JP2000510848A - ベンゾフランカルボキサミドおよびこれらの治療的使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 下記の一般式（ｉ）で表わされる化合物または製剤学的に許容され得る該化合物の塩： ＺはＣＯまたはＣＳを示し、Ｒ₁は１個もしくは複数個のハロゲン原子によって随意に置換されていてもよいアルコキシ、ＯＨまたはチオアルキルを示し、Ｒ₂およびＲ₃は同一もしくは異なっていてもよく、各々Ｈ、Ｒ₆、ＯＲ₁₀、ＣＯＲ₆、Ｃ(＝ＮＯＲ₆)Ｒ₆、アルキル−Ｃ(＝ＮＯＲ₆)Ｒ₆、アルキル−Ｃ(＝ＮＯＨ)Ｒ₆、Ｃ(＝ＮＯＨ)Ｒ₆、ハロゲン原子、ＮＲ₈Ｒ₉、ＣＦ₃、ＣＮ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｒ₁₀、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＲ₆またはＣＯＮ(Ｒ₆)₂を示し、Ｒ₄はＨ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテルシクロアルキル、Ｓ(Ｏ)ｍＲ₁₀または１個もしくは複数個の置換基によって随意に置換されていてもよいアルキル（該置換基はヒドロキシ、アルコキシ、ＣＯ₂Ｒ₇、ＳＯ₂ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ＣＮ、カルボニル酸素、ＮＲ₈Ｒ₉、ＣＯＲ₁₀およびＳ(Ｏ)ｎＲ₁₀から成る群から選択される）を示し、Ｒ₅はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルを示し（Ｒ₄および／またはＲ₅においては、アリール／ヘテロアリール／ヘテロシクロ部分は１個または複数個の置換基アルキル−Ｒ₁₃またはＲ₁₃によって随意に置換されていてもよい）、Ｒ₆はいずれかの位置が１個または複数個のＲ₁₄で随意に置換されていてもよいＲ₁₀を示し、Ｒ₇はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルを示し、Ｒ₈はＨ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクロカルボニルまたはアルキルスルホニルを示し、Ｒ₁₀はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアルキルスルホニルを示し、Ｒ₉、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は同一もしくは異なっていてもよく、各々ＨまたはＲ₁₀を示し、Ｒ₁₃はハロゲン原子によって随意に置換されていてもよいアルキル、ハロゲン原子によって随意に置換されていてもよいアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ＣＯ₂Ｒ₇、ＣＯＮ₁₁Ｒ₁₂、ＳＯ₂ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ハロゲン原子、−ＣＮ、−ＮＲ₈Ｒ₉、ＣＯＲ₁₀、Ｓ(Ｏ)ｎＲ₁₀またはカルボニル酸素を示し、Ｒ₁₄はＯＨ、ＯＲ₁₀、カルボニル酸素、ＮＲ₈Ｒ₉、ＣＮ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｒ₁₀、ＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂またはＣＯＲ₁₀を示し、ｍは２までの整数を示し、ｎは０〜２の数を示す。

Description

【発明の詳細な説明】 ベンゾフランカルボキサミドおよびこれらの治療的使用 発明の分野 この発明は新規なベンゾフランカルボキサミドおよびチオアミド並びにこれら の配合物(formulation)および製剤としての使用に関する。 発明の背景 ヨーロッパ特許ＥＰ−Ａ−０６３７５８６号明細書にはアセチルコリンエステ ラーゼインヒビターとして有用なベンゾフラン誘導体（４−カルボキサミドを含 む）が記載されている。 ＰＣＴ公報ＷＯ−Ａ−９４０８９６２号にはフィルブリノーゲンレセプターア ンタゴニストとして有用なベンゾフラン類似体が開示されている。 ＰＣＴ公報ＷＯ−Ａ−９２０３４２７号には骨粗鬆症用治療薬として有用な化 合物であって、ヒドロキシ、アシロキシ、アルコキシ、随意にアルキル置換され たアミノアルコキシ、アルキルスルホニルアミノ、随意にアルキル置換されたア ミノアルキルスルホニルおよびアリールスルホニルアミノから成る群から選択さ れる３−置換基を有するベンゾフラン−２−カルボキサミドが記載されている。 ヨーロッパ特許ＥＰ−Ａ−０６８５４７５号明細書には抗炎症剤として有用な ベンゾフラン−２−カルボキサミドが開示されている。 ＰＣＴ公報ＷＯ−Ａ−９６０３３９９号にはホスホジェステラーゼのインヒビ ターとして有用なジヒドロベンゾフラン−４−カルボキサミドが記載されている 。 ＰＣＴ公報ＷＯ−Ａ−９６３６６２４号（１９９６年１１月２１日発行；ヨー ロッパ特許ＥＰ−Ａ−０７７１７９４号明細書）には後述の式（ｉ）で表される 化合物が開示されており、該化合物の一部は１９９６年５月２０日よりも早い優 先日を有する。このような早い優先日を有する化合物は式（ｉ）において、Ｒ₁ が随意に置換されても良いアルコキシ基を示し、Ｒ₂およびＲ₃の各々がＨ、随意 に置換されていてもよいアルキル（例えば、シクロアルキル−置換アルキル）、 アリールもしくはヘテロアリール、アルカノイル、アルコキシカルボニルまたは ＣＮを示し、Ｒ₄が４−ピリジルを示し（該基の２位と６位は随意にアルキル、 アルコキシ、ＣＯＯＨ、アルカノイル、アルコキシカルボニル、ＣＦ₃、ＮＨ₂、 ＣＮ、ＮＯ₂もしくはハロゲン原子によって置換されていてもよい）、Ｒ₅がＨ、 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはアラルキルを示 す化合物である。 ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、これら作用様式 およびこれらのインヒビターとしての治療的有用性はＰＣＴ公報ＷＯ−Ａ−９６ ３６５９５号、ＷＯ−Ａ−９６３６５９６号およびＷＯ−Ａ−９６３６６１１号 に開示されており、これらの公報の記載内容も本明細書の一部を成すものである 。これらの文献にＰＤＥとＴＮＦのインヒビターとしての有用性を有するベンゾ フラン誘導体が開示されている。 発明の概要 本発明は、疾病状態、例えば、細胞活性を仲介するタンパク質と関連する疾病 状態を、例えば腫瘍壊死因子の抑制および／またはホスホジエステラーゼＩＶの 抑制によって処置するのに使用できる新規な化合物の発見に基づく。 即ち、本発明は次式（ｉ）で表される新規な化合物および製剤学的に許容され る該化合物の塩に関する。 式中、 ＺはＣＯまたはＣＳを示し、 Ｒ₁は１個もしくは複数個のハロゲン原子によって随意に置換されていてもよ いアルコキシ、ＯＨまたはチオアルキルを示し、 Ｒ₂およびＲ₃は同一もしくは異なっていてもよく、各々Ｈ、Ｒ₆、ＯＲ₁₀、Ｃ ＯＲ₆、Ｃ（＝ＮＯＲ₆）Ｒ₆、アルキル−Ｃ（＝ＮＯＲ₆）Ｒ₆、アルキル−Ｃ（ ＝ＮＯＨ）Ｒ₆、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ₆、ハロゲン原子、ＮＲ₈Ｒ₉、ＣＦ₃、ＣＮ、 ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｒ₁₀、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＲ₆またはＣＯＮ（Ｒ₆）₂を示し、 Ｒ₄はＨ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキ ル、Ｓ（Ｏ）ｍＲ₁₀または１個もしくは複数個の置換基によって随意に置換され ていてもよいアルキル（該置換基はヒドロキシ、アルコキシ、ＣＯ₂Ｒ₇、ＳＯ₂ ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ＣＮ、カルボニル酸素、ＮＲ₈Ｒ₉、ＣＯＲ₁₀およ びＳ（Ｏ）ｎＲ₁₀からなる群から選択される）を示し、 Ｒ₅はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロ アリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルを示し（Ｒ₄および／またはＲ₅に おいては、アリール／ヘテロアリール／ヘテロシクロ部分は１個または複数個の 置換基アルキル−Ｒ₁₃またはＲ₁₃によって随意に置換されていてもよい）、 Ｒ₆はいずれかの位置が１個または複数個のＲ₁₄で随意に置換されていてもよ いＲ₁₀を示し、 Ｒ₇はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールア ルキルまたはヘテロシクロアルキルを示し、 Ｒ₈はＨ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルキル、シクロアル キル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ア ルキルカルボニル、アルコキシカルボル、アリールスルホニル、ヘテロアリール スルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカ ルボニル、ヘテロシクロカルボニルまたはアルキルスルホニルを示し、 Ｒ₁₀はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール。ヘテロシクロ 、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアルキルスルホニルを示し 、 Ｒ₉、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は同一もしくは異なつていてもよく、各々ＨまたはＲ₁₀ を示し、 Ｒ₁₃はハロゲン原子によって随意に置換されていてもよいアルキル、ハロゲン 原子によって随意に置換されていてもよいアルコキシ、アリール、ヘテロアリー ル、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテ ロシクロオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘ テロシクロアルキルオキシ、ＣＯ₂Ｒ₇、ＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ＳＯ₂Ｎ Ｒ₁₁Ｒ₁₂、ハロゲン原子、−ＣＮ、−ＮＲ₈Ｒ₉、ＣＯＲ₁₀、Ｓ（Ｏ）ｎＲ₁₀また はカルボニル酸素を示し、 Ｒ₁₄はＯＨ、ＯＲ₁₀カルボニル酸素、ＮＲ₈Ｒ₉、ＣＮ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｒ₁₀、 ＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂またはＣＯＲ₁₀を示し、 ｍは１〜２の数を示し、 ｎは１〜２の数を示す。 式（ｉ）において置換基および／または可変基の組合せは、これによって安定な 化合物得られるときに可能である。 発明の説明 製剤学的に許容される塩は製剤学的に許容され得る塩基性塩および酸付加塩で ある。式（ｉ）で表される化合物のうち酸性基を有するものは塩基性塩を形成す る。製剤学的に許容され得る塩基性塩には、金属塩、例えばナトリウム塩のよう なアルカル金属塩または有機アミン塩、例えば、エチレンジアミンから形成され る塩等が含まれる。 式（ｉ）で表される化合物のうちアミノ基を有するもの酸付加塩を形成する。 適当な酸付加塩には製剤学的に許容され得る無機塩（例えば、硫酸塩、硝酸塩、 リン酸塩、ホウ酸塩、塩酸塩および臭化水素酸塩）および製剤学的に許容され得 る有機酸付加塩（例えば、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハ ク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、α−ケトグルタ ル酸、α−グリセロリン酸塩およびグルコース−１−リン酸塩）が含まれる。式 （ｉ）で表される化合物の製剤学的に許容され得る塩は常套法によって調製され る。 当業者には明らかなように、式（ｉ）で表される化合物の一部のものは１また は複数の互変異性体で存在するが、本発明には全ての互変異性体が包含される。 本発明による化合物は１個または複数個の非対称的に置換された原子を含んで いてもよい。式（ｉ）で表される化合物中に１個または複数個の不斉中心が存在 するときには立体異性体が得られるが、本発明には鏡像体やジアステレオマーを 含むこの種の全ての立体異性体およびラセミ混合物を含むこれらの混合物も包含 されている。 本明細書で単独使用または他の基の一部として使用される「アルキル」は炭素 原子数が６までの直鎖状または分枝鎖状のアルキル基が含まれる。「アルコキシ 」はアルキル−Ｏ−基（アルキルは上述の意義を有する）を意味する。「アリー ルオキシ」はアリール−Ｏ−基（アリールは後述の意義を有する）を意味する。 「ヘテロアリールオキシ」はヘテロアリール−Ｏ−基を意味し、また「ヘテロシ クロオキシ」はヘテロシクロ−Ｏ−基を意味する（ヘテロアリールおよびヘテロ シクロ基は後述の意義を有する）。「アリールアルキルオキシ」はアリール−ア ルキル−Ｏ−基を意味する。「ヘテロアリールアルコキシ」はヘテロアリール− アルキル−Ｏ−基を意味し、また、「ヘテロシクロアルキルオキシ」はヘテロシ クロ−アルキル−Ｏ−基を示す。「アルキルアミノ」はアルキル−Ｎ−基を意味 し（アルキル基は前記と同意義である）、「アリールアミノ」はアリール−Ｎ− を意味し、「ヘテロアリールアミノ」はヘテロアリール−Ｎ−基を意味する（ア リールとヘテロアリールは後述の意義を有する）。「チオアルキル」はアルキル −Ｓ−基を意味する。「シクロアルキル」には炭素原子数が約３〜１０の非芳香 族環系および多環系が含まれる。環状アルキルは随意に部分的に不飽和であって もよい。「アリール」は炭素原子数が約６〜１０の炭素環状基を意味する。「ア リールアルキル」はアリール−アルキル基を意味する（アリールとアルキルは本 明細書の記載の意義を有する）。「ヘテロアリールアルキル」はヘテロアリール −アルキル基を意味し、「ヘテロシクロアルキル」はヘテロシクロ−アルキル基 を意味する。「アルキルカルボニル」はアルキル−ＣＯ−基を意味する（アルキ ル基は前記の意義を有する）。「アリールカルボニル」はアリール−ＣＯ−基を 意味する（アリールは前記の意義を有する）。「ヘテロアリールカルボニル」は ヘテロアリール−ＣＯ−基を意味し、「ヘテロシクロカルボニル」はヘテロシク ロ−ＣＯ−基を意味する。「アリールスルホニル」はアリール−ＳＯ₂−基を意 味する（アリールは前記の意義を有する）。「ヘテロアリールスルホニル」はヘ テロアリール−ＳＯ₂−基を意味し、「ヘテロシクロスルホニル」はヘテロシク ロ−ＳＯ₂−基を意味する。「アルコキシカルボニル」はアルコキシ−ＣＯ−基 を意味する（アルコキシは前記の意義を有する）。「アルキルスルホニル」はア ルキル−ＳＯ₂−基を意味する（アルキルは前記の意義を有する）。「カルボニ ル酸素」は−ＣＯ−基を意味する。カルボニル酸素はアリールもしくはヘテロア リール環上の置換基とはならない。「炭素環」は飽和もしくは部分的に不飽和で あってもよい環原子数が約５〜約１０の単環系もしくは多環系を意味する。「ヘ テロ環系」は飽和もしくは部分的に不飽和であってもよい環原子数が約５〜約１ ０の単環系もしくは多環系であって環系の１個または複数個の原子が窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選択される炭素原子以外の原子である環系を意味す る。「ヘテロアリール」は環原子数が約５〜約１０の芳香族の単環系もしくは多 環系であって、環系の１個または複数この環原子が窒素原子、酸素原子および硫 黄原子から選択される炭素原子以外の原子である環系を意味する（所望により、 Ｎ原子はＮ−オキシドの形態であってもよい）。「ヘテロシクロ」は飽和もしく は部分的に不飽和であってもよい環原子数が約５〜約１０の単環系もしくは多環 系であって環系の１個または複数個の原子が窒素原子、酸素原子および硫黄原子 から選択される炭素原子以外の原子である環系を意味する。「ハロゲン原子」は フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。 本発明による化合物はＴＮＦ仲介疾病状態の処置に有用である。「ＴＮＦ仲介 疾病もしくは疾病状態」は、ＴＮＦがＴＮＦ自体の生産またはＴＮＦによる他の サイトカイン（特に限定的ではないか、例えばＩＬ−１およびＩＬ−６）の放出 によってＴＮＦが役割を果たす全てのいずれかの疾病状態を意味する。例えば、 ＩＬ−１が主要な成分となってその生産または作用がＴＮＦに応答して悪化する かまたは該成分が分泌される疾病状態はＴＮＦによって仲介される疾病状態であ る。リンパ性毒素としても知られているＴＮＦ−βはカケクチンとしても知られ ているＴＮＦ−αと類似の構造的相同性を有し、また、いずれも類似の生物学的 反応を誘発させて同じ細胞レセプターに結合するので、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ −βはいずれも本発明による化合物によって抑制される。従って、本明細書にお いては特に言及しない限りこれらは集合的に「ＴＮＦ」で示す。 本発明は哺乳類におけるＰＤＥ ＩＶの酵素活性もしくは触媒活性を必要に応 じて調整もしくは抑制するが、または哺乳類におけるＴＮＦ生産を必要に応じて 抑制する方法であって、式（ｉ）で表される化合物または製剤学的に許容され得 るその塩を哺乳類に有効量投与することを含む該方法に関する。 