CZ296163B6 - Karboxyamidy chinolinu jako inhibitory TNF a inhibitory PDE-IV - Google Patents

Abstract

Chinolinový derivát obecného vzorce (i), kde X jeCO nebo CS; R je H, halogen nebo alkyl; R.sub.1.n. predstavuje OH, alkoxyskupinu volitelne substituovanou jedním nebo více halogeny, nebo -S-alkyl; R.sub.2.n., R.sub.3.n. a R.sub.4.n. jsou tytéz neboruzné a predstavují H, R.sub.7.n., OR.sub.11.n., COR.sub.7.n., C(=NOR.sub.7.n.)R.sub.7.n., alkyl-C(=NOR.sub.7.n.)R.sub.7.n., halogen, CF.sub.3.n., alkyl-C(=NOH)R.sub.7.n., C(=NOH)R.sub.7.n., CN, CO.sub.2.n.H, CO.sub.2.n.R.sub.11.n., CONH.sub.2.n., CONHR.sub.7.n., CON(R.sub.7.n.).sub.2.n., NR.sub.9.n.R.sub.10.n. nebo CONR.sub.12.n.R.sub.13.n., kde NR.sub.12.n.R.sub.13.n. je peti- az deseticlenný mono- nebo polycyklický heterocyklický kruh volitelne substituovaný jedním nebo více R.sub.15.n.; R.sub.5.n. predstavuje H, arylalkyl, heteroarylalkyl,heterocykloalkyl, S(O).sub.m.n.R.sub.11.n. nebo alkyl volitelne substituovaný; R.sub.6.n. predstavuje aryl, heteroaryl, heterocyklickou skupinu, alkylaryl, heteroarylalkyl nebo heterocykloalkyl; v R.sub.5.n. a/nebo R.sub.6.n. je peti- az deseticlenná mono- nebo polycyklická arylová/heteroarylová/heterocyklická skupina volitelne substituována. Techto sloucenin muze být pouzito pro lécení chorobných stavu, napríklad chorobných stavu spojených s proteiny zprostredkujícími bunecnou aktivitu, napríklad inhibicí faktoru odumírání tumoru a/nebo inhibicí fosfodiesterázy IV, napríklad astmatu, chronické bronchitidy, chronických destruktivních nemocí dýchacích cest, mrtvice, deprese, Crohnovy nemoci.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových chinolinů, jejich přípravy a jejich použití jako léčiv.

Dosavadní stav techniky

EP-A-0 498 722 popisuje amidy chinolinu jako inhibitory angiotenzinu A2 a endotelinu.

Fosfodiasteráza (PDE, Phosphodiasterase) a faktor odumírání tumoru (TNF, Tumour Necrosis Factor), jejich působení, a terapeutická využitelnost jejich inhibitorů jsou popsány ve WO-A-96 36 595, WO-A-96 26596 a WO-A-96 366611, odkazem na něž se zde začleňuje jejich obsah. Tytéž dokumenty popisují amidy, které jsou využitelné jako PDE a TNF inhibitory.

Podstata vynálezu

Vynález je založen na zvětšení nových sloučenin, kterých může být použito pro léčení chorobných stavů, například chorobných stavů spojených s proteiny zprostředkujícími buněčnou aktivitu, například inhibicí faktoru odumírání tumoru a/nebo inhibicí fosfodiasterázy IV. Nové sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny vzorce i

(i), kde X je CO nebo CS;

R je H, halogen nebo Ci_₆-alkyl;

Ri představuje OH, C^-alkoxyskupinu volitelně substituovanou jedním nebo více halogeny, nebo -thio-Ci_₆-alkyl;

R₂, R3 a R4 jsou tytéž nebo různé a představují H, R₇, ORn, COR₇, C(=NOR₇)R₇, Ci_₆-alkyl-C(=NOR₇)R₇, halogen, CF₃, C_l_₆-alkyl-C(=NOH)R₇, C(=NOH)R₇, CN, CO₂H, CO₂R_n, CONH₂, CONHR₇, CON(R₇)₂, NR9R10 nebo CONRi₂R₁₃, kde NR₁₂Ri₃ je pěti- až desetičlenný mononebo polycyklický heterocyklický systém, obsahující nejméně jeden atom vybraný ze skupiny O, N, a S, volitelně substituovaný jedním nebo více R₁₅;

R₅ představuje H, C₆-Ci₀-aryl-Ci_₆-alkyl, pěti- až desetičlenný mono- nebo polycyklický heteroaryl-Cj.₆-alkyl, pěti- až desetičlenný mono- nebo polycyklický heterocyklo-Ci_₆-alkyl,

S(0)m nebo Ci_G—alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny skládající se z hydroxy, Ci_₆-alkoxy, CO₂R₈, SO₂NRi₂Ri₃, CONRi₂R]₃, CN, karbonylové skupiny, NR9R10, CORn a S(O)nRn;

-1 CZ 296163 B6

R₆ představuje C₆-C₁₀-aryl, pěti- až desetičlenný monocyklický nebo polycyklický heteroaryl, obsahující nejméně jeden atom vybraný ze skupiny O, N, a S, pěti- až desetičlenný mono- nebo polycyklický heterocyklický systém, obsahující nejméně jeden atom vybraný ze skupiny O, N, a S, pěti- až desetičlenný mono- nebo polycyklický heteroaryí-Ci_₆-alkyl nebo pěti- až desetičlenný mono- nebo polycyklický heterocyklo-Ci_6-alkyl;

v R₅ a/nebo R₆ je C₆-Ci₀-aryl/ pěti- až desetičlenný monocyklický nebo polycyklický heteroaryl, obsahující nejméně jeden atom vybraný ze skupiny O, N, a S/pětí- až desetičlenný mono- nebo polycyklický heterocyklus, obsahující nejméně jeden atom vybraný ze skupiny O, N a S, volitelně substituovaná jedním nebo více substituenty C^-alkyl-R^ nebo R₁₄;

R₇ představuje R|; volitelně substituovaný v některé poloze jedním nebo více R_i6;

Rs představuje H, Ci_₆-alkyl, C₃-i₀-cykloalkyl, C6-C₁₀-aryl-Ci_6-alkyI, pěti- až desetičlenný mono- nebo polycyklický heteroaryl-Ci_6~alkyl;

R₉ představuje H, C₆-Ci₀-aryl, pěti- až desetičlenný mono- nebo polycyklický heteroaryl, pěti- až desetičlennou mono- nebo polycyklickou heterocyklickou skupinu C₃-Ci₀-cykloalkyl, Ci_₆-alkyl, C₆-Cio-aryl-Ci„₆-alkyl, pěti- až desetičlenný mono- nebo polycyklický heteroarylC]_6-alkyl, pěti- až desetičlenný mono- nebo polycyklický heterocyklo-Ci_₆-alkyl, Ci_₆-alkylkarbonyl, C]_₆-alkoxykarbonyl, C₆-C₁₀-arylsulfonyl, pěti- až desetičlenný mono- nebo polycyklický heteroarylsulfonyl, pěti- až desetičlenný mono nebo polycyklický heterocyklosulfony, C6-Cio-arylkarbonyl, pěti- až desetičlenný mono- nebo polycyklický heteroarylkarbonyl, pěti- až desetičlenný mono- nebo polycyklický heterocyklokarbonyl nebo Ci_₆~alkylsulfbnyl;

Rio představuje H, C₆-C_I0-aryl, pěti- až desetičlenný mono- nebo polycyklický heteroaryl, pěti- nebo desetičlennou mono- nebo polycyklickou heterocyklickou skupinu, Ci_₆-alkyl, C₃-_I0-cykloalkyl, C₆-Cio-aryl-C₁_₆-alkyl, pěti- až desetičlenný mono- nebo polycyklický heteroarylalkyl nebo heterocyklo-Ci_₆-alkyl;

Rii představuje Cj_6-alkyl, C₃-i₀-cykloalkyl, C₆-C₁₀-aryl, pěti- až desetičlenný mononebo polycyklický heteroaryl, pěti- až desetičlennou mono- nebo polycyklickou heterocyklickou skupinu, C₆-Ci₀-aryl-C|_.₆-alkyI, pěti- až desetičlenný mono- nebo polycyklický heteroarylCj.6-alkyl nebo pěti- až desetičlenný mono- nebo polycyklický heterocyklo-Ci_6-alkyl;

R₁₂ a R₁₃ jsou shodné nebo různé a představují H nebo Rn, nebo NRi₂Ri₃ představuje výše definovaný heterocyklický kruh;

Ri₄ představuje Ci_₆-alkyl (volitelně substituovaný jedním nebo více halogeny), C₃-i₀-cykloalkyl, C₆-Ci₀-aryl, pěti- až desetičlenný mono- nebo polycyklický heteroaryl, pěti- až desetičlennou mono- nebo polycyklickou heterocyklickou skupinu, hydroxyskupinu, Ci_₆-alkoxyskupin, -thio-Ci_₆-alkyl, aryloxy-, heteroaryloxy-, heterocyklooxy-, aryl-Ci ₆-alkyloxy-, heteroaryl-C]_₆-alkoxy-, heterocykloalkyloxyskupinu, CO₂R₈, CONR_]2Ri₃, SO₂NRi₂R_]3 halogen, -CN, -NR₉Rio COR|], S(O)nRn, nebo karbonylovou skupinu;

Říš představuje Ci_₆-alkyl, aryl-C^-alkyl nebo heteroaryl-Ci_₆-alkyl;

Rié představuje Ci_₆-alkyl, OH, OR_n, NR₉R_1o, CN, CO₂H, CO₂Rh, CONR₁₂Ri₃ nebo CORn;

m celé číslo až 2; a n představuje 0-2;

a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.

-2CZ 296163 B6

Kombinace substituentů a/nebo jejich obměny jsou možné, pokud jsou výsledkem takových kombinací stabilní sloučeniny.

Popis vynálezu

Vhodné farmaceuticky akceptovatelné soli jsou farmaceuticky akceptovatelné soli zásad a farmaceuticky akceptovatelné adiční soli kyselin. Některé ze sloučenin podle vzorce i, které obsahují kyselou skupinu, tvoří soli zásad. Vhodné farmaceuticky akceptovatelné soli zásad zahrnují kovové soli, jako soli alkalických kovů, například solné soli, nebo soli organických aminů, jako například ethylendiaminu.

Některé ze sloučenin podle vzorce i, které obsahují aminoskupinu, tvoří adiční soli kyselin. Vhodné adiční soli kyselin zahrnují farmaceuticky akceptovatelné anorganické soli jako například sírany, dusičnany, fosforečnany, boritany, hydrochloridy a hydrobromidy, a farmaceuticky akceptovatelné adiční soli organických kyselin, jako například octany, vínany, maleinany, citronany, jantarany, benzoany, askorbany, methensulfonany, β-kegotlutaráty, β-glycerofosfáty a gluko-1-fosfáty. Farmaceuticky akceptovatelné soli sloučenin podle vzorce i se připravují za použití konvenčních postupů.

Odborníkovi v oboru je zřejmé, že některé sloučeniny podle vzorce i mohou existovat ve více než jedné tautomerní formě. Tento vynález zahrnuje všechny tautomerní formy.

Je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetricky substituovaných atomů. Přítomnosti jednoho nebo více těchto asymetrických center ve sloučenině podle vzorce i může dát vznik stereoizomerům, a proto vynález zahrnuje také takovéto stereoizomery, včetně enantiomerů, a diastereoizomery a jejich směsi, včetně racemických směsí.

Termín alkyl, užívaný zde samostatně nebo jako součást jiné skupiny, zahrnuje alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů. Alkoxy znamená skupinu alkyl-O- ve které alkylová skupina je popsána výše. Aryloxy znamená skupinu aryl-Ο-, ve které arylová skupina je taková, jak je definována níže. Heteroaryloxy znamená skupinu heteroaryl-Oa heterocyklooxy znamená skupinu heterocyklo-Ο-, ve kterých heteroaryl a heterocykloskupina jsou také, jak jsou definovány níže. Arylalkyloxy znamená skupinu aryl-alkyl-O-. Alkylamino znamená skupinu alkyl-Ν-, ve které alkyl je takový, jak je popsán výše, arylamino znamená skupinu aryl-n- a heteroarylamino znamená skupinu heteroaryl-N- (aryl a heteroaryl jsou definovány níže). Thioalkyl znamená alkyl-S- skupinu. Cykloalkyl zahrnuje nearomatický cyklický nebo polycyklický kruhový systém se 3 až 10 uhlíkovými atomy. Cyklický alkyl může volitelně být částečně nenasycený. Aryl znamená karbocyklické radikály obsahující asi 6 až 10 atomů uhlíku. Arylalkyl znamená skupinu aryl-alkyl-, de aryl a alkyl jsou takové, jak zde jsou popsány. Heteroarylalkyl znamená skupinu heteroaryl-alkyl a heterocykloalkyl znamená skupinu heterocyklo-alkyl. Alkylkarbonyl znamená skupinu alkyl-CO-, ve které alkylová skupina je taková, jak je výše popsána. Arylkarbonyl znamená skupinu aryl-CO-, ve které alkylová skupina je taková, jak je výše popsána. Heteroarylkarbonyl znamená skupinu heteroaryl-CO-, a heterocyklokarbonyl znamená skupinu heterocyklo-CO-. Arylsulfonyl znamená skupinu aryl-SO₂-, ve které je arylová skupina taková, jak je popsáno výše. Heteroarylsulfonyl znamená skupinu heteroaryl-SO₂-, a heterocyklosulfonyl znamená skupinu heterocyklo-S0₂~. Alkoxykarbonyl znamená skupinu alkyloxy-CO-, ve které alkoxyskupina je taková, jak je popsáno výše. Alkylsulfonyl znamená skupinu alkyl-SO₂-, ve které alkylová skupina je taková, jak je popsána výše. Karbonylový kyslík znamená skupinu -CO-. Je zřejmé, že karbonylový kyslík nemůže být substituentem na arylovém nebo heteroarylovém kruhu. Karbocyklický kruh znamená asi 5 až lOčlenný monocyklický nebo polycyklický kruhový systém, nasycený nebo částečně nenasycený. Heterocyklický kruh znamená 5 až lOčlenný monocyklický nebo polycyklický kruhový systém (nasycený nebo částečně nenasycený), kde jeden nebo více atomů

-3 CZ 296163 B6 v kruhovém systému je prvek jiný než uhlík, zvolený ze skupiny dusík, kyslík nebo síra. Příklady zahrnují morfolin a piperidin. Halogen znamená fluor, chlor, brom a jod.

Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné pro léčení chorobných stavů zprostředkovaných TNF. „Chorobné stavy zprostředkované TNF“ znamená jakékoliv chorobné stavy, ve kterých hraje roli TNF, buď produkcí samotného TNF, nebo jinými cytokiny, jejichž uvolňování je zapříčiněno TNF, jejichž neomezujícími příklady jsou IL-1 nebo IL-6. Chorobný stav, ve kterém například IL—1 je hlavní složka, jejíž produkce nebo působení je exacerbováno nebo secernováno odezvou na TNF, je tedy třeba pokládat za chorobný stav zprostředkovaný TNF. Jelikož TNF-α (známý také jaké lymfotoxin) je blízkým strukturním homologen TNF-β (také známý jako kachektin), a protože oba indukují obdobnou biologickou odezvu a váží se na tytéž buněčné receptory, shrnují se TNF-β a TNF-α, inhibované sloučeninami podle předkládaného vynálezu, společným názvem „TNF“, pokud není uvedeno jinak.

Vynález se týká způsobu zprostředkování nebo inhibice enzymatické aktivity nebo katalytické aktivity PDE IV u savců a inhibice produkce TNF u savců, který zahrnuje podávání uvedeným savcům účinného množství sloučeniny podle vzorce I nebo její farmaceuticky účinné soli.

Inhibitory PDE IV jsou užitečné při léčení řady alergických a zánětlivých nemocí, včetně: astmatu, chronické bronchitidy, chronických nemocí ucpávajících dýchací cesty, atopické dermatitidy, atopického ekzému, kopřivky, alergické rinitidy, alergické konjunktivity, vemální konjuktivity, zánětu očí, alergické reakce v očích, eozinofílního granulomu, psoriázy, Bechetovy nemoci, erytematózy, anafaktoidní purpury nefritis, zánětu kloubů, artritidy, revmatické artritidy a jiných artritických stavů jako revmatické spondylózy a osteoartritidy, septického šoku, sepse, vředové kolitidy, Crohnovy nemoci, reperfúzních poškození myokardu a mozku, chronické glomerulonefritidy, endotoxického šoku a syndromu respirační úzkosti dospělých. Kromě toho inhibitory PDE IV jsou použitelné při léčení úplavice močové, a stavů spojených s cerebrálním metabolickým útlumem, jako například cerebrální senility, senilní demence (Alzheimerovy nemoci), zhoršení paměti spojeného s Parkinsonovou nemocí, deprese a multiinfarktové demence. Inhibitory PDE IV jsou užitečné také při stavech zlepšovaných aktivitou neuroprotektantů, jako například srdeční zástavě, mrtvici a přerušované kulhání. Inhibitory PDE IV mohou být užitečné také při léčení zpomalující diskineze, ischemie a Huntingdonovy nemoci. Kromě toho inhibitory PDE IV jsou užitečné jako gastroprotektanty. Zvláštním provedením léčebné metody podle předloženého vynálezu je léčení astmatu.

Viry přicházejí v úvahu při léčení podle vynálezu jsou viry produkující TNF následkem infekce, nebo viry citlivé na inhibici, například zpomalením replikace, přímo nebo nepřímo, pomocí inhibitorů TNF podle vzorce i. Tyto viry zahrnují, aniž by byly na ně omezeny, HIV-1, HIV-2, HIV-3, cytomegalovirus (CMV), chřipkový virus, adenovirus a skupinu virů herpes, jejichž neomezujícími příklady jsou Herpes zoster a Herpes simplex.

Vynález se zejména týká způsobu léčení savců, postihovaných lidským virem imunitní nedostatečnosti (HIV), který zahrnuje podávání tomuto savci účinného množství inhibující TNF, sloučeniny podle vzorce I, nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být použity také ve spojení s veterinárním léčením zvířat, jiných než lidí, při potřebě inhibice produkce TNF. Nemoci zprostředkované TNF pro ošetřování, terapeutické nebo profylaktické, u zvířat zahrnuje chorobné stavy jako například uvedené výše, avšak zejména virové infekce. Příklady těchto virů zahrnují, aniž by na ně byly omezeny, kočičí virus imunitní nedostatečnosti (FIV, feline immunodefíciency virus), nebo jiné retrovirové infekce, jako například koňský virus infekční anémie, kozí virus artritidy, visna virus, maedi virus a jiné lentiviry.

-4CZ 296163 B6

Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné také pro léčení parazitů, kvasinkových a plísňových infekcí, kde kvasinky a plísně jsou citlivé na regulaci TNF nebo vyvolávají produkci TNF in vivo. Chorobný stav preferovaný pro léčení podle vynálezu je plísňová meningitida.

Sloučeniny podle vynálezu mohou také potlačovat neurogenní zánět způsobený zvýšením CAMP ve smyslových neuronech. Jsou dále analgetické, antitusické a antihyperalgické při zánětlivých nemocech spojených s podrážděním a bolestí.

Sloučeniny podle vzorce i jsou s výhodou ve farmaceuticky akceptovatelné formě. Farmaceuticky akceptovatelnou formo se rozumí, interalia, farmaceuticky akceptovatelná úroveň čistoty bez obvyklých farmaceutických aditiv, jako například rozpouštědel a nosičů, přičemž materiál není toxický při normálních úrovních dávkování. Farmaceuticky akceptovatelná úroveň čistoty je obecně alespoň 50 % bez obvyklých farmaceutických aditiv, s výhodou 75 %, ještě výhodněji 90 % a ještě výhodněji 95 %.

Vynález dále poskytuje způsob výroby sloučenin podle vzorce i, ve kterých Ri atd., man jsou definovány výše. Je zřejmé, že funkční skupiny jako aminoskupiny, hydroxylové nebo karboxylové skupiny přítomné v různých sloučeninách popsaných níže, které mají být zachovány, mohou být před začátkem reakce v chráněné formě. V těchto případech tvoří odstranění chránící skupiny konečný krok v konkrétním reakčním postupu. Odborníkovi v oboru jsou známy vhodné chránící skupiny pro tento účel. Konkrétní podrobnosti viz. Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, TW, Greene. Způsob přípravy sloučenin podle vzorce i, kde R₃ obsahuje OH-skupinu, zahrnuje zbavení chránění (například hydrogenolýzou nebo hydrolýzou) sloučeniny podle vzorce i, kde R₃ obsahuje vhodnou OP-skupinu, kde P představuje vhodnou chránící skupinu (např. benzyl nebo acetát).

Je zřejmé, že když jsou požadovány konkrétní stereoizomery vzorce i, mohou být získány obvyklými separačními technikami, jako například vysokoúčinnou kapalinovou chromatografíí, nebo může být proces syntézy, zde popsaný, provede za použití vhodných homochirálníchvýchozích materiálů.

Způsob přípravy sloučenin podle vzorce i, kde X je CO, zahrnuje reakci vhodné karboxylové kyseliny vzorce ii s vhodným aminem vzorce iii «2a

	ťlf	^«43.	--->	I II	II R4a *
R''	M-	'CO2H	(iii)
	(ií)			Ca)

kde Ria představuje Rj jak byl definován ve souvislosti na vzorce i, nebo skupiny převeditelnou na Ri, a R_2a-R6a obdobně představují R₂-R₆ nebo skupiny převeditelné na R₂~Ré; a následným převedením, je-li požadováno, skupin Rja na Ri a/nebo R_2a na R2 a/nebo R_3a na R₃ a/nebo R4_a na R4 a/nebo R_5a na R₅ a/nebo R_6a na R₆. reakce karboxylové kyseliny vzorce ii s aminem vzorce III se může provádět za vhodných podmínek známých odborníkovi v oboru. Karboxylová kyselina se před reakcí s aminem vzorce iii s výhodou převede na kyselý chlorid, směsný anhydrid nebo jiný aktivovaný meziprodukt. Reakce s aminem vzorce iii se s výhodou provádí v přítomnosti vhodné zásady, například aminosloučenin, jako je triethylamin, s výhodou ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan. V některých případech je třeba silnější zásady jako například hydridu sodného, a polárního rozpouštědla, jako například dimethylformamidu.

-5CZ 296163 B6

Karboxylové kyseliny vzorce ii jsou buď komerčně dostupné dříve opsané sloučeniny, nebojsou připraveny za použití standardních postupů známých odborníkovi v oboru. Kyselina vzorce ii například může být vhodně připravena z vhodně substituované kyseliny aminobenzoové vzorce iv a ketonu (nebo aldehydu) vzorce v a použití Skraupovy reakce (Z. H. Skraup, Ber. 13, 2086 (1980)). Reakce se může provádět za použití standardních podmínek známých odborníkovi v oboru.

Kyseliny vzorce iv a ketony (nebo aldehydy) vzorce v jsou buď komerčně dostupné, výše popsané sloučeniny, nebo se připravují za použití standardních postupů známých odborníkovi v oboru.

Kyseliny vzorce ii mohou alternativně být připraveny karboxylací bromidů vzorce vi. Takováto karboxylace se může provádět za použití standardních podmínek známých odborníkovi v oboru, například na organokovovém katalyzátoru (např. na paladiovém katalyzátoru). Bromidyvzorce iv mohou být připraveny bromací chinolinů vzorce vii za standardních podmínek známých odborníkovi v oboru, například pomocí bromu v methanolu. Chinoliny vzorce vii jsou buď komerčně dostupné, dříve popsané sloučeniny, nebo jsou připraveny za použití standardních postupů známých odborníkovi v oboru. Například chinoliny vzorce vii mohou být vhodně připraveny Skraupovou reakcí vhodného anilinu vzorce viii s ketonem (nebo aldehydem) vzorce v. Alternativní způsob přípravy chonilinů vzorce viii je Crombesova reakce (A. Combes, Bull, Soc. Chim. France 49, 89(1988)).

-6CZ 296163 B6

Sloučenina vzorce ia může být rovněž připravena reakcí karboxylové kyseliny vzorce ii s aminem vzorce H₂NR_6a ix, pro získání sloučeniny vzorce ia, ve které R_5a je H, a následující reakcí s vhodným činidlem vzorce R_5aY x, přičemž Ri_a-R6a jsou definovány výše a Y představuje vhodnou dočasnou skupinu, jako například halogen. Reakce karboxylové kyseliny vzorce ii s aminem vzorce ix se může provádět za vhodných podmínek, známých odborníkovi v oboru. Karboxylové kyseliny se s výhodou převádí před reakcí s aminem vzorce ix na kyselý chlorid, smíšený anhydrid nebo jiný aktivovaný polotovar. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti vhodné zásady, například aminu jako je triethylamin, s výhodou ve vhodném rozpouštědle jako je dichlormethan. V některých případech může být požadována silnější zásada, například hydrid sodný, a polární rozpouštědlo, například dimethylformamid.

Aminy vzorce iii a ix a činidla vzorce x jsou buď komerčně dostupné, dříve popsané sloučeniny, nebo se připravují za použití standardních postupů známý odborníkovi v oboru. Reakce sloučeniny vzorce ia, kde R₅ je H, s činidlem vzorce x se může provádět za vhodných podmínek známých odborníkovi v oboru. Reakce se s výhodou provádí za použití vhodné zásady, jako je hydroxid sodný, s výhodou ve vhodném rozpouštědle, jak oje dimethylformamid. Činidlem x může být také alkylační činidlo jako je propylbromid, acylační činidlo jako je benzoylchlorid, nebo sulfonační činidlo jako je methansulfonylchlorid.

Sloučeniny vzorce i může být připravena také mezikonverzí jiných sloučenin vzorce i. Například sloučenina, kde R₃ obsahuje alkoxyskupinu, může být připravena vhodnou alkylací sloučeniny, kde R₃ obsahuje hydroxyskupinu.

