JP2001504130A - キサンチン類およびこれらの治療的使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（ｉ）で表される化合物はＴＮＦまたはホスホジエステラーゼの抑制による治療的有用性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 キサンチン類およびこれらの治療的使用 発明の分野 この発明は新規なヘテロ環式化合物、製剤学的に許容される該化合物の塩、こ れらの化合物の製造法、製剤配合物、およびこれらの化合物の製剤としての使用 に関する。 発明の背景 キサンチン化合物、例えば、テオフィリン、ペントキシフィリンおよびプロペ ントフィリン等は気道疾患または脳機能障害の処置に広く使用されている。これ らの化合物の投与によって重大で不都合な反応が誘発される場合が多い。この種 の不都合な反応としては、心悸高進症や頻拍のような心臓興奮活性、痙攣や頭痛 のような中枢活性、および嘔気や嘔吐のような胃腸活性が例示される。 米国特許ＵＳ−Ａ−４８８３８０１号明細書には殺虫剤および静虫剤として有 用なキサンチン誘導体が開示されている。同類のキサンチン誘導体は、薬理学的 活性を有さない中間体として次の特許文献に開示されている：ヨーロッパ特許Ｅ Ｐ−Ａ−０３６９７４４号、ＰＣＴ公報ＷＯ−Ａ−９２／０５１７６号、ヨーロ ッパ特許ＥＰ−Ａ−０３８９２８２号およびＰＣＴ公報ＷＯ−Ａ−９４／００４ ５２号。 ＥＰ−Ａ−０４３５８１１号明細書にはホスホジエステラーゼインヒビターと して有用なキサンチン誘導体が開示されている。別のキサンチン誘導体はＷＯ− Ａ−９３２３４０１号に開示されている。 ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、これらの作用様 式およびこれらのインヒビターの治療的有用性についてはＷＯ−Ａ−９７２０８ ３３号に記載されている。 発明の概要 この発明は疾病状態、例えば、細胞活性を仲介するタンパク質と関連する疾病 状態を、例えば、ＴＮＦおよび／またはＰＤＥＩＶの抑制によって処置するため の下記の一般式（ｉ）で表される化合物の製剤学的使用に関連する。 即ち、本発明によれば、下記の一般式（ｉ）で表される化合物および製剤学的 に許容される該化合物の塩が提供される： 式中、Ｒ₁はアルキル（１個または複数個のハロゲン原子によって随意に置換 されていてもよい）、ＮＲ₃Ｒ₄、ＣＯ₂Ｒ₄、ハロゲン原子、ＯＨ、アルコキシ、 ＣＮ、ＮＯ₂、Ｓ（Ｏ）_nＲ₅またはＣＯＲ₅を示し、 Ｒ₂はアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルを示し、 Ｒ₃はＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロア ルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカル ボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクロカルボニル、アルキルスルホ ニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロスルホニ ル、アリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロ シクロアルキルカルボニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールアル キルスルホニルまたはヘテロシクロアルキルスルホニルを示し、 Ｒ₄はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールア ルキルまたはヘテロシクロアルキルを示し、 Ｒ₅はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ 、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルを示 し、 ｎは０〜２の数を示す。 発明の説明 製剤学的に許容され得る適当な塩は製剤学的に許容され得る塩基性塩および酸 付加塩である。式（ｉ）で表される化合物のうち酸性基を有するものは塩基性塩 を形成する。製剤学的に許容され得る塩基性塩には、金属塩、例えば、ナトリウ ム塩のようなアルカリ金属塩または有機アミン塩、例えば、エチレンジアミンか ら形成される塩等が含まれる。 式（ｉ）で表される化合物のうちアミノ基を有するものは酸付加塩を形成する 。