ＰＤＥ ＩＶインヒビターは次に示す疾病を含む種々のアレルギー性および炎症 性疾病の処置に有用である：喘息、慢性気管支炎、慢性気道閉塞疾患、アトピー 性皮膚炎、アトピー性湿疹、じんま疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎 、春季結膜炎、眼の炎症、眼のアレルギー反応、好酸性肉芽腫、乾癬、ベチェッ ト病、エリセマトシス、アナフィラキシー様紫斑病性腎炎、関節の炎症、関節炎 、リューマチ性関節炎およびその他の関節炎症状（例えば、リューマチ性脊髄炎 および骨関節炎）、敗血症ショック、敗血症、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋 層と脳の再潅流障害、慢性糸球体腎炎、内毒素ショックおよび成人呼吸促迫症候 群。さらに、ＰＤＥ ＩＶインヒビターは尿崩症および脳代替抑制に関連する症 状、例えば、脳老衰、老年性痴呆（アルツハイマー病）、パーキンソン病に関連 する記憶障害、うつ病および多発性梗塞性痴呆の処置にも有用である。ＰＤＥ ＩＶインヒビターは神経保護活性によって改善される症状、例えば、心拍停止、 発作および間欠性跋行症の著血にも有用である。ＰＤＥ ＩＶインヒビターは晩 発性運動異常症、虚血およびハンチントン病の処置にも有用である。さらに、Ｐ ＤＥＩＶインヒビターは胃保護剤としても有用である。本発明による治療法の特 定の態様は喘息の処置である。 この場合、処置の対象となるウィルスは感染の結果としてＴＮＦを生産するウ ィルス、または式（ｉ）で表されるＴＮＦインヒビターによる直接的または間接 的な複製低下による抑制に対して感受性のアルウィルスである。特に限定的では ないが、この種のウィルスにはＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイ トメガロウィルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウィルス、アデノウィルスおよび ヘルペス属のウィルス、例えば、特に限定的ではないが、帯状疱疹ウィルスおよ び単純疱疹ウィルス等が含まれる。 本発明は特に、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）で感染された哺乳動物に式（ ｉ）で表される化合物または製剤学的に許容され得る該化合物の塩をＴＮＦを有 効に抑制する量で投与することを含む該哺乳動物の処置方法にも関する。 本発明による化合物はＴＮＦ生産の抑制を必要とするヒト以外の動物の獣医学 的処置に用いてもよい。処置、治療または予防を必要とする動物のＴＮＦ仲介疾 病には前述の疾病、特にウィルス性感染症が含まれる。この種のウィルスとして 、 特に限定的ではないが、ネコ免疫不全ウィルス（ＦＩＶ）またはその他の感染症 レトロウィルス、例えば、馬鼻疸感染症貧血ウィルス、ヤギ関節炎ウィルス、ビ スナウィルス、マエディウィルスおよびその他のレンチウィルスが例示される。 本発明による化合物は寄生虫、酵母および真菌による感染症の処置にも有用で あり、この場合、酵母や真菌はＴＮＦによる上方調節に対して感受性があり、ま た、ＴＮＦの生体内での生産を誘発する。処置を必要とする好ましい疾病状態は 真菌性髄膜炎である。 本発明による化合物は知覚ニューロンにおけるｃＡＭＰの増加によって神経原 性炎症も抑制する。従って、該化合物は刺激と痛を伴う炎症性疾病の鎮痛剤、鎮 咳剤および抗痛覚過敏剤となる。 本発明による式（ｉ）で表される化合物は製剤学的に許容され得る形態のもの が好ましい。製剤学的に許容され得る形態とは、特に、通常の投与量において毒 性を示す物質を含有せずかつ通常の製剤用添加剤（例えば、希釈剤およびキャリ アー）を除いた純度が製剤学的に許容されるレベルにあることを意味する。製剤 学的に許容される純度（通常の製剤用添加剤を含まない）は少なくとも５０％、 好ましくは７５％、より好ましくは９０％、特に好ましくは９５％である。 本発明は式（ｉ）（式中、Ｒ等、ｍおよびｎは前記と同意義である）で表され る化合物の製造法も提供する。以下に説明する種々の化合物中に存在する官能基 であって保持することが必要な基、例えば、アミノ基、ヒドロキシル基またはカ ルボキシル基はいずれかの反応に付す前は保護された形態で存在していてもよい 。この場合、保護基の除去は特定の反応の最終段階で行えばよい。この種の官能 基の適当な保護基は当業者には明らかであり、詳細については、例えば、次の文 献を参照されたい：「有機合成における保護基」、ウィリー・インターサイエン ス発行、Ｔ．Ｗ．グリーン著。従って、式（ｉ）（式中、Ｒ₄は−ＯＨを有する ）で表される化合物の製造法には、式（ｉ）［式中、Ｒ₄は適当な基−ＯＰ［Ｐ は適当な保護基、例えば、ベンジルまたはアセチルを示す）を有する」で表され る化合物を、例えば、水素化分解または加水分解によって脱保護する工程が含ま れる。 式（ｉ）で表される特定の立体異性体が必要な場合には、該立体異性体は常套 の分離法（例えば、高性能液体クロマトグラフィー）によって得てもよい。ある いは本明細書に記載の合成法を適当なホモキラル出発物質を用いて行うことによ って得てもよい。 式（ｉ）（式中、ＺはＣＯを示す）で表される化合物の製造法には、式（ii） で表される適当なカルボン酸を式（iii）で表される適当なアミンと反応させる 工程が含まれる。 上記の反応式において、Ｒ₁ａは式（ｉ）の場合と同意儀を有するＲ₁またはＲ₁ に変換し得る基を示し、またＲ₂ａ〜Ｒ₅ａは式（ｉ）の場合と同意儀を有する Ｒ₂〜Ｒ₅またはＲ₂〜Ｒ₅に変換し得る基を示す。所望により、上記の反応後、Ｒ₁ ａ〜Ｒ₁に変換しおよび／またはＲ₂ａをＲ₂に変換しおよび／またはＲ₃ａをＲ₃ に変換しおよび／またはＲ₄ａをＲ₄に変換しおよび／またはＲ₅ａをＲ₅に変換し てもよい。式（ii）で表されるカルボン酸と式（iii）で表されるアミンとの反 応は当業者には既知の適当な条件下で行えばよい。この反応は適当な塩基、例え ば、アミン（例えば、トリエチルアミン）の存在下において適当な溶剤、例えば ジクロロメタン中で行うのが好ましい。より強い塩基、例えば水酸化ナトリウム および極性溶剤、例えばジメチルホルムアミドが必要となる場合がある。カルボ ン酸は式（iii）で表されるアミンとの反応前に酸クロリド、混合酸無水物また は他の活性な中間体に変換するのが好ましい。 式（ii）で表されるカルボン酸および式（iii）で表されるアミンは先に説明 した市販品であってもよく、あるいは当業者に既知の標準的な方法によって調製 してもよい。例えば、式（ii）で表されるカルボン酸は当業者には既知の標準的 な方法によって式（ｖ）で表される適当なベンゾフランから調製するのが簡便で ある。例えば、式（ｖ）で表されるベンゾフランをホルミル化して得られる式（ iv）で表されるアルデヒドを酸化することによって対応するカルボン酸（ii）を 調製してもよい。あるいは、式（ｖ）で表されるベンゾフランを臭素化して得ら れる式（vi）で表される臭化物を、例えば有機金属触媒を用いるカルボキシル化 （例えば、パラジウム触媒反応によってカルボン酸（ii）に変換してもよい。 式（ia）で表される化合物は式（ii）で表されるカルボン酸とアミン（iii） を反応させて得られる式（ia）（式中、Ｒ₄ａはＨを示す）で表される化合物に 適当な反応試薬Ｒ₄ａＹ（vii)（式中、Ｙは適当な脱離基、例えば、ハロゲン原 子を示す）を反応させることによって調製してもよい。第１の反応は前述のよう にして行えばよい。カルボン酸はアミン（iii）と反応させる前に酸クロリド、 混合酸無水物またはその他の活性中間体に変換するのが好ましい。 反応試薬（vii）との反応は当業者には既知のいずれかの適当な条件下で行え ばよいが、好ましくは、水素化ナトリウムのような適当な塩基の存在下において ジメチルホルムアミドのような適当な溶剤中で行う。式（vii）で表される反応 試薬は既知の試薬もしくは市販品であってもよく、あるいは当業者に既知の標準 的な方法によって調製してもよい。このような反応試薬としては臭化プロピルの ようなアルキル化剤、塩化ベンゾイルのようなアシル化剤または塩化メタンスル ホニルりようなスルホニル化剤が例示される。 式（ｉ）で表される化合物は式（ｉ）で表される他の化合物の相互変換によっ て調製してもよい。例えば、式（ｉ）においてＲ₄がアルコキシ基を有する化合 物は式（ｉ）においてＲ₄がヒドロキシ基を有する化合物の適当なアルキル化に よって調整してもよい。式（ｉ）（式中、ＺはＣＳを示す）で表される化合物は 式（ｉ）（式中、ＺはＣＯを示す）で表される化合物から当業者には既知のいず れかの適当な条件［例えば、ローベッソン（Lawesseon）試薬を用いる条件］下 で調製してもよい。 あるいは、式（ｉ）においてＲ₂および／またはＲ₃がオキシムを有する化合物 は式（ｉ）においてＲ₂および／またはＲ₃がカルボニル基を有する化合物から調 製してもよい。この変換反応は当業者には既知のいずれかの適当な標準的条件下 で行えばよい。式（ｉ）（式中、Ｒ₂および／またはＲ₃はカルボニル基を有する ）で表される化合物を当業者には既知の標準的条件（例えば、適当な与溶剤中で ホウ水素化ナトリウムを用いる条件）を用いて還元して式（ｉ）（式中、Ｒ₂お よび／またはＲ₃はアルコール基を有するで表される化合物を調製してもよい。 式（ｉ）（式中、Ｒ₂および／またはＲ₃はアルキル基を示す）で表される化合物 は、式（ｉ）（式中、Ｒ₂および／またはＲ₃はＣＯ−アルキルを示す）で表され る化合物を当業者には既知の標準的条件（例えば、適当な溶剤中で適当な塩基の 存在下においてヒドラジン水和物を用いる条件）を用いて還元することによって 調製してもよい。式（ｉ）（式中、Ｒ₂および／またはＲ₃はカルボニル基を有す る）で表される化合物に対しては他の変換法を適用してもよい。このような変換 法には、特に限定的ではないが、還元アミノ化およびアルキル化が含まれる。Ｒ₂ もしくはＲ₃がＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘテロアリール、ＣＯ −アルキルアリール、ＣＯ-アルキルヘテロシクロもしくはＣＯ−アルキルヘテ ロアリール基を含有する化合物は、Ｒ₂およびＲ₃がＣＮ基を有する化合物に適当 な有機金属試薬（例えば、グリニャール試薬）を付加させることによって調製し てもよい。上記変換法のいずれかの方法は合成の最後に行ってもよく、あるいは 適当な中間体に対して適用してもよい。 式（ｉ）で表される化合物または適当な場合には該化合物の製剤学的に許容さ れ得る塩および／または該化合物の製剤学的に許容され得る溶媒和物はそれ自体 で投与してもよく、あるいは製剤学的に許容され得るキャリヤーも含有する製剤 組成物として投与してもよい。 従って、本発明は式（ｉ）で表される化合物または適当な場合には該化合物の 製剤学的に許容され得る塩および／または該化合物の製剤学的に許容され得る溶 媒和物並びに製剤学的に許容され得るキャリャーを含有する製剤組成物を提供す る。 活性化合物はいずれかの適当な投与経路によって投与できるように配合すれば よく、好ましい投与経路は処置を必要とする疾病状態に応じ左右され、好ましく は単位投与形態またはヒトの患者が自分自身で投与できる単一投与形態に配合調 製する。該組成物は経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与によるか、また は気道を通して投与するのが有利である。 ここで用いる「非経口投与」には皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内 注射または点滴（infusion）が含まれる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ 、イヌおよびネコ等の温血動物の処置のほかに、本発明による化合物はヒトの処 置にも有効である。 本発明による組成物はタブレット、カプセル、サシェ(sachet)、バイアル(via l)、パウダー、顆粒、ロゼンジ(lozenge)、座薬、再形成性パウダーまたは液状 製剤、例えば経口用もしくは非経口用の無菌溶液もしくは懸濁液の形態に調製し てもよい。適当な場合には局所用配合物に調製してもよい。 一定の投与を行うために、本発明による組成物は単位投与形態に調製するのが 好ましい。経口投与用単位投与形態はタブレットおよびカプセルであってもよく 、これらは常套の結合剤のような賦形剤（例えば、シロップ、アカシア、ゼラチ ン、ソルビトール、トラガカントおよびポリビニルピロリドン）、フィラー（例 えば、微結晶性セルロース、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カ ルシウム、ソルビトールおよびグリシン）、錠剤化用潤滑剤（例えば、ステアリ ン酸マグネシウム）、崩壊剤（例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、デン プングリコール酸ナトリウムおよび微結晶性セルロース）、製剤学的に許容され 得る潤滑剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）含有していてもよい。 経口投与用固体状組成物は常套の混合法、充填法および錠剤化法等によって調 製すればよい。多量のフィラーを用いるときには混合操作を反復して行ってもよ く、これによって活性成分を組成物中に均一に分散させる。このような操作は当 該分野においては常用されるものであり、錠剤の通常の製剤分野で周知の方法に 従って、特に結腸性コーティングによって被覆してよい。 経口投与用液状製剤は、例えば、エマルション、シロップもしくはエリキシル の形態であってもよく、あるいは使用前に水もしくは他の適当なビヒクルを用い て再形成される乾燥物の形態であってもよい。この種の液状製剤は常套の添加剤 、例えば、沈殿防止剤（例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、 ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステア リン酸アルミウムゲルおよび水素化食用脂肪）、乳化剤［例えば、レシチン、ソ ルビタンモノオレエート、アカシア、食用油を含んでいてもよい非水ビヒクル、 例えば、アーモンドオイル、分留ココナッツオイルおよび油性エステル（例えば 、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのエステル）］、 防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロ ピルおよびソルビン酸）、および所望による香味剤もしくは着色剤を含有してい てもよい。 組成物は気道投与用に適した形態に調製してもよく、このような形態としては 嗅薬、エアロゾル、噴霧器用溶液、単独または不活性キャリヤー（例えば、ラク トース）と混合した通気用微粉末が例示される。このような場合、活性化合物の 粒径は５０μｍ以下、例えば、０．１〜５０μｍ、好ましくは１０μｍ以下、例 えば、１〜１μｍ、１〜５μｍまたは２〜５μｍである。適当な場合、少量の他 の抗喘息薬や気管支拡張薬、例えば、交感神経興奮性アミン（例えば、イソプレ ナリン、イソエタリン、サルブタモール、フェニルエフェリンおよびエフェドリ ン）、コルチコステロイド（例えば、プレドニソロン）および副腎興奮薬（例え ば、ＡＣＴＨ）を含有させてもよい。 非経口投与の場合、流体状の単位投与形態物は活性化合物と無菌ビヒクルを使 用し、使用濃度に応じて活性化合物を該ビヒクルに懸濁または溶解させることに よって調製すればよい。溶液を調製する場合、活性化合物を注射用水に溶解させ 、 該溶液を滅菌濾過処理に付した後で適当なバイアルもしくはアンプルに充填して 封入すればよい。 アジュバント、例えば、局所麻酔薬、防腐剤および緩衝剤をビヒクル中に溶解 させるのが有利である。安定性を高めるために。液状組成物をバイアル内に充填 した後、凍結させ、減圧下で水分を除去してもよい。非経口投与用懸濁液は上記 と実質上同様にして調製すればよいが、この場合には活性化合物はビヒクルに溶 解させないで懸濁させ、濾過による滅菌処理は行わない。活性化合物は無菌ビヒ クルを懸濁させる前にエチレンオキシド処理によって殺菌される。界面活性剤ま たは潤滑剤を組成物に配合するによって活性化合物の均一分散化を促進させるの が有利である。 組成物は投与方法に応じて活性化合物を０．１〜９９重量％、好ましくは１０ 〜６０重量％含有していてもよい。 式（ｉ）で表される化合物または適当な場合には該化合物の製剤学的に許容さ れ得る塩および／または該化合物の製剤学的に許容され得る溶媒和物は常套の局 所用賦形剤を配合した局所用組成物として適用してもよい。 局所用組成物は、例えば、軟膏、クリームもしくはローション、含浸包帯、ゲ ル、ゲルスティック、スプレーまたはエアロゾルとして調製してもよく、また、 該組成物は適当な常套の添加剤、例えば、防腐剤、薬剤浸透促進用溶剤および皮 膚軟化薬（軟膏およびクリーム場合）を含有していてもよい。さらに該組成物は 相溶性の常套のキャリヤー、例えば、クリーム用もしくは軟膏用基剤およびエタ ノールもしくはオレイルアルコール（ローションの場合）を含有していてもよい 。 式（ｉ）で表される化合物または適当な場合には該化合物の製剤学的に許容さ れ得る塩を配合するための適当なクリーム、ローション、ゲル、スティック、軟 膏、スプレーまたはエアロゾルは当該分野においては周知であり、例えば、「ハ リーのコスメチコロジー」（レオナルド・ヒル・ブックス社発行）および「レミ ングトンの製剤科学」等の標準的なテキストブック並びに英国薬局方および米国 薬局方に記載されている。 式（ｉ）で表される化合物または適当な場合には該化合物の製剤学的に許容さ れ得る塩の配合量は該組成物の約０．