MX2007010588A - Acido (5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-1-il) acetico microcristalino. - Google Patents

Abstract

La invencion concierne a una forma microcristalina de un compuesto, el cual es inhibidor de PGD2 en el receptor de CRTH2. La forma microcristalina es obtenida a partir de una reaccion quimica simple sin la necesidad de un proceso de molienda.

Description

ACIDO (5-FLUORO-2-METIL-3-QUINOLIN-2-ILMETIL-INDOL- 1-IL) ACÉTICO MICROCRISTALINO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención concierne a un compuesto que es un inhibidor de PGD2 en el receptor de CRTH2. En particular, concierne a una forma microcristalina de este compuesto .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En nuestra Solicitud de Patente PCT/GB2004/004417 anterior, describimos numerosos derivados de ácido indol acético, los cuales son inhibidores de PGD2 en el receptor CRTH2 y los cuales son, por consiguiente, útiles en el tratamiento de enfermedades y condiciones tales como asma alérgica, rinitis alérgica perenne, rinitis alérgica estacionaria, dermatitis atópica, hipersensibilidad por contacto (incluyendo dermatitis por contacto) , conjuntivitis, especialmente conjuntivitis alérgica, bronquitis eosinofílica, alergias alimentarias, gastroenteritis eosinofílica, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, mastocitosis y también otras enfermedades mediadas por PGD2, por ejemplo enfermedades autoinmunes tales como síndrome de hiper IgE y lupus eritematoso generalizado, psoriasis, acné, esclerosis múltiple, rechazo de aloinjerto, daño por repercusión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, así como también, en algunos casos, artritis reumatoide, artritis psoriática y osteoartritis y enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, apoplejía y esclerosis lateral amiotrófica . Es bien sabido por los expertos en el arte que a menudo es ventajoso preparar formas microcristalinas de compuestos activos farmacéuticos a fin de maximizar su área superficial la cual, a su vez, maximiza su absorción oral por el cuerpo desde el tracto Gl. La preparación de dichas formas microcristalinas usualmente involucra moler el compuesto para obtener el tamaño de partícula requerido y esta es, por supuesto, una etapa de producción adicional la cual incrementa los costos de producción. De manera sorprendente, los inventores de la presente han encontrado que una forma microcristalina de uno de los compuestos descritos en PCT/GB2006/004417 pueden ser preparados simplemente y no cara sin etapas de proceso adicionales.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Por consiguiente, en un primer aspecto de la presente invención se proporcionó una forma microcristalina de ácido (5- fluoro- 2- metil- 3-quinolin- 2- ilmetil- indol- 1- il)- acético, en donde al menos 90 % de los cristales tienen un diámetro no mayor que aproximadamente 3 µm. Se prefiere que al menos 90 % de los cristales tengan un diámetro no mayor que aproximadamente 2 µm y se prefiere particularmente que al menos 90 % de los cristales tengan un diámetro no mayor que aproximadamente 1 µm. De manera sorprendente, se encontró que la forma microcristalina de este compuesto puede ser preparado por medio de una ruta no cara y simple que no involucra un proceso de molienda. En nuestra solicitud anterior, se describe la preparación de compuestos tales como (ácido (5- fluoro-2- metil- 3- quinolin- 2- ilmetil- indol- 1- il) -acético a partir de sus esteres por hidrólisis, usando hidróxido de litio monohidratado en una mezcla 1:1 de tetrahidrofurano y agua. Cuando el producto fue recristalizado a partir de sulfóxido de dimetilo/agua (DMSO/agua), se encontró que el diámetro de 90 % de los cristales fue menos que aproximadamente 50 - 70 µm. No obstante, cuando el DMSO fue eliminado del producto recristalizado por tratamiento con una base moderadamente acuosa seguido por ácido cítrico, sorprendentemente se encontró que el producto fue obtenido en la forma de un sólido microcristalino que tiene un diámetro de cristal de menos que 5 µm y, de hecho, generalmente de aproximadamente 1 µm o menos. Por consiguiente, en un segundo aspecto de la invención, se proporcionó un proceso para la preparación de una forma microcristalina de ácido (5- fluoro- 2-metil- 3- quinolin- 2- ilmetil- indol- 1- il)- acético, en donde al menos 90 % de los cristales tienen un diámetro no mayor que aproximadamente 3 µm, el proceso comprende: i. tratar ácido (5- fluoro- 2- metil- 3- quinolin-2- ilmetil- indol- 1- il)- acético cristalino con una base acuosa; y ii. tratar con un ácido débil; y iii. colectar el ácido (5- fluoro- 2- metil- 3-quinolin- 2- ilmetil)- indol- 1- il)- acético microcristalino colectado. Bases adecuadas para uso en el método de la invención tienen un pKb mayor que 5.5 e incluyen, por ejemplo, carbonatos, por ejemplo carbonato de sodio, potasio, o amonio. El carbonato de potasio es particularmente útil. En la etapa (i) del método, la mezcla del sólido cristalino y la base débil puede ser calentada para obtener disolución parcial del ácido (5-fluoro- 2-metil- 3- quinolin- 2- ilmetil- indol- 1- il) -acético. Se encontró que cuando la base débil es un carbonato tal como carbonato de potasio, se encontró que el calentamiento a aproximadamente 45 a 60 °C, y preferiblemente 50 a 55 °C, es apropiado. El término "ácido débil" como se usa en la etapa (ii) del método es un término conocido en el arte, y quiere decir, un ácido que se disocia parcialmente en una solución acuosa. En el contexto de la presente invención, un ácido débil es un ácido que tiene un pKa de 2 o más de modo que sea capaz de precipitar el ácido (5- fluoro- 2-metil- 3- quinolin- 2- ilmetil-indol-1-il) - acético, cuando, el cual tiene un valor de pKa de 2.8. Los ácidos débiles adecuados para uso en la etapa (ii) incluyen ácido cítrico, ácido tartárico y ácido bencen sulfónico siendo particularmente adecuado el ácido cítrico. En la etapa (ii) , la cantidad de ácido débil es seleccionada para ajustar el pH de la solución a menos que aproximadamente pH de 6, y más típicamente a aproximadamente 5.5 de pH para asegurar que el ácido precipite de la solución. Se prefiere añadir el ácido lentamente durante un período de aproximadamente 1 a 5 horas y enfriar la solución, por ejemplo, a aproximadamente 10 a 30 °C, preferiblemente 15 a 25 °C, durante la adición del ácido. La etapa (i) del proceso expuesto anteriormente puede ser precedida por una o más de las etapas de: a. hidrolizar un éster alquílico de 1 a 6 átomos de carbono de ácido (5-fluoro-2- metil- 3- quinolin- 2-ilmetil- indol- 1- il)- acético con una base para dar ácido (5- fluoro- 2- metil- 3- quinolin- 2- ilmetil-indol- 1- il)- acético; y b. recristalizar el ácido (5- fluoro- 2- metil- 3-quinolin- 2- ilmetil- indol- 1- il)- acético a partir de un solvente orgánico polar. Típicamente la base usada en la etapa (a) es un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de litio, sodio o potasio en una mezcla de agua y un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano (THF) . El producto ácido (5- fluoro- 2- metil- 3- quinolin- 2- ilmetil- indol- 1- il)- acético es ligeramente soluble en la mayoría de los solventes pero DMSO, N- metil pirrolidina y dimetilformamida, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente mezclado con agua, son todos solventes adecuados para la etapa de recristalización, siendo particularmente preferida una mezcla de DMSO y agua. Como se mencionó anteriormente, el ácido (5-fluoro- 2- metil- 3- quinolin- 2- ilmetil- indol- 1- il)-acético es un antagonista de PGD2 en el receptor de CRTH2 y por consiguiente es un método útil para el tratamiento de enfermedades y condiciones mediadas por PGD2 en el receptor de CRTH2, el método que comprende administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento una cantidad adecuada de ácido (5- fluoro- 2- metil- 3-quinolin- 2- ilmetil- indol- 1- il)- acético microcristalino.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En un aspecto adicional de la invención, se proporciona una forma microcristalina de ácido (5-fluoro- 2- metil- 3- quinolin- 2- ilmetil- indol- 1- il)-acético, en donde al menos 90 % de los cristales tienen un diámetro no mayor que aproximadamente 3 µm, para uso en medicina, particularmente para uso en el tratamiento o prevención de enfermedades y condiciones mediadas por PGD2 en el receptor de CRTH2. Como se mencionó anteriormente, dichas enfermedades y condiciones incluyen asma alérgica, rinitis alérgica perenne, rinitis alérgica estacionaria, dermatitis atópica, hipersensibilidad por contacto (incluyendo dermatitis por contacto) , conjuntivitis, especialmente conjuntivitis alérgica, bronquitis eosinofílica, alergias alimentarias, gastroenteritis eosinofílica, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, mastocitosis y también otras enfermedades mediadas por PGD2, por ejemplo enfermedades autoinmunes tales como síndrome de hiper IgE y lupus eritematoso generalizado, psoriasis, acné, esclerosis múltiple, rechazo de aloinjerto, daño por reperfusión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, así como también, artritis reumatoide, artritis psoriática y osteoartritis y enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, apoplejía y esclerosis lateral amiotrófica El ácido (5- fluoro- 2- metil- 3- quinolin- 2-ilmetil- indol- 1- il)- acético debe de ser formulado en una manera apropiada dependiendo de las enfermedades o condiciones que se requiere tratar. Por consiguiente, en un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un ácido (5- fluoro- 2- metil- 3- quinolin- 2-ilmetil- indol- 1- il) acético, en donde los cristales tienen un diámetro no mayor que aproximadamente 3 µm, junto con un excipiente o portador farmacéutico. Otros materiales activos pueden también estar presentes, que pueden ser considerados apropiados o aconsejables para la enfermedad o condición que es tratada o prevenida. El portador, o, si más de uno está presente, cada uno de los portadores, deben de ser aceptables en el sentido de que sea compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no nocivo para el recipiente. Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para administración oral, rectal, bronquial (inhaladas), tópica (incluyendo gotas para los ojos, bucal o sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) y puede ser preparada por cualquiera de los métodos bien conocidos en el arte de farmacia. La ruta de administración dependerá de la condición a ser tratada pero las composiciones preferidas son formuladas para administración oral, nasal, bronquial o tópica. Las composiciones pueden ser preparadas asociando el agente activo definido anteriormente con el portador. En general, las formulaciones son preparadas asociando íntima y uniformemente el agente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos, y luego si es necesario conformar el producto. La invención se extiende a métodos para preparar una composición farmacéutica que comprenden conjuntar o asociar ácido (5- fluoro- 2- metil- 3- quinolin- 2-ilmetil- indol- 1- il) -acético microcristalino, en donde los cristales tienen un diámetro no mayor que aproximadamente 3 µm, con un portador o vehículo farmacéutica o veterinariamente aceptable. Las formulaciones para administración oral en la presente invención pueden ser presentadas como: unidades discretas tales como cápsulas, saquitos o tabletas que contengan cada una cantidad predeterminada del agente activo; como un polvo o granulos; como una solución o una suspensión del agente activo en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión de agua en aceite; o como un bolus, etc. Para composiciones para administración oral (por ejemplo, tabletas y cápsulas), el término "portador aceptable" incluye vehículos tales como excipientes comunes por ejemplo agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, polivinil pirrolidona, (Povidona) , metil celulosa, etil celulosa, carboximetil celulosa de sodio, hidroxipropil metil celulosa, sacarosa y almidón; rellenos y portadores, por ejemplo almidón de maíz, gelatina, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina, caolín, manitol, fosfato dicálcico, cloruro de sodio y ácido algínico; y lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de sodio y otros estearatos metálicos, estearato de glicerol, ácido esteárico, silicio fluido, talco, ceras, aceites y sílice coloidal. Agentes saborizantes tales como menta piperita, aceite de gaulteria, sabor a ceresa y los similares, pueden también ser usados. Puede ser deseable añadir un agente colorante para hacer la forma de dosificación fácilmente identificable. Las tabletas pueden también ser recubiertas por medio de métodos bien conocidos en el arte. Una tableta puede ser elaborada por compresión o por moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden ser preparadas por compresión en una máquina adecuada del ingrediente activo en una forma de fluencia libre tal como un polvo o granulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservador, agente surfactivo o dispersante. Las tabletas moldeadas pueden ser elaboradas por moldeo en una máquina adecuada de una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas pueden ser recubiertas o marcadas con raya y pueden ser terminadas para proporcionar liberación lenta o controlada del agente activo. Otras formulaciones adecuadas para administración oral incluyen lozanges que comprenden el agente activo en una base saborizada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas gue comprenden el agente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia; y lavados bucales que comprenden el agente activo en un portador líquido adecuado. Para aplicación tópica a la piel, el ácido (5-fluoro- 2- metil- 3- quinolin- 2- ilmetil- indol- 1- il)-acético microcristalino puede ser elaborado en una crema, ungüento, jalea, solución o suspensión, etc. Las formulaciones en crema o ungüento que pueden ser usadas para el fármaco son formulaciones convencionales bien conocidas en el arte, por ejemplo, como se describe en los libros de texto estándares de productos farmacéuticos tal como la British Pharmacopeia. El ácido (5- fluoro- 2- metil- 3- quinolin- 2-ilmetil- indol- 1- il)- acético microcristalino puede ser usado para el tratamiento del tracto respiratorio por administración nasal, bronquial o bucal de, por ejemplo, aerosoles o nebulizaciones que pueden distribuir el ingrediente activo farmacológico en la forma de un polvo o en la forma de gotas de una solución o suspensión. Composiciones farmacéuticas con propiedades de dispersión de polvos contienen usualmente, además del ingrediente activo, un propelente líquido con un punto de ebullición inferior a la temperatura ambiente y, si se desea, adjuntos, tales como diluyentes y/o tensoactivos líquidos o sólidos no iónicos o aniónicos. Composiciones farmacéuticas en las cuales el ingrediente activo farmacológico está en solución contienen, además de éste, un propelente adecuado, y además, si es necesario, un solvente y/o estabilizante adicional. Preferiblemente al propelente, puede también usarse aire comprimido, de ser posible para que esto sea producido como se requiere, medios de un dispositivo de compresión y expansión. Formulaciones parenterales generalmente serán estériles . Típicamente la dosis del ácido (5- fluoro- 2-metil- 3- quinolin- 2- ilmetil- indol- 1- il)- acético microcristalino será de aproximadamente 0.01 a 100 mg/kg; para mantener la concentración del fármaco en el plasma a una concentración efectiva para inhibir PGD2 en el receptor de CRTH2. La cantidad precisa de ácido (5-fluoro- 2- metil- 3- quinolin- 2- ilmetil- indol- 1- il)-acético microcristalino que sea terapéuticamente efectiva, y la ruta por la cual dicho compuesto es mejor administrado, es fácilmente determinada por un experto en el arte comparando el nivel sanguíneo del agente con la concentración requerida para tener un efecto terapéutico.

