NO312099B1 - Kinolinkarboksamider som er TNF-inhibitorer og PDA-IV inhibitorer, anvendelse av dem og farmasöytiske preparaterinneholdende dem - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår kinolinkarboksamider som er TNF-inhibitorer og PDA-IV-inhibitorer, anvendelsee av dem og farmasøytiske preprater inneholdende dem.

EP-A-0498722 beskriver kinolinamider som angiotensin-A2 og endothelin-inhibitorer.

Fosfodiesteraser (PDE) og tumomekrosefaktor (TNF), deres virkningsmå-ter og de terapeutiske anvendelser av inhibitorer derav, er beskrevet i WO-A-9636595, WO-A-9636596 og WO-A-9636611, idet innholdet av disse er inntatt heri som referanse. De samme dokumenter beskriver amider som har anvendelighet som PDE- og TNF-inhibitorer.

Foreliggende oppfinnelse er basert på oppdagelsen av nye forbindelser som kan anvendes for å behandle sykdomstilstander, for eksempel sykdomstilstander forbundet med proteiner som formidler cellulær aktivitet, for eksempel ved å inhibere tumomekrosefaktor og/eller ved å inhibere fosfodiesterase IV. Ifølge oppfinnelsen, harde nye forbindelser formelen (i):

hvor

X er CO;

R er H eller halogen;

Ri representerer OH, Ci-C6-alkoksy, eventuelt substituert med ett eller

flere halogenatomer;

R2, R3 og R4 er de samme eller forskjellige og er hver H, R7A ORn, COR7,

C(=NOR7)R7, C1-C6-alkyl-C(=NOR7)R7, CF3, C1-C6-alkyl-C(=NOH)R7,

C(=NOH)R7, CN eller NR9Ri0;

R5 representerer H;

R6 representerer isoksazol, pyridyl, tiazolyl, pyrimidinyl, eventuelt substituert med CN, halogen, CF3 eller Ci-C6-alkyl; eller fenyl eventuelt

substituert med CF30, piperidinyl, halogen, CrC6-alkyl, CrC6-alkoksy,

CF3, C02(CrC6)alkyl, eller hydroksy;

R7<A> representerer CrC6-alkyl eventuelt substituert i enhver stilling med én eller flere R16, eller R7<A> representerer pyridyl eller eventuelt med CrC6-alkyl substituert tetrazolyl,

R7 representerer Rn,

R8 representerer Ci-C6-alkyl,;

R9 representerer H, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkylkarbonyl eller CrC6"

alkoksykarbonyl;

R10 representerer H eller C-i-C6-alkyl;

Rn representerer CrC6-alkyl, C3-C6-cykloalkyl, pyridyl, fenyl-Ci-C6-alkyl,

pyridyl-Ci-C6-alkyl;;

R16 representerer OH, ORn, NR9R10, C02H eller C02Rn,

eller et farmasøytisk godtagbart salt.

Kombinasjoner av substituenter og/eller variabler er bare tillatt dersom slike kombinasjoner resulterer i stabile forbindelser.

Egnede farmasøytisk godtagbare salter ér farmasøytisk godtagbare basesalter og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter. Enkelte av forbindelsene med formel (i) som inneholder en sur gruppe danner basesalter. Egnede farma-søytisk godtagbare basesalter omfatter metallsalter, så som alkalimetallsalter, for eksempel natriumsalter, eller organiske aminsalter, så som det som tilveiebringes med etylendiamin.

Enkelte av forbindelsene med formel (i) som inneholder en aminogruppe danner syreaddisjonssalter. Egnede syreaddisjonssalter omfatter farmasøytisk godtagbare uorganiske salter, så som sulfat, nitrat, fosfat, borat, hydroklorid og hydrobromid, og farmasøytisk godtagbare organiske syreaddisjonssalter, så som acetat, tartrat, maleat, citrat, suksinat, benzoat, askorbat, metansulfat, a-ketoglu-tarat, a-glycerofosfat og glukose-1-fosfat. De farmasøytisk godtagbare salter av forbindelsene med formel (i) blir fremstilt ved anvendelse av konvensjonelle frem-gangsmåter.

Det vil være klart for fagfolk på området at noen av forbindelsene med formel (i) kan eksistere i mer enn én tautomerform. Foreliggende oppfinnelse omfatter alle tautomere former.

Det vil forstås at forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan inneholde én eller flere asymmetrisk substituerte atomer. Tilstedeværelsen av ett eller flere av disse asymmetriske sentre i en forbindelse med formel (i) kan være opphav til stereo-isomerer, og i hvert tilfelle skal oppfinnelsen forstås å omfatte alle slike stereoiso-merer, omfattende enantiomerer og diastereoisomerer og blandinger omfattende racemiske blandinger derav.

Halogen betyr fluor, klor, brom eller jod.

Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige for behandlingen av TNF-formidlede sykdomstilstander. "TNF-formidlet sykdom eller sykdomstilstander" betyr hvilke som helst og alle sykdomstilstander hvor TNF spiller en rolle, enten ved produksjon av TNF i seg selv eller ved TNF som forårsaker at et annet cytokin frigis, så som, men ikke begrenset til, IL-1 eller IL-6. En sykdomstilstand hvor IL-1 for eksempel er en hovedkomponent og hvis produksjon eller virkning forverres eller utskilles (secreted) spm respons på TNF, vil derfor bli ansett som en sykdomstilstand formidlet av TNF. Ettersom TNF-fi (også kjent som lymfo-toxin) har nær strukturell homologi med TNF-a (også kjent som cachectin), og ettersom hver induserer lignende biologiske responser og binder til den samme cellereseptor, anses både TNF-a og TNF-R å være inhibitert ved hjelp av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, og er således heri angitt kollektivt som "TNF" med mindre spesifikt angitt annerledes.

Foreliggende oppfinnelse kan anvendes for påvirkning eller inhibering av den enzymatiske aktivitet eller katalytiske aktivitet for PDE IV i et pattedyr med behov for dette og for inhibering av produksjonen av TNF i et pattedyr med behov for dette, ved administrering til nevnte pattedyr av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (i) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.

PDE IV-inhibitorer er nyttige ved behandling av en rekke allergiske sykdommer og betennelsessykdommer, omfattende: astma, kronisk bronkitt, kronisk obstrutiv luftveisykdom, atopisk dermatitt, atopisk eksem, urtikaria, allergisk rhinitt, allergisk konjunktivitt, vernal konjunktivitt, øyebetennelse, allergiske responser i øyet, eosinophilt granuloma, psoriasis, Bechets sykdom, erythematosis, anaphylactoid purpura nefritt, leddbetennelse, artritt, revmatoid artritt og andre artrittiske tilstander så som revmatoid spondylitis og osteoartritt, septisk sjokk, sepsis, ulcerativ kolitt, Crohns sykdom, reperfusjonsskade på myocardium og hjerne, kronisk glomerulonefritt, endotoksisk sjokk og luftveis-nødsyndrom hos voksne. I tillegg er PDE IV-inhibitorer nyttige ved behandling av diabetes insipidus og tilstander forbundet med cerebral metabolisk inhibering, så som cerebral senilitet, senil demens (Alzheimers sykdom), hukommelsessvek-kelse forbundet med Parkinsons sykdom, depresjon og multi-infarkt-demens. PDE IV-inhibitorer er også nyttige ved tilstander som forbedres ved neurobeskyt-tende aktivitet, så som hjertestans, slag og periodevis tilbakevendende claudication. PDE IV-inhibitorer kan også være nyttige ved behandling av tardiv dyskinesia, ischaemia og Huntingdons sykdom. I tillegg kan PDE IV inhibitorer ha anvendelighet som gastrobeskyttere. En spesiell utførelsesform av anvendelsen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er behandlingen av astma.

Virusene som er aktuelle for behandling heri er de som produserer TNF som et resultat av infeksjon eller de som er sensitive for inhibering, så som ved minsket replikasjon, direkte eller indirekte, av TNF-inhibitorer med formel (i). Slike vimser omfatter, men er ikke begrenset til, HIV-1, HIV-2 og HIV-3, cytomegalovirus (CMV), influensa, adenovirus og herpes-gruppen av virus, så som, men ikke begrenset til, Herpes zoster og Herpes simplex.

Foreliggende oppfinnelse kan mer spesifikt anvendes for behandling av et pattedyr, rammet av et menneskelig immunomangel-virus (HIV), ved administrering til et slikt pattedyr av en effektiv TNF-inhiberende mengde av en forbindelse med formel (i) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes i sam-menheng med veterinær-behandling av dyr forskjellig fra mennesker, og som be-høver hemning av TNF-produksjon. TNF-formidlede sykdommer hos dyr for behandling, terapeutisk eller profylaktisk, omfatter sykdomstilstander så som de angitt ovenfor, men spesielt virusinfeksjoner. Eksempler på slike viruser omfatter, men er ikke begrenset til, felin-immunomangel-virus (FIV) eller annen retroviral infeksjon så som ekin infectious anaemia virus, caprin artritt virus, visna virus, maedi virus og andre lentiviruser.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også nyttige ved behandling av parasitt-, gjær- og soppinfeksjoner, hvor slik gjær og sopp er sensitive for oppregulering ved TNF eller som vil frembringe TNF-produksjon in vivo. En foretrukket sykdomstilstand for behandling erfungal meningitt.

Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan også undertrykke neuro-gen betennelse gjennom heving av cAMP i sensor-neuroner. De er derfor smer-testillende, hostelindrende og anti-hyperalgesiske i betennelsessykdommer forbundet med irritasjon og smerte.

Forbindelsene med formel (i) foreligger fortrinnsvis i farmasøytisk godtagbar form. Med farmasøytisk godtagbar form menes blant annet farmasøytisk godtagbar renhet under utelukkelse av normale farmasøytiske additiver så som fortynningsmidler og bærere, og ikke inkludert noe materiale som anses å være toksisk ved normale doseringsnivåer. Et farmasøytisk godtagbart renhetsnivå vil generelt være minst 50% når normale farmasøytiske additiver er unntatt, fortrinnsvis 75%, mer foretrukket 90% og enda mer foretrukket 95%.

Nedenunder beskrives fremstilling av en forbindelse med formel (i), hvor Ri etc, m og n er som definert ovenfor. Det vil forstås at funksjonelle grupper så som amino-, hydroksyl- eller karboksylgrupper til stede i de forskjellige forbindelser beskrevet nedenfor og som det er ønskelig å beholde, må foreligge i beskyttede former før en eventuell reaksjon startes. I slike tilfeller kan fjerning av beskyttelsesgruppen være slutt-trinnet i en spesiell reaksjonssekvens. Egnede beskyttelsesgrupper for slik funksjonalitet vil være tydelige for fagfolk på området. For spesifikke detaljer, se Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, TW Green. Således omfatter fremgangsmåten for fremstilling av forbindelser med formel (i) hvor R3 inneholder en -OH, avbeskyttelse (for eksempel ved hydrogenolyse eller hydrolyse) av en forbindelse med formel (i) hvor R3 inneholder en passende -OP hvor P representerer en egnet beskyttelses-gruppe (f.eks. benzyl eller acetat).