Sloučeniny, kde R₂-R₄ obsahuje CO-alkyl, CO-aryl, CO-heteroaryl, Co-alkylaryl, CO-alkylheteroary, CO-alkylheterocyklickou skupinu, mohou být připraveny za sloučenin kde R₂-R₄ obsahuje CN skupinu, adicí vhodného organokovového činidla (například Grignardova činidla).

Jako další příklad, sloučeniny, kde R₂-R4 obsahují oxim, mohou být připraveny ze sloučenin, ve kterých R₂-R₄ obsahují karbonylovou skupinu. Tato transformace se může provádět za použití vhodných standardních podmínek, známých odborníkovi v oboru. Sloučeniny vzorce i, kde R₂-Ri obsahují karbonylovou skupinu, mohou být redukovány za použití standardních podmínek známých odborníkovi v oboru (například hydrodoboritanem sodným ve vhodném rozpouštědlem) pro získání sloučenin, kde R₂-Ri obsahuje alkoholovou skupinu. Sloučeniny, kde R₂-Rf je alkyl, mohou být připraveny redukcí sloučenin, kde R2-R4 je CO-alkyl, za použití standardních podmínek známých odborníkovi v oboru (například hydrátem hydrazinu v přítomnosti vhodné zásady ve vhodném rozpouštědle). Mohou být přiváděny další přeměny sloučeniny vzorce i, ve kterých R₂-Ri obsahují karbonylovou skupinu. Tyto přeměny zahrnují, aniž by se na ně omezovaly, redukční aminaci a alkylaci. Výše uvedené přeměny se mohou provádět na konci syntézy nebo na vhodném polotovaru.

Sloučeniny vzorce i, ve kterých X je CS, mohou být připraveny ze sloučenin vzorce i, ve kterých X je Co, za použití vhodných podmínek známých odborníkovi v oboru, například za použití Lawesonova činidla.

Sloučenina vzorce i nebo, kde je to vhodné, její farmaceuticky akceptovatelná sůl a/nebo její farmaceuticky akceptovatelný solvát, může být podávána per se, nebo s výhodou jako farmaceutická kompozice také obsahující farmaceuticky akceptovatelný nosič.

V souladu s tím poskytuje předložený vynález farmaceutickou kompozici obsahujíc sloučeninu vzorce i nebo, kde je to vhodné, její farmaceuticky akceptovatelnou sůl a/nebo její farmaceuticky akceptovatelný solvát, a farmaceuticky akceptovatelný nosič.

Aktivní sloučenina může být připravena pro podávání vhodnou cestou, preferovaná cesta závisí na nemoci, pro kterou je požadováno léčení, a má s výhodou formu jednotkových dávek, nebo formu, kterou si může lidský pacient sám podávat v jednotlivých dávkách. Kompozice je

-7CZ 296163 B6 s výhodou vhodná pro orální, rektální, topické, parenterální podávání, nebo prostřednictvím dýchacích cest. Přípravky mohou být určeny pro pomalé uvolňování aktivní přísady.

Termín parenterální, jak se zde používá, zahrnuje podkožní injekce, intravenózní, intramuskulární, intrasternální vstřikování, nebo infúzní techniky. Kromě léčení teplokrevných zvířat jako myší, krys, koní, dobytka, ovcí, psů, koček atd., jsou sloučeniny podle vynálezu účinné při léčení lidí.

Kompozice podle vynálezu mohou být ve formě tablet, tobolek, sáčků, ampulek, prášku, granulí, pokroutek, čípků, rekonstituovaných prášků, nebo kapalných přípravků jako například orálních nebo sterilních parenterálních roztoků nebo suspenzí. Jsou uvažovány také topické přípravky, pokud je to vhodné.

Pro získání konzistence podávání je výhodné, když je kompozice podle vynálezu ve formě jednotkové dávky. Formy představující jednotkovou dávku pro orální podávání mohou být tablety a tobolky a mohou obsahovat obvyklé vehikulum jako jsou pojivá, například sirup, klovatinu, želatinu, sorbit, tragant nebo polyvinylpyrrolidon; plniva jako například mikrokrystalická celulóza, laktóza, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbit nebo glycin; tabletovací lubrikanty, například stearát hořečnatý; dezintegrátory, například škrob, polyvinylpyrolidon, sodný škrobový glykolát, nebo mikrokrystalická celulóza; nebo farmaceuticky akceptovatelná smáčecí činidla jako například laurylsufát sodný.

Pevné orální kompozice mohou být připraveny konvenčními způsoby míchání, plnění, tabletování nebo podobně. Pro distribuci aktivního činidla v těchto kompozicích, které mají velká množství plniv, může být použito opakovaného kroku míchání.

Takovéto operace jsou ovšem v oboru obvyklé. Tablety mohou být povlečeny způsoby dobře známými v normální farmaceutické praxi, zejména enterickýmí povlaky.

Orální kapalné přípravky mohou být ve formě například emulzí, sirupů nebo elixírů, nebo mohou být prezentovány jako suchý přípravek pro rekonstituci vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takovéto kapalné přípravky mohou obsahovat obvyklá aditiva jako suspendující činidla, například sorbit, sirup, methylcelulóza, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gel stearátu hlinitého, hydrogenované jedlé tuky; emulgační činidla, například lecitin, sorbitan, monooleát, nebo klovatina, nevodná vehikula, (která mohou obsahovat jedné oleje), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery jako například estery glycerinu, propylenglykolu nebo ethylalkoholu; konzervační látky, například methyl nebo propyl phydroxybenzoát nebo kyselina sorbová, a je-li požadováno, obvyklá parfémovací nebo barvící činidla.

Kompozice mohou také být upraveny pro podávání dýchacími cestami jako šňupací prášek nebo jako aerosol nebo roztok pro rozprašovač, nebo jako jemný prášek pro zavádění do tělních otvorů, samotný nebo v kombinaci s inertním nosičem, například s laktózou. V tomto případě mají částice aktivní sloučeniny vhodně průměr menší než 50 pm, například 0,1 až 50 pm, s výhodou menší než 10 pm, například 1 až 10 pm, 1 až 5 pm nebo 2 až 5 pm. Je-li to vhodné, mohou být zahrnuta antiastmatika a bronchodilatancia, například sympatomimetické aminy jako například isoprenalin, isoetharin, salbutamol phenyleprin a efedrin; kortikosteroidy jako například prednisolon a adrenální stimulancia, například ACTH.

Pro parenterální podávání se připravují za použití sloučeniny a sterilní vehikula tekuté jednotkové dávkové formy, kde může sloučenina být, v závislosti na použité koncentraci, buď suspendována, nebo rozpuštěna. Při přípravě roztoků může být sloučenina rozpuštěna ve vodě pro injekce, filtračně sterilizována a plněna do vhodných lahviček nebo ampulí a utěsněním.

-8CZ 296163 B6

S výhodou mohou být ve vehikulu rozpuštěny pomocné látky, jako například lokální anestetika, konzervační látky a tlumicí činidla. Pro zvýšení stability může být kompozice zmrazená po naplnění do lahvičky a voda může být odstraněna pod vakuem. Parenterální suspenze se připravují v podstatě týmž způsobem, stou výjimkou, že sloučenina je ve vehikulu suspendována místo rozpuštění, a sterilizace nemůže být provedena filtrací. Sloučenina může být sterilizována jejím vystavením ethylenoxidu před suspendováním ve sterilním vehikulu. S výhodou je v kombinaci zahrnuto povrchově aktivní činidlo nebo smáčecí činidlo, pro usnadnění stejnoměrné distribuce sloučeniny.

Kompozice mohou obsahovat 0,1 až 99 % hmotn., s výhodou 10 a 60 % hmotn., aktivního materiálu, v závislosti na způsobu podávání.

Sloučeniny vzorce i, nebo je-li to vhodné, jejich farmaceuticky akceptovatelné soli a/nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné solváty, mohou být také podávány jako topické přípravky v kombinaci s obvyklými topickými vehikuly.

Topické přípravky mohou být prezentovány jako například masti, krémy nebo vody, impregnované obvazy, gely, gelové tyčinky, spreje a aerosoly, a mohou obsahovat vhodná konvenční aditiva jako například konzervační látky, rozpouštědla pro podporu penetrace léčiva, a změkčovadla v mastích a krémech. Přípravky mohou obsahovat kompatibilní obvyklé nosiče, jako základy krémů nebo mastí, a ethanol nebo oleylalkohol pro vody.

Vhodné přípravky jako krémy, vody, gely, tyčinky, masti, spreje nebo aerosoly, kterých lze použít pro sloučeniny vzorce i, nebo je-li to vhodné, pro jejich farmaceuticky akceptovatelné soli, jsou obvyklé přípravky známé v oboru, například popsané ve standardních učebnicích jako je Harry's Cosmeticology, vydaná Leonard Hill Books, Remingtonů Pharmaceutical Sciences, a v britském a americkém lékopise.

Vhodně může sloučenina vzorce I, nebo je-li to vhodné, její farmaceuticky akceptovatelná sůl, obsahovat 0,5 až 20 % hmotn. přípravku, s výhodou 1 až 10 %, například 2 až 5%.

Dávka sloučeniny použité pro léčení podle vynálezu se může obvyklým způsobem měnit podle závažnosti choroby, hmotnosti nemocného a relativní účinnosti sloučeniny. Nicménějako obecné vodítko pro vhodné jednotkové dávky lze uvést 0,1 až 1000 mg, zejména 0,5 až 200, 0,5 až 100 nebo 0,5 až 100 mg, například 0,5, 1, 2, 3, 4 nebo 5 mg; a tyto jednotkové dávky mohou být podávány častěji než jednou denně, například 2, 3, 4, 5 nebo 6 krát denně, s výhodou 1 nebo 2 krát denně, takže celková denní dávka pro 70 kg dospělého je v rozmezí asi 0,1 až 1000 mg, to znamená v rozmezí asi 0,001 až 20 mg/kg/den, zejména 0,007 až 3, 0,007 až 1,4, 0,007 až 0,14 nebo 0,01 až 0,5 mg/kg/den, například 0,01, 0,02, 0,04, 0,05, 0,06, 0,08, 0,1 nebo 0,2 mg/kg/den, a to terapie může trvat několik týdnů nebo měsíců.

Termín „farmaceuticky akceptovatelný“ zde zahrnuje materiály vhodné jak pro humánní, tak pro veterinární použití.

Příklady provedení vynálezu

Vynález ilustrují následující příklady.

Meziprodukt 1 8-methoxychilin-5-karboxylová kyselina

Směs 3-amino-4-methoxybenzoové kyseliny (5,0 g), glycerolu (4,16 g), a jodu (135 mg) v koncentrované kyselině sírové (5 ml) byla zahřívána na 180 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs byla ponechána zchladnout, zředěna vodou (170 ml), upravena na zásaditou reakci n pH 8/9

-9CZ 296163 B6 pomocí 0,88 čpavku a míchána s aktivním uhlím (2,0 g). Směs byla filtrována přes Celit a filtrát byl okyselen na pH 4/5 pomocí kyseliny octové. Sraženina byla získána na filtru a byla vysušena v exsikátoru pro získání požadovaného produktu (4,21 mg) jako zahnědlé pevné látky.

TLC Rf 0,35 (1% kyseliny octová, 5% methanol v ethylacetátu)

Meziprodukt 2 8-methoxy-2-methylchinolin

Směs 8-hydroxychinaldinu (5,0 g) a jodinu tetrabutylamonného (1,1 g) v tetrahydrofuranu (90 ml) byla za teploty místnosti zpracována hydroxidem sodným (4,5 g) ve vodě (45 ml). Do reakční směsi byl přidám methyljodid (3,7 ml) a reakční směs byla míchána přes noc. THF byl vakuově odstraněn a zbylý roztok byl rozdělen mezi ethylacetát (100 ml) a vodu (100 ml). Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem a organické extrakty byly spojeny. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrouhličitanu sodného (100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml). Organická vrstva byla přerušena síranem hořečnatým, přefiltrována a filtrát byl vakuově odpařen pro získání požadovaného produktu jak našedlé pevné látky (5,85 g).

TLC R_f 0,46 (ethylacetát)

Následující meziprodukty byly připraveny obdobným způsobem.

Meziprodukt 3 8-methoxychinolin-2-karbonitril

Tato sloučenina byla izolována jako bílá pevná látka (325 mg).

TLF Rf 0,27 (50 % ethylacetátu v hexanu)

Meziprodukt 4 2-brom-8-methoxychinolin

Přečištěním mžikovou chromatografíí na silikagelu, s 50% ethylacetátem v hexanu jako elučním činidlem, byla získána tato sloučenina (l,45g) jako bledě žlutá krystalická látka.

TLC Rf 0,55 (50% ethylacetát v hexanu)

Meziprodukt 5 3-ethyl-8-methoxychinolin

Čerstvě předestilovaný 2-ethylakrolein (1,7 ml) byl přidáván po dobu 20 minut k roztoku o-anisidinu (1,5 g) a jodu (20 mg) v 70% kyselině sírové (10 ml) za míchání při 110 °C. Po 2 hodinách byla reakční směs ochlazena na 0 °C a upravena na zásaditou reakci pomocí vodného roztoku hydroxidu sodného (pH 13). Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (2 x 100 ml), a extrakty byly spojeny. Organická vrstva byla extrahována 2M kyselinou chlorovodíkovou (2 x 100 ml), a spojené kyselé extrakty byly upraveny na zásaditou reakci znovu 25% roztokem hydroxidu sodného. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (2 x 100 ml), extrakty byly spojeny, přerušeny síranem hořečnatým, přefiltrovány a filtrát byl vakuově odpařen. Zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografíí, s 25 až 50% ethylacetátem v hexanu jako elučním činidlem, pro získání v nadpisu uvedené látky jako zahnědlého oleje (0,42 g).

