−フェニ
ル］アセトアミド ジクロロメタン（５６ｍＬ）およびトリエチルアミン
（１４ｍＬ）中のトランス−（±）−３−（１−ヘキシ
ル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）アニリン
（調製例２３、２．０ｇ、６．９３ミリモル）の攪拌溶
液に、塩化アセチル（０．９８８ｍＬ、１．０９ｇ、１
３．９ミリモル）を滴下した。濁ったオレンジ色の混合
液を、室温で６０時間攪拌し、反応液を、飽和重炭酸ナ
トリウム溶液（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（１０
０ｍＬ）に分配した。有機相を食塩水（５０ｍＬ）で洗
浄し、両方の水相をジクロロメタンで抽出した。合わせ
た有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで真空で濃縮し
た。粗製残分を、溶出液として酢酸エチル：ジオキサン
中の０．５Ｎのアンモニア（９８：２）を用いメルク２
３０−４００メッシュシリカゲル（２５ｇ）上のクロマ
トグラフィーにかけてアミド（２．３０ｇ）をオレンジ
色の油状物質として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（選ばれ
たデータ）：０．８０（３Ｈ， ｄ）， ０．９０（３
Ｈ， ｔ），２．１５（３Ｈ， ｓ）および７．０−７．
４（４Ｈ， ｍ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３３１．
６；Ｃ２１Ｈ３４Ｎ２Ｏ＋Ｈ理論値３３１．３．
ル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−フェニ
ル］アセトアミド ジクロロメタン（５６ｍＬ）およびトリエチルアミン
（１４ｍＬ）中のトランス−（±）−３−（１−ヘキシ
ル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）アニリン
（調製例２３、２．０ｇ、６．９３ミリモル）の攪拌溶
液に、塩化アセチル（０．９８８ｍＬ、１．０９ｇ、１
３．９ミリモル）を滴下した。濁ったオレンジ色の混合
液を、室温で６０時間攪拌し、反応液を、飽和重炭酸ナ
トリウム溶液（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（１０
０ｍＬ）に分配した。有機相を食塩水（５０ｍＬ）で洗
浄し、両方の水相をジクロロメタンで抽出した。合わせ
た有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで真空で濃縮し
た。粗製残分を、溶出液として酢酸エチル：ジオキサン
中の０．５Ｎのアンモニア（９８：２）を用いメルク２
３０−４００メッシュシリカゲル（２５ｇ）上のクロマ
トグラフィーにかけてアミド（２．３０ｇ）をオレンジ
色の油状物質として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（選ばれ
たデータ）：０．８０（３Ｈ， ｄ）， ０．９０（３
Ｈ， ｔ），２．１５（３Ｈ， ｓ）および７．０−７．
４（４Ｈ， ｍ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３３１．
６；Ｃ２１Ｈ３４Ｎ２Ｏ＋Ｈ理論値３３１．３．
【０１３０】調製例２：トランス−（±）−Ｎ−［２−
ニトロ−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−
ピペリジニル）フェニル］アセトアミド 氷浴内で冷却した乾燥アセトニトリル（４５ｍＬ）中の
トランス−（±）−Ｎ−［３−（１−ヘキシル−３，４
−ジメチル−４−ピペリジニル）−フェニル］アセトア
ミド（調製例１、２．２９ｇ、６．９３ミリモル）の溶
液に、テトラフルオロ硼酸ニトロニウム（１．１ｇ、
７．６２ミリモル）を少しずつ加えた。反応物を４５分
間攪拌した処、ＴＬＣ（シリカプレートを酢酸エチルで
溶出した）は、出発物質が残存することを示した。更に
テトラフルオロ硼酸ニトロニウム（０．５５ｇ、３．８
１ミリモル）を加え、反応物を更に３０分間攪拌し、こ
の工程をもう一度繰り返した（合計で２当量）。混合物
を、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に
注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相
を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、両方の分離した水相を
酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を
乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで真空で濃縮した。粗製残
分を、溶出液として酢酸エチルを用いメルク２３０−４
００メッシュシリカゲル（２５ｇ）上でクロマトグラフ
ィーにかけてニトロフェニルアセトアミド（１．４３
ｇ）をオレンジ色の半固形物として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（選ばれ
たデータ）：０．８０（３Ｈ， ｄ）， ０．９０（３
Ｈ， ｔ），１．３０（３Ｈ， ｓ），２．３０（３Ｈ，
ｓ），７．１（１Ｈ， ｄ），８．１５（１Ｈ，
ｄ），８．８０（１Ｈ，ｓ）および１０．４（１Ｈ，
ｂｒ ｓ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３７６．
９；Ｃ２１Ｈ３３Ｎ３Ｏ３＋Ｈ理論値３７６．６．
ニトロ−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−
ピペリジニル）フェニル］アセトアミド 氷浴内で冷却した乾燥アセトニトリル（４５ｍＬ）中の
トランス−（±）−Ｎ−［３−（１−ヘキシル−３，４
−ジメチル−４−ピペリジニル）−フェニル］アセトア
ミド（調製例１、２．２９ｇ、６．９３ミリモル）の溶
液に、テトラフルオロ硼酸ニトロニウム（１．１ｇ、
７．６２ミリモル）を少しずつ加えた。反応物を４５分
間攪拌した処、ＴＬＣ（シリカプレートを酢酸エチルで
溶出した）は、出発物質が残存することを示した。更に
テトラフルオロ硼酸ニトロニウム（０．５５ｇ、３．８
１ミリモル）を加え、反応物を更に３０分間攪拌し、こ
の工程をもう一度繰り返した（合計で２当量）。混合物
を、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に
注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相
を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、両方の分離した水相を
酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を
乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで真空で濃縮した。粗製残
分を、溶出液として酢酸エチルを用いメルク２３０−４
００メッシュシリカゲル（２５ｇ）上でクロマトグラフ
ィーにかけてニトロフェニルアセトアミド（１．４３
ｇ）をオレンジ色の半固形物として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（選ばれ
たデータ）：０．８０（３Ｈ， ｄ）， ０．９０（３
Ｈ， ｔ），１．３０（３Ｈ， ｓ），２．３０（３Ｈ，
ｓ），７．１（１Ｈ， ｄ），８．１５（１Ｈ，
ｄ），８．８０（１Ｈ，ｓ）および１０．４（１Ｈ，
ｂｒ ｓ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３７６．
９；Ｃ２１Ｈ３３Ｎ３Ｏ３＋Ｈ理論値３７６．６．
【０１３１】調製例３：トランス−（±）−Ｎ−［２−
アミノ−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−
ピペリジニル）フェニル］アセトアミド メタノール（３４ｍＬ）中のトランス−（±）−Ｎ−
［２−ニトロ−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル
−４−ピペリジニル）−フェニル］アセトアミド（調製
例２、１．４３ｇ、３．８１ミリモル）および炭素担持
１０％パラジウム（１７５ｍｇ）の溶液を、ボンベ内で
４１５ｋＰａおよび室温で４８時間水素化に供した。混
合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して粗製アセトアミド
（１．４ｇ）を黄色の半固形物として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（選ばれ
たデータ）：０．８０（３Ｈ， ｓ）， ０．９０（３
Ｈ， ｔ），２．２０（３Ｈ， ｓ）および６．７５−
７．２０（４Ｈ， ｍ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３４５．
３；Ｃ２１Ｈ３４Ｎ３Ｏ＋Ｈ理論値３４６．５．
アミノ−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−
ピペリジニル）フェニル］アセトアミド メタノール（３４ｍＬ）中のトランス−（±）−Ｎ−
［２−ニトロ−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル
−４−ピペリジニル）−フェニル］アセトアミド（調製
例２、１．４３ｇ、３．８１ミリモル）および炭素担持
１０％パラジウム（１７５ｍｇ）の溶液を、ボンベ内で
４１５ｋＰａおよび室温で４８時間水素化に供した。混
合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して粗製アセトアミド
（１．４ｇ）を黄色の半固形物として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（選ばれ
たデータ）：０．８０（３Ｈ， ｓ）， ０．９０（３
Ｈ， ｔ），２．２０（３Ｈ， ｓ）および６．７５−
７．２０（４Ｈ， ｍ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３４５．
３；Ｃ２１Ｈ３４Ｎ３Ｏ＋Ｈ理論値３４６．５．
【０１３２】調製例４：トランス−（±）−２−ニトロ
−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペリ
ジニル）アニリン クライゼンのアルカリ（５ｍＬ）（１２．６ｍＬの水中
の１７．６ｇのＫＯＨをメタノールで５０ｍＬにした）
中のトランス−（±）−Ｎ−［２−ニトロ−５−（１−
ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−フ
ェニル］アセトアミド（調製例２、１．８１ｇ、４．８
２ミリモル）の溶液を、１５分間１００℃に温めた。熱
水（５ｍＬ）を加え、混合液を更に１５分間加熱した。
反応液を冷まし、真空でメタノールを除去した。反応物
を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に分配
し、分離した水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機相を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾
燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで真空で濃縮して粗製ニトロ
アニリン（１．２３ｇ）をオレンジ色の油状物質として
得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（選ばれ
たデータ）：０．８０（３Ｈ， ｓ）， ０．９０（３
Ｈ， ｍ），６．１０（２Ｈ， ｂｒ ｓ），６．６０
（１Ｈ， ｓ），６．６５（１Ｈ， ｄ）および８．０５
（１Ｈ， ｄ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３３４．
３；Ｃ１９Ｈ３０Ｎ３Ｏ２＋Ｈ理論値３３４．５．
−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペリ
ジニル）アニリン クライゼンのアルカリ（５ｍＬ）（１２．６ｍＬの水中
の１７．６ｇのＫＯＨをメタノールで５０ｍＬにした）
中のトランス−（±）−Ｎ−［２−ニトロ−５−（１−
ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−フ
ェニル］アセトアミド（調製例２、１．８１ｇ、４．８
２ミリモル）の溶液を、１５分間１００℃に温めた。熱
水（５ｍＬ）を加え、混合液を更に１５分間加熱した。
反応液を冷まし、真空でメタノールを除去した。反応物
を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に分配
し、分離した水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機相を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾
燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで真空で濃縮して粗製ニトロ
アニリン（１．２３ｇ）をオレンジ色の油状物質として
得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（選ばれ
たデータ）：０．８０（３Ｈ， ｓ）， ０．９０（３
Ｈ， ｍ），６．１０（２Ｈ， ｂｒ ｓ），６．６０
（１Ｈ， ｓ），６．６５（１Ｈ， ｄ）および８．０５
（１Ｈ， ｄ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３３４．
３；Ｃ１９Ｈ３０Ｎ３Ｏ２＋Ｈ理論値３３４．５．
【０１３３】調製例５：トランス−（±）−４−（１−
ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−
１，２−ベンゼンジアミン エタノール（２０ｍＬ）中のトランス−（±）−２−ニ
トロ−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピ
ペリジニル）−アニリン（調製例４、１．２３ｇ、３．
６９ミリモル）および炭担持１０％パラジウム（１５１
ｍｇ）の混合物を、ボンベ内で４１５ｋＰａおよび室温
で４８時間水素化に供した。混合物をセライトRを介し
て濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を真空で濃縮して
ジアミンを暗褐色の油状物質として得た。この化合物