El ácido (5- fluoro- 2- metil- 3- quinolin- 2-ilmetil- indol- 1- il)- acético microcristalino puede ser usado en combinación con uno o más agentes activos que sean útiles en el tratamiento de las enfermedades y condiciones enlistadas anteriormente, aunque estos agentes activos no sean necesariamente inhibidores de PDG2 en el receptor de CRTH2. Por consiguiente, la composición farmacéutica descrita anteriormente puede contener adicionalmente uno o más de estos agentes activos. También se proporciona el uso del ácido (5- fluoro- 2- metil- 3- quinolin- 2- ilmetil- indol- 1- il)- acético microcristalino, en donde los cristales tienen un diámetro no mayor que aproximadamente de 3 µm, en la preparación de un agente para el tratamiento de enfermedades y condiciones mediadas por PGD2 en el receptor de CRTH2, en donde el agente también comprende un agente activo adicional para el tratamiento de las mismas enfermedades y condiciones. Estos agentes activos adicionales que pueden tener un modo completamente diferente de acción incluyen terapias que existen para alergias y otras enfermedades inflamatorias que incluyen: agonistas de ß2 tales como salmeterol; corticoesteroides tales como fluticasona; anti-histaminas tales como loratidina; antagonistas de leucotrieno tales como montelukast; y terapias con anticuerpos anti-IgE tales como omalizumab; anti-infecciosos tales como ácido fusídico (particularmente para el tratamiento de dermatitis atópicas) ; antifúngicos tales como clotrimazol (particularmente para el tratamiento de dermatitis atópicas) ; inmunosupresores tales como tacrolimus y particularmente pimecrolimus en el caso de enfermedad inflamatoria de la piel. Antagonistas de CRTH2 pueden también combinarse con terapias que están en desarrollo para indicaciones inflamatorias que incluyen: otros antagonistas de PGD2 que activan a otros receptores, tales como antagonistas de DP; inhibidores de fosfodiestearasa de tipo 4 tal como cilonilast; fármacos que modulan la producción de citoquina tales como inhibidores de TNFa convertidores de la enzima (TACE) ; fármacos que modulan la actividad de citoquinas de Th2 IL-4 e IL-5 tales como anticuerpos monoclonales bloqueadores y receptores solubles; agonistas de PPAR? tal como rosiglitazona; inhibidores de 5-lipoxigenasa tal como zileuton. En aún otro aspecto de la invención, se proporciona un producto que comprende ácido (5- fluoro- 2- metil- 3-quinolin- 2- ilmetil- indol- 1- il)- acético microcristalino, en donde los cristales tienen un diámetro no mayor que aproximadamente 3 µm, y uno o más de los agentes enlistados anteriormente como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la acción de PGD2 en el receptor de CRTH2. La invención se describirá ahora en mayor detalle con referencia a los siguientes ejemplos. Ejemplo 1 - Síntesis de ácido (5- fluoro- 2- etil- 3- quinolin- 2- ilmetil- indol- 1- il) - acético microcristalino La síntesis fue conducida de conformidad con el esquema de reacción expuesto en el Esquema de Reacción 1. Esquema de Reacción 1 FW: 157.17 C,0H,NO ,S¡H 2 FW: 376.43 FW: 348.38 c»H??FNA C2,H„FN„0E Recristalización I. DMSO. HJO Re-trabajo a.?