JPH07109275A - ２−（ピペリジン−４−イル，ピリジン−４−イルおよびテトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾフラン−７−オールおよびカルバメート誘導体 - Google Patents
２−（ピペリジン−４−イル，ピリジン−４−イルおよびテトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾフラン−７−オールおよびカルバメート誘導体Info
- Publication number
- JPH07109275A JPH07109275A JP6183733A JP18373394A JPH07109275A JP H07109275 A JPH07109275 A JP H07109275A JP 6183733 A JP6183733 A JP 6183733A JP 18373394 A JP18373394 A JP 18373394A JP H07109275 A JPH07109275 A JP H07109275A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- lower alkyl
- hydrogen
- compound according
- compound
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/86—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with an oxygen atom directly attached in position 7
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 次式（Ｉ）の２−（ピペリジン−４−イル，
ピリジン−４−イルおよびテトラヒドロピリジン−４−
イル）ベンゾフラン−７−オールおよびカルバメート誘
導体、および当該化合物を含有する医薬組成物。 〔式中、Ｒ１は水素、低級アルキル、ベンジル、ジアル
キルカルバモイル等；Ｒ２はシアノ、ジアルキルアミノ
メチル、ジアルキルカルバモイル等；Ｒ３はピリジン−
４−イル、ピペリジン−４−イル１−（低級アルキル）
−ピペリジン−４−イル、テトラヒドロピリジン−４−
イル等である〕 【効果】 式（Ｉ）の化合物はアセチルコリンエステラ
ーゼ阻害剤として有用であり、またアルツハイマー病お
よび他の老人性痴呆症の治療に有用である。
ピリジン−４−イルおよびテトラヒドロピリジン−４−
イル）ベンゾフラン−７−オールおよびカルバメート誘
導体、および当該化合物を含有する医薬組成物。 〔式中、Ｒ１は水素、低級アルキル、ベンジル、ジアル
キルカルバモイル等；Ｒ２はシアノ、ジアルキルアミノ
メチル、ジアルキルカルバモイル等；Ｒ３はピリジン−
４−イル、ピペリジン−４−イル１−（低級アルキル）
−ピペリジン−４−イル、テトラヒドロピリジン−４−
イル等である〕 【効果】 式（Ｉ）の化合物はアセチルコリンエステラ
ーゼ阻害剤として有用であり、またアルツハイマー病お
よび他の老人性痴呆症の治療に有用である。
Description
【０００１】本発明は一般式（Ｉ）
【化６】 〔式中、Ｒ1は水素、低級アルキル、アリール低級アル
キル、ＣＯＮＨＲ11またはＣＯＮＲ6Ｒ7であり；Ｒ2は
水素、シアノ、ＣＨ2ＮＲ8Ｒ9、ＣＯＮＨＲ5またはＣＯ
ＮＲ6Ｒ7であり；Ｒ3は
キル、ＣＯＮＨＲ11またはＣＯＮＲ6Ｒ7であり；Ｒ2は
水素、シアノ、ＣＨ2ＮＲ8Ｒ9、ＣＯＮＨＲ5またはＣＯ
ＮＲ6Ｒ7であり；Ｒ3は
【化７】 （ここで、Ｒ10は水素、低級アルキル、アリール低級ア
ルキル、ＣＯＮＨＲ5、ＣＯＮＲ6Ｒ7、アシル、アシル
オキシ低級アルキルまたはアシルオキシアリール低級ア
ルキルである）であり；Ｒ4は水素、ハロゲン、低級ア
ルキルまたは低級アルコキシであり；Ｒ5は水素、低級
アルキルまたはアリール低級アルキルであり；Ｒ6は低
級アルキルまたはアリール低級アルキルであり；Ｒ7は
低級アルキルまたはアリール低級アルキルであり；Ｒ8
は水素、低級アルキル、アリール低級アルキルまたはア
シルであり；Ｒ9は水素、低級アルキルまたはアリール
低級アルキルであり；Ｒ11は低級アルキル、アリールま
たはアリール低級アルキルである。但し、Ｒ1が水素ま
たは低級アルキルである場合、Ｒ2は水素ではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩、また
は場合によってはその光学異性体、幾何異性体またはラ
セミ混合物に関する。
ルキル、ＣＯＮＨＲ5、ＣＯＮＲ6Ｒ7、アシル、アシル
オキシ低級アルキルまたはアシルオキシアリール低級ア
ルキルである）であり；Ｒ4は水素、ハロゲン、低級ア
ルキルまたは低級アルコキシであり；Ｒ5は水素、低級
アルキルまたはアリール低級アルキルであり；Ｒ6は低
級アルキルまたはアリール低級アルキルであり；Ｒ7は
低級アルキルまたはアリール低級アルキルであり；Ｒ8
は水素、低級アルキル、アリール低級アルキルまたはア
シルであり；Ｒ9は水素、低級アルキルまたはアリール
低級アルキルであり；Ｒ11は低級アルキル、アリールま
たはアリール低級アルキルである。但し、Ｒ1が水素ま
たは低級アルキルである場合、Ｒ2は水素ではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩、また
は場合によってはその光学異性体、幾何異性体またはラ
セミ混合物に関する。
【０００２】さらに、本発明は上記式に包含される新規
中間体、前記化合物を含有する医薬組成物およびアセチ
ルコリンエステラーゼ阻害剤としてのこれらの使用に関
する。特に断りがなければ、本明細書全体を通して次の
定義を適用する。「低級」なる用語は１〜６個の炭素原
子を含有する基を意味する。「低級アルキル」なる用語
は１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状ア
ルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ
−ブチル、直鎖状および分枝鎖状のペンチルおよびヘキ
シルを意味する。「ハロゲン」なる用語は弗素、塩素、
臭素または沃素を意味する。「アリール」なる用語はそ
れぞれ独立して低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
ン、トリフルオロメチルまたはニトロである０、１また
は２個の置換基で置換されたフェニル基を意味する。
「アシル」なる用語は式ＨＣＯ−、低級アルキル−ＣＯ
−、アリール低級アルキル−ＣＯ−またはアリール−Ｃ
Ｏ−（ここで、低級アルキルおよびアリールは上記で定
義されたとおりである）の基を意味する。
中間体、前記化合物を含有する医薬組成物およびアセチ
ルコリンエステラーゼ阻害剤としてのこれらの使用に関
する。特に断りがなければ、本明細書全体を通して次の
定義を適用する。「低級」なる用語は１〜６個の炭素原
子を含有する基を意味する。「低級アルキル」なる用語
は１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状ア
ルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ
−ブチル、直鎖状および分枝鎖状のペンチルおよびヘキ
シルを意味する。「ハロゲン」なる用語は弗素、塩素、
臭素または沃素を意味する。「アリール」なる用語はそ
れぞれ独立して低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
ン、トリフルオロメチルまたはニトロである０、１また
は２個の置換基で置換されたフェニル基を意味する。
「アシル」なる用語は式ＨＣＯ−、低級アルキル−ＣＯ
−、アリール低級アルキル−ＣＯ−またはアリール−Ｃ
Ｏ−（ここで、低級アルキルおよびアリールは上記で定
義されたとおりである）の基を意味する。
【０００３】本明細書全体を通して、与えられた化学式
または化学名はそのような異性体が存在するならば、す
べての立体異性体および光学異性体を包含する。さら
に、与えられた化学式または化学名はその薬学的に許容
しうる付加塩を包含する。本発明の好ましい態様は式
または化学名はそのような異性体が存在するならば、す
べての立体異性体および光学異性体を包含する。さら
に、与えられた化学式または化学名はその薬学的に許容
しうる付加塩を包含する。本発明の好ましい態様は式
【化８】 〔式中、Ｒ1はＣＯＮＨＲ11またはＣＯＮＲ6Ｒ7であ
り；Ｒ2はＣＨ2ＮＲ8Ｒ9、ＣＯＮＨＲ5またはＣＯＮＲ6
Ｒ7であり；Ｒ3は
り；Ｒ2はＣＨ2ＮＲ8Ｒ9、ＣＯＮＨＲ5またはＣＯＮＲ6
Ｒ7であり；Ｒ3は
【化９】 （ここで、Ｒ10は水素または低級アルキルである）であ
り；Ｒ4は水素またはハロゲンであり；Ｒ5は水素または
低級アルキルであり；Ｒ6は低級アルキルであり；Ｒ7は
低級アルキルであり；Ｒ8は水素または低級アルキルで
あり；Ｒ9は水素または低級アルキルであり；そしてＲ
11は低級アルキル、アリールまたはアリール低級アルキ
ルである〕の化合物である。
り；Ｒ4は水素またはハロゲンであり；Ｒ5は水素または
低級アルキルであり；Ｒ6は低級アルキルであり；Ｒ7は
低級アルキルであり；Ｒ8は水素または低級アルキルで
あり；Ｒ9は水素または低級アルキルであり；そしてＲ
11は低級アルキル、アリールまたはアリール低級アルキ
ルである〕の化合物である。
【０００４】本発明の好ましい中間体はＲ1が低級アル
キルであり；Ｒ2がシアノ、ＣＨ2ＮＲ8Ｒ9またはＣＯＮ
Ｒ6Ｒ7であり；Ｒ3が
キルであり；Ｒ2がシアノ、ＣＨ2ＮＲ8Ｒ9またはＣＯＮ
Ｒ6Ｒ7であり；Ｒ3が
【化１０】 であり；Ｒ4が水素であり；Ｒ5が低級アルキルであり；
そしてＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10が低級アルキルで
ある化合物である。
そしてＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10が低級アルキルで
ある化合物である。
【０００５】本発明の化合物は次のようにして製造され
る。特に断りがなければ、置換基Ｒ 1〜Ｒ11は上記で定
義されたとおりである。本発明の化合物は次の合成ルー
トの何れかに従って製造することができる。
る。特に断りがなければ、置換基Ｒ 1〜Ｒ11は上記で定
義されたとおりである。本発明の化合物は次の合成ルー
トの何れかに従って製造することができる。
【０００６】合成ルートＩ 式
【化１１】 の化合物を塩化チオニルとをトルエンのような適当な溶
媒中で反応させ、次いで式ＨＮＲ8Ｒ9（式中、Ｒ8およ
びＲ9は低級アルキルである）の第２アミンと反応させ
て式
媒中で反応させ、次いで式ＨＮＲ8Ｒ9（式中、Ｒ8およ
びＲ9は低級アルキルである）の第２アミンと反応させ
て式
【化１２】 の化合物IIを得る。
【０００７】化合物IIをクロロメチルメチルエーテル中
でジクロロメタン中の５０％ＮａＯＨと共に塩化テトラ
ブチルアンモニウムと反応させて式
でジクロロメタン中の５０％ＮａＯＨと共に塩化テトラ
ブチルアンモニウムと反応させて式
【化１３】 の化合物IIIを得る。
【０００８】次に、ＴＨＦ中の化合物IIIをsec−ブチル
リチウムとシクロヘキサンのような適当な溶媒中で反応
させ、その後ジメチルホルムアミドを加えて式
リチウムとシクロヘキサンのような適当な溶媒中で反応
させ、その後ジメチルホルムアミドを加えて式
【化１４】 （式中、Ｒ8およびＲ9はエチルである）の化合物IVを得
る。この反応は典型的には−７０〜−４０℃の温度で１
〜４時間行われる。
る。この反応は典型的には−７０〜−４０℃の温度で１
〜４時間行われる。
【０００９】化合物IVを標準的な手段により加水分解し
て式
て式
【化１５】 の化合物IVａを得る。
【００１０】化合物IVａを４−ピコリルクロライド塩酸
塩、炭酸カリウム、および沃化カリウムのような触媒と
反応させて式
塩、炭酸カリウム、および沃化カリウムのような触媒と
反応させて式
【化１６】 の化合物Ｖを得る。
【００１１】この反応は典型的にはジメチルホルムアミ
ドのような適当な溶媒中で行われる。反応混合物を約６
０〜１００℃で１〜３時間撹拌し、次いで約１３０〜１
７０℃に１０〜３０分間加熱する。式