５〜２０重量％、好ましくは約１〜１０重 量％、例えば２〜５重量％である。 本発明に係る処置において用いる上記化合物の投与量は疾病の程度、患者の体 重および該化合物の相対的効力に応じて適宜変化させればよい。しかしながら、 一般的な規準としての適当な単位投与量は０．１〜１０００ｍｇ、例えば、０． ５〜２００ｍｇ、０．５〜１００ｍｇまたは０．５〜１０ｍｇ、例えば、０．５ ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍg、４ｍｇまたは５ｍｇであり、このような単位投 与量での投与は１日に１回以上、例えば、１日に２回、３回、４回、５回または ６回であるが、好ましくは１日に１回もしくは２回とすることによって１日あた りの全投与量が体重７０ｋｇの成人に対して約０．１〜１０００ｍｇになるよう する。このような投与量は約０．００１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、０．０ ０７〜３ｍｇ／ｋｇ／日、０．００７〜１．４ｍｇ／ｋｇ／日、０．００７〜０ ．１４ｍｇ／ｋｇ／日または０．０１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、０．０ １ｍｇ／ｋｇ／日、０．０２ｍg／ｋｇ／日、０．０４ｍｇ／ｋｇ／日、０．０ ５ｍｇ／ｋｇ／日、０．０６ｍg／ｋｇ／日、０．０８ｍｇ．ｋｇ／日、０．１ ｍｇ／ｋｇ／日または０．２ｍｇ／ｋｇ／日に相当する。上記投与量による処置 は、数週間または数ヶ月間にわって行ってもよい。 「製剤学的に許容され得る」という表現はヒトとその他の動物の両方に適合す る化合物に関して使用する。 以下の実施例は本発明を例示的に説明するものである。 中間体１ ２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボニルクロリ ド ２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボン酸（０．１２ｇ）を 無水ジクロロメタン（４ｍｌ）に室温で窒素ガス雰囲気中で懸濁させた後、オキ サリルクロリド（０．１ｍｌ）を添加し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド を３滴加え、この混合物を真空蒸発処理に２時間付すことによって標記化合物を 黄色固体［ＴＬＣのＲｆ：０．６０（５０％酢酸エチル−ヘキサン）］を約０． ５ｇ得た。 中間体２ ２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボン酸 テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に２−アセチル−４−ブロモ−７−メトキシ ベンゾフラン（５ｇ）、トリフェニルホスフィン（９８ｍｇ）、ビス（トリフェ ニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２６１ｍｇ）、トリエチルアミ ン（２．８５ｍｌ）および水（１ｍｌ）を加えた混合物をｐａｒｒ圧力反応器内 においてＣＯガス（１１０ｐｓｉ）を用いるパージ処理に付した。この混合物を １１０℃（圧力；２２０ｐｓｉ＝１５１７ｋＰａ）で１週間保持した。冷却して 圧力を開放した後、反応混合物を５０％ジクロロメタン−水（２００ｍｌ）に溶 解させ、この溶液のｐＨを水酸化ナトリウム１Ｍ水溶液を用いて１２にした。分 離水性層のｐＨを１Ｍ希塩酸を用いて１にし、得られたスリラーをジクロロメタ ンおよび酢酸エチル（１００ｍｌ）を用いて順次抽出した。いっしょにした有機 抽出物を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過処理に付した後、真空蒸発処 理に付すことによって標記化合物を黄色固体［ＴＬＣのＲｆ：０．６１（酢酸エ チル）］として２．５８ｇを得た。 中間体３ ２−アセチル−４−ブロモ−７−メトキシベンゾフラン メタノール（１００ｍｌ）に臭素（５．５ｍｌ）を加えた溶液を、メタノール （３００ｍｌ）に２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン（２０ｇ）を加えた 懸濁液に０℃で滴下した。氷浴を直ちに除去して混合物を室温まで温めた。１時 間後、反応が不完全であったため、メタノール（２５ｍｌ）に臭素（０．７５ｍ ｌ）に加えた溶液をさらに添加し、混合物を一夜攪拌した。反応はメタ重亜硫酸 ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）を用いて停止させ、生成した沈殿物を濾取し、 真空下で乾燥させることによって標記化合物を褐色固体［ＴＬＣのＲｆ：０．９ ０（酢酸エチル）］を１７．４ｇ得た。 中間体４ ２−エチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボン酸 ２−メチル−２−プロパノール（１２５ｍｌ）にメトキシベンゾフランカルボ キシアルデヒド（５ｇ）を溶解させた溶液に２−メチル−２−ブテンを添加した 。水（１５ｍｌ）にリン酸二水素ナトリウム一水和物（２０．７ｇ）を溶解させ た溶液を添加した後、塩化ナトリウム（１１，０５ｇ）を添加した。得られた不 均一混合物を激しく３０分間攪拌した後、水（１２５ｍｌ）を用いて希釈した。 この混合物のｐＨを２Ｍ塩酸を用いて４に調整した。混合物を酢酸エチルを用い て抽出し（３×２００ｍｌ）、一緒にした有機抽出物を水を用いて洗浄した（２ ×２００ｍｌ）。この有機溶液を約１００ｍｌまで濃縮した後、１０℃まで冷却 した。得られた沈殿物を濾取し、５０℃での真空乾燥処理に付すことによって標 記化合物をベージュ色の固体（ｍｐ２１５〜２１６℃）して４ｇ得た。 上記手順に準拠して下記の化合物を調製した。 中間体５ ２−［１−（２，２−ジメチルプロピル）］−７−メトキシベンゾ フラン−４−カルボン酸 ２−［１−（２，２−ジメチルプロピル）］−７−メトキシベンゾフラン−４ −カルボキサルデヒド（２．１４ｇ）を出発原料として標記化合物を淡黄色固体 （ｍｐ１７３〜１７４℃）として１．８１ｇ得た。 中間体６ ４−アミノ−３−クロロピリジン 濃塩酸（５０ｍｌ）に４−アミノピリジン（４．０ｇ）を溶解させた溶液を過 酸化水素水溶液（１３．５％ｍ／ｖ）を用いて８０〜８５℃で処理した。この溶 液を０℃まで冷却し、３０分後、水酸化ナトリウム水溶液（５０％ｗ／ｖ）を用 いて温度を１５℃以下に維持しながら注意深く処理した。生成した白色固体を濾 取し、風乾させることによって標記化合物を白色固体［ｍｐ６５〜６７℃；Ｒｆ ０．３６（酢酸エチル）］として４．９ｇ得た。 中間体７ ４−Ｎ−（プロピルアミノ）ピリジン ジクロロメタン（５０ｍｌ）に４−アミノピリジン（０．４９９ｇ）とプロピ オンアルデヒド（０．５ｇ）を不活性雰囲気下で加え、周囲温度において１．５ 時間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２．７ｇ）を添加して一 夜放置した。この反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液を用いて洗浄し（２×４ ０ｍｌ）、次いで希塩酸を用いて抽出した（２×４０ｍｌ）。この酸抽出物をペ レット状水酸化ナトリウムを用いて塩基性にした後、ジクロロメタンを用いて抽 出した（２×８０ｍｌ）。一緒にした有機抽出物を無水硫酸マグネシウムを用い て乾燥させ、濾過処理に付した後、真空蒸発処理に付すことによって標記化合物 を油状物［ＴＬＣのＲｆ：０．４９（１０％／メタノール−酢酸エチル）］とし て０．１１ｇ得た。 中間体８ ２−エチル−７−メトキシ−４−Ｎ−（３−カルボエトキシフェニ ル）ベンゾフランカルボキサミド ジクロロメタン（３０ｍｌ）に３−アミノ安息香酸エチル（０．７２ｇ）を溶 解させた溶液に２−エチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボニルクロリ ド（１．０ｇ）を室温で不活性ガス雰囲気下において添加し、反応混合物を室温 で一夜攪拌した。反応混合物を希塩酸水溶液中に注ぎ、次いで酢酸エチルを用い て抽出した（２×５０ｍｌ）。一緒にした有機抽出物を水（５０ｍｌ）およびブ ライン（５０ｍｌ）を用いて順次洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた 後、真空蒸発処理に付すことによって標記化合物を白色固体（ｍｐ１５９〜１６ １℃）として１．３９ｇ得た。 中間体９ ２−エチル−７−メトキシ−４−Ｎ−（４−カルボエトキシフェニ ル）ベンゾフランカルボキサミド 中間体（８）の場合の手順に準拠し、２−エチル−７−メトキシベンゾフラン −４−カルボニルクロリド（１．３ｇ）と４−アミノ安息香酸エチル（１．０ｇ ）を出発原料として標記化合物を白色固体［ＴＬＣのＲｆ：０．１８（２５％酢 酸エチルル−ヘキサン）］として０．７６ｇ得た。 中間体１０ ２−［１−（２，２−ジメチルプロピル）］−７−メトキシベン ゾフラン−４−カルボキサルデヒド オキシ塩化リン（１．６４ｍｌ）を０℃、窒素雰囲気下でＤＭＦ（１ｍｌ）に 攪拌しながら１０分間かけて滴下した。２−［１−（２，２−ジメチルプロピル ）］−７−メトキシベンゾフラン（１．９２ｇ）をＤＭＦ（３．５ｍｌ）に溶解 させた溶液を添加した。淡黄色固体が生成した後、反応混合物を１００℃で２時 間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させて一夜放置した。酢酸ナトリウム３ 水和物の５０％水溶液（２０ｍｌ）を注意深く添加し、得られた混合物をＭＴＢ Ｅを用いて抽出した（３×２５ｍｌ）。一緒にした有機相を水（２×２０ｍｌ） 、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）を用 いて順次洗浄し、次いで硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、真空下で濃縮 させることによって標記化合物を淡褐色油状物［ＴＬＣのＲｆ：０．２５（５％ 酢酸エチル−ヘキサン）］として２．１４ｇ得た。 中間体１１ ２−［１−（２，２−ジメチルプロピル）］−７−メトキシベ ンゾフラン エタノール（２３０ｍｌ）にｏ−バニリン（１０ｇ）を溶解させた溶液に水酸 化ナトリウム（２．８９ｇ）をも４０℃で添加した。１０分後、１−ブロモピナ コロン（９．７ｍｌ）を添加し、得られた混合を６０℃で４時間加熱した後、さ らに４時間加熱還流させた。反応混合物を室温まで冷却した後、真空下で濃縮し た。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）と０．２％水酸化ナトリウム水溶液（１０ ０ｍｌ）に分配させ。水性層を酢酸エチルを用いて抽出し（２×７５ｍｌ）、一 緒にした有機抽出物を水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）を用いて 順次洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、真空蒸発処理に付すことに よって２−［１−（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル）］−７−メトキシ ベンゾフランを褐色油状物として得た。 エチレングリコール（３８ｍｌ）に２−［１−（２，２−ジメチル−１−オキ ソプロピル）］−７−メトキシベンゾフラン（３．０ｇ）を加えた懸濁液にヒド ラジン水和物（３．２ｍｌ）を攪拌下で添加した。反応混合物を６５℃で１時間 加熱した後、還流加熱を１．７５時間おこなうことによって黄色溶液を得た。室 温まで冷却した後、水（５０ｍｌ）を添加し、混合物をジクロロメタンを用いて 抽出した（３×５０ｍｌ）。一緒にした有機抽出物を２Ｍ塩酸水溶液（１５ｍｌ ）、水（３×２０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）を用いて順次洗浄した後、 硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、次いで真空蒸発処理に付した。残渣をシリ カ上でのカラムクロマトグラフィー（溶離液：５％酢酸エチル−ヘキサン）によ って精製することによって標記化合物を無色油状物［ＴＬＣのＲｆ：０．３５（ ５％酢酸エチル−ヘキサン）］として１．９２ｇ得た。 中間体１２ ２−エチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボニルクロリ ド 乾燥トルエン（１００ｍｌ）中において２−エチル−７−メトキシベンゾフラ ン−４−カルボン酸（４．０５ｇ）を塩化チオニル（１４ｍｌ）と共に窒素雰囲 気下において９０℃で２時間加熱した。反応溶液を真空下での蒸発乾燥処理に付 した後、乾燥トルエンとの共沸処理に付すことによって（２×５０ｍｌ）、標記 化合物を灰色がかった白色固体として４．４ｇ得た。 ｍｐ：１００〜１０２℃中間体１３ メチル７−メトキシベンゾフラン−２−カルボキシレート ７−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸（１０ｇ）とメタノール（１１０ ｍｌ）を窒素雰囲気下で混合し、０℃まで冷却した。この溶液に塩化アセチル（ １１ｍｌ）を添加し、攪拌を１８時間おこなった。反応液から溶剤を除去するこ とによって標記化合物を灰色がかった白色結晶性固体として１０．７ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．９４（メタノール１０％含有ジクロロメタン） 中間体１４ メチル４−ホルミル−７−メトキシベンゾフラン−２−カルボキ シレート ジクロロメタン（１４ｍｌ）に中間体１３（１ｇ）を加えた懸濁液（０℃）に 四塩化チタン（ジクロロメタンを溶媒とする１Ｍ溶液；５．３ｍｌ）を添加し、 次いでジクロロメタン（３ｍｌ）にジクロロメチルメチルエーテル（０．４４ｍ ｌ）を加えた溶液を添加した。反応溶液を室温までゆっくりと加温した後、３５ ℃で１８時間加熱した。冷却後、反応混合物を氷水中に注ぎ、水性相をジクロロ メタンで抽出した。一緒にした有機相を水洗し、乾燥後に濃縮処理に付すことに よって標記化合物を薄茶色の固体として０．９７ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．８６（メタノール１０％含有ジクロロメタン） 中間体１５ メチル４−カルボニル−７−メトキシベンゾフラン−２−カルボ キシレート ｔ−ブタノール（１１５ｍｌ）に中間体１４（０．９７ｇ）を加えた懸濁液に ２−メチル−２−ブテン（３ｍｌ）を添加した後、水（２８ｍｌ）にリン酸ナト リウム（５．７ｇ）を加えた溶液および水（２８ｍｌ）に塩化ナトリウム（３． ７４ｇ）を加えた溶液を添加した。攪拌を４時間おこなった後、反応溶液を濃縮 し、次いで酢酸エチルと塩酸１０％水溶液に分配させた。有機相を乾燥させた後 、濃縮処理に付すことによって生成したベージュ色固体をエーテルと共にすり砕 くことによって標記化合物と淡黄色固体として０．６２ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．６４（メタノール１０％含有ジクロロメタン） 中間体１６ ７−メトキシ−２−メトキシカルボニルベンゾフラン−４−カル ボニルクロリド 乾燥トルエン中において中間体１５（０．６２ｇ）を窒素雰囲気下において塩 化チオニル（２ｍｌ）と共に９０℃で２時間加熱した。反応溶液を真空下での蒸 発乾燥処理に付した後、乾燥トルエンを用いる共沸処理に付すことによって標記 化合物を淡褐色固体として０．５１ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．０（メタノール１０％含有ジクロロメタン） 中間体１７ ２−（１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）イミノエチル− ７−メトキシ−４−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イ ル）］ベンゾフランカルボキサミド トルエン（５０ｍｌ）に２−アセチル−７−メトキシ−４−［Ｎ−（３，５− ジクロロピリド−４−イル）］ベンゾフランカルボキサミド（０．５ｇ）を加え た溶液にＯ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）ヒドロキシルアミン（０．３９ｇ） を添加した。反応混合物を窒素雰囲気中、ディーン・スターク条件で３日間加熱 した後、室温で２日間攪拌した。反応混合物を濃縮乾燥させて得られた粗製物を シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー処理（溶離液：酢酸エチル５０％含 有ヘキサン）に付すことによって標記化合物を白色固体として０．２２ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．５３（酢酸エチル５０％含有ヘキサン） 中間体１８ ２−［（ピリジン−４−イル）カルボニル］−７−メトキシベン ゾフラン−４−カルボニルクロリド塩酸塩 中間体１の場合と同様にして標記化合物を調製した。 中間体１９ ７−メトキシ−２−［（ピリジン−４−イル）カルボニル］ベン ゾフラン−４−カルボン酸 Ｐａｒｒ加圧反応容器内において２−［（ピリジン−４−イル）カルボニル］ −４−ブロモ−７−メトキシベンゾフラン（３．３ｇ）、トリフェニルホスフィ ン（１ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０ ．４７ｇ）、トリエチルアミン（１４ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ ）およびＨ₂Ｏ（５７ｍｌ）を混合した。