適当な酸付加塩には製剤学的に許容され得る無機塩（例えば、硫酸塩、硝酸塩 、リン酸塩、ホウ酸塩、塩酸塩および臭化水素酸塩）および製剤学的に許容され 得る有機酸付加塩（例えば、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コ ハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、α−ケトグル タル酸塩、α−グリセロリン酸塩およびグルコース−１−リン酸塩）が含まれる 。式（ｉ）で表される化合物の製剤学的に許容され得る塩は常套法によって調製 される。 当業者には明らかなように、式（ｉ）で表される化合物の一部のものは１また は複数の互変異性体で存在するが、本発明には全ての互変異性体が包含される。 本発明による化合物は１個または複数個の非対称的に置換された炭素原子を含 んでいてもよい。式（ｉ）で表される化合物中に１個または複数個の不斉中心が 存在するときには立体異性体が得られるが、本発明には鏡像体やジアステレオマ ーを含むこの種の全ての立体異性体およびラセミ混合物を含むこれらの混合物も 包含される。 本明細書で単独使用または他の基の一部として使用される「アルキル」には炭 素原子数が６までの直鎖状または分枝鎖状のアルキル基が含まれる。「アルケニ ル」は炭素原子数が約２〜約１０の直鎖状または分枝鎖状であってもよい脂肪族 炭化水素基であって、１個または複数個の炭素−炭素二重結合を有する基を意味 する。「アルキニル」は炭素原子数が約２〜約１０の直鎖状または分枝鎖状であ ってもよい脂肪族炭化水素基であって、１個または複数個の炭素−炭素三重結合 を有する基を意味する。「シクロアルキル」には炭素原子数が約３〜約１０の非 芳香族系の単環状または多環状アルキル基が含まれる。「アルコキシ」はアルキ ル−Ｏ−基（アルキルは上述の意義を有する）を意味する。「アルキルカルボニ ル」はアルキル−ＣＯ−基（アルキルは上述の意義を有する）を意味する。「ア リール」は炭素原子数が約６〜１０の単環系または多環系の芳香族炭素環状基を 示す。「ヘテロアリール」は環原子数が約５〜約１０の芳香族の単環系または多 環系の炭化水素環状基であって、環系の１個または複数個の原子が窒素原子、酸 素原子および硫黄原子から選択される炭素原子以外の原子である環状基を意味す る。「ヘテロシクロ」は飽和もしくは部分的に不飽和であってもよい環原子数が 約５〜約１０の単環系もしくは多環系であって環系の１個または複数個の原子が 窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される炭素原子以外の原子である環 系を意味する。所望によりＮ原子はＮ−オキシドとして存在していてもよい。「 アリールカルボニル」はアリール−ＣＯ−基を意味する（アリールは前記の意義 を有する）。「ヘテロアリールカルボニル」はヘテロアリール−ＣＯ−基を意味 し、「ヘテロシクロカルボニル」はヘテロシクロ−ＣＯ−基を意味する。「アリ ールスルホニル」はアリール−ＳＯ₂−基を意味する（アリールは前記の意義を 有する）。「ヘテロアリールスルホニル」はヘテロアリール−ＳＯ₂−基を意味 し、「ヘテロシクロスルホニル」はヘテロシクロ−ＳＯ₂−基を意味する。「ア ルキルスルホニル」はアルキル−ＳＯ₂−基を意味する（アルキルは前記の意義 を有する）。「ハロゲン原子」はフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素 原子を意味する。 「ＴＮＦ仲介疾病もしくは疾病状態」はＴＮＦがＴＮＦ自体の生産またはＴＮ Ｆによる他のサイトカイン（特に限定的ではないが、例えばＩＬ−１およびＩＬ −６）の放出によってＴＮＦが役割をはたす全てのまたはいずれかの疾病状態を 意味する。例えば、ＩＬ−１が主要な成分となってその生産または作用がＴＮＦ に応答して悪化するかまたは該成分が分泌される疾病状態はＴＮＦによって仲介 される疾病状態である。リンパ性毒素としても知られているＴＮＦ−βはカケク チンとしても知られているＴＮＦ−αと類似の構造的相同性を有し、また、いず れも類似の生物学的反応を誘発させて同じ細胞レセプターに結合するので、ＴＮ Ｆ−αおよびＴＮＦ−βはいずれも本発明による化合物によって抑制される。従 って、本明細書においては特に言及しない限りこれらは集合的に「ＴＮＦ」で示 す。 本発明は哺乳類におけるＰＤＥ ＩＶの酵素活性もしくは触媒活性を必要に応 じて調整もしくは抑制するか、または哺乳類におけるＴＮＦ生産を必要に応じて 抑制する方法であって、式（ｉ）で表される化合物または製剤学的に許容され得 るその塩を哺乳類に有効量投与することを含む該方法に関する。 