ドのような適当な溶媒中で行われる。反応混合物を約６
０〜１００℃で１〜３時間撹拌し、次いで約１３０〜１
７０℃に１０〜３０分間加熱する。式
【化１７】 の化合物VIが化合物Ｖの合成において付随的に生成する
ため、２つの化合物はクロマトグラフィーにより分離さ
れる。
ため、２つの化合物はクロマトグラフィーにより分離さ
れる。
【００１２】次に、化合物VIをメチルエチルケトンまた
は他の適当な溶媒中、約４０〜６０℃の温度で沃化メチ
ルと反応させて式
は他の適当な溶媒中、約４０〜６０℃の温度で沃化メチ
ルと反応させて式
【化１８】 （式中、Ｒ10はメチルである）の化合物VIａを得る。化
合物VIａをメタノールのような低級アルカノール溶媒
中、ホウ水素化ナトリウムまたは他の金属ホウ水素化物
のような還元剤で処理して式
合物VIａをメタノールのような低級アルカノール溶媒
中、ホウ水素化ナトリウムまたは他の金属ホウ水素化物
のような還元剤で処理して式
【化１９】 （式中、Ｒ10はメチルである）の化合物VIｂを得る。こ
の反応は典型的には約−１０〜１００℃の温度で０.５
〜２４時間行われる。
の反応は典型的には約−１０〜１００℃の温度で０.５
〜２４時間行われる。
【００１３】次に、化合物VIｂを貴金属触媒、および臭
化水素のような酸の存在下で水素化して式
化水素のような酸の存在下で水素化して式
【化２０】 （式中、Ｒ10はメチルである）の化合物VIIを得る。好
ましい貴金属触媒にはパラジウム、白金またはロジウム
が含まれる。白金の場合、炭素のような不活性表面材上
に支持された金属、あるいは酸化物または塩の形態が好
ましい。
ましい貴金属触媒にはパラジウム、白金またはロジウム
が含まれる。白金の場合、炭素のような不活性表面材上
に支持された金属、あるいは酸化物または塩の形態が好
ましい。
【００１４】次に、化合物VIIを水素化アルミニウムリ
チウムのような還元剤で処理して式
チウムのような還元剤で処理して式
【化２１】 （式中、Ｒ10はメチルである）の化合物VIIIを得る。こ
の反応は典型的にはテトラヒドロフランのような適当な
溶媒中、約４０〜６０℃の温度で２〜４時間行われる。
の反応は典型的にはテトラヒドロフランのような適当な
溶媒中、約４０〜６０℃の温度で２〜４時間行われる。
【００１５】化合物VIIIを４８％ＨＢｒのような強酸で
処理して式
処理して式
【化２２】 （式中、Ｒ10はメチルである）の化合物IXを得る。
【００１６】次に、化合物IXをジメチルホルムアミドの
ような適当な溶媒中、触媒量のＣｕＣｌまたは１,８−
ジアザビシクロ〔５.４.０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢ
Ｕ）のような触媒と混合し、これに式Ｒ11ＮＣＯ（式
中、Ｒ11は低級アルキル、アリールまたはアリール低級
アルキルである）のイソシアネートまたは式ＣｌＣＯＮ
Ｒ6Ｒ7の塩化カルバモイルを加えて式
ような適当な溶媒中、触媒量のＣｕＣｌまたは１,８−
ジアザビシクロ〔５.４.０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢ
Ｕ）のような触媒と混合し、これに式Ｒ11ＮＣＯ（式
中、Ｒ11は低級アルキル、アリールまたはアリール低級
アルキルである）のイソシアネートまたは式ＣｌＣＯＮ
Ｒ6Ｒ7の塩化カルバモイルを加えて式
【化２３】 （式中、Ｒ1はＣＯＮＨＲ11またはＣＯＮＲ6Ｒ7であ
る）の化合物Ｘを得る。この反応は典型的には窒素雰囲
気下、周囲温度で１２〜２０時間行われる。
る）の化合物Ｘを得る。この反応は典型的には窒素雰囲
気下、周囲温度で１２〜２０時間行われる。
【００１７】合成ルートII 別法として、本発明の化合物は次の合成ルートに従って
製造することができる。
製造することができる。
【化２４】 のｏ−バニリンおよびピコリルクロライド塩酸塩の溶液
をジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中で炭酸カ
リウムおよび沃化カリウムと反応させて式
をジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中で炭酸カ
リウムおよび沃化カリウムと反応させて式
【化２５】 の化合物XIを得る。
【００１８】次に、化合物XIをＨ2ＳＯ4との反応により
環化して式
環化して式
【化２６】 の化合物XIIを得る。典型的には、この反応はＤＭＦの
ような適当な溶媒中、約１２０〜１７０℃の温度で６〜
１０時間行われる。Ｒ1が低級アルキルである化合物XII
を臭化水素のような強酸と還流下反応させて式
ような適当な溶媒中、約１２０〜１７０℃の温度で６〜
１０時間行われる。Ｒ1が低級アルキルである化合物XII
を臭化水素のような強酸と還流下反応させて式
【化２７】 の化合物XIIａを製造することができる。
【００１９】次に、化合物XIIａを式Ｒ11ＮＣＯ（式
中、Ｒ11は上記合成ルートで定義されたとおりである）
のイソシアネートと反応させて式
中、Ｒ11は上記合成ルートで定義されたとおりである）
のイソシアネートと反応させて式
【化２８】 の化合物XIIIを得る。この反応は典型的には触媒量のＣ
ｕＣｌまたはＤＢＵのような金属ハライド、および酢酸
エチルの存在下、周囲温度で窒素または他の不活性ガス
雰囲気下行われる。
ｕＣｌまたはＤＢＵのような金属ハライド、および酢酸
エチルの存在下、周囲温度で窒素または他の不活性ガス
雰囲気下行われる。
【００２０】Ｒ1が低級アルキルである化合物XIIを上記
合成ルートに示されるように反応させて式
合成ルートに示されるように反応させて式
【化２９】 のピペリジニル化合物を得る。
【００２１】化合物XIVを上記のように反応させて化合
物XIVａおよびXIVｂ
物XIVａおよびXIVｂ
【化３０】 （式中、Ｒ1はそれぞれ水素およびＣＯＮＨＲ11であ
る）を得る。
る）を得る。
【００２２】別法として、化合物XIVａをＤＢＵのよう
な二環式アミジン触媒と反応させ、次いで式Ｒ11ＮＣＯ
のイソシアネートを加えて化合物XIVｂを製造すること
もできる。この反応は典型的には窒素下アセトニトリル
のような適当な溶媒中、周囲温度で２〜５時間行われ
る。
な二環式アミジン触媒と反応させ、次いで式Ｒ11ＮＣＯ
のイソシアネートを加えて化合物XIVｂを製造すること
もできる。この反応は典型的には窒素下アセトニトリル
のような適当な溶媒中、周囲温度で２〜５時間行われ
る。
【００２３】Ｒ1が低級アルキルである化合物XIVを窒素
下でクロロスルホニルイソシアネートと反応させて式
下でクロロスルホニルイソシアネートと反応させて式
【化３１】 の化合物XVを得る。この反応は典型的にはジクロロメタ
ンのような適当な溶媒中、室温で行われる。反応混合物
を周囲温度で１〜５時間撹拌し、少量のジメチルホルム
アミドを加え、そして撹拌を１２〜１８時間継続する。
ンのような適当な溶媒中、室温で行われる。反応混合物
を周囲温度で１〜５時間撹拌し、少量のジメチルホルム
アミドを加え、そして撹拌を１２〜１８時間継続する。
【００２４】Ｒ10がメチルである化合物XIVｂをジクロ
ロエタンのような適当な溶媒中でクロロエチルクロロホ
ルメートと反応させ、そして１〜１２時間還流させる。
混合物を濃縮し、メタノールのようなアルカノール溶媒
で希釈し、そして１〜４時間還流させて式
ロエタンのような適当な溶媒中でクロロエチルクロロホ
ルメートと反応させ、そして１〜１２時間還流させる。
混合物を濃縮し、メタノールのようなアルカノール溶媒
で希釈し、そして１〜４時間還流させて式
【化３２】 の化合物を得る。
【００２５】化合物XVを窒素雰囲気下、水素化アルミニ
ウムリチウムで処理して式
ウムリチウムで処理して式
【化３３】 の化合物XVIを得る。この反応は典型的にはテトラヒド
ロフランのような適当な溶媒中、周囲温度で２〜６時間
行われる。
ロフランのような適当な溶媒中、周囲温度で２〜６時間
行われる。
【００２６】化合物XVIを低級アルキルハライドまたは
ジ低級アルキルスルフェートで処理して式
ジ低級アルキルスルフェートで処理して式
【化３４】 （式中、Ｒ8は低級アルキルであり、そしてＲ9は水素ま
たは低級アルキルである）の化合物XVIIを得る。
たは低級アルキルである）の化合物XVIIを得る。
【００２７】本発明の化合物はアセチルコリンエステラ
ーゼ阻害剤として有用であり、またアルツハイマー病の
ようなコリン作動性機能の低下を特徴とする種々の記憶
障害の治療に有用である。この有用性はこれらの化合物
のアセチルコリンエステラーゼ酵素を阻害し、それによ
り脳中のアセチルコリン量を増加させる能力により証明
される。
ーゼ阻害剤として有用であり、またアルツハイマー病の
ようなコリン作動性機能の低下を特徴とする種々の記憶
障害の治療に有用である。この有用性はこれらの化合物
のアセチルコリンエステラーゼ酵素を阻害し、それによ
り脳中のアセチルコリン量を増加させる能力により証明
される。
【００２８】コリンエステラーゼ阻害試験 コリンエステラーゼは体内に存在し、脳および血清の両
方に存在する。しかしながら、脳のアセチルコリンエス
テラーゼ（ＡＣｈＥ）分布だけは中枢コリン作動性神経
支配と互いに関連する。この神経支配はアルツハイマー
病の患者において弱められると考えられる。本発明者ら
は下記の方法に従って、ラットの線条体におけるアセチ
ルコリンエステラーゼ活性の試験管内での阻害率を測定
した。
方に存在する。しかしながら、脳のアセチルコリンエス
テラーゼ（ＡＣｈＥ）分布だけは中枢コリン作動性神経
支配と互いに関連する。この神経支配はアルツハイマー
病の患者において弱められると考えられる。本発明者ら
は下記の方法に従って、ラットの線条体におけるアセチ
ルコリンエステラーゼ活性の試験管内での阻害率を測定
した。
【００２９】ラットの線条体におけるアセチルコリンエ
ステラーゼ活性の試験管内での阻害率 典型的なまたは特定のコリンエステラーゼと呼ばれるこ
ともあるアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）は神
経細胞、骨格筋、平滑筋、種々の腺および赤血球に存在
する。ＡＣｈＥは基質および阻害剤特異性、並びに局部
的分布により他のコリンエステラーゼと区別される。脳
中でのその分布はコリン作動性神経支配と互いに関連
し、サブ分別(Subfractionation)は神経末端部で最高の
レベルを示している。一般に、ＡＣｈＥの生理学上の役
割はアセチルコリンの迅速な加水分解および不活性化で
あると考えられている。ＡＣｈＥ阻害剤はコリン作動的
に神経支配された奏効器官において著しいコリン刺激性
効果を示し、緑内障、重症性筋無力症および麻痺性腸閉
塞症の治療において治療剤として使用されている。しか
しながら、最近の研究はＡＣｈＥ阻害剤がアルツハイマ
ー痴呆症の治療においてもまた有効であることを示唆し
ている。本発明において、抗コリンエステラーゼ活性を
試験するために下記の方法を使用した。これはEllmanら
のBiochem. Pharmacol. 7, 88(1961年）に記載の方法の
変法である。
ステラーゼ活性の試験管内での阻害率 典型的なまたは特定のコリンエステラーゼと呼ばれるこ
ともあるアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）は神
経細胞、骨格筋、平滑筋、種々の腺および赤血球に存在
する。ＡＣｈＥは基質および阻害剤特異性、並びに局部
的分布により他のコリンエステラーゼと区別される。脳
中でのその分布はコリン作動性神経支配と互いに関連
し、サブ分別(Subfractionation)は神経末端部で最高の
レベルを示している。一般に、ＡＣｈＥの生理学上の役
割はアセチルコリンの迅速な加水分解および不活性化で
あると考えられている。ＡＣｈＥ阻害剤はコリン作動的
に神経支配された奏効器官において著しいコリン刺激性
効果を示し、緑内障、重症性筋無力症および麻痺性腸閉
塞症の治療において治療剤として使用されている。しか
しながら、最近の研究はＡＣｈＥ阻害剤がアルツハイマ
ー痴呆症の治療においてもまた有効であることを示唆し
ている。本発明において、抗コリンエステラーゼ活性を
試験するために下記の方法を使用した。これはEllmanら
のBiochem. Pharmacol. 7, 88(1961年）に記載の方法の
変法である。