反応容器内を一酸化炭素でパージした 後、一酸化炭素を１８０ｐｓｉまで導入し、８０℃において攪拌下で３日間加熱 した。冷却して減圧した後、テトラヒドロフランを真空下で除去した。残存する 水性混合物を１ＮのＮａＯＨ溶液（２５０ｍｌ）を用いて塩基性にし（ｐＨ１４ ）、酢酸エチルを用いて洗浄した。水性層を氷浴で冷却しながら酢酸を用いて酸 性にし た（ｐＨ５）。生成した沈殿物を濾取して乾燥させることによって標記化合物を ベージュ色固体として２．９７ｇ得た。 マススペクトル：［Ｍ＋Ｈ］ 中間体２０ ７−メトキシ−２−（２−チアゾロカルボニル）ベンゾフラン− ４−カルボン酸 中間体１９の場合に準拠して標記化合物をクリーム色固体として６２５ｍｇ得 た。 マススペクトル：［Ｍ＋Ｈ］ 中間体２１ ４−ブロモ−７−メトキシ−２−［（ピリジン−４−イル）カル ボニル］ベンゾフラン ２−［（ピリジン−４−イル）カルボニル］−７−メトキシベンゾフラン（０ ．１ｇ）とメタノール（７ｍｌ）の混合物に窒素雰囲気下、−７８℃において臭 素（０．０２ｍｌ）を滴下した。反応混合物を２．５時間かけて室温まで温めた 。反応混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）を用いて希釈し、メタ重亜硫酸ナトリウ ム５％溶液を用いて洗浄し（２×２０ｍｌ）、さらに重炭酸ナトリウム飽和溶液 （４０ｍｌ）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ₄を用いて乾燥させた後、濃縮乾燥処理 に付すことによって標記化合物と出発原料の２：１の混合物（ｎｍｒによって決 定した）を淡黄色の固体として０．０５ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．６５（メタノール１０％含有酢酸エチル） 中間体２２ ４−ブロモ−７−メトキシ−２−（２−チアゾロカルボニル）ベ ンゾフラン メタノール（１６０ｍｌ）に７−メトキシ−２−（２−チアゾロカルボニル） ベンゾフラン（３．０９ｇ）を加えた溶液を窒素雰囲気下で攪拌しながら０℃ま で冷却した後、臭素（０．６１ｍｌ）を滴下した。次いで、室温で１８時間攪拌 した後、溶剤を真空下で除去した。残渣を５Ｎの水酸化カリウム溶液（６０ｍｌ ）／メタ重亜硫酸ナトリウム５％溶液（２００ｍｌ）および酢酸エチル（１００ ｍｌ）に分配させた。水性相を酢酸エチルで抽出し（３×６０ｍｌ）、硫酸マグ ネシウムを用いて乾燥させた後、真空下での濃縮処理に付すことによって標記化 合物をベージュ色固体として２．８３ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．５５（酢酸エチル５０％含有ヘキサン） 中間体２３ ７−メトキシ−２−［（ピリジン−４−イル）カルボニル］ベン ゾフラン ４−（ブロモアセチル）ピリジンヒドロブロミド（５ｇ）とｏ−バニリン（２ ．１１ｇ）を中間体１１の場合に準拠して反応させることによって標記化合物を 黄色固体として０．９５ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．５３（酢酸エチル） 中間体２４ ７−メトキシ−２−（２−チアゾロカルボニル）ベンゾフラン エタノール（７０ｍｌ）にｏ−バニリン（２．９５ｇ）を加えた溶液に水酸化 ナトリウム（１．７ｇ）を攪拌下、５５℃において添加した後、攪拌を１０分間 続行した。次いで２−ブロモアセチルチアゾールヒドロブロミド（５．５７ｇ） を分割して添加し、加熱を５時間おこなった。反応溶液を冷却後に真空下で濃縮 させ、残渣を水（２００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）に分配させ、酢酸エ チルを用いて抽出し（３×７０ｍｌ）、一緒にした有機相を硫酸マグネシウムを 用いて乾燥させ、次いで真空下での濃縮処理に付すことによって生じた褐色固体 をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー処理（溶離液：酢酸エチル５０％ 含有ヘキサン）に付すことによって標記化合物をオレンジ色針状晶として３．０ ９ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．５５（酢酸エチル５０％含有ヘキサン） 中間体２５ ４−（ブロモアセチル）ピリジンヒドロブロミド ４−アセチルピリジン（１０ｇ）を４８％ＨＢｒ溶液（１８ｍｌ）と混合し、 ７０℃まで加熱した。４８％ＨＢｒ溶液（５ｍｌ）に溶解させた臭素（４．７ｍ ｌ）を滴下し、加熱を２．５時間続行した。生成した沈殿物を濾取し、メタノー ルとヘキサンの１：１混合溶剤（２０ｍｌ）を用いて洗浄した後、乾燥させるこ とによって生成物と出発原料の１：１混合物（ｎｍｒで決定した）がクリーム色 固体として１９．５ｇ得られた。 ｍｐ：１７０〜１７２℃ 中間体２６ ２−ブロモアセチルチアゾールヒドロブロミド 中間体２５の調製手順に準拠して標記化合物を淡黄色固体として５．５７ｇ得 た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）、δ５．００（２Ｈ、ＣＨ₂）、８．２（１Ｈ 、芳香族）、８．４（１Ｈ、芳香族） 中間体２７ ４−ニトロフェニル７−メトキシ−２−（２−チアゾロカルボニ ル）−ベンゾフラン−４−カルボキシレート ジクロロメタン（４０ｍｌ）に７−メトキシ−２−（２−チアゾロカルボニル ）ベンゾフラン−４−カルボン酸（６２５ｍｇ）を加えた溶液に攪拌下において １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリ ド（５９３ｍｇ）、４−ニトロフェノール（４３０ｍｇ）および４−ジメチルア ミノピリジン（触媒量）を添加した。攪拌を２０時間続行し、沈殿物を濾取し、 ジクロロメタンを用いて洗浄し、真空下で乾燥させることによって標記化合物を 白色固体として７２０ｍｇ得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、δ４．２（３Ｈ、ＯＣＨ₃）、７．１（１Ｈ）芳 香族）、７．６（２Ｈ、芳香族）、７．８（１Ｈ、芳香族）、８．２（１Ｈ、芳 香族）、８．３（１Ｈ、芳香族）、８．５（２Ｈ、芳香族）、９．２（１Ｈ、芳 香族） 中間体２８ ４−ニトロフェニル２−エチル−７−メトキシベンゾフラン−４ −カルボキシレート 中間体２７の調製手順に準拠して標記化合物を白色固体として１．２６ｇ得た 。 ＴＬＣのＲｆ：０．３（酢酸エチル５０％含有ヘキサン） 中間体２９ ｔ−ブチル２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カル ボキシレート ジクロロメタン（４ｍｌ）に２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４− カルボン酸（１００ｍｌ）を窒素雰囲気下において室温で攪拌した。ｔ−ブチル −２，２，２−トリクロロアセチミデート（０．１６ｍｌ）を添加した後、三フ ッ化ホウ素エーテレート（０．０１２ｍｌ）を添加し、得られた混合物を室温で ２時間攪拌した。重炭酸ナトリウム飽和溶液（１ｍｌ）の添加によって反応を停 止させた。反応混合物をジクロロメタンを用いて抽出し（３×１０ｍｌ）、一緒 にした有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、溶剤を真空下で除去した 後、フラッシュクロマトグラフィーによる精製処理（溶離液：ジクロロメタン） に付すことによって標記化合物を白色固体として１３０ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．２５（ジクロロメタン）中間体３０ （Ｚ）−ｔ−ブチル２−（１−メトキシイミノエチル）−７−メ トキシベンゾフラン−４−カルボキシレート （Ｚ）−ｔ−ブチル２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボキ シレート（０．５４ｇ）、メトキシルアミン（０．３１ｇ）、ピリジン（０．４ ６ｍｌ）およびトルエン（５０ｍｌ）から成る混合物をディーン・スターク条件 下で一夜還流させた。反応混合物を冷却し、トルエンを真空下で除去した。残渣 を酢酸エチル（１００ｍｌ）を用いて抽出し、水（５０ｍｌ）およびブライン（ ５０ｍｌ）を用いて順次洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、溶剤を真 空下で除去した後、フラッシュクロマトグラフィーを用いる精製処理（溶離液： ジクロロメタン）に付すことによって標記化合物を無色油状物として得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．５２（ジクロロメタン） 中間体３１ （Ｚ）−２−（１−メトキシイミノエチル）−７−メトキシベン ゾフラン−４−カルボン酸 ジクロロメタン（５ｍｌ）に（Ｚ）−ｔ−ブチル２−（１−メトキシイミノエ チル）−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボキシレート（１００ｍｇ）とト リフルオロ酢酸（０．０５ｍｌ）を加えた溶液を室温で４時間攪拌した。さらに トリフルオロ酢酸（０．１ｍｌ）を添加後、攪拌を一夜続行した。溶剤を真空下 で除去し、残渣をトルエン（２×５ｍｌ）およびジクロロメタン（２×５ｍｌ） で処理して過剰のトリフルオロ酢酸を除去した後、真空下での蒸発処理に付すこ とによって標記化合物を白色固体として７２ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．２２（ジクロロメタン） ｍｐ：２３３〜２３４℃ 中間体３２ （Ｚ）−４−ニトロフェニル２−（１−メトキシイミノエチル） −７−メトキシベンゾフラン−４−カルボキシレート ジクロロメタン（２０ｍｌ）に（Ｚ）−２−（１−メトキシイミノエチル）− ７−メトキシベンゾフラン−４−カルボン酸（７０ｍｇ）、４−ニトロフェノー ル（４１ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ ミドヒドロクロリド（５６ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（触媒量） を加えた溶液に窒素雰囲気下において室温で６０時間攪拌した。反応混合物をジ クロロメタン（２０ｍｌ）を用いて希釈し、水洗し（３×２０ｍｌ）、硫酸マグ ネシウムを用いて乾燥させた後、真空下での濃縮乾燥処理に付すことによって得 られた淡黄色固体をフラッシュクロマトグラフィーによる精製処理（溶離液：ジ クロロメタン）に付すことによって標記化合物を白色固体として５３ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．４２（ジクロロメタン） ｍｐ：１９５〜１９６℃ 実施例１ ２−アセチル−７−メトキシ−４−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリ ド−４−イル）］ベンゾフランカルボキサミド（方法Ａ） 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に４−アミノ−３，５−ジクロ ロピリジン（０．０８ｇ）を加えた溶液に窒素雰囲気下において室温で水素化ナ トリウム（０．０３ｇ）を添加した。この混合物を攪拌下において６０℃で１時 間加熱した後、２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボン酸（０ ．１２ｇ）から調製した２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボ ニルクロリドを添加し、次いで無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）を 用いて洗浄した。得られた褐色混合物を６０℃で４時間加熱し、冷却後、水（１ ００ｍｌ）の中に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した（２×５０ｍｌ）。抽出有 機相を水（５０ｍｌ）および飽和ブライン（５０ｍｌ）を用いて順次洗浄し、硫 酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過処理に付した。濾液を真空下での蒸発処 理に付して得られた粗製物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによる精製 処理（溶離液：酢酸エチル２０〜８０％含有ヘキサン）に付すことによって標記 化合物を白色固体として０．０４ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．２０（酢酸エチル５０％含有ヘキサン） ｍｐ：２５２〜２５４℃ 実施例２ ２−エチル−７−メトキシ−４−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリド −４−イル）］ベンゾフランカルボキサミド（方法Ｂ） 乾燥トルエン（５０ｍｌ）に２−エチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カ ルボン酸（３００ｍｇ）を加えた懸濁液を不活性雰囲気下において塩化チオニル （２ｍｌ）を用いて処理した後、加熱還流を２時間おこなった。冷却した反応混 合物を真空下での蒸発処理に付し、残渣を乾燥トルエンとの共沸処理（２×１０ ｍｌ）に付すことによって白色固体として酸クロリドを３２５ｍｇ得た。不活性 雰囲気下において乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に４−アミノ −３，５−ジクロロピリジン（２３０ｍｇ）を加え、これをナトリウムビス（ト リメチルシリル）アミン（１．５ｍｌ；テトラヒドロフランを溶媒とする１．０ Ｍ溶液）を用いて周囲温度で３０分間処理した。この混合物に上記の酸クロリド （３２５ｍｇ）を添加して５０℃で３時間加熱した後、一夜放冷した。反応混合 物を真空下での蒸発処理に付した後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ） を添加し、次いでジクロロメタンを用いて抽出した（２×５０ｍｌ）。抽出物を 硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過処理に付し、次いで濾液を真空下での 蒸発処理に付した後、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーによる精製処理（ 溶離液：酢酸エチル５０％含有ヘキサン）に付すことによって標記化合物を白色 固体として２１０ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．１５（酢酸エチル２５％含有ヘキサン） ｍｐ：１９９〜２００℃ 実施例３ ２−アセチル−７−メトキシ−４−［Ｎ−（ピリド−４−イル）］ ベンゾフランカルボキサミド（方法Ｃ） 窒素雰囲気下において、無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）に２−アセチル−７ −メトキシベンゾフラン−４−カルボニルクロリド（１６４ｍｇ）を０℃で加え た溶液を４−アミノピリジン（０．０７ｇ）、トリエチルアミン（０．１２ｇ） および４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ）を用いて０℃で処理した。この溶 液を室温まで温めて一夜攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（ １０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）および飽和ブライン（１０ｍｌ）を用いて順次洗浄 し，硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、濾過処理に付し、濾液を真空下で の蒸発処理に付して得られた残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによ る精製処理（溶離液：メタノール５％含有ジクロロメタン）に付すことによって 標記化合物を淡黄色固体として８５ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．２７（メタノール５％含有ジクロロメタン） ｍｐ：２４７〜２４８℃（分解） 実施例４ ２−アセチル−７−メトキシ−４−［Ｎ−（ピリド−４−イル）− Ｎ−プロピル］ベンゾフランカルボキサミド 方法Ｃに準拠し、４−［Ｎ−（プロピルアミノ）］ピリジン（０．０８ｇ）を ２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボニルクロリド（０．１５ ｇ）で処理することによって淡黄色泡状物として１２９ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．５７（メタノール５％含有ジクロロメタン） ＩＲ（フィルム）：１２９２、１５８７、１６４７、１６８５ｃｍ^-1 実施例５ ２−アセチル−７−メトキシ−４−［Ｎ−（２−クロロフェニ ル）］ベンゾフランカルボキサミド 方法Ｃに準拠し、２−クロロアニリン（０．４２ｍｌ）を２−アセチル−７− メトキシベンゾフラン−４−カルボニルクロリド（１ｇ）で処理して得られた生 成物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによる精製処理（溶離液：酢酸エ チル５０％含有ヘキサン）に付すことによって標記化合物を固体として１３７ｍ ｇ得た。 