TLF Rf 0,17 (50% ethylacetát v hexanu)

-10CZ 296163 B6

Meziprodukt 6 2-ethyl-8-methoxychinolin n-Butyllithium (1 ml, 1,6M v hexanu) bylo přidáváno po kapkách do míchaného roztoku 8-methoxy-2-methylchinolinu (0,25 g) v tetrahydrofuranu (4 ml) při -60 °C pod inertní atmosférou. Vzniklý červený roztok byl míchán při -60 °C po dobu 15 minut, a poté ohřát na -40 °C. Potom byl po kapkách přidán methyljodid (0,27 ml) a směs byla pomalu ohřívána na teplotu místnosti za stálého míchání po dobu 12 hodin. Reakční směs byla prudce zředěna solankou (50 ml) a extrahována dichlormethanem (2 x 50 ml). Organické fáze byly spojeny, přerušeny na síranu hořečnatém, a předběžně adsorbovány na silikagelu. Přečištění bylo provedeno sloupcovou chromatografii s ethylacetátem jako elučním činidlem pro získání v nadpisu uvedené sloučeniny jako bledě žluté pevné látky (0,16g).

TLC R_f 0,53 (ethylacetát)

Meziprodukt 7 7-fluor-8-methoxychinolin

Roztok 3-fluor-2-methoxyanilinu (5,0 g) v 1,2-dichlorbenzenu (50 ml) byl zahříván na 170 °C a zpracován pomocí p-toluensulfonové kyseliny (0,7 g). Byl přidáván roztok akroleinu (4,0 g) v 1,2-dichlorbenzenu (20 ml) po kapkách po dobu 20 minut. Reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny při 170 °C, načež byla ponechána zchladnout. Směs byla extrahována 2N kyseliny chlorovodíkové (3 x 200 ml). Spojené extrakty byly přesušeny na síranu hořečnatém, přefiltrovány a filtráty byly vakuově odpařeny. Zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu s 50% ethylacetátem v hexanu jako elučním činidlem pro získání požadovaného produktu (2,6 g) jako čistého oleje.

TLC Rf 0,21 (50% ethylacetát v hexanu)

Meziprodukt 8 5-brom-8-methoxy-2-methylchinolin

Roztok 8-methoxy-2-methylchmolinu (1,0 g) v methanolu (30 ml) byl zpracován při teplotě místnosti bromem (0,31 ml). Směs byla zahřívána při 45 °C po dobu 2 hodin a reakce byla ukončena prudkým zchlazením 5% vodným roztokem metahydrosiřičitanu sodného (50 ml), roztok byl upraven na zásaditou reakci pomocí 25% vodného roztoku hydroxidu sodného na pH 13, a produkt byl extrahován ethylacetátem (2 x 100 ml). Extrakty byly spojeny, přerušeny na síranu hořečnatém, přefiltrovány a filtrát byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a protlačen silikagelovým ložem. Roztok byl odpařen ve vakuu pro získání požadovaného produktu jako našedlé pevné látky (0,43 g).

TLC Rf 0,57 (ethylacetát)

Následující meziprodukty byly připraveny obdobným způsobem.

Meziprodukt 9 5-brom-3-ethyl-8-methoxychinolin

Tato sloučenina byla izolována jako zahnědlá pevná látka (0,501 g).

TLC Rf 0,125 (50% ethylacetát v hexanu)

Meziprodukt 10 5-brom-2-ethyl-8-methoxychinolin

Tato sloučenina byla izolována jako hnědá olejovitá pevná látka (3,3 g).

-11 CZ 296163 B6

TLC R_f 0,125 (50% ethylacetát v hexanu)

Meziprodukt 11 5-brom-8-hydroxy-2-(trifluormethyl)chinolin

Tato sloučenina (4,15 g) byla získána jako bílá pevná látka.

t.t. 84 až 85 °C

Meziprodukt 12 5-brom-7-fluor-8-methoxychinolin

Brom (0,48 ml) byl po kapkách přidáván do roztoku 7-fluor-8-methoxychinolinu (1,6 g) v ledové kyselině octové (24 ml). Směs byla zahřívána na 40 °C po dobu 4 hodina reakce byla ukončena rychlým zchlazením pomocí 5% vodného roztoku metahydrosiřičitanu sodného (100 ml). Roztok byl upraven na zásaditou reakci pomocí 25% vodného roztoku hydroxidu sodného na pH 13, a produkt byl extrahován ethylacetátem (3 x 150 ml). Extrakt byly spojeny, přerušeny na síranu horečnatém, přefiltrovány, a filtrát byl vakuově odpařen. Zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografíí na silikagelu, za pomoci ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, pro získání požadovaného produktu jako bílé pevné látky (0,50 g).

TLC Rf 0,46 (50% ethylacetát v hexanu)

Meziprodukt 13 5-brom-8-methoxychinolin-2-karbonitril

Octan sodný (690 mg) byl přidán do roztoku meziproduktu 3 (310 mg) v ledové kyselině octové (10 ml). Po kapkách byl přidán brom (0,1 ml), a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 17 h. Byla prudce zředěna 5% vodným roztokem metahydrosiřičitanu sodného (20 ml), poté byla upravena na zásaditou reakci pomocí 25% vodného roztoku hydroxidu sodného na pH 13, a extrahována ethylacetátem (3 x 60 ml). Extrakty byly spojeny, přerušeny síranem hořečnatým, přefiltrovány a filtrát byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografíí na silikagelu za použití 33% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla pro získání požadovaného produktu jako bílé pevné látky (365 mg).

TLC Rf 0,63 (50% ethylacetát v hexanu).

Meziprodukt 14 Methyl-5-brom-8-methoxychinolin-2-karboxylát

Přečištěn mžikovou chromatografíí poskytlo tuto látku (0,48 g) jako bílou pevnou látku.

TLC Rf 0,37 (ethylacetát v hexanu)

Meziprodukt 15 5-brom-8-diflormethoxychinolin

Vodný roztok hydroxidu sodného (47%, 15 ml) a chloridu benzyltriethylamonného (0,25 g) byl přidán do suspenze 5-brom-8-hydrochinolinu (2,74 g) vdioxanu (150 ml). Intenzivně míchaná směs byla zahřáta na 75 °C a reakční směs byla probublávána plynným chlordifluormethanem pomocí difuzéru po dobu 50 minut. Roztok byl ponechán zchladnout na teplotu místnosti a reakční směs byla nalita do vody (250 ml) a extrahována ethylacetátem (3 x 200 ml). Spojené organické extrakty byly promyty vodou (2 xl50 ml), přerušen (síranem hořečnatým) a vakuově odpařeny. Zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografíí na silikagelu za použití 50% ethyl-12CZ 296163 B6 acetátu v hexanu jako elučního činidla pro získání v nadpise uvedené sloučeniny (1,64 g) jako žluté pevné látky.

TLC Rf 0,70 (50% ethylacetát v hexanu)

Meziprodukt 16 5-brom-8-difluormethoxychinaldin

Tato sloučenina byla získána přečištěním vodného roztoku methanolu rekrystalizací jako našedlá pevná látka (4,8 g).

TLC Rf 0,86 (50% ethylacetát v hexanu)

Meziprodukt 17 8-methoxy-2-methylchinolin-5-karboxylová kyselina

Směs 5-brom-8-methoxy-2-methylchinolmu (2,0 g), triethylaminu (11 ml), trifenylfosfínu (0,79 g) a chloridu bis(trifenylfosfín)paladnatého (1,56 g) v tetrahydrofuranu (200 ml) a vody (90 ml) byla míchána v tlakové reakční nádobě natlakované oxidem uhelnatým na tlak 1,1 MPa. Nádoba byla ohřátá na 80 °C a míchána po dobu 72 hodin. Reakční směs byla ponechána zchladnout a tlak byl uvolněn. Směs byla přefiltrována a organické rozpouštědlo bylo vakuově odstraněno. Vodný zbytek byl upraven na zásaditou reakci pomoci 1M hydroxidu sodného a promyt ethylacetátem (300 ml). Vodný roztok byl okyselen na pH 5 ledovou kyselinou octovou a extrahován ethylacetátem (2 x 400 ml). Organické extrakty byly spojeny, přerušeny síranem hořečnatým, přefiltrovány, a filtrát byl vakuově odpařen pro získání v nadpisu uvedeného produktu (1,0 g), jako našedlé pevné látky.

TLF Rf 0,17 (ethylacetát)

Následující meziprodukty byly připraveny obdobným způsobem:

Meziprodukt 18 3-ethyl-8-methoxychinolin-5-karboxylová kyselina

Tato látka byla získána z 5-brom-3-ethyl-8-methoxychinolinu a izolována jako našedlá pevná látka (0,6 g).

TLC Rf 0,7 (10% methanolu v ethylacetátu)

Meziprodukt 19 2-((t-butylkarbonyl)(methyl)amino)-8-methoxychinolin-5-karboxylová kyselina

Tato sloučenina (0,311 g) byla připravena z 5-brom-2((t-butyloxykarbonyl)-(methyl)amino)-8methoxychinolinu (1,18 g).

Hmotové spektrum (El) 233 (M-Boc+H)+)

Následující meziprodukty byly připraveny obdobným způsobem, avšak okyselením vodné fáze na pH 4-5 pomocí ledové kyseliny octové, přičemž sloučeniny uvedené v nadpisech byly vysráženy. Byly získány filtrací a vysušeny ve vakuu.

-13 CZ 296163 B6

Meziprodukt 20 8-difluormethoxychinolin-5-karboxylová kyselina

Tato sloučenina byla izolována jako béžová pevná látka (0,58 g).

t.t 280 °C (rozkl.)

Meziprodukt 21 8-difluormethoxychinaldin-5-karboxylová kyselina

Tato sloučenina byla získána jako béžová pevná látka (2,9 g)

TLC R_f 0,6 (10% methanol v dichlormethanu)

Meziprodukt 22 7-fluor-8-methoxychinolin-5-karboxylová kyselina

Tato sloučenina byla izolována jako našedlá pevná látka (0,58 g).

TLC Rf 0,1 (ethylacetát)

Meziprodukt 23 8-methoxy-2-(pyrid-3-yl)-chinolin-5-karboxylová kyselina

Tato sloučenina byla získána jako béžový prášek (366 mg).

t.t 264 °C (rozkl.)

Následující meziprodukty byly připraveny obdobným způsobem, ale za použití dimethylformamidu jako rozpouštědla místo tetrahydrofuranu:

Meziprodukt 24 2-kyano-8-methoxychinolin-5-karboxylová kyselina

Tato sloučenina byla izolována jako našedlá pevná látka (0,304 g).

TLC Rf 0,1 (ethylacetát).

Meziprodukt 25 8-methoxy-2-(trifluormethyl)chinolin-5-karboxylová kyselina

Tato sloučenina byla získána jako bílá pevná látka.

t.t. 248 až 249 °C.

Meziprodukt 26 2-ethyl-8-methoxychinolin-5-karboxylová kyselina

Směs 5-brom-2-ethyl-8-methoxychinolinu (3,3 g), hydroxidu sodného (3,1 g, 46% roztok ve vodě), trifenylfospinu (0,22 g), a chloridu bis(trifenylfosfin) paladnatého (0,14 g) v tetrahydrofuranu (14 ml) a vody byla míchána v tlakové reakční nádobě a natlakována oxidem uhelnatým na tlak 1,1 MPa. Nádoba byla ohřívána na 105 °C a míchána po dobu 24 hodin. Reakční směs byla ponechána zchladnout a tlak byl uvolněn. Směs byla zfíltrována a nashromážděná pevná látka byla promyta tetrahydrofuranem (2x10 ml). Pevná látka byla rozpuštěna v horkém methanolu (10 ml) a vodě (10 ml), roztok byl přefiltrován pro odstranění zbývajících pevných látek.

-14CZ 296163 B6

Horký roztok byl zpracován ledovou kyselinou octovou (2 ml) a ochlazen ledem. Výsledná sraženina byla odfiltrována a vysušena na silikagelu za vakua pro získání sloučeniny uvedené v nadpise jako bílé pevné látky (0,44 g).

TLC Rf 0,2 (ethylacetát)

Meziprodukt 27 8-methoxychinolin-5-karbonylchlorid, hydrochlorid

Suspenze 8-methoxychinolin-5-karboxylové kyseliny (1,5 g) v dichlormethanu (12 ml) byla zchlazena na 0 °C a zpracována pomocí oxalylchloridu (1,3 ml) a poté DMF (8 kapek). Reakční směs byla ponechán zahřát na teplotu místnosti a míchána přes noc. Rozpouštědlo bylo vakuově odstraněno a zbytek byl převeden do azeotropu s toluenem (2x10 ml) pro získání požadovaného produktu (1,61 g) jako našedlého prášku.