【００３０】手順 Ａ．試薬 １．０.０５Ｍホスフェート緩衝液（pH７.２） （ａ） ６.８５ｇのＮａＨ2ＰＯ4・Ｈ2Ｏ／１００mlの
蒸留水 （ｂ） １３.４０ｇのＮａ2ＨＰＯ4・７Ｈ2Ｏ／１００
mlの蒸留水 （ｃ） pHが７.２になるまで（ａ）を（ｂ）に加え
る。 （ｄ） 希釈１：１０ ２．緩衝液中における基質 （ａ） １９８mgのアセチルチオコリンクロライド（１
０mM） （ｂ） ０.０５Ｍホスフェート緩衝液（pH７.２、試薬
１）を用いて１００mlとする。 ３．緩衝液中におけるＤＴＮＢ （ａ） １９.８mgの５,５−ジチオビスニトロ安息香酸
(ＤＴＮＢ)(０.５mM) （ｂ） ０.０５Ｍホスフェート緩衝液（pH７.２、試薬
１）を用いて１００mlとする。 ４．供試薬剤の２mMストック溶液を適当な溶媒中で調製
し、０.５mM ＤＴＮＢ（試薬３）を用いて所定の容量に
する。最終濃度（クヴェット中）が１０-4Ｍとなるよう
に薬剤を連続的に希釈（１：１０）し、活性について選
別する。活性ならば、ＩＣ50値は次の濃度の阻害活性か
ら決定される。
蒸留水 （ｂ） １３.４０ｇのＮａ2ＨＰＯ4・７Ｈ2Ｏ／１００
mlの蒸留水 （ｃ） pHが７.２になるまで（ａ）を（ｂ）に加え
る。 （ｄ） 希釈１：１０ ２．緩衝液中における基質 （ａ） １９８mgのアセチルチオコリンクロライド（１
０mM） （ｂ） ０.０５Ｍホスフェート緩衝液（pH７.２、試薬
１）を用いて１００mlとする。 ３．緩衝液中におけるＤＴＮＢ （ａ） １９.８mgの５,５−ジチオビスニトロ安息香酸
(ＤＴＮＢ)(０.５mM) （ｂ） ０.０５Ｍホスフェート緩衝液（pH７.２、試薬
１）を用いて１００mlとする。 ４．供試薬剤の２mMストック溶液を適当な溶媒中で調製
し、０.５mM ＤＴＮＢ（試薬３）を用いて所定の容量に
する。最終濃度（クヴェット中）が１０-4Ｍとなるよう
に薬剤を連続的に希釈（１：１０）し、活性について選
別する。活性ならば、ＩＣ50値は次の濃度の阻害活性か
ら決定される。
【００３１】Ｂ．組織標本 雄のウィスターラットの首を切断し、すぐに脳を取り出
し、線条体を切り離し、秤量し、そしてポッター・エル
ベム均等器を使用して１９容量（約７mgのタンパク質／
ml）の０.０５Ｍホスフェート緩衝液（pH７.２）中で均
等化する。２５μｌの均等質アリコートを１mlのビヒク
ルまたは種々の濃度の供試薬剤に加え、そして１０分間
３７℃でプレインキュベートする。
し、線条体を切り離し、秤量し、そしてポッター・エル
ベム均等器を使用して１９容量（約７mgのタンパク質／
ml）の０.０５Ｍホスフェート緩衝液（pH７.２）中で均
等化する。２５μｌの均等質アリコートを１mlのビヒク
ルまたは種々の濃度の供試薬剤に加え、そして１０分間
３７℃でプレインキュベートする。
【００３２】Ｃ．試験 酵素活性はベックマンＤＵ−５０分光光度計を用いて測
定される。この方法はＩＣ50定量および運動定数の測定
ついて使用することができる。
定される。この方法はＩＣ50定量および運動定数の測定
ついて使用することができる。
【００３３】Ｄ．装置の設定条件 Kinetics Soft─Pac Module ＃５９８２７３（１０） プログラム＃Kindata： 光源─可視光線 波長─４１２nm シッパー(Sipper)─無 クヴェット─自動６−サンプラーを使用する２mlのクヴ
ェット ブランク─各基質濃度について１回 間隔時間─１５秒（動力学については１５または３０
秒） 全時間─５分（動力学については５または１０分） プロット─有 スパン─オートスケール 傾き─増加 結果─有（傾きを与える） ファクター─１
ェット ブランク─各基質濃度について１回 間隔時間─１５秒（動力学については１５または３０
秒） 全時間─５分（動力学については５または１０分） プロット─有 スパン─オートスケール 傾き─増加 結果─有（傾きを与える） ファクター─１
【００３４】次のように、試薬をブランクおよびサンプ
ルクヴェットに加える： ブランク：０.８mlのホスフェート緩衝液／ＤＴＮＢ ０.８mlの緩衝液／基質 対照：０.８mlのホスフェート緩衝液／ＤＴＮＢ／酵素 ０.８mlのホスフェート緩衝液／基質 薬剤：０.８mlのホスフェート緩衝液／ＤＴＮＢ／薬剤
／酵素 ０.８mlのホスフェート緩衝液／基質 基質の非酵素的加水分解を知るために各試験毎にブラン
ク値を、これらの値をKinetics soft-pac moduleで得ら
れるKindataプログラムにより自動的に引く。このプロ
グラムは各クヴェットについて吸光度変化率もまた計算
する。
ルクヴェットに加える： ブランク：０.８mlのホスフェート緩衝液／ＤＴＮＢ ０.８mlの緩衝液／基質 対照：０.８mlのホスフェート緩衝液／ＤＴＮＢ／酵素 ０.８mlのホスフェート緩衝液／基質 薬剤：０.８mlのホスフェート緩衝液／ＤＴＮＢ／薬剤
／酵素 ０.８mlのホスフェート緩衝液／基質 基質の非酵素的加水分解を知るために各試験毎にブラン
ク値を、これらの値をKinetics soft-pac moduleで得ら
れるKindataプログラムにより自動的に引く。このプロ
グラムは各クヴェットについて吸光度変化率もまた計算
する。
【００３５】ＩＣ50定量 基質濃度は１０mMであり、試験中に１：２２で希釈して
最終濃度を５mMとする。ＤＴＮＢ濃度は０.５mMであ
り、最終濃度を０.２５mMとする。
最終濃度を５mMとする。ＤＴＮＢ濃度は０.５mMであ
り、最終濃度を０.２５mMとする。
【数１】 ＩＣ50値は対数−プロピット分析により計算される。幾
つかの本発明の化合物および参照化合物についてのこの
試験の結果を下記の表１に示す。
つかの本発明の化合物および参照化合物についてのこの
試験の結果を下記の表１に示す。
【００３６】
【表１】
【００３７】これらの化合物はアセチルコリンエステラ
ーゼ阻害剤の投与により利益を得る患者に、１日あたり
約１〜１００mg／kg体重の有効投与量で経口的、非経口
的または静脈内的に投与される。特に好ましい有効量は
１日あたり約１０mg／kg体重である。しかしながら、特
定の患者に対して、個々の必要性および化合物を投与す
る人または化合物の投与を管理する人の専門的な判断に
従って投与法を適応させるべきであることは理解されよ
う。さらに、本明細書で述べた投与量は単なる例示であ
り、まったく本発明の範囲または実施を限定するもので
はないことは理解されよう。
ーゼ阻害剤の投与により利益を得る患者に、１日あたり
約１〜１００mg／kg体重の有効投与量で経口的、非経口
的または静脈内的に投与される。特に好ましい有効量は
１日あたり約１０mg／kg体重である。しかしながら、特
定の患者に対して、個々の必要性および化合物を投与す
る人または化合物の投与を管理する人の専門的な判断に
従って投与法を適応させるべきであることは理解されよ
う。さらに、本明細書で述べた投与量は単なる例示であ
り、まったく本発明の範囲または実施を限定するもので
はないことは理解されよう。
【００３８】有効量の本発明の化合物は患者に種々の方
法により、例えばカプセル剤または錠剤として経口的
に、滅菌溶液または懸濁液の形態で非経口的に、あるい
は滅菌溶液の形態で静脈内的に投与されうる。本発明の
化合物はそれら自体有効であるが、安定性、結晶化の便
宜、溶解性の増大などのためそれらの薬学的に許容しう
る付加塩の形態で製剤化され、投与されうる。好ましい
薬学的に許容しうる付加塩には塩酸、臭化水素酸、硫
酸、硝酸、リン酸および過塩素酸のような無機酸の塩、
並びに酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン
酸、フマル酸およびシュウ酸のような有機酸が含まれ
る。
法により、例えばカプセル剤または錠剤として経口的
に、滅菌溶液または懸濁液の形態で非経口的に、あるい
は滅菌溶液の形態で静脈内的に投与されうる。本発明の
化合物はそれら自体有効であるが、安定性、結晶化の便
宜、溶解性の増大などのためそれらの薬学的に許容しう
る付加塩の形態で製剤化され、投与されうる。好ましい
薬学的に許容しうる付加塩には塩酸、臭化水素酸、硫
酸、硝酸、リン酸および過塩素酸のような無機酸の塩、
並びに酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン
酸、フマル酸およびシュウ酸のような有機酸が含まれ
る。
【００３９】本発明の活性化合物は例えば不活性希釈剤
または可食性基剤と共に経口的に投与されうる。これら
をゼラチンカプセル中に封入したり、または圧縮して錠
剤とすることができる。経口治療的投与のため、本化合
物は賦形剤と混合され、錠剤、トローチ剤、カプセル
剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤、チ
ューインガムなどの形態で使用されうる。これらの製剤
は少なくとも０.５％の活性化合物を含有するが、特定
の形態に応じて変えることができ、好都合には単位重量
の４％〜約７５％である。このような組成物中に存在す
る化合物の量は適当な投与量となるような量である。本
発明の好ましい組成物および製剤は経口的投与単位形態
が１.０〜３００mgの活性化合物を含有するように製造
される。
または可食性基剤と共に経口的に投与されうる。これら
をゼラチンカプセル中に封入したり、または圧縮して錠
剤とすることができる。経口治療的投与のため、本化合
物は賦形剤と混合され、錠剤、トローチ剤、カプセル
剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤、チ
ューインガムなどの形態で使用されうる。これらの製剤
は少なくとも０.５％の活性化合物を含有するが、特定
の形態に応じて変えることができ、好都合には単位重量
の４％〜約７５％である。このような組成物中に存在す
る化合物の量は適当な投与量となるような量である。本
発明の好ましい組成物および製剤は経口的投与単位形態
が１.０〜３００mgの活性化合物を含有するように製造
される。
【００４０】錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤など
は次の成分：微結晶性セルロース、トラガカントゴムま
たはゼラチンのような結合剤；スターチまたはラクトー
スのような賦形剤；アルギン酸、Primogel(商標）、コ
ーンスターチなどのような崩壊剤；ステアリン酸マグネ
シウムまたはSterotex(登録商標）のような潤滑剤；コ
ロイド状二酸化ケイ素のような滑剤；およびスクロース
またはサッカリンのような甘味剤もまた含有してもよ
く、あるいはペパーミント、サリチル酸メチルまたはオ
レンジ芳香剤のような芳香剤を加えてもよい。投与単位
形態がカプセル剤である場合、それは上記のような物質
の他に、脂肪油のような液状基剤を含有してもよい。他
の投与単位形態は投与単位の物理的形態を例えばコーチ
ング錠として変える他の種々の物質を含有してもよい。
したがって、錠剤または丸剤を糖、シェラックまたは他
の腸溶コーチング剤で被覆することができる。シロップ
剤は活性化合物の他に甘味剤としてのスクロース、特定
の防腐剤、染料、着色剤および芳香剤を含有してもよ
い。これらの種々の組成物を製造するのに使用される物
質は薬学的に純粋であり、使用量において毒性がない。
は次の成分：微結晶性セルロース、トラガカントゴムま
たはゼラチンのような結合剤；スターチまたはラクトー
スのような賦形剤；アルギン酸、Primogel(商標）、コ
ーンスターチなどのような崩壊剤；ステアリン酸マグネ
シウムまたはSterotex(登録商標）のような潤滑剤；コ
ロイド状二酸化ケイ素のような滑剤；およびスクロース
またはサッカリンのような甘味剤もまた含有してもよ
く、あるいはペパーミント、サリチル酸メチルまたはオ
レンジ芳香剤のような芳香剤を加えてもよい。投与単位
形態がカプセル剤である場合、それは上記のような物質
の他に、脂肪油のような液状基剤を含有してもよい。他
の投与単位形態は投与単位の物理的形態を例えばコーチ
ング錠として変える他の種々の物質を含有してもよい。
したがって、錠剤または丸剤を糖、シェラックまたは他
の腸溶コーチング剤で被覆することができる。シロップ
剤は活性化合物の他に甘味剤としてのスクロース、特定
の防腐剤、染料、着色剤および芳香剤を含有してもよ
い。これらの種々の組成物を製造するのに使用される物
質は薬学的に純粋であり、使用量において毒性がない。