ｍｐ：１７９〜１８１℃ 実施例６ ２−アセチル−７−メトキシ−４−［Ｎ−（２，６−ジメチルフェ ニル）］ベンゾフランカルボキサミド 方法Ｃに準拠し、２，６−ジメチルアニリン（０．４９ｍｌ）を２−アセチル −７−メトキシベンゾフラン−４−カルボニルクロリド（１ｇ）で処理して得ら れた生成物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによる精製処理（溶離液： 酢酸エチル５０％含有ヘキサン）に付すことによって標記化合物を固体として２ ５５ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．２３（酢酸エチル５０％含有ヘキサン） ｍｐ：２２５〜２２６℃ 実施例７ ２−アセチル−７−メトキシ−４−［Ｎ−（４−メトキシフェニ ル）］ベンゾフランカルボキサミド 方法Ｃに準拠し、４−メトキシアニリン（５６７ｍｇ）を２−アセチル−７− メトキシベンゾフラン−４−カルボニルクロリド（１．１９ｇ）で処理して得ら れた生成物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによる精製処理（溶離液： 酢酸エチル５０％含有ヘキサン）に付すことによって標記化合物を黄色固体とし て１０３ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．２６（酢酸エチル５０％含有ヘプタン） 実施例８ ２−アセチル−７−メトキシ−４−［Ｎ−（３−ブロモ−５−メチ ルピリド−２−イル）］ベンゾフランカルボキサミド（方法Ｄ） 乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に２−アミノ−３−ブロモ−５−メチル ピリジン（０．６４ｇ）を加え、これを不活性雰囲気下において水素化ナトリウ ム（０．１５ｇ；６０％油性分散液）を用いて周囲温度で１５分間処理した。乾 燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン −４−カルボニルクロリド（０．８６ｇ）を加えた溶液を添加し、一夜攪拌した 後、真空下での蒸発処理に付した。残渣に重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ） を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍｌ）。抽出物を硫酸 マグネシウムを用いて乾燥させた後、濾過処理に付し、濾液を真空下での蒸発処 理に付した。粗製残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによる精製処理 （溶離液：酢酸エチル５０％含有ヘキサン）に付すことによって標記化合物を淡 黄色粉末として９５ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．５（酢酸エチル５０％含有ヘキサン） 実施例９ ２−アセチル−７−メトキシ−４−［Ｎ−（３−メチルフェニ ル）］ベンゾフランカルボキサミド 方法Ｃに準拠し、ｍ−トルイジン（０．４２ｍｌ）を２−アセチル−７−メト キシベンゾフラン−４−カルボニルクロリド（１ｇ）で処理して得られた生成物 をシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによる精製処理（溶離液：酢酸エチル ５０％含有ヘキサン）に付すことによって標記化合物を黄色固体として２００ｍ ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．５（酢酸エチル５０％含有ヘキサン） ｍｐ：１９３〜１９５℃ 実施例１０ ２−アセチル−７−メトキシ−４−［Ｎ−（３，５−ジクロロピ リド−２−イル）］ベンゾフランカルボキサミド 方法Ｄに準拠し、２−アミノ−３，５−ジクロロピリジン（０．７５８ｇ）を ２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボニルクロリド（１．１７ ｇ）で処理（補助溶剤としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用した）して得 られた生成物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによる精製処理（溶離液 ：メタノール３％含有ジクロロメタン）に付すことによって標記化合物を黄色固 体として１３ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．５（酢酸エチル５０％含有ヘキサン） 実施例１１ ２−アセチル−７−メトキシ−４−［Ｎ−（２−メチルフェニ ル）］ベンゾフランカルボキサミド 方法Ｃに準拠し、２−メチルアニリン（０．２１ｍｌ）を２−アセチル−７− メトキシベンゾフラン−４−カルボニルクロリド（０．５ｇ）で処理して得られ た生成物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによる精製処理（溶離液：酢 酸エチル５０％含有ヘキサン）に付すことによって標記化合物を黄色固体として １２８ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．２４（酢酸エチル５０％含有ヘキサン） ｍｐ：１７４〜１７５℃ 実施例１２ ２−アセチル−７−メトキシ−４−［Ｎ−（４−メトキシ−２− メチルフェニル）］ベンゾフランカルボキサミド 方法Ｃに準拠し、４−メトキシ−２−メチルアニリン（０．５６ｍｌ）を２− アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボニルクロリド（１．０ｇ）で 処理して得られた生成物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによる精製処 理（溶離液：酢酸エチル５０％含有ヘキサン）に付すことによって標記化合物を 黄色固体として２３５ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．２５（酢酸エチル５０％含有ヘキサン） ｍｐ：２１７〜２１８℃ 実施例１３ ２−アセチル−７−メトキシ−４−［Ｎ−（ピリミジン−４−イ ル）］ベンゾフランカルボキサミド 方法Ｃに準拠し、４−アミノピリジン（０．３７６ｇ）を２−アセチル−７− メトキシベンゾフラン−４−カルボニルクロリド（１ｇ）で処理して得られた生 成物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによる精製処理（メタノール０〜 １０％含有する酢酸エチルを用いる傾斜溶離）に付すことによって標記化合物を 黄色固体として０．１４ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．４９（メタノール１０％含有酢酸エチル） ｍｐ：２１２〜２１４℃ 実施例１４ ２−アセチル−７−メトキシ−４−［Ｎ−（２−トリフルオロメ チルフェニル）］ベンゾフランカルボキサミド 方法Ｄに準拠し、２−アミノヘンゾトリフルオリド（０．５ｍｌ）を２−アセ チル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボニルクロリド（１．０ｇ）で処理 して得られた生成物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによる精製処理（ 溶離液：酢酸エチル５０％含有ヘキサン）に付すことによって標記化合物を黄色 固体として０．１２ｇ得た。 ｍｐ：１６４〜１６６℃ 実施例１５ ２−アセチル−７−メトキシ−４−［Ｎ−（３−クロロピリド− ４-イル）］ベンゾフランカルボキサミド 最初のアニオン生成反応を１５−クラウン−５（０．９０ｇ）を用いて周囲温 度でおこなった以外は方法Aに準拠し、４−アミノ−３−クロロピリジン（０． ２６ｇ）を２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボニルクロリド （０．５ｇ）で処理して得られた生成物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィ ーによる精製処理（溶離液：メタノール５％含有ジクロロメタン）に付すことに よって標記化合物を灰色がかった白色固体として０．０８g得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．６５（メタノール５％含有ジクロロメタン） ｍｐ：１９７〜２００℃ 実施例１６ ２−アセチル−７−メトキシ−４−［Ｎ−（２−トリフルオロメ トキシフェニル）］ベンゾフランカルボキサミド 方法Ｃに準拠し、２−トリフルオロメトキシアニリン（０．４９ｇ）を２−ア セチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボニルクロリド（０．７ｇ）で処 理して得られた生成物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによる精製処理 （溶離液：酢酸エチル５０％含有ヘキサン）に付すことによって標記化合物を黄 色固体として０．０６５g得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．４９（酢酸エチル５０％含有ヘキサン） ｍｐ：１６３〜１６５℃ 実施例１７ ２−アセチル−７−メトキシ−４−［Ｎ−（２−エチルフェニ ル）］ベンゾフランカルボキサミド 方法Ｃに準拠し、２−エチルアニリン（０．４８ｇ）を２−アセチル−７−メ トキシベンゾフラン−４−カルボニルクロリド（１．０ｇ）で処理して得られた 生成物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによる精製処理（溶離液：酢酸 エチル２５％含有ヘキサン）に付すことによって標記化合物を灰色がかった白色 固体として３１０ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．１３（酢酸エチル２５％含有ヘキサン） ｍｐ：１７４〜１７５℃ 実施例１８ ２−アセチル−７−メトキシ−４−［Ｎ−（３−メチルピリド− ３−イル）］ベンゾフランカルボキサミド 方法Ｃに準拠し、２−アミノ−３−ピコリン（０．３２ｍｌ）を２−アセチル −７−メトキシベンゾフラン−４−カルボニルクロリド（０．７３ｇ）で処理し て得られた生成物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによる精製処理（溶 離液：メタノール５％含有ジクロロメタン）に付すことによって標記化合物を黄 色固体として０．１２ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．４０（メタノール５％含有ジクロロメタン） 実施例１９ ２−エチル−７−メトキシ−４−［Ｎ−（２−クロロピリド−３ −イル）］ベンゾフランカルボキサミド アニオン生成反応を周囲温度で１．５時間おこなう以外は方法Ａに準拠し、２ −アミノ−２−クロロピリジン（０．８８ｇ）を２−エチル−７−メトキシベン ゾフラン−４−カルボニルクロリド（１．８ｇ）で処理して得られた生成物をシ リカ上でのカラムクロマトグラフィーによる精製処理（溶離液：熱酢酸エチル） に付すことによって標記化合物をベージュ色固体として０．５３ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．３５（酢酸エチル５０％含有ヘキサン） ｍｐ：１２４〜１２５℃ 実施例２０ ２−アセチル−７−メトキシ−４−［Ｎ−（２−メトキシフェニ ル）］ベンゾフランカルボキサミド 方法Ｃに準拠し、ｏ−オニシジン（０．４９ｇ）を２−アセチル−７−メトキ シベンゾフラン−４−カルボニルクロリド（１ｇ）で処理して得られた生成物を シリカ上でのカラムクロマトグラフィーによる精製処理（溶離液：酢酸エチル３ ０％含有ヘキサン）に付すことによって標記化合物を黄色固体として１６０ｍｇ 得た。 実施例２１ ２−アセチル−７−メトキシ−４−［Ｎ−（２−クロロピリド− ３−イル）］ベンゾフランカルボキサミド 方法Ｄに準拠し、３−アミノ−２−クロロピリジン（５０９ｍｇ）を２−アセ チル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボニルクロリド（１．０ｇ）で処理 して得られた生成物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによる精製処理（ 溶離液：酢酸エチル２５％含有ヘキサン）に付すことによって標記化合物を２０ ５ｍg得た。 実施例２２ ２−アセチル−７−メトキシ−４−［Ｎ−（２−クロロ−６−メ チルフェニル）］ベンゾフランカルボキサミド 方法Ｃに準拠し、２−クロロ−６−メチルアニリン（０．５６ｇ）を２−アセ チル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボニルクロリド（１ｇ）で処理して 得られた生成物をジクロロメタンから再結晶させることによって標記化合物を褐 色固体として１６０ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．４（メタノール５％含有ジクロロメタン） 実施例２３ ２−（１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−４−［Ｎ−（３ ，５−ジクロロピリド−４−イル）］ベンゾフランカルボキサミ ド 乾燥メタノール（２０ｍｌ）に２−アセチル-７−メトキシ−４−［Ｎ−（３ ，５−ジクロロピリド−４−イル）ベンゾフランカルボキサミド（０．５０ｇ） を加えた懸濁液をホウ水素化ナトリウム（１９６ｍｇ）を用いて周囲温度で処理 し（外部からの氷冷却をわずかに必要とした）、一夜攪拌した。反応混合物を水 中へ注いだ後、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出物を真空下での蒸発処理に付 し て得られた固体をカラムクロマトグラフィーによる精製処理（溶離液：メタノー ル５％含有ジクロロメタン）に付すことによって標記化合物を白色固体として４ ００ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．５２（酢酸エチル８０％含有ヘプタン） ｍｐ：２２９〜２３１℃ 実施例２４ ２−［３−（ピリド−３−イル）−１−オキソプロピル］−７− メトキシ−４−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）］ ベンゾフランカルボキサミド 不活性雰囲気下において、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に２ −アセチル−７−メトキシ−４−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル） ベンゾフランカルボキサミド（０４０ｇ）を加えた溶液を−１０℃まで冷却し、 水素化ナトリウム（６０％油性分散液；０．１１ｇ）を３０分間かけて添加した 。−１０℃で１時間保持し、３−ピコリルクロリド塩酸塩（０．２０ｇ）を添加 し、混合物をさらに２時間攪拌した後、室温で一夜放置した。反応混合物を水中 に注いだ後、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出物を水および飽和ブラインを用 いて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、濾過処理に付し 、濾液を真空下での蒸発処理に付した。残渣をカラムクロマトグラフィー（メタ ノールを３〜１０％含有するジクロロメタンを用いる傾斜溶離）による精製処理 に付した後、ジエチルエーテルと共にすり砕くことによって標記化合物をベージ ュ色粉末として１５．５ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．２７（メタノール１０％含有ジクロロメタン） 実施例２５ ２−（１−ベンジルオキシイミノ）エチル−７−メトキシ−４− ［Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル］ベンゾフランカル ボキサミド 不活性雰囲気下において、２−アセチル−７−メトキシ−４−［Ｎ−（３，５ −ジクロロピリド−４−イル）］ベンゾフランカルボキサミド（１００ｍｇ）を 乾燥トルエン（４０ｍｌ）中において乾燥ピリジン（６４μｌ）とＯ−ベンジル ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１２６ｍｇ）と共にディーン・スターク条 件下で２時間還流させた。反応混合物を冷却後、一夜攪拌した。メタノールとア セトンの添加によって生成した沈殿物を濾取することによって標記化合物を固体 として２６ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．４５（酢酸エチル５０％含有ヘキサン） 実施例２６ ２−エチル−７−メトキシ−４−［Ｎ−（３−カルボシキフェニ ル）］ベンゾフランカルボキサミド ＴＨＦ（２５ｍｌ）に２−エチル−７−メトキシ−４−［Ｎ−（３−カルボエ トキシフェニル）］ベンゾフランカルボキサミド（０．７８ｇ）を加えた溶液を 、水（２５ｍｌ）に水酸化リチウム二水和物（０．１８ｇ）を加えた溶液を用い て処理し、この反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し た後、水（１００ｍｌ）を用いて希釈し、希塩酸で酸性化した。得られた白色沈 殿物を捕集して水洗し、真空下で乾燥させることによって標記化合物を白色固体 として０．６８ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：Ｏ．