íco3. HIo 3. Acido cítrico Etapa 4/4 a FW: 348.38 CaH.jFN? Etapa 1: Sintesis de (5- fluoro- 2- metilindolil-1-ace ato) de etilo Se cargaron 5-fluoro-2- metilindol (0.45 kg, 3.017 moles, 1.0 en peso), carbonato de potasio pulverizado (1.251 kg, 9.05 moles, 2.78 en peso) y acetonitrilo (9.0 litros, 20 en volumen) en un matraz de pestaña de 20 litros a 15 a 25 °C . Se añadió bromoacetato de etilo (0.671 litros, 2.67 moles, 1.49 en volumen) y la suspensión resultante se calentó a y se mantuvo a reflujo por 18 horas tiempo después del cual la verificación en-proceso por análisis por 1H NMR1 indicó 87 % de conversión. Se hizo una carga adicional de bromoacetato de etilo (0.333 litros, 0.74 moles, 0.74 en volumen) y carbonato de potasio pulverizado (0.626 kg, 4.53 moles, 1.39 en peso) y se establecieron condiciones de reflujo por unas 6 horas adicionales. La verificación en-proceso por análisis por 1H NMR1 indicó la conversión de 98.4 %. Se dejaron enfriar los contenidos del matraz a 15 a 25 °C durante 16 horas. Los sólidos fueron retirados por filtración y la torta del filtro se lavó con acetonitrilo (2x 1 litro, 2x 2 vol) . Los filtrados combinados fueron concentrados a sequedad al vacío a hasta 40 °C (baño de agua) para proporcionar la Etapa 1 cruda como un aceite marrón (1.286 kg) . El producto crudo fue purificado por medio de cromatografía instantánea en seco usando una elución por gradiente desde heptanos a heptanos-tolueno a tolueno para dar (5- fluoro- 2-metilindolil-1-acetato) de etilo como un sólido blancuzco (0.573 kg, 80.7 % teórico, corregido por tolueno residual) . Las fracciones mezcladas fueron re-cromatografiadas como fuera apropiado. Etapa 2 : Síntesis del éster etílico del ácido (5-Fluoro- 2- metil- 3- quinolin- 2- ilmetilindol- 1- il)-acético TFA, E SiH, CH2CI, FW: 235.26 FW: 376.43 C13H14FN02 C23Ha?FN202 5-fluoro-2-metilindolil-l-acetato) de etilo (0.573 kg, 2.44 moles, 1.0 en peso) y quinolin- 2-carboxaldehido (0.418 kg, 2.66 moles, 0.735 en peso) como una solución en diclorometano (5.73 litros, 10 en volumen) a 0 a 5 °C fueron tratados con trietilsilano (1.369 litros, 8.51 moles, 2.39 en volumen) seguido por la adición gota a gota de ácido trifluoroacético (0.561 litros, 7.28 moles, 0.98 en volumen) a 0 a 10 °C. La solución rojo oscuro resultante se calentó a y se mantuvo a reflujo por 3 horas tiempo después del cual el análisis de verificación en-proceso por X NMR1 indicó la terminación de la reacción. La reacción fue enfriada a 15 a 25 °C y se detuvo la reacción por medio de la adición de solución saturada de bicarbonato de sodio (11.5 litros, 20 en volumen) durante 0.5 horas (nota: formación de espuma y evolución de gas) . Las capas fueron separadas, la capa acuosa se extrajo con diclorometano (lx 2.8 litros, lx 5.0 en volumen), los materiales orgánicos combinados se lavaron con solución acuosa al 20 % de cloruro de sodio (lx 3.0 1, lx 5 en volumen) y se secó sobre sulfato de sodio (0.6 kg, 1.05 en peso). La suspensión fue filtrada, la torta del filtro fue lavada con diclorometano (2x 0.6 litros, 2x 1.05 en volumen) y los filtrados combinados se concentraron al vacío a hasta 40 °C (baño de agua) para dar éster etílico del ácido (5-fluoro- 2- metil- 3- quinolin- 2- ilmetilindol- 1- il)-acético como un sólido oleoso marrón (1.227 kg, 133.8 % teórico) contaminado con sub-productos relacionados con sililo .