は、空気酸化に非常に敏感であり、不活性雰囲気下で冷
却貯蔵した。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（選ばれ
たデータ）：０．８０（３Ｈ， ｄ）， ０．９０（３
Ｈ， ｍ）および６．６５（３Ｈ， ｂｒ ｓ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３０４．
６；Ｃ１９Ｈ３３Ｎ３＋Ｈ理論値３０４．５．
ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−
１，２−ベンゼンジアミン エタノール（２０ｍＬ）中のトランス−（±）−２−ニ
トロ−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピ
ペリジニル）−アニリン（調製例４、１．２３ｇ、３．
６９ミリモル）および炭担持１０％パラジウム（１５１
ｍｇ）の混合物を、ボンベ内で４１５ｋＰａおよび室温
で４８時間水素化に供した。混合物をセライトRを介し
て濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を真空で濃縮して
ジアミンを暗褐色の油状物質として得た。この化合物
は、空気酸化に非常に敏感であり、不活性雰囲気下で冷
却貯蔵した。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（選ばれ
たデータ）：０．８０（３Ｈ， ｄ）， ０．９０（３
Ｈ， ｍ）および６．６５（３Ｈ， ｂｒ ｓ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３０４．
６；Ｃ１９Ｈ３３Ｎ３＋Ｈ理論値３０４．５．
【０１３４】調製例６：トランス−（±）−２−ヨード
−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペリ
ジニル）−アニリン 氷酢酸（５ｍＬ）中のトランス−（±）−３−（１−ヘ
キシル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）アニリ
ン（調製例２３、２７２ｍｇ、０．９４ミリモル）の溶
液に、沃素（４７８ｍｇ、１．８９ミリモル）を加え、
反応物を一晩攪拌した。泡立ちが収まるまで飽和重炭酸
ナトリウム溶液を加え、混合物を、ジクロロメタン：メ
タノール（１００ｍＬ、１０：１）で希釈した。分離し
た有機層を、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液および次に食
塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次い
で真空で濃縮した。残分を、溶出液としてジクロロメタ
ン：エタノール：水酸化アンモニウム（２００：８：
１）を用いメルク２３０−４００メッシュシリカゲル上
でクロマトグラフィーにかけてヨードアニリン（８８ｍ
ｇ）を黄色油状物質として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（選ばれ
たデータ）：０．８０（３Ｈ， ｓ）， ０．９０（３
Ｈ， ｍ），４．００（２Ｈ， ｂｒ ｓ），６．４５
（１Ｈ， ｄ），６．７０（１Ｈ， ｓ）および７．５０
（１Ｈ， ｄ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４１５．
４；Ｃ１９Ｈ３１ＩＮ２＋Ｈ理論値４１５．４．
−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペリ
ジニル）−アニリン 氷酢酸（５ｍＬ）中のトランス−（±）−３−（１−ヘ
キシル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）アニリ
ン（調製例２３、２７２ｍｇ、０．９４ミリモル）の溶
液に、沃素（４７８ｍｇ、１．８９ミリモル）を加え、
反応物を一晩攪拌した。泡立ちが収まるまで飽和重炭酸
ナトリウム溶液を加え、混合物を、ジクロロメタン：メ
タノール（１００ｍＬ、１０：１）で希釈した。分離し
た有機層を、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液および次に食
塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次い
で真空で濃縮した。残分を、溶出液としてジクロロメタ
ン：エタノール：水酸化アンモニウム（２００：８：
１）を用いメルク２３０−４００メッシュシリカゲル上
でクロマトグラフィーにかけてヨードアニリン（８８ｍ
ｇ）を黄色油状物質として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（選ばれ
たデータ）：０．８０（３Ｈ， ｓ）， ０．９０（３
Ｈ， ｍ），４．００（２Ｈ， ｂｒ ｓ），６．４５
（１Ｈ， ｄ），６．７０（１Ｈ， ｓ）および７．５０
（１Ｈ， ｄ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４１５．
４；Ｃ１９Ｈ３１ＩＮ２＋Ｈ理論値４１５．４．
【０１３５】調製例７：トランス−（±）−２−［２−
（トリメチルシリル）エチニル］−５−（１−ヘキシル
−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−アニリン トリエチルアミン（１０ｍＬ）中のトランス−（±）−
２−ヨード−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−
４−ピペリジニル）アニリン（調製例６、２７１ｍｇ、
０．６５６ミリモル）の溶液に、窒素下、室温で塩化ビ
ス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）
（２３ｍｇ、３３μモル）および沃化銅（Ｉ）（６．２
ｍｇ、３３μモル）を加えた。トリメチルシリルアセチ
レン（１２０μＬ、８４ｍｇ、０．８４ミリモル）を加
え、混合物を一晩６０℃に加熱した。冷ました反応物を
酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、セライトR床を介し
て濾過し、濾液を食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し
（ＭｇＳＯ４）、次いで真空で濃縮した。残分を、溶出
液としてジクロロメタン：エタノール：水酸化アンモニ
ウム（３００：８：１）を用いメルク２３０−４００メ
ッシュシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけてトリ
メチルシリルアニリン（２１１ｍｇ）を油状物質として
得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（選ばれ
たデータ）：０．１０（９Ｈ， ｓ），０．８０（３
Ｈ， ｓ），０．９０（３Ｈ， ｍ），４．２０（２Ｈ，
ｂｒ ｓ），６．６０（２Ｈ， ｍ）および７．２０
（１Ｈ， ｄ）． ＭＳ（ＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３８５．２；Ｃ２４Ｈ
４０Ｎ２Ｓｉ＋Ｈ理論値３８５．７．
（トリメチルシリル）エチニル］−５−（１−ヘキシル
−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−アニリン トリエチルアミン（１０ｍＬ）中のトランス−（±）−
２−ヨード−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−
４−ピペリジニル）アニリン（調製例６、２７１ｍｇ、
０．６５６ミリモル）の溶液に、窒素下、室温で塩化ビ
ス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）
（２３ｍｇ、３３μモル）および沃化銅（Ｉ）（６．２
ｍｇ、３３μモル）を加えた。トリメチルシリルアセチ
レン（１２０μＬ、８４ｍｇ、０．８４ミリモル）を加
え、混合物を一晩６０℃に加熱した。冷ました反応物を
酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、セライトR床を介し
て濾過し、濾液を食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し
（ＭｇＳＯ４）、次いで真空で濃縮した。残分を、溶出
液としてジクロロメタン：エタノール：水酸化アンモニ
ウム（３００：８：１）を用いメルク２３０−４００メ
ッシュシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけてトリ
メチルシリルアニリン（２１１ｍｇ）を油状物質として
得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（選ばれ
たデータ）：０．１０（９Ｈ， ｓ），０．８０（３
Ｈ， ｓ），０．９０（３Ｈ， ｍ），４．２０（２Ｈ，
ｂｒ ｓ），６．６０（２Ｈ， ｍ）および７．２０
（１Ｈ， ｄ）． ＭＳ（ＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３８５．２；Ｃ２４Ｈ
４０Ｎ２Ｓｉ＋Ｈ理論値３８５．７．
【０１３６】調製例８：トランス−（±）−Ｎ−［３−
（１−ベンジル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニ
ル）−フェニル］アセトアミド 窒素下、トランス−（±）−３−（１−ベンジル−３，
４−ジメチル−４−ピペリジニル）アニリン（調製例２
７、３７．４ｇ、０．１５モル）およびトリエチルアミ
ン（７０ｍＬ、０．５０モル）の攪拌溶液に、塩化アセ
チル（１７．４ｍＬ、０．２４４モル）を滴下した。反
応混合物を、室温で１２時間攪拌し、次いで、重炭酸ナ
トリウムの飽和溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、
ジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥し
（ＭｇＳＯ４）、次いで真空で濃縮して黒色油状物質
（４３ｇ）を得た。粗製油状物質を、ＣＨ２Ｃｌ２：酢
酸エチル：水酸化アンモニウムの勾配（６０：３８：２
から０：９８：２）を用いメルク２３０−４００メッシ
ュシリカゲル（１ｋｇ）上でクロマトグラフィーにかけ
てアセトアミド（２２ｇ）を褐色泡状物質として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（選ばれ
たデータ）：０．８０（ｄ， ３Ｈ），１．３０（ｓ，
３Ｈ），２．１５（ｓ， ３Ｈ），３．５０（ｍ， ２
Ｈ）および７．００−７．４０（ｍ， ９Ｈ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３３７．
１；Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ＋Ｈ理論値３３７．２．
（１−ベンジル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニ
ル）−フェニル］アセトアミド 窒素下、トランス−（±）−３−（１−ベンジル−３，
４−ジメチル−４−ピペリジニル）アニリン（調製例２
７、３７．４ｇ、０．１５モル）およびトリエチルアミ
ン（７０ｍＬ、０．５０モル）の攪拌溶液に、塩化アセ
チル（１７．４ｍＬ、０．２４４モル）を滴下した。反
応混合物を、室温で１２時間攪拌し、次いで、重炭酸ナ
トリウムの飽和溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、
ジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥し
（ＭｇＳＯ４）、次いで真空で濃縮して黒色油状物質
（４３ｇ）を得た。粗製油状物質を、ＣＨ２Ｃｌ２：酢
酸エチル：水酸化アンモニウムの勾配（６０：３８：２
から０：９８：２）を用いメルク２３０−４００メッシ
ュシリカゲル（１ｋｇ）上でクロマトグラフィーにかけ
てアセトアミド（２２ｇ）を褐色泡状物質として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（選ばれ
たデータ）：０．８０（ｄ， ３Ｈ），１．３０（ｓ，
３Ｈ），２．１５（ｓ， ３Ｈ），３．５０（ｍ， ２
Ｈ）および７．００−７．４０（ｍ， ９Ｈ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３３７．
１；Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ＋Ｈ理論値３３７．２．
【０１３７】調製例９：トランス−（±）−Ｎ−［２−
ニトロ−５−（１−ベンジル−３，４−ジメチル−４−
ピペリジニル）フェニル］アセトアミド アセトニトリル（１００ｍＬ）中のトランス−（±）−
Ｎ−［３−（１−ベンジル−３，４−ジメチル−４−ピ
ペリジニル）フェニル］アセトアミド（調製例８、３．
７ｇ、１１ミリモル）の冷却（０℃）溶液を、減圧によ
り５回脱気し、次いで、窒素雰囲気下で攪拌した。テト
ラフルオロ硼酸ニトロニウム（９５％、２．４ｇ、１
６．６ミリモル）を少しずつ加え、反応物を窒素下で２
時間攪拌した。反応物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液
（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１５０ｍＬ）
中に抽出した。分離した有機相を乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ４）、次いで真空で濃縮した。残分を、ヘキサン：酢
酸エチル：水酸化アンモニウムの勾配（５０：４９：１
から０：９９：１）を用いメルク２３０−４００メッシ
ュシリカゲル（１５０ｇ）上でクロマトグラフィーにか
けて生成物（２．２ｇ）を油状物質として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．８０（ｄ， ３Ｈ），
１．３０（ｓ， ３Ｈ），２．３０（ｓ， ３Ｈ），３．
４０（ｄ， １Ｈ），３．６０（ｄ， １Ｈ），７．１０
（ｄ， １Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ， ５Ｈ），
８．１０（ｍ， １Ｈ）および８．８０（ｍ，１Ｈ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３８４．
５；Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ３＋Ｈ理論値３８２．５．
ニトロ−５−（１−ベンジル−３，４−ジメチル−４−