【００４１】非経口的投与のため、本発明の活性化合物
を溶液または懸濁液中に混和することができる。これら
の製剤は少なくとも０.１％の上記化合物を含有する
が、その重量の０.５％〜約３０％の範囲内で変えるこ
とができる。このような組成物中の活性化合物の量は適
当な投与量となるような量である。本発明の好ましい組
成物および製剤は非経口的投与単位が０.５〜１００mg
の活性化合物を含有するように製造される。
を溶液または懸濁液中に混和することができる。これら
の製剤は少なくとも０.１％の上記化合物を含有する
が、その重量の０.５％〜約３０％の範囲内で変えるこ
とができる。このような組成物中の活性化合物の量は適
当な投与量となるような量である。本発明の好ましい組
成物および製剤は非経口的投与単位が０.５〜１００mg
の活性化合物を含有するように製造される。
【００４２】溶液または懸濁液は次の成分：注射用水、
塩水、不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセリ
ン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒のような
滅菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベン
のような抗菌剤；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリ
ウムのような抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸のよう
なキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩の
ような緩衝剤；および塩化ナトリウムまたはデキストロ
ースのような張度調整剤もまた含有してもよい。非経口
的製剤をガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い
捨てシリンジまたはバイアルに封入することができる。
塩水、不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセリ
ン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒のような
滅菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベン
のような抗菌剤；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリ
ウムのような抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸のよう
なキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩の
ような緩衝剤；および塩化ナトリウムまたはデキストロ
ースのような張度調整剤もまた含有してもよい。非経口
的製剤をガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い
捨てシリンジまたはバイアルに封入することができる。
【００４３】錠剤、座剤および乳剤のような可能な医薬
製剤の例を下記に示す。医薬製剤 錠剤 成 分 錠剤１個あたり 活性成分 ３００mg ポリビニルピロリドン ２２.５mg ラクトース ６１.７５mg アルコール３Ａ−２００プルーフ ４.５mg ステアリン酸 ９mg タルク １３.５mg コーンスターチ ４３.２５mg
製剤の例を下記に示す。医薬製剤 錠剤 成 分 錠剤１個あたり 活性成分 ３００mg ポリビニルピロリドン ２２.５mg ラクトース ６１.７５mg アルコール３Ａ−２００プルーフ ４.５mg ステアリン酸 ９mg タルク １３.５mg コーンスターチ ４３.２５mg
【００４４】活性化合物、ポリビニルピロリドンおよび
ラクトースを互いに混合し、４０メッシュの篩に通す。
アルコールをゆっくり加え、よく練り、湿った塊を４メ
ッシュの篩に通して篩分けし、そして顆粒を５０℃で一
晩乾燥する。乾燥顆粒を２０メッシュの篩に通して篩分
けする。ステアリン酸、タルクおよびコーンスターチを
６０メッシュの篩に通してから、顆粒と一緒に混転する
ことにより混合する。7/16インチの標準凹型パンチを使
用して圧縮する。１０個の錠剤の重量は４.５ｇであ
る。座剤 成分 座剤１個あたり 活性成分 ３００mg グリセリン ３０００mg 精製水 ２００mg グリセリンを適当な容器中で約１２０℃まで加熱する。
薬剤を穏やかに撹拌しながら熱グリセリン中に溶解し、
その後精製水を加え、混合し、そして熱混合物をすぐに
適当な型に注ぎ込む。乳剤 成分 量 Ａ＊型ゼラチン ４ｇ 活性成分 ３６０mg 芳香剤 必要なだけ アルコール ３０ml 油 ２５０ml 精製水 ５００mlとする ゼラチンおよび薬剤を約３００mlの精製水に加え、数分
間放置し、加熱してゼラチンを溶解し、次いで温度を約
９８℃まで上げ、この温度を約２０分間維持する。５０
℃まで冷却し、芳香剤、アルコールおよび十分な精製水
を加えて５００mlとする。油を加え、混合物を十分に撹
拌し、均等器またはコロイドミルを用いて油を完全に、
かつ均一に分散させる。 ＊：酸処理先駆物質から製造され、約３.２のpHで使用
される。
ラクトースを互いに混合し、４０メッシュの篩に通す。
アルコールをゆっくり加え、よく練り、湿った塊を４メ
ッシュの篩に通して篩分けし、そして顆粒を５０℃で一
晩乾燥する。乾燥顆粒を２０メッシュの篩に通して篩分
けする。ステアリン酸、タルクおよびコーンスターチを
６０メッシュの篩に通してから、顆粒と一緒に混転する
ことにより混合する。7/16インチの標準凹型パンチを使
用して圧縮する。１０個の錠剤の重量は４.５ｇであ
る。座剤 成分 座剤１個あたり 活性成分 ３００mg グリセリン ３０００mg 精製水 ２００mg グリセリンを適当な容器中で約１２０℃まで加熱する。
薬剤を穏やかに撹拌しながら熱グリセリン中に溶解し、
その後精製水を加え、混合し、そして熱混合物をすぐに
適当な型に注ぎ込む。乳剤 成分 量 Ａ＊型ゼラチン ４ｇ 活性成分 ３６０mg 芳香剤 必要なだけ アルコール ３０ml 油 ２５０ml 精製水 ５００mlとする ゼラチンおよび薬剤を約３００mlの精製水に加え、数分
間放置し、加熱してゼラチンを溶解し、次いで温度を約
９８℃まで上げ、この温度を約２０分間維持する。５０
℃まで冷却し、芳香剤、アルコールおよび十分な精製水
を加えて５００mlとする。油を加え、混合物を十分に撹
拌し、均等器またはコロイドミルを用いて油を完全に、
かつ均一に分散させる。 ＊：酸処理先駆物質から製造され、約３.２のpHで使用
される。
【００４５】本発明の化合物の例としては、Ｎ,Ｎ−ジ
エチル−２−ホルミル−４−メトキシ−３−（メトキシ
メチレンオキシ）ベンズアミド；Ｎ,Ｎ−ジエチル−４
−メトキシ−２−ホルミル−３−（４−ピリジニルメト
キシ）ベンズアミド；４−（Ｎ,Ｎ−ジエチル）−７−
メトキシ−２−（４−ピリジニル）ベンゾフランアミ
ド；１−メチル−４−（４−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミド−
７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ピペリジニウムマ
レエート；１−メチル−４−（４−シアノ−７−メトキ
シ−２−ベンゾフラニル）ピペリジニウムマレエート；
１−メチル−４−（４−アミノメチル−７−メトキシ−
２−ベンゾフラニル）ピペリジンジヒドロブロミド；１
−メチル−４−（４−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチル−
７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ピペリジンジヒド
ロブロミド１水和物；２−（１−メチル−４−ピペリジ
ニル）−ベンゾフラン−７−イルメチルカルバメート；
２−（４−ピリジニル）ベンゾフラン−７−イルメチル
カルバメート；２−（４−ピリジニル）ベンゾフラン−
７−イルブチルカルバメート；メチル−４−（７−メト
キシ−２−ベンゾフラニル）ピペリジン；１−メチル−
４−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−７−メトキシ−２
−ベンゾフラニル）ピペリジン；２−（１−メチル−４
−ピペリジニル）ベンゾフラン−７−イル１,２,３,４
−テトラヒドロイソキノリルカルバメート；２−（４−
ピリジニル）−４−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノベンゾフラ
ン−７−イルメチルカルバメート；２−（１−メチル−
４−ピペリジニル）−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−２
−ベンゾフラン−７−イルブチルカルバメート；および
２−（４−ピペリジニル）ベンゾフラン−７−イルジメ
チルカルバメートが挙げられる。
エチル−２−ホルミル−４−メトキシ−３−（メトキシ
メチレンオキシ）ベンズアミド；Ｎ,Ｎ−ジエチル−４
−メトキシ−２−ホルミル−３−（４−ピリジニルメト
キシ）ベンズアミド；４−（Ｎ,Ｎ−ジエチル）−７−
メトキシ−２−（４−ピリジニル）ベンゾフランアミ
ド；１−メチル−４−（４−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミド−
７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ピペリジニウムマ
レエート；１−メチル−４−（４−シアノ−７−メトキ
シ−２−ベンゾフラニル）ピペリジニウムマレエート；
１−メチル−４−（４−アミノメチル−７−メトキシ−
２−ベンゾフラニル）ピペリジンジヒドロブロミド；１
−メチル−４−（４−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチル−
７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ピペリジンジヒド
ロブロミド１水和物；２−（１−メチル−４−ピペリジ
ニル）−ベンゾフラン−７−イルメチルカルバメート；
２−（４−ピリジニル）ベンゾフラン−７−イルメチル
カルバメート；２−（４−ピリジニル）ベンゾフラン−
７−イルブチルカルバメート；メチル−４−（７−メト
キシ−２−ベンゾフラニル）ピペリジン；１−メチル−
４−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−７−メトキシ−２
−ベンゾフラニル）ピペリジン；２−（１−メチル−４
−ピペリジニル）ベンゾフラン−７−イル１,２,３,４
−テトラヒドロイソキノリルカルバメート；２−（４−
ピリジニル）−４−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノベンゾフラ
ン−７−イルメチルカルバメート；２−（１−メチル−
４−ピペリジニル）−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−２
−ベンゾフラン−７−イルブチルカルバメート；および
２−（４−ピペリジニル）ベンゾフラン−７−イルジメ
チルカルバメートが挙げられる。
【００４６】以下の実施例は例示するためのものであ
り、本発明を限定するものではない。特に断りがなけれ
ば、温度はすべて摂氏温度（℃）である。
り、本発明を限定するものではない。特に断りがなけれ
ば、温度はすべて摂氏温度（℃）である。
【００４７】
実施例１ Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−ホルミル−４−メトキシ−３−
（メトキシメチレンオキシ）ベンズアミド −５５℃でテトラヒドロフラン（以下“ＴＨＦ”と称す
る）（８００ml）中におけるＮ,Ｎ−ジエチル−４−メ
トキシ−３−（メトキシメチレンオキシ）ベンズアミド
（８２.０ｇ）の溶液にシクロヘキサン（３０７ml）中
におけるsec−ブチルリチウムの１.３Ｍ溶液を１時間に
わたって滴加した。−５５℃でさらに１時間混合物を撹
拌した後、ジメチルホルムアミド（以下“ＤＭＦ”と称
する）（３６.５ｇ）を滴加した。混合物を周囲温度ま