Det vil forstås at dersom en spesiell stereoisomer med formel (i) er nød-vendig, kan denne oppnås ved konvensjonelle teknikker så som HPLC, eller de syntetiske prosesser som er beskrevet heri kan gjennomføres ved anvendelse av det passende homochirale utgangsmateriale.

En fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (i) hvor X er CO, omfatter reaksjon av en tilsvarende karboksylsyre med formel (ii) med et egnet amin med formel (iii) hvor Ria representerer Ri som definert i forbindelse med formel (i) eller en gruppe som kan omdannes til Ri, og R2a-R6a representerer på tilsvarende måte R2-R6 eller grupper som kan omdannes til henholdsvis R2-R6; og deretter omdannes om nødvendig enhver gruppe Ria til R-\ og/eller R2a til R2 og/eller R3a til R3 og/eller R4a til R4 og/eller R5a til R5 og/eller R6a til R6 . Reaksjonen av en karboksylsyre med formel (ii) med et amin med formel (iii) kan utføres under hvilke som helst egnede betingelser kjent av fagfolk på området. Fortrinnsvis blir karboksylsyren omdannet til et syreklorid, blandet anhydrid eller et annet aktivert mellomprodukt før omsetning med et amin med formel (iii). Fortrinnsvis blir reaksjonen med aminet med formel (iii) utført i nærvær av en egnet base, for eksempel et amin så som trietylamin, fortrinnsvis i et passende løsemiddel så som diklormetan. I noen tilfeller vil det være nødvendig med en sterkere base, så som natriumhydrid, og et polart løsemiddel, så som dimetylformamid.

Karboksylsyrer med formel (ii) er enten kommersielt tilgjengelige, tidligere beskrevene forbindelser, eller blir fremstilt ved anvendelse av standard prosedyrer kjent av fagfolk på området. For eksempel kan en karboksylsyre med formel (ii) hensiktsmessig fremstilles fra en passende substituert aminobenzosyre med formel (iv) og et keton (eller aldehyd) med formel (v) ved anvendelse av en Skraup-reaksjon (Z.H. Skraup, Ber. 13: 2086 (1880)). Reaksjonen kan utføres ved anvendelse av standardbetingelser som ér kjente av fagfolk på området.

Syrer med formel (iv) og ketoner (eller aldehyder) med formel (v) er enten kommersielt tilgjengelige, tidligere beskrevne forbindelser eller blir fremstilt ved anvendelse av standard prosedyrer kjent av fagfolk på området.

Syrer med formel (ii) kan alternativt fremstilles ved karboksylering av bromider med formel (vi). Slike karboksyleringer kan utføres ved anvendelse av hvilke som helst standardbetingelser kjent av fagfolk på området, for eksempel ved organometall-katalyse (f.eks. palladium-katalyse). Bromider med formel (vi) kan fremstilles ved bromering av kinoliner med formel (vii) under standardbetingelser kjent av fagfolk på området, for eksempel ved anvendelse av brom i metanol. Kinoliner med formel (vii) er enten kommersielt tilgjengelige, tidligere beskrevene forbindelser eller blir fremstilt ved anvendelse av standardprosedyrer kjent av fagfolk på området. For eksempel kan kinoliner med formel (vii) hensiktsmessig fremstilles ved en Skraup-reaksjon av et passende anilin med formel (viii) med et keton (eller aldehyd) med formel (v). En alternativ metode for fremstilling av kinoliner med formel (vii) er Combes-reaksjonen (A. Combes, Bull. Soc. Chim. France 49:89 (1888)).

En forbindelse med formel (ia) kan også fremstilles ved reaksjon av en karboksylsyre med formel (ii) med et amin med formelen H2NR6a (ix), for å frembringe en forbindelse med formel (ia) hvor R5a er H, fulgt av omsetning med et passende middel med formelen R5aY (x), hvor Ria-R6a er som definert tidligere og Y representerer en egnet utgående gruppe så som et halogen. Reaksjonen av en karboksylsyre med formel (ii) med et amin med formel (ix) kan utføres under hvilke som helst egnede betingelser kjent av fagfolk på området. Fortrinnsvis blir karboksylsyren omdannet til et syreklorid, blandet anhydrid eller et annet aktivert mellomprodukt før omsetning med et amin med formel (ix). Fortrinnsvis utføres reaksjonen i nærvær av en egnet base, for eksempel et amin så som trietylamin, fortrinnsvis i et passende løsemiddel så som diklormetan. I noen tilfeller kan det være nødvendig med en sterkere base, så som natriumhydrid, og et polart løse-middel, så som dimetylformamid.

Aminer med formel (iii) og (jx) og midler med formel (x) er enten kommersielt tilgjengelige, tidligere beskrevne forbindelser eller blir fremstilt ved anvendelse av standardprosedyrer kjent av fagfolk på området. Reaksjonen av en forbindelse med formel (ia) hvor R5 er H med et middel med formel (x) kan utføres under hvilke som helst egnede betingelser kjent av fagfolk på området. Fortrinnsvis blir reaksjonen utført ved anvendelse av en passende base, så som natriumhydrid, fortrinnsvis i et passende løsemiddel så som dimetylformamid. Middel (x) kan være et alkyleringsmiddel så som propylbromid, et acyleringsmiddel så som ben-zoylklorid eller et sulfonyleringsmiddel så som metansulfonylklorid.

En forbindelse med formel (i) kan også fremstilles ved interomdannelse av andre forbindelser med formel (i). For eksempel kan en forbindelse hvor R3 inneholder en alkoksygruppe, fremstilles ved passende alkylering av en forbindelse hvor R3 inneholder en hydroksygruppe.

Forbindelser hvor R2-R4 inneholder et CO-alkyl, CO-aryl, CO-heteroaryl, CO-alkylaryl, CO-alkylheteroaryl, CO-alkylheterocyklo, kan fremstilles fra forbindelser hvor R2-R4 inneholder en CN-gruppe, ved tilsetning av et egnet organome-tallisk middel (så som en Grignard-reagens).

Som et ytterligere eksempel kan forbindelser hvor R2-R4 inneholder et ok-sim fremstilles fra forbindelser hvor R2-R4 inneholder en karbonylgruppe. Denne transformasjon kan utføres ved anvendelse av hvilke som helst passende standardbetingelser kjent av fagfolk på området. Forbindelser med formel (i) hvor R2-R4 inneholder en karbonylgruppe kan reduseres ved anvendelse av standardbetingelser kjent av fagfolk på området (for eksempel med natrium-borhydrid i et passende løsemiddel) å frembringe forbindelser hvor R2-R4 inneholder en alkoholgruppe. Forbindelser hvor R2-R4 er alkyl kan fremstilles ved reduksjon av forbindelser hvor R2-R4 er CO-alkyl ved anvendelse av standardbetingelser kjent av fagfolk på området (for eksempel hydrazinhydrat i nærvær av en egnet base i et passende løsemiddel). Andre omdannelser kan utføres på forbindelser med formel (i) hvor R2-R4 inneholder en karbonylgruppe. Slik omdannelser omfatter, men er ikke begrenset til, reduktiv aminering og alkylering. Hvilke som helst av de ovenfor angitte omdannelser kan utføres enten ved slutten av syntesen eller på et passende mellomprodukt.

Forbindelser med formel (i) hvor X er CS kan fremstilles fra forbindelser med formel (i) hvor X er CO ved anvendelse av hvilke som helst passende betingelser kjent av fagfolk på området, for eksempel ved anvendelse av Lawessons reagens.

En forbindelse med formel (i) eller, hvor passende, et farmasøytisk godtagbart salt derav og/eller en farmasøytisk godtagbar løsning derav, kan administreres som sådan eller, fortrinnsvis, som et farmasøytisk preparat som også omfatter en farmasøytisk godtagbar bærer.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse med formel (i) eller, hvor passende, et farmasøytisk godtagbart salt derav og/eller et farmasøytisk godtagbart solvat derav og en far-masøytisk godtagbar bærer.

Den aktive forbindelse kan formuleres for administrering på hvilken som helst egnet måte, idet den foretrukne måte er avhengig av den lidelse for hvilken behandling er påkrevet, og er fortrinnsvis i enhetsdoseform eller i en form som en menneskelig pasient kan administrere til seg selv i en enkelt dose. Fordelaktig er preparatet egnet for oral, rektal, topisk, parenteral administrering eller administrering gjennom luftveiene. Preparater kan formuleres slik at det finner sted lang-som frigjøring av den aktive bestanddel.

Betegnelsen parenteral som anvendt heri, omfatter subkutan injeksjon, intravenøs, intramuskulær, intrasternal injeksjons- eller infusjonsteknikk. I tillegg til behandling av varmblods dyr så som mus, rotter, hester, kveg, sauer, hunder, katter, etc, er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse effektive ved behandling av mennesker.

Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan foreligge i form av

tabletter, kapsler, lukteposer, medisinglass, pulvere, granuler, pastiller, suppositorier, oppløsbare pulvere eller flytende preparater så som orale eller sterile parenterale løsninger eller suspensjoner. Topiske preparater er også omfattet hvor passende.

For å oppnå konsistens i administreringen er det foretrukket at et preparat ifølge foreliggende oppfinnelse er i form av en enhetsdose.

Enhetsdoseformer for oral administrering kan være tabletter og kapsler og disse kan inneholde konvensjonelle eksipienser så som bindemidler, for eksempel sirup, acacia, gelatin, sorbitol, tragant eller polyvinylpyrrolidon; fyllmidler, for eksempel mikrokrystallinsk cellulose, laktose, sukker, mais-stivelse, kalsiumfos-fat, sorbitol eller glycin; tabletterings-smøremidler, for eksempel magnesiumstea-rat; sprengmidler, for eksempel stivelse, polyvinylpyrrolidon, natrium-stivelsesgly-kollat eller mikrokrystallinsk cellulose; eller farmasøytisk godtagbare fuktemidler så som natriumlaurylsulfat.

De faste orale preparater kan fremstilles ved hjelp av konvensjonelle metoder for blanding, fylling, tablettering eller lignende. Gjentatte blandeoperasjoner kan anvendes til å fordele det aktive middel i slike preparater hvor det anvendes store mengder fyllmidler.

Slik operasjoner er selvfølgelig konvensjonelle innenfor fagområdet. Tab-lettene kan belegges i henhold til metoder som er velkjente i normal farmasøytisk praksis, spesielt med et tarm-belegg.