ＰＤＥ ＩＶインヒビターは次に示す疾病を含む種々のアレルギー性および炎 症性疾病の処置に有用である：喘息、慢性気管支炎、慢性気管閉塞疾患、慢性肺 炎症性疾患、アトピー性皮膚炎、アトピー性湿疹、じんま疹、アレルギー性鼻炎 、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、眼の炎症、眼のアレルギー反応、好酸性肉 芽腫、乾癬、ベチェット病、エリセマトシス、アナフィラキシー様紫斑病性腎炎 、関節の炎症、関節炎、リューマチ性関節炎およびその他の関節炎症状（例えば リューマチ性脊椎炎および骨関節炎）、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、クロー ン病、心筋層と脳の再潅流傷害、慢性糸球体腎炎、内毒素ショックおよび成人呼 吸促迫症候群。さらに、ＰＤＥ ＩＶインヒビターは尿崩症および脳代謝抑制に 関連する症状、例えば、脳老衰、老年性痴呆（アルツハイマー病）、パーキンソ ン病に関連する記憶障害、うつ病および多発性梗塞性痴呆の処置にも有用である 。ＰＤＥ ＩＶインヒビターは神経保護活性によって改善される症状、例えば、 心拍停止、発作および間欠性跛行症の処置にも有用である。さらに、ＰＤＥ Ｉ Ｖインヒビターは胃保護剤としても有用である。本発明による治療法の特定の態 様は喘息の処置である。 この場合、処置の対象となるウイルスは感染の結果としてＴＮＦを生産するウ イルス、または式（ｉ）で表されるＴＮＦインヒビターによる直接的または間接 的な複製低下による抑制に対して感受性のあるウイルスである。特に限定的では ないが、この種のウイルスにはＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイ トメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウイルス、アデノウイルスおよび ヘルペス属のウイルス、例えば、特に限定的ではないが、帯状疱疹ウイルスおよ び単純疱疹ウイルス等が含まれる。 本発明は特に、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）で感染された哺乳動物に式（ ｉ）で表される化合物または製剤学的に許容され得る該化合物の塩をＴＮＦを有 効に抑制する量で投与することを含む該哺乳動物の処置方法にも関する。 本発明による化合物はＴＮＦ生産の抑制を必要とするヒト以外の動物の獣医学 的処置に用いてもよい。処置、治療または予防を必要とする動物のＴＮＦ仲介疾 病には前述の疾病、特にウイルス性感染症が含まれる。この種のウイルスとして 、特に限定的ではないが、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）またはその他の感染 症 レトロウイルス、例えば、馬鼻疽感染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビ スナウイルス、マエディウイルスおよびその他のレンチウイルスが例示される。 本発明による化合物は寄生虫、酵母および真菌による感染症の処置にも有用で あり、この場合、酵母や真菌はＴＮＦによる上方調節（upregulation）に対して 感受性があり、また、ＴＮＦの生体内での生産を誘発する。処置を必要とする好 ましい疾病状態は真菌性髄膜炎である。 本発明による式（ｉ）で表される化合物は製剤学的に許容され得る形態のもの が好ましい。製剤学的に許容され得る形態とは、特に、通常の投与量において毒 性を示す物質を含有せずかつ通常の製剤用添加剤（例えば、希釈剤およびキャリ ヤー）を除いた純度が製剤学的に許容されるレベルにあることを意味する。製剤 学的に許容される純度（通常の製剤用添加剤を含まない）は少なくとも５０％、 好ましくは７５％、より好ましくは９０％、特に９５％である。 式（ｉ）で表される化合物はＰＣＴ公報ＷＯ−Ａ−９６３６６３８号に記載さ れている対応するキサンチン類の製法（相互変換法も含む）に準拠して調製して もよい。この場合、標的としてＣＨＲ₆Ｑの代りに存在するＲ₂を考慮したときに 必要となる変形修正法は当業者には自明の事項である。 式（ｉ）で表される特定の立体異性体が必要な場合には、該立体異性体は常套 の分離法（例えば、高性能液体クロマトグラフィー）によって得てもよく、ある いは本明細書に記載の合成法を適当なホモキラル出発物質を用いておこなうこと によって得てもよい。 式（ｉ）で表される化合物または適当な場合には該化合物の製剤学的に許容さ れ得る塩および／または該化合物の製剤学的に許容され得る溶媒和物はそれ自体 で投与してもよく、あるいは製剤学的に許容され得るキャリヤーも含有する製剤 組成物として投与してもよい。 