で温め、２時間撹拌し、氷冷５％ＨＣｌに注ぎ込み、そ
して酢酸エチルで２回抽出した。合一した有機相を水お
よびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして
真空下濃縮して９７ｇの粗生成物を得た。分取用高速液
体クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エ
チル＝１：２で溶離する）により５８ｇの純粋な生成物
を得。それをヘプタン／アセトンから結晶化させた。融
点７５〜７７℃。 元素分析値（Ｃ15Ｈ21ＮＯ5として） 理論値：Ｃ ６１.００％ Ｈ ７.１７％ Ｎ
４.７４％ 実測値：Ｃ ６０.９７％ Ｈ ７.１２％ Ｎ
４.８４％
（メトキシメチレンオキシ）ベンズアミド −５５℃でテトラヒドロフラン（以下“ＴＨＦ”と称す
る）（８００ml）中におけるＮ,Ｎ−ジエチル−４−メ
トキシ−３−（メトキシメチレンオキシ）ベンズアミド
（８２.０ｇ）の溶液にシクロヘキサン（３０７ml）中
におけるsec−ブチルリチウムの１.３Ｍ溶液を１時間に
わたって滴加した。−５５℃でさらに１時間混合物を撹
拌した後、ジメチルホルムアミド（以下“ＤＭＦ”と称
する）（３６.５ｇ）を滴加した。混合物を周囲温度ま
で温め、２時間撹拌し、氷冷５％ＨＣｌに注ぎ込み、そ
して酢酸エチルで２回抽出した。合一した有機相を水お
よびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして
真空下濃縮して９７ｇの粗生成物を得た。分取用高速液
体クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エ
チル＝１：２で溶離する）により５８ｇの純粋な生成物
を得。それをヘプタン／アセトンから結晶化させた。融
点７５〜７７℃。 元素分析値（Ｃ15Ｈ21ＮＯ5として） 理論値：Ｃ ６１.００％ Ｈ ７.１７％ Ｎ
４.７４％ 実測値：Ｃ ６０.９７％ Ｈ ７.１２％ Ｎ
４.８４％
【００４８】実施例２ａ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−メトキシ−２−ホルミル−３−
（４−ピリジニルメトキシ）ベンズアミド ＤＭＦ（５００ml）中におけるＮ,Ｎ−ジエチル−４−
メトキシ−３−（４−ピリジニルメトキシ）ベンズアミ
ド（１９.０ｇ）、４−ピコリルクロライド塩酸塩（１
５.０ｇ）、Ｋ2ＣＯ3（６０.０ｇ）および沃化カリウム
（５.０ｇ）の懸濁液を８０℃で２時間撹拌し、次いで
１５０℃まで１５分間加熱した。室温まで冷却した後、
混合物を３リットルの水に注ぎ込み、そして酢酸エチル
で２回抽出した。合一した有機相を５％Ｎａ2ＣＯ3で洗
浄し、乾燥（Ｎａ2ＣＯ4）し、そして真空下濃縮した。
高速液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：
酢酸エチル＝１：１で溶離する）により６.５ｇの生成
物を得、それをヘプタン／アセトンから結晶化させた。
融点１１７〜１１８℃。 元素分析値（Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ4として） 理論値：Ｃ ６６.６５％ Ｈ ６.４８％ Ｎ
８.１８％ 実測値：Ｃ ６６.５６％ Ｈ ６.６４％ Ｎ
８.１２％
（４−ピリジニルメトキシ）ベンズアミド ＤＭＦ（５００ml）中におけるＮ,Ｎ−ジエチル−４−
メトキシ−３−（４−ピリジニルメトキシ）ベンズアミ
ド（１９.０ｇ）、４−ピコリルクロライド塩酸塩（１
５.０ｇ）、Ｋ2ＣＯ3（６０.０ｇ）および沃化カリウム
（５.０ｇ）の懸濁液を８０℃で２時間撹拌し、次いで
１５０℃まで１５分間加熱した。室温まで冷却した後、
混合物を３リットルの水に注ぎ込み、そして酢酸エチル
で２回抽出した。合一した有機相を５％Ｎａ2ＣＯ3で洗
浄し、乾燥（Ｎａ2ＣＯ4）し、そして真空下濃縮した。
高速液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：
酢酸エチル＝１：１で溶離する）により６.５ｇの生成
物を得、それをヘプタン／アセトンから結晶化させた。
融点１１７〜１１８℃。 元素分析値（Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ4として） 理論値：Ｃ ６６.６５％ Ｈ ６.４８％ Ｎ
８.１８％ 実測値：Ｃ ６６.５６％ Ｈ ６.６４％ Ｎ
８.１２％
【００４９】実施例２ｂ ４−（Ｎ,Ｎ−ジエチル）−７−メトキシ−２−（４−
ピリジニルメトキシ）ベンズフランアミド 表題化合物はＮ,Ｎ−ジエチル−４−メトキシ−２−ホ
ルミル−３−（４−ピリジニルメトキシ）ベンズアミド
の生成反応中に生成し、これをクロマトグラフィー工程
において純粋な形態で単離した。ヘプタン／アセトンか
ら結晶化させて２.８ｇの表題化合物を得た。融点１１
５〜１１７℃。 元素分析値（Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ3として） 理論値：Ｃ ７０.３５％ Ｈ ６.２１％ Ｎ
８.６４％ 実測値：Ｃ ６９.９７％ Ｈ ６.３０％ Ｎ
８.４８％
ピリジニルメトキシ）ベンズフランアミド 表題化合物はＮ,Ｎ−ジエチル−４−メトキシ−２−ホ
ルミル−３−（４−ピリジニルメトキシ）ベンズアミド
の生成反応中に生成し、これをクロマトグラフィー工程
において純粋な形態で単離した。ヘプタン／アセトンか
ら結晶化させて２.８ｇの表題化合物を得た。融点１１
５〜１１７℃。 元素分析値（Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ3として） 理論値：Ｃ ７０.３５％ Ｈ ６.２１％ Ｎ
８.６４％ 実測値：Ｃ ６９.９７％ Ｈ ６.３０％ Ｎ
８.４８％
【００５０】実施例３ １−メチル−４−（４−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミド−７−
メトキシ−２−ベンゾフラニル）ピペリジニウムマレエ
ート ４−（Ｎ,Ｎ−ジエチル）−７−メトキシ−２−（４−
ピリジニル）ベンズフランアミド（４.３ｇ）、沃化メ
チル（２.５５ｇ）および２−ブタノン（３０ml）の混
合物を５０℃で１５時間撹拌した。混合物を０℃まで冷
却し、濾過し、そして得られた固体を冷２−ブタノンお
よびヘプタンで洗浄して４−〔２−（４−ジエチルアミ
ド−７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）〕−１−メチ
ルピリジニウムヨージドを得た。第４塩（６.０ｇ）を
メタノール（１００ml）に溶解し、そしてＨ2Ｏ（２０m
l）中におけるＮａＢＨ4（５.０ｇ）の溶液を３０分間
にわたって滴加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌
し、濃縮し、そして残留する水相をジクロロメタン（以
下“ＤＣＭ”と称する）で抽出した。ＤＣＭ抽出物を合
一し、ブラインで洗浄し、そして濃縮してＮ,Ｎ−ジエ
チル−７−メトキシ−２−（１−メチル−１,２,３,６
−テトラヒドロ−４−ピリジニル）ベンゾフランアミド
を得た。
メトキシ−２−ベンゾフラニル）ピペリジニウムマレエ
ート ４−（Ｎ,Ｎ−ジエチル）−７−メトキシ−２−（４−
ピリジニル）ベンズフランアミド（４.３ｇ）、沃化メ
チル（２.５５ｇ）および２−ブタノン（３０ml）の混
合物を５０℃で１５時間撹拌した。混合物を０℃まで冷
却し、濾過し、そして得られた固体を冷２−ブタノンお
よびヘプタンで洗浄して４−〔２−（４−ジエチルアミ
ド−７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）〕−１−メチ
ルピリジニウムヨージドを得た。第４塩（６.０ｇ）を
メタノール（１００ml）に溶解し、そしてＨ2Ｏ（２０m
l）中におけるＮａＢＨ4（５.０ｇ）の溶液を３０分間
にわたって滴加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌
し、濃縮し、そして残留する水相をジクロロメタン（以
下“ＤＣＭ”と称する）で抽出した。ＤＣＭ抽出物を合
一し、ブラインで洗浄し、そして濃縮してＮ,Ｎ−ジエ
チル−７−メトキシ−２−（１−メチル−１,２,３,６
−テトラヒドロ−４−ピリジニル）ベンゾフランアミド
を得た。
【００５１】メタノール（１２０ml）および４８％ＨＢ
ｒ（２.１ｇ）中におけるＮ,Ｎ−ジエチル−７−メトキ
シ−２−（１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−
４−ピリジニル）ベンゾフランアミド（４.４ｇ）の溶
液にＰｔＯ2（１６０mg）を加え、そして混合物を室温
で６時間Parr Shaker中で水素化した。混合物を濾過
し、そしてメタノールを真空下蒸発させた。残留溶液を
２Ｎ ＮＨ4ＯＨで処理し、そしてＤＣＭで２回抽出し
た。合一した有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ 2
ＳＯ4）し、そして真空下濃縮した。フラツシュクロマ
トグラフィー（シリカゲル、０.１％ＮＨ4ＯＨを含有す
る５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離する）により２.１ｇの
生成物を得、それをエーテル性溶液中でマレイン酸塩に
変換した。融点１２３〜１２５℃。 元素分析値（Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ7として） 理論値：Ｃ ６２.５９％ Ｈ ７.００％ Ｎ
６.０８％ 実測値：Ｃ ６１.７６％ Ｈ ６.９４％ Ｎ
５.７９％
ｒ（２.１ｇ）中におけるＮ,Ｎ−ジエチル−７−メトキ
シ−２−（１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−
４−ピリジニル）ベンゾフランアミド（４.４ｇ）の溶
液にＰｔＯ2（１６０mg）を加え、そして混合物を室温
で６時間Parr Shaker中で水素化した。混合物を濾過
し、そしてメタノールを真空下蒸発させた。残留溶液を
２Ｎ ＮＨ4ＯＨで処理し、そしてＤＣＭで２回抽出し
た。合一した有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ 2
ＳＯ4）し、そして真空下濃縮した。フラツシュクロマ
トグラフィー（シリカゲル、０.１％ＮＨ4ＯＨを含有す
る５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離する）により２.１ｇの
生成物を得、それをエーテル性溶液中でマレイン酸塩に
変換した。融点１２３〜１２５℃。 元素分析値（Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ7として） 理論値：Ｃ ６２.５９％ Ｈ ７.００％ Ｎ
６.０８％ 実測値：Ｃ ６１.７６％ Ｈ ６.９４％ Ｎ
５.７９％
【００５２】実施例４ １−メチル−４−（４−シアノ−７−メトキシ−２−ベ
ンゾフラニル）ピペリジニウムマレエート 窒素下、無水ＤＣＭ中における１−メチル−４−（７−
メトキシ−２−ベンゾフラニル）ピペリジン（２.４５
ｇ）の溶液にクロロスルホニルイソシアネート（２.２
ｇ）を室温でシリンジにより滴加した。混合物を周囲温
度で３時間撹拌し、次いでＤＭＦ（０.５ml）を加え、
そして混合物を１５時間撹拌した。反応混合物を水に注
ぎ込み、そしてＤＣＭで２回抽出した。合一した有機相
をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして真
空下濃縮した。フラツシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、０.０１％ＮＨ4ＯＨを含有する５％ＭｅＯＨ／Ｄ
ＣＭで溶離する）により１.５５ｇの生成物を得、それ
をエーテル性溶液中でマレイン酸塩に変換した。融点１
７５〜１７７℃。 元素分析値（Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ6として） 理論値：Ｃ ６２.１７％ Ｈ ５.７４％ Ｎ
７.２５％ 実測値：Ｃ ６１.８７％ Ｈ ５.７５％ Ｎ
７.０３％
