JP2000510865A - Ｔｎｆとｐｄｅ―ｉｖのインヒビターとしてのキノリンカルボキサミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 １．下記の一般式（ｉ）で表される化合物： 式中、ＸはＣＯまたはＣＳを示し、ＲはＨ、ハロゲン原子またはアルキルを示し、Ｒ₁は１個もしくは複数個のハロゲン原子によって随意に置換されていてもよいアルコキシ、ＯＨまたはチオアルキルを示し、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は同一もしくは異なっていてもよく、各々Ｈ、Ｒ₇、ＯＲ₁₁、ＣＯＲ₇、Ｃ（＝ＮＯＲ₇）Ｒ₇、アルキル−Ｃ（＝ＮＯＲ₇）Ｒ₇、アルキル−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ₇、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ₇、ハロゲン原子、ＣＦ₃、ＣＮ，ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｒ₁₁、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＲ₇、ＣＯＮ（Ｒ₇）₂、ＮＲ₉Ｒ₁₀またはＣＯＮＲ₁₂Ｒ₁₃（式中、ＮＲ₁₂Ｒ₁₃は１個もしくは複数個のＲ₁₅によって随意に置換されていてもよいヘテロシクロ環を示す）を示し、Ｒ₅はＨ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＲ₁₁またはアルキル(該基はヒドロキシ、アルコキシ、ＣＯ₂Ｒ₈、ＳＯ₂ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、ＣＯＮＲ₁₂Ｒ₁₃、ＣＮ、カルボニル酸素、ＮＲ₉Ｒ₁₀、ＣＯＲ₁₁およびＳ（Ｏ）ｎＲ₁₁から成る群から選択される１個もしくは複数個の基によって随意に置換されていてもよい)を示し、Ｒ₆はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルを示し、Ｒ₅および／またはＲ₆においては、アリール／ヘテロアリール／ヘテロシクロ部分は１個もしくは複数個のアルキル−Ｒ₁₄もしくはＲ₁₄によって随意に置換されていてもよい。該化合物は疾病状態、例えば、細胞活性を仲介するタンパク質と関連する疾病状態を、例えば、腫瘍壊死因子および／またはホスホジエステラーゼＩＶの抑制によって処置するのに使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】 ＴＮＦとＰＤＥ−ＩＶのインヒビターとしてのキノリンカルボキサミド 発明の分野 この発明は新規なキノリン類並びにこれらの配合物(formulation)および製剤 としての使用に関する。 発明の背景 ヨーロッパ特許ＥＰ−Ａ−０４９８７２２号明細書にはアンギオテンシンＡ₂ とエンドセリンのインヒビターとしてのキノリンアミド類が開示されている。 ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、これらの作用様 式およびこれらのインヒビターとしての治療的有用性はＰＣＴ公報ＷＯ−Ａ−９ ６３６５９５号、ＷＯ−Ａ−９６３６５９６号およびＷＯ−Ａ−９６３６６１１ 号に開示されており、これらの公報の記載内容も本明細書の一部を成すものであ る。これらの文献にはＰＤＥとＴＮＦのインヒビターとしての有用性を有するア ミド類が開示されている。 発明の概要 本発明は、疾病状態、例えば、細胞活性を仲介するタンパク質と関連する疾病 状態を、例えば腫瘍壊死因子の抑制および／またはホスホジエステラーゼＩＶの 抑制によって処置するのに使用できる新規な化合物の発見に基づく。 即ち、本発明は次式（ｉ）で表される新規な化合物および製剤学的に許容され る該化合物の塩に関する： 式中、 ＸはＣＯまたはＣＳを示し、 ＲはＨ、ハロゲン原子またはアルキルを示し、 Ｒ₁は１個もしくは複数個のハロゲン原子によって随意に置換されていてもよ いアルコキシ、ＯＨまたはチオアルキルを示し、 Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は同一もしくは異なっていてもよく、各々Ｈ、Ｒ₇、ＯＲ₁₁ 、ＣＯＲ₇、Ｃ（＝ＮＯＲ₇）Ｒ₇、アルキル−Ｃ（＝ＮＯＲ₇）Ｒ₇、アルキル− Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ₇、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ₇、ハロゲン原子、ＣＦ₃、ＣＮ、ＣＯ₂Ｈ 、ＣＯ₂Ｒ₁₁、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＲ₇、ＣＯＮ（Ｒ₇）₂、ＮＲ₉Ｒ₁₀またはＣＯ ＮＲ₁₂Ｒ₁₃（式中、ＮＲ₁₂Ｒ₁₃は１個もしくは複数個のＲ₁₅によって随意に置換 されていてもよいヘテロシクロ環を示す）を示し、 Ｒ₅はＨ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキ ル、Ｓ（Ｏ）ｍＲ₁₁またはアルキル(該基はヒドロキシ、アルコキシ、ＣＯ₂Ｒ₈ 、ＳＯ₂ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、ＣＯＮＲ₁₂Ｒ₁₃、ＣＮ、カルボニル酸素、ＮＲ₉Ｒ₁₀、ＣＯ Ｒ₁₁およびＳ（０）ｎＲ₁₁から成る群から選択される１個もしくは複数個の基に よって随意に置換されていてもよい)を示し、 Ｒ₆はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロ アリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルを示し、 Ｒ₅および／またはＲ₆においては、アリール／ヘテロアリール／ヘテロシクロ 部分は１個もしくは複数個のアルキル−Ｒ₁₄もしくはＲ₁₄によって随意に置換さ れていてもよく、 Ｒ₇は１個もしくは複数個のＲ₁₆によっていずれかの位置が随意に置換されて いてもよいＲ₁₁を示し、 Ｒ₈はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、 アルキルまたはヘテロシクロアルキルを示し、 Ｒ₉はＨ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルキル、シクロアル キル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ア ルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリー ルスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アリールカルボニル、ヘテロアリール カルボニル、ヘテロシクロカルボニルまたはアルキルスルホニルを示し、 Ｒ₁₀はＨ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルキル、シクロアル キル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキル を示し、 Ｒ₁₁はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ 、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルを示 し、 Ｒ₁₂およびＲ₁₃は同一もしくは異なっていてもよく、各々ＨもしくはＲ₁₁を示 すか、またはＮＲ₁₂Ｒ₁₃は前記のヘテロシクロ環を示し、 Ｒ₁₄は１個もしくは複数個のハロゲン原子によって随意に置換されていてもよ いアルコキシもしくはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、 ヘテロシクロ、ヒドロキシ、チオアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオ キシ、ヘテロシクロオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキル オキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ＣＯ₂Ｒ₈、ＣＯＮＲ₁₂Ｒ₁₃、ＳＯ₂ＮＲ_{1 2} Ｒ₁₃、ハロゲン原子、−ＣＮ、−ＮＲ₉Ｒ₁₀、ＣＯＲ₁₁、Ｓ（０）ｎＲ₁₁または 適当な場合にはカルボニル酸素を示し、 Ｒ₁₅はアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを示し、 Ｒ₁₆はアルキル、ＯＨ、ＯＲ₁₁、ＮＲ₉Ｒ₁₀、ＣＮ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｒ₁₁、Ｃ ＯＮＲ₁₂Ｒ₁₃またはＣＯＲ₁₁を示し、 ｍは１〜２の数を示し、 ｎは０〜２の数を示す。 式（ｉ）において置換基および／または可変基の組合せは、これによって安定 な化合物が得られるときに可能である。 発明の説明 製剤学的に許容され得る塩は製剤学的に許容され得る塩基性塩および酸付加塩 である。式（ｉ）で表される化合物のうち酸性基を有するものは塩基性塩を形成 する。製剤学的に許容され得る塩基性塩には、金属塩、例えばナトリウム塩のよ うなアルカリ金属塩または有機アミン塩、例えば、エチレンジアミンから形成さ れる塩等が含まれる。 式（ｉ）で表される化合物のうちアミノ基を有するものは酸付加塩を形成する 。 適当な酸付加塩には製剤学的に許容され得る無機塩（例えば、硫酸塩、硝酸塩、 リン酸塩、ホウ酸塩、塩酸塩および臭化水素酸塩）および製剤学的に許容され得 る有機酸付加塩（例えば、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハ ク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、α−ケトグルタ ル酸塩、α−グリセロリン酸塩およびグルコース−１−リン酸塩）が含まれる。 式（ｉ）で表される化合物の製剤学的に許容され得る塩は常套法によって調製さ れる。 当業者には明らかなように、式（ｉ）で表される化合物の一部のものは１また は複数の互変異性体で存在するが、本発明には全ての互変異性体が包含される。 本発明による化合物は１個または複数個の非対称的に置換された原子を含んで いてもよい。式（ｉ）で表される化合物中に１個または複数個の不斉中心が存在 するときには立体異性体が得られるが、本発明には鏡像体やジアステレオマーを 含むこの種の全ての立体異性体およぴラセミ混合物を含むこれらの混合物も包含 される。 本明細書で単独使用または他の基の一部として使用される「アルキル」は炭素 原子数が６までの直鎖状または分枝鎖状のアルキル基が含まれる。「アルコキシ 」はアルキル−Ｏ−基（アルキルは上述の意義を有する）を意味する。「アリー ルオキシ」はアリール−Ｏ−基（アリールは後述の意義を有する）を意味する。 「ヘテロアリールオキシ」はヘテロアリール−Ｏ−基を意味し、また「ヘテロシ クロオキシ」はヘテロシクロ−Ｏ−基を意味する（ヘテロアリールおよびヘテロ シクロ基は後述の意義を有する）。「アリールアルキルオキシ」はアリール−ア ルキル−Ｏ−基を意味する。「アルキルアミノ」はアルキル−Ｎ−基を意味し（ アルキル基は前記と同意義である）、「アリールアミノ」はアリール−Ｎ−を意 味し、「ヘテロアリールアミノ」はヘテロアリール−Ｎ−基を意味する（アリー ルとヘテロアリールは後述の意義を有する）。「チオアルキル」はアルキル−Ｓ −基を意味する。「シクロアルキル」には炭素原子数が約３〜１０の非芳香族環 系および多環系が含まれる。環状アルキルは随意に部分的に不飽和であってもよ い。「アリール」は炭素原子数が約６〜１０の炭素環状基を意味する。「アリー ルアルキル」はアリール−アルキル基を意味する（アリールとアルキルは本明 細書の記載の意義を有する）。「ヘテロアリールアルキル」はヘテロアリール− アルキル基を意味し、「ヘテロシクロアルキル」はヘテロシクロ−アルキル基を 意味する。「アルキルカルボニル」はアルキル−ＣＯ−基を意味する（アルキル 基は前記の意義を有する）。「アリールカルボニル」はアリール−ＣＯ−基を意 味する（アリールは前記の意義を有する）。「ヘテロアリールカルボニル」はヘ テロアリール−ＣＯ−基を意味し、「ヘテロシクロカルボニル」はヘテロシクロ −ＣＯ−基を意味する。「アリールスルホニル」はアリール−ＳＯ₂−基を意味 する（アリールは前記の意義を有する）。「ヘテロアリールスルホニル」はヘテ ロアリール−ＳＯ₂−基を意味し、「ヘテロシクロスルホニル」はヘテロシクロ −ＳＯ₂−基を意味する。「アルコキシカルボニル」はアルコキシ−ＣＯ−基を 意味する（アルコキシは前記の意義を有する）。「アルキルスルホニル」はアル キル−ＳＯ₂−基を意味する（アルキルは前記の意義を有する）。「カルボニル 酸素」は−ＣＯ−基を意味する。カルボニル酸素はアリールもしくはヘテロアリ ール環上の置換基とはならない。「炭素環」は飽和もしくは部分的に不飽和であ ってもよい環原子数が約５〜約１０の単環系もしくは多環系を意味する。「ヘテ ロ環系」は飽和もしくは部分的に不飽和であってもよい環原子数が約５〜約１０ の単環系もしくは多環系であって環系の１個または複数個の原子が窒素原子、酸 素原子および硫黄原子から選択される炭素原子以外の原子である環系を意味する 。「ヘテロアリール」は環原子数が約５〜約１０の芳香族の単環系もしくは多環 系であって、環系の１個または複数個の環原子が窒素原子、酸素原子および硫黄 原子から選択される炭素原子以外の原子である環系を意味する。所望により、Ｎ 原子はＮ−オキシドの形態であってもよい。「ヘテロシクロ」は飽和もしくは部 分的に不飽和であってもよい環原子数が約５〜約１０の単環系もしくは多環系で あって環系の１個または複数個の原子が窒素原子、酸素原子および硫黄原子から 選択される炭素原子以外の原子である環系を意味する。例えば、モルホリンおよ びピペリジンが挙げられる。「ハロゲン原子」はフッ素原子、塩素原子、臭素原 子またはヨウ素原子を意味する。 本発明による化合物はＴＮＦ仲介疾病状態の処置に有用である。「ＴＮＦ仲介 疾病もしくは疾病状態」は、ＴＮＦがＴＮＦ自体の生産またはＴＮＦによる他の サイトカイン（特に限定的ではないが、例えばＩＬ−１およびＩＬ−６）の放出 によってＴＮＦが役割をはたす全てのいずれかの疾病状態を意味する。例えば、 ＩＬ−１が主要な成分となってその生産または作用がＴＮＦに応答して悪化する かまたは該成分が分泌される疾病状態はＴＮＦによって仲介される疾病状態であ る。リンパ性毒素としても知られているＴＮＦ−βはカケクチンとしても知られ ているＴＮＦ−αと類似の構造的相同性を有し、また、いずれも類似の生物学的 反応を誘発させて同じ細胞レセプターに結合するので、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ −βはいずれも本発明による化合物によって抑制される。従って、本明細書にお いては特に言及しない限りこれらは集合的に「ＴＮＦ」で示す。 本発明は哺乳類におけるＰＤＥ ＩＶの酵素活性もしくは触媒活性を必要に応 じて調整もしくは抑制するか、または哺乳類におけるＴＮＦ生産を必要に応じて 抑制する方法であって、式（ｉ）で表される化合物または製剤学的に許容され得 るその塩を哺乳類に有効量投与することを含む該方法に関する。 