Etapa 3: Acido (5- fluoro- 2- metil- 3- quinolin-2- ilmetilindol-1-il) - acético FW: 376.43 FW: 348.38 Para los propósitos de los cálculos de entrada de la Etapa 3, se asumió que la reacción de la Etapa 2 progresó en rendimiento teórico en 100 %. Se añadió hidróxido de potasio (0.486 kg, 0.53 en peso) como una solución en agua (5.5 litros, 6 en volumen) a una solución del éster etílico del ácido (5-fluoro- 2- metil- 3- quinolin- 2- ilmetil- indol- 1- il)-acético (0.916 kg supuestos, 2.44 moles, 1 en peso) en tetrahidrofurano (3.66, 4 en volumen) de modo que la mezcla de reacción se dejó en exotermia a 30 a 35 °C. La reacción se mantuvo a 30 a 35 °C por 2 horas, tiempo después del cual el análisis por TLC3 (acetato de etilo: tolueno, 1:1; visualización: por UV) indicó la terminación de la reacción por medio de la ausencia de material inicial. Se añadió éter metílico de ter-butilo (4.6 litros, 5 en volumen) y se separaron las fases de modo que el material interfasial fuera retenido con la fase acuosa. La fase acuosa fue lavada adicionalmente con éter metílico de ter-butilo (4.6 litros, 5 en volumen) , se concentró al vacío a 35 a 40 °C (baño de agua) por hasta 1 hora para retirar los materiales orgánicos residuales y luego se enfrió a 15 a 25 °C . La suspensión resultante fue acidificada con solución acuosa de ácido clorhídrico (2M, 3.44 litros, 3.75 en volumen) a pH de 5.5 de modo que la temperatura fuera mantenida en el intervalo de 20 a 25 °C (se observó que la solución cambió a un color rojo oscuro por acidificación) . La suspensión fue envejecida por 1 hora a 15 a 20 °C, se confirmó que el pH fuera de 5.5, la suspensión se filtró (lentamente) y se colectaron los sólidos lavados con agua (lx 1 vol, lx 0.92 1). La torta húmeda fue azeo-secada con tolueno (3.5 litros) hasta que el contenido de agua fue de 0.3 % por análisis por Karl Fisher dando como resultado el producto crudo como un sólido púrpura (0.767 kg, 90.5 % teórico, corregido por 5.6 % en peso de tolueno) . Etapa 4/4a: Recristalización y reprecipitación de ácido (5- fluoro- 2- metil- 3- quinolin- 2- ilmetilindol-1- il) - acético FW: 348.38 FW: 348.38 C«,H1 FN802 Se calentó una solución de ácido (5- fluoro- 2-metil- 3- quinolin- 2- ilmetilindol- 1- il)- acético (0.767 kg, 2.2 moles, 1.0 en peso) en sulfóxido de dimetilo (9.21 litros, 12 en volumen) a 95 a 100 °C para efectos de disolución. El resultante fue filtrado en caliente a 95 °C, los filtrados se trataron con agua (2.3 litros, 3.0 en volumen) durante 10 minutos de modo que la temperatura fuera mantenida en el intervalo de 70 a 80 °C y se enfrió a 15 a 25 °C durante 3 horas. El precipitado observado fue colectado por filtración, los sólidos amarillos colectados se lavaron con agua (3x 0.8 litros, 3x 1 en volumen) , se secó por extracción sobre el filtro y se mezcló con 0.175 kg adicionales de ácido (5- fluoro-2- metil- 3- quinolin- 2- ilmetilindol- 1- il)- acético desde un baño previo. El material mezclado fue secado bajo vacío a hasta 45 °C por 16 horas (0.942 kg) . El análisis por X NMR (Dß-DMSO) indicó la presencia de 0.6 % en peso de sulfóxido de dimetilo. Una suspensión de ácido (5- fluoro- 2- metil- 3- quinolin- 2- ilmetilindol- 1- il)- acético (0.942 kg, 2.28 moles, 10 en peso) y carbonato de potasio (0.953 kg, 1.20 en peso) en agua (12.71 litros, 12 en volumen) se calentó a 50 a 55 °C y se agitó por 40 minutos para obtener la disolución parcial de los sólidos. Se añadió solución acuosa de ácido cítrico (20 % en peso) durante 3 horas para ajustar el pH a 5.5 (6.54 litros, 8.23 en volumen) con enfriamiento a 15 a 25 °C (nota: formación de espuma). Se continuó agitando por 0.5 horas, se confirmó el pH a 5.5 y el precipitado observado se colectó por filtración (lenta) . Los sólidos colectados fueron lavados con agua (2x 2.78 litros, 2x 3.5 en volumen) . Se secó por extracción sobre el filtro, se secó adicionalmente sobre el filtro bajo vacío hasta peso constante a hasta 45 °C t se tamizó a través de una malla de 1.4 mm para dar ácido (5- fluoro- 2- metil- 3-quinolin- 2- ilmetilindol- 1- il)- acético como un sólido amarillo (0.722 kg) . Ejemplo 2 - Tamaño de los Cristales Se midieron los tamaños de los cristales de un lote del Producto A (ácido (5- fluoro- 2- metil- 3-quinolin- 2- ilmetilindol- 1- il)- acético recristalizado a partir de DMSO/agua como se describió anteriormente en el Ejemplo 1, etapa 4) y tres lotes de Producto B (ácido (5- fluoro- 2- metil- 3- quinolin- 2- ilmetilindol- 1-il)- acético recristalizado a partir de DMSO/agua y luego se trataron con carbonato de potasio y ácido cítrico como se describió anteriormente en el Ejemplo 1, etapa 4a) por difracción de rayos láser y se compararon. Los resultados se exponen posteriormente en la Tabla 1 Tabla 1 Producto % de Partículas bajo Diámetro de diámetro dado Partícula (µm) A 90 52.13 50 30.13 10 11.93 B(Lote 1) 90 0.92 50 0.27 10 0.10 B(Lote 2) 90 0.80 50 0.37 10 0.20 B(Lote 3) 90 1.53 50 0.31 10 0.11 De los resultados expuestos en la Tabla 1 puede verse gue mientras solamente 10 % de las partículas del Producto A son de menos de aproximadamente 10 µm de diámetro, 90 % de las partículas del Producto B son de menos de 2 µm de diámetro. Esto significa que una formulación farmacéutica que contiene el Producto B microcristalino de la presente invención tendrá absorción oral significativamente mejorada en el cuerpo cuando se compara con el Producto A, el cual es el producto descrito en nuestra solicitud anterior.