ンゾフラニル）ピペリジニウムマレエート 窒素下、無水ＤＣＭ中における１−メチル−４−（７−
メトキシ−２−ベンゾフラニル）ピペリジン（２.４５
ｇ）の溶液にクロロスルホニルイソシアネート（２.２
ｇ）を室温でシリンジにより滴加した。混合物を周囲温
度で３時間撹拌し、次いでＤＭＦ（０.５ml）を加え、
そして混合物を１５時間撹拌した。反応混合物を水に注
ぎ込み、そしてＤＣＭで２回抽出した。合一した有機相
をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして真
空下濃縮した。フラツシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、０.０１％ＮＨ4ＯＨを含有する５％ＭｅＯＨ／Ｄ
ＣＭで溶離する）により１.５５ｇの生成物を得、それ
をエーテル性溶液中でマレイン酸塩に変換した。融点１
７５〜１７７℃。 元素分析値（Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ6として） 理論値：Ｃ ６２.１７％ Ｈ ５.７４％ Ｎ
７.２５％ 実測値：Ｃ ６１.８７％ Ｈ ５.７５％ Ｎ
７.０３％
【００５３】実施例５ １−メチル−４−（４−アミノメチル−７−メトキシ−
２−ベンゾフラニル）ピペリジンジヒドロブロミド 窒素下、無水ＴＨＦ中における１−メチル−４−（４−
シアノ−７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ピペリジ
ン（２.７ｇ）にＬｉＡｌＨ4（ＴＨＦ中における１Ｍ溶
液３０ml）を室温で滴加した。混合物を周囲温度で４時
間撹拌し、次いで水（２.０ml）を氷冷下ゆっくりと加
えた。沈澱物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合一し
た濾液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして真空下濃縮して
２.３ｇの粗生成物を得た。フラツシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０.１％
ＮＨ4ＯＨで溶離する）により生成物を得、それをエー
テル性溶液中でジヒドロブロミド塩に変換した。融点１
９５℃（分解）。 元素分析値（Ｃ16Ｈ24Ｂｒ2ＮＯ2として） 理論値：Ｃ ４４.０６％ Ｈ ５.５５％ Ｎ
６.４２％ 実測値：Ｃ ４３.７４％ Ｈ ５.６６％ Ｎ
６.１７％
２−ベンゾフラニル）ピペリジンジヒドロブロミド 窒素下、無水ＴＨＦ中における１−メチル−４−（４−
シアノ−７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ピペリジ
ン（２.７ｇ）にＬｉＡｌＨ4（ＴＨＦ中における１Ｍ溶
液３０ml）を室温で滴加した。混合物を周囲温度で４時
間撹拌し、次いで水（２.０ml）を氷冷下ゆっくりと加
えた。沈澱物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合一し
た濾液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして真空下濃縮して
２.３ｇの粗生成物を得た。フラツシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０.１％
ＮＨ4ＯＨで溶離する）により生成物を得、それをエー
テル性溶液中でジヒドロブロミド塩に変換した。融点１
９５℃（分解）。 元素分析値（Ｃ16Ｈ24Ｂｒ2ＮＯ2として） 理論値：Ｃ ４４.０６％ Ｈ ５.５５％ Ｎ
６.４２％ 実測値：Ｃ ４３.７４％ Ｈ ５.６６％ Ｎ
６.１７％
【００５４】実施例６ １−メチル−４−（４−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチル
−７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ピペリジンジヒ
ドロブロミド１水和物 室温で無水ＴＨＦ（２０ml）中におけるＮ,Ｎ−ジエチ
ル−７−メトキシ−２−（１−メチル−４−ピペリジニ
ル）ベンゾフランアミド（２.１ｇ）にＴＨＦ（６ml）
中における１Ｍ ＬｉＡｌＨ4溶液をシリンジにより滴加
した。次いで混合物を５０℃まで３時間加熱し、冷却し
た後、水（０.５ml）を注意しながら加えた。混合物を
濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで２回洗浄した。合一
した濾液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして真空下濃縮し
て１.７ｇの油状物を得た。ＤＣＭ中における油状物の
溶液にジエチルエーテル中におけるＨＢｒ溶液を室温で
加えた。得られた沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで
洗浄し、そしてＤＣＭから結晶化させた。融点２２６〜
２２９℃（分解）。 元素分析値（Ｃ20Ｈ30Ｎ2Ｏ2・２ＨＢｒ・Ｈ2Ｏとし
て） 理論値：Ｃ ４７.０７％ Ｈ ６.７２％ Ｎ
５.４９％ 実測値：Ｃ ４６.７８％ Ｈ ６.６７％ Ｎ
５.３３％
−７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ピペリジンジヒ
ドロブロミド１水和物 室温で無水ＴＨＦ（２０ml）中におけるＮ,Ｎ−ジエチ
ル−７−メトキシ−２−（１−メチル−４−ピペリジニ
ル）ベンゾフランアミド（２.１ｇ）にＴＨＦ（６ml）
中における１Ｍ ＬｉＡｌＨ4溶液をシリンジにより滴加
した。次いで混合物を５０℃まで３時間加熱し、冷却し
た後、水（０.５ml）を注意しながら加えた。混合物を
濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで２回洗浄した。合一
した濾液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして真空下濃縮し
て１.７ｇの油状物を得た。ＤＣＭ中における油状物の
溶液にジエチルエーテル中におけるＨＢｒ溶液を室温で
加えた。得られた沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで
洗浄し、そしてＤＣＭから結晶化させた。融点２２６〜
２２９℃（分解）。 元素分析値（Ｃ20Ｈ30Ｎ2Ｏ2・２ＨＢｒ・Ｈ2Ｏとし
て） 理論値：Ｃ ４７.０７％ Ｈ ６.７２％ Ｎ
５.４９％ 実測値：Ｃ ４６.７８％ Ｈ ６.６７％ Ｎ
５.３３％
【００５５】実施例７ ２−（１−メチル−４−ピペリジニル）−ベンゾフラン
−７−イルメチルカルバメート １−メチル−４−（７−メトキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ピペリジン（５.６ｇ）および４８％ＨＢｒ（４０m
l）の混合物を１２０℃で３０分間撹拌した。室温まで
冷却した後、混合物を１０％水酸化ナトリウム溶液で中
和し、そして酢酸エチル／１−ブタノール＝１：１で抽
出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、濃縮し、そし
て得られた油状物をクロマトグラフィー処理（シリカゲ
ル、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭおよび０.５％ＮＨ4ＯＨで
溶離する）して１.９ｇの１−メチル−４−（７−ヒド
ロキシ−２−ベンゾフラニル）ピペリジンを得た。ＤＭ
Ｆ（３０ml）中における１−メチル−４−（７−ヒドロ
キシ−２−ベンゾフラニル）ピペリジン（１.８ｇ）お
よび触媒量のＣｕＣｌの混合物にメチルイソシアネート
（０.７ml）をＮ2下室温で加えた。次いで混合物を周囲
温度で１６時間撹拌した。水およびブラインを加え、混
合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄
し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下濃縮した。フラツシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＭｅＯＨ／
ＤＣＭ＋０.２％ＮＨ4ＯＨで溶離する）により生成物を
得、それを酢酸エチルから結晶化させた。融点１４４〜
１４６℃。 元素分析値（Ｃ16Ｈ20Ｎ2Ｏ3として） 理論値：Ｃ ６６.６５％ Ｈ ６.９９％ Ｎ
９.７２％ 実測値：Ｃ ６６.５３％ Ｈ ７.０４％ Ｎ
９.６９％
−７−イルメチルカルバメート １−メチル−４−（７−メトキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ピペリジン（５.６ｇ）および４８％ＨＢｒ（４０m
l）の混合物を１２０℃で３０分間撹拌した。室温まで
冷却した後、混合物を１０％水酸化ナトリウム溶液で中
和し、そして酢酸エチル／１−ブタノール＝１：１で抽
出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、濃縮し、そし
て得られた油状物をクロマトグラフィー処理（シリカゲ
ル、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭおよび０.５％ＮＨ4ＯＨで
溶離する）して１.９ｇの１−メチル−４−（７−ヒド
ロキシ−２−ベンゾフラニル）ピペリジンを得た。ＤＭ
Ｆ（３０ml）中における１−メチル−４−（７−ヒドロ
キシ−２−ベンゾフラニル）ピペリジン（１.８ｇ）お
よび触媒量のＣｕＣｌの混合物にメチルイソシアネート
（０.７ml）をＮ2下室温で加えた。次いで混合物を周囲
温度で１６時間撹拌した。水およびブラインを加え、混
合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄
し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下濃縮した。フラツシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＭｅＯＨ／
ＤＣＭ＋０.２％ＮＨ4ＯＨで溶離する）により生成物を
得、それを酢酸エチルから結晶化させた。融点１４４〜
１４６℃。 元素分析値（Ｃ16Ｈ20Ｎ2Ｏ3として） 理論値：Ｃ ６６.６５％ Ｈ ６.９９％ Ｎ
９.７２％ 実測値：Ｃ ６６.５３％ Ｈ ７.０４％ Ｎ
９.６９％
【００５６】実施例８ ２−（４−ピリジニル）ベンゾフラン−７−イルメチル
カルバメート ４−（７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ピリジン
（５.０ｇ）および４８％ＨＢｒ（５０ml）の混合物を
１２０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、
１０％ＮａＯＨおよび５％Ｎａ2ＣＯ3で中和し、そして
酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄
し、濃縮して４−（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ピリジンを得た。ＤＣＭ（１０ml）および酢酸エチ
ル（２０ml）中における４−（７−ヒドロキシ−２−ベ
ンゾフラニル）ピリジン（２.０ｇ）および触媒量のＣ
ｕＣｌの混合物にメチルイソシアネート（１.０ml）を
Ｎ2下室温で加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌
し、メタノールで希釈し、Ａｌ2Ｏ3を通して濾過し、そ
して真空下濃縮して２.０ｇの粗生成物を得、それを酢
酸エチルから結晶化させた。融点１５８〜１６０℃。 元素分析値（Ｃ15Ｈ12Ｎ2Ｏ3として） 理論値：Ｃ ６７.１６％ Ｈ ４.５１％ Ｎ １
０.４４％ 実測値：Ｃ ６７.２０％ Ｈ ４.２２％ Ｎ １
０.２９％
カルバメート ４−（７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ピリジン
（５.０ｇ）および４８％ＨＢｒ（５０ml）の混合物を
１２０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、