Následující kyselé chloridy byly připraveny obdobným způsobem z vhodné karboxylové kyseliny.

Meziprodukt 28 hydrochlorid 8-methoxy-2-methylchinolin-5-karbonylchloridu,

Tato sloučenina byla izolována jako našedlá pevná látka (0,5 g).

Meziprodukt 29 hydrochlorid 3-ethyl-8-methoxychinolin-5-karbonychloridu

Tato sloučenina byla izolována jako našedlá pevná látka (0,68 g).

Meziprodukt 30 hydrochlorid 7-fluor-8-methoxychinolin-5-karbonylchloridu

Tato sloučenina byla izolována jako hnědá pevná látka (0,64 g).

Meziprodukt 31 hydrochlorid 2-kyano-8-methoxychinolin-5-karbonylchloridu

Tato sloučenina byla izolována jako hnědá pevná látka (0,32 g).

Meziprodukt 32 hydrochlorid 8-difluormethoxychinolin-5-karbonylchloridu

Tato sloučenina byla izolována jako béžová pevná látka (853 mg).

Meziprodukt 33 hydrochlorid 2-ethyl-8-methoxychinolin-5-karbonylchloridu

Tato sloučenina byla izolována jako sytě červená olejovitá pevná látka (0,48 g).

Meziprodukt 34 hydrochlorid 8-methoxy-2-(3-pyridyl)-chinolin-5-karbonylchloridu

Tato sloučenina byla získána jako béžová pevná látka (0,39 g).

-15 CZ 296163 B6

Meziprodukt 35 hydrochlorid 8-methoxy-2-(trifluormethyl)chmolin-5-karbonylchloridu

Tato sloučenina byla získána jako bledě žlutá pevná látka.

Meziprodukt 36 4-amino-3-chlorpyridin

Roztok 4-amonopyridinu (4,0 g v koncentrované kyselině chlorovodíkové (50 ml) byl zpracován při 80 až 85 °C vodným roztokem peroxidu vodíku (13,5 % obj.). Roztok byl ochlazen na 0 °C. Po 30 minutách byl roztok opatrně zpracován vodným roztokem hydroxidu sodného (50 % obj.), přičemž byla udržována teplota pod 15 °C. Sraženina byla odfiltrována.

TLC Rf 0,36 (ethylácetát)

t.t. 65 až 67 °C

Meziprodukt 37 8-methoxy-2-(3-pyridyl)chinolin

Práškový hydroxid draselný (675 mg) byl přidán do míchané směsi 2-brom-8-methoxychinolinu (956 mg), diethyl(3-pyridyl)boranu (590 mg), tetrakis(trifenylfosfín)-paladia (250 mg) a jodidu tetra-n-butylamonného (740 mg) v bezvodém tetrahydrofuranu (60 ml). Míchaná směs byla udržována pod refluxem v inertní atmosféře po dobu 1,25 h. Rozpouštědlo bylo vakuově odpařeno a zbytek byl rozdělen mezi dichlormethan (100 ml) a vodu (80 ml). Vodná fáze byla reextrahována dichlormethanem (2 x 50 ml) a spojené organické fáze byly přesušeny (síran hořečnatý), přefiltrovány přes malé lože Celitu a vakuově odpařeny. Surový produkt byl přečištěn mžikovou chromatografíí na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, pro získání sloučeniny uvedené v nadpise (780 mg) jako čirého oleje.

TLC R_f 0,25 (ethylácetát)

Meziprodukt 38 5-brom-8-methoxy-2-(3-pyridyl)chinolin

Brom (200 μΐ) byl po kapkách přidáván do míchaného a chlazeného (0 až 5 °C) roztoku 8-methoxy-2-(3-pyridyl)chinolinu (780 mg) v methanolu (30 ml) pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs byla míchána po dobu 15 minut a pak prudce zředěna přidáním 5% vodného roztoku metahydrosiřičitanu sodného (7 ml). Reakční směs byla vakuově odpařena, a zbytek byl rozdělen mezi 0,5N roztok hydroxidu sodného (65 ml) a dichlormethan (75 ml). Vodná fáze byla reextrahována dichlormethanem (2 x 75 ml), a spojené organické fáze byly přerušeny (síran hořečnatý), přefiltrovány a vakuově odpařeny. Rozetřením s diethyleterem byla získána sloučenina uvedená v nadpise (570 mg) jako bledě hnědá pevná látka.

TLC Rf (ethylácetát

Meziprodukt 3 9 5-(8-methoxy-5-(N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-aminokarbonylchinolin-2yl)-2-trimethylstanyl-2H-tetrazol

2-Kyano-8-methoxychinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl))-karboxamid (390 mg) a trimethylcínazid (480 g) toluenu (20 ml) tetrahydrofuranu (20 ml) byly zahřívány pod refluxem po dobu hodin. Reakční směs byla zchlazena na teplotu místnosti a výsledná sraženina byla odfiltrována, promyta toluenem (2x5 ml) a vakuově vysušena při 40 °C pro získání sloučeniny uvedené v nadpise jako bledě žluté pevné látky (299 mg).

-16CZ 296163 B6

t.t. 229 až 231 °C

Meziprodukt 40 methyl-8-hydroxychinolin-2-karboxylát

8-Hydroxychinolm-2-karboxylová kyselina (2,08 g) a tetrahydrofuran (200 ml) byly spojeny a míchány při chlazení ledem. Pak byl přidán diazomethan (přibližně 16,6 mmol v roztoku v diethyleteru) a vše bylo mícháno po dobu 1,5 h a pomalu zahřáto na teplotu místnosti. Reakční směs byla profukována dusíkem pro odstranění přebytečného diazomethanu a roztok byl vakuově odpařen pro získání sloučeniny uvedené v nadpise (1,6 g).

TLC Rf 0,12 (50% ethylacetát v hexanu)

Meziprodukt 41 methyl-8-methoxychinolin-2-karboxylát

Methyl-8-hydrochinolin-2-karboxylát (1,6 g), acetát (15 ml), uhličitan draselný (1,3 g) a jodmethan (0,6 ml) byly spojeny a míchány při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Rozpouštědla byla vakuově odstraněna a výsledný bílý zbytek byl suspendován ve vodě (25 ml), která byla extrahována ethylacetátem (3 x 25 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny (síran hořečnatý) a rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu pro získání sloučeniny uvedené v nadpise jako bílé pevné látky (1,72 g).

TLC Rf 0 (50 % ethylacetát v hexanu).

Meziprodukt 42 5-brom-8-methoxychinolin-2-karboxylová kyselina

Methyl-5-brom-8-methoxychinolin-2-karboxylát (1,54 g), tetrahydrofuran (40 ml), voda (40 ml) a hydroxid lithný monohydrát (0,436 g) byly spojeny a míchány při teplotě místnosti po dobu 1,5 h. Tetrahydrofuran byl odstraněn ve vakuu a výsledná vodná směs byla okyselena kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná bílá sraženina byla shromážděna filtrací a vysušena vakuově pro získání sloučeniny uvedené v nadpise (1,33 g) jako bílé pevné látky.

Hmotové spektrum (El) 296&298(M+H)+

Meziprodukt 43 5-brom-2-t-butyloxykarbonylamino-8-methoxychinolin

5-Brom-8-methoxychinolin-2-karboxylová kyselina (2 g), t-butanol (25 ml) a triethylamin (1,48 ml) byly spojeny pod dusíkovou atmosférou a zahřátý na 80 °C. K roztoku byl přidán difenylfosforylazid (2,29 ml) a v zahřívání bylo pokračováno po dobu 60 h, přičemž po této době byla přítomna bílá sraženina. Reakční směs byla odpařena ve vakuu na silikagelu a přečištěna mžikovou chromatografíi pro získání sloučeniny uvedené v nadpise (1,21 g) jako našedlé pevné látky.

TLC Rf 0,05 (50% ethylacetátu v hexanu)

Meziprodukt 44 5-brom-2-((t-butyloxykarbonyl)(methyl)amino)-8-methoxychinolin

5-Brom-2-t-butyloxykarbonylamino-8-methoxychinolin (1,21 g) a tetrahydrofuran (20 ml) byly spojeny za teploty místnosti pod dusíkovou atmosférou. Hydrid sodný (60% disperze voleji) (164 mg) byl přidán do reakční směsi a míchán po dobu 2 h až do vzniku pěnění a objevení žluté barvy. Poté byl přidán jodmethan (0,43 ml) a bylo pokračováno v míchání po

- 17CZ 296163 B6 dobu 2 h, přičemž po této době byla reakční směs zředěna ethylacetátem (100 ml), postupně promyta vodou, nasyceným vodným roztokem hydrouhličitanu sodného a solankou, poté vysušena (síranem hořečnatým) a vakuově odpařena po získání sloučeniny uvedené v nadpise (1,18 g) jako žluté pevné látky.

TLC Rf 0,60 (50 % ethylacetát v hexanu)

Meziprodukt 45 4-nitrofenyl-2-((t-butyloxykarbonyl)-(methyl)amino-8-methoxychinolin-5karboxylát

2-((t-Butylkarbonyl)-(methyl)amino)-8-methoxychinolin-5-karboxylová kyselina (0,311 g), ethyldimethylaminopropylkarbodiimid hydrochlorid (0,269 g), 4-nitrofenol (0,195g), N,N-dimethylaminopyridin (20 mg) a dichlormethan (20 ml) byly spojeny a poté míchány při teplotě místnosti po dobu 17 h. Reakční směs byla vakuově odpařena na silikagelu a přečištěna mžikovou chromatografíí pro získání sloučeniny uvedené v nadpise (0,384g) jako bledě žluté pevné látky.

TLC Rf 0,50 (50% ethylacetát v hexanu).

Následující meziprodukty byly připraveny obdobným způsobem za použití vhodných výchozích materiálů.

Meziprodukt 46 4—nitrofenyl 8-difluormethoxychinaldin-5-karboxylát

Přečištěním sloupcovou chromatografíí za použití 50% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla byla získána sloučenina uvedená v nadpise jako krémová pevná látka (0,63 g).

TLC Rf 0,76 (10% methanol v dichlormethanu)

Meziprodukt 47 8-L-butyldimethylsilyloxychinaldin

8-Hydroxychinaldin (10 g), t-butylmethylsilyl chlorid (lOg) a imidazol (8,6 g) byly rozpuštěny v N,N-dimethylformamidu (150 ml) a míchány při teplotě místnosti přes noc. Dále byl přidán t-butyldimethylsilylchlorid (4,7 g) a reakční směs byla míchána po dobu dalších 30 minut. Reakční směs byla zředěna vodou (600 ml) a extrahována dichlormethanem (3 x 300 ml). Spojené organické fáze byly přesušeny na síran hořečnatý a vakuově zahuštěny pro získání sloučeniny uvedené v nadpise jako oranžového oleje (17 g).

TLC Rf 0,9 (10% methanol v ethylacetátu)

Meziprodukt 48 5-brom-8-/-butyldimethylsilyloxychinaldin

Jedna část N-bromsukcinimidu (14 g) byla přidána do míchaného roztoku 8-Z-butyldimethylsilyloxychunaldinu (15 g) v chloroformu při -40 °C pod inertní atmosférou. Reakční směs byla zahřáta na teplotu místnosti a pak byla zahřávána pod refluxem po dobu 6 h. Další N-bromsukcinimid (6 g) byl přidán k reakční směsi při teplotě místnosti a v míchání bylo pokračováno po dobu 3 dnů. Reakční směs byla nalita do 5% vodného roztoku metahydrosiřičitanu sodného (300 ml) a extrahována chloroformem (3 x 300 ml). Spojené organické fáze byly přesušeny na síranu na hořečnatém a vakuově zahuštěny pro získání sloučeniny uvedené v nadpise jako oranžového oleje (16,4 g).

-18CZ 296163 B6

TLC R_f 0,8 (dichlormethan)

Meziprodukt 49 5-brom-8-hydroxychinaldin

Tetrabutylamoniumfluorid (54 ml, 1M roztok v tetrahydrofuranu) byl po kapkách přidáván do míchaného roztoku 5-brom-8-ř-butyldimethyldimethylsilyloxychinaldinu (16,3 g) v tetrahydrofuranu (500 ml). Po 10 minutách míchání byla reakční směs zředěna dichlormethanem (500 ml) extrahována vodou (3 x 200 ml). Organická fáze byla přesušena na síranu hořečnatém a vakuově zahuštěna. Přečištěním rekrystalizací z vodného roztoku methanolu byla získána sloučenina uvedená v názvu jako našedlá pevná látka (7,7 g).

TLC R_f 0,58 (10% methanol v dichlormethanu)

Příklad 1 8-methoxychinolin-5-(N-(pyrid-4-yl))karboxamid

Suspenze 8-methoxychinolin-5-karbonylchlorid hydrochloridu (0,5 g) v dichlormethanu (3 ml) byla přidána do roztoku 4-aminopyridinu (94 mg) a triethylaminu (140 μΐ) v dichlormethanu (3 ml) při 0 °C pod dusíkem. Reakční směs byla míchána pod dusíkem při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a poté zředěna dichlormethanem. Organický roztok byl promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml), vody (5 ml) a vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem (25 ml). Organické extrakty byly spojeny, přesušeny síranem hořečnatým, přefiltrovány a filtrát byl vakuově odpařen. Zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografíi na silikagelu s 15% methanolem v dichlormethanu jako elučním činidlem pro získání sloučeniny uvedené v nadpise jako našedlé pevné látky (130 mg).

TLC Rf 0,4 (15% methanol v dichlormethanu)

t.t. 257 až 258 °C

Následující příklady byly připraveny z hydrochloridu 8-methoxychinolinu-5-karbonylchloridu za použití postupu obdobného způsobu výše popsanému.

Příklad 2 8-methoxychinolin-5-(N-(thiazol-2-yl))karboxamid

Tato sloučenina byla získána jako našedlá pevná látka (80 mg).

TLC Rf 0,32 (10% methanol v ethylacetátu)

t.t. 249 až 251 °C

Příklad 3 8-methoxychinolin-5-(N-(2-trifluormethoxyfenyl))karboxamid

Tato sloučenina byla získána jako našedlá pevná látka (125 mg).

TLC R_f 0,54 (10% methanol v ethylacetátu)

t.t. 206 až 208 °C

-19CZ 296163 B6

Příklad 4 8-methoxychinolin-5-(N-2-(piperidin-l-yl)-fenyl)karboxamid

Tato sloučenina byla získána jako našedlá pevná látka (100 mg).

TLC R_f 0,50 (10% methanol v dichlormethanu)

t.t. 214 až 216 °C

Příklad 5 8-methoxychinolin-5-(N-(2-fluorfenyl))karboxamid

Tato sloučenina byla získána jako našedlá pevná látka (90mg).

TLC Rf 0,41 (10% methanol v ethylacetátu)

t.t. 190 až 192 °C

Příklad 6 8-methoxychinolin-5-(N-(2-methylfenyl))karboxamid

Tato sloučenina byla získána jako našedlá pevná látka (630 mg).

TLC Rf 0,46 (10% methanolu v dichlormethanu)

t.t. 215 až 216 °C

Příklad 7 8-methoxychinolin-5-(N-(2,6-dimethylfenyl))karboxamid

Tato sloučenina byla získána jako našedlá pevná látka (550 mg).

TLC Rf 0,43 (10% methanol v dichlormethanu)

t.t. 273 až 275 °C

Příklad 8 8-methoxychinolin-5-(N-(2-chlorfenyl))karboxamid

Tato sloučenina byla získána jako našedlá pevná látka (490 mg).

TLC Rf 0,47 (5% methanol v dichlormethanu)

t.t 196 až 197 °C

Příklad 9 8-methoxychinolin-5-(N-(2-methoxyfenyl))karboxamid

Tato sloučenina byla získána jako našedlá pevná látka (150 mg).

TLC Rf 0,60 (10% methanolu v dichlormethanu)

t.t. 196 až 197 °C

Příklad 10 8-methoxychinolin-5-(N-(4—methoxyfenyl))karboxamid

-20CZ 296163 B6

Tato sloučenina byla získána jako našedlá pevná látka (780 mg).

Hmotové spektrum (El) 309 (M+H)⁺

Příklad 11 8-methoxychinolin-5-(N-(2-chlor-6-methylfenyl))karboxamid

Tato sloučenina byla získána jako našedlá pevná látka (700 mg).

Hmotové spektrum (El) 327 (M+H)⁺

Následující příklad byl přípraven z hydrochloridu-8-methoxy-2-methylchinolin-5-karbonylchloridu a 2-chloranilinu za použití postupu obdobného výše popsanému.

Příklad 12 8-methoxy-2-methylchinolin-5-(N-(2-chlorfenyl))karboxamid

Přečištěním mžikovou chromatografíí na silikagelu s 50% ethylacetátem v dichlormethanu jako elučním činidlem byla získána sloučenina uvedená v nadpise (50 mg) jako světlehnědá pevná látka).

TLC Rf 0,4 (50% ethylacetát v dichlormethanu)

t.t. 225 až 226 °C

Příklad 13 8-methoxychinolin-5-(N-(2,5-dichlorpyrid-3-yl))karboxamid

Roztok 3-amino-2,5-dichlorpyridinu (504 mg) v bezvodém DMF (5 ml) byl opatrně přidán do suspenze hydridu sodného (272 mg, 60% disperze v oleji) v bezvodém DMF (5 ml) při teplotě místnosti pod dusíkem. Výsledná směs byla míchána po dobu 10 minut a poté po kapkách zpracována roztokem hydrochloridu 8-methoxychinolin-5-karbonylchloridu (800 mg) v bezvodém DMF (10 ml). Reakční směs byla míchána po dobu dvou hodin při 50 °C a 18 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi dichlormethanem (50 ml) a nasycený vodný roztok hydrouhličitanu sodného (50 ml). Vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem (30 ml). Organické extrakty byly spojeny a promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (10 ml), přesušeny na síranu hořečnatém, přefiltrovány, a filtrát byl vakuově odpařen. Zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografíí na silikagelu 10% methanolem v ethylacetátu pro získání sloučeniny uvedené v nadpise jako našedlé pevné látky (230 mg).

TLC Rf 0,30 (10% methanol v ethylacetátu)

t.t. 251 až 252 °C

Následující příklady byly připraveny z hydrochloridu 8-methoxychinolin-5-karbonylchloridu a vhodného aminu za použití postupu obdobného postupu výše popsanému.

Příklad 14 8-methoxychinolin-5-(N-(pyrimidin-4-yl))karboxamid

Tato sloučenina byla získána jako našedlá pevná látka (130 mg).

TLC Rf 0,39 (15% methanolu v ethylacetátu)

-21 CZ 296163 B6

t.t. 225 až 226 °C

Příklad 15 8-methoxychinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyrid-2-yl))karboxamid

Tato sloučenina byla získána jako našedlá pevná látka (89 mg).

Příklad 16 8-methoxychinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl))karboxamid

Tato sloučenina byla získána jako našedlá pevná látka (452 mg).

TLC R_f 0,45 (10% methanol v dichlormethanu)

t.t. 258 až 260 °C

Příklad 17 8-methoxychinolin-5-(N-(4,6-dichlorpyrimidin-5-yl))karboxamid

Tato sloučenina byla získána jako našedlá pevná látka (264 mg).

TLC Rf 0,39(10% methanol v ethylacetátu)

t.t. 249až251°C

Příklad 18 8-methoxychinolin-5-(N-(4-chlorpyrid-4-yl))karboxymid

Tato sloučenina byla získána jako našedlá pevná látka (40 mg).

TLC Rf 0,35 (10% methanol v dichlormethanu)

t.t. 232 až 234 °C

Příklad 19 8-methoxychinolin-5-(N-(2-trifluormethylfenyl))karboxamid

Tato sloučenina byla získána jako našedlá pevná látka (470 mg).

TLC Rf 0,50 (15% methanol v ethylacetátu)

t.t. 247 až 248 °C

Příklad 20 8-methoxychinolin-5-(N-(3-brom~5--rnethylpyrid-yl))-karboxarnid

Tato sloučenina byla získána jako našedlá pevná látka (250 mg).

TLC Rf 0,15 (3% methanol v dichlormethanu)

Příklad 21 8-methoxychinolin-5-(N-(2-chlorpyrid-3-yl))karboxamid

Tato sloučenina byla získána jako našedlá pevná látka (60 mg).

-22CZ 296163 B6

TLC Rf 0,15 (3% methanol v ethylacetátu)

Následující příklady byly připraveny z hydrochloridu 8-methoxy-2-methylchinolin-5-karbonylchloridu a vhodného aminu za požití postupu obdobného postupu výše popsanému.

Příklad 22 8-methoxy-2-methylchinolin-5-(N-(3-chlorpyrid-4-yl))karboxamid

Přečištěním mžikovou chromatografíi na silikagelu za použití 10% methanolu v ethylacetátu jako elučního činidla byla získána tato sloučenina (190 mg) jako bledě žlutá pevná látka.

TLC R_f 0,35 (10% methanol v ethylacetátu) t.t. 222 až 222,3 °C

Příklad 23 8-methoxy-2-methylchmolm-5-(N-(5-chlopropyrimidm-4-yl))karboxamid

Přečištěním mžikovou chromatografíi na silikagelu za použití 10% methanolu v ethylacetátu jako elučního činidla a rozetřením s etherem byla získána tato sloučenina (110 mg) jako bledě žlutá pevná látka.

TLC Rf 0,38 (10% methanol v ethylacetátu) t.t. 192 až 193,5 °C

Příklad 24 8-methoxy-2-methylchinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl))karboxamid

Tato sloučenina byla získána jako našedlá pevná látka (20 mg).

TLC Rf 0,58 (5% methanol v ethylacetátu) t.t. 273 až 275 °C

Následující příklady byly připraveny z vhodného hydrochloridu chinolinkarbonylchloridu a 4-amino-3,5-dichlorpyridinu za použití postupu obdobného postupu popsaného v příkladu 13.

Příklad 25 3-ethyl-8-methoxychinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl))karboxamid

Tato sloučenina byla získána jako našedlá pevná látka (50 mg).

TLC Rf 0,34 (5% ethanol v dichlormethanu)

Hmotové spektrum (EI)376(M+H)⁺

Příklad 26 7-fluor-8-methoxychinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl))karboxamid

Tato sloučenina byla získána jako našedlá pevná látka (210 mg).

TLC Rf 0,48 (ethylacetát)

Hmotové spektru (EI)366(M+H)⁺

Příklad 27 2-kyano-8-methoxychinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl))karboxamid

Tato sloučenina byla získána jako našedlá pevná látka (27 mg).

-23 CZ 296163 B6

TLC Rf 0,48 (ethylacetát).

Hmotové spektrum (EI)373(M+H)⁺

Příkladu 28 2-ethyl-8-methoxychinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl))karboxamid

Přečištěním sloupcovou chromatografíí za použití ethylacetátu jako elučního činidla byla získána tato sloučenina (0,14 g) jako broskvová pevná látka.

TLC Rf 0,35 (ethylacetát) t.t. 256 až 257,5 °C

Příklad 29 8-difluormethoxychinolín-5-(N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl))karboxamid

Tato sloučenina byla získána jako bílá pevná látka (530 mg).

TLC Rf 0,25 (50% ethylacetát v hexanu) t.t. 200 až 202 °C

Příklad 3 0 8-methoxy-2-(3-pyridyl)chinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl))karboxamid

Přečištěním mžikovou chromatografíí na silikagelu za použití 10% methanolu v ethylacetátu jako elučního činidla byla získána tato sloučenina (175 mg) jako bílý prášek.

TLC Rf 0,4 (10% methanolu v ethylacetátu) t.t. 258 až 259 °C

Příklad 31 8-methoxy-2-(trifluormethyl)chinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl))karboxamid

Tato sloučenina byla získána jako bílá pevná látka (0,94 g).

TLC Rf 0,24 (50% ethylacetát v hexanu) t.t 254 až 255 °C

Příklad 32 8-hydrochinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl))karboxamid

Hydrid sodný (1,6 g, 60% disperze v oleji) byl promyt diethyletherem pod dusíkem a vysušen ve vakuu. Byl přidán bezvodý N,N-dimethylformamid (20 ml), načež byl opatrně přidáván roztok ethanthiolu (3 ml) v DMF (3 ml). Roztok 8-methoxychinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl))karboxamidu (100 mg) v DMF (5 ml) byl přidán ke směsi a reakční směs byla udržována pod refluxem po dobu 1,5 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi nasycený vodný roztok chloridu amonného (50 ml) a dichlormethan. Vodná fáze byla extrahována dichlormethanem (75 ml) a organické fáze byly spojeny. Organická fáze byla přesušena na síranu hořečnatém, přefiltrována a filtrát byl vakuově odpařen. Zbytek byl rozdělen mezi dichlormethan (20 ml) a 0,5M vodný roztok hydroxidu sodného. Vodná fáze byla separována a okyselena na pH 4/5 ledovou kyselinou octovou. Sraženina byla shromážděna filtrací a přesušena ve vakuu pro získání sloučeniny uvedené v nadpise jako našedlé pevné látky (20 mg).

Hmotové spektrum (EI)334[M]⁺

-24CZ 296163 B6

Příklad 33 dihydrochlorid 8-methoxychinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl))karboxamidu

Roztok 8-methoxychinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyrid—4-yl))karboxamidu (114mg) vmethanolu (50 ml) byl zpracován plynným chlorovodíkem po dobu 5 minut při 25 °C. Roztok byl odpařen ve vakuu pro získání sloučeniny uvedené v nadpise jako našedlé pevné látky (138 mg).

Elementární analýza:

vypočteno 45,64 % C, 3,11 % H, 9,98 % N zjištěno 44,51 % C, 3,09 % H, 9,67 % N

Příklad 34 dihydrobromid 8-methoxychinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl))karboxamidu

Vychlazený methanol (50 ml) byl opatrně zpracován acetylbromidem (0,25 ml), a směs byla míchána při méně než 5 °C po dobu 30 minut. Roztok byl ponechán ohřát na teplotu místnosti a byl přidán 8-methoxychinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyrid--4--yl))karboxamid (105 mg). Po 30 minutách byl roztok odpařen ve vakuu pro získání sloučeniny uvedené v nadpise jako nešedlé pevné látky (148 mg).

