JP4327091B2 - 2,7−置換インドール及び5−ht6モジュレーターとしてのその使用 - Google Patents
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Description
nは、0、1又は2であり;
pは、1又は2であり;
R1は、場合により置換されたアリールであるか、又は場合により置換されたヘテロアリールであり;
R2は、場合により置換されたヘテロシクリルであり;
R3は、水素、アルキル、又は−C(=O)−R5であり、ここで、R5は、アルキル、アルコキシ、アリール、又はアリールオキシであり;
それぞれのR4は、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル(アリール)アミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル(アルキルアミノ)、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ又はメチレンジオキシ水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、又はハロアルキルである〕
の化合物又は薬学的に許容され得るその塩である。
(ii)
nが、2であり;
R1が、場合により置換されたアリールであり;
R2が、場合により置換されたヘテロシクリルであり;
R3が、水素であり、
R4が、水素である、
(i)の化合物。
2−ベンゼンスルホニル−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−インドール、
2−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール、
2−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−インドール、
2−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール、
2−ベンゼンスルホニル−7−ピペリジン−4−イル−1H−インドール、
2−ベンゼンスルホニル−7−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−インドール、
7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−インドール、
7−ピペラジン−1−イル−2−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−インドール、
2−(3−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−インドール、
2−(3−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドールである、(ii)の化合物。
nは、0、1又は2であり;
pは、1又は2であり;
R1は、場合により置換されたアリールであるか、又は場合により置換されたヘテロアリールであり;
R2は、場合により置換されたヘテロシクリルであり;
R3は、水素、アルキル、又は−C(=O)−R5であり、ここで、R5は、アルキル、アルコキシ、アリール、又はアリールオキシであり;
それぞれのR4は、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル(アリール)アミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル(アルキルアミノ)、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ又はメチレンジオキシ水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、又はハロアルキルである〕
で示される2−置換インドールの製造方法であって、
式:
で示される置換インドールを
(a)塩基と接触させて、脱プロトン化したインドールを得ること;及び
(b)その脱プロトン化したインドールを、下式:
Y−SO2−R1
〔式中、Yはハロゲン化物である〕で示されるスルホニル化剤又は式:R1−S−S−R1で示されるジスルフィド剤と接触させて、下式
で示される2−置換インドールを得ること、
(c)場合により、酸化剤で硫黄を酸化すること;及び
(d)場合により、保護基を除去して式Iで示される2−置換インドールを得ることを含む、方法。
(b)薬学的に許容され得る担体
を含む、組成物。
無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等)と形成される酸付加塩;又は有機酸(例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、2−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリメチル酢酸等)と形成される酸付加塩;又は
酸性プロトンが本発明の化合物中に存在する場合、そのいずれかが金属イオン(例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオン)と交換されて形成される塩;又は有機塩基又は無機塩基との錯体。許容され得る有機塩基として、ジエタノールアミン、エタノールアミン、N−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等が挙げられる。許容され得る無機塩基として、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムが挙げられる。
(i)疾患状態を防ぐこと、すなわち、疾患状態にさらされるか又は罹患しやすいが、疾患状態の症状をまだ経験又は呈していない被検体において、疾患状態の臨床的な症状の発症を引き起こさないこと
(ii)疾患状態を阻害すること、すなわち、疾患状態又はその臨床的な症状の進行を阻止すること、又は
(iii)疾患状態を軽減すること、すなわち、疾患状態又はその臨床的な症状の一時的又は永久的な後退を起こすこと。
pは、1又は2であり、好ましくはpは1であり;
R1は、アリール又はヘテロアリールであり;
R2は、ヘテロシクリルであり;
R3は、水素、アルキル、又は−C(=O)−R5であり、ここで、R5は、アルキル、アルコキシ、アリール、又はアリールオキシであり;