ピペリジニル）フェニル］アセトアミド アセトニトリル（１００ｍＬ）中のトランス−（±）−
Ｎ−［３−（１−ベンジル−３，４−ジメチル−４−ピ
ペリジニル）フェニル］アセトアミド（調製例８、３．
７ｇ、１１ミリモル）の冷却（０℃）溶液を、減圧によ
り５回脱気し、次いで、窒素雰囲気下で攪拌した。テト
ラフルオロ硼酸ニトロニウム（９５％、２．４ｇ、１
６．６ミリモル）を少しずつ加え、反応物を窒素下で２
時間攪拌した。反応物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液
（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１５０ｍＬ）
中に抽出した。分離した有機相を乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ４）、次いで真空で濃縮した。残分を、ヘキサン：酢
酸エチル：水酸化アンモニウムの勾配（５０：４９：１
から０：９９：１）を用いメルク２３０−４００メッシ
ュシリカゲル（１５０ｇ）上でクロマトグラフィーにか
けて生成物（２．２ｇ）を油状物質として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．８０（ｄ， ３Ｈ），
１．３０（ｓ， ３Ｈ），２．３０（ｓ， ３Ｈ），３．
４０（ｄ， １Ｈ），３．６０（ｄ， １Ｈ），７．１０
（ｄ， １Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ， ５Ｈ），
８．１０（ｍ， １Ｈ）および８．８０（ｍ，１Ｈ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３８４．
５；Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ３＋Ｈ理論値３８２．５．
【０１３８】調製例１０：トランス−（±）−２−ニト
ロ−５−（１−ベンジル−３，４−ジメチル−４−ピペ
リジニル）アニリン クライゼンのアルカリ（５ｍＬ）（ＫＯＨ（１７．６
ｇ）を水（１２．６ｍＬ）に溶解しメタノールで５０ｍ
Ｌに希釈することにより調製）およびトランス−（±）
−Ｎ−［２−ニトロ−５−（１−ベンジル−３，４−ジ
メチル−４−ピペリジニル）フェニル］アセトアミド
（調製例９、２．２０ｇ、５．７７ミリモル）の混合物
を、蒸気浴により３０分間加熱した。水（５ｍＬ）を加
え、反応混合物を更に１５分間加熱した。反応物を室温
に冷まし、真空での蒸発によりメタノールを除去した。
残分を、水（１５ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ｍ
Ｌ）に分配した。有機相を、次いで、分離し、乾燥し
（Ｎａ２ＳＯ４）、真空での蒸発により溶媒を除去し
た。残分を、ヘキサン：酢酸エチル：水酸化アンモニウ
ムの勾配（４９：５０：１から０：９９：１）続いて酢
酸エチル：エタノール：水酸化アンモニウム（８９：１
０：１）で溶出するメルク２３０−４００メッシュシリ
カゲル（７５ｇ）上のクロマトグラフィーにかけて生成
物（１．２ｇ）を油状物質として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．８０（ｄ， ３Ｈ），
１．３０（ｓ， ３Ｈ），３．４０（ｄ， １Ｈ），３．
６０（ｄ， １Ｈ），６．００（ｂｒ ｓ， ２Ｈ），
６．６０（ｍ， ２Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ， ５
Ｈ）および８．００（ｄ， １Ｈ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３４０．
３；Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ２＋Ｈ理論値３４０．４．
ロ−５−（１−ベンジル−３，４−ジメチル−４−ピペ
リジニル）アニリン クライゼンのアルカリ（５ｍＬ）（ＫＯＨ（１７．６
ｇ）を水（１２．６ｍＬ）に溶解しメタノールで５０ｍ
Ｌに希釈することにより調製）およびトランス−（±）
−Ｎ−［２−ニトロ−５−（１−ベンジル−３，４−ジ
メチル−４−ピペリジニル）フェニル］アセトアミド
（調製例９、２．２０ｇ、５．７７ミリモル）の混合物
を、蒸気浴により３０分間加熱した。水（５ｍＬ）を加
え、反応混合物を更に１５分間加熱した。反応物を室温
に冷まし、真空での蒸発によりメタノールを除去した。
残分を、水（１５ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ｍ
Ｌ）に分配した。有機相を、次いで、分離し、乾燥し
（Ｎａ２ＳＯ４）、真空での蒸発により溶媒を除去し
た。残分を、ヘキサン：酢酸エチル：水酸化アンモニウ
ムの勾配（４９：５０：１から０：９９：１）続いて酢
酸エチル：エタノール：水酸化アンモニウム（８９：１
０：１）で溶出するメルク２３０−４００メッシュシリ
カゲル（７５ｇ）上のクロマトグラフィーにかけて生成
物（１．２ｇ）を油状物質として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．８０（ｄ， ３Ｈ），
１．３０（ｓ， ３Ｈ），３．４０（ｄ， １Ｈ），３．
６０（ｄ， １Ｈ），６．００（ｂｒ ｓ， ２Ｈ），
６．６０（ｍ， ２Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ， ５
Ｈ）および８．００（ｄ， １Ｈ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３４０．
３；Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ２＋Ｈ理論値３４０．４．
【０１３９】調製例１１：トランス−（±）−２−（ト
リフルオロメチル）−５−（３，４−ジメチル−４−ピ
ペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ジエチルエーテル（３ｍＬ）中のトランス−（±）−２
−ニトロ−５−（１−ベンジル−３，４−ジメチル−４
−ピペリジニル）−アニリン（調製例１０、１．１ｇ、
２．２４ミリモル）の溶液を、ピリジン（０．１８ｍ
Ｌ、２．２４ミリモル）で処理した。反応物を、次い
で、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ、
３．２４ミリモル）を加えた。窒素下の攪拌を１８時間
継続し（この間に反応物は、室温に温まった）、次い
で、真空で溶媒を蒸発させた。残分を、酢酸エチル（２
０ｍＬ）に溶解し、水で洗浄した（３ｘ２０ｍＬ）。有
機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で溶媒を除去して
粗生成物（１．３ｇ）をオレンジ色の油状物質として得
た（ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４３
６．７；Ｃ２２Ｈ２４Ｎ３Ｆ３Ｏ３＋Ｈ理論値４３５．
５）。これをメタノール（１４ｍＬ）に溶解し、炭素担
持１０％パラジウム（デグサ(Degussa)Ｅ１０１、１６
８ｍｇ）を加えた。反応混合物を６０℃、４１５ｋＰａ
で１８時間水素化した後、濾過剤を介して濾過して触媒
を除去し、真空での蒸発により溶媒を除去して粗生成物
を赤褐色ガラス状固形物として得た。これを更に精製す
ることなく直接次の工程に用いた。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．９０（ｄ， ３Ｈ），
１．４０（ｓ， ３Ｈ），１．８０−２．４０（ｍ，５
Ｈ），３．１０（ｍ， ２Ｈ）および６．５０−６．７
０（ｍ， ３Ｈ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）２９８．
３；Ｃ１５Ｈ１８Ｆ３Ｎ３＋Ｈ理論値２９８．３．
リフルオロメチル）−５−（３，４−ジメチル−４−ピ
ペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ジエチルエーテル（３ｍＬ）中のトランス−（±）−２
−ニトロ−５−（１−ベンジル−３，４−ジメチル−４
−ピペリジニル）−アニリン（調製例１０、１．１ｇ、
２．２４ミリモル）の溶液を、ピリジン（０．１８ｍ
Ｌ、２．２４ミリモル）で処理した。反応物を、次い
で、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ、
３．２４ミリモル）を加えた。窒素下の攪拌を１８時間
継続し（この間に反応物は、室温に温まった）、次い
で、真空で溶媒を蒸発させた。残分を、酢酸エチル（２
０ｍＬ）に溶解し、水で洗浄した（３ｘ２０ｍＬ）。有
機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で溶媒を除去して
粗生成物（１．３ｇ）をオレンジ色の油状物質として得
た（ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４３
６．７；Ｃ２２Ｈ２４Ｎ３Ｆ３Ｏ３＋Ｈ理論値４３５．
５）。これをメタノール（１４ｍＬ）に溶解し、炭素担
持１０％パラジウム（デグサ(Degussa)Ｅ１０１、１６
８ｍｇ）を加えた。反応混合物を６０℃、４１５ｋＰａ
で１８時間水素化した後、濾過剤を介して濾過して触媒
を除去し、真空での蒸発により溶媒を除去して粗生成物
を赤褐色ガラス状固形物として得た。これを更に精製す
ることなく直接次の工程に用いた。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．９０（ｄ， ３Ｈ），
１．４０（ｓ， ３Ｈ），１．８０−２．４０（ｍ，５
Ｈ），３．１０（ｍ， ２Ｈ）および６．５０−６．７
０（ｍ， ３Ｈ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）２９８．
３；Ｃ１５Ｈ１８Ｆ３Ｎ３＋Ｈ理論値２９８．３．
【０１４０】調製例１２：トランス−（±）−Ｎ−［３
−（１−ベンジル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニ
ル）−フェニル］ホルムアミド ジクロロメタン（９ｍＬ）中の塩化オキサリル（１．４
８ｍＬ、２．１６ｇ、１７ミリモル）を、ジクロロメタ
ン（２７ｍＬ）中のイミダゾール（１．１６ｇ、１７ミ
リモル）、トリエチルアミン（４．７１ｍＬ、３．４３
ｇ、３４ミリモル）および蟻酸（０．６５ｍＬ、０．７
８ｇ、１７ミリモル）の氷冷溶液に滴下した。反応物を
室温で１５分間攪拌し、この時点で白色沈殿物を観察
し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトランス−（±）
−３−（１−ベンジル−３，４−ジメチル−４−ピペリ
ジニル）アニリン（５．０ｇ、１７．０ミリモル）の溶
液を滴下した。反応物を、次いで、室温で一晩攪拌し、
濾過してトリエチルアミン塩酸塩を除去し、濾液を、飽
和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）
および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空で除
去し、粗製残分（５ｇ）を、ヘキサン：酢酸エチル：水
酸化アンモニウムの勾配（５０：４９：１から２５：７
４：１）を用いメルク２３０−４００メッシュシリカゲ
ル（１５０ｇ）上のクロマトグラフィーにかけてホルム
アミド（２．４ｇ）を油状物質として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（回転異
性体の混合物から選ばれたデータ）：０．７９（３Ｈ，
ｄ），１．３３（３Ｈ， ｓ），３．４５（１Ｈ，
ｄ），３．６０（１Ｈ， ｄ），６．９０−７．５０
（９Ｈ， ｍ），８．４０（０．５Ｈ， ｓ）および８．
６４（０．５Ｈ， ｄ）． ＭＳ（ＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３２３．２；Ｃ２１Ｈ
２６Ｎ２Ｏ＋Ｈ理論値３２３．４．
−（１−ベンジル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニ
ル）−フェニル］ホルムアミド ジクロロメタン（９ｍＬ）中の塩化オキサリル（１．４
８ｍＬ、２．１６ｇ、１７ミリモル）を、ジクロロメタ
ン（２７ｍＬ）中のイミダゾール（１．１６ｇ、１７ミ
リモル）、トリエチルアミン（４．７１ｍＬ、３．４３
ｇ、３４ミリモル）および蟻酸（０．６５ｍＬ、０．７
８ｇ、１７ミリモル）の氷冷溶液に滴下した。反応物を
室温で１５分間攪拌し、この時点で白色沈殿物を観察
し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトランス−（±）
−３−（１−ベンジル−３，４−ジメチル−４−ピペリ
ジニル）アニリン（５．０ｇ、１７．０ミリモル）の溶
液を滴下した。反応物を、次いで、室温で一晩攪拌し、
濾過してトリエチルアミン塩酸塩を除去し、濾液を、飽
和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）
および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空で除
去し、粗製残分（５ｇ）を、ヘキサン：酢酸エチル：水
酸化アンモニウムの勾配（５０：４９：１から２５：７
４：１）を用いメルク２３０−４００メッシュシリカゲ
ル（１５０ｇ）上のクロマトグラフィーにかけてホルム
アミド（２．４ｇ）を油状物質として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（回転異
性体の混合物から選ばれたデータ）：０．７９（３Ｈ，
ｄ），１．３３（３Ｈ， ｓ），３．４５（１Ｈ，
ｄ），３．６０（１Ｈ， ｄ），６．９０−７．５０
（９Ｈ， ｍ），８．４０（０．５Ｈ， ｓ）および８．
６４（０．５Ｈ， ｄ）． ＭＳ（ＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３２３．２；Ｃ２１Ｈ
２６Ｎ２Ｏ＋Ｈ理論値３２３．４．
【０１４１】調製例１３：トランス−（±）−Ｎ−［２
−ニトロ−５−（１−ベンジル−３，４−ジメチル−４
−ピペリジニル）フェニル］ホルムアミド 窒素下、０℃で乾燥アセトニトリル（４５ｍＬ）中のト
ランス−（±）−Ｎ−［３−（１−ベンジル−３，４−
ジメチル−４−ピペリジニル）フェニル］ホルムアミド
（調製例１２、２．３５ｇ、７．３ミリモル）の攪拌溶
液に、テトラフルオロ硼酸ニトロニウム（１．０７ｇ、
８．０３ミリモル）を５分にわたって少しずつ加えた。
１時間後、ＴＬＣ（シリカプレートをヘキサン：酢酸エ
チル：水酸化アンモニウム、５０：４９：１で溶出し
た）が、不完全な反応を示したので、更にテトラフルオ
ロ硼酸ニトロニウム（５０３ｍｇ、４．０１ミリモル）