従って、本発明は式（ｉ）で表される化合物または適当な場合には該化合物の 製剤学的に許容され得る塩および／または該化合物の製剤学的に許容され得る溶 媒和物並びに製剤学的に許容され得るキャリヤーを含有する製剤組成物を提供す る。 活性化合物はいずれかの適当な投与経路によって投与できるように配合すれば よく、好ましい投与経路は処置を必要とする疾病状態に応じて左右され、好まし くは単位投与形態またはヒトの患者が自分自身で投与できる単一投与形態に配合 調製する。該組成物は経口投与、直腸投与、局所投与もしくは非経口投与による か、または気道を通して投与するのが有利である。 ここで用いる「非経口投与」には皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内 注射または点滴（infusion）が含まれる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ 、イヌおよびネコ等の温血動物の処置のほかに、本発明による化合物はヒトの処 置にも有効である。 本発明による組成物はタブレット、カプセル、サシェ（sachet）、バイアル（ vial）、パウダー、顆粒、ロゼンジ(lozenge)、座薬、再形成性パウダーまたは 液状製剤、例えば経口用もしくは非経口用の無菌溶液もしくは懸濁液の形態に調 製してもよい。適当な場合には局所用配合物に調製してもよい。 一定の投与をおこなうために、本発明による組成物は単位投与形態に調製する のが好ましい。経口投与用単位投与形態はタブレットおよびカプセルであっても よく、これらは常套の結合剤のような賦形剤（例えば、シロップ、アカシア、ゼ ラチン、ソルビトール、トラガカントおよびポリビニルピロリドン）、フィラー （例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン 酸カルシウム、ソルビトールおよびグリシン）、錠剤化用潤滑剤（例えば、ステ アリン酸マグネシウム）、崩壊剤（例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、 デンプングリコール酸ナトリウムおよび微結晶性セルロース）、製剤学的に許容 され得る湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を含有していてもよい。 経口投与用固体状組成物は常套の混合法、充填法および錠剤化法等によって調 製すればよい。多量のフィラーを用いるときには混合操作を反復しておこなって もよく、これによって活性成分を組成物中に均一に分散させる。このような操作 は当該分野においては常用されるものである。錠剤は通常の製剤分野で周知の方 法に従って、特に溶腸性コーティングによって被覆してもよい。 経口投与用液状製剤は、例えばエマルション、シロップもしくはエリキシルの 形態であってもよく、あるいは使用前に水もしくは他の適当なビヒクルを用いて 再形成される乾燥物の形態であってもよい。この種の液状製剤は常套の添加剤、 例えば沈殿防止剤（例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラ チン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン 酸アルミニウムゲルおよび水素化食用脂肪）、乳化剤［例えば、レシチン、ソル ビタンモノオレエート、アカシア、食用油を含んでいてもよい非水ビヒクル、例 えば、アーモンドオイル、分留ココナツオイルおよび油性エステル（例えば、グ リセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのエステル）］、防腐 剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル およびソルビン酸）、および所望による香味剤もしくは着色剤を含有していても よい。 組成物は気道投与用に適した形態に調製してもよく、このような形態としては 嗅薬、エアロゾル、噴霧器用溶液、単独または不活性キャリヤー（例えば、ラク トース）と混合した通気用微粉末が例示される。このような場合、活性化合物の 粒径は５０μｍ以下、例えば、０．１〜５０μｍ、好ましくは１０μｍ以下、例 えば、１〜１０μｍ、１〜５μｍまたは２〜５μｍである。適当な場合には、少 量の他の抗喘息薬や気管支拡張薬、例えば、交感神経興奮性アミン（例えば、イ ソプレナリン、イソエタリン、サルブタモール、フェニルエフェリンおよびエフ ェドリン）、コルチコステロイド（例えば、プレドニソロン）および副腎興奮薬 （例えば、ＡＣＴＨ）を含有させてもよい。 非経口投与の場合、流体状の単位投与形態物は活性化合物と無菌ビヒクルを使 用し、使用濃度に応じて活性化合物を該ビヒクルに懸濁または溶解させることに よって調製すればよい。