ＰＤＥ ＩＶインヒビターは次に示す疾病を含む種々のアレルギー性および炎 症性疾病の処置に有用である：喘息、慢性気管支炎、慢性気道閉塞疾患、アトピ ー性皮膚炎、アトピー性湿疹、じんま疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜 炎、春季結膜炎、眼の炎症、眼のアレルギー反応、好酸性肉芽腫、乾癖、ベチェ ット病、エリセマトシス、アナフィラキシー様紫斑病性腎炎、関節の炎症、関節 炎、リューマチ性関節炎およびその他の関節炎症状（例えばリューマチ性脊椎炎 および骨関節炎）、敗血症ショック、敗血症、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋 層と脳の再潅流傷害、慢性糸球体腎炎、内毒素ショックおよび成人呼吸促迫症候 群。さらに、ＰＤＥ ＩＶインヒビターは尿崩症および脳代謝抑制に関連する症 状、例えば、脳老衰、老年性痴呆（アルツハイマー病）、パーキンソン病に関連 する記憶障害、うつ病および多発性梗塞性痴呆の処置にも有用である。ＰＤＥ ＩＶインヒビターは神経保護活性によって改善される症状、例えば、心拍停止、 発作および間欠性跛行症の処置にも有用である。ＰＤＥ ＩＶインヒビターは晩 発性運動異常症、虚血およびハンチントン病の処置にも有用である。さらに、Ｐ ＤＥ ＩＶインヒビターは胃保護剤としても有用である。本発明による治療法の 特定の態様は喘息の処置である。 この場合、処置の対象となるウイルスは感染の結果としてＴＮＦを生産するウ イルス、または式（ｉ）で表されるＴＮＦインヒビターによる直接的または問接 的な複製低下による抑制に対して感受性のあるウイルスである。特に限定的では ないが、この種のウイルスにはＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイ トメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウイルス、アデノウイルスおよび ヘルペス属のウイルス、例えば、特に限定的ではないが、帯状疱疹ウイルスおよ び単純疱疹ウイルス等が含まれる。 本発明は特に、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）で感染された哺乳動物に式（ ｉ）で表される化合物または製剤学的に許容され得る該化合物の塩をＴＮＦを有 効に抑制する量で投与することを含む該哺乳動物の処置方法にも関する。 本発明による化合物はＴＮＦ生産の抑制を必要とするヒト以外の動物の獣医学 的処置に用いてもよい。処置、治療または予防を必要とする動物のＴＮＦ仲介疾 病には前述の疾病、特にウイルス性感染症が含まれる。この種のウイルスとして 、特に限定的ではないが、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）またはその他の感染 症レトロウイルス、例えば、馬鼻疽感染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、 ビスナウイルス、マエディウイルスおよびその他のレンチウイルスが例示される 。 本発明による化合物は寄生虫、酵母および真菌による感染症の処置にも有用で あり、この場合、酵母や真菌はＴＮＦによる上方調節に対して感受性があり、ま た、ＴＮＦの生体内での生産を誘発する。処置を必要とする好ましい疾病状態は 真菌性髄膜炎である。 本発明による化合物は知覚ニューロンにおけるｃＡＭＰの増加によって神経原 性炎症も抑制する。従って、該化合物は刺激と痛を伴う炎症性疾病の鎮痛剤、鎮 咳剤および抗痛覚過敏剤となる。 本発明による式（ｉ）で表される化合物は製剤学的に許容され得る形態のもの が好ましい。製剤学的に許容され得る形態とは、特に、通常の投与量において毒 性を示す物質を含有せずかつ通常の製剤用添加剤（例えば、希釈剤およびキャリ ヤー）を除いた純度が製剤学的に許容されるレベルにあることを意味する。製剤 学的に許容される純度（通常の製剤用添加剤を含まない）は少なくとも５０％、 好ましくは７５％、より好ましくは９０％、特に９５％である。 本発明は式（ｉ）（式中、Ｒ等、ｍおよびｎは前記と同意義である）で表され る化合物の製造法も提供する。以下に説明する種々の化合物に存在する官能基で あって保持することが必要な基、例えばアミノ基、ヒドロキシル基またはカルボ キシル基はいずれかの反応に付す前は保護された形態で存在していてもよい。こ の場合、保護基の除去は特定の反応の最終段階でおこなえばよい。この種の官能 基の適当な保護基は当業者には明らかであり、詳細については、例えば次の文献 を参照されたい：「有機合成における保護基」、ウィリー・インターサイエンス 発行、Ｔ．Ｗ．グリーン著。従って、式（ｉ）（式中、Ｒ₄は−ＯＨを有する） で表される化合物の製造法には、式（ｉ）［式中、Ｒ₄は適当な基−ＯＰ［Ｐは 適当な保護基、例えば、ベンジルまたはアセテートを示す）を有する］で表され る化合物を、例えば、水素化分解または加水分解によって脱保護する工程が含ま れる。 式（ｉ）で表される特定の立体異性体が必要な場合には、該立体異性体は常套 の分離法（例えば、高性能液体クロマトグラフィー）によって得てもよく、ある いは本明細書に記載の合成法を適当なホモキラル出発物質を用いておこなうこと によって得てもよい。 式（ｉ）（式中、ＸはＣＯを示す）で表される化合物の製造法には式(ii)で表 される適当なカルボン酸と式（iii）で表される適当なアミンとの反応が含まれ る。 上記の反応において、Ｒ₁ａは式(i)の場合と同意義を有するＲ₁またはＲ₁に変 換し得る基を示し、またＲ₂ａ〜Ｒ₆ａは式（ｉ）の場合と同意義を有するＲ₂〜 Ｒ₆またはＲ₂〜Ｒ₆に変換し得る基を示す。所望により、上記の反応後、Ｒ₁ ａをＲ₁に変換しおよび／またはＲ₂ａをＲ₂に変換しおよび／またはＲ₃ａをＲ₃ に変換しおよび／またはＲ₄ａをＲ₄に変換しおよび／またはＲ₅ａをＲ₅に変換し および／またはＲ₆ａをＲ₆に変換してもよい。 式（ii）で表されるカルボン酸と式(iii)で表されるアミンとの反応は当業者 に既知のいずれかの適当な条件下でおこなえばよいが、好ましくは、カルボン酸 は式（iii）で表されるアミンとの反応前に酸クロリド、混合酸無水物または他 の活性な中間体に変換するのが好ましい。好ましくは式（iii）で表されるアミ ンとの反応は適当な塩基、例えばトリエチルアミンのようなアミンの存在下にお いて、好ましくはジクロロメタンのような適当な溶剤中でおこなう。より強い塩 基、例えば水素化ナトリウムおよび極性溶剤、例えばジメチルホルムアミドが必 要な場合がある。 式（ii）で表されるカルボン酸は先に説明した市販品であってもよく、あるい は、当業者に既知の標準的な方法によって調製してもよい。例えば、式（ii）で 表されるカルボン酸は式（iv）で表される適当な置換アミノ安息香酸と式（ｖ） で表されるケトン（もしくはアルデヒド）からスクラウプ反応によって調製する のが簡便である［Ｚ．Ｈ．スクラウプ、Ber．、第１３巻、第２０８６頁（１８ ８０年）参照］。この反応は当業者には既知のいずれかの適当な標準的な条件下 でおこなえばよい。 酸（iv）およびケトン（もしくはアルデヒド）（v）は先に説明した市販の化 合物であってもよく、あるいは当業者に既知の標準的な方法で調製してもよい。 式（ii）で表される酸は式（vi）で表される臭化物のカルボキシル化によって 調製してもよい。このようなカルボキシル化は当業者には既知の標準的な条件下 において、例えば、有機金属触媒（例えば、パラジウム触媒）を用いておこなっ てもよい。式（vi）で表される臭化物は当業者に既知の標準的な条件下において 、例えば、メタノール中の臭素を用いるキノリンの臭素化によって調製してもよ い。式(vii)で表されるキノリンは前記のような市販品を用いてもよく、あるい は当業者には既知の標準的な方法によって調製してもよい。例えば、式（vii） で表されるキノリンは式（viii）で表される適当なアニリンと式（ｖ）で表され るケトン（もしくはアルデヒド）とのスクラウプ反応によって調製するのが簡便 である。式（vii）で表されるキノリンの別の調製法はコンベス(Combes)反応で ある［Ａ．コンベス、Bull．Soc．Chim．France、第４９巻、第８９頁（１８８ ８年）参照］。 式（ia）で表される化合物は式（ii）で表されるカルボン酸とアミンＨ₂ＮＲ₆ ａ（ix）を反応させて得られる式（ia）（式中、Ｒ₅ａはＨを示す）で表される 化合物に適当な反応試薬Ｒ₅ａＹ（ｘ）（式中、Ｙは適当な脱離基，例えば、 ハロゲン原子を示す）を反応させることによって調製してもよい。式（ii）で表 されるカルボン酸と式（ix）で表されるアミンとの反応は当業者には既知のいず れかの適当な条件下でおこなえばよい。好ましくは、該カルボン酸は式（ix）で 表されるアミンとの反応前に酸クロリド、混合酸無水物または他の活性な中間体 に変換する。好ましくは、該反応は適当な塩基、例えばトリエチルアミンのよう なアミンの存在下において、好ましくはジクロロメタンのような適当な溶剤中で おこなう。より強い塩基、例えば水素化ナトリウムおよび極性溶剤、例えばジメ チルホルムアミドが必要な場合がある。 式（iii）および（ix）で表されるアミンおよび式（ｘ）で表される反応試薬 は先に説明した市販品であってもよく、あるいは、当業者に既知の標準的な方法 によって調製してもよい。式（ia）（式中、Ｒ₅はＨを示す）で表される化合物 と式（ｘ）で表される反応試薬との反応は当業者には既知のいずれかの適当な条 件下におこなえばよいが、好ましくは、水素化ナトリウムのような適当な塩基の 存在下においてジメチルホルムアミドのような適当な溶剤中でおこなう。反応試 薬（ｘ）は臭化プロピルのようなアルキル化剤、塩化ベンゾイルのようなアシル 化剤または塩化メタンスルホニルにようなスルホニル化剤であってもよい。 式（ｉ）で表される化合物は式（ｉ）で表される他の化合物の相互変換によっ て調製してもよい。例えば、式（ｉ）においてＲ₃がアルコキシ基を有する化合 物は式（ｉ）においてＲ₃がヒドロキシ基を有する化合物の適当なアルキル化に よって調製してもよい。 Ｒ₂〜Ｒ₄がＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘテロアリール、ＣＯ− アルキルアリール、ＣＯ−アルキルヘテロアリールまたはＣＯ−アルキルヘテロ シクロを有する化合物はＲ₂〜Ｒ₄がＣＮ基を有する化合物に適当な有機金属試薬 （例えば、グリニャール試薬）を付加させることによって調製してもよい。 あるいは、式（ｉ）においてＲ₂〜Ｒ₄がオキシムを有する化合物は式（ｉ）に おいてＲ₂〜Ｒ₄がカルボニル基を有する化合物から調製してもよい。この変換反 応は当業者には既知のいずれかの適当な標準的条件下でおこなえばよい。式（ｉ ）（式中、Ｒ₂〜Ｒ₄はカルボニル基を有する）で表される化合物を当業者には既 知の標準的条件（例えば、適当な溶剤中でホウ水素化ナトリウムを用いる 条件）を用いて還元して式（ｉ）（式中、Ｒ₂〜Ｒ₄はアルコール基を有する）で 表される化合物を調製してもよい。式（ｉ）（式中、Ｒ₂〜Ｒ₄はアルキル基を示 す）で表される化合物は、式（ｉ）（式中、Ｒ₂〜Ｒ₄はＣＯ−アルキルを示す） で表される化合物を当業者には既知の標準的条件（例えば、適当な溶剤中で適当 な塩基の存在下においてヒドラジン水和物を用いる条件）を用いて還元すること によって調製してもよい。式（ｉ）（式中、Ｒ₂〜Ｒ₄はカルボニル基を有する） で表される化合物に対しては他の変換法を適用してもよい。このような変換法に は、特に限定的ではないが、還元アミノ化およびアルキル化が含まれる。上記変 換法のいずれかの方法は合成の最後におこなってもよく、あるいは適当な中間体 に対して適用してもよい。式（ｉ）（式中、ＸはＣＳを示す）で表される化合物 は式（ｉ）（式中、ＸはＣＯを示す）で表される化合物から当業者には既知のい ずれかの適当な条件［例えば、ローベッソン（Lawesson）試薬を用いる条件］下 で調製してもよい。 式（ｉ）で表される化合物または適当な場合には該化合物の製剤学的に許容さ れ得る塩および／または該化合物の製剤学的に許容され得る溶媒和物はそれ自体 で投与してもよく、あるいは製剤学的に許容され得るキャリヤーも含有する製剤 組成物として投与してもよい。 従って、本発明は式（ｉ）で表される化合物または適当な場合には該化合物の 製剤学的に許容され得る塩および／または該化合物の製剤学的に許容され得る溶 媒和物並びに製剤学的に許容され得るキャリヤーを含有する製剤組成物を提供す る。 活性化合物はいずれかの適当な投与経路によって投与できるように配合すれば よく、好ましい投与経路は処置を必要とする疾病状態に応じて左右され、好まし くは単位投与形態またはヒトの患者が自分自身で投与できる単一投与形態に配合 調製する。該組成物は経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与によるか、ま たは気道を通して投与するのが有利である。 ここで用いる「非経口投与」には皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内 注射または点滴(infusion)が含まれる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、 イヌおよびネコ等の温血動物の処置のほかに、本発明による化合物はヒトの処置 にも有効である。 本発明による組成物はタブレット、カプセル、サシェ(sachet)、バイアル(via l)、パウダー、顆粒、ロゼンジ（lozenge）、座薬、再形成性パウダーまたは液 状製剤、例えば経口用もしくは非経口用の無菌溶液もしくは懸濁液の形態に調製 してもよい。適当な場合には局所用配合物に調製してもよい。 一定の投与をおこなうために、本発明による組成物は単位投与形態に調製する のが好ましい。経口投与用単位投与形態はタブレットおよびカプセルであっても よく、これらは常套の結合剤のような賦形剤（例えば、シロップ、アカシア、ゼ ラチン、ソルビトール、トラガカントおよびポリビニルピロリドン）、フィラー （例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン 酸カルシウム、ソルビトールおよびグリシン）、錠剤化用潤滑剤（例えば、ステ アリン酸マグネシウム）、崩壊剤（例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、 デンプングリコール酸ナトリウムおよび微結晶性セルロース）、製剤学的に許容 され得る湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を含有していてもよい。 経口投与用固体状組成物は常套の混合法、充填法および錠剤化法等によって調 製すればよい。多量のフィラーを用いるときには混合操作を反復しておこなって もよく、これによって活性成分を組成物中に均一に分散させる。このような操作 は当該分野においては常用されるものである。錠剤は通常の製剤分野で周知の方 法に従って、特に溶腸性コーティングによって被覆してもよい。 経口投与用液状製剤は、例えばエマルション、シロツプもしくはエリキシルの 形態であってもよく、あるいは使用前に水もしくは他の適当なビヒクルを用いて 再形成される乾燥物の形態であってもよい。この種の液状製剤は常套の添加剤、 例えば沈殿防止剤（例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラ チン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン 酸アルミニウムゲルおよび水素化食用脂肪）、乳化剤［例えば、レシチン，ソル ビタンモノオレエート、アカシア、食用油を含んでいてもよい非水ビヒクル、例 えば、アーモンドオイル、分留ココナツオイルおよび油性エステル（例えば、グ リヤリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのエステル）］、防腐 剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル およびソルビン酸）、および所望による香味剤もしくは着色剤を含有していても よい。 組成物は気道投与用に適した形態に調製してもよく、このような形態としては 嗅薬、エアロゾル、噴霧器用溶液、単独または不活性キャリヤー（例えば、ラク トース）と混合した通気用微粉末が例示される。このような場合、活性化合物の 粒径は５０μｍ以下、例えば、０．１〜５０μｍ、好ましくは１０μｍ以下、例 えば、１へ１０μｍ、１〜５μｍまたは２〜５μｍである。適当な場合には、少 量の他の抗喘息薬や気管支拡張薬、例えば、交感神経興奮性アミン（例えば、イ ソプレナリン、イソエタリン、サルブタモール、フェニルエフェリンおよびエフ ェドリン）、コルチコステロイド（例えば、プレドニソロン）および副腎興奮薬 （例えば、ＡＣＴＨ）を含有させてもよい。 非経口投与の場合、流体状の単位投与形態物は活性化合物と無菌ビヒクルを使 用し、使用濃度に応じて活性化合物を該ビヒクルに懸濁または溶解させることに よって調製すればよい。溶液を調製する場合、活性化合物を注射用水に溶解させ 、該溶液を滅菌濾過処理に付した後で適当なバイアルもしくはアンプルに充填し て封入すればよい。 アジュバント、例えば、局所麻酔薬、防腐剤および緩衝剤をビヒクル中に溶解 させるのが有利である。安定性を高めるために、液状組成物をバイアル内に充填 した後、凍結させ、減圧下で水分を除去してもよい。非経口投与用懸濁液は上記 と実質上同様にして調製すればよいが、この場合には活性化合物はビヒクルに溶 解させないで懸濁させ、濾過による滅菌処理はおこなわない。活性化合物は無菌 ビヒクルに懸濁させる前にエチレンオキシド処理によって殺菌される。界面活性 剤または湿潤剤を組成物に配合することによって活性化合物の均一分散化を促進 させるのが有利である。 組成物は投与方法に応じて活性化合物を０．１〜９９重量％、好ましくは１０ 〜６０重量％含有していてもよい。 式（ｉ）で表される化合物または適当な場合には該化合物の製剤学的に許容され 得る塩および／または該化合物の製剤学的に許容され得る溶媒和物は常套の局所 用賦形剤を配合した局所用組成物として適用してもよい。 局所用組成物は、例えば、軟膏、クリームもしくはローション、含浸包帯、ゲ ル、ゲルスティック、スプレーまたはエアロゾルとして調製してもよく、また、 該組成物は適当な常套の添加剤、例えば防腐剤、薬剤浸透促進用溶剤および皮膚 軟化薬（軟膏およびクリームの場合）を含有していてもよい。さらに該組成物は 相溶性の常套のキャリヤー、例えば、クリーム用もしくは軟膏用基剤およびエタ ノールもしくはオレイルアルコール（ローションの場合）を含有していてもよい 。 式（ｉ）で表される化合物または適当な場合には該化合物の製剤学的に許容さ れ得る塩を配合するための適当なクリーム、ローション、ゲル、スティック、軟 膏、スプレーまたはエアロゾルは当該分野においては周知であり、例えば、「ハ リーのコスメチコロジー」（レオナルド・ヒル・ブックス社発行）および「レミ ングトンの製剤科学」等の標準的なテキストブック並びに英国薬局方および米国 薬局方に記載されている。 式（ｉ）で表される化合物または適当な場合には該化合物の製剤学的に許容さ れ得る塩の適当な配合量は該組成物の約０．５〜２０重量％、好ましくは１〜１ ０重量％、例えば２〜５重量％である。 本発明に係る処置において用いる上記化合物の投与量は疾病の程度、患者の体 重および該化合物の相対的効力に応じて適宜変化させればよい。しかしながら、 一般的な規準としての適当な単位投与量は０．１〜１０００ｍｇ、例えば、０． ５〜２００ｍｇ、０．５〜１００ｍｇまたは０．５〜１０ｍｇ、例えば、０．５ ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇまたは５ｍｇであり、このような単位投 与量での投与は１日に１回以上、例えば、１日に２回、３回、４回、５回または ６回であるが、好ましくは１日に１回もしくは２回とすることによって１日あた りの全投与量が体重７０ｋｇの成人に対して約０．１〜１０００ｍｇになるよう にする。このような投与量は約０．００１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、０． ００７〜３ｍｇ／ｋｇ／日、０．００７〜１．４ｍｇ／ｋｇ／日、０．００７〜 ０．１４ｍｇ／ｋｇ／日または０．０１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、０． ０１ｍｇ／ｋｇ／日、０．０２ｍｇ／ｋｇ／日、０．０４ｍｇ／ｋｇ／日、０． ０５ｍｇ／ｋｇ／日、０．０６ｍｇ／ｋｇ／日、０．０８ｍｇ／ｋｇ／日、０． １ｍｇ／ｋｇ／日または０．２ｍｇ／ｋｇ／日に相当する。上記投与量による処 置は数週間または数ケ月間にわたっておこなってもよい。 「製剤学的に許容され得る」という表現はヒトとその他の動物の両方に適合す る化合物に関して使用する。 以下の実施例は本発明を例示的に説明するものである。 中間体１ ８−メトキシキノリン−５−カルボン酸 濃硫酸（５ｍｌ）に３−アミノ−４−メトキシ安息香酸（５．０ｇ）、グリセ ロール（４．１６ｇ）およびヨウ素（１３５ｍｇ）を加えた混合物を１８０℃で ２時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（１７０ｍｌ）で希釈した後、アンモ ニア（０．８８）を用いてｐＨを８〜９に調整し、次いで活性炭（２．０ｇ）と 共に攪拌した。混合物をセライトを用いて濾過し、濾液のｐＨを酢酸を用いてｐ Ｈ４〜５に調整した。沈殿物を濾取し、デシケーター内で乾燥させることによっ て標記化合物を黄褐色固体として４．２１ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．３５［酢酸（１％）およびメタノール（５％）含有酢酸エ チル］ 中間体２ ８−メトキシ−２−メチルキノリン テトラヒドロフラン（９０ｍｌ）中に８−ヒドロキシキナルジン（５．０ｇ） とテトラブチルヨウ化アンモニウム（１．１ｇ）を加えた混合物を、水酸化ナト リウム（４．５ｇ）を水（４５ｍｌ）に溶解させた溶液を用いて室温で処理した 。ヨウ化メチル（３．７ｍｌ）を添加し、反応を攪拌下で一夜おこなった。ＴＨ Ｆを真空下で除去し、残存溶液を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ） に分配させた。水性層を酢酸エチルを用いて再抽出し、有機抽出物を一緒にした 。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍｌ）および塩化ナトリウム 飽和水溶液（１００ｍｌ）を用いて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムを用い て乾燥させた後、濾過処理に付し、濾液を真空下での蒸発処理に付すことによっ て標記化合物を灰色がかった白色固体として５．８５ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．４６（酢酸エチル） 同様にして下記の中間体を調製した。 中間体３ ８−メトキシキノリン−２−カルボニトリル 標記化合物を白色固体として３２５ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．２７（酢酸エチル５０％含有ヘキサン） 中間体４ ２−ブロモ−８−メトキシキノリン シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル５０％含有 ヘキサン）によって反応生成物を精製することによって標記化合物を結晶性の淡 黄色固体として１．４５ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．５５（酢酸エチル５０％含有ヘキサン） 中間体５ ３−エチル−８−メトキシキノリン ７０％硫酸（１０ｍｌ）にｏ−アニシジン（１．５ｇ）とヨウ素（２０ｍｇ） を加えた溶液に蒸留直後の２−エチルアクロレイン（１．７ｍｌ）を攪拌下、１ ００℃で２０分間かけて添加した。２時間後、反応混合物を０℃まで冷却し、そ のｐＨを水酸化ナトリウムの２５％水溶液を用いて１３に調整した。水性層を酢 酸エチルを用いて抽出し（２×１００ｍｌ）、抽出物を一緒にした。有機層を２ Ｍ塩酸を用いて抽出し（２×１００ｍｌ）、一緒にした酸性抽出物を水酸化ナト リウム２５％水溶液を用いて塩基性にした。水性層を酢酸エチルを用いて抽出し （２×１００ｍｌ）、抽出物を一緒にし、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた 後、濾過処理に付し、濾液を真空下での蒸発処理に付した。残渣をカラムクロマ トグラフィー（溶離液：酢酸エチル２５〜５０％含有ヘキサン）を用いる精製処 理に付すことによって標記化合物を黄褐色油状物として０．４２ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．１７（酢酸エチル５０％含有ヘキサン） 中間体６ ２−エチル−８−メトキシキノリン テトラヒドロフラン（４ｍｌ）に８−メトキシ−２−メチルキノリン（０．２ ５ｇ）を加えた溶液にｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液；１ｍｌ）を 不活性ガス雰囲気下において、−６０℃において攪拌下で滴下した。得られた赤 色溶液を−６０℃で１５分間攪拌した後、−４０°まで温めた。インドメタン（ ０．２７ｍｌ）を滴下し、反応混合物は攪拌を１２時間続行しながら室温までゆ っくりと温めた。ブライン（５０ｍｌ）を用いて反応を停止させた後、ジクロロ メタンを用いる抽出処理に付した（２×５０ｍｌ）。有機層を一緒にし、硫酸マ グネシウムを用いて乾燥させた後、シリカに予備吸着させた。この吸着物をカラ ムクロマトグラフィー処理（溶離液：酢酸エチル）に付すことによって標記 化合物を淡黄色固体として０．１６ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．５３（酢酸エチル） 中間体７ ７−フルオロ−８−メトキシキノリン １，２−ジクロロベンゼン（５０ｍｌ）に３−フルオロ−２−メトキシアニリ ン（５．０ｇ）を加えた溶液を１７０℃まで加熱し、ｐ−トルエンスルホン酸（ ０．７ｇ）を用いて処理した。次いで、１，２−ジシクロベンゼン（２０ｍｌ） にアクロレイン（４．０ｇ）を加えた溶液を２０分間かけて添加した。反応を攪 拌下において１７０℃で１時間おこない、反応混合物を冷却した。反応混合物を ２Ｎ塩酸を用いて抽出し（３×２００ｍｌ）、一緒にした抽出物をジクロロメタ ン（２０ｍｌ）を用いて洗浄し、水酸化ナトリウムの２５％水溶液を用いて塩基 性にし、次いで酢酸エチルを用いて抽出した（３×２００ｍｌ）。一緒にした抽 出物を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、濾過処理に付し、濾液を真空下 での蒸発処理に付した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理 （溶離液：酢酸エチル５０％含有ヘキサン）に付すことによって標記化合物を透 明油状物として２．６ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．２１（酢酸エチル５０％含有ヘキサン） 中間体８ ５−ブロモ−８−メトキシ−２−メチルキノリン メタノール（３０ｍｌ）に８−メトキシ−２−メチルキノリン（１．０ｇ）を 加えた溶液を臭素（０．３１ｍｌ）を用いて室温で処理した。この混合物を４５ ℃で２時間加温し、次いでメタ重亜硫酸ナトリウム５％水溶液（５０ｍｌ）を添 加して反応を停止させた。反応溶液のｐＨを水酸化ナトリウム２５％水溶液を用 いて１３に調整し、生成物を酢酸エチルを用いて抽出した（２×１００ｍｌ）。 抽出物を一緒にし、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、濾過処理に付し、 濾液を真空下での蒸発処理に付した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、該溶液をシ リカパッドを通過させた。この溶液を真空下での蒸発処理に付すことによって標 記化合物を灰色がかった白色固体として０．４３ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．５７（酢酸エチル） 同様にして下記の中間体を調製した。 中間体９ ５−ブロモ−３−エチル−８−メトキシキノリン 標記化合物は黄褐色固体として０．５０１ｇ得られた。 ＴＬＣのＲｆ：０．１２５（酢酸エチル５０％含有ヘキサン）中間体１０ ５−ブロモ−２−エチル−８−メトキシキノリン 標記化合物は褐色油性固体として３．３ｇ得られた。 ＴＬＣのＲｆ：０．６７（酢酸エチル１５％含有ジクロロメタン） 中間体１１ ５−ブロモ−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリ ン 標記化合物は白色固体として４．１５ｇ得られた。 ｍｐ：８４〜８５℃ 中間体１２ ５−ブロモ−７−フルオロ−５−メトキシキノリン 氷酢酸（２４ｍｌ）に７−フルオロ−８−メトキシキノリン（１．６ｇ）を加 えた溶液に臭素（０．４８ｍｌ）を滴下した。この混合物を４０℃で４時間加温 した後、メタ重亜硫酸ナトリウム５％水溶液（１００ｍｌ）を添加して反応を停 止させた。この溶液のｐＨを水酸化ナトリウム２５％水溶液を用いて１３に調整 し、生成物を酢酸エチルを用いて抽出し（３×１５０ｍｌ）、抽出物を一緒にし 、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、濾過処理に付し、濾液を真空下での 蒸発処理に付した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理（溶 離液：酢酸エチル２５％含有ヘキサン）による精製によって標記化合物を白色固 体として０．５０ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．４６（酢酸エチル５０％含有ヘキサン） 中間体１３ ５−ブロモ−８−メトキシキノリン−２−カルボニトリル 氷酢酸（１０ｍｌ）に中間体３（３１０ｍｇ）を加えた溶液に酢酸ナトリウム （６９０ｍｇ）を添加し、次いで臭素（０．１ｍｌ）を滴下し、混合物を室温で １７時間攪拌した。メタ重亜硫酸ナトリウム５％水溶液（２０ｍｌ）を用いて反 応を停止させ、反応液のｐＨを水酸化ナトリウム２５％水溶液を用いて１３に調 整し、この反応液を酢酸エチルを用いて抽出した（３×６０ｍｌ）。抽出物を一 緒にし、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、濾過処理に付し、濾液を真空 下での蒸発処理に付した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ 溶離液：酢酸エチル３３％含有ヘキサン）による精製処理に付すことによって 標記化合物を白色固体として３６５ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．６３（酢酸エチル５０％含有ヘキサン） 中間体１４ メチル−５−ブロモ−８−メトキシキノリン−２−カルボキシレ ート 反応生成物をフラッシュクロマトグラフィーによる精製処理に付すことによっ て標記化合物を白色固体として０．４８ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．３７（酢酸エチル含有ヘキサン） 中間体１５ ５−ブロモ−８−ジフルオロメトキシキノリン ジオキサン（１５０ｍｌ）に５−ブロモ−８−ヒドロキシキノリン（２．７４ ｇ）を加えた懸濁液に水酸化ナトリウム４７％水溶液（１５ｍｌ）とベンジルト リエチルアンモニウムクロリド（０．２５ｇ）を添加した。この混合物を激しく 攪拌しながら７５℃まで加熱した後、散気装置を用いてクロロジフルオロメタン ガスを該混合物中に５０分間吹き込んだ。反応混合物を室温まで冷却させた後、 水（２５０ｍｌ）の中へ注ぎ、次いで酢酸エチルを用いて抽出した（３×２００ ｍｌ）。一緒にした有機抽出物を水洗し（２×１５０ｍｌ）、硫酸マグネシウム を用いて乾燥させた後、真空下での蒸発処理に付した。残渣をシリカ上でのカラ ムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル５０％含有ヘキサン）による精製処 理に付すことによって標記化合物を黄色固体として１．６４ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．７０（酢酸エチル５０％含有ヘキサン） 中間体１６ ５−ブロモ−８−ジフルオロメトキシキノリン 反応生成物を含水メタノールから再結晶させることによって標記化合物を灰色 がかった白色固体として４．８ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．８６（酢酸エチル５０％含有ヘキサン） 中間体１７ ８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−カルボン酸 テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）と水（９０ｍｌ）に５−ブロモ−８−メト キシ−２−メチルキノリン（２．０ｇ）、トリエチルアミン（１１ｍｌ）、トリ フェニルホスフィン（０．７９ｇ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラ ジウム（ＩＩ）クロリド（１．５６ｇ）を加えた混合物を加圧反応容器内におい て攪拌し、該反応容器内へ一酸化炭素を圧力が１６０ｐｓｉになるまで導入した 。 反応容器を８０℃まで加熱し、攪拌処理を７２時間おこなった。反応混合物を冷 却した後、減圧した。反応混合物を濾過処理に付し、有機溶剤を真空下で除去し た。水性残渣を水酸化ナトリウム１Ｍ溶液を用いて塩基性にした後、酢酸エチル （３００ｍｌ）を用いて洗浄した。水性溶液を氷酢酸を用いて酸性（ｐＨ５）に した後、酢酸エチルを用いて抽出した（２×４００ｍｌ）。有機抽出物を一緒に し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、濾過処理に付し、濾液を真空下で の蒸発処理に付すことによって標記化合物を灰色がかった白色固体として１．０ ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．１７（酢酸エチル） 同様にして下記の中間体を調製した。 中間体１８ ３−エチル−８−メトキシキノリン−５−カルボン酸 ５−ブロモ−３−エチル−８−メトキシキノリンを出発原料として標記化合物 を灰色がかった白色固体として０．６ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．７（メタノール１０％含有酢酸エチル） 中間体１９ ２−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−８ −メトキシキノリン−５−カルボン酸 ５−ブロモ−２［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−８− メトキシキノリン（１．１８ｇ）を出発原料として標記化合物を０．３１１ｇ得 た。 マススペクトル（ＥＩ）：２３３［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］⁺ 同様にして以下の中間体を調製した。但し、水性層を氷酢酸を用いて酸性（ｐ Ｈ４〜５）にして標記化合物を沈殿させ、該沈殿を濾取して真空下で乾燥させた 。 中間体２０ ８−ジフルオロメトキシキノリン−５−カルボン酸 標記化合物をベージュ色の固体として０．８５ｇ得た。 ｍｐ：２８０℃（分解） 中間体２１ ８−ジフルオロメトキシキナルジン−５−カルボン酸 標記化合物をベージュ色の固体として２．９ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．６（メタノール１０％含有ジクロロメタン）中間体２２ ７−フルオロ−８−メトキシキノリン−５−カルボン酸 標記化合物を灰色がかった白色固体として０．５８ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．１（酢酸エチル） 中間体２３ ８−メトキシ−２−（ピリド−３−イル）−キノリン−５−カル ボン酸 標記化合物をベージュ色の粉末として３６６ｍｇ得た。 ｍｐ：２６４℃（分解） 同様にして以下の中間体を調製した。但し、溶剤としてはテトラヒドロフラン の代りにジメチルホルムアミドを用いた。 中間体２４ ２−シアノ−８−メトキシキノリン−５−カルボン酸 標記化合物を灰色がかった白色固体として０．３０４ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．１（酢酸エチル） 中間体２５ ８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−５−カル ボン酸 標記化合物を白色固体として３．１０ｇ得た。 ｍｐ：２４８〜２４９℃ 中間体２６ ２−エチル−８−メトキシキノリン−５−カルボン酸 テトラヒドロフラン（１４ｍｌ）および水（７ｍｌ）に５−ブロモ−２−エチ ル−８−メトキシキノリン（３．３ｇ）、水酸化ナトリウム（３．１ｇ；４６％ 水溶液）、トリフェニルホスフィン（０．２２ｇ）およびビス（トリフェニルホ スフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１４ｇ）を加えた混合物を加圧反 応容器内で攪拌し、一酸化炭素を圧力が１６０ｐｓｉになるまで導入した。反応 容器を１０５℃まで加熱し、攪拌を２４時間おこなった。反応混合物を冷却した 後、減圧した。反応混合物を濾過処理に付し、濾取した固体をテトラヒドロフラ ンを用いて洗浄した（２×１０ｍｌ）。該固体を熱メタノール（１０ｍｌ）と水 （１０ｍｌ）に溶解させ、この溶液を濾過処理に付して残存する固体を除去した 。この熱溶液を氷酢酸（２ｍｌ）を用いて処理した後、氷中で冷却した。得られ た沈殿物を濾取し、真空下でシリカゲルを用いて乾燥させることによって標記化 合物を白色固体として０．４４ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．２（酢酸エチル）中間体２７ ８−メトキシキノリン−５−カルボニルクロリド塩酸塩 ジクロロメタン（１２ｍｌ）に８−メトキシキノリン−５−カルボン酸（１． ５ｇ）を加えた懸濁液を０℃まで冷却し、塩化オキサリル（１．３ｍｌ）を用い て処理した後、ＤＭＦ（８滴）を用いて処理した。反応混合物を室温まで温めた 後、攪拌を一夜おこなった。溶剤を真空下で除去し、残渣をトルエンと共沸混合 物を形成させることによって（２×１０ｍｌ）、標記化合物を灰色がかった白色 粉末として１．６１ｇ得た。 同様にして以下の酸クロリドを適当なカルボン酸から調製した。 中間体２８ ８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−カルボニルクロリド塩 酸塩 標記化合物を灰色がかった白色固体として０．５ｇ得た。 中間体２９ ３−エチル−８−メトキシキノリン−５−カルボニルクロリド塩 酸塩 標記化合物を灰色がかった固体として０．６８ｇ得た。 ｍｐ：１８５〜１８６℃（分解） 中間体３０ ７−フルオロ−８−メトキシキノリン−５−カルボニルクロリド 塩酸塩 標記化合物を褐色固体として０．６４ｇ得た。 中間体３１ ２−シアノ−８−メトキシキノリン−５−カルボニルクロリド塩 酸塩 標記化合物を褐色固体として０．３２ｇ得た。 中間体３２ ８−ジフルオロメトキシキノリン−５−カルボニルクロリド塩酸 塩 標記化合物をベージュ色の固体として８５３ｍｇ得た。 中間体３３ ２−エチル−８−メトキシキノリン−５−カルボニルクロリド塩 酸塩 標記化合物を深紅色の油性固体として０．４８ｇ得た。 中間体３４ ８−メトキシ−２−（３−ピリジル）−キノリン−５−カルボニ ルクロリド塩酸塩 標記化合物をベージュ色の固体として０．３９ｇ得た。 中間体３５ ８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−５−カル ボニルクロリド塩酸塩 標記化合物を淡黄色固体として得た。 中間体３６ ４−アミノ−３−クロロピリジン 濃塩酸（５０ｍｌ）に４−アミノピリジン（４．０ｇ）を加えた溶液を過酸化 水素水溶液（１３．５％ｗ／ｖ）を用いて８０〜８５℃で処理した後、０℃まで 冷却した。３０分後、この溶液を水酸化ナトリウム水溶液（５０％ｗ／ｖ）を用 いて注意深く処理した（温度は１５℃よりも低温に維持した）。沈殿物を濾取し 、風乾させることによって標記化合物を白色固体として４．９ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．３６（酢酸エチル） ｍｐ：６５〜６７℃ 中間体３７ ８−メトキシ−２−（３−ピリジル）キノリン 無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に２−ブロモ−８−メトキシキノリン（ ９５６ｍｇ）、ジエチル（３−ピリジル）ボラン（５９０ｍｇ）、テトラキス（ トリフェニルホスフィン）−パラジウム（Ｏ）（２５０ｍｇ）およびヨウ化テト ラ−ｎ−ブチルアンモニウム（７４０ｍｇ）を加えた混合物に水酸化カリウム粉 末（６７５ｍｇ）を攪拌下で添加した。得られた混合物を不活性雰囲気下におい て１．２５時間にわたって攪拌下で還流させた。溶剤を真空下で除去し、残渣を ジクロロメタン（１００ｍｌ）と水（８０ｍｌ）に分配させた。水性相をジクロ ロメタンを用いて再抽出し（２×５０ｍｌ）、一緒にした有機相を硫酸マグネシ ウムを用いて乾燥させ、次いで小さなセライトパッドを用いる濾過処理に付した 後、真空下での蒸発処理に付した。粗生成物をシリカ上でのフラッシュクロマト グラフィー処理（溶離液：酢酸エチル）による精製処理に付すことによって標記 化合物を透明油状物として７８０ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．２５（酢酸エチル） 中間体３８ ５−ブロモ−８−メトキシ−２−（３−ピリジル）キノリン メタノール（３０ｍｌ）に８−メトキシ−２−（３−ピリジル）キノリン（７ ８０ｍｇ）を加えた溶液（０〜５℃）に、窒素雰囲気下、臭素（２００μｌ）を 攪拌しながら滴下した。反応混合物を１５分間攪拌した後、メタ重亜硫酸ナトリ ウム５％水溶液（７ｍｌ）を添加して反応を停止させた。反応混合物を真空下で の蒸発処理に付し、残渣を水酸化ナトリウム０．５Ｎ溶液（６５ｍｌ）とジクロ ロメタン（７５ｍｌ）に分配させた。水性相をジクロロメタンを用いて再抽出し （２×７５ｍｌ）、一緒にした有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後 、濾過処理に付し、濾液を真空下での蒸発処理に付した。残渣をジエチルエーテ ルを用いてすり砕くことによって標記化合物を淡褐色固体として５７０ｍｇ得た 。 ＴＬＣのＲｆ：０．２（酢酸エチル） 中間体３９ ５−［８−メトキシ−５−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン− ４−イル）］−アミノカルボニルキノリン−２−イル］−２−ト リメチルスタニル−２Ｈ−テトラゾール トルエン（２０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に２−シアノ−８− メトキシキノリン−５−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）］−カ ルボキサミド（3９０ｍｇ）およびトリメチル錫アジド（４８０ｍｇ）を加えた 混合物を１６時間加熱還流させた。反応混合物を室温まで冷却させ、得られた沈 殿物を濾取し、トルエンを用いて洗浄した後（２×５ｍｌ）、真空下(４０℃)で 乾燥させることによって標記化合物を淡黄色固体として２９９ｍｇ得た。 ｍｐ：２２９〜２３１℃ 中間体４０ メチル８−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシレート ８−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸（２．０８ｇ）およびテトラヒドロ フラン（２００ｍｌ）を混合し、氷浴を用いて冷却しながら攪拌した。ジアゾメ タン（ジエチルエーテルを溶媒とする約１６．６ｍｍｏｌ溶液）を添加し、攪拌 しながら１．５時間かけて室温まで温めた。反応混合物中へ窒素ガスを吹き込む ことによって過剰のジアゾメタンをパージし、得られた溶液を真空下での蒸発処 理に付すことによって標記化合物を１．６ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．１２（酢酸エチル５０％含有ヘキサン） 中間体４１ メチル８−メトキシキノリン−２−カルボキシレート メチル８−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシレート（１．６ｇ）、アセト ン（１５ｍｌ）、炭酸カリウム（１．３ｇ）およびヨードメタン（０．６ｍｌ） を混合して室温で４８時間攪拌した。溶剤を真空下で除去し、得られた白色残渣 を水（２５ｍｌ）中に懸濁させ後、酢酸エチルを用いて抽出した（３×２５ｍｌ ）。一緒にした有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、溶剤を真空下 で除去することによって標記化合物を白色固体として１．７２ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．