３５（メタノール５％含有ジクロロメタン） ｍｐ：２６５〜２６７℃ 実施例２７ ２−エチル−７−メトキシ−４−［Ｎ−（４−カルボキシフェニ ル）］ベンゾフランカルボキサミド 実施例２６の手順に準拠し、２−エチル−７−メトキシ−４−［Ｎ−（４−カ ルボエトキシフェニル）］ベンゾフランカルボキサミド（０．６７ｇ）を出発物 質として標記化合物を白色固体として０．５９ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．４（メタノール５％含有ジクロロメタン） ｍｐ：２７９〜２８０℃ 実施例２８ ２−［１−（２，２−ジメチルプロピル）］−７−メトキシ−４ −［Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）］ベンゾフラン カルボキサミド トルエン（１０ｍｌ）に２−［１−（２，２−ジメチルプロピル）］−７−メ トキシベンゾフランカルボン酸（０．５９ｇ）を加えた懸濁液に塩化チオニル（ １．６５ｍｌ）を添加し、この混合物を３時間加熱還流させた後、室温で一夜攪 拌下し、次いで真空下での濃縮処理に付した。残渣をトルエンとの共沸処理に数 回付すことによって２−［１−（２，２−ジメチルプロピル）］−７−メトキ シベンゾフラン−４−カルボニルクロリド（０．６３ｇ）を得た。窒素雰囲気下 において、乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）に４−アミノ−３，５−ジクロロアミノピリジ ン（０．７４ｇ）を加えた溶液にナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦを 溶媒とする１Ｍ溶液；４．５ｍｌ）を室温で添加した。この混合物を室温で０． ５時間攪拌した後、５０℃まで加温した。次いでＤＭＦに２−［１−（２，２− ジメチルプロピル）］−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボニルクロリド（ ０．６３ｇ）を加えた溶液を添加し、攪拌を３時間おこなった後、室温でさらに １６時間攪拌した。反応混合物に水を添加して得られた沈殿物を捕集し、真空下 で乾燥させた後、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーによる精製処理（溶離 液：酢酸エチル２５％含有ヘキサン）に付すことによって標記化合物を淡黄色固 体として０．２９ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．４（酢酸エチル５０％含有ヘキサン） ｍｐ：１６４〜１６５℃ 実施例２９ ２−（１−メトキシイミノエチル）−７−メトキシベンゾフラン −４−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）］カルボキ サミド 乾燥トルエン（４０ｍｌ）に２−アセチル−７−メトキシ−４−［Ｎ−（３， ５−ジクロロピリド−４−イル）ベンゾフランカルボキサミド（０．０７ｇ）を 加えた溶液にビリジン（０．０９ｍｌ）およびメトキシルアミンヒドロクロリド （００５６ｇ）を添加し、この混合物をディーン・スターク条件下で２４時間加 熱した。反応混合物を溶剤蒸発処理に付した後、シリカ上でのフラッシュクロマ トグラフィーによる精製処理（溶離液：メタノール５％含有ジクロロメタン）に 付し、次いで分取ＴＬＣ（メタノール５％含有ジクロロメタン）に付すことによ って標記化合物を白色固体として０．０３ｇ得た。この生成物はｎｍｒ分析によ ればＥ異性体とＺ異性体の混合物であった。 ＴＬＣのＲｆ：０．２７〜０．３４（酢酸エチル５０％含有ヘキサン） 実施例３０ Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−２−カルボキシ− ７−メトキシベンゾフラン−４−カルボキサミド 実施例１９の手順に準拠し、４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン（０．３ １g）を７−メトキシ−２−メトキシカルボニルベンゾフラン−４−カルボニル クロリドを用いて処理して得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィーによ る精製処理（溶離液：メタノール１０％含有ジクロロメタン）に付すことによっ て標記化合物を淡黄色固体として０．１５ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．１（メタノール１０％含有ジクロロメタン） ｍｐ：３５０℃＜ 実施例３１ ２−エチル−７−メトキシ−４−［Ｎ−（２，５−ジメチルピリ ド−４−イル）］ベンゾフランカルボキサミド 実施例１９の手順に準拠し、４−アミノ−２，５−ジメチルピリジン（０．３ ｇ）を２−エチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボキシクロリド（０． ５９ｇ）で処理して得られた生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィ ーによる精製処理（溶離液：メタノール１０％含有ジクロロメタン）に付した後 、ヘキサンと共にすり砕くことによって標記化合物を灰色がかった白色固体とし て０．１１ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．３３（メタノール１０％含有ジクロロメタン） ｍｐ：１６４〜１６５℃ 実施例３２ Ｎ−（５−クロロピリミジン−４−イル）−２−エチル−７−メ トキシベンゾフラン−４−カルボキサミド 方法Ｂに準拠し、４−アミノ−５−クロロピリミジン（０．２５ｇ）を２−エ チル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボニルクロリド（０．４６ｇ）で処 理して得られた生成物を再結晶させることによって標記化合物を灰色がかった白 色固体として０．１２ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．２５（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２） ｍｐ：１６１〜１６３℃ 実施例３３ ２−エチル−７−メトキシ−４−［Ｎ−（３−メチルチオトリア ジン−５−イル）］ベンゾフランカルボキサミド 実施例１９の手順に準拠し、５−アミノ−３−メチルチオトリアジン（０．３ ｇ）を２−エチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボニルクロリド（０． ５０ｇ）で処理して得られた生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィ ーによる精製処理（溶離液：酢酸エチル５０％含有ヘキサン）に付すことによっ て標記化合物をクリーム色の固体として０．１ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．４７（酢酸エチル５０％含有ヘキサン） マススペクトル：［Ｍ＋Ｈ］ 実施例３４ ２−エチル−７−メトキシ−４−［Ｎ−（４−アミノピリド［３ ，２−ｂ］ピリジニル）］ベンゾフランカルボキサミド 実施例２１の手順に準拠し、４−アミノピリド［３，２−ｂ］ピリジン（０． ３６ｇ）を２−エチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボキシクロリド（ ０．５９ｇ）で処理して得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィーによる 精製処理（溶離液：メタノール１０％含有酢酸エチル）に付した後、ヘキサンと 共にすり砕くことによって標記化合物を淡黄色固体として０．２３ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．５２（メタノール１０％含有酢酸エチル） ｍｐ：１５５〜１５７℃ 実施例３５ ２−エチル−７−メトキシ−４−［Ｎ−（３−フルオロピリジン −４−イル）］ベンゾフランカルボキサミド 方法Ｂに準拠し、４−アミノ−３−フルオロピリジン（０．２５ｇ）を２−エ チル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボニルクロリド（０．５３ｇ）で処 理して得られた生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製 処理（溶離液：酢酸エチル５０％含有ヘキサン）に付すことによって標記化合物 を灰色がかった白色固体として０．１３ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．１５（酢酸エチル５０％含有ヘキサン） ｍｐ：１５０〜１５１℃実施例３６ Ｚ−２−（１−ヒドロキシイミノエチル）−４−［Ｎ−（３，５ −ジクロロピリジン−４−イル）−７−メトキシベンゾフランカ ルボキサミド 乾燥トルエン（３０ｍｌ）に２−アセチル−７−メトキシ−４−［Ｎ−（３， ５−ジクロロピリド−４−イル）ベンゾフランカルボキサミド（０．５ｇ）を加 えた溶液にピリジン（１ｇ）およびヒドロキシルアミン（０．９ｇ）を添加し、 この混合物をディーン・スターク条件下で４８時間加熱した。反応混合物を溶剤 蒸発処理に付した後、水洗することによって標記化合物を灰色がかった白色固体 として０．２g得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．２２（酢酸エチル５０％含有ヘキサン） ｍｐ：２５０℃（分解） 実施例３７ ２−エチル−７−メトキシ−４−［Ｎ−（２−クロロ−５−カル ボキシル）フェニル］ベンゾフランカルボキサミド 実施例１９の手順に準拠し、５−カルボキシメチル−２−クロロアニリン（０ ．５６６ｇ）を２−エチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボニルクロリ ド（０．５０ｇ）で処理して得られた生成物をシリカ上でのフラッシュクロマト グラフィーによる精製処理（酢酸エチル５０％含有ヘキサン）に付すことによっ て２−エチル−７−メトキシ−４−［Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシカルボニ ル）フェニル］ベンゾフランカルボキサミドを白色固体［ＴＬＣのＲｆ：０．５ （酢酸エチル５０％含有ヘキサン）、ｍｐ：１７４〜１７６℃］として０．４９ ７ｇ得た。この生成物（０．３１ｇ）を実施例２６の場合と同様の処理に付すこ とによって標記化合物を白色固体として０．２８２ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．６（酢酸エチル） ｍｐ：２７８〜２７９℃ 実施例３８ Ｚ−２−（１−ヒドロキシイミノエチル）−４−［Ｎ−メチル− Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）］−７−メトキシ ベンゾフランカルボキサミド テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）にＺ−２−（１−ヒドロキシイミノエチル） −４−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）］−７−メトキシベンゾ フランカルボキサミド（５０ｍｇ）を加えた溶液にＢｕ₄ＮＩ（触媒量）を添加 した後、水１ｍｌ、にＮａＯＨ（６ｍｇ）を加えた溶液を添加した。この混合物 を２０分間攪拌した後、Ｍｅｌ（４５ｍｇ）を添加して攪拌をさらに１２時間続 行した。反応混合物を濃縮乾燥処理に付した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈 し、水（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）を用いて順次洗浄し、ＭｇＳＯ₄ を用いて乾燥させ、次いで濃縮乾燥処理に付して得られた粗製物をシリカ上で のフラッシュクロマトグラフィーによる精製処理（溶離液：酢酸エチル５０％含 有ヘキサン）に付すことによって標記化合物を白色固体として２４ｍg得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．３７（酢酸エチル５０％含有ヘキサン） ｍｐ：９７〜９８℃ 実施例３９ Ｚ−２−（１−（４−ピリジルメトキシ）イミノエチル）−７− メトキシベンゾフラン−４−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリド− ４−イル）］カルボキサミド テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）にＺ−２−（１−ヒドロキシイミノエチル） −４−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）］−７−メトキシベンゾ フランカルボギサミド（５０ｍｇ）を加えた溶液にＢｕ₄ＮＩ（触媒量）を添加 した後、水（１ｍｌ）にＮａＯＨ（１７ｍｇ）を加えた溶液を添加した。この混 合物を２０分間攪拌した後、４−クロロメチルピリジンヒドロクロリド（４６ｍ ｇ）を添加して攪拌をさらに４８時間続行した。反応混合物を濃縮乾燥処理に付 した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）およびブライン（１ ０ｍｌ）を用いて順次洗浄し、ＭｇＳＯ₄を用いて乾燥させ、次いで濃縮乾燥処 理して得られた粗製物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製 処理（溶離液：酢酸エチル５０％含有ヘキサン）に付すことによって標記化合物 を灰色がかった白色固体として１０ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．２６（酢酸エチル） ｍｐ：２１７〜２１８℃ 実施例４０ ２−（１−ヒドロキシイミノエチル）−４−［Ｎ−（３，５−ジ クロロピリジン−４−イル）］−７−メトキシベンゾフランカル ボキサミド 窒素雰囲気下において、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に２−（１−（ｔ− ブチルジメチルシリルオキシ）イミノエチル）−７−メトキシ−４−［Ｎ−３， ５−ジクロロピリド−４−イル］ベンゾフランカルボキサミドを加えた溶液にテ トラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフランを溶媒とする１Ｍ溶液 ；０．４８ｍｌ）を添加し、攪拌を２０分間おこない、反応混合物を濃縮乾燥処 理に付して得られた粗製物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる 精製処理（溶離液：酢酸エチル５０％含有ヘキサン）に付すことによって標記 化合物を灰色がかった白色固体として０．１ｇ得た。この生成物はｎｍｒ分析に よればＥ異性体とＺ異性体の２：１混合物であった。 ＴＬＣのＲｆ：０．２２（酢酸エチル５０％含有ヘキサン） ｍｐ：２８０℃（分解） 実施例４１ ２−［（ピリジン−４−イル）カルボニル］−７−メトキシベン ゾフラン−４−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル） ］カルボキサミド 窒素雰囲気下において、ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に４−アミノ−３ ，５−ジクロロピリジン（０．５６ｇ）を加えた溶液に水素化ナトリウム（０． ３ｇ）を添加し、５５℃で１時間加熱した後、２−［（ピリジン−４−イル）カ ルボニル］−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボニルクロリドを一度に添加 した。この混合物を５５℃でさらに２時間攪拌した後、室温で攪拌を１２時間続 行した。反応混合物を濃縮乾燥させて得られた粗製物をシリカ上でのフラッシュ クロマトグラフィーによる精製処理（溶離液：メタノール２０％含有酢酸エチル ）に付すことによって標記化合物をクリーム色の固体として０．３ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．３６（酢酸エチル） ｍｐ：２５０〜２５２℃ 実施例４２ ２−［メトキシイミノ（４−ピリジル）メチル］−７−メトキシ ベンゾフラン−４−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イ ル）］カルボキサミド 実施例２９の手順に準拠し、２−［（ピリジン−４−イル）］カルボニル］− ７−メトキシベンゾフラン−４−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル ）］カルボキサミド（０．２５ｇ）をメトキシルアミンヒドロクロリド（０．１ ６５ｇ）で処理して得られた粗製物を水およびジエチルエーテルを用いて順次洗 浄することによって標記化合物を白色固体として０．２１７ｇ得た。この生成物 はｎｍｒ分析によればＥ異性体とＺ異性体の５．５：４．５の混合物であった。 ｍｐ：２４５〜２４７℃ マススペクトル：［Ｍ＋Ｈ］ 実施例４３ 窒素雰囲気下において、エタノール（２ｍｌ）に２−（１−ヒドロキシイミノ エチル）−４−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）］−７−メトキ シベンゾフランカルボキサミド（５０ｍｇ）を加えた懸濁液にナトリウム（９ｍ ｇ）を添加した。全ての固形分が溶解した後、４−クロロメチルピリジンヒドロ クロリド（２１ｍｇ）を添加し、得られた混合物を室温で３日間攪拌した。