それぞれのR4は、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル(アリール)アミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル(アルキルアミノ)、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ又はメチレンジオキシであり、好ましくはR4は水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、又はハロアルキルである〕
の化合物、その薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグを提供する。
表1:式Iの代表的な化合物
で示されるチオエーテルを得ることにより製造することもできる。典型的には、ジスルフィド剤は、塩基が添加されるのと同じ温度で脱プロトン化インドールに添加される。次いで、反応混合物をその温度で数分〜数時間、典型的には約1〜2時間攪拌し、室温まで徐々に加温する。
以下の調製及び実施例は、当業者がさらに明確に本発明を理解し、実施を可能にするために与えられる。これらの調製及び実施例は、本発明の範囲を限定するものと考えられるべきではなく、単にそれらの説明及び例示として考えられるべきである。
本実施例は、以下に概略を示す合成スキームを用いて式Iの化合物を調製するための方法を示す。
インドール1−1(1.22g、4.0mmol)のTHF(40mL)溶液に、室温で、ジ−tert−ブチルジカーボネート(1.3g、6.1mmol)を添加した後、DMAP(56mg、0.46mmol)を添加した。窒素下、反応混合物を室温で3時間攪拌し、次いで、減圧中で濃縮した。残った残渣を酢酸エチル(50mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)との間で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×25mL)で洗浄し、次いで、食塩水(25mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して透明油状物を得た。この油状物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーによってヘキサン/酢酸エチル(23:1)で溶離させ、boc−ピペラジン boc−インドール1−2を1.5g(93%)白色固体として得た。(M+H)+=402.2。
不活性雰囲気下、ビス−boc−インドール1−2(500mg、1.25mmol)のTHF(25mL)溶液に、−75℃で、t−BuLi(1.47mL、2.5mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を30分攪拌し、次いでジフェニルジスルフィド(340mg、1.63mmol)を添加した。反応物を1.5時間攪拌し、次いで、室温まで加温した(45分)。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(55mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル層を食塩水(25mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して黄色油状物を得た。この油状物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーによってヘキサン/酢酸エチル(23:1)で溶離させ、2−フェニルチオエーテル−7−ピペラジン−1−イル インドール1−3を440mg(69%)得た。
化合物1−3(440mg、0.86mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液に、0℃で、MCPBA(745mg、3.02mmol)を添加した。反応物を室温まで加温し、5時間攪拌し、次いでトリフェニルホスフィン(271mg、1.03mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水(50mL)とジクロロメタン(50mL)との間で分配した。有機層を1M 水酸化ナトリウム(3×35mL)及び食塩水(35mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。得られた油状物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーによってヘキサン/酢酸エチル(17:3)で溶離させ、生成物4−4 160mg(34%)を得た。M+H=542。
化合物1−4(160mg、0.3mmol)のイソプロパノール(15mL)及び濃HCl(4mL)溶液を1時間還流させた。反応混合物を濃縮し、得られた粉末をイソプロパノール(10mL)及びエーテル(20mL)で磨砕した。これをろ過して、表1の化合物1を白色固体として得た(90mg、89%)。M+H=342。
本実施例は、表1の2のための方法を示す。
本実施例は、表1の化合物6、2−ベンゼンスルホニル−7−ピペリジン−4−イル−1H−インドールを調製するための方法を示す。
窒素下、室温で、4−ヒドロキシ−4−(1−H−インドール−7−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル XVI(1.17g、3.7mmol)をピリジン(20mL)及びオキシ塩化リン(0.7mL、7.4mmol)と混合し、一晩攪拌した。反応物を酢酸エチル(55mL)と水(55mL)との間で分配した。酢酸エチル層を水(2×30mL)及び食塩水(55mL)で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、4−(1H−インドール−7−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルXVII(700mg、64%)を得た。
4−(1H−インドール−7−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルXVII(700mg、2.3mmol)及び10%Pd/C(70mg)のエタノール(75mL)中の混合物を、パーシェーカー(parr shaker)上で、50psiでH2雰囲気下に置き、一晩振とうした。反応混合物をガラスフィルターでキャップしたセライトのプラグでろ過した。ろ液を濃縮して、4−(1H−インドール−7−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルXVIII(680mg、95%)を得た。
4−(1H−インドール−7−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸 terr−ブチルエステルXVIII(360mg、1.2mmol)のTHF(30mL)溶液に、室温で、ジ−tert−ブチルジカーボネート(262mg、1.2mmol)を添加し、その後触媒量のDMAP(5.6mg、0.046mmol)を添加した。反応混合物を窒素下で室温で24時間攪拌し、反応混合物を抜き取った。残った残渣を酢酸エチル(50mL)と飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)との間で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(2×25mL)で洗浄し、食塩水(25mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、透明油状物を得た。この油状物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによってヘキサン/酢酸エチル(23:1)で溶離させ、7−(1−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルXIXを400mg(83%)得た。
−75℃で、7−(1−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルXIX(440mg、1.0mmol)のTHF(20mL)溶液に、t−BuLi(1.2mL、2.0mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を−75℃で45分間攪拌し、ベンゼンスルホニルフルオリド(0.2mL、1.6mmol、以下の実施例4を参照)を添加した。反応物を2.5時間攪拌し、冷浴を取り外し、反応物を室温まで加温した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液(25mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル層を食塩水(25mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、抜き取って、黄色油上物を得た。この油状物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーによってヘキサン/酢酸エチル(4:1)で溶離させ、生成物2−ベンゼンスルホニル−7−(1−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルXX(330mg、60%)を得た。
2−ベンゼンスルホニル−7−(1−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルXX(330mg、0.61mmol)を、1 M エタノール性HCl(30mL)に溶解し、還流するまで加熱した。2.5時間後、反応混合物を室温まで冷却し、エーテル(30mL)を添加した。白色沈殿物を集め、生成物2−ベンゼンスルホニル−7−ピペリジン−4−イル)−1H−インドールXXIを210mg(91%)得た。
本実施例は、ベンゼンスルホニルフルオリドを調製するための方法を示す。
本実施例は、表1の化合物7 1,2−ベンゼンスルホニル−7−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−インドールを調製するための方法を示す。
本実施例は、式Iの化合物のインビトロ放射性リガンド結合の研究を示す。
実施例6の手順を用いて、式Iの化合物を試験し、選択的5−HT6アンタゴニストであることを見い出した。典型的な活性を表2に示す。
本発明の化合物の認識向上性は、動物の認識モデル:目的認識作業モデルにおいてであってもよい。4月齢の雄Wistarラット(チャールズリーバー、オランダ)を使用した。化合物を毎日調製し、生理学的食塩水に溶解し、3用量で試験した。投与は常に、T1の60分前の腹腔内投与である(注射容量1mL/kg)。スコポラミン臭化水素塩を、化合物の注射30分後に注射した。2つの等しい試験グループを24ラットで作成し、2つの実験によって試験した。用量の試験順はランダムに決定した。実験を2重盲検プロトコルを用いて行った。全てのラットを用量条件ごとに1回処置した。目的認識試験を、Ennaceur,A.,Delacour,J.,1988,A new onertrial test for neurobiological studies of memory in rats.1:Behavioral data.Behav,Brain Res.31,47−59に記載されるように行った。
Claims (15)
- 下式:
nは、0、1又は2であり;
pは、1又は2であり;
R1は、場合により置換されたアリールであるか、又は場合により置換されたヘテロアリールであり;
R2は、場合により置換されたヘテロシクリルであり;
R3は、水素、C1〜C12アルキル、又は−C(=O)−R5であり、ここで、R5は、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、アリール、又はアリールオキシであり;
それぞれのR4は、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルキルチオ、ハロ、ハロ−C1〜C12アルキル、ヒドロキシ−C1〜C12アルキル、ニトロ、C1〜C12アルコキシカルボニル、C1〜C12アルキルカルボニル、C1〜C12アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロ−C1〜C12アルキルスルホニル、アミノ、C1〜C12アルキルアミノ、ジ−C1〜C12アルキルアミノ、C1〜C12アルキル(アリール)アミノ、C1〜C12アルキルアミノカルボニル、C1〜C12アルキルカルボニルアミノ、C1〜C12アルキルカルボニル(C1〜C12アルキルアミノ)、C1〜C12アルキルアミノスルホニル、C1〜C12アルキルスルホニルアミノ又はメチレンジオキシであり、
ここで、上で列挙された基において、
アリール部分は、ナフチル又はフェニルから選択され;
ヘテロアリール部分は、N、O、又はSから選択される環へテロ原子を1、2、3、又は4個含有し、残りの環原子がCである、5〜12個の環原子を有する、一価の一環式、二環式、又は三環式の芳香族部分であり;
ヘテロシクリル部分は、N、O、又はSから選択されるへテロ原子を1、2、又は3個組み込む、1〜3個の環を有する、一価の飽和部分である〕
の化合物又は薬学的に許容され得るその塩。 - nが、2であり;
R1が、場合により置換されたアリールであり;
R2が、場合により置換されたヘテロシクリルであり;
R3が、水素であり、
R4が、水素であり、
ここで、アリール及びヘテロシクリルは、請求項1で定義したとおりである、
請求項1に記載の化合物。 - R2が、場合によりC1〜C12アルキルで置換された、ピペラジン−1−イル又はピペリジン−4−イルである、請求項2に記載の化合物。
- R2が、ピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、N−メチルピペリジン−4−イル又はピペリジン−4−イルである、請求項3に記載の化合物。
- R1が、場合により置換されたフェニル又は場合により置換されたチエニルである、請求項2に記載の化合物。
- R1が、場合によりC1〜C12アルキル、ハロ又はハロ−C1〜C12アルキルで置換された、チエン−2−イル又はフェニルである、請求項5に記載の化合物。
- R1が、フェニル、2,3−ジクロロフェニル、2−フルオロフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、3−ブロモフェニルである、請求項6に記載の化合物。
- 2−ベンゼンスルホニル−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール、
2−ベンゼンスルホニル−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−インドール、
2−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール、
2−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−インドール、
2−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール、
2−ベンゼンスルホニル−7−ピペリジン−4−イル−1H−インドール、
2−ベンゼンスルホニル−7−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−インドール、
7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−インドール、
7−ピペラジン−1−イル−2−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−インドール、
2−(3−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−インドール、
2−(3−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドールである、請求項2に記載の化合物。 - 下式
nは、0、1又は2であり;
pは、1又は2であり;
R1は、場合により置換されたアリールであるか、又は場合により置換されたヘテロアリールであり;
R2は、場合により置換されたヘテロシクリルであり;
R3は、水素、C1〜C12アルキル、又は−C(=O)−R5であり、ここで、R5は、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、アリール、又はアリールオキシであり;
それぞれのR4は、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルキルチオ、ハロ、ハロ−C1〜C12アルキル、ヒドロキシ−C1〜C12アルキル、ニトロ、C1〜C12アルコキシカルボニル、C1〜C12アルキルカルボニル、C1〜C12アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロ−C1〜C12アルキルスルホニル、アミノ、C1〜C12アルキルアミノ、ジ−C1〜C12アルキルアミノ、C1〜C12アルキル(アリール)アミノ、C1〜C12アルキルアミノカルボニル、C1〜C12アルキルカルボニルアミノ、C1〜C12アルキルカルボニル(C1〜C12アルキルアミノ)、C1〜C12アルキルアミノスルホニル、C1〜C12アルキルスルホニルアミノ又はメチレンジオキシである〕
で示された2−置換インドールの製造方法であって、
式:
で示された置換インドールを
(i)塩基と接触させて、脱プロトン化したインドールを得ること;及び
(ii)その脱プロトン化したインドールを、下式:
Y−SO2−R1〔式中、Yはハロゲンである〕で示されるスルホニル化剤又は式:R1−S−S−R1で示されるジスルフィド剤と接触させて、下式
で示される2−置換インドールを得ること、
(iii)場合により、酸化剤で硫黄を酸化すること;及び
(iv)場合により、保護基を除去して、式Iで示される2−置換インドールを得ること
を含み、ここで、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、請求項1に定義したとおりである、方法。 - Yがフッ素である、請求項9に記載の方法。
- (a)治療的に有効量の請求項1〜8の式Iの化合物;及び
(b)薬学的に許容され得る担体
を含む組成物。 - CNSの障害を包含する疾患状態の治療又は予防用の医薬を製造するための、請求項1〜8のいずれか1つ以上の化合物の使用。
- 疾患状態が、精神病、統合失調症、躁うつ病、神経系障害、記憶障害、注意力欠如障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病及びハンチントン病を包含する、請求項12に記載の使用。
- 胃腸管の障害を包含する疾患状態の治療又は予防用の医薬を製造するための、請求項1〜8のいずれか1つ以上の化合物の使用。
- 肥満を包含する疾患状態の治療又は予防用の医薬を製造するための、請求項1〜8のいずれか1つ以上の化合物の使用。
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