を加えた。更に１時間後、反応物を、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（２ｘ５０
ｍＬ）。合わせた抽出液を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗
浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で蒸発させた。粗生
成物（３ｇ）を、ヘキサン：酢酸エチル：水酸化アンモ
ニウムの勾配（５０：４９：１から０：９９：１）を用
いメルク２３０−４００メッシュシリカゲル（９０ｇ）
上でクロマトグラフィーにかけてニトロフェニルホルム
アミド（１．１ｇ）を褐色ゴム状物質として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（回転異
性体の混合物から選ばれたデータ）：０．８０（３Ｈ，
ｄ），１．３５（３Ｈ， ｓ），３．４５（１Ｈ，
ｄ），３．５９（１Ｈ， ｄ），７．１０−７．４０
（７Ｈ， ｍ），８．２０（１Ｈ， ｄ），８．６０
（０．５， ｂｒ ｓ）および８．８０（０．５Ｈ，ｂｒ
ｓ）． ＭＳ（ＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３６８．０；Ｃ２１Ｈ
２５Ｎ３Ｏ３＋Ｈ理論値３６７．５．
−ニトロ−５−（１−ベンジル−３，４−ジメチル−４
−ピペリジニル）フェニル］ホルムアミド 窒素下、０℃で乾燥アセトニトリル（４５ｍＬ）中のト
ランス−（±）−Ｎ−［３−（１−ベンジル−３，４−
ジメチル−４−ピペリジニル）フェニル］ホルムアミド
（調製例１２、２．３５ｇ、７．３ミリモル）の攪拌溶
液に、テトラフルオロ硼酸ニトロニウム（１．０７ｇ、
８．０３ミリモル）を５分にわたって少しずつ加えた。
１時間後、ＴＬＣ（シリカプレートをヘキサン：酢酸エ
チル：水酸化アンモニウム、５０：４９：１で溶出し
た）が、不完全な反応を示したので、更にテトラフルオ
ロ硼酸ニトロニウム（５０３ｍｇ、４．０１ミリモル）
を加えた。更に１時間後、反応物を、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（２ｘ５０
ｍＬ）。合わせた抽出液を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗
浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で蒸発させた。粗生
成物（３ｇ）を、ヘキサン：酢酸エチル：水酸化アンモ
ニウムの勾配（５０：４９：１から０：９９：１）を用
いメルク２３０−４００メッシュシリカゲル（９０ｇ）
上でクロマトグラフィーにかけてニトロフェニルホルム
アミド（１．１ｇ）を褐色ゴム状物質として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（回転異
性体の混合物から選ばれたデータ）：０．８０（３Ｈ，
ｄ），１．３５（３Ｈ， ｓ），３．４５（１Ｈ，
ｄ），３．５９（１Ｈ， ｄ），７．１０−７．４０
（７Ｈ， ｍ），８．２０（１Ｈ， ｄ），８．６０
（０．５， ｂｒ ｓ）および８．８０（０．５Ｈ，ｂｒ
ｓ）． ＭＳ（ＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３６８．０；Ｃ２１Ｈ
２５Ｎ３Ｏ３＋Ｈ理論値３６７．５．
【０１４２】調製例１４：トランス−（±）−Ｎ−［２
−アミノ−５−（１−ベンジル−３，４−ジメチル−４
−ピペリジニル）フェニル］ホルムアミド 水：エタノール（１５：８５、２５ｍＬ）中のトランス
−（±）−Ｎ−［２−ニトロ−５−（１−ベンジル−
３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）フェニル］ホル
ムアミド（調製例１３、１６４ｍｇ、０．４２ミリモ
ル）の溶液に、塩化カルシウム（２４ｍｇ、０．２１ミ
リモル）と共に鉄粉末（２１３ｍｇ、３．８ミリモル）
を加えた。反応物を２時間還流し、真空での蒸発により
溶媒を除去した。残分を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）
および水（２５ｍＬ）に分配した。水層を、ジクロロメ
タンで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。合わせた有機相を乾
燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空での蒸発により溶媒を除去
した。残分を、溶出液としてメタノール：ジクロロメタ
ン：水酸化アンモニウム（１０：８９：１）を用いメル
ク２３０−４００メッシュシリカゲル（１０ｇ）上でク
ロマトグラフィーにかけてアミノフェニルホルムアミド
（９８ｍｇ）を淡黄色泡状物質として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．８０（ｄ， ３Ｈ），
１．３０（ｓ， ３Ｈ），３．４０（ｄ， １Ｈ），３．
６０（ｄ， １Ｈ），６．７０（ｔ， １Ｈ），６．９０
−７．０（ｍ， ２Ｈ），７．１０−７．３０（ｍ， ３
Ｈ）および８．４０（ｍ， １Ｈ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３３８．
６；Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ＋Ｈ理論値３３８．５．
−アミノ−５−（１−ベンジル−３，４−ジメチル−４
−ピペリジニル）フェニル］ホルムアミド 水：エタノール（１５：８５、２５ｍＬ）中のトランス
−（±）−Ｎ−［２−ニトロ−５−（１−ベンジル−
３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）フェニル］ホル
ムアミド（調製例１３、１６４ｍｇ、０．４２ミリモ
ル）の溶液に、塩化カルシウム（２４ｍｇ、０．２１ミ
リモル）と共に鉄粉末（２１３ｍｇ、３．８ミリモル）
を加えた。反応物を２時間還流し、真空での蒸発により
溶媒を除去した。残分を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）
および水（２５ｍＬ）に分配した。水層を、ジクロロメ
タンで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。合わせた有機相を乾
燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空での蒸発により溶媒を除去
した。残分を、溶出液としてメタノール：ジクロロメタ
ン：水酸化アンモニウム（１０：８９：１）を用いメル
ク２３０−４００メッシュシリカゲル（１０ｇ）上でク
ロマトグラフィーにかけてアミノフェニルホルムアミド
（９８ｍｇ）を淡黄色泡状物質として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．８０（ｄ， ３Ｈ），
１．３０（ｓ， ３Ｈ），３．４０（ｄ， １Ｈ），３．
６０（ｄ， １Ｈ），６．７０（ｔ， １Ｈ），６．９０
−７．０（ｍ， ２Ｈ），７．１０−７．３０（ｍ， ３
Ｈ）および８．４０（ｍ， １Ｈ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３３８．
６；Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ＋Ｈ理論値３３８．５．
【０１４３】調製例１５：トランス−（±）−５−
（３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベン
ゾイミダゾール メタノール（１０ｍＬ）中のトランス−（±）−５−
（１−ベンジル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１９、６４４
ｍｇ、２．０２ミリモル）の溶液に、炭素担持１０％パ
ラジウム（デグサＥ１０１、１１３ｍｇ）を加え、反応
物を、６０℃、４１５ｋＰａで４０時間水素化した。反
応混合物を、濾過剤を介して濾過して触媒を除去した。
真空での蒸発により溶媒を除去し、粗生成物（２４０ｍ
ｇ）を、更に精製することなく直接次の工程に用いた。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．７０（ｄ， ３Ｈ），
１．４０（ｓ， ３Ｈ），７．０−７．４０（ｍ，３
Ｈ）および８．００（ｄ， １Ｈ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）２３０．
１；Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３＋Ｈ理論値２３０．３．
（３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベン
ゾイミダゾール メタノール（１０ｍＬ）中のトランス−（±）−５−
（１−ベンジル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１９、６４４
ｍｇ、２．０２ミリモル）の溶液に、炭素担持１０％パ
ラジウム（デグサＥ１０１、１１３ｍｇ）を加え、反応
物を、６０℃、４１５ｋＰａで４０時間水素化した。反
応混合物を、濾過剤を介して濾過して触媒を除去した。
真空での蒸発により溶媒を除去し、粗生成物（２４０ｍ
ｇ）を、更に精製することなく直接次の工程に用いた。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．７０（ｄ， ３Ｈ），
１．４０（ｓ， ３Ｈ），７．０−７．４０（ｍ，３
Ｈ）および８．００（ｄ， １Ｈ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）２３０．
１；Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３＋Ｈ理論値２３０．３．
【０１４４】調製例１６：トランス−（±）−４−（１
−ベンジル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−
１，２−ベンゼンジアミン エタノール（３００ｍＬ）中のトランス−（±）−２−
ニトロ−５−（１−ベンジル−３，４−ジメチル−４−
ピペリジニル）−アニリン（調製例１０、５．８ｇ、１
７．１ミリモル）の溶液を、鉄粉末（８．６ｇ、１５
３．９ミリモル）、塩化カルシウム（９５０ｍｇ、８．
５５ミリモル）および水（８８ｍＬ）で処理した。反応
物を、次いで、５時間還流した。更なる鉄（４．３ｇ）
および塩化カルシウム（４７５ｍｇ）を加え、反応物を
更に３時間還流した。反応物を冷まし、セライトR床を
介して濾過した。反応混合物を真空で濃縮し、残分を、
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）
に分配した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで
抽出した（３ｘ７５ｍＬ）。合わせた有機相を乾燥し
（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮して黒っぽい泡状物質
（４．３２ｇ）を得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．９０（３Ｈ， ｄ），
１．２５（３Ｈ， ｓ），３．４５（１Ｈ， ｄ），３．
６０（１Ｈ， ｄ），６．５５−６．７０（３Ｈ， ｍ）
および７．１５−７．２５（５Ｈ， ｍ）． ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３１
０．１；Ｃ２０Ｈ２７Ｎ３＋Ｈ理論値３１０．２．
−ベンジル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−
１，２−ベンゼンジアミン エタノール（３００ｍＬ）中のトランス−（±）−２−
ニトロ−５−（１−ベンジル−３，４−ジメチル−４−
ピペリジニル）−アニリン（調製例１０、５．８ｇ、１
７．１ミリモル）の溶液を、鉄粉末（８．６ｇ、１５
３．９ミリモル）、塩化カルシウム（９５０ｍｇ、８．
５５ミリモル）および水（８８ｍＬ）で処理した。反応
物を、次いで、５時間還流した。更なる鉄（４．３ｇ）
および塩化カルシウム（４７５ｍｇ）を加え、反応物を
更に３時間還流した。反応物を冷まし、セライトR床を
介して濾過した。反応混合物を真空で濃縮し、残分を、
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）
に分配した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで
抽出した（３ｘ７５ｍＬ）。合わせた有機相を乾燥し
（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮して黒っぽい泡状物質
（４．３２ｇ）を得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．９０（３Ｈ， ｄ），
１．２５（３Ｈ， ｓ），３．４５（１Ｈ， ｄ），３．
６０（１Ｈ， ｄ），６．５５−６．７０（３Ｈ， ｍ）
および７．１５−７．２５（５Ｈ， ｍ）． ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３１
０．１；Ｃ２０Ｈ２７Ｎ３＋Ｈ理論値３１０．２．
【０１４５】調製例１７：トランス−（±）−２−（ジ
フルオロメチル）−５−（３，４−ジメチル−４−ピペ
リジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール エタノール（８０ｍＬ）中のトランス−（±）−２−
（ジフルオロメチル）−５−（１−ベンジル−３，４−
ジメチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール（実施例２２、２．９９ｇ、５．４１ミリモル）の
溶液を、活性炭担持１０％パラジウム（１００ｍｇ）で
処理し、５０℃で７２時間水素化した。反応混合物を冷
まし、セライトR床を介した濾過により触媒を除去し、
床をエタノールで十分洗浄した。溶液を真空で濃縮して
黄色泡状物質（１．３６ｇ）を得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．６５（３Ｈ， ｄ），
１．４５（３Ｈ， ｓ），６．９０（１Ｈ， ｔ），７．
３５（１Ｈ， ｄ），７．５５（１Ｈ， ｓ）および７．
６５（１Ｈ， ｄ）． ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）２８
０．１；Ｃ１５Ｈ１９Ｆ２Ｎ３＋Ｈ理論値２８０．２．
フルオロメチル）−５−（３，４−ジメチル−４−ピペ
リジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール エタノール（８０ｍＬ）中のトランス−（±）−２−
（ジフルオロメチル）−５−（１−ベンジル−３，４−
ジメチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール（実施例２２、２．９９ｇ、５．４１ミリモル）の
溶液を、活性炭担持１０％パラジウム（１００ｍｇ）で
処理し、５０℃で７２時間水素化した。反応混合物を冷
まし、セライトR床を介した濾過により触媒を除去し、
床をエタノールで十分洗浄した。溶液を真空で濃縮して
黄色泡状物質（１．３６ｇ）を得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）（遊離塩
基から選ばれたデータ）：０．６５（３Ｈ， ｄ），
１．４５（３Ｈ， ｓ），６．９０（１Ｈ， ｔ），７．
３５（１Ｈ， ｄ），７．５５（１Ｈ， ｓ）および７．
６５（１Ｈ， ｄ）． ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）２８
０．１；Ｃ１５Ｈ１９Ｆ２Ｎ３＋Ｈ理論値２８０．２．
【０１４６】調製例１８：トランス−（±）−２−ニト
ロ−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペ
リジニル）フェノール アセトニトリル（８５ｍＬ）中のトランス−（±）−３
−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニ
ル）−フェノール（調製例２０、２．８８ｇ、９．９６
ミリモル）の攪拌溶液に、０℃で、アセトニトリル（１
５ｍＬ）中のテトラフルオロ硼酸ニトロニウム（１．５
９ｇ、１２．０ミリモル）の溶液を加えた。２時間後、
反応混合物を、水性飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍ
Ｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ１００ｍ
Ｌ）。合わせた抽出液を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄
し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して
粗生成物を得、メタノール：ジクロロメタン：水酸化ア
ンモニウム（１０：４８９：１）で溶出するシリカゲル
クロマトグラフィーを通じて精製して標記化合物（１．
０７ｇ）を黄色油状物質として得た。 ＮＭＲ δＨ（４００ ＭＨｚ， Ｃ６Ｄ６）（遊離塩基
から選ばれたデータ）：０．７１（ｄ， ３Ｈ），０．
８７（ｔ， ３Ｈ），０．９２（ｓ， ３Ｈ），１．０２
（ｍ， １Ｈ），１．２３−１．３２（ｍ， ６Ｈ），
１．４２（ｍ， ２Ｈ），１．５２（ｍ， １Ｈ），１．
９３（ｍ， ２Ｈ），２．１８（ｍ， ３Ｈ），２．３３
（ｍ， １Ｈ），２．５５（ｍ， １Ｈ），６．２８（ｄ
ｄ， １Ｈ），６．７８（ｄ， １Ｈ）および７．６２
（ｄ， １Ｈ）． ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３３５．３；Ｃ
１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ３＋Ｈ理論値３３５．２．
ロ−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペ
リジニル）フェノール アセトニトリル（８５ｍＬ）中のトランス−（±）−３
−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニ
ル）−フェノール（調製例２０、２．８８ｇ、９．９６
ミリモル）の攪拌溶液に、０℃で、アセトニトリル（１
５ｍＬ）中のテトラフルオロ硼酸ニトロニウム（１．５
９ｇ、１２．０ミリモル）の溶液を加えた。２時間後、
反応混合物を、水性飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍ
Ｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ１００ｍ
Ｌ）。合わせた抽出液を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄
し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して
粗生成物を得、メタノール：ジクロロメタン：水酸化ア
ンモニウム（１０：４８９：１）で溶出するシリカゲル
クロマトグラフィーを通じて精製して標記化合物（１．
０７ｇ）を黄色油状物質として得た。 ＮＭＲ δＨ（４００ ＭＨｚ， Ｃ６Ｄ６）（遊離塩基
から選ばれたデータ）：０．７１（ｄ， ３Ｈ），０．
８７（ｔ， ３Ｈ），０．９２（ｓ， ３Ｈ），１．０２
（ｍ， １Ｈ），１．２３−１．３２（ｍ， ６Ｈ），
１．４２（ｍ， ２Ｈ），１．５２（ｍ， １Ｈ），１．
９３（ｍ， ２Ｈ），２．１８（ｍ， ３Ｈ），２．３３
（ｍ， １Ｈ），２．５５（ｍ， １Ｈ），６．２８（ｄ
ｄ， １Ｈ），６．７８（ｄ， １Ｈ）および７．６２
（ｄ， １Ｈ）． ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３３５．３；Ｃ
１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ３＋Ｈ理論値３３５．２．
【０１４７】調製例１９：トランス−（±）−２−アミ
ノ−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペ
リジニル）フェノール テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のトランス−（±）
−２−ニトロ−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル
−４−ピペリジニル）−フェノール（調製例１８、６４
４ｍｇ、１．９３ミリモル）の溶液に、酸化白金（Ｉ
Ｖ）（９ｍｇ、３９μモル）を加え、反応混合物を、３
４５ｋＰａの水素ガス下で１０時間震盪した。反応混合
物を、窒素置換し、窒素下で濾過し、粗生成物を、次い
で、（代表的には）次の反応に直接用いた。ある場合に
は、生成物を、真空で濃縮後、メタノール：ジクロロメ
タン：水酸化アンモニウム（１０：９８９：１）で溶出
するシリカゲルクロマトグラフィーを通じて精製して標
記化合物を空気に敏感な油状物質として得た。 ＮＭＲ δＨ（Ｃ６Ｄ６）（選ばれたデータ）：０．８
６（ｔ， ３Ｈ），０．９７（ｄ， ３Ｈ），１．２４−
１．３２（ｍ， ９Ｈ），１．４５（ｍ， ３Ｈ），１．
８１（ｍ， １Ｈ），２．１６−２．４１（ｍ， ５
Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ， １
Ｈ），６．４２−６．４６（ｍ， ２Ｈ）および６．６
４（ｄｄ， １Ｈ）． ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３０５．３；Ｃ
１９Ｈ３２Ｎ２Ｏ＋Ｈ理論値３０５．３．
ノ−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペ
リジニル）フェノール テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のトランス−（±）
−２−ニトロ−５−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル
−４−ピペリジニル）−フェノール（調製例１８、６４
４ｍｇ、１．９３ミリモル）の溶液に、酸化白金（Ｉ
Ｖ）（９ｍｇ、３９μモル）を加え、反応混合物を、３
４５ｋＰａの水素ガス下で１０時間震盪した。反応混合
物を、窒素置換し、窒素下で濾過し、粗生成物を、次い
で、（代表的には）次の反応に直接用いた。ある場合に
は、生成物を、真空で濃縮後、メタノール：ジクロロメ
タン：水酸化アンモニウム（１０：９８９：１）で溶出
するシリカゲルクロマトグラフィーを通じて精製して標
記化合物を空気に敏感な油状物質として得た。 ＮＭＲ δＨ（Ｃ６Ｄ６）（選ばれたデータ）：０．８
６（ｔ， ３Ｈ），０．９７（ｄ， ３Ｈ），１．２４−
１．３２（ｍ， ９Ｈ），１．４５（ｍ， ３Ｈ），１．
８１（ｍ， １Ｈ），２．１６−２．４１（ｍ， ５
Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ， １
Ｈ），６．４２−６．４６（ｍ， ２Ｈ）および６．６
４（ｄｄ， １Ｈ）． ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３０５．３；Ｃ
１９Ｈ３２Ｎ２Ｏ＋Ｈ理論値３０５．３．
【０１４８】調製例２０：トランス−（±）−３−（１
−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−
フェノール Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中のトラン
ス−（±）−３−（３，４−ジメチル−４−ピペリジニ
ル）フェノール（Ｊ．Ａ．ウェルナー(J. A. Werner)
等，Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．，１９９６， ６１， ５
８７；２．０ｇ、９．８ミリモル）の攪拌溶液に、重炭
酸ナトリウム（１．７６ｇ、２０．９５ミリモル）およ
びブロモヘキサン（１．６４ｇ、９．９ミリモル）を加
えた。反応混合物を、３時間還流下で加熱し、次いで、
室温に冷ました。反応混合物を、水（１００ｍＬ）で希
釈し、ジクロロメタンで抽出した（４ｘ５０ｍＬ）。合
わせた抽出液を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得
た。これを、酢酸エチル：ヘキサン：０．８８０アンモ
ニア（３０：７０：１）で溶出するシリカ（５０ｇ）カ
ラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を淡
褐色油状物質（２．６８ｇ）として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（遊離塩基
から選ばれたデータ）：０．７５（ｄ， ３Ｈ），０．
８５（ｔ， ３Ｈ），１．１５−１．２５（ｍ，６
Ｈ），１．３（ｓ， ３Ｈ），２．０（ｍ， １Ｈ），
２．３５（ｍ， ４Ｈ），２．６（ｍ， ２Ｈ）および
６．５５−７．２（ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）２９０．
２；Ｃ１９Ｈ３１ＮＯ＋Ｈ理論値２９０．３．
−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−
フェノール Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中のトラン
ス−（±）−３−（３，４−ジメチル−４−ピペリジニ
ル）フェノール（Ｊ．Ａ．ウェルナー(J. A. Werner)
等，Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．，１９９６， ６１， ５
８７；２．０ｇ、９．８ミリモル）の攪拌溶液に、重炭
酸ナトリウム（１．７６ｇ、２０．９５ミリモル）およ
びブロモヘキサン（１．６４ｇ、９．９ミリモル）を加
えた。反応混合物を、３時間還流下で加熱し、次いで、
室温に冷ました。反応混合物を、水（１００ｍＬ）で希
釈し、ジクロロメタンで抽出した（４ｘ５０ｍＬ）。合
わせた抽出液を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得
た。これを、酢酸エチル：ヘキサン：０．８８０アンモ
ニア（３０：７０：１）で溶出するシリカ（５０ｇ）カ
ラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を淡
褐色油状物質（２．６８ｇ）として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（遊離塩基
から選ばれたデータ）：０．７５（ｄ， ３Ｈ），０．
８５（ｔ， ３Ｈ），１．１５−１．２５（ｍ，６
Ｈ），１．３（ｓ， ３Ｈ），２．０（ｍ， １Ｈ），
２．３５（ｍ， ４Ｈ），２．６（ｍ， ２Ｈ）および
６．５５−７．２（ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）２９０．
２；Ｃ１９Ｈ３１ＮＯ＋Ｈ理論値２９０．３．
【０１４９】調製例２１：トランス−（±）−２−メチ
ル−２−［３−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４
−ピペリジニル）フェノキシ］プロピオンアミド 窒素雰囲気下、１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）中の
トランス−（±）−３−（１−ヘキシル−３，４−ジメ
チル−４−ピペリジニル）−フェノール（調製例２０、
２０ｇ、６９．２ミリモル）の溶液に、慎重に炭酸セシ
ウム（３２．５ｇ、１００ミリモル）続いて水素化ナト
リウム（鉱油中の６０％分散液、４ｇ、１００ミリモ
ル）を３０分にわたり４回に分けて加えた。その結果で
きた混合物を、３０分間攪拌し、次いで、２−ブロモ−
２−メチルプロピオンアミド（１６．６ｇ、１００ミリ
モル）を加え、混合物を一晩還流下で加熱した。反応混
合物を冷まし、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、
酢酸エチル：ヘキサン：０．８８０アンモニア勾配（３
０：７０：１から５０：５０：１）で溶出するシリカ
（６００ｇ）カラムクロマトグラフィーにより精製して
出発フェノール（５．９ｇ）に続いて標記化合物を白色
固形物（１４．３ｇ）として回収した。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（遊離塩基
から選ばれたデータ）：０．７５（ｄ， ３Ｈ），０．
８５（ｍ， ３Ｈ），２．０（ｍ， １Ｈ），２．３
（ｍ， ４Ｈ），２．５（ｍ， ２Ｈ），２．８（ｍ，
１Ｈ），５．４５（ｂｒ ｓ， １Ｈ），６．６５（ｂｒ
ｓ， １Ｈ）および６．７５−７．２（ｍ，４Ｈ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３７５．
４；Ｃ２３Ｈ３８Ｎ２Ｏ２＋Ｈ理論値３７５．３．
ル−２−［３−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４
−ピペリジニル）フェノキシ］プロピオンアミド 窒素雰囲気下、１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）中の