Claims (23)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1.- Una forma microcristalina de ácido (5- fluoro-2- metil- 3- quinolin- 2- ilmetilindol- 1- il)- acético, caracterizada porque al menos 90 % de los cristales tienen un diámetro no mayor que aproximadamente 3 µm.

2.- Una forma microcristalina de ácido (5- fluoro-2- metil- 3- quinolin- 2- ilmetilindol- 1- il)- acético, caracterizada porque al menos 90 % de los cristales tienen un diámetro no mayor que aproximadamente 2 µm.

3.- Un proceso para la preparación de una forma microcristalina de ácido (5- fluoro- 2- metil- 3-quinolin- 2- ilmetilindol- 1- il)- acético de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, el proceso está caracterizado porque comprende: i. tratar ácido (5- fluoro- 2- metil- 3- quinolin-2- ilmetil- indol- 1- il)- acético cristalino con una base acuosa; y ii. tratar con un ácido débil; y iii. colectar el ácido (5- fluoro- 2- metil- 3-quinolin- 2- ilmetil- indol- 1- il)- acético microcristalino precipitado.

4. - Un proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la base débil es carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de amonio.

5.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la base débil es carbonato de potasio.

6.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 3 a 5, caracterizado porque en la etapa (i), la mezcla del sólido cristalino y la base débil es calentada para obtener disolución parcial del ácido (5- fluoro- 2-metil- 3- quinolin- 2- ilmetil- indol- 1- il)- acético.

7. - Un proceso de conformidad con la reivindicación 6 a 5, caracterizado porque la base débil es carbonato de potasio y la mezcla es calentada a 50 a 55 °C .

8.- Un proceso de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, caracterizado porque el ácido débil es ácido cítrico, ácido tartárico o ácido bencen sulfónico.

9.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el ácido débil es ácido cítrico.

10.- Un proceso de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9, caracterizado porque la etapa (i) del proceso expuesto anteriormente puede ser precedida por una cualquiera de las etapas de: a. hidrolizar un éster alquílico de 1 a 6 átomos de carbono de ácido (5-fluoro-2- metil- 3- quinolin- 2-ilmetil- indol- 1- il)- acético con una base para dar ácido (5- fluoro- 2- metil- 3- quinolin- 2- ilmetilindol- 1- il)- acético; y b. recristalizar el ácido (5- fluoro- 2- metil- 3-quinolin- 2- ilmetil- indol- 1- il)- acético a partir de un solvente orgánico polar.

11.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque en la etapa (i) la base es un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de litio, sodio o potasio en una mezcla de agua y un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano (THF) .

12.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 10 o la reivindicación 11, caracterizado porque el solvente orgánico polar de la etapa (b) es DMSO, N-metil pirrolidina y dimetilformamida, cualquiera de los cuales puede ser mezclado opcionalmente con agua.