ナト リウム（６ｍｇ）と４−クロロメチルピリジンヒドロクロリド（２１ｍｇ）をさ らに添加して得られた混合物を８５℃で６時間加熱した。水（２０ｍｌ）を添加 して反応を停止させた後、酢酸エチルを用いて抽出した（３×２０ｍｌ）。一緒 にした有機相を水（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）を用いて順次洗浄し 、ＭｇＳＯ₄を用いて乾燥させた後、濃縮乾燥処理に付して得られた粗製物をシ リカ上でフラッシュクロマトグラフィーによる精製処理（溶離液：酢酸エチル） に付すことによって標記化合物を灰色がかった白色固体として１８ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．４３（酢酸エチル） ｍｐ：２３１〜２３２℃ 実施例４４ ２−（４−モルホリノ）アセチル−７−メトキシベンゾフラン− ４−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）カルボキサミ ド 窒素雰囲気下において、４５％ＨＢｒ含有ＡｃＯＨ（４ｍｌ）に２−アセチル −７−メトキシ−４−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）］ベンゾ フランカルボキサミド（０．１ｇ）を加えた溶液に臭素（０．０１ｍｌ）を添加 した。この混合物を室温で１２時間攪拌した後、水（２０ｍｌ）を添加して反応 を停止させ、反応混合物を酢酸エチルを用いて抽出した（３×２０ｍｌ）。一緒 にした有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍｌ）およびブライン（２０ ｍｌ）を用いて順次洗浄し、ＭｇＳＯ₄を用いて乾燥させた後、濃縮乾燥処理に 付して得られた粗製の２−ブロモアセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−［ Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）］カルボキサミドをシリカ上での フラッシュクロマトグラフィーによる精製処理（溶離液：酢酸エチル５０％含有 ヘキサン）に付すことによって不純物を含有する黄色固体を２０ｍｇ得た。この 生成はさらに精製することなく使用した。 上記反応で得られた２−ブロモアセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−［ Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）］カルボキサミド（２０ｍｇ）をジ クロロメタン（５ｍｌ）に加えた溶液にモルホリン（０．０９ｍｌ）とトリエチ ルアミン（１０ｍｌ）を窒素雰囲気下で添加し、攪拌を１．５時間おこなった。 反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水洗し、ＭｇＳＯ₄を用いて乾燥させた 後、濃縮乾燥処理に付して得られた粗製物をシリカ上でのフラッシュクロマトグ ラフィーによる精製処理（溶離液：酢酸エチル）に付すことによって標記化合物 を黄色固体として１０ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．３８（酢酸エチル） ｍｐ：１３０℃（分解） 実施例４５ Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−カルボキシフェニル）−２−エチ ル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボキサミド 実施例１９の手順に準拠し、エチル４−アミノ−３，５−ジクロロベンゾエー ト（０．８１５ｇ）を２−エチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボニル クロリド（０．７５４ｇ）で処理して得られた粗製物をジクロロメタンと共にす り砕くことによってＮ−［２，６−ジクロロ−４−（エトキシカルボニル）フェ ニル］−２−エチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボキサミドを白色固 体［ＴＬＣのＲｆ：０．１５（酢酸エチル２０％含有ヘキサン）、ｍｐ：１６５ 〜１６６℃］として３３８ｍｇ得た。この生成物（２９２ｍｇ）を実施例２６の 場合と同様に処理することによって標記化合物を白色固体として２３０ｍｇ得た 。 ＴＬＣのＲｆ：０．６（メタノール６％含有ジクロロメタン） ｍｐ：２７４〜２７５℃ 実施例４６ ７−メトキシ−２−（２−チアゾロカルボニル）−４−［Ｎ− （５−クロロピリミジン−４−イル）］ベンゾフランカルボキサ ミド ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に４−アミノ−５−クロロピリミジン（２ ２０ｍｇ）を加えた溶液に窒素雰囲気下において水素化ナトリウム（６０％油性 分散液）を攪拌下で添加し、攪拌を３時間続行した。４−ニトロフェニル７−メ トキシ−２−（２−チアゾロカルボニル）−ベンゾフラン−４−カルボキシレー ト（７２０ｍｇ）を添加し、攪拌をさらに１８時間おこなった。反応混合物を真 空下での溶剤蒸発処理に付した後、残渣を酢酸エチルと共にすり砕いて得られた 生成物をフラッシュクロマトグラフィー処理（溶離液：水酸化アンモニウム２％ およびメタノール２０％含有する酢酸エチル）に付し、次いでメタノールと共に すり砕くことによって標記化合物をクリーム色の固体として１６５ｍｇ得た。 マススペクトル：［Ｍ＋Ｈ］ ｍｐ：２６２〜２６４℃ 次の実施例の化合物は上記手順に準拠し、４−ニトロフェニル２−エチル−７ −メトキシベンゾフラン−４−カルボキシレートと適当なアミンを用いて調製し た。 実施例４７ ２−エチル−７−メトキシ−４−［Ｎ−（２，５−ジフルオロピ リミジン−４−イル）］ベンゾフランカルボキサミド ４−アミノ−２，５−ジフルオロピリミジン（１９０ｍｇ）を用いて標記化合 物を灰色がかった白色固体として９５ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．６（酢酸エチル５０％含有ヘキサン） ｍｐ：１７５〜１７６℃ 実施例４８ ２−エチル−７−メトキシベンゾフラン−４−［Ｎ−（１，３， ５−トリメチルピラゾール−４−イル）］カルボキサミド ４−アミノ−１，３，５−トリメチルピラゾール（１６５ｍｇ）を用いて標記 化合物を白色固体として２２２ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．２７（メタノール１０％含有酢酸エチル） ｍｐ：１８２〜１８４℃ 実施例４９ ２−［２−（４−モルホリノ）−（２−メトキシ）イミノエチ ル］−７−メトキシ−４−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４ −イル）］ベンゾフランカルボキサミド 実施例４の手順に準拠し、２−（４−モルホリノ）アセチル−７−メトキシ− ４−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）］ベンゾフランカルボキサミ ドを用いて得られた生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる 精製処理（溶離液：酢酸エチル）に付すことによって標記化合物を黄色固体とし て２０ｍｇ得た。この生成物は異性体の１：１混合物であった。 ＴＬＣのＲｆ：０．６６および０．５３（酢酸エチル） ｍｐ：１４０℃（分解） 実施例５０ （Ｚ）−２−［１−（２−メチルチアゾール−４−イルメトキ シ）イミノエチル］−７−メトキシ−４−［Ｎ−（３，５−ジク ロロピリド−４−イル）］ベンゾフランカルボキサミド 窒素雰囲気下において、ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に（Ｚ）−２−（ １−ヒドロキシイミノエチル）−７−メトキシ−４−［Ｎ−（３，５−ジクロロ ピリジン−４−イル）］ベンゾフランカルボキサミド（０．７５ｇ）を加えた溶 液を室温で攪拌した。水素化ナトリウム（６０％油性分散液；０．１７ｇ）を添 加後、攪拌を１時間続行した。４−クロロメチル−２−メチルチアゾール（重炭 酸ナトリウムを用いて塩酸塩から生成させた化合物）（０．８４ｇ）を添加し、 この混合物を１時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍｌ）の中へ注いだ後、 酢酸エチルを用いて抽出した（３×１００ｍｌ）。一緒にした有機相を水（１０ ０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）を用いて順次洗浄し、硫酸マグネシウムを 用いて乾燥させた後、真空下での溶剤除去処理に付すことによってクリーム色の 固体を得た。この固体をエーテルと共にすり砕くことによって未反応のアルキル 化剤を除去した後、フラッシュクロマトグラフィー処理（メタノールを０〜１０ ％含有する酢酸エチルを用いる傾斜溶離）に付すことによって標記化合物を白色 固体として０．６９ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．６２（酢酸エチル） ｍｐ：２２１〜２２２℃ 実施例５１ （Ｚ）−２−（１−（４−モルホリノエトキシ）イミノエチル） −７−メトキシ−４−［Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イ ル）］ベンゾフランカルボキサミド 実施例５０の手順に準拠して調製した生成物を酢酸エチル／ヘキサン混合溶剤 から再結晶させることによって標記化合物を白色固体として０．２２ｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．５０（メタノール１０％含有ジクロロメタン） ｍｐ：１７８〜１７９℃実施例５２ （Ｚ）−２−（１−メトキシイミノエチル）−７−メトキシ−４ −［Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）］ベンゾフラン カルボキサミド 窒素雰囲気下において、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に４−アミノ−３， ５−ジクロロピリジン（２３ｍｇ）を加えた溶液を室温で攪拌した。水素化ナト リウム（６０％油性分散液；９ｍｇ）を添加し、得られた懸濁液を１時間攪拌し た。ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に４−ニトロフェニル２−（１−メトキシ イミノエチル）−７−カルボキシベンゾフラン−４−カルボキシレート（５０ｍ ｇ）を加えた溶液を添加し、攪拌を一夜続行した。水（１ｍｌ）を添加して反応 を停止させ、反応混合物を真空下での濃縮乾燥処理に付して得られた粗製物をフ ラッシュクロマトグラフィーによる精製処理（溶離液：酢酸エチル５０％含有ヘ キサン）に付すことによって標記化合物を白色固体として２３ｍｇ得た。 ＴＬＣのＲｆ：０．４０（酢酸エチル５０％含有ヘキサン） ｍｐ：２３８〜２３９℃ アッセイ法 本発明による式（ｉ）で表わされる化合物のホスホジエステラーゼIV抑制活性 を確証するのに用いたアッセイ法は次の文献に記載されている標準的なアッセイ 法である：シリンダら、Anal．Biochem．、第２１６巻、第１５４頁（１９９４ 年）；トンプソンおよびストラダ、Adv．Cycl．Nucl．Res．、第８巻、第１１９ 頁（１９７９年）；グリストウッドおよびオーウェン、Br．J．Pharmacol．、第 ８７巻、第９１Ｐ頁（１９８６年）。 式（ｉ）で表される化合物はこれらのアッセイ法においてホスホジエステラー ゼIV−関連疾病状態の処置に有用とみなされているレベルの抑制活性を示した。 ヒトの末梢血液単核球細胞（ＰＭＢＣ）におけるＴＮＦ生産に対する式（ｉ） で表わされる化合物の抑制活性は次のようにして測定した。末梢血液単核球細胞 は採血した鮮血または「バフィコート(Buffy coat)」から標準的手法により調製 した。細胞をインヒビターの存在下もしくは不存在下においてＲＰＭＩ１６４０ ＋１％牛胎児血清中で平板培養した。ＬＰＳ（１００ｎｇ/ｍｌ）を添加し、培 養物を空気９５％／ＣＯ₂５％の雰囲気下、３７℃で２２時間インキュベートし た。 市販のキットを用いるＥＬＩＳＡによってＴＮＦαに対する上澄みの効果を調べ た。 皮膚好酸球増加症モデルにおける生体内活性は次の文献に記載されている方法 によって測定した：ヘルヴェルら、Br．J．Pharmacol．、第１１１巻、第８１１ 頁（１９９４年）；Br．J．Pharmacol．、第１１０巻、第４１６頁（１９９３年 ）。肺モデルにおける活性は次の文献に記載の方法によって測定した：カロスお よびカロス、Int．Archs．Allergy Appl．Immunol．、第７３巻、第７７頁（１ ９８４年）；サンジャーら、Br．J．Pharmacol．、第９９巻、第６７９頁（１９ ９０年）。 初期および末期の喘息反応の抑制および気道機能高進の抑制の測定を可能にす る別の肺モデルにおける活性はブロードリーらによる次の文献に記載の方法によ っておこなった：Pulmonary Pharmacol．、第７巻、第３１１頁（１９９４年） ；J．Immunological Methods、第１９０巻、第５１頁（１９９６年）；British J．Pharmacol．、第１１６巻、第２３５１頁（１９９５年）。本発明による化 合物はこれらのモデルにおいて活性を示した。略語 ＬＰＳ…………リポポリサッカリド(内毒素) ＥＬＩＳＡ……酵素標識免疫吸着測定法

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 37/08 Ａ６１Ｋ 31/00 ６２９ 43/00 ６３７Ｅ Ａ６１Ｋ 31/343 ６４３Ｄ 31/4155 31/34 ６０２ 31/4375 31/415 ６０３ 31/443 31/435 ６０６ 31/506 31/44 ６１０ 31/53 31/505 ６０１ 31/5377 31/53 Ｃ０７Ｄ 307/80 31/535 ６０６ 405/04 Ｃ０７Ｄ 307/80 405/12 405/04 405/14 405/12 417/14 405/14 471/04 １１３ 417/14 471/04 １１３ (31)優先権主張番号 ９７０８０７０．９ (32)優先日 平成９年４月22日(1997．4．22) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ロウ，クリストファー イギリス、シービー４・４ダブリューイ ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ ンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロ サイエンス・リミテッド (72)発明者 モンタナ，ジョン・ゲイリー イギリス、シービー４・４ダブリューイ ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ ンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロ サイエンス・リミテッド (72)発明者 ケンドール，ハナ・ジェーン イギリス、シービー４・４ダブリューイ ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ ンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロ サイエンス・リミテッド (72)発明者 セイビン，バラティ・マーガレット イギリス、シービー４・４ダブリューイ ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ ンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロ サイエンス・リミテッド 【要約の続き】 アリールカルボニル、ヘテロシクロカルボニルまたはア ルキルスルホニルを示し、Ｒ₁₀はアルキル、シクロアル キル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリ ールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアルキル スルホニルを示し、Ｒ₉、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は同一もしく は異なっていてもよく、各々ＨまたはＲ₁₀を示し、Ｒ₁₃ はハロゲン原子によって随意に置換されていてもよいア ルキル、ハロゲン原子によって随意に置換されていても よいアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシ クロ、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオ キシ、ヘテロシクロオキシ、アリールアルキルオキシ、 ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル オキシ、ＣＯ₂Ｒ₇、ＣＯＮ₁₁Ｒ₁₂、ＳＯ₂ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、 ハロゲン原子、−ＣＮ、−ＮＲ₈Ｒ₉、ＣＯＲ₁₀、Ｓ(Ｏ) ｎＲ₁₀またはカルボニル酸素を示し、Ｒ₁₄はＯＨ、ＯＲ₁₀ 、カルボニル酸素、ＮＲ₈Ｒ₉、ＣＮ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂ Ｒ₁₀、ＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂またはＣＯＲ₁₀を示し、ｍは２ま