溶液を調製する場合、活性化合物を注射用水に溶解させ 、該溶液を滅菌濾過処理に付した後で適当なバイアルもしくはアンプルに充填し て封入すればよい。 アジュバント、例えば、局所麻酔薬、防腐剤および緩衝剤をビヒクル中に溶解 させるのが有利である。安定性を高めるために、液状組成物をバイアル内に充填 した後、凍結させ、減圧下で水分を除去してもよい。非経口投与用懸濁液は上記 と実質上同様にして調製すればよいが、この場合には活性化合物はビヒクルに溶 解させないで懸濁させ、濾過による滅菌処理はおこなわない。活性化合物は無菌 ビヒクルに懸濁させる前にエチレンオキシド処理によって殺菌される。界面活性 剤または湿潤剤を組成物に配合することによって活性化合物の均一分散化を促進 させるのが有利である。 組成物は投与方法に応じて活性化合物を０．１〜９９重量％、好ましくは１０ 〜６０重量％含有していてもよい。 式（ｉ）で表される化合物または適当な場合には該化合物の製剤学的に許容さ れ得る塩および／または該化合物の製剤学的に許容され得る溶媒和物は常套の局 所用賦形剤を配合した局所用組成物として適用してもよい。 局所用組成物は、例えば、軟膏、クリームもしくはローション、含浸包帯、ゲ ル、ゲルスティック、スプレーまたはエアロゾルとして調製してもよく、また、 該組成物は適当な常套の添加剤、例えば防腐剤、薬剤浸透促進用溶剤および皮膚 軟化薬（軟膏およびクリームの場合）を含有していてもよい。さらに該組成物は 相溶性の常套のキャリヤー、例えば、クリーム用もしくは軟膏用基剤およびエタ ノールもしくはオレイルアルコール（ローションの場合）を含有していてもよい 。 式（ｉ）で表される化合物または適当な場合には該化合物の製剤学的に許容さ れ得る塩を配合するための適当なクリーム、ローション、ゲル、スティック、軟 膏、スプレーまたはエアロゾルは当該分野においては周知であり、例えば、「ハ リーのコスメチコロジー」（レオナルド・ヒル・ブックス社発行）および「レミ ングトンの製剤科学」等の標準的なテキストブック並びに英国薬局方および米国 薬局方に記載されている。 式（ｉ）で表される化合物または適当な場合には該化合物の製剤学的に許容さ れ得る塩の適当な配合量は該組成物の約０．５〜２０重量％、好ましくは１〜１ ０重量％、例えば２〜５重量％である。 本発明に係る処置において用いる上記化合物の投与量は疾病の程度、患者の体 重および該化合物の相対的効力に応じて適宜変化させればよい。しかしながら、 一般的な規準としての適当な単位投与量は０．１〜１０００ｍｇ、例えば、０． ５〜２００ｍｇ、０．５〜１００ｍｇまたは０．５〜１０ｍｇ、例えば、０．５ ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇまたは５ｍｇであり、このような単位投 与量での投与は１日に１回以上、例えば、１日に２回、３回、４回、５回または ６回であるが、好ましくは１日に１回もしくは２回とすることによって１日あた りの全投与量が体重７０ｋｇの成人に対して約０．１〜１０００ｍｇになるよう にする。このような投与量は約０．００１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、０． ００７〜３ｍｇ／ｋｇ／日、０．００７〜１．４ｍｇ／ｋｇ／日、０．００７〜 ０．１４ｍｇ／ｋｇ／日または０．０１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、０． ０１ｍｇ／ｋｇ／日、０．０２ｍｇ／ｋｇ／日、０．０４ｍｇ／ｋｇ／日、０． ０５ｍｇ／ｋｇ／日、０／０６ｍｇ／ｋｇ／日、０．０８ｍｇ／ｋｇ／日、０． １ｍｇ／ｋｇ／日または０．２ｍｇ／ｋｇ／日に相当する。上記投与量による処 置は数週間または数ケ月間にわたっておこなってもよい。 製剤学的に許容され得る化合物にはヒトおよび獣医の分野の両方に適したもの が包含される。 以下の実施例は本発明を例示的に説明するものである。 中間体１ １−（２−メチルフェニル）−３−プロピル尿素 ２−トルイジン（３２．１ｇ）をトルエン（５００ｍｌ）に溶解させ、該溶液 にプロピルイソシアネート（２５．２ｇ）を攪拌下で一度に添加した。この混合 物を１時間攪拌した後、室温で６時間放置した。生成した固体を濾取し、トルエ ンを用いて洗浄することによって標記化合物を３６．５g得た。 ｍ．ｐ．：１３１〜１３４℃ 中間体２ １−（２−シアノアセチル）−１−プロピル−３−（２−メチルフ ェニル）尿素 中間体１（２７．５３ｇ）、シアノ酢酸（１３．３７ｇ）および無水酢酸（４ １ｍｌ）から成る混合物を７５℃において攪拌下で６．５時間加熱した。