トランス−（±）−３−（１−ヘキシル−３，４−ジメ
チル−４−ピペリジニル）−フェノール（調製例２０、
２０ｇ、６９．２ミリモル）の溶液に、慎重に炭酸セシ
ウム（３２．５ｇ、１００ミリモル）続いて水素化ナト
リウム（鉱油中の６０％分散液、４ｇ、１００ミリモ
ル）を３０分にわたり４回に分けて加えた。その結果で
きた混合物を、３０分間攪拌し、次いで、２−ブロモ−
２−メチルプロピオンアミド（１６．６ｇ、１００ミリ
モル）を加え、混合物を一晩還流下で加熱した。反応混
合物を冷まし、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、
酢酸エチル：ヘキサン：０．８８０アンモニア勾配（３
０：７０：１から５０：５０：１）で溶出するシリカ
（６００ｇ）カラムクロマトグラフィーにより精製して
出発フェノール（５．９ｇ）に続いて標記化合物を白色
固形物（１４．３ｇ）として回収した。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（遊離塩基
から選ばれたデータ）：０．７５（ｄ， ３Ｈ），０．
８５（ｍ， ３Ｈ），２．０（ｍ， １Ｈ），２．３
（ｍ， ４Ｈ），２．５（ｍ， ２Ｈ），２．８（ｍ，
１Ｈ），５．４５（ｂｒ ｓ， １Ｈ），６．６５（ｂｒ
ｓ， １Ｈ）および６．７５−７．２（ｍ，４Ｈ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３７５．
４；Ｃ２３Ｈ３８Ｎ２Ｏ２＋Ｈ理論値３７５．３．
【０１５０】調製例２２：トランス−（±）−Ｎ−［３
−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニ
ル）−フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピ
オンアミド 窒素雰囲気下、Ｎ−メチルピロリジノン（１７５ｍＬ）
中のトランス−（±）−２−メチル−２−［３−（１−
ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）フェ
ノキシ］プロピオンアミド（調製例２１、１３．１３
ｇ、３５ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油
中の６０％分散液、４ｇ、１００ミリモル）を３０分に
わたり４回に分けて加えた。その結果できた混合物を、
３０分間攪拌し、次いで、一晩１７０℃で加熱した。反
応混合物を冷まし、水（２００ｍＬ）上に慎重に注ぎ入
れ、ジエチルエーテルで抽出した（３ｘ１５０ｍＬ）。
合わせた抽出液を水で洗浄し（２ｘ１００ｍＬ）、乾燥
し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮して標記化合物をオレ
ンジ色の油状物質（１２．９ｇ）として得、更に精製す
ることなく用いた。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（遊離塩基
から選ばれたデータ）：０．８（ｄ， ３Ｈ），０．９
（ｍ， ３Ｈ），２．０（ｍ， １Ｈ），２．３（ｍ，
４Ｈ），２．５（ｍ， ２Ｈ），２．８（ｍ， １Ｈ），
７．０５−７．５５（ｍ， ４Ｈ）および８．７５（ｂ
ｒ ｓ， １Ｈ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３７５．
４；Ｃ２３Ｈ３８Ｎ２Ｏ２＋Ｈ理論値３７５．３．
−（１−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニ
ル）−フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピ
オンアミド 窒素雰囲気下、Ｎ−メチルピロリジノン（１７５ｍＬ）
中のトランス−（±）−２−メチル−２−［３−（１−
ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）フェ
ノキシ］プロピオンアミド（調製例２１、１３．１３
ｇ、３５ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油
中の６０％分散液、４ｇ、１００ミリモル）を３０分に
わたり４回に分けて加えた。その結果できた混合物を、
３０分間攪拌し、次いで、一晩１７０℃で加熱した。反
応混合物を冷まし、水（２００ｍＬ）上に慎重に注ぎ入
れ、ジエチルエーテルで抽出した（３ｘ１５０ｍＬ）。
合わせた抽出液を水で洗浄し（２ｘ１００ｍＬ）、乾燥
し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮して標記化合物をオレ
ンジ色の油状物質（１２．９ｇ）として得、更に精製す
ることなく用いた。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（遊離塩基
から選ばれたデータ）：０．８（ｄ， ３Ｈ），０．９
（ｍ， ３Ｈ），２．０（ｍ， １Ｈ），２．３（ｍ，
４Ｈ），２．５（ｍ， ２Ｈ），２．８（ｍ， １Ｈ），
７．０５−７．５５（ｍ， ４Ｈ）および８．７５（ｂ
ｒ ｓ， １Ｈ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３７５．
４；Ｃ２３Ｈ３８Ｎ２Ｏ２＋Ｈ理論値３７５．３．
【０１５１】調製例２３：トランス−（±）−３−（１
−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−
アニリン １，４−ジオキサン：５ＮのＨＣｌ（１：１、１５０ｍ
Ｌ）中のトランス−（±）−Ｎ−［３−（１−ヘキシル
−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）フェニル］−
２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド（調製例
２２、１２．９ｇ、３４．３ミリモル）の溶液を、一晩
還流下で加熱した。反応混合物を冷まし、水（１００ｍ
Ｌ）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した（３ｘ２０
０ｍＬ）。水層のｐＨを５ＮのＮａＯＨを用いて８−９
に調整し、ジクロロメタンで抽出した（５ｘ２００ｍ
Ｌ）。合わせた抽出液を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄
し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮して粗生成物
を得、酢酸エチル：ヘキサン：０．８８０アンモニア
（４０：６０：１）で溶出するシリカ（２００ｇ）カラ
ムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を透明
な油状物質（８．８ｇ）として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（遊離塩基
から選ばれたデータ）：０．８（ｄ， ３Ｈ），０．９
（ｍ， ３Ｈ），１．９５（ｍ， １Ｈ），２．３５
（ｍ， ４Ｈ），２．５５（ｍ， ２Ｈ），２．８（ｍ，
１Ｈ），３．６（ｓ， ２Ｈ）および６．５−７．１
（ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）２８９．
５；Ｃ１９Ｈ３２Ｎ２＋Ｈ理論値２８９．３．
−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−
アニリン １，４−ジオキサン：５ＮのＨＣｌ（１：１、１５０ｍ
Ｌ）中のトランス−（±）−Ｎ−［３−（１−ヘキシル
−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）フェニル］−
２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド（調製例
２２、１２．９ｇ、３４．３ミリモル）の溶液を、一晩
還流下で加熱した。反応混合物を冷まし、水（１００ｍ
Ｌ）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した（３ｘ２０
０ｍＬ）。水層のｐＨを５ＮのＮａＯＨを用いて８−９
に調整し、ジクロロメタンで抽出した（５ｘ２００ｍ
Ｌ）。合わせた抽出液を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄
し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮して粗生成物
を得、酢酸エチル：ヘキサン：０．８８０アンモニア
（４０：６０：１）で溶出するシリカ（２００ｇ）カラ
ムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を透明
な油状物質（８．８ｇ）として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（遊離塩基
から選ばれたデータ）：０．８（ｄ， ３Ｈ），０．９
（ｍ， ３Ｈ），１．９５（ｍ， １Ｈ），２．３５
（ｍ， ４Ｈ），２．５５（ｍ， ２Ｈ），２．８（ｍ，
１Ｈ），３．６（ｓ， ２Ｈ）および６．５−７．１
（ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）２８９．
５；Ｃ１９Ｈ３２Ｎ２＋Ｈ理論値２８９．３．
【０１５２】調製例２４：トランス−（±）−３−（１
−ベンジル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−
フェノール Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中のトラン
ス−（±）−３−（３，４−ジメチル−４−ピペリジニ
ル）フェノール（Ｊ．Ａ．ウェルナー等，Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．，１９９６， ６１， ５８７；２．０８
ｇ、１０．１５ミリモル）の攪拌溶液に、重炭酸ナトリ
ウム（１．７０ｇ、２０．３ミリモル）および臭化ベン
ジル（１．３５ｍＬ、１１．２ミリモル）を加えた。反
応混合物を、９０分間還流下で加熱した。反応混合物
を、次いで、水（７５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン
で抽出した（１００、５０および次いで２５ｍＬ）。有
機画分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮
して粗生成物を得た。これを、酢酸エチル：ヘキサン：
０．８８０アンモニア（３０：７０：１）で溶出するシ
リカ（７０ｇ）カラムクロマトグラフィーにより精製し
て標記化合物を淡いピンク色の油状物質（２．６６ｇ）
として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（遊離塩基
から選ばれたデータ）：０．８（ｄ， ３Ｈ），１．２
（ｓ， ３Ｈ），２．９（ｄ， １Ｈ），３．５（ｄ，
１Ｈ），３．６（ｄ， １Ｈ），６．６−６．９（ｍ，
３Ｈ），７．１−７．４（ｍ， ６Ｈ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）２９６．
４；Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ＋Ｈ理論値２９６．２．
−ベンジル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−
フェノール Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中のトラン
ス−（±）−３−（３，４−ジメチル−４−ピペリジニ
ル）フェノール（Ｊ．Ａ．ウェルナー等，Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．，１９９６， ６１， ５８７；２．０８
ｇ、１０．１５ミリモル）の攪拌溶液に、重炭酸ナトリ
ウム（１．７０ｇ、２０．３ミリモル）および臭化ベン
ジル（１．３５ｍＬ、１１．２ミリモル）を加えた。反
応混合物を、９０分間還流下で加熱した。反応混合物
を、次いで、水（７５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン
で抽出した（１００、５０および次いで２５ｍＬ）。有
機画分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮
して粗生成物を得た。これを、酢酸エチル：ヘキサン：
０．８８０アンモニア（３０：７０：１）で溶出するシ
リカ（７０ｇ）カラムクロマトグラフィーにより精製し
て標記化合物を淡いピンク色の油状物質（２．６６ｇ）
として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（遊離塩基
から選ばれたデータ）：０．８（ｄ， ３Ｈ），１．２
（ｓ， ３Ｈ），２．９（ｄ， １Ｈ），３．５（ｄ，
１Ｈ），３．６（ｄ， １Ｈ），６．６−６．９（ｍ，
３Ｈ），７．１−７．４（ｍ， ６Ｈ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）２９６．
４；Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ＋Ｈ理論値２９６．２．
【０１５３】調製例２５：トランス−（±）−２−メチ
ル−２−［３−（１−ベンジル−３，４−ジメチル−４
−ピペリジニル）フェノキシ］プロピオンアミド 窒素雰囲気下、１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）中の
トランス−（±）−３−（１−ベンジル−３，４−ジメ
チル−４−ピペリジニル）フェノール（調製例２４、１
２．５７ｇ、４２．６ミリモル）の溶液に、慎重に炭酸
セシウム（４９．５ｇ、１５２ミリモル）続いて無水水
素化ナトリウム（４ｇ、１６８ミリモル）を３０分にわ
たり４回に分けて加えた。その結果できた混合物を、１
時間攪拌し、次いで、２−ブロモ−２−メチルプロピオ
ンアミド（２０．５ｇ、１２４ミリモル）を加え、混合
物を一晩還流下で加熱した。反応混合物を冷まし、濾過
し、真空で濃縮して粗生成物を得、酢酸エチル：ヘキサ
ン：０．８８０アンモニア勾配（２５：７５：１から１
００：０：１）で溶出するシリカ（６００ｇ）カラムク
ロマトグラフィーにより精製して出発フェノール（１．
４４ｇ）に続いて標記化合物を透明な油状物質（１２．
８ｇ）として回収した。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（遊離塩基
から選ばれたデータ）：０．８（ｄ， ３Ｈ），１．３
５（ｓ， ３Ｈ），１．９５（ｍ， １Ｈ），２．３５
（ｍ， ２Ｈ），２．５５（ｍ， ２Ｈ），２．８（ｍ，
１Ｈ），３．５（ｍ， ２Ｈ），５．４（ｂｒ ｓ， １