１０％ＮａＯＨおよび５％Ｎａ2ＣＯ3で中和し、そして
酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄
し、濃縮して４−（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ピリジンを得た。ＤＣＭ（１０ml）および酢酸エチ
ル（２０ml）中における４−（７−ヒドロキシ−２−ベ
ンゾフラニル）ピリジン（２.０ｇ）および触媒量のＣ
ｕＣｌの混合物にメチルイソシアネート（１.０ml）を
Ｎ2下室温で加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌
し、メタノールで希釈し、Ａｌ2Ｏ3を通して濾過し、そ
して真空下濃縮して２.０ｇの粗生成物を得、それを酢
酸エチルから結晶化させた。融点１５８〜１６０℃。 元素分析値（Ｃ15Ｈ12Ｎ2Ｏ3として） 理論値：Ｃ ６７.１６％ Ｈ ４.５１％ Ｎ １
０.４４％ 実測値：Ｃ ６７.２０％ Ｈ ４.２２％ Ｎ １
０.２９％
【００５７】実施例９ ４−（７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ピリジン ＤＭＦ（７０ml）中におけるｏ−バニリン（６.０ｇ）
および４−ピコリルクロライド塩酸塩（６.６ｇ）の溶
液に炭酸カリウム（２０.０ｇ）および沃化カリウム
（２.０ｇ）を加えた。混合物を１５０℃で８時間激し
く撹拌した。混合物を熱濾過し、そして濾過ケークを酢
酸エチルで洗浄した。有機相を合一し、約１０mlの容量
になるまで真空下濃縮し、水に注ぎ込み、そして酢酸エ
チルで２回抽出した。合一した有機相を水で洗浄し、乾
燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして真空下濃縮した。フラツシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エ
チル＝１：２で溶離する）により２.５ｇの生成物を
得、それをヘプタン／酢酸エチルから結晶化させた。融
点１４０〜１４１℃。 元素分析値（Ｃ14Ｈ11ＮＯ2として） 理論値：Ｃ ７４.６５％ Ｈ ４.９２％ Ｎ
６.２２％ 実測値：Ｃ ７４.６７％ Ｈ ４.７３％ Ｎ
６.０９％
および４−ピコリルクロライド塩酸塩（６.６ｇ）の溶
液に炭酸カリウム（２０.０ｇ）および沃化カリウム
（２.０ｇ）を加えた。混合物を１５０℃で８時間激し
く撹拌した。混合物を熱濾過し、そして濾過ケークを酢
酸エチルで洗浄した。有機相を合一し、約１０mlの容量
になるまで真空下濃縮し、水に注ぎ込み、そして酢酸エ
チルで２回抽出した。合一した有機相を水で洗浄し、乾
燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして真空下濃縮した。フラツシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エ
チル＝１：２で溶離する）により２.５ｇの生成物を
得、それをヘプタン／酢酸エチルから結晶化させた。融
点１４０〜１４１℃。 元素分析値（Ｃ14Ｈ11ＮＯ2として） 理論値：Ｃ ７４.６５％ Ｈ ４.９２％ Ｎ
６.２２％ 実測値：Ｃ ７４.６７％ Ｈ ４.７３％ Ｎ
６.０９％
【００５８】実施例１０ ２−（４−ピリジニル）ベンゾフラン−７−イルブチル
カルバメート アセトニトリル（２０ml）中における４−（７−ヒドロ
キシ−２−ベンゾフラニル）ピリジン（１.１ｇ）およ
び１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕ウンデカ−７−
エン（１５０.０mg）の混合物にｎ−ブチルイソシアネ
ート（０.５ｇ）をＮ2下室温で加えた。次いで混合物を
周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物から沈澱した粗
生成物を濾過し、酢酸エチルから結晶化させ、次いでク
ロマトグラフィー処理（シリカゲル、２：１のヘプタン
／アセトン）により残留する不純物を除去した。適当な
フラクションの濃縮により生成物を得た。融点１４０
℃。 元素分析値（Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ3として） 理論値：Ｃ ６９.６６％ Ｈ ５.８５％ Ｎ
９.０３％ 実測値：Ｃ ６９.２７％ Ｈ ５.４２％ Ｎ
８.９６％
カルバメート アセトニトリル（２０ml）中における４−（７−ヒドロ
キシ−２−ベンゾフラニル）ピリジン（１.１ｇ）およ
び１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕ウンデカ−７−
エン（１５０.０mg）の混合物にｎ−ブチルイソシアネ
ート（０.５ｇ）をＮ2下室温で加えた。次いで混合物を
周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物から沈澱した粗
生成物を濾過し、酢酸エチルから結晶化させ、次いでク
ロマトグラフィー処理（シリカゲル、２：１のヘプタン
／アセトン）により残留する不純物を除去した。適当な
フラクションの濃縮により生成物を得た。融点１４０
℃。 元素分析値（Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ3として） 理論値：Ｃ ６９.６６％ Ｈ ５.８５％ Ｎ
９.０３％ 実測値：Ｃ ６９.２７％ Ｈ ５.４２％ Ｎ
８.９６％
【００５９】実施例１１ １−メチル−４−（７−メトキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ピペリジン ４−（７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ピリジン
（６６％）、沃化メチル（５６.７ｇ）および２−ブタ
ノン（８００ml）の混合物を５０℃で４時間撹拌し、室
温まで冷却し、濾過し、そして得られた固体を２−ブタ
ノンで洗浄して１−メチル−４−（７−メトキシ−２−
ベンゾフラニル）ピリジニウムヨージドを得た。融点２
２５〜２２７℃（分解）。第４塩（９０ｇ）をメタノー
ル（１リットル）に溶解し、そしてＨ2Ｏ（２５０ml）
中におけるＮａＢＨ4（４０ｇ）の溶液を滴加した。混
合物を周囲温度で３時間撹拌し、濃縮し、そして残留す
る水相をＤＣＭで抽出した。抽出物を合一し、ブライン
で洗浄し、そして濃縮して１−メチル−４−（７−メト
キシ−２−ベンゾフラニル）−１,２,３,６−テトラヒ
ドロピリジンを得た。１−メチル−４−（７−メトキシ
−２−ベンゾフラニル）−１,２,３,６−テトラヒドロ
ピリジン（５８.０ｇ）、メタノール（１.５１ｇ）、水
（２００ml）、４８％ＨＢｒ（４２.０ｇ）および二酸
化白金の混合物を水素下室温で６時間振盪した。混合物
を濾過し、濾液を真空下濃縮し、水相を５％Ｎａ2ＣＯ3
で中和し、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を水で
洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして真空下濃縮して
５９％の粗生成物を得、それをメタノール／水から結晶
化させた。融点７４〜７５℃。 元素分析値（Ｃ15Ｈ17ＮＯ2として） 理論値：Ｃ ７３.４４％ Ｈ ７.８１％ Ｎ
５.７１％ 実測値：Ｃ ７３.４７％ Ｈ ７.８３％ Ｎ
５.６５％
ル）ピペリジン ４−（７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ピリジン
（６６％）、沃化メチル（５６.７ｇ）および２−ブタ
ノン（８００ml）の混合物を５０℃で４時間撹拌し、室
温まで冷却し、濾過し、そして得られた固体を２−ブタ
ノンで洗浄して１−メチル−４−（７−メトキシ−２−
ベンゾフラニル）ピリジニウムヨージドを得た。融点２
２５〜２２７℃（分解）。第４塩（９０ｇ）をメタノー
ル（１リットル）に溶解し、そしてＨ2Ｏ（２５０ml）
中におけるＮａＢＨ4（４０ｇ）の溶液を滴加した。混
合物を周囲温度で３時間撹拌し、濃縮し、そして残留す
る水相をＤＣＭで抽出した。抽出物を合一し、ブライン
で洗浄し、そして濃縮して１−メチル−４−（７−メト
キシ−２−ベンゾフラニル）−１,２,３,６−テトラヒ
ドロピリジンを得た。１−メチル−４−（７−メトキシ
−２−ベンゾフラニル）−１,２,３,６−テトラヒドロ
ピリジン（５８.０ｇ）、メタノール（１.５１ｇ）、水
（２００ml）、４８％ＨＢｒ（４２.０ｇ）および二酸
化白金の混合物を水素下室温で６時間振盪した。混合物
を濾過し、濾液を真空下濃縮し、水相を５％Ｎａ2ＣＯ3
で中和し、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を水で
洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして真空下濃縮して
５９％の粗生成物を得、それをメタノール／水から結晶
化させた。融点７４〜７５℃。 元素分析値（Ｃ15Ｈ17ＮＯ2として） 理論値：Ｃ ７３.４４％ Ｈ ７.８１％ Ｎ
５.７１％ 実測値：Ｃ ７３.４７％ Ｈ ７.８３％ Ｎ
５.６５％
【００６０】実施例１２ ２−（４−ピペリジニル）ベンゾフラン−７−イルジメ
チルカルバメートヘミフマレート アセトニトリル（２０ml）中における１−メチル−４−
（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）ピペリジン
（３.８ｇ）、トリエチルアミン（１.２ｇ）、ＤＢＵ
（０.３ｇ）の混合物にアセトニトリル（１０ml）中に
おけるジメチルカルバモイルクロライド（１.４ｇ）の
溶液を加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、濃縮
し、クロマトグラフィー処理（シリカゲル、１０％Ｍｅ
ＯＨ／ＤＣＭで溶離する）し、エタノールから再結晶後
１.２ｇの２−（１−メチル−ピペリジン−７−イル）
ベンゾフラン−７−イルジメチルカルバメートを得た。
ジクロロエタン（１０ml）中における２−（１−メチル
−ピペリジン−７−イル）ベンゾフラン−７−イルジメ
チルカルバメート（１.０ｇ）の懸濁液にクロロエチル
クロロホルメート（０.４７ｇ）を加え、そして混合物
を３時間還流した。室温で一晩撹拌した後、さらに０.
９５ｇの２−クロロエチルクロロホルメートを加え、そ
して混合物を６時間還流した。混合物を濃縮し、１０ml
のメタノールを加え、そして混合物を２時間加熱還流し
た。濃縮後、残留物をクロマトグラフィー処理（シリカ
ゲル、０.５％ＮＨ4ＯＨを含有する１０％ＭｅＯＨ／Ｃ
Ｈ 2Ｃｌ2で溶離する）し、そしてフラクションを蒸発さ
せた。生成物を酢酸エチルに溶解し、エーテル中におけ
るフマル酸の溶液を加えた。得られた固体を集め、乾燥
した。融点１９５〜１９６℃。 元素分析値（Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ5として） 理論値：Ｃ ６２.４２％ Ｈ ６.４０％ Ｎ
８.０９％ 実測値：Ｃ ６２.２５％ Ｈ ６.３８％ Ｎ
７.９８％
チルカルバメートヘミフマレート アセトニトリル（２０ml）中における１−メチル−４−
（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）ピペリジン
（３.８ｇ）、トリエチルアミン（１.２ｇ）、ＤＢＵ
（０.３ｇ）の混合物にアセトニトリル（１０ml）中に
おけるジメチルカルバモイルクロライド（１.４ｇ）の
溶液を加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、濃縮
し、クロマトグラフィー処理（シリカゲル、１０％Ｍｅ
ＯＨ／ＤＣＭで溶離する）し、エタノールから再結晶後
１.２ｇの２−（１−メチル−ピペリジン−７−イル）
ベンゾフラン−７−イルジメチルカルバメートを得た。
ジクロロエタン（１０ml）中における２−（１−メチル
−ピペリジン−７−イル）ベンゾフラン−７−イルジメ
チルカルバメート（１.０ｇ）の懸濁液にクロロエチル
クロロホルメート（０.４７ｇ）を加え、そして混合物
を３時間還流した。室温で一晩撹拌した後、さらに０.