Orale flytende preparater kan foreligge i form av for eksempel emulsjoner, siruper eller eliksirer, eller kan foreligge i form av et tørt produkt for rekonstituering med vann eller en annen egnet bærer før anvendelse. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle additiver så som suspenderingsmidler, for eksempel sorbitol, sirup, metylcellulose, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose, aluminiumstearat-gel, hydrogenerte spiselige fett-typer; emulgeringsmidler, for eksempel lecitin, sorbitanmonooleat eller acacia, ikke-vandige bærere (som kan omfatte spiselige oljer), for eksempel mandelolje, fraksjonert kokosolje, oiljeestere så som estere of glycerol, propylenglykol eller etylalkohol; konserveringsmidler, for eksempel metyl- eller propyl p-hydroksybenzoat eller sorbinsyre; og om ønsket konvensjonelle aromastoffer eller farvestoffer.

Preparater kan også hensiktsmessig foreligge i en form som gjør at de kan administreres til luftveiene som en snus eller en aerosol eller løsning for et forstø-vingsapparat eller som et mikrofint pulver for innblåsing, alene eller i kombinasjon med en inert bærer så som laktose. I et slikt tilfelle har partiklene av aktiv forbindelse hensiktsmessige diametere mindre enn 50 u,m, så som fra 0,1 til 50 u,m, fortrinnsvis mindre enn 10 nm, for eksempel fra 1 til 10 jam, 1 til 5 u,m eller fra 2 til 5 um Hvor det passer, kan det inkluderes små mengder av andre anti-astmatika og bronchodilatorer, for eksempel sympatomimetiske aminer så som isoprenalin, isoetharin, salbutamol, fenylefrin og efedrin; corticosteroidder så som prednisolon og adrenalstimulatorer så som ACTH.

For parenteral administrering blir fluid-enhetsdoseformer fremstilt ved anvendelse av forbindelsen og en steril bærer, og kan avhengig av den anvendte konsentrasjon være enten suspendert eller oppløst i bæreren. Ved tilberedning av løsninger kan forbindelsen oppløses i vann for injeksjon og filtersteriliseres før fylling i et egnet medisinglass eller en ampulle og forsegling.

Fordelaktig kan hjelpestoffer så som lokalanestetiske midler, et konserve-ringsmiddel og buffermidler oppløses i bæreren. For å forbedre stabiliteten kan preparatet fryses etter at det er blitt fylt i medisinglasset og vannet fjernet under vakuum. Parenterale suspensjoner blir fremstilt på i hovedsak samme måte, med unntak av at forbindelsen blir suspendert i bæreren istedenfor at den blir oppløst, og sterilisering kan ikke gjennomføres ved filtrering. Forbindelsen kan steriliseres ved eksponering for etylenoksyd før suspendering i den sterile bærer. Det er fordelaktig å tilsette et overflateaktivt middel eller fuktemiddel til preparatet for å lette ensartet fordeling av forbindelsen.

Preparatene kan inneholde fra 0,1% til 99 vekt% , fortrinnsvis fra 10 til 60 vekt%, av det aktive materiale, avhengig av metoden for administrering.

Forbindelser med formel (i) eller, hvis det passer, et farmasøytisk godtagbart salt derav og/eller en farmasøytisk godtagbar løsning derav, kan også administreres som en topisk formulering i kombinasjon med konvensjonelle topiske eksipienser.

Topiske preparater kan foreligge som for eksempel salver, kremer eller losjoner, impregnerte bandasjer, geler, gel-staver, spray og aerosoler, og kan inneholde passende konvensjonelle additiver så som konserveringsmidler, løsemidler for hjelp til medikament-inntrengning og mykgjørere i salver og kremer. Preparatene kan inneholde kompatible konvensjonelle bærere, så som krem- eller salve-grunnlag og etanol eller oleylalkohol for losjoner.

Egnede krem-, losjon-, gel-, stav-, salve-, spray- eller aerosol-formuleringer som kan anvendes for forbindelser med formel (i) eller hvis passende et farma-søytisk godtagbart salt derav, er konvensjonelle formuleringer velkjent i teknikken, for eksempel som beskrevet i vanlige lærebøker så som Harrys Cosmeticology, utgitt av Leonard Hill Books, Remington's Pharmaceutical Sciences og British og US-Pharmacopoeias..

Hensiktsmessig vil forbindelsen med formel (i) eller, hvis det passer, et far-masøytisk godtagbart salt derav, omfatte fra omtrent 0,5 til 20 vekt% av preparatet, med fordel fra omtrent 1 til 10%, for eksempel 2 til 5%.

Dosen av forbindelse anvendt i behandlingen ifølge foreliggende oppfinnelse vil variere på vanlig måte med lidelsenes alvorlighetsgrad, vekten av den syke og forbindelsens relative effektivitet. Som en generell veiledning kan imidlertid egnede enhetsdoser være 0,1 til 1000 mg, så som 0,5 til 200, 0,5 til 100 eller 0,5 til 10 mg, for eksempel 0,5, 1, 2, 3, 4 eller 5 mg; og slike enhetsdoser kan administreres mer enn én gang en dag, for eksempel 2, 3, 4, 5 eller 6 ganger pr. dag, men fortrinnsvis 1 eller 2 ganger pr. dag, slik at den totale daglige dose for en 70 kg voksen er i området omtrent 0,1 til 1000 mg, det vil si i området omtrent 0,001 til 20 mg/kg/dag, så som 0,007 til 3, 0,007 til 1,4, 0,007 til 0,14 eller 0,01 til 0,5 mg/kg/dag, for eksempel 0,01, 0,02, 0,04, 0,05, 0,06, 0,08, 0,1 eller 0,2 mg/kg/dag og slik terapi kan strekke seg over flere uker eller måneder.

Når den anvendes her, omfatter betegnelsen "farmasøytisk godtagbare" materialer egnet for både human anvendelse og veterinæranvendelse.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Mellom<p>rodukt 1 8-Metoksykinolin-5-karboksylsyre

En blanding av 3-amino-4-metoksybenzosyre (5,0 g), glycerol (4,16 g) og jod (135 mg) i konsentrert svovelsyre (5 ml) ble oppvarmet på 180°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen fikk kjøle seg av, ble fortynnet med vann (170 ml), gjort basisk til pH 8/9 med 0,88 ammoniakk og omrørt med aktivert trekull (2,0 g). Blandingen ble filtrert gjennom Celite og filtratet surgjort til pH 4/5 med eddiksyre. Fellingen ble oppnådd ved filtrering og tørket i en eksikkator, hvilket ga det ønskede produkt (4,21 g) som et gyllenbrunt fast stoff.

TLC Rf 0,35 (1% eddiksyre, 5% metanol i etylacetat)

Mellomprodukt 2 8-Metoksy-2-metylkinolin

En blanding av 8-hydroksykinaldin (5,0 g) og tetrabutylammoniumjodid (1,1

g) i tetrahydrofuran (90 ml) ble behandlet ved romtemperatur med natriumhydroksyd (4,5 g) i vann (45 ml). Metyljodid (3,7 ml) ble tilsatt og reaksjonsbiandingen

omrørt natten over. THF ble fjernet i vakuum og den gjenværende løsning fordelt mellom etylacetat (100 ml) og vann (100 ml). Det vandige lag ble ekstrahert på nytt med etylacetat og de organiske ekstrakter forenet. Det organiske lag ble vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (100 ml) og mettet vandig natriumklorid (100 ml). Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet inndampet i vakuum, hvilket ga det ønskede produkt som et gråhvitt, fast stoff (5,85 g). TLC Rf 0,46 (etylacetat)

De følgende mellomprodukter ble fremstilt på lignende måte.

Mellomprodukt 3 8-Metoksykinolin-2-karbonitril

Tittelforbindelsen ble isolert som et hvitt, fast stoff (325 mg).

TLC Rf 0,27 (50% etylacetat i heksan)

Mellomprodukt 4 2-Brom-8-metoksykinolin

Rensning ved flashkromatografi på silika, under eluering med 50% etylacetat i heksan, ga tittelforbindelsen (1,45 g) som et lysegult krystallinsk fast stoff.

TLC Rf 0,55 (50% etylacetat i heksan)

Mellomprodukt 5 3-Etyl-8-metoksykinolin

Friskt destillert 2-etylakrolein (1,7 ml) ble i løpet av 20 minutter satt til en løsning av o-anisidin (1,5 g) og jod (20 mg) i 70% svovelsyre (10 ml) under om-røring ved 110°C. Etter 2 timer ble reaksjonsbiandingen avkjølt til 0°C og gjort basisk med 25% vandig natriumhydroksyd (pH 13). Det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml) og ekstraktene forenet. Det organiske lag ble ekstrahert med 2 M saltsyre (2 x 100 ml) og de samlede sure ekstrakter igjen gjort basisk med 25% natriumhydroksyd. Det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml), ekstraktene ble forenet, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med 25%-50% etylacetat i heksan, hvilket ga tittelproduktet som en gyllenbrun olje (0,42 g).

TLC Rf 0,17 (50% etylacetat i heksan)

Mellomprodukt 6 2 -Etyl-8-metoksykinolin

n-Butyllitium (1 ml, 1,6 M i heksaner) ble dråpevis satt til en omrørt løsning av 8-metoksy-2-metylkinolin (0,25 g) i tetrahydrofuran (4 ml) ved -60°C under en inert atmosfære. Den resulterende røde løsning ble omrørt ved -60°C i 15 minutter og deretter varmet til -40°C. Jodmetan (0,27 ml) ble deretter tilsatt dråpevis og reaksjonsbiandingen ble varmet langsomt til romtemperatur under fortsatt omrø-ring i 12 timer. Reaksjonen ble undertrykket med saltvann (50 ml) og ekstrahert med diklormetan (2 x 50 ml). De organiske faser ble samlet, tørket over magnesiumsulfat og preadsorbert på silika. Rensing ble oppnådd ved kolonnekromatografi under eluering med etylacetat for å gi tittelforbindelsen som et lysegult fast stoff (0,16 g).

TLC Rf 0,53 (etylacetat).

Mellomprodukt 7 7-Fluor-8-metoksykinolin

En løsning av 3-fluor-2-metoksyanilin (5,0 g) i 1,2-diklorbenzen (50 ml) ble oppvarmet til 170°C og behandlet med p-toluensulfonsyre (0,7 g). En løsning av akrolein (4,0 g) i 1,2-diklorbenzen (20 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter. Reaksjonsbiandingen ble omrørt i 1 time ved 170°C før den fikk kjøle seg av. Blandingen ble ekstrahert med 2 N saltsyre (3 x 200 ml) og de samlede ekstrakter vasket med diklormetan (20 ml), gjort basisk med 25% vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat (3 x 200 ml). De samlede ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med 50% etylacetat i heksan, hvilket ga det ønskede produkt (2,6 g) som en klar olje.

TLC Rf 0,21 (50% etylacetat i heksan).