Ｈ），６．６５（ｂｒ ｓ， １Ｈ），６．７５−７．４
（ｍ， ９Ｈ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３８１．
２；Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ２＋Ｈ理論値３８１．２．
ル−２−［３−（１−ベンジル−３，４−ジメチル−４
−ピペリジニル）フェノキシ］プロピオンアミド 窒素雰囲気下、１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）中の
トランス−（±）−３−（１−ベンジル−３，４−ジメ
チル−４−ピペリジニル）フェノール（調製例２４、１
２．５７ｇ、４２．６ミリモル）の溶液に、慎重に炭酸
セシウム（４９．５ｇ、１５２ミリモル）続いて無水水
素化ナトリウム（４ｇ、１６８ミリモル）を３０分にわ
たり４回に分けて加えた。その結果できた混合物を、１
時間攪拌し、次いで、２−ブロモ−２−メチルプロピオ
ンアミド（２０．５ｇ、１２４ミリモル）を加え、混合
物を一晩還流下で加熱した。反応混合物を冷まし、濾過
し、真空で濃縮して粗生成物を得、酢酸エチル：ヘキサ
ン：０．８８０アンモニア勾配（２５：７５：１から１
００：０：１）で溶出するシリカ（６００ｇ）カラムク
ロマトグラフィーにより精製して出発フェノール（１．
４４ｇ）に続いて標記化合物を透明な油状物質（１２．
８ｇ）として回収した。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（遊離塩基
から選ばれたデータ）：０．８（ｄ， ３Ｈ），１．３
５（ｓ， ３Ｈ），１．９５（ｍ， １Ｈ），２．３５
（ｍ， ２Ｈ），２．５５（ｍ， ２Ｈ），２．８（ｍ，
１Ｈ），３．５（ｍ， ２Ｈ），５．４（ｂｒ ｓ， １
Ｈ），６．６５（ｂｒ ｓ， １Ｈ），６．７５−７．４
（ｍ， ９Ｈ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３８１．
２；Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ２＋Ｈ理論値３８１．２．
【０１５４】調製例２６：トランス−（±）−Ｎ−［３
−（１−ベンジル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニ
ル）−フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピ
オンアミド 窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３３０
ｍＬ）中のトランス−（±）−２−メチル−２−［３−
（１−ベンジル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニ
ル）フェノキシ］プロピオンアミド（調製例２５、１
２．７７ｇ、３３．６ミリモル）の溶液に、無水水素化
ナトリウム（１．６５ｇ、６９ミリモル）を３０分にわ
たり４回に分けて加えた。その結果できた混合物を、１
時間攪拌し、次いで、一晩還流下で加熱した。反応混合
物を冷まし、水（２００ｍＬ）で慎重に処理し、１時間
攪拌した。次いで、更に水（３００ｍＬ）で希釈し、ジ
エチルエーテルで抽出した（３ｘ５００ｍＬ）。合わせ
た抽出液を水（３００ｍＬ）および食塩水（３００ｍ
Ｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮し
て黄色泡状物質（１４．２５ｇ）を得、酢酸エチル：ヘ
キサン：０．８８０アンモニア勾配（２５：７５：１か
ら３０：７０：１から４０：６０：１）で溶出するシリ
カ（５００ｇ）カラムクロマトグラフィーにより精製し
て標記化合物をクリーム色の固形物（１０．１６ｇ）と
して得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（遊離塩基
から選ばれたデータ）：０．８（ｄ， ３Ｈ），１．３
５（ｓ， ３Ｈ），１．５５（ｍ， ６Ｈ），２．０
（ｍ， １Ｈ），２．１−２．９（ｍ， ６Ｈ），３．４
−３．６５（ｍ， ２Ｈ），７．０−７．５５（ｍ， ９
Ｈ），８．６５（ｂｒ ｓ， １Ｈ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３８１．
２；Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ２＋Ｈ理論値３８１．２．
−（１−ベンジル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニ
ル）−フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピ
オンアミド 窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３３０
ｍＬ）中のトランス−（±）−２−メチル−２−［３−
（１−ベンジル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニ
ル）フェノキシ］プロピオンアミド（調製例２５、１
２．７７ｇ、３３．６ミリモル）の溶液に、無水水素化
ナトリウム（１．６５ｇ、６９ミリモル）を３０分にわ
たり４回に分けて加えた。その結果できた混合物を、１
時間攪拌し、次いで、一晩還流下で加熱した。反応混合
物を冷まし、水（２００ｍＬ）で慎重に処理し、１時間
攪拌した。次いで、更に水（３００ｍＬ）で希釈し、ジ
エチルエーテルで抽出した（３ｘ５００ｍＬ）。合わせ
た抽出液を水（３００ｍＬ）および食塩水（３００ｍ
Ｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮し
て黄色泡状物質（１４．２５ｇ）を得、酢酸エチル：ヘ
キサン：０．８８０アンモニア勾配（２５：７５：１か
ら３０：７０：１から４０：６０：１）で溶出するシリ
カ（５００ｇ）カラムクロマトグラフィーにより精製し
て標記化合物をクリーム色の固形物（１０．１６ｇ）と
して得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（遊離塩基
から選ばれたデータ）：０．８（ｄ， ３Ｈ），１．３
５（ｓ， ３Ｈ），１．５５（ｍ， ６Ｈ），２．０
（ｍ， １Ｈ），２．１−２．９（ｍ， ６Ｈ），３．４
−３．６５（ｍ， ２Ｈ），７．０−７．５５（ｍ， ９
Ｈ），８．６５（ｂｒ ｓ， １Ｈ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３８１．
２；Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ２＋Ｈ理論値３８１．２．
【０１５５】調製例２７：トランス−（±）−３−（１
−ベンジル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−
アニリン １，４−ジオキサン：５Ｎの塩酸（１：１、２００ｍ
Ｌ）中のトランス−（±）−Ｎ−［３−（１−ベンジル
−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−フェニル］
−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド（調製
例２６、１０．１ｇ、２６．５ミリモル）の溶液を、一
晩還流下で加熱した。反応混合物を冷まし、１０Ｎの水
酸化ナトリウム溶液でｐＨ３に塩基性にした。次いで、
水（３００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し
た（３ｘ３００ｍＬ）。合わせた抽出液を水（３００ｍ
Ｌ）および食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎ
ａ２ＳＯ４）、真空で濃縮して褐色油状物質を得、酢酸
エチル：ヘキサン：水酸化アンモニウム（２５：７５：
１）で溶出するシリカ（４００ｇ）カラムクロマトグラ
フィーにより精製して標記化合物を金色の油状物質
（７．６ｇ）として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（遊離塩基
から選ばれたデータ）：０．８（ｄ， ３Ｈ），１．３
（ｓ， ３Ｈ），１．５５（ｍ， １Ｈ），１．９５
（ｍ， １Ｈ），２．２５−２．６（ｍ， ４Ｈ），２．
８５（ｍ， １Ｈ），３．４−３．７（ｍ， ２Ｈ），
６．４５−７．４（ｍ， ９Ｈ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）２９５．
３；Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２＋Ｈ理論値２９５．２．
−ベンジル−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−
アニリン １，４−ジオキサン：５Ｎの塩酸（１：１、２００ｍ
Ｌ）中のトランス−（±）−Ｎ−［３−（１−ベンジル
−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−フェニル］
−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド（調製
例２６、１０．１ｇ、２６．５ミリモル）の溶液を、一
晩還流下で加熱した。反応混合物を冷まし、１０Ｎの水
酸化ナトリウム溶液でｐＨ３に塩基性にした。次いで、
水（３００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し
た（３ｘ３００ｍＬ）。合わせた抽出液を水（３００ｍ
Ｌ）および食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎ
ａ２ＳＯ４）、真空で濃縮して褐色油状物質を得、酢酸
エチル：ヘキサン：水酸化アンモニウム（２５：７５：
１）で溶出するシリカ（４００ｇ）カラムクロマトグラ
フィーにより精製して標記化合物を金色の油状物質
（７．６ｇ）として得た。 ＮＭＲ δＨ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（遊離塩基
から選ばれたデータ）：０．８（ｄ， ３Ｈ），１．３
（ｓ， ３Ｈ），１．５５（ｍ， １Ｈ），１．９５
（ｍ， １Ｈ），２．２５−２．６（ｍ， ４Ｈ），２．
８５（ｍ， １Ｈ），３．４−３．７（ｍ， ２Ｈ），
６．４５−７．４（ｍ， ９Ｈ）． ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）２９５．
３；Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２＋Ｈ理論値２９５．２．
【０１５６】生物学的活性
オピオイド受容体結合測定における本発明の特定の化合
物のＫｉ値を測定し、実施例３、７、１２、１８、２１
および２８の全ての化合物が、μ受容体に対し４０００
ｎＭ以下のＫｉ値を有することが分かった。また、本発
明の化合物は、δおよびκオピオイド受容体にも親和性
を有する。
物のＫｉ値を測定し、実施例３、７、１２、１８、２１
および２８の全ての化合物が、μ受容体に対し４０００
ｎＭ以下のＫｉ値を有することが分かった。また、本発
明の化合物は、δおよびκオピオイド受容体にも親和性
を有する。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ｃ０７Ｄ 413/04 Ｃ０７Ｄ 413/04
(72)発明者 ブライアン スコット ブロンク
アメリカ合衆国 06340 コネチカット
州 グロトン市 イースタン・ポイン
ト・ロード （番地なし） ファイザ
ー・セントラル・リサーチ内
(72)発明者 ステファン ポール ギブソン
イギリス国 ＣＴ13 ９ＮＪ ケント州
サンドイッチ市 ラムスゲート・ロー
ド（番地なし)
(72)発明者 リー リチャード ロバーツ
イギリス国 ＣＴ13 ９ＮＪ ケント州
サンドイッチ市 ラムスゲート・ロー
ド（番地なし)
(72)発明者 イヴァン トマシーニ
イギリス国 ＣＴ13 ９ＮＪ ケント州
サンドイッチ市ラムスゲート・ロード
（番地なし)
(72)発明者 キンバリー ベリエー
イギリス国 ＣＴ13 ９ＮＪ ケント州
サンドイッチ市 ラムスゲート・ロー
ド（番地なし)
(56)参考文献 特開 昭55−2697（ＪＰ，Ａ)
特開 昭61−37780（ＪＰ，Ａ)
特開 昭64−6269（ＪＰ，Ａ)
特開 平８−325257（ＪＰ，Ａ)
欧州特許出願公開906912（ＥＰ，Ａ
１)
米国特許2945032（ＵＳ，Ａ)
米国特許2819273（ＵＳ，Ａ)
米国特許4259338（ＵＳ，Ａ)
英国特許出願公開2056435（ＧＢ，Ａ)
国際公開96／003400（ＷＯ，Ａ１)
国際公開99／005140（ＷＯ，Ａ１)
国際公開98／050358（ＷＯ，Ａ１)
国際公開00／001198（ＷＯ，Ａ１)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 401/04
C07D 211/28
C07D 413/04
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (13)
- 【請求項１】 下記一般式Ｉの化合物または薬学的もし
くは獣医学的に許容することのできるその非毒性の塩 【化１】 ［ここで、Ｈｅｔ１は、少なくとも１個の窒素原子、お
よび任意に酸素または硫黄から選ばれてもよい１個以上
のヘテロ原子を含む、５−、６−または７−員の複素環
式環を表し、この複素環式環の特性は、完全に飽和して
いる、部分的に未飽和、または芳香族であり； Ｔは、Ｈ、ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ
１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル（この後者
の３つの基は、任意に１個以上のハロ原子により任意に
置換されても良い）、アリール（Ｃ１−６）アルキル
｛このアリール部分は、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよび
Ｃ１−４アルコキシ（この後者の２つの基は、任意に１
個以上のハロ原子により任意に置換されても良い）から
選ばれる１個以上の置換基により任意に置換されても良
い｝、−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｓ
（Ｏ）ｍＲ６、−Ｎ（Ｒ４ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａならびに
−Ｎ（Ｒ４ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ｂから選ばれる１個以上
の任意の置換基を表し、但し、Ｈｅｔ１が、３個未満の