Příklad 35 dihydrochlorid 5-(8-methoxy-5-(N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl))aminokarbonylchinolin-2-yl)-2H-tetrazolu

Chlorovodík (0,6 ml, 1M v diethyletheru) byl přidán do míchané suspenze 5-(8-methoxy-5-(N(3,5-dichlorpyrid-4-yl))aminokarbonylchinolin-2-yl)-2-trimethylstannyl-2H-tetrazolu (150 mg) v tetrahydrofuranu (10 ml) při teplotě místnosti pod inertní atmosférou, přičemž bylo pozorováno bezprostřední rozpuštění. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 90 minut a výsledná sraženina byla odfiltrována, promyta diethyleterem a vysušena ve vakuu při 40 °C pro získání sloučeniny uvedené v nadpise jako bílé pevné látky (92 mg).

t.t 242 až 244 °C

Hmotové spektrum (EI)416[M+H]⁺ volná zásada

Příklad 36 5-(8-methoxy-5-(N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl))aminokarbonylchinolin-2-yl)-2methyltetrazol a 5-(8-methoxy-5-(N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl))aminokarbonylchinolin-2-yl)-1 -methyl tetrazol

5-(8-Methoxy-5-(3,5-dichlorpyrid-4—yl)aminokarbonylchinolin-2-yl)-2-trimethylstannyl2H-tetrazol (153 mg) a jodmethan (1,0 ml) byly rozpuštěny v methanolu (2,5 ml) a míchány pod inertní atmosférou při teplotě místnosti po dobu 5 dnů. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a výsledná pevná látka byla suspendována v diethyleteru, zfiltrována a promyta diethyleterem (3 x 100 ml). Přečištěním sloupcovou chromatografíí za použití 5% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla byla získána směs sloučenin uvedených v nadpise v poměru 7:1 jako bílá pevná látka (55 mg).

TLC Rf 0,71 (10% methanol v dichlorethanu) t.t. 273 až 275 °C

Příklad 3 7 2-acetyl-8-methoxychinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl))karboxamid

Methyl magnézium bromid (0,6 ml, 3,0M v diethyletheru) byl po kapkách přidáván do míchaného roztoku 2-kyano-8-methoxychinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl))karboxamidu

-25 CZ 296163 B6 (300 mg) v tetrahydrofuranu (20 ml) při teplotě místnosti pod inertní atmosférou. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, poté byla nalita do solanky (25 ml) extrahována ethylacetátem (4 x 25 ml). Spojené organické fáze byly přesušeny na síranu hořečnatém a vakuově zahuštěny. Přečištěním sloupcovou chromatografii za použití 5% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla byla získána sloučenina uvedená v nadpise jako bledě žlutá pevná látka (180 mg).

TLC R_f 0,42 (acetát) t.t 257 až 259 °C

Příklad 3 8 2-( 1 -methoxyiminoethyl)-8-methoxychinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl))karboxamid

2-Acetyl-8-methoxychinolm-5-(N-(3,5-dichlorpyrid-yl))karboxamid (100 mg), methoxylamin hydrochlorid (75 mg) a pyridin (0,12 ml) v toluenu (50 ml) byly zahřívány pod refluxem za podmínek Dean-Starkovy reakce po dobu 3 dnů. Ochlazená reakční směs byla odpařena do sucha ve vakuu a protlačena silikagelovou kolonou za použití 66% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla pro získání sloučeniny uvedené v nadpise jako bílé pevné látky (250 mg).

TLC Rf 0,29 (66% ethylacetát v hexanu) t.t. 273 až 275 °C

Příklad 39 2-(l-hydroxyethyl)-8-methoxychinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyridin—4-yl))karboxamid

Hydridoboritan sodný (50 mg) byl přidán do míchaného roztoku 2-acetyl-8-methoxychinolin5-(N-(3,5-dichlorpyridm-4-yl)karboxamidu (180 mg) v methanolu (10 ml) při teplotě místnosti. Reakční směs byla míchána po dobu 90 minut, zchlazena vodou (po kapkách) a methanol byl odstraněn ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát (4 x 20 ml) a vodu (10 ml). Spojené organické fáze byly přesušeny na síranu hořečnatém a zahuštěny ve vakuu. Přečištěním sloupcovou chromatografii za použití 4% methanolu v dichlormethalu jako elučního činidla byla získána sloučenina uvedená v nadpise jako oranžová pevná látka (68 mg).

TLC Rf 0,28 (10% methanol v dichlormethanu) t.t. 252 až 254 °C

Příklad 40 2-((ř-butyloxykarbonyl)-(methyl)amino)-8-methoxychmolin-5-(N-(3,5dichlorpyr-4-yl))karboxamid

4-Amino-3,5-dichlorpyridin (138 mg) a dimethylformamid (10 ml) byly spojeny pod dusíkovou atmosférou při teplotě místnosti. Byl přidán hydrid sodný (60% disperze v oleji) (51 mg) a bylo pokračováno v míchání po dobu 3 h. Pak byl přidán 4-nitrofenyl-2-((Z-butyloxykarbonyl)(methyl)ammo)-8-methoxychinolin-5-karboxylát (384 mg) jako roztok v dimethylformamidu (10 ml) a v míchání bylo pokračováno po dobu 16 h. Reakční směs byla odpařena ve vakuu na silikagelu a přečištěna mžikovou chromatografii pro získání sloučeniny uvedené v nadpise (217 mg) jako bílé pevné látky.

TLC Rf 0,20 (50% ethylacetát v hexanu) t.t 184 až 186 °C

Následující příklady byly připraveny obdobným způsobem za použití vhodných výchozích materiálů.

-26CZ 296163 B6

Příklad 41 8-difluormethoxychinaldin-5-(N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl))karboxamid

Přečištěním sloupcovou chromatografií za použití 5% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla a rozetřením s ethylacetátem byla získána tato sloučenina (0,3 g) jako bílý prášek

TLC Rf 0,24 (5% methanol v dichlormethanu) t.t. 210 až 212 °C

Příklad 42 2-(N-methyl)amino-8-methoxychinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl))karboxamid

2-((/-Butyloxykarbonyl)(methyl)amino)-8-methoxychinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl))karboxamid (195 mg), dichlormethan (10 ml) a kyselina triflouroctová (6 ml) byly spojeny a smíchány při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Rozpouštědla byla vakuově odstraněna a zbytek byl rozdělen mezi dichlormethan a nasycený vodný roztok hydrouhličitanu sodného. Extrakce byla provedena dichlormethanem (3 x 20 ml), který pak byl odpařen ve vakuu na silikagelu a přečištěn mžikovou chromatografií pro získání sloučeniny uvedené v nadpise (108 mg) jako bílé pevné látky.

TLC Rf 0,30 (2% hydroxid amonný v ethylacetátu) t.t. 271 až 272 °C

Příklad 43 2-((pyrid-2-yl)karbonyl)-8-methoxychinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl))karboxamid n-Butyllithium (0,87 ml, 1,6M v hexanu) bylo po kapkách přidáváno k míchanému roztoku 2-brompyridinu (0,11 ml) v tetrahydrofuranu (2 ml) při -78 °C pod inertní atmosférou. Po míchání při této teplotě po dobu 45 minut byl po kapkách přidán 2-kyano-8-methoxychinolin5-(N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl))karboxamid (0,2 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) a reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti. Po míchání při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny byla reakční směs zahuštěna ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi vodu (45 ml) a dichlormethan (3 x 45 ml). Spojené organické fáze byly přesušeny na síranu hořečnatém a zahuštěny ve vakuu. Přečištěn sloupcovou chromatografií za použití 0,5 % triethylaminu a 4,5 % methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla byla získána sloučenina uvedená v nadpise jako bledě oranžová pevná látka (0,54 mg). TLC Rf 0,23 (0,5 % triethylaminu a 4,5 % methanolu v dichlormethanu)

t.t. 185 až 187 °C

Testovací metody

Testovací metody použité pro testování inhibiční aktivity sloučenin vzorce i na fosfodiasterázu IV jsou standardní testovací postupy popsané v Schilling et al., Anal. Biochem. 216, 154 (1994), Thompson a Strada, Adv. Cycl. Nucl. Res. 8, 119 (1979) a Gristwood a Owen, Br. J. Pharmacol. 87, 91P (1986).

Sloučeniny vzorce i vykazovaly při těchto testech aktivitu na úrovních shodujících se s těmi, které jsou podkládány za použitelné pro léčení chorobných stavů spojených s fosfodiesterázou IV.

Schopnost sloučenin vzorce i inhibovat produkci TNF v lidských periferních krevních monocytech (PMBC, peripheral blood mononuclear cell) byla měřena následovně. PMBC byly připraveny z čerstvě odebrané krve nebo „Buffy coats“ standardními postupy. Buňky byly naočkovány na destičku RPMI1640 + 1 % fetální lýtkové sérum v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inhibitorů.

Byl přidán LPS (100 ng/ml) a kultury byly inkubovány po dobu 22 h při 37 °C v atmosféře 95 %

-27CZ 296163 B6 vzduchu/5 % CO₂. Supematanty byly testovány na TNF-β pomocí ELISA za použití komerčně dostupných souprav.

Aktivita in vivo v modelu kožní eozinofilie byla určena za použití metody popsané v Hellewell et al., Br. J. Pharmacol, 111, 811 (1994) a Br. J. Pharmacol. 110, 416 (1993). Aktivita na modelu plic byla měřena za použití postupu popsaného v Kallos a Kallos, Int. Archs. Allergy Appl. Immunol. 73, 77 (1984), a Sanjar et al, Br. J. Pharmacol. 99, 679 (1990).

Další model plic, který umožňuje měření časné a pozdní fáze astmatické reakce a také inhibice hyperaktivity dýchacích cest, je popsán vBroadley et al., Pulmonary Pharmacol. 7, 311(1994), J. Immunological Metods 190, 51 (1996) a British J. Pharmacol. 116, 2351 (1995). Sloučeniny podle vynálezu vykazují aktivitu na tomto modelu.

Zkratky

LPS Lipopolysacharid (endotoxin)

ELISA imunosorbentový enzymový test, Enzyme linked immunosorbent Assay

Claims (24)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Chinolinový derivát obecného vzorce (I) (1), kde Xje CO nebo CS;

   R je H, halogen nebo Cj_6-alkyl;

   Ri představuje OH, C|_₆-alkoxyskupinu volitelně substituovanou jedním nebo více halogeny, nebo -thio-C|__ň-alkyl;

   R₂, R₃ a R4 jsou tytéž nebo různé a představují H, R₇, ORn, COR₇, C(=NOR₇)R7, C]_₆-alkyl-C(=NOR₇)R₇, halogen, CF₃, C₁„₆-alkyl-C(=NOH)R₇, C(=NOH)R₇, CN, CO₂H, CO₂R_n, CONH₂, CONHR7, CON(R₇)₂, NR₉R_1o nebo CONR₁₂Ri₃, kde NR]₂R₁₃ je pěti- až desetičlenný mono- nebo polycyklický heterocyklický systém, obsahující nejméně jeden atom vybraný ze skupiny O, N, a S, volitelně substituovaný jedním nebo více R_]5;

   R₅ představuje H, C6-C₁₀-aryl-Ci_6-alkyl, pěti- až desetičlenný mono- nebo polycyklický heteroaryl-Ci_₆-alkyl, pěti- až desetičlenný mono- nebo polycyklický heterocyklo-C|.₆-alkyl,

   S(O)_m nebo C₁₆-alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze sku-28CZ 296163 B6 piny skládající se z hydroxy, Ci_₆-alkoxy, CO₂R₈, SO₂NR_Í2R₁₃, CONRi₂R_]3, CN, karbonylové skupiny, NR₉R_I0, CORn a S(O)_nR_n;

   R₆ představuje C₆-Cio-aryl, pěti- až desetičlenný monocyklický nebo polycyklický heteroaryl, obsahující nejméně jeden atom vybraný ze skupiny O, N, a S, pěti- až desetičlenný mono- nebo polycyklický heterocyklický systém, obsahující nejméně jeden atom vybraný ze skupiny O, N, a S, pěti- až desetičlenný mono- nebo polycyklický heteroaryl-Ci„6-alkyl nebo pěti- až desetičlenný mono- nebo polycyklický heterocyklo-Ci_₆-alkyl;

   v R₅ a/nebo R₆ je C₆-Ci₀-aryl/ pěti- až desetičlenný monocyklický nebo polycyklický hetercaryl, obsahující nejméně jeden atom vybraný ze skupiny O, N, a S/pěti— až desetičlenný mono- nebo polycyklický heterocyklus, obsahující nejméně jeden atom vybraný ze skupiny O, N a S, volitelně substituována jedním nebo více substituenty C₁_₆- alkyl-R_l4 nebo R_]4;

   R₇ představuje Rn volitelně substituovaný v některé poloze jedním nebo více R]₆;