９５ｇの２−クロロエチルクロロホルメートを加え、そ
して混合物を６時間還流した。混合物を濃縮し、１０ml
のメタノールを加え、そして混合物を２時間加熱還流し
た。濃縮後、残留物をクロマトグラフィー処理（シリカ
ゲル、０.５％ＮＨ4ＯＨを含有する１０％ＭｅＯＨ／Ｃ
Ｈ 2Ｃｌ2で溶離する）し、そしてフラクションを蒸発さ
せた。生成物を酢酸エチルに溶解し、エーテル中におけ
るフマル酸の溶液を加えた。得られた固体を集め、乾燥
した。融点１９５〜１９６℃。 元素分析値（Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ5として） 理論値：Ｃ ６２.４２％ Ｈ ６.４０％ Ｎ
８.０９％ 実測値：Ｃ ６２.２５％ Ｈ ６.３８％ Ｎ
７.９８％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 213:16 307:81） (Ｃ０７Ｄ 405/04 211:70） (Ｃ０７Ｄ 405/04 211:10 307:81） (72)発明者 ジエラード・ジエイ・オマリー アメリカ合衆国ペンシルベニア州18940. ニユータウン．イーストペンストリート 523 (72)発明者 ウードー・ヘツトマン ドイツ連邦共和国デー−60433．フランク フルト．ハインリヒ−ブライヒアーシユト ラーセ35
Claims (20)
- 【請求項１】 式 【化１】 〔式中、Ｒ1は水素、低級アルキル、アリール低級アル
キル、ＣＯＮＨＲ11またはＣＯＮＲ6Ｒ7であり；Ｒ2は
水素、シアノ、ＣＨ2ＮＲ8Ｒ9、ＣＯＮＨＲ5またはＣＯ
ＮＲ6Ｒ7であり；Ｒ3は 【化２】 （ここで、Ｒ10は水素、低級アルキル、アリール低級ア
ルキル、ＣＯＮＨＲ5、ＣＯＮＲ6Ｒ7、アシル、アシル
オキシ低級アルキルまたはアシルオキシアリール低級ア
ルキルである）であり；Ｒ4は水素、ハロゲン、低級ア
ルキルまたは低級アルコキシであり；Ｒ5は水素、低級
アルキルまたはアリール低級アルキルであり；Ｒ6は低
級アルキルまたはアリール低級アルキルであり；Ｒ7は
低級アルキルまたはアリール低級アルキルであり；Ｒ8
は水素、低級アルキル、アリール低級アルキルまたはア
シルであり；Ｒ9は水素、低級アルキルまたはアリール
低級アルキルであり；Ｒ11は低級アルキル、アリールま
たはアリール低級アルキルである。但し、Ｒ1が水素ま
たは低級アルキルである場合、Ｒ2は水素ではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩、また
は場合によってはその光学異性体、幾何異性体またはラ
セミ混合物。 - 【請求項２】 Ｒ3は 【化３】 である請求項１記載の化合物。
- 【請求項３】 Ｒ3は 【化４】 である請求項１記載の化合物。
- 【請求項４】 Ｒ3は 【化５】 である請求項１記載の化合物。
- 【請求項５】 Ｒ1はＣＯＮＨＲ11である請求項２記載
の化合物。 - 【請求項６】 ２−（４−ピリジニル）ベンゾフラン−
７−イルメチルカルバメートである請求項５記載の化合
物。 - 【請求項７】 ２−（４−ピリジニル）ベンゾフラン−
７−イルブチルカルバメートである請求項５記載の化合
物。 - 【請求項８】 Ｒ1は低級アルキルである請求項２記載
の化合物。 - 【請求項９】 ４−（Ｎ,Ｎ−ジエチル）−７−メトキ
シ−２−（４−ピリジニル）ベンゾフランアミドである
請求項８記載の化合物。 - 【請求項１０】 Ｒ1はＣＯＮＨＲ11である請求項３記
載の化合物。 - 【請求項１１】 ２−（１−メチル−４−ピペリジニ
ル）ベンゾフラン−７−イルメチルカルバメートである
請求項１０記載の化合物。 - 【請求項１２】 Ｒ1はＣＯＮＲ6Ｒ7である請求項３記
載の化合物。 - 【請求項１３】 ２−（４−ピペリジニル）ベンゾフラ
ン−７−イルジメチルカルバメートである請求項１２記
載の化合物。 - 【請求項１４】 Ｒ1は低級アルキルである請求項３記
載の化合物。 - 【請求項１５】 １−メチル−４−（４−Ｎ,Ｎ−ジエ
チルアミド−７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ピペ
リジニウムマレエートである請求項１４記載の化合物。 - 【請求項１６】 １−メチル−４−（４−シアノ−７−
メトキシ−２−ベンゾフラニル）ピペリジニウムマレエ
ートである請求項１４記載の化合物。 - 【請求項１７】 １−メチル−４−（４−アミノメチル
−７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ピペリジンであ
る請求項１４記載の化合物。 - 【請求項１８】 １−メチル−４−（４−Ｎ,Ｎ−ジエ
チルアミノメチル−７−メトキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ピペリジンである請求項１４記載の化合物。 - 【請求項１９】 有効量の請求項１記載の化合物および
薬学的に許容しうる基剤を含有する医薬組成物。 - 【請求項２０】 アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の
使用により改善される症状を治療する方法であって、前
記症状を緩和するのに有効な量の請求項１記載の化合物
を患者に投与することからなる前記方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10268193A | 1993-08-05 | 1993-08-05 | |
| US102681 | 1993-08-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07109275A true JPH07109275A (ja) | 1995-04-25 |
| JP2714536B2 JP2714536B2 (ja) | 1998-02-16 |
Family
ID=22291102
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6183733A Expired - Fee Related JP2714536B2 (ja) | 1993-08-05 | 1994-08-04 | ２−（ピペリジン−４−イル，ピリジン−４−イルおよびテトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾフラン−７−オールおよびカルバメート誘導体 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5708007A (ja) |
| EP (1) | EP0637586B1 (ja) |
| JP (1) | JP2714536B2 (ja) |
| AT (1) | ATE180780T1 (ja) |
| CA (1) | CA2129462A1 (ja) |
| DE (1) | DE69418789T2 (ja) |
| DK (1) | DK0637586T3 (ja) |
| ES (1) | ES2132284T3 (ja) |
| GR (1) | GR3030798T3 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000510848A (ja) * | 1996-05-20 | 2000-08-22 | ダーウィン・ディスカバリー・リミテッド | ベンゾフランカルボキサミドおよびこれらの治療的使用 |
| JP2005505626A (ja) * | 2001-10-16 | 2005-02-24 | エスティーシー ナラ カンパニー リミテッド | ピペリジン誘導体、これの製造方法及びこれを含む痴呆治療用薬学的組成物 |
| EP1891954A2 (en) | 1998-09-30 | 2008-02-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Acetylcholinesterase inhibitors for improving excretory potency of urinary bladder |
| JP2015504061A (ja) * | 2011-12-28 | 2015-02-05 | グローバル・ブラッド・セラピューティクス・インコーポレイテッドＧｌｏｂａｌ Ｂｌｏｏｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． | 置換ベンズアルデヒド化合物および組織酸素化の増加におけるそれらの使用方法 |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW555759B (en) | 1998-06-08 | 2003-10-01 | Darwin Discovery Ltd | Heterocyclic compounds and their therapeutic use |
| US20070088601A1 (en) * | 2005-04-09 | 2007-04-19 | Hirevue | On-line interview processing |
| US9012450B2 (en) | 2011-12-28 | 2015-04-21 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation |
| US9458139B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-10-04 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US8952171B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-02-10 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US10266551B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-04-23 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| WO2014145040A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation |
| MY191087A (en) | 2013-03-15 | 2022-05-30 | Global Blood Therapeutics Inc | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US20140274961A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| KR20190041548A (ko) | 2013-03-15 | 2019-04-22 | 글로벌 블러드 테라퓨틱스, 인크. | 헤모글로빈 조정을 위한 화합물 및 이의 용도 |
| EA201591426A1 (ru) | 2013-03-15 | 2016-02-29 | Глобал Блад Терапьютикс, Инк. | Соединения и их применения для модуляции гемоглобина |
| US9422279B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-23 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9802900B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-10-31 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| EA201992707A1 (ru) | 2013-11-18 | 2020-06-30 | Глобал Блад Терапьютикс, Инк. | Соединения и их применения для модуляции гемоглобина |
| BR112015032160B1 (pt) | 2014-02-07 | 2021-11-30 | Global Blood Therapeutics, Inc | Ansolvato cristalino de composto, composição e composição farmacêutica |
| MA41841A (fr) | 2015-03-30 | 2018-02-06 | Global Blood Therapeutics Inc | Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs |
| MA43373A (fr) | 2015-12-04 | 2018-10-10 | Global Blood Therapeutics Inc | Régimes posologiques pour 2-hydroxy-6-((2- (1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)méthoxy)benzaldéhyde |
| TWI752307B (zh) | 2016-05-12 | 2022-01-11 | 美商全球血液治療公司 | 新穎化合物及製造化合物之方法 |
| TW202332423A (zh) | 2016-10-12 | 2023-08-16 | 美商全球血液治療公司 | 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑 |
| US11014884B2 (en) | 2018-10-01 | 2021-05-25 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Modulators of hemoglobin |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4600719A (en) * | 1973-03-02 | 1986-07-15 | Ciba Geigy Corporation | Tetrahydropyridine and piperidine derivatives |
| CH592656A5 (ja) * | 1973-03-02 | 1977-10-31 | Ciba Geigy Ag | |
| CH609054A5 (en) * | 1975-11-26 | 1979-02-15 | Ciba Geigy Ag | Process for the preparation of a novel piperidine derivative |
| EP0006524A1 (de) * | 1978-06-22 | 1980-01-09 | Ciba-Geigy Ag | Neue Tetrahydropyridin- und Piperidinderivate und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und solche enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US4863958A (en) * | 1984-06-20 | 1989-09-05 | Merck Frosst Canada, Inc. | Benzofuran derivatives useful as inhibitors of mammalian leukotriene biosynthesis |
| CA1281325C (en) * | 1984-06-20 | 1991-03-12 | Patrice C. Belanger | Benzofuran derivatives |
| US4659717A (en) * | 1985-08-21 | 1987-04-21 | Eli Lilly And Company | Dihydropyridines useful in the treatment of angina and stroke |
| IL83275A (en) * | 1986-09-08 | 1994-02-27 | Novo Nordisk As | Compounds 1,2, 4-Oxadiazolyl Pipridine Transformed, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| FI95572C (fi) * | 1987-06-22 | 1996-02-26 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi |
| EP0398413A1 (en) * | 1989-05-16 | 1990-11-22 | Duphar International Research B.V | "3,4-dehydropiperidine derivatives having psychotropic activity |
| JP2807577B2 (ja) * | 1990-06-15 | 1998-10-08 | エーザイ株式会社 | 環状アミド誘導体 |
| RU2095339C1 (ru) * | 1991-10-17 | 1997-11-10 | Циба-Гейги АГ | Производные гидрохинона в свободном виде или в виде соли, способы их получения, производные пиперидина и способы их получения |
-
1994
- 1994-08-01 AT AT94111962T patent/ATE180780T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-08-01 ES ES94111962T patent/ES2132284T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-01 DE DE69418789T patent/DE69418789T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-01 EP EP94111962A patent/EP0637586B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-01 DK DK94111962T patent/DK0637586T3/da active
- 1994-08-04 CA CA002129462A patent/CA2129462A1/en not_active Abandoned
- 1994-08-04 JP JP6183733A patent/JP2714536B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-08-27 US US08/703,843 patent/US5708007A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-07-20 GR GR990401886T patent/GR3030798T3/el unknown
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000510848A (ja) * | 1996-05-20 | 2000-08-22 | ダーウィン・ディスカバリー・リミテッド | ベンゾフランカルボキサミドおよびこれらの治療的使用 |
| EP1891954A2 (en) | 1998-09-30 | 2008-02-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Acetylcholinesterase inhibitors for improving excretory potency of urinary bladder |
| JP2005505626A (ja) * | 2001-10-16 | 2005-02-24 | エスティーシー ナラ カンパニー リミテッド | ピペリジン誘導体、これの製造方法及びこれを含む痴呆治療用薬学的組成物 |
| JP2015504061A (ja) * | 2011-12-28 | 2015-02-05 | グローバル・ブラッド・セラピューティクス・インコーポレイテッドＧｌｏｂａｌ Ｂｌｏｏｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． | 置換ベンズアルデヒド化合物および組織酸素化の増加におけるそれらの使用方法 |
| JP2017141282A (ja) * | 2011-12-28 | 2017-08-17 | グローバル・ブラッド・セラピューティクス・インコーポレイテッドＧｌｏｂａｌ Ｂｌｏｏｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． | 置換ベンズアルデヒド化合物および組織酸素化の増加におけるそれらの使用方法 |
| JP2020073462A (ja) * | 2011-12-28 | 2020-05-14 | グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド | 置換ベンズアルデヒド化合物および組織酸素化の増加におけるそれらの使用方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5708007A (en) | 1998-01-13 |
| EP0637586B1 (en) | 1999-06-02 |
| ES2132284T3 (es) | 1999-08-16 |
| ATE180780T1 (de) | 1999-06-15 |
| JP2714536B2 (ja) | 1998-02-16 |
| DK0637586T3 (da) | 1999-12-06 |
| CA2129462A1 (en) | 1995-02-06 |
| DE69418789T2 (de) | 1999-12-02 |
| DE69418789D1 (de) | 1999-07-08 |
| GR3030798T3 (en) | 1999-11-30 |
| EP0637586A1 (en) | 1995-02-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2714536B2 (ja) | ２−（ピペリジン−４−イル，ピリジン−４−イルおよびテトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾフラン−７−オールおよびカルバメート誘導体 | |
| DE69433148T2 (de) | Tricyclische kondensierte heterocyclische Verbindungen zur Behandlung von seniler Demenz | |
| JP2961013B2 (ja) | 〔（アリールアルキルピペリジン−４−イル）メチル〕−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１（２Ｈ）−アセナフチレン−１−オン類および関連化合物 | |
| EP0477903B1 (en) | Substituted-4-amino-3-pyridinols, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| EP0535645B1 (en) | Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones and 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| EP0468401B1 (en) | 1-(Substituted pyridinylamino)-1H-indol-5-yl substituted carbamates, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| KR100201509B1 (ko) | 1-(피리도(3,4-b-1,4-옥사지닐-4일-)-1h-인돌, 이를 위한 중간체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| US5100891A (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[B]indoles and related compounds | |
| US5688816A (en) | Carbamoyl-1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs | |
| JP3687899B2 (ja) | アミノアルキルフェノール誘導体および関連化合物 | |
| EP0471296B1 (en) | 1-(Pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs | |
| JP3042902B2 (ja) | ヘキサヒドロピロロ〔２，３−ｂ〕インドールカルバメート、−尿素、−アミドおよび関連化合物 | |
| US5214058A (en) | 1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs | |
| US5192789A (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[b]indoles and related compounds | |
| EP0471298B1 (en) | Carbamoyl-1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |