KR20070107184A - 미세결정(5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)아세트산 - Google Patents

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크리스토퍼 프랜시스 팔머
레이 안드레 피어시
제임스 매튜 로벨
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Abstract

본 발명은 CRTH2 수용체에서 PGD2 저해제인 화합물에 관한 것이다. 상기 미세결정형은 분쇄 공정의 필요 없이 간단한 화학 반응으로부터 얻어진다.
미세결정

Description

미세결정 (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)아세트산 {Microcrystalline (5-fluoro-2-methyl-3-quinolin-2-ylmethyl-indol-1-yl) acetic acid}
본 발명은 CRTH2 수용체에서 PGD2 저해제인 화합물에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 상기 화합물의 미세결정형(microcrystalline form)에 관한 것이다.
본 발명자들의 이전 특허출원 PCT/GB2004/004417에서, 본 발명자들은 CRTH2 수용체에서 PGD2 저해제이고 따라서 알레르기성 천식(allergic asthma), 통년성 알레르기 비염(perennial allergic rhinitis), 계절성 알레르기 비염(seaonal allergic rhinitis), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), (접촉 피부염(contact dermatitis)을 포함한) 접촉 과민증(contact hypersensitivity), 특히 알레르기성 결막염(allergic conjunctivitis), 호산구성 기관지염(eosinophilic bronchitis), 음식 알레르기(food allergies), 호산구성 위장염(eosinophilic gastroenteritis), 염증성 장질환(inflammatory bowel disease), 궤양성 대장염 (ulcerative colitis) 및 크론병(Crohn's disease)과 같은 질병 및 질환, 비만세포증(mastocytosis) 및 또한, 예를 들어 과IgE 증후군(hyper IgE syndrome) 및 전신 홍반성 루프스(systemic lupus erythematosus)와 같은 자가면역 질환, 건선(psoriasis), 여드름(acne), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 동종이식 거부반응(allograft rejection), 재관류 손상(reperfusion injury), 만성 폐색성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease) 같은 다른 PGD2-매개 질환, 마찬가지로, 어떤 경우에는, 류머티스 관절염(rheumatoid arthritis), 건선관절염(psoriatic arthritis) 및 골관절염(osteoarthritis) 그리고 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨씨병(Parkinson's disease), 뇌졸중(stroke) 및 근위축성 측색 경화증(amyotropic lateral sclerosis)과 같은 퇴행성 신경질환(neurodegenerative disease)의 치료 및 예방에 유용한 다수의 인돌 아세트산 유도체를 개시한다.
표면적을 최대화하기 위하여 약학적 활성 화합물을 미세결정형으로 제조하고, 이어서 위장관(GI tract)으로부터 신체에 의하여 그 경구 흡수를 최대화하는 것이 종종 이롭다는 것이 당업자에게 공지되어 있다. 이러한 미세결정형의 제조는 대개 원하는 입자 크기를 얻기 위하여 화합물을 분쇄하는 단계를 포함하고 이것은, 물론, 제조 비용을 상승시키는 추가적인 제조 단계이다.
그러나, 놀랍게도 본 발명자들은 PCT/GB2004/004417에 기재된 화합물들 중 하나의 미세결정형이 추가적 공정 단계 없이 간단하고 값싸게 제조될 수 있다는 것을 알아냈다.
그러므로, 본 발명의 첫번째 측면은, 결정의 최소 90 % 이상이 3 μm 이하의 직경을 갖는, (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산의 미세결정형을 제공하는 것이다.
상기 결정의 최소한 90%가 약 2 μm 이하의 직경을 갖는 것이 바람직하고 상기 결정의 최소한 90%가 약 1 μm 이하의 직경을 갖는 것이 보다 바람직하다.
놀랍게도, 이 화합물의 미세결정형이 밀링(milling) 공정을 포함하지 아니하는 간단하고 저렴한 루트(route)로 제조될 수 있다는 점을 밝혀 냈다.
본 발명자들의 선행 출원에서, (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산과 같은 화합물을 그 에틸 에스테르로부터, 테트라하이드로퓨란과 물의 1:1 혼합물 내에서 수산화리튬 제1수화물(lithium hydroxide monohydrate)을 사용하는 가수분해에 의하여 제조하는 방법을 기재하였다. 상기 생성물이 다이메틸하이드로퓨란/물(DMSO/물)에서 재결정될 때, 상기 결정들의 90%의 직경이 약 50 내지 70 μm임을 알아 냈다.
그러나, 상기 DMSO가 약한 수성 염기(mild aqueous base)에 이어 시트르산으로 처리하여 상기 재결정 생성물로부터 제거될 때, 놀랍게도 상기 생성물이 5 μm 미만의 결정 직경 그리고, 사실상, 전체적으로 약 1 μm 이하의 결정 직경을 갖는 미세결정형의 형태로 얻어진다는 점을 알아 냈다.
그러므로, 본 발명의 두 번째 측면에서, 결정들의 최소한 90%가 3 μm 이하의 직경을 갖는 것임을 특징으로 하고:
i. (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산 결정을 수성 염기로 처리하는 단계; 그리고
ii. 약산(weak acid)으로 처리하는 단계; 그리고
iii. 침전된 (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산 결정을 모으는 단계를 포함하는, (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산의 미세결정형 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 방법에 사용하기 적합한 염기는 pKb 값이 5.5 이상이고 탄산염(carbonates), 예를 들어 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트 또는 알루미늄 카보네이트를 포함한다. 포타슘 카보네이트가 특히 유용하다.
상기 방법의 (i) 단계에서, 상기 결정상의 고체와 약염기의 혼합물을 가열하여 (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산을 부분적으로 용해시킬 수 있다. 상기 약염기가 포타슘 카보네이트와 같은 탄산염일 때, 약 45 내지 60 ℃, 그리고 바람직하게는 50 내지 55 ℃로 가열하는 것이 적절한 것으로 밝혀졌다.
상기 방법의 (ii) 단계에서 사용되는 "약산"이란 용어는 당업계에 알려진 용어와 같고, 수성 용액(aqueous solution)에서 부분적으로 해리되는 산을 의미한다. 본 발명의 명세서에서, 약산은, pKa 값이 2.8인 (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산을 침전시킬 수 있도록 pKa 값이 2 이상인 산을 의미한다.
상기 (ii) 단계에서 사용하기에 적절한 약산은 시트르산, 타르타르산 및 벤젠 설폰산을 포함하고 시트르산이 가장 적절하다.
상기 (ii) 단계에서, 약산의 양은 상기 용액의 pH를 약 6 이하, 보다 전형적으로는 약 5.5로 조절하여 상기 산이 상기 용액으로부터 침전할 수 있도록 선택된다.
상기 산을 약 1 내지 5 시간에 걸쳐 천천히 가하고 상기 산을 가하는 동안에 상기 용액을, 예를 들어 약 10 내지 30 ℃, 바람직하게는 15 내지 25 ℃로 냉각시키는 것이 바람직하다.
a. (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산의 C1-C6 알킬 에스테르를 염기로 가수분해하여 (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산을 제조하는 단계; 그리고
b. 극성 유기 용매로부터 상기 (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산을 재결정하는 단계
중 하나 이상의 단계가 전술한 상기 방법의 (i) 단계에 선행할 수 있다.
전형적으로, 상기 (a) 단계에 사용된 염기는 물과 테트라하이드로퓨란(THF)과 같은 유기 용매의 혼합물 내의 리튬 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드 또는 포타슘 하이드록사이드와 같은 알칼리 금속 수산화물이다.
상기 생성물 (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산은 DMSO, N-메틸 피롤리딘(N-methyl pyrrolidine) 및 다이메틸폼아마이드(dimethylformamide)를 제외한 대부분의 용매에 잘 녹지 않고, 물과 임의로 혼합될 수 있는 상기 용매들은 모두 상기 재결정 단계에 사용되기에 적합하며, DMSO와 물의 혼합물이 가장 바람직하다.
전술한 바와 같이, 상기 미세결정형의 (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산은 상기 CRTH2 수용체에서 PGD2의 길항제(antagonist)이고 따라서 상기 CRTH2 수용체에서 PGD2에 의하여 초래되는 질병 또는 질환의 치료 방법에 유용하며, 상기 방법은 이러한 치료가 필요한 환자에게 적정량의 미세결정형 (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 결정들의 최소한 90%가 약 3 μm 이하의 직경을 갖고, 의약용, 특히 상기 CRTH2 수용체에서 PGD2에 의하여 초래되는 질병 또는 질환의 치료용인 (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산의 미세결정형이 제공된다.
전술한 바와 같이, 이러한 질병 또는 질환들은 알레르기성 천식, 통년성 알레르기 비염, 계절성 알레르기 비염, 아토피성 피부염, (접촉 피부염을 포함한) 접촉 과민증, 특히 알레르기성 결막염, 호산구성 기관지염, 음식 알레르기, 호산구성 위장염, 염증성 장질환, 궤양성 대장염 및 크론병과 같은 질병 및 질환, 비만세포증 및 또한, 예를 들어 류머티스 관절염, 건선관절염 및 골관절염 외에 과IgE 증후군 및 전신 홍반성 루프스와 같은 자가면역 질환, 건선, 여드름, 다발성 경화증, 동종이식 거부반응, 재관류 손상, 만성 폐색성 폐질환 같은 다른 PGD2-매개 질환, 그리고 알츠하이머병, 파킨슨씨병, 뇌졸중 및 근위축성 측색 경화증과 같은 퇴행성 신경질환을 포함한다.
상기 미세결정형 (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산은 치료가 필요한 질병 또는 질환에 따라 적절한 방법으로 제형화되어야 한다.
그러므로, 본 발명의 또 다른 측면에 의하여, 결정들이 약 3 μm 이하의 직경을 갖는 (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산의 미세결정형 및 약학적 부형제(excipient) 또는 담체(carrier)를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 치료 또는 예방하려는 질병 또는 질환에 적절하거나 바람직하다고 평가되는 다른 활성 물질도 또한 존재할 수 있다.
상기 담체, 또는 하나 이상이 존재하는 경우에는 담체들 각각이 상기 제형의 다른 성분들과 양립할 수 있는지의 관점에서 허용될 수 있어야 하고 투약자에게 해롭지 않아야 한다.
상기 제형은 경구(oral), 직장(rectal), 경비(nasal), 기관지(bronchial)(흡입(inhaled)), 국소(topical)(점안(eye drop), 볼(buccal) 및 설하(sublingual) 포함), 질(vaginal) 또는 비경구적(parenteral)(피하(subcutaneous), 근육 내(intramuscular), 정맥 내(intravenous) 및 피부 내(intradermal)를 포함) 투여에 적절한 것을 포함하고 약제학 분야에 공지된 어떠한 방법으로도 조제될 수 있다.
투여 경로는 치료할 질환에 따르지만, 바람직한 조성물은 경구, 경비, 기관지 또는 국소 투여용으로 제형화된다.
상기 조성물은 위에서 정의된 활성 물질(active agent)을 상기 담체와 결합시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 상기 제형은 상기 활성 물질을 액체 담체 또는 미세 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 완전하게 결합시키고, 그 후 필요하다면 상기 생성물을 성형함으로써 제조될 수 있다. 본 발명은, 결정의 직경이 약 3 μm 이하인 미세결정의 (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산을 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체 또는 운반물질(vehicle)과 혼합 또는 배합시키는 단계를 포함하는 약학 조성물 제조 방법에까지 확장한다.
본 발명에 있어서 경구 투여용 제형은 각각 미리 정해진 양의 활성 물질을 포함하는 캡슐, 사쉐(sachets) 또는 정제와 같은 불연속 단위(discrete units); 분말 또는 과립; 수성액(aqueous liquid) 또는 비수성액에 상기 활성 물질을 녹인 용액 또는 현탁액(suspension); 또는 수중유 유화액(oil-in-water liquid emulsion) 또는 유중수 유화액; 또는 큰 알약(bolus) 등의 형태로서 제공될 수 있다.
경구 투여용 조성물(예를 들어 정제 또는 캡슐)용으로서, "허용가능한 담체(acceptable carrier)"란 용어는 일반적인 부형제(excipients)와 같은 운반물질, 예를 들면 시럽(syrup), 아라비아 고무(acacia), 젤라틴, 솔비톨(sorbitol), 트래거캔스 고무(tragacanth), 폴리비닐파이롤리돈(polyvinylpyrrolidone)(포비돈(Povidone)), 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 수크로오스(sucrose) 및 전분과 같은 결합제(binding agents); 예를 들면 옥수수 전분, 젤라틴, 락토오스, 수크로오스, 미세결정형 셀룰로오스, 카올린(kaolin), 마니톨(mannitol), 다이칼슘 포스페이트(dicalcium phosphate), 소듐 클로라이드 및 알긴산(alginic acid)와 같은 충전제(fillers) 및 담체; 그리고 예를 들면 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아레이트 및 다른 금속 스테아르산염, 그리세롤 스테아레이트, 스테아르산, 실리콘액(silicone fluid), 탈크 왁스(talc waxes), 오일 및 콜로이드성 실리카와 같은 윤활제(lubricants)를 포함한다. 페퍼민트, 살리실산 메틸(oil of wintergreen), 체리 향료 등과 같은 착향료(flavouring agents)도 또한 사용될 수 있다. 상기 투약형(dosage form)을 쉽게 구별할 수 있게 하기 위하여 착색제를 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 정제는 또한 당해 기술 분야에서 공지된 방법으로 피복될 수도 있다.
정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분을 포함하여, 압축 또는 몰딩에 의하여 제조될 수 있다. 압축 정제(compressed tablets)는 선택적으로 결합제(binder), 윤활제, 비활성 희석제, 방부제(preservative), 표면활성제 또는 분산제와 혼합하여, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동형(free flow form)의 활성 물질을 적절한 기계 내에서 압축하여 제조될 수 있다. 몰딩 정제(moulded tablets)는 비활성 액상 희석제로 적신 분말 화합물의 혼합물을 적절한 기계 내에서 몰딩하여 제조될 수 있다. 상기 정제는 선택적으로 피복되거나 새긴 자국을 낼 수 있고(scored) 상기 활성 물질을 서서히 또는 제어 방출하도록 제형화될 수 있다.
경구 투여용으로 적합한 다른 제형들은 대개 수크로오스 및 아라비아 고무 또는 트래거캔스 고무인 착향 기제(flavoured base) 내에 상기 활성 물질을 포함하는 함당정제(lozenges); 젤라틴 그리고 글리세린, 또는 수크로오스 및 아라비아 고무와 같은 비활성 기제 내에 상기 활성 물질을 포함하는 향정(pastilles); 그리고 적절한 액상 담체 내에 상기 활성 물질을 포함하는 함수제(mouthwashes)를 포함한다.
피부에 국소 도포하기 위하여, 미세결정의 (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산이 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등으로 제조될 수 있다. 약으로 사용될 수 있는 크림 또는 연고 제형은, 예를 들어 영국 약전(British Pharmacopoeia)과 같은 표준적인 약학 교과서에 기재된 바와 같이, 당해 기술 분야에서 공지된 종래의 제형이다.
미세결정상의 (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산은, 예를 들어, 약물학적 활성 성분을 분말 형태 또는 용액이나 현탁액의 액적 형태로 분산시킬 수 있는 에어로졸 또는 스프레이를 경비, 기관지 또는 볼 투여에 의하여 기도(respiratory tract)의 치료에 사용될 수 있다. 분말 분산 성질을 갖는 약학 조성물은 대개, 상기 활성 성분에 더하여, 실온 이하의 비등점을 갖는 액상 추진제(propellant)를 포함하고, 원하는 경우에는 액상 또는 고체상의 비이온 또는 음이온성 계면활성제 및/또는 희석제와 같은 보조약(adjuncts)을 포함한다. 상기 약물학적 활성 성분이 용액으로 존재하는 약학 조성물은 이에 더하여 적절한 추진제를 포함하고, 더욱이 필요한 경우, 추가로 용매 및/또는 안정제(stabiliser)를 포함한다. 상기 추진제 대신에, 적절한 압축 및 팽창 장치에 의하여 요구하는 대로 생산하는 것이 가능하다면 압축 공기도 사용될 수 있다.
비경구 제형은 일반적으로 효과가 없다.
전형적으로, 상기 미세결정상의 (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산의 복용량은, 혈장 내 약물 농도를 상기 CRTH2 수용체에서 PGD2를 저해하기에 유효한 농도로 유지하기 위하여, 약 0.01 내지 100 mg/kg이 된다. 치료 효과가 있는 미세결정상의 (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산의 정확한 양, 그리고 이러한 화합물이 가장 잘 투여될 수 있는 경로는 상기 성분의 혈액 농도와 치료 효과를 갖기 위하여 필요한 농도를 비교함으로써 당업자에 의하여 쉽게 결정될 수 있다.
미세결정상의 (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산은, 비록 활성 성분이 반드시 상기 CRTH2 수용체에서 PGD2 저해제가 아니더라도, 위에서 열거한 질병 및 질환의 치료에 유용한 하나 이상의 활성 성분과 조합하여 사용될 수 있다.
그러므로, 위에 기재된 약학 조성물은 추가로 이러한 활성 성분을 하나 이상 포함할 수 있다.
또한 결정의 직경이 3 μm 이하이고, 상기 CRTH2 수용체에서 PGD2에 의하여 매개되는 질병 및 질환의 치료제가 동일 질병 및 질환의 치료에 유용한 추가적 활성 약제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 상기 CRTH2 수용체에서 PGD2에 의하여 매개되는 질병 및 질환의 치료제 제조에서의 미세결정상의 (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산의 용도가 제공된다.
전혀 다른 작용 방식을 갖는 이러한 부가적인 활성 약제는:
살메테롤(salmeterol)과 같은 β2 효능제(agonists);
플루티카손(fluticasone)과 같은 코르티코스테로이드;
로라티딘(loratidine)과 같은 항히스타민제;
몬테루카스트(montelukast)와 같은 류코트리엔 길항제(leukotriene antagonists);
오말리주맙(omalizumab)과 같은 항IgE 항체 치료제;
후시딘산(fusidic acid)(특히 아토피성 피부염 치료용)과 같은 항감염제;
클로트리마졸(clotrimazole)(특히 아토피성 피부염 치료용)과 같은 항진균제;
타크로리무스(tacrolimus) 및 염증성 피부병의 경우에 특히 피메크로리무스(pimecrolimus)와 같은 면역 억제제
를 포함하는 알레르기성 및 다른 염증성 질병에 대한 기존 치료법들을 포함한다.