反応混 合物を真空下で濃縮することによって得られた濃厚油状物をエーテルを用いて処 理することによって標記化合物を２８．８ｇ得た。 ｍ．ｐ．：１１５〜１１７℃ 中間体３ ４−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−３−プロピルウラシル ジクロロメタン（１２０ｍｌ）に中間体２（１５．５４ｇ）を加えた溶液にト リエチルアミン（９．０９ｇ）を添加した。攪拌を１．２５時間おこなって得ら れた固体を濾取し、ジクロロメタンを用いて洗浄することによって標記化合物を １３．２５ｇ得た。 ｍ．ｐ．：２２６〜２２８℃ 実施例１ ３−（２−メチルフェニル）−１−プロピルキサンチン ホルムアミド（１６３ｍｌ）に中間体３（７．１２ｇ）、蟻酸（４．２１ｍｌ ）および亜硝酸ナトリウム（１．９２ｇ）を加えた混合物を６０℃で１０分間加 熱した後、１００℃まで昇温させ、ナトリウムジチオナイト（６．３２ｇ）を攪 拌下で１０分間かけて添加した。系の温度を１９０℃まで高め、混合物をこの温 度で３０分間攪拌した。反応混合物を冷却させた後、クロロホルムを用いて抽出 した。このクロロホルム溶液を水洗した後、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を用いて 抽出した。この塩基性抽出物をエーテルを用いて洗浄した後、濃塩酸を用いて酸 性化し、生成した固体を濾取し、水洗した。この固体を酢酸エチルから再結晶さ せることによって標記化合物を３．４８ｇ得た。 ＴＬＣのＲ_f：０．３９（酢酸エチル） ｍ．ｐ．：２２１〜２２６℃ アッセイ法 本発明による式（ｉ）で表される化合物のホスホジエステラーゼＩＶ抑制活性 を確証するのに用いたアッセイ法は次の文献に記載されている標準的なアッセイ 法である：シリングら、Anal．Biochem．、第２１６巻、第１５４頁（１９９４ 年）；トンプソンおよびストラダ、Adv．Cycl．Nucl．Res．、第８巻、第１１９ 頁（１９７９年）；グリストウッドおよびオーウェン、Br．J．Pharmacol．、第 ８７巻、第９１Ｐ頁（１９８６年）。 式（ｉ）で表される化合物はこれらのアッセイ法においてホスホジエステラー ゼＩＶ−関連疾病状態の処置に有用とみなされているレベルの抑制活性を示した 。 ヒト単球におけるＴＮＦ生産に対する式（ｉ）で表される化合物の抑制活性は 次のようにして測定した。ヒト末梢血液単核球細胞は採血した鮮血から標準的手 法により調製した。細胞をインヒビターの存在下もしくは不存在下においてＲＰ ＭＩ１６４０＋１％牛胎児血清中で平板培養した。ＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍｌ） を添加し、培養物を空気９５％／ＣＯ₂５％の雰囲気下、３７℃で２２時間イン キュベートした。市販のキットを用いるＥＬＩＳＡによってＴＮＦαに対する上 澄みの効果を調べた。 皮膚好酸球増加症モデルにおける生体内活性は次の文献に記載されている方法 によって測定した：ヘルヴェルら、Br．J．Pharmacol．、第１１１巻、第８１１ 頁（１９９４年）；Br．J．Pharmacol．、第１１０巻、第４１６頁（１９９３年 ）。肺モデルにおける活性は次の文献に記載の方法によって測定した：カロスお よびカロス、Int．Archs．Allergy Appl．Immunol．第７３巻、第７７頁（１９ ８４年）；サンジャーら、Br．J．Pharmacol．、第９９巻、第６７９頁（１９９ ０年）。 初期および末期の喘息反応の抑制および気道機能高進の抑制の測定を可能にす る別の肺モデルにおける活性はブロードリーらによる次の文献に記載の方法によ っておこなった：Pulmonary Pharmacol．、第７巻、第３１１頁（１９９４年） ；J．Immunological Methods、第１９０巻、第５１頁（１９９６年）；British J．Pharmacol．、第１１６巻、第２３５１頁（１９９５年）。本発明による化 合物はこれらのモデルにおいて活性を示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 13/12 13/12 17/00 17/00 19/02 19/02 19/08 19/08 25/00 25/00 27/02 27/02 29/00 29/00 31/00 31/00 33/00 33/00 35/02 35/02 37/02 37/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 モンタナ，ジョン・ゲイリー イギリス、シービー４・４ダブリューイ ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ ンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロ サイエンス・リミテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記の一般式（ｉ）で表される化合物および製剤学的に許容される該化合 物の塩： 式中、Ｒ₁はアルキル（１個または複数個のハロゲン原子によって随意に置換 されていてもよい）、ＮＲ₃Ｒ₄、ＣＯ₂Ｒ₄、ハロゲン原子、ＯＨ、アルコキシ、 ＣＮ、ＮＯ₂、Ｓ（Ｏ）_nＲ₅またはＣＯＲ₅を示し、 Ｒ₂はアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルを示し、 Ｒ₃はＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロア ルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカル ボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクロカルボニル、アルキルスルホ ニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロスルホニ ル、アリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロ シクロアルキルカルボニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールアル キルスルホニルまたはヘテロシクロアルキルスルホニルを示し、 Ｒ₄はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールア ルキルまたはヘテロシクロアルキルを示し、 Ｒ₅はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ 、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルを示 し、 ｎは０〜２の数を示す。 ２．Ｒ₁がアルキルである請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ₂がアルキルである請求項１または２記載の化合物。 ４．３−（２−メチルフェニル）−１−プロピルキサンチンである請求項１記 載の化合物。 ５．鏡像体の形態にある請求項１から４いずれかに記載の化合物。 ６．請求項１から５いずれかに記載の化合物および製剤学的に許容されるキャ リヤーまたは賦形剤を含有する治療用製剤組成物。 ７．ホスホジエステラーゼＩＶもしくは腫瘍壊死因子の抑制によって調節され 得る疾病状態またはホスホジエステラーゼＩＶの作用、好酸球の蓄積もしくは好 酸球の作用と関連する病状である疾病状態の処置用製剤を製造するための請求項 １から５いずれかに記載の化合物の使用。 ８．疾病状態が炎症性疾患または自己免疫性疾患である請求項７記載の使用。 ９．疾病状態が下記の疾患から選択されるものである請求項７記載の使用：喘 息、慢性気管支炎、慢性肺炎症性疾患、慢性気管閉塞疾患、アトピー性皮膚炎、 アレルギー性鼻炎、乾癬、関節炎、リューマチ性関節炎、関節の炎症、潰瘍性大 腸炎、クローン病、アトピー性湿疹、発作、骨吸収性疾患、多発性硬化症および 炎症性腸疾患。 １０．疾病状態が下記の疾患から選択されるものである請求項７記載の使用： じんま疹、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、眼の炎症、目のアレルギー反応、 好酸性肉芽腫、痛風性関節炎およびその他の関節炎症状、成人呼吸促迫症候群、 尿崩壊、角化症、脳老衰、多発性梗塞性痴呆、老年性痴呆、パーキンソン病に関 連する記憶障害、うつ病、心拍停止、間欠性跛行症、リューマチ性脊椎炎、骨関 節炎、敗血症、敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショ ック症候群、脳性マラリア、ケイ粉症、肺類肉腫症、再潅流損傷、移植片−宿主 疾患、同種移植片拒絶症、感染関連熱病または筋痛症、マラリア、ＨＩＶ、ＡＩ ＤＳ、ＡＲＣ、カヘキシー、ケロイド形成、瘢痕組織形成、熱病、全身性紅斑性 狼瘡、１型真性糖尿病、ベチェット病、アナフィラキシー様紫斑病性腎炎、慢性 糸球体腎炎、白血病、晩発性運動異常症、酵母菌または真菌による感染症、胃保 護薬を必要とする疾患、および刺激と痛を伴う神経原性炎症性疾患。 １１．疾病状態が喘息である請求項７記載の使用。 １２．疾病状態が慢性気管閉塞疾患、慢性気管支炎または慢性肺炎症性疾患で ある請求項７記載の使用。