   R₈ představuje H, Ci_₆-alkyl, C₃_i₀-cykloalkyl, C₆-C|₀-aryl-C| .₆-alkyl, pěti- až desetičlenný mono- nebo polycyklický heterocyklo-Ci_6-alkyl;

   R₉ představuje H, C₆-Ci₀-aryl, pěti- až desetičlenný mono- nebo polycyklický heteroaryl, pěti- až desetičlennou mono- nebo polycyklickou heterocyklickou skupinu, C₃-Ci₀-cykloalkyl, C]_₆-alkyl, C₆-Ci₀-aryl-Ci_₆-alkyl, pěti- až desetičlenný mono- nebo polycyklický heteroarylCi_6-alkyl, pěti- až desetičlenný mono- nebo polycyklický heterocyklo-C]_6-alkyl, C₁₆-alkylkarbonyl, Ci_₆-alkoxykarbonyl, C₆-Ci₀-arylsulfonyl, pěti- až desetičlenný mono- nebo polycyklický heteroarylsulfonyl, pěti- až desetičlenný mono nebo polycyklický heterocyklosulfonyl, Cff-Cio-arylkarbonyl, pěti- až desetičlenný mono- nebo polycyklický heteroarylkarbonyl, pěti- až desetičlenný mono- nebo polycyklický heterocyklokarbonyl nebo Ci_₆-alkylsulfonyl;

   Rio představuje H, C₆-C₁₀-aryl, pěti- až desetičlenný mono- nebo polycyklický heteroaryl, pěti- nebo desetičlennou mono- nebo polycyklickou heterocyklickou skupinu, Ci_₆-alkyl, C₃_io-cykloalkyl, C₆-Cio-aryl-C]_₆-alkyl, pěti- až desetičlenný mono- nebo polycyklický heteroarylalkyl nebo heterocyklo-Ci_₆-alkyl;

   Rn představuje Ci_₆-alkyl, C₃_i₀-cykloalkyl, C₆-C₁₀-aryl, pěti- až desetičlenný mono- nebo polycyklický heteroaryl, pěti- až desetičlennou mono- nebo polycyklickou heterocyklickou skupinu, C6-Cio-aryl-Ci_₆-alkyl, pěti- až desetičlenný mono- nebo polycyklický heteroarylCi_₆-alkyl nebo pěti- až desetičlenný mono- nebo polycyklický heterocyklo-Ci_6-alkyl;

   Ri₂ a Rj₃ jsou shodné nebo různé a představují H nebo Rn, nebo NRi₂R₁₃ představuje výše definovaný heterocyklický kruh;

   Ri₄ představuje Ci_₆-alkyl (volitelně substituovaný jedním nebo více halogeny), C₃_i₀-cykloalkyl, C₆-Ci₀-aryl, pěti- až desetičlenný mono- nebo polycyklický heteroaryl, pěti- až desetičlennou mono- nebo polycyklickou heterocyklickou skupinu, hydroxyskupinu, Ci_₆-alkoxyskupinu, -thio-Ci_₆-alkyl, aryloxy-, heteroaryloxy-, heterocyklooxy-, aryl-C]_6-alkyloxy-, heteroaryl-Cj_₆-alkoxy-, heterocykloalkyloxyskupinu, CO₂R₈, CONRj₂Ri₃, SO₂NRi₂R_]3 halogen, -CN, -NR₉Rio CORn, S(O)nRn, nebo karbonylovou skupinu;

   Rn představuje Ci_₆~alkyl, aryl-Ci_6-alkyl nebo heteroaryl-C|_₆-alkyl;

   Rj6 představuje Cj_₆-alkyl, OH, ORn, NR₉Ri₀, CN, CO₂H, CO₂Rn, CONRi₂R]₃ nebo CORn;

   m celé číslo až 2; a n představuje 0-2;

   -29CZ 296163 B6 a jejich farmaceuticky akceptovatelná sůl.
2. 2. Chinolinový derivát podle nároku 1, kde R je H nebo halogen.
3. 3. Chinolinový derivát podle nároku 1 nebo 2, kde R] je C_{I 6}-alkoxyskupina, volitelně substituovaná jedním nebo více halogeny.
4. 4. Chinolinový derivát podle některého z předcházejících nároků, kde R₂, R₃ a R4 jsou tytéž nebo různé a představují H, CF₃, COR₇, C(=NOR₇)R₇, C(=NOH)R₇, CN, R₇, C,.₆-alkyl-C(=NOH)R₇ nebo C!_₆-alkyl-C(=NOR₇)R₇.
5. 5. Chinolinový derivát podle některého z předcházejících nároků, kde R₅ je H nebo C₁₆-alkyl.
6. 6. Chinolinový derivát podle některého z předcházejících nároků, kde R₆ je C₆-Ci₀-aryl nebo pěti- až desetičlenný mono- nebo polycyklický heteroaryl, kde arylová a heteroarylová část mohou být volitelně substituovány jedním nebo více substituenty Ci_₆-alkyl-R_]4 nebo R14.
7. 7. Chinolinový derivát podle nároku 1, který je 8-methoxychinolin-5-(N-(pyrid-4-yl))karboxamid.
8. 8. Chinolinový derivát podle nároku 1, který je některou ze sloučenin 8-methoxychinolin-5-(N-(thiazol-2-yl))karboxamid 8-methoxychinolin-5-(N-(2-trifluormethoxyfenyl))karboxamid 8-methoxychinolin-5-(N-2-(piperidin-l-yl)fenyl)karboxamid 8-methoxychinolin-5-(N-(2-fluorfenyl))karboxamid 8-methoxychinolin-5-(N-(2-methylfenyl))karboxamid 8-methoxychinolin-5-(N-(2,6-dimethylfenyl))karboxamid 8-methoxychinolin-5-(N-(2-chlorfenyl))karboxamid 8-methoxychinolin-5-(N-(2-methoxyfenyl))karboxamid 8-methoxychinolin-5-(N-(4-methoxyfenyl))karboxamid 8-methoxy-2-methylchinolin-5-(N-(2-chlorfenyl))karboxamid 8-methoxychinolin-5-(N-(2,5-dichlorpyrid-3-yl))karboxamid 8-methoxychinolin-5-(N-(pyrimidin-4-yl))karboxamid 8-methoxychinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyrid-2-yl))karboxamid 8-methoxychinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl))karboxamid 8-methoxychinolin-5-(N-(4,6-dichlorpyrimidin-5-yl))karboxamid 8-methoxychinolm-5-(N-(4-chlorpynd-4-yl))karboxamid 8-methoxychinolin-5-(N-(2-trifluormethylfenyl))karboxamid 8-methoxychinolin-5-(N-(3-brom-5-methylpyrid-2-yl))karboxamid 8-methoxy-2-methylchinolin-5-(N-(3-chlorpyrid-4-yl))karboxamid 8-methoxy-2-methylchinolin-5-(N-(5-chlorpyrimidin-4-yl))karboxamid 8-methoxy-2-methylchinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl))karboxamid

   7- fluor-8-methoxychinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl))karboxamid 2-kyano-8-methoxychinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl))karboxamid 2-ethyl-8-methoxychmolin-5-(N-(3,5-dichlorpynd-4-yl))karboxamid

   8- difluormethoxychinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl))karboxamid 8-methoxy-2-(3-pyridyl)chinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl))karboxamid

   -30CZ 296163 B6

   8-methoxy-2-(trifluormethyl)chinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)karboxamid

   8-hydroxychinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl))karboxamid dihydrochlorid 8-methoxychinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl))karboxamidu, dihydrochlorid 8-methoxychinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl))karboxamidu, dihydrochlorid 5-(8-methoxy-5-(N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl))-aminokarbonylchinolin-2-yl)2H-tetrazolu,

   5-(8-methoxy-5-(N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl))aminokarbonylchinolin-2-yl)-2-methyltetrazol 5-(8-methoxy-5-(N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl))aminokarbonylchinolin-2-yl)-l-methyltetrazol 2-acetyl-8-methoxychinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl))karboxamid 2-(l-methoxyiminoethyl)-8-methoxychinolin-5--(N”(3,5~dichlorpyridin-4-yl))karboxamid 2-(l-hydroxyethyl)-8-methoxychinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl))karboxamid 2-((/-butyloxykarbonyl)-(methyl)arnino)-8-methoxychinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyrid-4—yl))karboxamid

   8-difluorchinaldin-5-(N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl))karboxamid 2-(N-methyl)amino)-8-methoxychinolin-5-(N-3,5-dichlorpyrid-4-yl))karboxamid 2-((pyridin-2-yl)karbonyl)-8-methoxychinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl))karboxamid
9. 9. Chinolinový derivát podle kteréhokoliv z předcházejících nároků ve formě enantiomeru ve směsi enantiomerů.
10. 10. Farmaceutická kompozice pro terapeutické použití, vyznačující se tím, že obsahuje chinolinový derivát podle některého z předcházejících nároků a farmaceuticky akceptovatelný nosič nebo excipient.
11. 11. Použití chinolinového derivátu podle některého z nároků 1 až 9 pro výrobu léčiva pro použití k léčení chorobného stavu zmírňovaného inhibici fosfodiesterázy IV nebo faktoru odumírání tumoru (TNF).
12. 12. Použití chinolinového derivátu podle nároku 11 pro výrobu léčiva pro použití k léčení chorobného stavu, kterým je patologický stav spojený s funkcí fosfodiasterázy IV, akumulací eozinofilů nebo funkcí eozinofílů.
13. 13. Použití chinolinového derivátu podle nároku 12 pro výrobu léčiva k léčení chorobných stavů, které jsou vybrány z astmatu, chronické bronchitidy, chronických destruktivních nemocí dýchacích cest, atopické dermatitidy, kopřivky, alergické rinitidy, alergické konjunktivity, vernární konjunktivity, zánětu očí, alergické reakce v očích, eozinofilního granulomu, psoriázy, revmatické artritidy, dny a jiných artritických stavů, vředové kolitidy, Crohnovy nemoci, syndromu respiraČní úzkosti dospělých, úplavice močové, keratózy, atopického ekzému, atopické dermatitidy, cerebrální senility, multifaktové demence, senilní demence, zhoršení paměti spojeného s Parkinsonovou nemocí, deprese, srdeční zástavy, mrtvice a přerušovaného kulhání.
14. 14. Použití chinolinového derivátu podle nároku 12 pro výrobu léčiva k léčení chorobných stavů, které jsou vybrány z chronické bronchitidy, alergické rinitidy a syndromu respirační úzkosti dospělých.
15. 15. Použití chinolinového derivátu podle nároku 11 pro výrobu léčiva k léčení chorobných stavů, které jsou zmírňovatelné inhibici TNF.
16. 16. Použití chinolinového derivátu podle nároku 15 pro výrobu léčiva k léčení chorobných stavů, které jsou zánětlivá onemocnění nebo onemocnění autoimunity.

    -31 CZ 296163 B6
17. 17. Použití chinolinového derivátu podle nároku 16 pro výrobu léčiva k léčení chorobných stavů, které jsou vybrány ze zánětu kloubů, artritidy, revmatické artritidy, revmatické spondylózy a osteoartritidy, sepse, septického šoku, endotoxického šoku, gramnegativní sepse, syndromu toxického šoku, akutního syndromu respirační úzkosti, cerebrální malárie, chronické pulmonální zánětlivé nemoci, pulmonální sarkoidózy, astmatu, chorob resorpce kostí, reperfúzních poškození, hojení vs. hostilní reakce, odmítání aloimplantátu, malárie, myalgie, HIV, AIDS, ARD, kachexie, Crohnovy nemoci, úplavice močoví, pyresis, systematického lupus erythematodes, roztroušené sklerózy, diabetes typu I, melitu, psoriázy, Bechetovy nemoci, anafylaktické purpury nefritis, chronické glumerulonefritidy, zánětlivé nemoci střev a leukémie.
18. 18. Použití chinolinového derivátu podle nároku 13 nebo nároku 18 pro výrobu léčiva k léčení astmatu.
19. 19. Použití chinolinového derivátu podle nároku 17 pro výrobu léčiva k léčení chorobných stavů, kterými jsou akutní syndrom respirační úzkosti, pulmonální zánětlivá nemoc nebo pulmonální sarkoidóza.
20. 20. Použití chinolinového derivátu podle nároku 17 pro výrobu léčiva k léčení chorobného stavu, kterým je zánět kloubů.
21. 21. Použití chinolinového derivátu podle nároku 12 pro výrobu léčiva k léčení chorobného stavu, kterým je choroba mozku, jako mozkové trauma, mrtvice, Huntingtonova nemoc nebo zpomalující diskineze.
22. 22. Použití chinolinového derivátu podle nároku 15 pro výrobu léčiva k léčení chorobného stavu, kterým je kvasinková nebo plísňová infekce.
23. 23. Použití chinolinového derivátu podle některého z nároků 1 až 9 pro výrobu léčiva pro ochranu žaludku.
24. 24. Použití chinolinového derivátu podle některého z nároků 1 až 9 pro výrobu léčiva pro použití jako analgetika, antitusika nebo anti-hyperalgetika při léčení neurogenních zánětlivých nemocích spojených s podrážděním a bolestí.