２２（酢酸エチル５０％含有ヘキサン） 中間体４２ ５−ブロモ−８−メトキシキノリン−２−カルボン酸 メチル５−ブロモ−８−メトキシキノリン−２−カルボキシレート（１．５４ ｇ）、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）および水酸化リチウム １水和物（０．４３６ｇ）を混合して室温で１．５時間攪拌した。テトラヒドロ フランを真空下で除去し、得られた水性混合物を塩酸を用いて酸性にすることに よって生成した白色沈殿物を濾取し、真空下で乾燥させることによって標記化合 物を白色固体として１．３３ｇ得た。 マススペクトル（ＥＩ）：２９６および２９８［Ｍ＋Ｈ］⁺ 中間体４３ ５−ブロモ−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−８−メト キシキノリン ５−ブロモ−８−メトキシキノリン−２−カルボン酸（２ｇ）、ｔ−ブタノー ル（２５ｍｌ）およびトリエチルアミン（１．４８ｍｌ）を窒素雰囲気下で混合 し、８０℃まで加熱した。ジフェニルホスホリルアジド（２．２９ｍｌ）をこの 溶液に添加し、加熱をさらに６０時間続行した（白色沈殿物が存在した）。反応 混合物をシリカ上で真空下での蒸発処理に付した後、フラッシュクロマトグラフ ィー処理に付すことによって標記化合物を灰色がかった白色固体として１．２１ ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．５０（酢酸エチル５０％含有ヘキサン） 中間体４４ ５−ブロモ−２［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）（メチル）ア ミノ］−８−メトキシキノリン ５−ブロモ−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−８−メトキシキノリン （１．２１ｇ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を室温において窒素雰囲 気下で混合した。水素化ナトリウム（６０％油性分散液）（１６４ｍｇ）を添加 して２時間攪拌したところ発泡がみられ、黄色の発色が観察された。ヨードメタ ン（０．４３ｍｌ）を添加し、攪拌を２時間続行した後、反応混合物を酢酸エチ ル（１００ｍｌ）を用いて希釈し、次いで水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およ びブラインを用いて順次洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、真空 下での蒸発処理に付すことによって標記化合物を黄色固体として１．１８ｇ得た 。 ＴＬＣのＲｆ：０．６０（酢酸エチル５０％含有ヘキサン） 中間体４５ ４−ニトロフェニル２−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）（メ チル）アミノ］−８−メトキシキノリン−５−カルボキシレート ２−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−８−メトキシキ ノリン−５−カルボン酸（０．３１１ｇ）、エチルジメチルアミノプロピルカル ボジイミドヒドロクロリド（０．２６９ｇ）、４−ニトロフェノール（０．１９ ５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ）およびジクロロメタン（ ２０ｍｌ）を混合し、室温で１７時間攪拌した。反応混合物をシリカ上で真空下 での蒸発処理に付した後、フラッシュクロマトグラフィー処理に付すことによっ て標記化合物を淡黄色固体として０．３８４ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．５０（酢酸エチル５０％含有ヘキサン） 同様にして、下記の中間体を適当な出発物質を用いて調製した。 中間体４６ ４−ニトロフェニル８−ジフルオロメトキシキナルジン−５−カ ルボキシレート 反応生成物をカラムクロマトグラフィー処理（溶離液：酢酸エチル５０％含有 ヘキサン）に付すことによって標記化合物をクリーム色固体として０．６３ｇ得 た。 ＴＬＣのＲｆ：０．７６（メタノール１０％ジクロロメタン） 中間体４７ ８−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシキナルジン ８−ヒドロキシキナルジン（１０ｇ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ １０ｇ）およびイミダゾール（８．６ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ ５０ｍｌ）に溶解させ、該溶液を周囲温度で一夜攪拌した。さらに、ｔ−ブチル ジメチルシリルクロリド（４．７ｇ）を添加し、攪拌をさらに３０分間続行した 。反応混合物を水（６００ｍｌ）を用いて希釈した後、ジクロロメタンを用 いて抽出した（３×３００ｍｌ）。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムを用い て乾燥させた後、真空下で濃縮させることによって標記化合物をオレンジ色の油 状物として１７ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．９（メタノール１０％含有酢酸エチル） 中間体４８ ５−ブロモ−８−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシキナルジン クロロホルムに８−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシキナルジン（１５ｇ）を 加えた溶液に不活性雰囲気下においてＮ−ブロモスクシンイミド（１４ｇ）を攪 拌下、−４０℃で添加した。この混合物を室温まで温めた後、加熱還流を６時間 おこなった。反応混合物にＮ−ブロモスクシンイミド（６ｇ）を室温で添加した 後、攪拌を３日間続行した。反応混合物をメタ重亜硫酸ナトリウム５％水溶液（ ３００ｍｌ）中に注ぎこんだ後、クロロホルムで抽出した（３×３００ｍｌ）。 一緒にした有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、次いで真空下で濃縮す ることによって標記化合物をオレンジ色の油状物として１６．４ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．８（ジクロロメタン） 中間体４９ ５−ブロモ−８−ヒドロキシキナルジン テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）に５−ブロモ−８−ｔ−ブチルジメチルシ リルオキシキナルジン（１６．３ｇ）を加えた溶液にフッ化テトラブチルアンモ ニウム（テトラヒドロフランを溶媒とする１Ｍ溶液；５４ｍｌ）を攪拌下で滴下 した。攪拌を１０分間おこなった後、反応混合物をジクロロメタン（５００ｍｌ ）を用いて希釈し、次いで水を用いて抽出した（３×２００ｍｌ）。有機相を硫 酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、真空下で濃縮した。濃縮残渣を含水メタ ノールから再結晶させることによって標記化合物を白色固体として７．７ｇ得た 。 ＴＬＣのＲｆ：０．５８（メタノール１０％含有ジクロロメタン） 実施例１ ８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（ピリジン−４−イル）］カル ボキサミド ジクロロメタン（３ｍｌ）に８−メトキシキノリン−５−カルボニルクロリド 塩酸塩（０．５ｇ）を加えた懸濁液を、ジクロロメタン（３ｍｌ）に４−アミノ ピリジン（９４ｍｇ）とトリエチルアミン（１４０μｌ）を加えた溶液に窒素雰 囲気下において０℃で添加した。この混合物を室温で１６時間攪拌した後、ジク ロロメタンで希釈した。有機溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍｌ） および水（５ｍｌ）を用いて洗浄し、水性層をジクロロメタン（２５ｍｌ）を用 いて抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後 、濾過処理に付し、濾液を真空下での蒸発処理に付した。残渣をシリカゲル上で のカラムクロマトグラフィー処理（溶離液：メタノール１５％含有ジクロロメタ ン）に付すことによって標記化合物を灰色がかった白色固体として１３０ｍｇ得 た。 ＴＬＣのＲｆ：０．４（メタノール１５％含有ジクロロメタン） 上記の手順に準拠して、８−メトキシキノリン−５−カルボニルクロリド塩酸 塩および適当なアミンを用いて下記の実施例の化合物を調製した。 実施例２ ８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（チアゾール−２−イル）］カ ルボキサミド 標記化合物を灰色がかった白色固体として８０ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．３２（メタノール１０％含有酢酸エチル） ｍｐ：２４９〜２５１℃ 実施例３ ８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（２−トリフルオロメトキシフ ェニル）］カルボキサミド 標記化合物を灰色がかった白色固体として１２５ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．５４（メタノール１０％含有酢酸エチル） ｍｐ：２０６〜２０８℃ 実施例４ ８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−２−（ピペリジン−１−イル） フェニル］カルボキサミド 標記化合物を灰色がかった白色固体として１００ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．５０（メタノール１０％含有ジクロロメタン） ｍｐ：２１４〜２１６℃ 実施例５ ８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（２−フルオロフェニル）カル ボキサミド 標記化合物を灰色がかった白色固体として９０ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．４１（メタノール１０％含有酢酸エチル） ｍｐ：１９０〜１９２℃実施例６ ８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（２−メチルフェニル）］カル ボキサミド 標記化合物を灰色がかった白色固体として６３０ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．４６（メタノール１０％含有ジクロロメタン） ｍｐ：２１５〜２１６℃実施例７ ８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（２，６−ジメチルフェニ ル）］カルボキサミド 標記化合物を灰色がかった白色固体として５５０ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．４３（メタノール１０％含有ジクロロメタン） ｍｐ：２７３〜２７５℃実施例８ ８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（２−クロロフェニル）］カル ボキサミド 標記化合物を灰色がかった白色固体として４９０ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．４７（メタノール５％含有ジクロロメタン） ｍｐ：１９６〜１９７℃実施例９ ８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）］カ ルボキサミド 標記化合物を灰色がかった白色固体として１５０ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．６０（メタノール１０％含有ジクロロメタン）実施例１０ ８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）］ カルボキサミド 標記化合物を灰色がかった白色固体として７８０ｍｇ得た。 マススペクトル（ＥＩ）：３０９［Ｍ＋Ｈ］⁺ 実施例１１ ８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフ ェニル）］カルボキサミド 標記化合物を灰色がかった白色固体として７００ｍｇ得た。 マススペクトル（ＥＩ）：３２７［Ｍ＋Ｈ］⁺ 次の実施例の化合物は前記手順に準拠し、８−メトキシ−２−メチルキノリン −５−カルボニルクロリド塩酸塩と２−クロロアニリンを用いて調製した。 実施例１２ ８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−［Ｎ−（２−クロロフ ェニル）］カルボキサミド 反応生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー処理（溶離液：酢酸 エチル５０％含有ジクロロメタン）に付すことによって標記化合物を淡褐色固体 として５０ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．４（酢酸エチル５０％含有ジクロロメタン） ｍｐ：２２５〜２２６℃ 実施例１３ ８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（２，５−ジクロロピリジン −３−イル）］カルボキサミド 無水ＤＭＦ（５ｍｌ）に３−アミノ−２，５−ジクロロピリジン（５０４ｍｇ ）を加えた溶液を、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）に水素化ナトリウム（２７２ｍｇ；６ ０％油性分散液）を加えた懸濁液に窒素雰囲気下において室温で注意深く添加し た。この混合物を１０分間攪拌し、次いで無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）に８−メトキ シキノリン−５−カルボニルクロリド塩酸塩（８００ｍｇ）を加えた溶液を滴下 して処理した。反応は攪拌下において５0℃で２時間おこなった後、室温で１８ 時間おこなった。溶剤を真空下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ） と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍｌ）に分配させた。水性層をジクロロ メタン（３０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を塩化ナトリウム飽和水 溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、濾過処理 に付し、濾液を真空下での蒸発処理に付した。残渣をシリカゲル上でのカラムク ロマトグラフィー処理（溶離液：メタノール１０％含有酢酸エチル）に付すこと によって標記化合物を灰色がかった固体として２３０ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．