での整数を示し、ｎは０〜２の数を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記の一般式(ｉ)で表わされる化合物または製剤学的に許容され得る該化 合物の塩： 式中、 ＺはＣＯまたはＣＳを示し、 Ｒ₁は１個もしくは複数個のハロゲン原子によって随意に置換されていてもよ いアルコキシ、ＯＨまたはチオアルキルを示し、 Ｒ₂およびＲ₃は同一もしくは異なっていてもよく、各々Ｈ、Ｒ₆、ＯＲ₁₀、Ｃ ＯＲ₆、Ｃ(＝ＮＯＲ₆)Ｒ₆、アルキル−Ｃ(＝ＮＯＲ₆)Ｒ₆、アルキル−Ｃ(＝ＮＯ Ｈ)Ｒ₆、Ｃ(＝ＮＯＨ)Ｒ₆、ハロゲン原子、ＮＲ₈Ｒ₉、ＣＦ₃、ＣＮ、ＣＯ₂Ｈ、 ＣＯ₂Ｒ₁₀、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＲ₆またはＣＯＮ(Ｒ₆)₂を示し、 Ｒ₄はＨ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテルシクロアルキ ル、Ｓ(Ｏ)ｍＲ₁₀または１個もしくは複数個の置換基によって随意に置換されて いてもよいアルキル（該置換基はヒドロキシ、アルコキシ、ＣＯ₂Ｒ₇、ＳＯ₂Ｎ Ｒ₁₁Ｒ₁₂、ＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ＣＮ、カルボニル酸素、ＮＲ₈Ｒ₉、ＣＯＲ₁₀および Ｓ(Ｏ)ｎＲ₁₀から成る群から選択される）を示し、 Ｒ₅はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロ アリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルを示し（Ｒ₄および／またはＲ₅に おいては、アリール／ヘテロアリール／ヘテロシクロ部分は１個または複数個の 置換基アルキル−Ｒ₁₃またはＲ₁₃によって随意に置換されていてもよい）、 Ｒ₆はいずれかの位置が１個または複数個のＲ₁₄で随意に置換されていてもよ いＲ₁₀を示し、 Ｒ₇はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールア ルキルまたはヘテロシクロアルキルを示し、 Ｒ₈はＨ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルキル、シクロアル キル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ア ルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリー ルスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アリールカルボニル、ヘテロアリール カルボニル、ヘテロシクロカルボニルまたはアルキルスルホニルを示し、 Ｒ₁₀はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ 、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアルキルスルホニルを示し 、 Ｒ₉、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は同一もしくは異なっていてもよく、各々ＨまたはＲ₁₀ を示し、 Ｒ₁₃はハロゲン原子によって随意に置換されていてもよいアルキル、ハロゲン 原子によって随意に置換されていてもよいアルコキシ、アリール、ヘテロアリー ル、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテ ロシクロオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘ テロシクロアルキルオキシ、ＣＯ₂Ｒ₇、ＣＯＮ₁₁Ｒ₁₂、ＳＯ₂ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ハロ ゲン原子、−ＣＮ、−ＮＲ₈Ｒ₉、ＣＯＲ₁₀、Ｓ(Ｏ)ｎＲ₁₀またはカルボニル酸素 を示し、 Ｒ₁₄はＯＨ、ＯＲ₁₀、カルボニル酸素、ＮＲ₈Ｒ₉、ＣＮ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｒ₁₀ 、ＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂またはＣＯＲ₁₀を示し、 ｍは２までの整数を示し、 ｎは０〜２の数を示す。 ２．Ｒ₂およびＲ₃が同一もしくは異なり、各々がＨ、Ｒ₆、ＣＯＲ₆、Ｃ(＝Ｎ ＯＲ₆)Ｒ₆、ＣＮ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｒ₁₀、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＲ₆またはＣＯＮ( Ｒ₆)₂を示す請求項１記載の化合物。 ３．ＺがＣＯを示し、Ｒ₁が１個もしくは複数個のハロゲン原子によって随意 に置換されていてもよいアルコキシを示し、Ｒ₂およびＲ₃が同一もしくは異なり 、各々がＲ_6aまたはアルキル−Ｒ_6aを示し、Ｒ_6aがＨ、アリール、ヘテロアリー ル、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリ ールオキシ、ヘテロシクロオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールア ルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、ＣＦ₃またはＣ ＯＲ₁₀を示し、Ｒ₁₀がアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ア リールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルを示し、 Ｒ₁₃がアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ア リールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、アリールアルコキ シ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ＣＯ₂Ｒ₇、 ＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ＳＯ₂ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＲ₈Ｒ₉、ＣＯＲ₁₀ 、Ｓ(Ｏ)ｎＲ₁₀またはカルボニル酸素を示し、ｍが１または２を示す請求項１記 載の化合物。 ４．Ｒ₂およびＲ₃が独立して各々Ｈ、Ｒ₆およびＣＯＲ₆から選択される基を示 し、Ｒ₆がアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアル キル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルを示す請求項１を示 す請求項１記載の化合物。 ５．Ｒ₂がＨを示さない請求項１から４いずれかに記載の化合物。 ６．Ｒ₅が随意に置換されたアリールもしくはヘテロアリールを示す請求項１ から５いずれかに記載の化合物。 ７．Ｒ₁が１個もしくは複数個のハロゲン原子によって随意に置換されたアル コキシを示す請求項１から６いずれかに記載の化合物。 ８．Ｒ₂およびＲ₃がいずれもＨを示さない請求項１から７いずれかに記載の化 合物。 ９．Ｒ₂およびＲ₃が独立してＯＲ₁₀、ハロゲン原子、ＮＲ₈Ｒ₉またはＣＦ₃を 示す請求項１から８いずれかに記載の化合物。 １０．Ｒ₂およびＲ₃が独立してＣ(＝ＮＯＲ₆)Ｒ₆、アルキル−Ｃ−(＝ＮＯＲ₆ )Ｒ₆、Ｃ(＝ＮＯＨ)Ｒ₆またはアルキル−Ｃ−(＝ＮＯＨ)Ｒ₆を示す請求項１から ８いずれかに記載の化合物。 １１．Ｒ₂およびＲ₃が独立して、１個もしくは複数個のＲ₁₄によっていずれか の位置が随意に置換されていてもよいヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキルまた はヘテロアリールアルキルを示す請求項１から８いずれかに記載の化合物。 １２．Ｒ₂およびＲ₃が独立して、１個もしくは複数個のＯＨ、ＯＲ₁₀、ＮＲ₈ Ｒ₉またはＣＮによっていずれかの位置が置換されたアルキルを示す請求項１か ら８いずれかに記載の化合物。 １３．Ｒ₂およびＲ₃が独立して、１個もしくは複数個のＣＯＲによって置換さ れたアルキルを示し、Ｒがアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ（Ｎを介し て結合しない）、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシク ロアルキルを示す請求項１から８いずれかに記載の化合物。 １４．Ｒ₂およびＲ₃が独立して、１個もしくは複数個のＲ₁₄によって随意に置 換されていてもよい請求項１３記載のＣＯＲを示す請求項１から８いずれかに記 載の化合物。 １５．Ｒ₄がＨまたはアルキルを示す請求項１から１４いずれかに記載の化合 物。 １６．Ｒ₅が、１個もしくは複数個の置換基アルキル−Ｒ₁₃もしくはＲ₁₃によ って随意に置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールを示す請求項 １から１５いずれかに記載の化合物。 １７．２−アセチル−７−メトキシ-4-[Ｎ−（３,５-ジクロロピリド−4−イ ル）]ベンゾフランカルボキサミドおよび２−アセチル−７−メトキシ−4−Ｎ− （ピリド−4−イル）]ベンゾフランカルボキサミドから選択される請求項１記載 の化合物。 １８．下記の化合物から選択される請求項１記載の化合物： ２−エチル−７−メトキシ−４−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル） ベンゾフランカルボキサミド、 ２−アセチル−７−メトキシ−４−［Ｎ−（ピリド−４−イル）‐Ｎ‐プロピ ル］ベンゾフランカルボキサミド、 ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−（２−クロロフェニル）ベンゾフラン カルボキサミド、 ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）ベンゾ フランカルボキサミド、 ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラ ンカルボキサミド、 ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−（３−ブロモ−５−メチルピリド−２ −イル）ベンゾフランカルボキサミド、 ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−（３−メチルフェニル）ベンゾフラン カルボキサミド、 ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−２−イル ）ベンゾフランカルボキサミド、 ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−（２−メチルフェニル）ベンゾフラン カルボキサミド、 ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−（４−メトキシ−２−メチルフェニル ）ベンゾフランカルボキサミド、 ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゾフラ ンカルボキサミド、 ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル） ベンゾフランカルボキサミド、 ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）フェ ニル］ベンゾフランカルボキサミド、 ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−（３−クロロピリド−４−イル）ベン ゾフランカルボキサミド、 ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシフェニル ）ベンゾフランカルボキサミド、 ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−（２−エチルフェニル）ベンゾフラン カルボキサミド、 ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−（２−ビフェニル）ベンゾフランカル ボキサミド、 ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−（３−メチルピリド−２−イル）ベン ゾフランカルボキサミド、 ２−エチル−７−メトキシ−４−Ｎ−（２−クロロピリド−３−イル）ベンゾ フランカルボキサミド、 ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ベンゾフラ ンカルボキサミド、 ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−（２−クロロピリド−３−イル）ベン ゾフランカルボキサミド、 ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル） ベンゾフランカルボキサミド、 ２−（１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−４−Ｎ−（３，５−ジクロロ ピリド−４−イル）ベンゾフランカルボキサミド、 ２−（３−ピリド−３−イル−１−オキソプロピル）−７−メトキシ−４−Ｎ −（３，５−ジクロロピリド−４−イル）ベンゾフランカルボキサミド、 ２−（１−ベンジルオキシイミノ）エチル−７−メトキシ−４−Ｎ−（３，５ −ジクロロピリド−４−イル）ベンゾフランカルボキサミド、 ２−エチル−７−メトキシ−４−Ｎ−（３−カルボキシフェニル）ベンゾフラ ンカルボキサミド、 ２−エチル−７−メトキシ−４−Ｎ−（４−カルボキシフェニル）ベンゾフラ ンカルボキサミド、および ２−［１−（２，２−ジメチルプロピル）］−７−メトキシ−４−Ｎ−（３， ５−ジクロロピリド−４−イル）ベンゾフランカルボキサミド。 １９．鏡像体または鏡像体混合物である請求項１から１８いずれかに記載の化 合物。 ２０．請求項１から１９いずれかに記載の化合物および製剤学的に許容され得 るキャリャーもしくは賦形剤を含有する治療用組成物。 ２１．ホスホジエステラーゼIVまたは腫瘍壊死因子の抑制によって調節され得 る疾病状態の処置用薬剤を製造するための請求項１から１９いずれかに記載の化 合物の使用。 ２２．疾病状態がホスホジエステラーゼIVの作用、好酸球の蓄積または好酸球 の作用と関連する病状である請求項２１記載の使用。 ２３．病状が下記の疾患から選択されるものである請求項２２記載の使用：喘 息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、アレルギー性鼻炎、アレルギ ー性結膜炎、春季結膜炎、眼の炎症、眼のアレルギー反応、好酸性肉芽腫、乾癬 、リューマチ性関節炎、通風性関節炎およびその他の関節炎症状、潰瘍性大腸炎 、クローン病、成人呼吸促迫症候群、尿崩症、角膜炎、アトピー性湿疹、脳老衰 、多発性梗塞性痴呆、老年性痴呆、パーキンソン病に関連する記憶障害、うつ病 、心拍停止、発作および間欠性跛行症。 ２４．病状が慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎または成人呼吸促迫症候群であ る請求項２２記載の使用。 ２５．疾病状態がＴＮＦの抑制によって調節され得るものである請求項２１記 載の使用。 ２６．疾病状態が炎症性疾患または自己免疫性疾患である請求項２５記載の使 用。 ２７．疾病状態が下記の疾患から選択されるものである請求項２６記載の使用 ：関節の炎症、関節炎、リューマチ性関節炎、リューマチ性脊椎炎、骨関節炎、 敗血症、敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症 候群、急性呼吸促迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎症性疾患、肺類肉腫症、喘 息、骨吸収性疾患、再潅流損傷、移植片−宿主疾患、同主移植片拒絶症、マラリ ア、筋痛症、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ、カヘキシー、クローン病、潰瘍性大腸 炎、熱病、全身性紅斑性狼癒、多発性硬化症、１型真性糖尿病、乾癬、ベチェッ ト病、アナフィラキシー様紫斑病腎炎、慢性糸球体腎炎、炎症性腸疾患および白 血病。 ２８．病状または疾病状態が喘息である請求項２２または２５記載の使用。 ２９．疾病状態か急性呼吸促迫症候群、肺炎症性疾患または肺類肉腫症である 請求項２７記載の使用。 ３０．疾病状態が関節の炎症である請求項２７記載の使用。 ３１．疾病状態が遅発性ジスキネジーである請求項２２または２５記載の使用 。 ３２．疾病状態が酵母感染症または真菌感染症である請求項２５記載の使用。 ３３．胃保護薬を製造するための請求項１から１９いずれかに記載の化合物の 使用。 ３４．刺激と痛を伴う神経原性炎症性疾患処置用の鎮痛剤、鎮咳剤または抗痛 覚過敏剤を製造するための請求項１から１９いずれかに記載の化合物の使用。 ３５．喘息治療用の他の薬剤（例えば、気管支拡張剤、ステロイドまたはキサ ンチン）と共に投与する請求項１から１９いずれかに記載の化合物の使用。