Mellom<p>rodukt 8 5-Brom-8-metoksy-2-metylki noi i n

En løsning av 8-metoksy-2-metylkinolin (1,0 g) i metanol (30 ml) ble behandlet ved romtemperatur med brom (0,31 ml). Blandingen ble oppvarmet på 45°C i 2 timer og reaksjonen ble undertrykket med 5% vandig natriummetabisulfitt (50 ml). Løsningen ble gjort basisk med 25% vandig natriumhydroksyd til pH 13 og produktet ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). Ekstraktene ble samlet, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i etylacetat og ført gjennom en silikapute. Løsningen ble inndampet i vakuum, hvilket ga det ønskede produkt som et gråhvitt, fast stoff (0,43 g).

TLC Rf 0,57 (etylacetat)

De følgende mellomprodukter ble fremstilt på lignende måte.

Mellom<p>rodukt 9 5-Brom-3-etyl-8-metoksykinolin

Tittelforbindelsen ble isolert som et gyllenbrunt, fast stoff (0,501 g).

TLC Rf 0,125 (50% etylacetat i heksan).

Mellom<p>rodukt 10 5-Brom-2-etyl-8-metoksykinolin

Tittelforbindelsen ble isolert som et brunt, oljeaktig fast stoff (3,3 g).

TLC Rf 0,67 (15% etylacetat i diklormetan).

Mellom<p>rodukt 11 5-Brom-8-metoksy-2-(trifluormetyl)kinolin Tittelforbindelsen (4,15 g) ble oppnådd som et hvitt, fast stoff. Smeltepunkt 84-85°C.

Mellom<p>rodukt 12 5-Brom-7-fluor-8-metoksykinolin

Brom (0,48 ml) ble satt dråpevis til en løsning av 7-fluor-8-metoksykinolin (1,6 g) i iseddik (24 ml). Blandingen ble oppvarmet på 40°C i 4 timer og reaksjonen ble undertrykket med 5% vandig natriummetabisulfitt (100 ml). Løsningen ble gjort basisk med 25% vandig natriumhydroksyd til pH 13 og produktet ekstrahert med etylacetat (3 x 150 ml). Ekstraktene ble samlet, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med 25% etylacetat i heksan, hvilket ga det ønskede produkt som et hvitt, fast stoff (0,50 g).

TLC Rf 0,46 (50% etylacetat i heksan).

Mellomprodukt 13 5-Brom-8-metoksykinolin-2-karbonitril

Natriumacetat (690 mg) ble satt til en løsning av mellomprodukt 3 (310 mg) i iseddik (10 ml). Brom (0,1 ml) ble tilsatt dråpevis og blandingen omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Reakjonen ble undertrykket med 5% vandig natriummetabisulfitt (20 ml), deretter gjort basisk med 25% vandig natriumhydroksyd til pH 13 og ekstrahert med etylacetat (3 x 60 ml). Ekstraktene ble samlet, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med 33% etylacetat i heksan, hvilket ga det ønskede produkt som et hvitt, fast stoff (365 mg).

TLC Rf 0,63 (50% etylacetat i heksan).

Mellomprodukt 14 Metyl-5-brom-8-metoksykinolin-2-karboksylat

Rensning ved flashkromatografi ga tittelforbindelsen (0,48 g) som et hvitt, fast stoff.

TLC Rf 0,37 (etylacetat i heksan).

Mellomprodukt 15 5-Brom-8-difluormetoksykinolin

Vandig natriumhydroksyd (47%, 15 ml) og benzyltrietylammoniumklorid (0,25 g) ble satt til en suspensjon av 5-brom-8-hydroksykinolin (2,74 g) i dioksan (150 ml). Den kraftig omrørte blanding ble oppvarmet til 75°C og klordifluor-metangass ble boblet gjennom reaksjonsbiandingen med en diffuser i 50 minutter. Løsningen fikk kjøle seg av til romtemperatur og reaksjonsbiandingen ble helt i vann (250 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 200 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann (2 x 150 ml), tørket (magnesiumsulfat) og inndampet i vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silika under eluering med 50% etylacetat i heksan for å gi tittelforbindelsen (1,64 g) som et gult, fast stoff.

TLC Rf 0,70 (50% etylacetat i heksan)

Mellomprodukt 16 5-Brom-8-difluormetoksykinaldin

Rensning ved rekrystallisasjon fra vandig metanol ga tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff (4,8 g).

TLC Rf 0,86 (50% etylacetat i heksan).

Mellomprodukt 17 8-Metoksy-2-metylkinolin-5-karboksylsyre

En blanding av 5-brom-8-metoksy-2-metylkinolin (2,0 g), trietylamin "(11 ml), trifenylfosfin (0,79 g) og bis(trifenylfosfin)-palladium(ll)-klorid (1,56 g) i tetrahydrofuran (200 ml) og vann (90 ml) ble omrørt i en trykksatt reaksjonsbeholder og tilført karbonmonoksyd til en trykk på 1,1 MPa. Beholderen ble oppvarmet til 80°C og omrørt i 72 timer. Reaksjonsbiandingen fikk kjøle seg av og ble trykkavlastet. Blandingen ble filtrert og det organiske løsemiddel ble fjernet i vakuum. Den vandige rest ble gjort basisk med 1 M natriumhydroksyd og vasket med etylacetat (300 ml). Den vandige løsning ble surgjort til pH 5 med iseddik og ekstrahert med etylacetat (2 x 400 ml). De organiske ekstrakter ble samlet, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet inndampet i vakuum, hvilket ga tittelproduktet (1,0 g) som et gråhvitt, fast stoff.

TLC Rf 0,17 (etylacetat).

De følgende mellomprodukter ble fremstilt på lignende måte: Mellomprodukt 18 3-Etyl-8-metoksykinolin-5-karboksylsyre

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 5-brom-3-etyl-8-metoksykinolin og isolert som et gråhvitt, fast stoff (0,6 g).

TLC Rf 0,7 (10% metanol i etylacetat).

Mellom<p>rodukt 19 2-[(f-Butyloksykarbonyl)(metyl)amino]-8 metoksy-kinolin-5-karboksylsyre

Tittelforbindelsen (0,311 g) ble fremstilt fra 5-brom-2[(f-butyloksykarbonyl)-(metyl)amino]-8-metoksykinolin (1,18 g).

Massespektrum (El) 233 [M-Boc+H]<+>

De følgende mellomprodukter ble fremstilt på lignende måte, men ved sur-gjøring av den vandige fase til pH 4-5 med iseddik, og tittelforbindelsene ble utfelt. De ble fjernet ved filtrering og tørket i vakuum.

Mellom<p>rodukt 20 8-Difluormetoksykinolin-5-karboksylsyre Tittelforbindelsen ble isolert som et beige, fast stoff (0,85 g).

Smeltepunkt 280°C (dek.).

Mellom<p>rodukt 21 8-Difluormetoksykinaldin-5-karboksylsyre Tittelforbindelsen ble isolert som et beige, fast stoff (2,9 g).

TLC Rf 0,6 (10% metanol i diklormetan).

Mellom<p>rodukt 22 7-Fluor-8-metoksykinotin-5-karboksylsyre Tittelforbindelsen ble isolert som et gråhvitt, fast stoff (0,58 g).

TLC Rf 0,1 (etylacetat).

Mellomprodukt 23 8-Metoksy-2-(pyrid-3-yl)-kinolin-5-karboksylsyre Tittelforbindelsen ble oppnådd som et beige pulver (366 mg). Smeltepunkt 264°C (dek.).

De følgende mellomprodukter ble fremstilt på lignende måte, men ved anvendelse av dimetylformamid som løsemiddel istedenfor tetrahydrofuran: Mellomprodukt 24 2-Cyano-8-metoksykinolin-5-karboksylsyre Tittelforbindelsen ble isolert som et gråhvitt, fast stoff (0,304 g).

TLC Rf 0,1 (etylacetat).

Mellomprodukt 25 8-Metoksy-2-(trifluormetyl)kinolin-5-karboksylsyre Tittelforbindelsen (3,10 g) ble oppnådd som et hvitt, fast stoff. Smeltepunkt 248-249°C.

Mellomprodukt 26 2-Etyl-8-metoksykinolin-5-karboksylsyre

En blanding av 5-brom-2-etyl-8-metoksykinolin (3,3 g), natriumhydroksyd (3,1 g, 46% løsning i vann), trifenylfosfin (0,22 g) og bis(trifenylfosfin)-palladium-(ll)-klorid (0,14 g) i tetrahydrofuran (14 ml) og vann (7 ml) ble omrørt i en trykksatt reaksjonsbeholder og tilført karbonmonoksyd til et trykk på 1,1 MPa. Beholderen ble oppvarmet til 105°C og omrørt i 24 timer. Reaksjonsbiandingen fikk kjøle seg av og ble trykkavlastet. Blandingen ble filtrert og det faste stoff samlet opp og vasket med tetrahydrofuran (2x10 ml). Det faste stoff ble oppløst i varm metanol (10 ml) og vann (10 ml) og løsningen filtrert for å fjerne eventuelle gjenværende faste stoffer. Den varme løsning ble behandlet med iseddik (2 ml) og avkjølt i is. Det resulterende utfelte stoff ble filtrert fra og tørket over silikagel under vakuum for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,44 g).

TLC Rf 0,2 (etylacetat).

Mellomprodukt 27 8-Metoksykinolin-5-karbonylklorid, hydroklorid

En suspensjon av 8-metoksykinolin-5-karboksylsyre (1,5 g) i diklormetan (12 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med oksalylklorid (1,3 ml), fulgt av DMF (8 dråper). Reaksjonsbiandingen fikk varme seg opp til romtemperatur og ble omrørt natten over. Løsemidlet ble fjernet i vakuum og resten azeotrop-destillert med toluen (2x10 ml) hvilket ga det ønskede produkt (1,61 g) som et gråhvitt pulver.

De følgende syreklorider ble fremstilt på lignende måte fra den passende karboksylsyre: Mellomprodukt 28 8-Metoksy-2-metylkinolin-5-karbonylklorid, hydroklorid

Tittelforbindelsen ble isolert som et gråhvitt, fast stoff (0,5 g).

Mellom<p>rodukt 29 3-Etyl-8-metoksykinolin-5-karbonylklorid, hydroklorid Tittelforbindelsen ble isolert som et gråhvitt, fast stoff (0,68 g).

Sm.p. 185-186°C (dek.).

Mellomprodukt 30 7-Fluor-8-metoksykinolin-5-karbonylklorid, hydroklorid

Tittelforbindelsen ble isolert som et brunt, fast stoff (0,64 g).

Mellomprodukt 31 2-Cyano-8-metoksykinolin-5-karbonylklorid, hydroklorid

Tittelforbindelsen ble isolert som et brunt, fast stoff (0,32 g).

Mellomprodukt 32 8-Difluormetoksykinolin-5-karbonylklorid, hydroklorid Tittelforbindelsen ble oppnådd som et beige, fast stoff (853 mg).