３０（メタノール１０％含有酢酸エチル） ｍｐ：２５１〜２５2℃ 以下の実施例の化合物は上記手順に準拠し、８−メトキシキノリン−５−カル ボニルクロリド塩酸塩および適当なアミンを用いて調製した。 実施例１４ ８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（ピリミジン−４−イル）カ ルボキサミド 標記化合物を灰色がかった白色固体として１３０ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．３９（メタノール１５％含有酢酸エチル） ｍｐ：２２５〜２２６℃実施例１５ ８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン −２−イル）］カルボキサミド 標記化合物を灰色がかった白色固体として８９ｍｇ得た。実施例１６ ８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン −４−イル）］カルボキサミド 標記化合物を灰色がかった白色固体として４５２ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．４５（メタノール１０％含有ジクロロメタン） ｍｐ：２５８〜２６０℃実施例１７ ８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（４，６−ジクロロピリジン −５−イル）］カルボキサミド 標記化合物を灰色がかった白色固体として２６４ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．３９（メタノール１０％含有酢酸エチル） ｍｐ：２４９〜２５１℃実施例１８ ８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（４−クロロピリジン−４− イル）］カルボキサミド 標記化合物を灰色がかった白色固体として４０ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．３５（メタノール１０％含有ジクロロメタン） ｍｐ：２３２〜２３４℃実施例１９ ８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（２−トリフルオロメチルフ ェニル）］カルボキサミド 標記化合物を灰色がかった白色固体として４７０ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．５０（メタノール１５％含有酢酸エチル） ｍｐ：２４７〜２４８℃実施例２０ ８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（３−ブロモ−５−メチルピ リジン−２−イル）］カルボキサミド 標記化合物を灰色がかった白色固体として２５０ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．１５（メタノール３％含有ジクロロメタン） 実施例２１ ８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（２−クロロピリジン−３− イル）］カルボキサミド 標記化合物を灰色がかった白色固体として６０ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．１５（メタノール３％含有酢酸エチル） 以下の実施例の化合物は上記手順に準拠し、８−メトキシ−２−メチルキノリ ン−５−カルボニルクロリド塩酸塩と適当なアミンから調製した。 実施例２２ ８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−［Ｎ−（３−クロロピ リジン−４−イル）］カルボキサミド 反応生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー処理（溶離液：メタ ノール１０％含有酢酸エチル）に付すことによって標記化合物を淡黄色固体とし て１９０ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．３５（メタノール１０％含有酢酸エチル） ｍｐ：２２２〜２２３℃実施例２３ ８−メトキシ−２−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（５−クロロ ピリミジン−４−イル）］カルボキサミド 反応生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー処理（溶離液：メタ ノール１０％含有酢酸エチル）に付した後、ジエチルエーテルと共にすり砕くこ とによって標記化合物を淡黄色固体として１１０ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．３８（メタノール１０％含有酢酸エチル） ｍｐ：１９２〜１９３．５℃ 実施例２４ ８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−［Ｎ−（３，５−ジク ロロピリジン−４−イル）］カルボキサミド 標記化合物を灰色がかった白色固体として２０ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．５８（メタノール５％含有酢酸エチル） ｍｐ：２７３〜２７５℃ 以下の実施例の化合物は実施例１３の手順に準拠し、適当なキノリンカルボニ ルクロリド塩酸塩と４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンを用いて調製した。実施例２５ ３−エチル−８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（３，５−ジク ロロピリジン−４−イル）］カルボキサミド 標記化合物を灰色がかった白色固体として５０ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．３４（メタノール５％含有ジクロロメタン） マススペクトル（ＥＩ）：３７４［Ｍ＋Ｈ］⁺ 実施例２６ ７−フルオロ−８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（３，５−ジ クロロピリジン−４−イル）］カルボキサミド 標記化合物を灰色がかった白色固体として２１０ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．４８（酢酸エチル） マススペクトル（ＥＩ）：３６６［Ｍ＋Ｈ］⁺ 実施例２７ ２−シアノ−８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（３，５−ジク ロロピリジン−４−イル）］カルボキサミド 標記化合物を灰色がかった白色固体として７２ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．４８（酢酸エチル） マススペクトル（ＥＩ）：３７３［Ｍ＋Ｈ］⁺ 実施例２８ ２−エチル−８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（３，５−ジク ロロピリジン−４−イル）］カルボキサミド 反応生成物をカラムクロマトグラフィー処理（溶離液：酢酸エチル）に付すこ とによって標記化合物を桃色固体として０．１４ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．３５（酢酸エチル） ｍｐ：２５６．５〜２５７．５℃ 実施例２９ ８−ジフルオロメトキシキノリン−５−［Ｎ−（３，５−ジクロ ロピリジン−４−イル）］カルボキサミド 標記化合物を白色固体として５３０ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．２５（酢酸エチル５０％含有ヘキサン） ｍｐ：２００〜２０２℃ 実施例３０ ８−メトキシ−２−（３−ピリジル）キノリン−５−［Ｎ−（３ ，５−ジクロロピリジン−４−イル）］カルボキサミド 反応生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー処理（溶離液：メタ ノール１０％含有酢酸エチル）に付すことによって標記化合物を白色粉末として １７５ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．４（メタノール１０％含有酢酸エチル） ｍｐ：２５８〜２５９℃ 実施例３１ ８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−５−［Ｎ −（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）］カルボキサミド 標記化合物を白色固体として０．９４ｇ得た。 ｍｐ：２５４〜２５５℃ ＴＬＣのＲｆ：０．２４（酢酸エチル５０％含有ヘキサン） 実施例３２ ８−ヒドロキシキノリン−５−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ ン−４−イル）］カルボキサミド 水素化ナトリウム（１．６ｇ；６０％油性分散液）を窒素雰囲気下において酢 酸エチルを用いて洗浄し、真空下で乾燥させた。これに無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホ ルムアミド（２０ｍｌ）を添加した後、ＤＭＦ（３ｍｌ）にエタンチオール（３ ｍｌ）を加えた溶液を注意深く添加した。ＤＭＦ（５ｍｌ）に８−メトキシキノ リン−５−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）］カルボキサミド（ １００ｍｇ）を加えた溶液をこの混合物に添加し、反応を還流下で１．５時間お こなった。溶剤を真空下で除去し、残渣を塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍ ｌ）とジクロロメタン（５０ｍｌ）に分配させた。水性相をジクロロメタン（７ ５ｍｌ）を用いて再抽出し、一緒にした有機抽出相を硫酸マグネシウムを用いて 乾燥させた後、濾過処理に付し、濾液を真空下での蒸発処理に付した。残渣をジ クロロメタン（２０ｍｌ）と水酸化ナトリウム０．５Ｍ水溶液に分配させ、水性 相を分離して氷酢酸を用いてｐＨを４〜５に調整した。沈殿物を濾取して真空下 で乾燥させることによって標記化合物を灰色がかった白色固体として２０ｍｇ得 た。 マススペクトル（ＥＩ）：３３４［Ｍ］⁺ 実施例３３ ８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン −４−イル）］カルボキサミドジヒドロクロリド メタノール（５０ｍｌ）に８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（３，５−ジク ロロピリジン−４−イル）］カルボキサミド（１１４ｍｇ）を加えた溶液を塩化 水素ガスを用いて２５℃で５分間処理した。反応溶液を真空下での蒸発処理に付 すことによって標記化合物を灰色がかった白色固体として１３８ｍｇ得た。元素 分析は次の通りである。 計算値（％） Ｃ（４５．６４） Ｈ（３．１１） Ｎ（９．９８） 実測値（％） Ｃ（４４．５１） Ｈ（３．０９） Ｎ（９．６７） 実施例３４ ８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン −４−イル）］カルボキサミドジヒドロクロリド 冷却メタノール（５０ｍｌ）を臭化アセチル（０．２５ｍｌ）を用いて注意深 く処理し、この混合物を５℃よりも低温で３０分間攪拌した後、室温まで温め、 次いで８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イ ル）］カルボキサミド（１０５ｍｇ）を添加した。３０分後、反応溶液を真空下 での蒸発処理に付すことによって標記化合物を灰色がかった白色固体として１４ ８ｍｇ得た。 実施例３５ ５−［８−メトキシ−５−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン− ４−イル）］アミノカルボニルキノリン−２−イル］−２Ｈ−テ トラゾールジヒドロクロリド塩 テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に５−［８−メトキシ−５−［Ｎ−（３，５ −ジクロロピリジン−４−イル）］アミノカルボニルキノリン−２−イル］−２ −トリメチルスタニル−２Ｈ−テトラゾール（１５０ｍｇ）を加えた懸濁液に塩 化水素（０．６ｍｌ；ジエチルエーテルを溶媒とする１Ｍ溶液）を不活性雰囲気 下において室温で攪拌しながら添加したところ、直ちに溶解現象がみられた。反 応を室温において攪拌下で９０分間おこない、得られた沈殿物を濾取し、ジエチ ルエーテルで洗浄した後、真空下、４０℃で乾燥させることにって標記化合物を 白色固体として９２ｍｇ得た。 ｍｐ：２４２〜２４４℃ マススペクトル（ＥＩ）：４１６［Ｍ＋Ｈ］⁺（遊離塩基） 実施例３６ ５−［８−メトキシ−５−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン− ４−イル）］−アミノカルボニルキノリン−２−イル］−２−メ チルテトラゾールおよび５−［８−メトキシ−５−［Ｎ−（３， ５−ジクロロピリジン−４−イル）］−アミノカルボニルキノリ ン−２−イル］−１−メチルテトラゾール ５−［８−メトキシ−５−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）］ −アミノカルボニルキノリン−２−イル］−２−トリメチルスタニル−２Ｈ−テ トラゾール（１５３ｍｇ）およびヨードメタン（１．０ｍｌ）をメタノール（２ ．５ｍｌ）に溶解させ、この溶液を不活性雰囲気下において室温で５日間攪拌し た。溶剤を真空下で除去し、得られた固体をジエチルエーテルに懸濁させた後、 濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した（３×１０ｍｌ）。生成物をカラムクロマ トグラフィー処理（溶離液：メタノール５％含有ジクロロメタン）に付すことに よって標記化合物をそれぞれ７：１の割合で含む混合物が白色固体として５５ｍ ｇ得られた。 ＴＬＣのＲｆ：０．７１（メタノール１０％含有ジクロロメタン） ｍｐ：２７３〜２７５℃ 実施例３７ ２−アセチル−８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（３，５−ジ クロロピリジン−４−イル）］カルボキサミド テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に２−シアノ−８−メトキシキノリン−５− ［Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）］カルボキサミド（３００ｍｇ ）を加えた溶液にメチルマグネシウムブロミド（０．６ｍｌ；ジエチルエーテル を溶媒とする３．０Ｍ溶液）を不活性雰囲気下において室温で攪拌しながら滴下 した。反応を室温で攪拌しながら１時間おこなった後、反応物をブライン（２５ ｍｌ）中に注ぎ込み、次いで酢酸エチルを用いて抽出した（４×２５ｍｌ）。