Ｃ−原子（即ち、２個のＣ−原子が、縮合ベンゼン環に
より提供されたものである場合）ならびに酸素および硫
黄から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を有する場
合、Ｔは、ハロまたはＣ１−６アルコキシ（この後者の
基は、１個以上のハロ原子により任意に置換されても良
い）を表さず； Ｒ４ａからＲ４ｄおよびＲ５は、独立に、Ｈ、Ｃ１−６
アルキル（この後者の基は、１個以上のハロ原子により
任意に置換されても良い）を表すか、またはＲ４ａおよ
びＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に、４−
から６−員の複素環式環（この環は、Ｃ１−４アルキ
ル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＨ、＝Ｏ、ニトロ、アミノ
またはハロから選ばれる１個以上の置換基により任意に
置換されても良い）を形成し； Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルまたはアリールを表し、この
２つの基は、ハロ、Ｃ１−４アルキルまたはニトロから
選ばれる１個以上の置換基により任意に置換されても良
く； Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ
１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール
（この４つの基は、ハロ、Ｃ１−４アルキルまたはニト
ロから選ばれる１個以上の置換基により任意に置換され
ても良い）を表し、またはＲ７ａは、Ｈを表し； ｍは、０、１または２であり； Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルであり； Ｒ２は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり； Ｒ３は、アリール｛ＯＨ、ニトロ、ハロ、ＣＮ、ＣＨ２
ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコ
キシ、Ｃ１−５アルカノイル（この後者の３つの基は、
１個以上のハロ原子により任意に置換されても良い）お
よび−Ｎ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）から選ばれる１個以上の
置換基により任意に置換されても良い｝、Ｃ１−１０ア
ルキル、Ｃ３−１０アルケニルまたはＣ３−１０アルキ
ニルを表し、ここで、このアルキル、アルケニルまたは
アルキニル基は、ＯＲ８ｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８ｄ、ＣＮ、
ハロ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アルカ
ノイル、Ｃ２−６アルカノイルオキシ、Ｃ３−８シクロ
アルキル、Ｃ４−９シクロアルカノイル、Ｎ（Ｒ９ａ）
Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０，Ｈｅｔ２、アリール、アダマンチル
｛この後者の２つの基は、ＯＨ、ニトロ、アミノ、ハ
ロ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキ
ル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−５アルカノイル
（この後者の３つの基は、１個以上のハロ原子により任
意に置換されても良い）から選ばれる１個以上の置換基
により任意に置換されても良い｝、または−Ｗ−Ａ１−
Ｎ（Ｒ９ｂ）（Ｒ９ｃ）から選ばれる１個以上の置換基
により任意に置換されても良く； ｎは、０、１または２であり； Ｗは、単結合、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｐを表し； Ａ１は、単結合またはＣ１−１０アルキレンを表し； 但し、ＷおよびＡ１の両方が単結合を表す場合、基−Ｎ
（Ｒ９ｂ）（Ｒ９ｃ）は、当該アルケニルまたはアルキ
ニルの不飽和結合を形成する炭素原子には結合せず； ｐは、０、１または２であり； Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、およびＲ８ｄは、それぞれ独立に、
Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ
３−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ
１−４アルキルフェニル、アリール｛この後者の６つの
基は、ＯＨ、ニトロ、アミノ、ハロ、ＣＮ、ＣＨ２Ｃ
Ｎ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキ
シおよびＣ１−５アルカノイル（この後者の３つの基
は、１個以上のハロ原子により任意に置換されても良
い）から選ばれる１個以上の置換基により任意に置換さ
れても良い｝またはＨｅｔ３を表し； Ｒ８ｃは、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケ
ニル、Ｃ３−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキ
ル、Ｃ１−４アルキルフェニル、アリール｛この後者の
６つの基は、ＯＨ、ニトロ、アミノ、ハロ、ＣＮ、ＣＨ
２ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アル
コキシおよびＣ１−５アルカノイル（この後者の３つの
基は、１個以上のハロ原子により任意に置換されても良
い）から選ばれる１個以上の置換基により任意に置換さ
れても良い｝を表し； 但し、ｎが１または２を表す場合、Ｒ８ｄはＨを表さ
ず； Ｒ９ａからＲ９ｃは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−１０
アルキル、Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ３−１０アルキニ
ル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルフェニ
ル、アリール｛この後者の６つの基は、ＯＨ、ニトロ、
アミノ、ハロ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ
１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−５ア
ルカノイル（この後者の３つの基は、１個以上のハロ原
子により任意に置換されても良い）から選ばれる１個以
上の置換基により任意に置換されても良い｝、Ｈｅｔ４
を表し、またはＲ９ｂおよびＲ９ｃは、共に、未分枝の
Ｃ２−６アルキレンを表し（このアルキレン基は、Ｏ、
Ｓおよび／または１個のＮ（Ｒ１１）基により任意に中
断されてもよく、１個以上のＣ１−４アルキル基により
任意に置換されても良い）； Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキ
ル、Ｃ１−４アルキルフェニルまたはアリールを表し
（この４つの基は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコ
キシ、ＯＨ、ニトロ、アミノまたはハロにより任意に置
換されても良い）； Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアル
キル、Ａ２−（Ｃ３−８シクロアルキル）またはＡ２−
アリールを表し； Ａ２は、Ｃ１−６アルキレンを表し； Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３およびＨｅｔ４は、独立に３−から
８−員の複素環式基を表し、これらの基は、酸素、硫黄
および／または窒素から選ばれる少なくとも１個のヘテ
ロ原子を有し、これらの基は、任意にベンゼン環に縮合
してもよく、そしてこれらの基は、ＯＨ、＝Ｏ、ニト
ロ、アミノ、ハロ、ＣＮ、アリール、Ｃ１−４アルキ
ル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−５アルカノイル
（この後者の３つの基は、１個以上のハロ原子により任
意に置換されても良い）から選ばれる１個以上の置換基
により、複素環式および／または縮合ベンゼン環部分で
任意に置換されても良く； Ｘは、ベンゼン環上の１個または２個の任意の置換基を
表し、この置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ
１−４アルコキシ（この後者の２つの基は、１個以上の
ハロ原子により任意に置換されても良い）から選ばれ
る］。 - 【請求項２】 Ｒ３が、酸素により任意に中断される
（ｉｎｔｅｒｒｕｐｔｅｄ）、ならびに／または、ＯＲ
８ｃ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ
２−６アルカノイル、Ｃ２−６アルカノイルオキシ、Ｃ
３−８シクロアルキル、Ｃ４−９シクロアルカノイル、
Ｎ（Ｒ９ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０，Ｈｅｔ２、フェニル
（この後者の基は、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４
アルコキシ、Ｃ２−５アルカノイル、ハロ、ニトロ、ア
ミノ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＯＮＨ２およびＣＦ３から
選ばれる１個以上の置換基により任意に置換されても良
い）、および／または−Ｗ−Ａ１−Ｎ（Ｒ９ｂ）（Ｒ
９ｃ）から選ばれる１個以上の置換基により任意に置換
されてもよい、飽和Ｃ１−１０アルキルを表す、請求項
１で請求した通りの化合物。 - 【請求項３】 Ｒ８ｃが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ
３−８シクロアルキル、フェニルまたはＣ１−４アルキ
ルフェニル（この後者の２つの基は、ＯＨ、Ｃ１−４ア
ルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−５アルカノイル、
ハロ、ニトロ、アミノ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＯＮＨ２
およびＣＦ３から選ばれる１個以上の置換基により任意
に置換されても良い）を表し；Ｒ９ａからＲ９ｃが、そ
れぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２アルキ
ルフェニルまたはアリール（この後者の２つの基は、Ｃ
１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ＯＨまたはハロ
から選ばれる１個以上の置換基により任意に置換されて
も良い）を表し；Ｒ１０が、Ｃ１−４アルキルまたはア
リール（これらの２つの基は、Ｃ１−２アルキル、Ｃ
１−２アルコキシ、ニトロまたはハロから選ばれる１個
以上の置換基により任意に置換されても良い）を表し；
Ｗが、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２を表し；および／また
はＡ１が、単結合またはＣ１−４アルキレンを表す、請
求項１から２のいずれか一項で請求した通りの化合物。 - 【請求項４】 Ｔが、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル（１
個以上のハロ原子で任意に置換されても良い）、Ｃ
１−４アルコキシ、Ｃ４−６シクロアルキル、アリール
（Ｃ１−３）アルキル、−ＮＨ（Ｒ５）または−Ｎ
（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６を表す、請求項１から３のいずれ
か一項で請求した通りの化合物。 - 【請求項５】 Ｒ５が、ＨまたはＣ１−２アルキルを表
し；および／またはＲ６が、Ｃ１−２アルキルを表す、
請求項１から４のいずれか一項で請求した通りの化合
物。 - 【請求項６】 Ｈｅｔ１が、ＮＨ基を有する５−または
６−員の複素環式環を表す、請求項１から５のいずれか
一項で請求した通りの化合物。 - 【請求項７】 Ｒ１およびＲ２の両方が、相互のトラン
ス立体配置内のメチル基を表す、請求項１から６のいず
れか一項で請求した通りの化合物。 - 【請求項８】 Ｒ３が、ＣＮ、ハロ、Ｏ−（Ｃ１−４ア
ルキル）、Ｏ−（フェニル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル
フェニル）およびフェニル（この後者の３つの基は、１
個以上のＣ１−４アルキル基により任意に置換されても
良い）から選ばれる１個以上の置換基により任意に置換
されてもよい飽和Ｃ１−７アルキルを表す、請求項１か
ら７のいずれか一項で請求した通りの化合物。 - 【請求項９】 Ｔが、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ４−６シクロアル
キルまたはＣ１−６アルキル（この後者の基は、１個以
上のハロ原子により任意に置換されても良い）を表す、
請求項１から８のいずれか一項で請求した通りの化合
物。 - 【請求項１０】 Ｈｅｔ１が、それが縮合しているベン
ゼン環と共に、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾー
ル、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾオキサゾール、ベ
ンゾチアゾール、シンノリン、インドール、イソキノリ
ン、フタラジン、キナゾリン、キノリンまたはキノキサ
リンから選ばれる芳香族複素環を表す、請求項１から５
または７から９のいずれか一項で請求した通りの化合
物。 - 【請求項１１】 Ｔが、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、Ｃ
Ｆ３、エチル、イソプロピル、Ｃ４−５シクロアルキル
またはＮＨ２を表す、請求項１から１０のいずれか一項
で請求した通りの化合物。 - 【請求項１２】 Ｒ３が、Ｏ−（Ｃ２−４アルキル）、
Ｏ−（フェニル）、−Ｏ（Ｃ１−２アルキルフェニル）
およびフェニル（この後者の基は、１個以上のＣ１−２
アルキル基により任意に置換されても良い）から選ばれ
る１個以上の置換基により任意に置換されてもよい飽和
Ｃ１−７アルキルを表す、請求項１から１１のいずれか
一項で請求した通りの化合物。 - 【請求項１３】 Ｈｅｔ１が、それが縮合しているベン
ゼン環と共に、ベンゾイミダゾール基を表す、請求項１
から１２のいずれか一項で請求した通りの化合物。
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