Mellomprodukt 33 2-Etyl-8-metoksykinolin-5-karbonylklorid, hydroklorid

Tittelforbindelsen ble isolert som et dyprødt, oljeaktig, fast stoff (0,48 g).

Mellom<p>rodukt 34 8-Metoksy-2-(3-pyridyl)-kinolin-5-karbonylklorid, hydroklorid

Tittelforbindelsen ble oppnådd som et beige, fast stoff (0,39 g).

Mellomprodukt 35 8-Metoksy-2-(trifluormetyl)kinolin-5-karbonylklorid,

hydroklorid

Tittelforbindelsen ble oppnådd som et lysegult fast stoff.

Mellomprodukt 36 4-Amino-3-klorpyridin

En løsning av 4-aminopyridin (4,0 g) i konsentrert saltsyre (50 ml) ble behandlet ved 80-85°C med en vandig løsning av hydrogenperoksyd (13,5% vekt/ volum). Løsningen ble avkjølt til 0°C. Etter 30 minutter ble løsningen forsiktig behandlet med en vandig natriumhydroksydløsning (50% vekt/volum), idet tempera-turen ble holdt under 15°C. Fellingen ble filtrert fra og lufttørket for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (4,9 g).

TLC Rf 0,36 (etylacetat). Smeltepunkt 65-67°C.

Mellomprodukt 37 8-Metoksy-2-(3-pyridyl)kinolin

Pulverisert kaliumhydroksyd (675 mg) ble satt til en omrørt blanding av 2-brom-8-metoksykinolin (956 mg), dietyl(3-pyridyl)-boran (590 mg), tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(O) (250 mg) og tetra-n-butylammoniumjodid (740 mg) i vannfritt tetrahydrofuran (60 ml). Den omrørte blanding ble tilbakeløpskokt under en inert atmosfære i 1,25 timer. Løsemidlet ble fjernet i vakuum og resten fordelt mellom diklormetan (100 ml) og vann (80 ml). Den vandige fase ble ekstrahert på nytt med diklormetan (2 x 50 ml) og de samlede organiske faser ble tørket (magnesiumsulfat), filtrert gjennom en liten pute of Celite og inndampet i vakuum. Råpro-duktet ble renset ved flashkromatografi på silika, under eluering med etylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen (780 mg) som en klar olje.

TLC Rf 0,25 (etylacetat)

Mellom<p>rodukt 38 5-Brom-8-metoksy-2-(3-pyridyl)kinolin

Brom (200 jxl) ble tilsatt dråpevis til en omrørt og avkjølt (0-5°C) løsning av 8-metoksy-2-(3-pyridyl)-kinolin (780 mg) i metanol (30 ml) under en nitrogen-atmosfære. Reaksjonsbiandingen ble omrørt i 15 minutter og deretter undertrykket ved tilsetning av 5% vandig natriummetabisulfittløsning (7 ml). Reaksjonsbiandingen ble inndampet i vakuum og resten fordelt mellom 0,5 N natriumhydroksyd-løsning (65 ml) og diklormetan (75 ml). Den vandige fase ble ekstrahert på nytt med diklormetan (2 x 75 ml) og de samlede organiske faser ble tørket (magnesiumsulfat), filtrert og inndampet i vakuum. Utgnidning med dietyleter ga tittelforbindelsen (570 mg) som et lysebrunt, fast stoff.

TLC Rf 0,2 (etylacetat).

Mellom<p>rodukt 39 5-[8-Metoksy-5-[N-(3,5-dlklorpyridin-4-yl)]-aminokarbo-nylkinolin-2-yl]-2-trimetylstannyl-2H-tetrazol 2-Cyano-8-metoksykinolin-5-[N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)]-karboksamid (390 mg) og trimetyltinn-azid (480 mg) i toluen (20 ml) og tetrahydrofuran (20 ml) ble oppvarmet på tilbakeløp i 16 timer. Reaksjonsbiandingen ble avkjølt til romtemperatur og det resulterende utfelte stoff filtrert fra, vasket med toluen (2x5 ml) og tørket i vakuum ved 40°C, hvilket ga tittelforbindelsen som et lysegult fast stoff (299 mg).

Smeltepunkt 229-231 °C.

Mellomprodukt 40 Metyl-8-hydroksykinolin-2-karboksylat

8-Hydroksykinolin-2-karboksylsyre (2,08 g) og tetrahydrofuran (200 ml) ble forenet og omrørt med isbadkjøling. Diazometan (ca. 16,6 mmol i løsning i dietyleter) ble deretter tilsatt og det hele omrørt i 1,5 timer mens det langsomt varmet seg opp til romtemperatur. Nitrogen ble blåst gjennom reaksjonsbiandingen for å skylle ut eventuelt overskudd av diazometan, og løsningen ble inndampet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (1,6 g).

TLC Rf 0,12 (50% etylacetat i heksan)

Mellom<p>rodukt 41 Metyl-8-metoksykinolin-2-karboksylat

Metyl-8-hydroksykinolin-2-karboksylat (1,6 g), aceton (15 ml), kaliumkarbo-nat (1,3 g) og jodmetan (0,6 ml) ble forenet og omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Løsemidlene ble fjernet i vakuum og den resulterende hvite rest suspendert i vann (25 ml) som ble ekstrahert med etylacetat (3 x 25 ml). De samlede organiske lag ble tørket (magnesiumsulfat) og løsemidlene fjernet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (1,72 g).

TLC Rf 0,22 (50% etylacetat i heksan)

Mellomprodukt 42 5-Brom-8-metoksykinolin-2-karboksylsyre

Metyl 5-brom-8-metoksykinolin-2-karboksylat (1,54 g), tetrahydrofuran (40 ml), vann (40 ml) og litiumhydroksyd-monohydrat (0,436 g) ble forenet og omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Tetrahydrofuranet ble fjernet i vakuum og den resulterende vandige blanding ble surgjort med saltsyre. Den resulterende hvite felling ble oppsamlet ved filtrering og tørket i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (1,33 g) som et hvitt, fast stoff.

Massespektrum (El) 296 & 298 [M+H]<+>

Mellomprodukt 43 5-Brom-2-f-butyloksykarbonylamino-8-metoksykinolin

5-Brom-8-metoksykinolin-2-karboksylsyre (2 g), f-butanol (25 ml) og trietylamin (1,48 ml) ble forenet under en nitrogen-atmosfære og oppvarmet til 80°C. Difenylfosforylazid (2,29 ml) ble satt til løsningen og oppvarming ble fortsatt i 60 timer, ved hvilket tidspunkt en hvit felling var til stede. Reaksjonsbiandingen ble inndampet i vakuum på silika og renset ved flashkromatografi, hvilket ga tittelforbindelsen (1,21 g) som et gråhvitt, fast stoff.

TLC Rf 0,50 (50% etylacetat i heksan).

Mellomprodukt 44 5-Brom-2[(f-butyloksykarbonyl)(metyl)amino>8-metoksykinolin

5-Brom-2-f-butyloksykarbonylamino-8-metoksykinolin (1,21 g) og tetrahydrofuran (20 ml) ble forenet ved romtemperatur under en nitrogen-atmosfære. Natriumhydrid (60% dispersjon i olje) (164 mg) ble tilsatt og reaksjonsbiandingen

omrørt i 2 timer mens brusing fant sted og en gul farve kom til syne. Jodmetan (0,43 ml) ble deretter tilsatt og omrøring ble fortsatt i 2 timer, og etter denne tid ble reaksjonsbiandingen fortynnet med etylacetat (100 ml), vasket suksessivt med vann, mettet vandig natriumbikarbonat og saltvann, deretter tørket (magnesiumsulfat) og inndampet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (1,18 g) som et gult, fast stoff.

TLC Rf 0,60 (50% etylacetat i heksan)

Mellom<p>rodukt 45 4-Nitrofenyl-2-[(t-butyloksykarbonyl)(metyl)amino)-8-metoksykinolin-5-karboksylat

2-[(f-Butyloksykarbonyl)(metyl)amino]-8-metoksykinolin-5-karboksylsyre

(0,311 g), etyldimetylaminopropylkarbodiimid-hydroklorid (0,269 g), 4-nitrofenol (0,195 g), A/,A/-dimetylaminopyridin (20 mg) og diklormetan (20 ml) ble forenet og deretter omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Reaksjonsbiandingen ble inndampet i vakuum på silika og renset ved flashkromatografi, hvilket ga tittelforbindelsen (0,384 g) som et lysegult fast stoff.

TLC Rf 0,50 (50% etylacetat i heksan)

De følgende mellomprodukter ble fremstilt på lignende måte ved anvendelse av de passende utgangsmaterialer.

Mellom<p>rodukt 46 4-Nitrofenyl-8-difluormetoksykinaldin-5-karboksylat

Rensning ved kolonnekromatografi under eluering med 50% etylacetat i heksan ga tittelforbindelsen som et kremaktig, fast stoff (0,63 g).

TLC Rf 0,76 (10% metanol i diklormetan).

Mellom<p>rodukt 47 8-f-Butyldimetylsilyloksykinaldin

8-Hydroksykinaldin (10 g), f-butyldimetylsilylklorid (10 g) og imidazol (8,6 g) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (150 ml) og omrørt ved omgivelsestemperatur natten over. Ytterligere f-butyldimetylsilylklorid (4,7 g) ble tilsatt og reaksjonsbiandingen omrørt i ytterligere 30 minutter. Reaksjonsbiandingen ble fortynnet med vann (600 ml) og ekstrahert med diklormetan (3 x 300 ml). De samlede organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen som en oransje olje (17 g).

TLC Rf 0,9 (10% metanol i etylacetat).

Mellom<p>rodukt 48 5-Brom-8-f-butyldimetylsilyloksykinaldin

N-bromsuksinimid (14 g) ble tilsatt i én porsjon til en omrørt løsning av 8-f-butyldimetylsilyloksykinaldin (15 g) i kloroform ved -40°C under en inert atmosfære. Reaksjonsbiandingen ble oppvarmet til romtemperatur og deretter oppvarmet til tilbakeløp i 6 timer. Videre ble N-bromsuksinimid (6 g) satt til reaksjonsbiandingen ved romtemperatur og omrøring ble fortsatt i 3 dager. Reaksjonsbiandingen ble helt i 5% vandig natriummetabisulfitt-løsning (300 ml) og ekstrahert med kloroform (3 x 300 ml). De samlede organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen som en oransje olje (16,4 g).

TLC Rf 0,8 (diklormetan).

Mellomprodukt 49 5-Brom-8-hydroksykinaldin

Tetrabutylammoniumfluorid (54 ml, 1M i tetrahydrofuran) ble satt dråpevis til en omrørt løsning av 5-brom-8-f-butyldimetylsilyloksykinaldin (16,3 g) i tetrahydrofuran (500 ml). Etter omrøring i 10 minutter ble reaksjonsbiandingen fortynnet med diklormetan (500 ml) og ekstrahert med vann (3 x 200 ml). Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Rensning ved rekrystallisasjon fra vandig metanol ga tittelforbindelsen i form av et gråhvitt, fast stoff (7,7 g).