一 緒にした有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、真空下で濃縮させ、 濃縮物をカラムクロマトグラフィー処理(溶離液：メタノール５％含有ジクロロ メタン)に付すことによって標記化合物を淡黄色固体として１８０ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．４２（酢酸エチル） ｍｐ：２５７〜２５９℃ 実施例３８ ２−（１−メトキシイミノエチル）−８−メトキシキノリン−５ −［Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）］カルボキサ ミド トルエン（５０ｍｌ）に２−アセチル−８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（ ３，５−ジクロロピリジン−４−イル）］カルボキサミド（１００ｍｇ）、メト キシルアミンヒドロクロリド（７５ｍｇ）およびピリジン（０．１２ｍｌ）を加 えた溶液をディーン−スターク条件下において３日間加熱還流させた。反応混合 物を冷却後、真空下での蒸発乾燥処理に付し、次いでシリカカラムを通過させる ことによって（溶離液：酢酸エチル６６％含有ヘキサン）標記化合物を白色固体 として２０ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．２９（酢酸エチル６６％含有ヘキサン） ｍｐ：２７３〜２７５℃実施例３９ ２−（１−ヒドロキシエチル）−８−メトキシキノリン−５− ［Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）］カルボキサミド メタノール（１０ｍｌ）に２−アセチル−８−メトキシキノリン−５−［Ｎ− （３，５−ジクロロピリジン−４−イル）］カルボキサミド（１８０ｍｇ）を加 えた溶液にホウ水素化ナトリウム（５０ｍｇ）を周囲温度において攪拌下で添加 した。反応を攪拌下で９０分間おこなった後、水を滴下することによって反応を 停止させ、次いでメタノールを真空下で除去した。残渣を酢酸エチル（４×２０ ｍｌ）と水（１０ｍｌ）に分配させた。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムを 用いて乾燥させた後、真空下で濃縮させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー処 理（溶離液：メタノール４％含有ジクロロメタン）に付すことによって標記化合 物をオレンジ色の固体として６８ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．２８（メタノール１０％含有ジクロロメタン） ｍｐ：２５２〜２５４℃ 実施例４０ ２−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−（メチル）アミノ］− ８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリド− ４−イル）カルボキサミド ４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン（１３８ｍｇ）とジメチルホルムアミ ド（１０ｍｌ）を窒素雰囲気下において室温で混合した。水素化ナトリウム（５ １ｍｇ；６０％油性分散液）を添加し、攪拌を３時間続行した。４−ニトロフェ ニル２−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−８−メトキシ キノリン−５−カルボキシレート（３８４ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１０ ｍｌ）に加えた溶液を添加して攪拌を１６時間おこなった。反応混合物をシリカ 上において真空下での蒸発処理に付した後、フラッシュクロマトグラフィー処理 に付すことによって標記化合物を白色固体として２１７ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．２０（酢酸エチル５０％含有ヘキサン） ｍｐ：１８４〜１８６℃ 同様にして次の実施例の化合物を適当な出発物質から調製した。 実施例４１ ８−ジフルオロメトキシキナルジン−５−［Ｎ−（３，５−ジク ロロピリジン−４−イル）］カルボキサミド 反応生成物をカラムクロマトグラフィー処理（溶離液：メタノール５％含有ジ クロロメタン）に付した後、酢酸エチルと共にすり砕くことによって標記化合物 を白色固体として０．３ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．２４（メタノール５％含有ジクロロメタン） ｍｐ：２１０〜２１２℃ 実施例４２ ２−（Ｎ−メチル）アミノ−８−メトキシキノリン−５−［Ｎ− （３，５−ジクロロピリド−４−イル］カルボキサミド ２−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−８−メトキシキ ノリン-５−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）］カルボキサミド（ １９５ｍｇ）、ジクロロメタン（１０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（６ｍｌ） を混合し、室温で５時間攪拌した。溶剤を真空下で除去し、残渣をジクロロメタ ンと重炭酸ナトリウム飽和水溶液に分配させた後、ジクロロメタンで抽出した（ ３×２０ｍｌ）。抽出物をシリカ上における真空下での蒸発処理に付した後、フ ラッシュクロマトグラフィーによる精製処理に付すことによって標記化合物を白 色固体として１０８ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．３０（水酸化アンモニウム２％含有酢酸エチル） ｍｐ：２７１〜２７２℃ 実施例４３ ２−［（ピリジン−２−イル）カルボニル］−８−メトキシキノ リン−５−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）］カ ルボキサミド テトラヒドロフラン（２ｍｌ）に２−ブロモピリジン（０．１１ｍｌ）を加え た溶液に不活性雰囲気下においてｎ−ブチルリチウム（０．８７ｍｌ；ヘキサン を溶媒とする１．６Ｍ溶液）を攪拌しながら−７８℃で滴下した。この温度で４ ５分間攪拌した後、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に２−シアノ−８−メトキ シキノリン−５−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）］カルボキサ ミド（０．２ｇ）を加えた溶液を滴下し、反応混合物を室温まで温めた。室温で 攪拌を１時間おこなった後、反応混合物を真空下で濃縮させ、濃縮物を水（４５ ｍｌ）とジクロロメタン（３×４５ｍｌ）に分配させた。一緒にした有機相を硫 酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、真空下で濃縮させた。濃縮物をカラムク ロマトグラフィー処理（溶離液：トリエチルアミン０．５％とメタノール４．５ ％を含有するジクロロメタン）に付すことによって標記化合物を淡いオレンジ色 の固体として０．５４ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．２３（トリエチルアミン０．５％およびメタノール４．５ ％含有するジクロロメタン） ｍｐ：１８５〜１８７℃ アッセイ法 本発明による式（ｉ）で表される化合物のホスホジエステラーゼＩＶ抑制活性 を確証するのに用いたアッセイ法は次の文献に記載されている標準的なアッセイ 法である：シリングら、Anal．Biochem．、第２１６巻、第１５４頁（１９９４ 年）；トンプソンおよびストラダ、Adv．Cycl．Nucl．Res．、第８巻、第１１９ 頁（１９７９年）；グリストウッドおよびオーウェン、Br．J．Pharmacol．、第 ８７巻、第９１Ｐ頁（１９８６年）。 式（ｉ）で表される化合物はこれらのアッセイ法においてホスホジエステラー ゼＩＶ−関連疾病状態の処置に有用とみなされているレベルの抑制活性を示した 。 ヒト末梢血液単核球細胞（ＰＭＢＣ）におけるＴＮＦ生産に対する式（ｉ）で 表される化合物の抑制活性は次のようにして測定した。ＰＭＢＣは採血した鮮血 または「バフィコート(Buffy coat)」から標準的手法により調製した。細胞をイ ンヒビターの存在下もしくは不存在下においてＲＰＭＩ１６４０＋１％牛胎児 血清中で平板培養した。ＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍｌ）を添加し、培養物を空気９ ５％／ＣＯ₂５％の雰囲気下、３７℃で２２時間インキュベートした。市販のキ ットを用いるＥＬＩＳＡによってＴＮＦαに対する上澄みの効果を調べた。 皮膚好酸球増加症モデルにおける生体内活性は次の文献に記載されている方法 によって測定した：ヘルヴェルら、Br．J．Pharmacol．、第１１１巻，第８１１ 頁（１９９４年）；Br．J．Pharmacol．、第１１０巻、第４１６頁（１９９３年 ）。肺モデルにおける活性は次の文献に記載の方法によって測定した：カロスお よびカロス、Int．Archs．Allergy Appl．Immunol．第７３巻、第７７頁（１９ ８４年）；サンジャーら、Br．J．Pharmacol．、第９９巻、第６７９頁（１９９ ０年）。 初期および末期の喘息反応の抑制および気道機能高進の抑制の測定を可能にす る別の肺モデルにおける活性はブロードリーらによる次の文献に記載の方法によ っておこなった：Pulmonary Pharmacol．、第７巻、第３１１頁（１９９４年） ；J．Immunological Methods、第１９０巻、第５１頁（１９９６年）；British J．Pharmacol．、第１１６巻、第２３５１頁（１９９５年）。本発明による化 合物はこれらのモデルにおいて活性を示した。 略語 ＬＰＳ……リポポリサッカリド（内毒素） ＥＬＩＳＡ……酵素標識免疫吸着測定法

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 417/12 Ｃ０７Ｄ 417/12 (31)優先権主張番号 ９６２６８８３．４ (32)優先日 平成８年12月24日(1996．12．24) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９７０８０７２．５ (32)優先日 平成９年４月22日(1997．4．22) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 モンタナ，ジョン・ゲイリー イギリス、シービー４・４ダブリューイ ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ ンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロ サイエンス・リミテッド (72)発明者 ロウ，クリストファー イギリス、シービー４・４ダブリューイ ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ ンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロ サイエンス・リミテッド (72)発明者 ケンドール，ハナ・ジェーン イギリス、シービー４・４ダブリューイ ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ ンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロ サイエンス・リミテッド (72)発明者 セイビン，バラティ・マーガレット イギリス、シービー４・４ダブリューイ ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ ンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロ サイエンス・リミテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記の一般式（ｉ）で表される化合物または製剤学的に許容され得る該化 合物の塩： 式中、 ＸはＣＯまたはＣＳを示し、 ＲはＨ、ハロゲン原子またはアルキルを示し、 Ｒ₁は１個もしくは複数個のハロゲン原子によって随意に置換されていてもよ いアルコキシ、ＯＨまたはチオアルキルを示し、 Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は同一もしくは異なっていてもよく、各々Ｈ、Ｒ₇、ＯＲ₁₁ 、ＣＯＲ₇、Ｃ（＝ＮＯＲ₇）Ｒ₇、アルキル−Ｃ（＝ＮＯＲ₇）Ｒ₇、アルキル− Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ₇、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ₇、ハロゲン原子、ＣＦ₃、ＣＮ、ＣＯ₂Ｈ 、ＣＯ₂Ｒ₁₁、Ｃ０ＮＨ₂、ＣＯＮＨＲ₇、ＣＯＮ（Ｒ₇）₂、ＮＲ₉Ｒ₁₀またはＣＯ ＮＲ₁₂Ｒ₁₃（式中、ＮＲ₁₂Ｒ₁₃は１個もしくは複数個のＲ₁₅によって随意に置換 されていてもよいヘテロシクロ環を示す）を示し、 Ｒ₅はＨ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキ ル、Ｓ（Ｏ）ｍＲ₁₁またはアルキル(該基はヒドロキシ、アルコキシ、ＣＯ₂Ｒ₈ 、ＳＯ₂ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、ＣＯＮＲ₁₂Ｒ₁₃、ＣＮ、カルボニル酸素、ＮＲ₉Ｒ₁₀ＣＯＲ₁₁ およびＳ（Ｏ）ｎＲ₁₁から成る群から選択される１個もしくは複数個の基によ って随意に置換されていてもよい)を示し、 Ｒ₆はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロ アリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルを示し、 Ｒ₅および／またはＲ₆においては、アリール／ヘテロアリール／ヘテロシク ロ部分は１個もしくは複数個のアルキル−Ｒ₁₄もしくはＲ₁₄によって随意に置換 されていてもよく、 Ｒ₇は１個もしくは複数個のＲ₁₆によっていずれかの位置が随意に置換されて いてもよいＲ₁₁を示し、 Ｒ₈はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールア ルキルまたはヘテロシクロアルキルを示し、 Ｒ₉はＨ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルキル、シクロアル キル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ア ルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリー ルスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アリールカルボニル、ヘテロアリール カルボニル、ヘテロシクロカルボニルまたはアルキルスルホニルを示し、 Ｒ₁₀はＨ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルキル、シクロアル キル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキル を示し、 Ｒ₁₁はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ 、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルを示 し、 Ｒ₁₂およびＲ¹³は同一もしくは異なっていてもよく、各々ＨもしくはＲ₁₁を示 すか、またはＮＲ₁₂Ｒ₁₃は前記のヘテロシクロ環を示し、 Ｒ₁₄は１個もしくは複数個のハロゲン原子によって随意に置換されていてもよ いアルコキシもしくはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、 ヘテロシクロ、ヒドロキシ、チオアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオ キシ、ヘテロシクロオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキル オキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ＣＯ₂Ｒ₈、ＣＯＮＲ₁₂Ｒ₁₃、ＳＯ₂ＮＲ_{1 2} Ｒ₁₃、ハロゲン原子、−ＣＮ、−ＮＲ₉Ｒ₁₀、ＣＯＲ₁₁、Ｓ（Ｏ）ｎＲ₁₁または カルボニル酸素を示し、 Ｒ₁₅はアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを示し、 Ｒ₁₆はアルキル、ＯＨ，ＯＲ₁₁、ＮＲ₉Ｒ₁₀、ＣＮ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｒ₁₁、Ｃ ＯＮＲ₁₂Ｒ₁₃またはＣＯＲ₁₁を示し、 ｍは１〜２の数を示し、 ｎは０〜２の数を示す。 ２．ＲがＨまたはハロゲン原子である請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ₁が１個もしくは複数個のハロゲン原子によって随意に置換されていて もよいアルコキシである請求項１または２記載の化合物。 ４．Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄が同一または異なっていてもよく、各々Ｈ、ＣＦ₃、Ｃ ＯＲ₇、Ｃ（＝ＮＯＲ₇）Ｒ₇、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ₇、ＣＮ、Ｒ₇、アルキル−Ｃ（ ＝ＮＯＨ）Ｒ₇またはアルキル−Ｃ（＝ＮＯＲ₇）Ｒ₇である請求項１から３いず れかに記載の化合物。 ５．Ｒ₅がＨまたはアルキルである請求項１から４いずれかに記載の化合物。 ６．Ｒ₆がアリールアルキルまたはヘテロアリール（アリール部分およびヘテ ロアリール部分は１個もしくは複数個のアルキル−Ｒ₁₄もしくはＲ₁₄によって随 意に置換されていてもよい）である請求項１から５いずれかに記載の化合物。 ７．ＲがＨであり、Ｒ₁が随意に置換されていもよいアルコキシであり、Ｒ₂、 Ｒ₃およびＲ₄が相互に独立してＨ、Ｒ₇またはアルキル−Ｒ₇であり、Ｒ₇がＨ、 ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロオキ シ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ 、アルキルアミノ、ＣＦ₃またはＲ₁₁であり、Ｒ₈がＨ、アルキル、アリールアル キル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、Ｒ₉がシク ロアルキルでなく、Ｒ₁₀がシクロアルキルでなく、Ｒ₁₁がシクロアルキルでなく 、Ｒ₁₄がアルキル、置換アルコキシ、チオアルキルまたはシクロアルキルでない 請求項１記載の化合物。 ８．８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（ピリジン−４−イル）］カルボキサ ミドである請求項１記載の化合物。 ９．下記の化合物群から選択される請求項１記載の化合物： ８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（チアゾール−２−イル）］カルボキサミ ド、 ８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（２−トリフルオロメトキシフェニル）］ カルボキサミド、 ８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル） ］カルボキサミド、 ８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（２−フルオロフェニル）］カルボキサミ ド、 ８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（２−メチルフェニル）］カルボキサミド 、 ８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）］カルボキ サミド、 ８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（２−クロロフェニル）］カルボキサミド 、 ８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）］カルボキサミ ド、 ８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）］カルボキサミ ド、 ８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）］カ ルボキサミド、 ８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−［Ｎ−（２−クロロフェニル）］カ ルボキサミド、 ８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（２，５−ジクロロピリジン−３−イル） ］カルボキサミド、 ８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（ピリミジン−４−イル）］カルボキサミ ド、 ８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル） ］カルボキサミド、 ８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル） ］カルボキサミド、 ８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル ）］カルボキサミド、 ８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（４−クロロピリジン−４−イル）］カル ボキサミド、 ８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）］カ ルボキサミド、 ８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（３−ブロモ−５−メチルピリジン−２− イル）］カルボキサミド、 ８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（２−クロロピリジン−３−イル）］カル ボキサミド、 ８−メトキシ−２−メチルキノリン-５−［Ｎ−（３−クロロピリジン−４− イル）］カルボキサミド、 ８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−［Ｎ−（５−クロロピリジン−４− イル）］カルボキサミド、 ８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン −４−イル）］カルボキサミド、 ３−エチル−８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン −４−イル）］カルボキサミド、 ７−フルオロ−８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ ン−４−イル）］カルボキサミド、 ２−シアノ−８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン −４−イル）］カルボキサミド、 ２−エチル−８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン −４−イル）］カルボキサミド、 ８−ジフルオロメトキシキノリン−５−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン− ４−イル）］カルボキサミド、 ８−メトキシ−２−（３−ピリジル）キノリン−５−［Ｎ−（３，５−ジクロ ロピリジン−４−イル）］カルボキサミド、 ８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−５−［Ｎ−（３，５− ジクロロピリジン−４−イル）］カルボキサミド、 ８−ヒドロキシキノリン−５−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル ）］カルボキサミド、 ８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル） ］カルボキサミドのジヒドロリド塩、 ８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル） ］カルボキサミドのジヒドロブロミド塩、 ５−［８−メトキシ−５−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）］ −アミノカルボニルキノリン−２−イル］−２Ｈ−テトラゾールのジヒドロクロ リド塩、 ５−［８−メトキシ−５−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）］ −アミノカルボニルキノリン−２−イル］−２−メチルテトラゾール、 ５−［８−メトキシ−５−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）］ −アミノカルボニルキノリン−２−イル］−１−メチルテトラゾール、 ２−アセチル−８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ ン−４−イル）］カルボキサミド、 ２−（１−メトキシイミノエチル）−８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（３ ，５−ジクロロピリジン−４−イル）］カルボキサミド、 ２−（１−ヒドロキシエチル）−８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（３，５ −ジクロロピリジン−４−イル）］カルボキサミド、 ２−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−（メチル）アミノ］−８−メトキシ キノリン-５−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）］カルボキサミド 、 ８−ジフルオロメトキシキノリン−５−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン− ４−イル）］カルボキサミド、 ２−（Ｎ−メチル）アミノ−８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（３，５−ジ クロロピリド−４−イル）］カルボキサミド、および ２−［（ビリジン−２−イル）カルボニル］−８−メトキシキノリン−５−［ Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）］カルボキサミド。 １０．鏡像体または鏡像体混合物である請求項１から９いずれかに記載の化合 物。 １１．請求項１から１０いずれかに記載の化合物および製剤学的に許容され得 るキャリヤーもしくは賦形剤を含有する治療用製剤組成物。 １２．ホスホジエステラーゼＩＶまたは腫瘍壊死因子の抑制によって調節され 得る疾病状態の処置用薬剤を製造するための請求項１から１０いずれかに記載の 化合物の使用。 １３．疾病状態がホスホジエステラーゼＩＶの作用、好酸球の蓄積または好酸 球の作用と関連する病状である請求項１２記載の使用。 １４．病状が下記の疾患から選択されるものである請求項１３記載の使用：喘 息、慢性気管支炎、慢性気道閉塞疾患、アトピー性皮膚炎、じんま疹、アレルギ ー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、眼の炎症、眼のアレルギー反応、 好酸性肉芽腫、乾癬、リューマチ性関節炎、通風性関節炎およびその他の関節炎 症状、潰瘍性大腸炎、クローン病、成人呼吸促迫症候群、尿崩症、アトピー性湿 疹、脳老衰、多発性梗塞性痴呆、老年性痴呆、パーキンソン病に関連する記憶傷 害、うつ病、心拍停止、発作および間欠性破行症。 １５．病状が慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎または成人呼吸促迫症候群であ る請求項１３記載の使用。 １６．疾病状態がＴＮＦの抑制によって調節され得るものである請求項１２記 載の使用。 １７．疾病状態が炎症性疾患または自己免疫性疾患である請求項１６記載の使 用。 １８．疾病状態が下記の疾患から選択されるものである請求項１７記載の使用 ：関節の炎症、関節炎、リューマチ性関節炎、リューマチ性脊椎炎、骨関節炎、 敗血症、敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症 候群、急性呼吸促迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎症性疾患、肺類肉腫症、喘 息、骨吸収性疾患、再潅流損傷、移植片−宿主疾患、同主移植片拒絶症、マラリ ア、筋痛症、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ、カヘキシー、クローン病、潰瘍性大腸 炎、熱病、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、１型真性糖尿病、乾癬、べチェッ ト病、アナフィラキシー様紫斑病性腎炎、慢性糸球体腎炎、炎症性腸疾患および 白血病。 １９．病状または疾病状態が喘息である請求項１４または１８記載の使用。 ２０．疾病状態が急性呼吸促迫症候群、肺炎症性疾患または肺類肉腫症である 請求項１８記載の使用。 ２１．疾病状態が関節の炎症である請求項１８記載の使用。 ２２．疾病状態が脳疾患（例えば、脳損傷、発作、虚血、ハンチントン病およ び晩発性運動異常症）である請求項１３または１７記載の使用。 ２３．疾病状態が酵母感染症または真菌感染症である請求項１６記載の使用。 ２４．胃保護薬を製造するための請求項１から１０いずれかに記載の化合物の 使用。 ２５．刺激と痛を伴う神経原性炎症性疾患処置用の鎮痛剤、鎮咳剤または抗痛 覚過敏剤を製造するための請求項１から１０いずれかに記載の化合物の使用。 ２６．喘息治療用の他の薬剤（例えば、気管支拡張剤、ステロイドまたはキサ ンチン）と共に投与する請求項１から１０いずれかに記載の化合物の使用。