13.- Una forma microcristalina de ácido (5- fluoro-2- metil- 3- guinolin- 2- ilmetil- indol- 1- il) acético, de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para uso en medicina.

14.- Una forma microcristalina de ácido (5- fluoro-2- metil- 3- quinolin- 2- ilmetil- indol- 1- il) acético, de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para uso en el tratamiento o en la prevención de asma alérgica, rinitis alérgica perenne, rinitis alérgica estacionaria, dermatitis atópica, hipersensibilidad por contacto (incluyendo dermatitis por contacto) , conjuntivitis, especialmente conjuntivitis alérgica, bronquitis eosinofílica, alergias alimentarias, gastroenteritis eosinofílica, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, mastocitosis y también otras enfermedades mediadas por PGD2, por ejemplo enfermedades autoinmunes tales como síndrome de hiper IgE y lupus eritematoso generalizado, psoriasis, acné, esclerosis múltiple, rechazo de aloinjerto, daño por reperfusión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, así como también, artritis reumatoide, artritis psoriática y osteoartritis y enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, apoplejía y esclerosis lateral amiotrófica.

15.- El uso de una forma microcristalina del ácido (5- fluoro- 2- metil- 3- quinolin- 2- ilmetil- indol- 1- il)- acético, de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la preparación de un agente para el tratamiento o la prevención de asma alérgica, rinitis alérgica perenne, rinitis alérgica estacionaria, dermatitis atópica, hipersensibilidad por contacto (incluyendo dermatitis por contacto) , conjuntivitis, especialmente conjuntivitis alérgica, bronquitis eosinofílica, alergias alimentarias, gastroenteritis eosinofílica, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, mastocitosis y también otras enfermedades mediadas por PGD2, por ejemplo enfermedades autoinmunes tales como síndrome de hiper IgE y lupus eritematoso generalizado, psoriasis, acné, esclerosis múltiple, rechazo de aloinjerto, daño por reperfusión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, así como también, artritis reumatoide, artritis psoriática y osteoartritis y enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, apoplejía y esclerosis lateral amiotrófica.

16.- Una composición farmacéutica caracterizada porgue comprende una forma microcristalina de ácido (5-fluoro- 2- metil- 3- quinolin- 2- ilmetil- indol- 1- il)-acético, de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, junto con un excipiente o portador farmacéutico.

17.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque está formulada para administración oral. Bronquial o tópica.

18.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16 o la reivindicación 17, caracterizada adicionalmente porque incluye uno o más agentes activos adicionales útiles en el tratamiento de enfermedades y condiciones mediadas por PGD2 en el receptor de CRTH2.

19.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque los agentes activos adicionales son seleccionados de: agonistas de ß tales como salmeterol; corticoesteroides tales como fluticasona; anti-histaminas tales como loratidina; antagonistas de leucotrieno tales como montelukast; terapias con anticuerpos anti-IgE tales como omalizumab; anti-infecciosos tales como ácido fusídico (particularmente para el tratamiento de dermatitis atópicas) ; antifúngicos tales como clotrimazol (particularmente para el tratamiento de dermatitis atópicas) ; inmunosupresores tales como tacrolimus y particularmente pimecrolimus en el caso de enfermedad inflamatoria de la piel. otros antagonistas de PGD2 que activan a otros receptores, tales como antagonistas de DP; inhibidores de fosfodiestearasa de tipo 4 tal como cilonilast; fármacos que modulan la producción de citoquina tales como inhibidores de TNFa convertidores de la enzima (TACE) ; fármacos que modulan la actividad de citoquinas de Th2 IL-4 e IL-5 tales como anticuerpos monoclonales bloqueadores y receptores solubles; agonistas de PPAR? tal como rosiglitazona; inhibidores de 5-lipoxigenasa tal como zileuton.

20. -Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, el proceso está caracterizado porque comprende conjuntar o asociar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 con un portador o vehículo aceptable veterinaria o farmacéuticamente.

21.- Un producto caracterizado porque comprende ácido (5- fluoro- 2- metil- 3- quinolin- 2- ilmetilindol- 1- il)- acético microcristalino de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 y uno o más de los agentes de conformidad con la reivindicación 19 como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la acción de PGD2 en el receptor de CRTH2.

22.- El uso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el agente también comprende un agente activo adicional útil para el tratamiento de enfermedades y condiciones mediadas por PGD2 en el receptor de CRTH2 y/o el receptor de DP.

23.- El uso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el agente activo adicional es uno de los agentes de conformidad con la reivindicación 19.