TLC Rf 0,58 (10% metanol i diklormetan).

Eksempel 1 8-Metoksykinolin-5-[N-(pyridin-4-yl)]karboksamid

En suspensjon av 8-metoksykinolin-5-karbonylklorid-hydroklorid (0,5 g) i diklormetan (3 ml) ble satt til en løsning av 4-aminopyridin (94 mg) og trietylamin (140 ml) i diklormetan (3 ml) ved 0°C under nitrogen. Reaksjonsbiandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og deretter fortynnet med diklormetan. Den organiske løsning ble vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (20 ml), vann (5 ml) og det vandige lag ekstrahert med diklormetan (25 ml). De organiske ekstrakter ble samlet og tørket over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med 15% metanol i diklormetan, hvilket ga tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff (130 mg).

TLC Rf 0,4 (15% metanol i diklormetan). Smeltepunkt 257-258°C.

De følgende eksempler ble fremstilt av 8-metoksykinolin-5-karbonylklorid, hydroklorid og det passende amin ved anvendelse av en lignende fremgangsmåte til den som er beskrevet ovenfor.

Eksempel 2 8-Metoksykinolin-5-[N-(tiazol-2-yl)]karboksamid Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (80 mg).

TLC Rf 0,32 (10% metanol i etylacetat). Smeltepunkt 249-251 °C.

Eksempel 3 8-Metoksykinolin-5-[N-(2-trifluormetoksyfenyl)]karboksamid Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (125 mg).

TLC Rf 0,54 (10% metanol i etylacetat). Smeltepunkt 206-208°C.

Eksempel 4 8-Metoksykinolin-5-[N-2-(piperidin-1 -yl)fenyl]karboksamid Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (100 mg).

TLC Rf 0,50 (10% metanol i diklormetan). Smeltepunkt 214-216°C.

Eksempel 5 8-Metoksykinolin-5-[N-(2-fluorfenyl)]karboksamid Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (90 mg).

TLC Rf 0,41 (10% metanol i etylacetat). Smeltepunkt 190-192X.

Eksempel 6 8-Metoksykinolin-5-[N-(2-metylfenyl)]karboksamid Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (630 mg).

TLC Rf 0,46 (10% metanol i diklormetan). Smeltepunkt 215-216°C.

Eksempel 7 8-Metoksykinolin-5-[N-(2,6-dimetylfenyl)]karboksamid Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (550 mg).

TLC Rf 0,43 (10% metanol i diklormetan). Smeltepunkt 273-275X.

Eksempel 8 8-Metoksykinolin-5-[N-(2-klorfenyl)]karboksamid Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (490 mg).

TLC Rf 0,47 (5% metanol i diklormetan). Smeltepunkt 196-197°C.

Eksempel 9 8-Metoksykinolin-5-[N-(2-metoksyfenyl)]karboksamid Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (150 mg).

TLC Rf 0,60 (10% metanol i diklormetan).

Eksempel 10 8-Metoksykinolin-5-[N-(4-metoksyfenyl)]karboksamid Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (780 mg).

Massespektrum (El) 309 [M+H]<+>

Eksempel 11 8-Metoksykinolin-5-[N-(2-klor-6-metylfenyl)]karboksamid Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (700 mg).

Massespektrum (El) 327 [M+H]<+>

De følgende eksemple ble fremstilt av 8-metoksy-2-metylkinolin-5-karbo-nylkloridhydroklorid og 2-kloranilin ved anvendelse av en fremgangsmåte som ligner den som er beskrevet ovenfor.

Eksempel 12 8-Metoksy-2-metylkinolin-5-[N-(2-klorfenyl)]karboksamid

Rensning ved flashkromatografi på silika under eluering med 50% etylacetat i diklormetan ga tittelforbindelsen (50 mg) som et lysebrunt, fast stoff.

TLC Rf 0,4 (50% etylacetat i diklormetan). Smeltepunkt 225-226°C.

Eksempel 13 8-Metoksykinolin-5-[N-(2, 5-diklorpyridin-3-yl)]karboksamid

En løsning av 3-amino-2,5-diklorpyridin (504 mg) i vannfri DMF (5 ml) ble forsiktig satt til en suspensjon av natriumhydrid (272 mg, 60% dispersjon i olje) i vannfri DMF (5 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Den resulterende blanding ble omrørt i 10 minutter og deretter behandlet dråpevis med en løsning av 8-met-oksykinolin-5-karbonylklorid hydroklorid (800 mg) i vannfri DMF (10 ml). Reaksjonsbiandingen ble omrørt i to timer ved 50°C og 18 timer ved romtemperatur. Løsemidlet ble avdampet i vakuum og resten fordelt mellom diklormetan (50 ml) og mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning (50 ml). Det vandige lag ble ekstrahert med diklormetan (30 ml). De organiske ekstrakter ble samlet og vasket med mettet vandig natriumklorid (10 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med 10% metanol i etylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff (230 mg).

TLC Rf 0,30 (10% metanol i etylacetat). Smeltepunkt 251-252X.

De følgende eksempler ble fremstilt av 8-metoksykinolin-5-karbonylklorid, hydroklorid og det passende amin ved anvendelse av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet ovenfor.

Eksempel 14 8-Metoksykinolin-5-[N-(pyrimidin-4-yl)]karboksamid Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (130 mg).

TLC Rf 0,39 (15% metanol i etylacetat). Smeltepunkt 225-226X. Eksempel 15 8-Metoksykinolin-5-[N-(3,5-diklorpyridin-2-yl)]karboksamid

Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (89 mg).

Eksempel 16 8-Metoksykinolin-5-[N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)]karboksamid Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gråhvitt fast stoff (452 mg).

TLC Rf 0,45 (10% metanol i diklormetan). Smeltepunkt 258-260X.

Eksempel 17 8-Metoksykinolin-5-[N-(4,6-diklorpyrimidin-5-yl)]karboksamid Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (264 mg).

TLC Rf 0,39 (10% metanol i etylacetat). Smeltepunkt 249-251 X.

Eksempel 18 8-Metoksykinolin-5-[N-(4-klorpyridin-4-yl)]karboksamid Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (40 mg).

TLC Rf 0,35 (10% metanol i diklormetan). Smeltepunkt 232-234X.

Eksempel 19 8-Metoksykinolin-5-[N-(2-trifluormetylfenyl)]karboksamid Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (470 mg).

TLC Rf 0,50 (15% metanol i etylacetat). Smeltepunkt 247-248X.

Eksempel 20 8-Metoksykinolin-5-[N-(3-brom-5-metylpyridin-2-yl]karboksamid

Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (250 mg).

TLC Rf 0,15 (3% metanol i diklormetan).

Eksempel 21 8-Metoksykinolin-5-[N-(2-klorpyridin-3-yl)]karboksamid Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (60 mg).

TLC Rf 0,15 (3% metanol i etylacetat).

De følgende eksempler ble fremstilt av 8-metoksy-2-metylkinolin-5-karbo-nylklorid-hydroklorid og det passende amin ved anvendelse av en fremgangsmåte som ligner den som er beskrevet ovenfor.

Eksempel 22 8-Metoksy-2-metylkinolin-5-[N-(3-klorpyridin-4-yl)]karboksamid

Rensning ved flashkromatografi på silika under eluering med 10% metanol i etylacetat ga tittelforbindelsen (190 mg) som en lysegult, fast stoff.

TLC Rf 0,35 (10% metanol r etylacetat). Smeltepunkt 222-223,5°C.

Eksempel 23 8-Metoksy-2-metylkinolin-5-[N-(5-klorpyrimidin-4-yl)]-karboksamid

Rensning ved flashkromatografi på silika under eluering med 10% metanol i etylacetat og utgnidning med dietyleter ga tittelforbindelsen (110 mg) som et lysegult, fast stoff.

TLC Rf 0,38 (10% metanol i etylacetat). Smeltepunkt 192-193,5°C.

Eksempel 24 8-Metoksy-2-metylkinolin-5-[N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)]-karboksamid

Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (20 mg).

TLC Rf 0,58 (5% metanol i etylacetat). Smeltepunkt 273-275°C (dek.).

De følgende eksempler ble fremstilt fra det tilsvarende kinolinkarbonylklo-rid-hydroklorid og 4-amino-3,5-diklorpyridin ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eksempel 13.

Eksempel 25 3-Etyl-8-metoksyklnolin-5-[N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)]-karboksamid

Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (50 mg).

TLC Rf 0,34 (5% metanol i diklormetan).

Massespektrum (El) 376 [M+H]<+>.

Eksempel 26 7-Fluor-8-metoksykinolin-5-[N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)]karboksamid

Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (210 mg). TLC Rf 0,48 (etylacetat). Massespektrum (El) 366 [M+H]<+>.

Eksempel 27 2-Cyano-8-metoksykinolin-5-[N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)]-karboksamid

Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (72 mg).

TLC Rf 0,48 (etylacetat). Massespektrum (El) 373 [M+H]<+>.

Eksempel 28 2-Etyl-8-metoksykinolin-5-[N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)karboksamid

Rensning ble oppnådd ved kolonnekromatografi under eluering med etylacetat for å gi tittelforbindelsen som en ferskenfarvet, fast stoff (0,14 g).

TLC Rf 0,35 (etylacetat). Smeltepunkt 256,5-257,5°C.

Eksempel 29 8-Difluormetoksykinolin-5-[N-(3,5-diklorpyridin-4-yl]karboksamid

Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, fast stoff (530 mg).

TLC Rf 0,25 (50% etylacetat i heksan). Smeltepunkt 200-202°C.

Eksempel 30 8-Metoksy-2-(3-pyridyl)kinolin-5-[N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)]karboksamid

Rensning ved flashkromatografi på silika, under eluering med 10% metanol i etylacetat ga tittelforbindelsen (175 mg) som en hvitt pulver.

TLC Rf 0,4 (10% metanol i etylacetat). Smeltepunkt 258-259°C.

Eksempel 31 8-Metoksy-2-(trlfluormetyl)kinolin-5-[/V-(3,5-diklorpyridin-4-yl)]karboksamid

Tittelforbindelsen (0,94 g) ble oppnådd som et hvitt, fast stoff.

Smeltepunkt 254-255°C. TLC Rf 0,24 (50% etylacetat i heksan).

Eksempel 32 8-Hydroksykinolin-5-[N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)]karboksamid

Natriumhydrid (1,6 g, 60% dispersjon i olje) ble vasket med dietyleter under nitrogen og tørket i vakuum. Vannfritt N,N-dimetylformamid (20 ml) ble tilsatt, fulgt av forsiktig tilsetning av en løsning av etantiol (3 ml) i DMF (3 ml). En løsning av 8-metoksykinolin-5-[N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)] karboksamid (100 mg) i DMF (5 ml) ble satt til blandingen og reaksjonsbiandingen ble tilbakeløpskokt i 1,5 timer. Løsemidlet ble fjernet i vakuum og resten fordelt mellom mettet vandig ammoniumklorid-løsning (50 ml) og diklormetan (50 ml). Den vandige fase ble ekstrahert på nytt med diklormetan (75 ml) og de organiske ekstrakter forenet. Den organiske fase ble tørket over magesiumsulfat, filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble fordelt mellom diklormetan (20 ml) og 0,5M vandig natriumhydroksyd-løsning. Den vandige fase ble skilt fra og surgjort til pH 4/5 med iseddik. Fellingen ble oppsamlet ved filtrering og tørket i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff (20 mg).

Massespektrum (El) 334 [M]<+>.

Eksempel 33 8-Metoksykinolin-5-[N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)]karboksamid,

dihydroklorid

En løsning av 8-metoksykinolin-5-[N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)]-karboksamid (114 mg) i metanol (50 ml) ble behandlet med hydrogenkloridgass i 5 minutter ved 25°C. Løsningen ble inndampet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff (138 mg).

Elementanalyse

Eksempel 34 8-Metoksykinolin-5-[N-(3,5-diklorpyrldin-4-yl)]karboksamid,

dihydrobromid

Avkjølt metanol (50 ml) ble forsiktig behandlet med acetylbromid (0,25 ml) og blandingen omrørt ved under 5°C i 30 minutter. Løsningen fikk varme seg opp til romtemperatur og 8-metoksykinolin-5-[N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)]-karboksamid

(105 mg) ble tilsatt. Etter 30 minutter ble løsningen inndampet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff (148 mg).

Eksempel 35 5-[8-Metoksy-5-[N-(3,5-dlklorpyridln-4-yl)]-aminokarbonyl-kinolin-2-yl]-2H-tetrazol-dihydrokloridsalt

Hydrogenklorid (0,6 ml, 1M i dietyleter) ble satt til en omrørt suspensjon av 5-[8-metoksy-5-[N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)]-aminokarbonylkinolin-2-yl]-2-trimetyl-stannyl-2H-tetrazol (150 mg) i tetrahydrofuran (10 ml) ved romtemperatur under en inert atmosfære, idet det ble observert øyeblikkelig oppløsning. Reaksjonsbiandingen ble omrørt ved romtemperatur i 90 minutter og det resulterende utfelte stoff filtrert fra, vasket med dietyleter og tørket i vakuum ved 40°C for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (92 mg).

Smeltepunkt 242-244°C. Massespektrum (El) 416 [M+H]<+>fri base.

Eksempel 36 5-[8-Metoksy-5-[N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)]-aminokarbonyl-kinolin-2-yl]-2-metyltetrazol og 5-[8-Metoksy-5-[N-(3,5-di-klorpyridin-4-y l)]-aminokarbony lkinolin-2-yl]-1 -mety l-tetrazol 5-[8-Metoksy-5-[N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)]-aminokarbonylkinolin-2-yl]-2-tri-metylstannyl-2H-tetrazol (153 mg) og jodmetan (1,0 ml) ble oppløst i metanol (2,5 ml) og omrørt under en inert atmosfære ved romtemperatur i 5 dager. Løsemidlet ble fjernet i vakuum og det resulterende faste stoff suspendert i dietyleter, filtrert og vasket med dietyleter (3x10 ml). Rensning ved kolonnekromatografi under eluering med 5% metanol i diklormetan ga en 7:1 blanding av tittelforbindelsene som et hvitt, fast stoff (55 mg).

TLC Rf 0,71 (10% metanol i diklormetan). Smeltepunkt 273-275°C.

Eksempel 37 2-Acetyl-8-metoksykinolin-5-[N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)]-karboksamid

Metylmagnesiumbromid (0,6 ml, 3,0 M i dietyleter) ble satt dråpevis til en omrørt løsning av 2-cyano-8-metoksykinolin-5-[N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)]karboksamid (300 mg) i tetrahydrofuran (20 ml) ved romtemperatur under en inert atmosfære. Reaksjonsbiandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, deretter helt i saltvann (25 ml) og ekstrahert med etylacetat (4 x 25 ml). De samlede organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Rensning ved kolonnekromatografi under eluering med 5% metanol i diklormetan ga tittelforbindelsen som et lysegult, fast stoff (180 mg).

TLC Rf 0,42 (etylacetat). Smeltepunkt 257-259°C.

Eksempel 38 2-(1 -Metoksyiminoetyl)-8-metoksykinolin-5-[N-(3,5-diklor-pyridin-4-yl)]karboksamid

2-Acetyl-8-metoksykinolin-5-[N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)]karboksamid (100 mg), metoksylaminhydroklorid (75 mg) og pyridin (0,12 ml) i toluen (50 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp under Dean Stark-betingelser i 3 dager. Den avkjølte reaksjonsblanding ble inndampet til tørrhet i vakuum og ført gjennom en silikako-lonne under eluering med 66% etylacetat i heksan for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (20 mg).

TLC Rf 0,29 (66% etylacetat i heksan). Smeltepunkt 273-275X.

Eksempel 39 2-(1 -Hydroksyetyl)-8-metoksykinolin-5-[N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)]karboksamid

Natriumborhydrid (50 mg) ble satt til en omrørt løsning av 2-acetyl-8-met-oksykinolin-5-[N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)]karboksamid (180 mg) i metanol (10 ml) ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsbiandingen ble omrørt i 90 minutter, reaksjonen undertrykket med vann (dråpevis) og metanolen fjernet i vakuum. Resten ble fordelt mellom etylacetat (4 x 20 ml) og vann (10 ml). De samlede organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Rensning ved kolonnekromatografi under eluering med 4% metanol i diklormetan ga tittelforbindelsen som et oransje, fast stoff (68 mg).

TLC Rf 0,28(10% metanol i diklormetan). Smeltepunkt 252-254°C.

Eksempel 40 2-[(f-Butyloksykarbonyl)-(metyl)amino]-8-metoksykinolin-5-[N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)]karboksamid

4-Amino-3,5-diklorpyridin (138 mg) og dimetylformamid (10 ml) ble forenet under en nitrogenatmosfære ved romtemperatur. Natriumhydrid (60% dispersjon i olje) (51 mg) ble tilsatt og omrøring ble fortsatt i 3 timer. 4-Nitrofenyl 2-[(f-butyl-oksykarbonyl)(metyl)amino]-8-metoksykinolin-5-karboksylat (384 mg) ble deretter

tilsatt som en løsning i dimetylformamid (10 ml), og omrøring ble fortsatt i 16 timer. Reaksjonsbiandingen ble inndampet i vakuum på silika og renset ved flashkromatografi, hvilket ga tittelforbindelsen (217 mg) som et hvitt, fast stoff.

TLC Rf 0,20 (50% etylacetat i heksan). Smeltepunkt 184-186°C.

De følgende eksempel ble fremstilt på en lignende måte ved anvendelse av passende utgangsmaterialer.

Eksempel 41 8-Difluormetoksykinaldin-5-[/V-(3,5-diklorpyridin-4-yl)]-karboksamid

Rensning ved kolonnekromatografi under eluering med 5% metanol, i diklormetan og utgnidning med etylacetat ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,3 g).

TLC Rf 0,24 (5% metanol i diklormetan). Smeltepunkt 210-212°C.

Eksempel 42 2-(Af-Metyl)amino-8-metoksykinolin-5-[N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)]karboksamid

2-[(f-Butyloksykarbonyl)(metyl)amino]-8-metoksykinolin-5-[A/-(3,5-diklorpy-rid-4-yl)]karboksamid (195 mg), diklormetan (10 ml) og trifluoreddiksyre (6 ml) ble forenet og omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsemidlene ble fjernet i vakuum og resten fordelt mellom diklormetan og mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning. Ekstraksjon ble utført med diklormetan (3 x 20 ml), og det ble deretter inndampet i vakuum på silika og renset ved flashkromatografi, hvilket ga tittelforbindelsen (108 mg) i form av et hvitt, fast stoff.

TLC Rf 0,30 (2% ammoniumhydroksyd i etylacetat). Smeltepunkt 271-272°C.

Eksempel 43 2-[(Pyridin-2-yl)karbonyl]-8-metoksykinolin-5-[A/-(3,5-diklor-pyridin-4-yl)]karboksamid

n-Butyllitium (0,87 ml, 1,6M i heksaner) ble dråpevis satt til en omrørt løs-ning av 2-brompyridin (0,11 ml) i tetrahydrofuran (2 ml) ved -78°C under en inert atmosfære. Etter omrøring ved denne temperatur i 45 minutter ble 2-cyano-8-metoksykinolin-5-[A/-(3,5-diklorpyridin-4-yl)]karboksamid (0,2 g) i tetrahydrofuran (10 ml) dråpevis tilsatt og reaksjonsbiandingen fikk varme seg opp til romtemperatur. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble reaksjonsbiandingen kon-

sentrert i vakuum. Resten ble fordelt mellom vann (45 ml) og diklormetan (3 x 45 ml). De samlede organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Rensning ved kolonnekromatografi under eluering med 0,5% trietylamin og 4,5% metanol i diklormetan ga tittelforbindelsen som et lysoransje, fast stoff (0,54 mg).

TLC Rf 0,23 (0,5% trietylamin/4,5% metanol i diklormetan).

Smeltepunkt 185-187°C.

Målemetoder

Målingene anvendt for å bekrefte den fosfodiesterase IV-inhiberende aktivitet av forbindelser med formel (i) er standard måleprosedyrer som beskrevet av Schilling et al., Anal. Biochem. 216:154 (1994), Thompson og Strada, Adv. Cycl. Nucl. Res. 8:119 (1979) og Gristwood og Owen, Br. J. Pharmacol. 87:91 P (1986).

Forbindelser med formel (i) oppviste i disse målinger aktivitet ved nivåer konsistente med de som antas å være nyttige ved behandling av fosfodiesterase IV-relaterte sykdomstilstander.

Evnen for forbindelser med formel (i) til å inhibere TNF-produksjon i hu-mane perifere mononukleære blodceller (peripheral blood mononuclear cells = PMBC) måles som følger. PMBCer fremstilles av friskt tappet blod eller "Buffy coats" ved hjelp av standard prosedyrer. Celler er plattert ut i RPMI1640 +1% føtalt kalveserum i nærvær og fravær av inhibitorer. LPS (100 ng/ml) tilsettes og kulturer inkuberes i 22 timer ved 37°C i en atmosfære av 95% luft/5% C02. Supernatanter testes for TNFa ved ELISA under anvendelse av kommersielt tilgjengelig utstyr.

In wVo-aktivitet i en hud-eosinophilia-modell bestemmes ved anvendelse av metodene beskrevet av Hellewell et al., Br. J. Pharmacol. 111:811 (1994) og Br. J. Pharmacol. 110:416 (1993). Aktivitet i en lungemodell måles ved anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet av Kallos og Kallos, Int. Archs. Allergy Appl. Immunol. 73:77 (1984) og Sanjaref al., Br. J. Pharmacol. 99:679 (1990).

En ytterligere lungemodell, som tillater måling av hemning av de tidlig- og sen-fase astmatiske responser, samt inhiberingen av luftveis-hyperreaktivitet, er beskrevet av Broadley et al., Pulmonal Pharmacol. 7:311 (1994), J. Immuno-logical Methods 190:51 (1996) og British J. Pharmacol. 116:2351 (1995). Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse viser aktivitet i denne modell.

Forkortelser

LPS Lipopolysakkarid (endotoxin)

ELISA Enzym-forbundet immunosorbentmåling

Claims (23)

1. Forbindelse med den generelle formel (i)

hvor X er CO; R er H eller halogen; Ri representerer OH, Ci-C6-alkoksy, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer; R2, R3 og R4 er de samme eller forskjellige og er hver H, R7A ORn, COR7, C(=NOR7)R7, Ci-C6-alkyl-C(=NOR7)R7, CF3, C1-C6-alkyl-C(=NOH)R7, C(=NOH)R7, CN eller NR9R10;R5 representerer H; R6 representerer isoksazol, pyridyl, tiazolyl, pyrimidinyl, eventuelt substituert med CN, halogen, CF3 eller Ci-C6-alkyl; eller fenyl eventuelt substituert med CF30, piperidinyl, halogen, Ci-C6-alkyl, d-C6-alkoksy, CF3, C02(CrC6)alkyl, eller hydroksy; R7<A> representerer CrC6-alkyl eventuelt substituert i enhver stilling med én eller flere R16, eller R7<A> representerer pyridyl eller eventuelt med Ci-C6-alkyl substituert tetrazolyl, R7 representerer Rn, R8 representerer CrC6-alkyl,; Rg representerer H, CrC6-alkyl, Ci-C6-alkylkarbonyl eller C-i-Ce" alkoksykarbonyl; R10 representerer H eller Ci-C6-alkyl; R11 representerer CrC6-alkyl, C3-C6-cykloalkyl, pyridyl, fenyl-CrC6-alkyl, pyridyl-Ci-C6-alkyl;; R16 representerer OH, ORn, NR9R10, C02H eller C02Rn, eller et farmasøytisk godtagbart salt.

2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at R er H eller halogen.

3 Forbindelse ifølge krav 1 eller krav 2,karakterisert ved atRier alkoksy, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer.

4. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at R2, R3, R4 er de samme eller forskjellige og hver representerer H, CF3, COR7 , C(=NOR7)R7, C(=NOH)R7, CN, R7, Ci-C6-alkyl-C(=NOH)R7 eller Ci-C6-alkyl-C(=NOR7)R7.

5. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at Ri er eventuelt substituert alkoksy; R2, R3 og R4 er uavhengig R7<A> ; Rn er ikke C3-C6-cykloalkyl.

6. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er 8-metoksykinolin-5-[N-(pyridin-4-yl)]karboksamid.

7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 8-metoksykinolin-5-[N-(tiazol-2-yl)]karboksamid 8-metoksykinolin-5-[N-(2-trifluormetoksyfenyl)]karboksamid 8-metoksykinolin-5-[N-2-(piperidin-1 -yl)fenyl]karboksamid 8-metoksykinolin-5-[N-(2-fluorfenyl)]karboksamid 8-metoksykinolin-5-[N-(2-metylfenyl)]karboksamid 8-metoksykinolin-5-[N-(2,6-dimetylfenyl)]karboksamid 8-metoksykinolin-5-[N-(2-klorfenyl)]karboksamid 8-metoksykinolin-5-[N-(2-metoksyfenyl)]karboksamid 8-metoksykinolin-5-[N-(4-metoksyfenyl)]karboksamid 8-metoksykinolin-5-[N-(2-klor-6-metylfenyl)]karboksamid 8-metoksy-2-metylkinolin-5-[N-(2-klorfenyl)]karboksamid 8-metoksykinolin-5-[N-(2, 5-diklorpyridin-3-yl)]karboksamid 8-metoksykinolin-5-[N-(pyrimidin-4-yl)]karboksamid 8-metoksykinolin-5-[N-(3,5-diklorpyridin-2-yl)]karboksamid 8-metoksykinolin-5-[N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)]karboksamid 8-metoksykinolin-5-[N-(4,6-diklorpyrimidin-5-yl)]karboksamid 8-metoksykinolin-5-[N-(4-klorpyridin-4-yl)]karboksamid 8-metoksykinolin-5-[N-(2-trifluormetylfenyl)]karboksamid 8-metoksykinolin-5-[N-(3-brom-5-metylpyridin-2-yl]karboksamid 8-metoksykinolin-5-[N-(2-klorpyridin-3-yl)]karboksamid 8-metoksy-2-metylkinolin-5-[N-(3-klorpyridin-4-yl)]karboksamid 8-metoksy-2-metylkinolin-5-[N-(5-klorpyrimidin-4-yl)]karboksamid 8-metoksy-2-metylkinolin-5-[N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)]karboksamid 3-etyl-8-metoksykinolin-5-[N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)]karboksamid 7- fluor-8-metoksykinolin-5-[N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)]karboksamid 2-cyano-8-metoksykinolin-5-[N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)]karboksamid 2-etyl-8-metoksykinolin-5-[N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)karboksamid 8- difluormetoksykinolin-5-[N-(3,5-diklorpyridin-4-yl]karboksamid 8-metoksy-2-(3-pyridyl)kinolin-5-[N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)]karboksamid 8-metoksy-2-(trifluormetyl)kinolin-5-[A/-(3,5-diklorpyridin-4-yl)]karboksamid 8-hydroksykinolin-5-[N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)]karboksamid 8-metoksykinolin-5-[N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)]karboksamid, dihydroklorid 8-metoksykinolin-5-[N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)]karboksamid, dihydrobromid 5-[8-metoksy-5-[N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)]-aminokarbonylkinolin-2-yl]-2H- tetrazol, dihydroklorid-salt 5-[8-metoksy-5-[N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)]-aminokarbonyl-kinolin-2-yl]-2- metyltetrazol 5-[8-Metoksy-5-[N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)]-aminokarbonylkinolin-2-yl]-1- metyltetrazol 2-acetyl-8-metoksykinolin-5-[N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)]-karboksamid 2-(1-metoksyiminoetyl)-8-metoksykinolin-'5-[N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)]kar boksamid 2-(1-hydroksyetyl)-8-metoksykinolin-5-[N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)]karboks amid 2-[(Nbutyloksykarbonyl)-(metyl)amino]-8-metoksykinolin-5-[N-(3,5-diklorpy- rid-4-yl)]karboksamid 8-difluormetoksykinaldin-5-[A/-(3,5-diklorpyridin-4-yl)]karboksamid 2-(A/-metyl)amino-8-metoksykinolin-5-[N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)]karboksamid 2-[(pyridin-2-yl)karbonyl]-8-metoksykinolin-5-[/\/-(3,5-diklorpyridin-4-yl)]kar boksamid

8. Forbindelse ifølge hvilke som helst av de foregående krav, karakterisert ved at den er i form av en enantiomer eller blanding av enantiomerer.

9. Farmasøytisk preparat for terapeutisk anvendelse,karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav og en farmasøytisk godtagbar bærer eller eksipiens.

10. Anvendelse av forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8, for fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av en sykdomstilstand som kan moduleres ved inhibering av fosfodiesterase IV eller tumomekrosefaktor.

11. Anvendelse ifølge krav 10, hvor sykdomtilstanden er en patologisk tilstand forbundet med en funksjon av fosfodiesterase IV, eosinophil akkumulering eller en funksjon av eosinophilen.

12. Anvendelse ifølge krav 11, hvor den patologiske tilstand velges fra astma, kronisk bronkitt, kronisk destruktiv luftveissykdom, atopisk dermatitt, urtikaria, allergisk rhinitt, allergisk konjunktivitt, vernal konjunktivitt, øyebetennelse, allergiske responser i øyet, eosinophilt granuloma, psoriasis, revmatoid artritt, giktisk artritt og andre artrittiske tilstander, ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, luftveis-nødsyn-drom hos voksne, diabetes insipidus, keratosis, atopisk eksem, atopisk dermatitt, cerebral senilitet, multi-infarkt demens, senil demens, svekket hukommelse forbundet med Parkinsons sykdom, depresjon, hjertestans, slag og claudicatio inter-mittens.

13. Anvendelse ifølge krav 11, hvor den patologiske betingelse velges fra kronisk bronkitt, allergisk rhinitt og luftveis-nødsyndrom hos voksne.

14. Anvendelse ifølge krav 10, hvor sykdomtilstanden kan moduleres ved TNF-inhibering.

15. Anvendelse ifølge krav 14, hvor sykdomtilstanden er en betennelsessykdom eller autoimmun-sykdom.

16. Anvendelse ifølge krav 15, hvor sykdomtilstanden velges fra leddbetennelse, artritt, revmatoid artritt, revmatoid spondylisis og osteoartritt, sepsis, septisk sjokk, endotoksisk sjokk, gram-negativ sepsis, toksisk sjokksyndrom, akutt luftveis-nødsyndrom, cerebral malaria, kronisk pulmonal betennelsessykdom, pulmonal sarkoidose, astma, benresorpsjonssykdommer, reperfusjonsskade, graft vs host reaction, allograft avvisning, malaria, myalgias, HIV, AIDS, ARC, kakeksi, Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, pyresis, systemisk lupus erythematosus, multippel sklerose, type 1 diabetes mellitus, psoriasis, Bechets sykdom, anaphylactisk purpura nefritt, kronisk glomerulonefritt, betennelsestarmsykdom og leukemi.

17. Anvendelse ifølge krav 12 eller krav 16, hvor den patologiske tilstand eller sykdomtilstand er astma.

18. Anvendelse ifølge krav 16, hvor sykdomtilstanden er akutt luftveis-nødsyn-drom, pulmonal betennelsessykdom eller pulmonal sarkoidose.

19. Anvendelse ifølge krav 16, hvor sykdomtilstanden er leddbetennelse.

20. Anvendelse ifølge krav 11 eller krav 15, hvor sykdomtilstanden er en hjer-nesykdom eller hjernelidelse, så som hjernetrauma, slag, ischaemia, Huntingdons sykdom eller tardive dyskinesia.

21. Anvendelse ifølge krav 14, hvor sykdomtilstanden er en gjær- eller soppin-feksjon.

22. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8, for fremstilling av et medikament for anvendelse ved gastrobeskyttelse.

23. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8 for fremstilling av et medikament for anvendelse som analgetikum, hostemiddel eller middel mot hyperalgesia ved behandling av nevrogen betennelsessykdom forbundet med irritasjon og smerte.