CRTH2 길항제는 또한:
DP 길항제와 같이 다른 수용체들에 작용하는 다른 PGD2 길항제;
실로니라스트(cilonilast)와 같은 포스포디에스테라제 4형(phosphodiesterase type 4) 저해제;
TNFα 전환 효소(TACE) 저해제와 같은 사이토카인(cytokine) 생산을 조절하는 약물;
차단 모노클로날 항체(blocking monoclonal antibodies) 및 가용성 수용체와 같은 Th2 사이토카인 IL-4 및 IL-5의 활성을 조절하는 약물;
로시글리타존(rosiglitazone)과 같은 PPAR-γ 길항제;
질류톤(zileuton)과 같은 5-리폭시지나제(5-lipoxygenase) 저해제
를 포함하는 염증성 증상을 개선하는 치료법들과 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 결정의 직경이 3 μm 이하인 미세결정상의 (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산, 및 상기 CRTH2 수용체에서 PGD2의 작용에 의하여 매개되는 질병 및 질환의 치료에 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 복합 제제로서 위에 열거된 약제를 하나 이상을 포함하는 생성물이 제공된다.
이제 본 발명이 다음의 실시예들을 참조하여 보다 상세하게 설명될 것이다.
실시예 1 - 미세결정상의 (5- 플루오로 -2- 메틸 -3-퀴놀린-2- 일메틸 -인돌-1-일)-아세트산의 합성
도식 1에 나타난 반응 계획에 따라 상기 합성을 수행하였다.
도식 1
Figure 112007070336202-PCT00001
1 단계 : 에틸-(5- 플루오로 -2- 메틸인돌일 -1-아세테이트)( ethyl -(5- fluoro -2-methylindolyl-1-acetate))의 합성
Figure 112007070336202-PCT00002
5-플루오로-2-메틸인돌(0.45Kg, 3.017mol, 1.0wt), 분말 포타슘 카보네이트(1.251Kg, 9.05mol, 2.78wt) 및 아세토니트릴(9.0L, 20vol)을 15 내지 25℃에서 20L 플랜지 플라스크에 채웠다. 에틸 브로모아세테이트(0.671L, 2.67mol, 1.49vol)를 가하였고 그 결과로 생긴 현탁액을 환류 온도까지 가열하여 18 시간 동안 유지한 뒤 1H NMR(반응물 샘플을 채취하고, 상기 샘플을 농축한 뒤, 상기 잔류물을 D6-DMSO에 녹여 거르고 1H NMR 스펙트럼을 기록하였다)을 이용하여 제조 과정에서 검사 분석한 결과 87% 전환율을 얻었다. 에틸 브로모아세테이트(0.333L, 1.32mol, 0.74vol) 및 분말 포타슘 카보네이트(0.626Kg, 4.53mol, 1.39wt)를 추가로 채우고 추가로 6 시간 동안 환류시켰다. 1H NMR 분석에 의하여 제조 과정 중 검사한 결과 98.4%의 전환율을 얻었다. 상기 플라스크 내용물을 16 시간에 걸쳐 15 내지 25℃로 냉각시켰다. 상기 고형물을 여과로 제거하고 필터케익(filter-cake)을 아세토니트릴(2× 1L, 2× 2vol)로 세척하였다. 상기 복합 여과액(combined filtrate)을 40℃(수조)에 달하는 진공하에서 건조되도록 농축시켜 갈색 오 일(1.286Kg)의 1 단계 미정제품을 얻었다. 상기 미정제 생성물을, 헵탄에서부터 헵탄:톨루엔 그리고 톨루엔까지 기울기 용리(gradient elution)를 이용하여 건조 플래시 크로마토그래피(dry flash chromatography)에 의하여 정제하여 회색을 띤 백색의 고체(0.573Kg, 이론상 80.7%, 잉여 톨루엔에 대하여 보정함)로서 에틸-(5-플루오로-2-메틸인돌일-1-아세테이트)를 얻었다. 혼합된 부분들(mixed fractions)을 적당하게 다시 크로마토그래피를 행하였다.
2 단계 : (5- 플루오로 -2- 메틸 -3-퀴놀린-2- 일메틸인도 -1-일)- 아세틱 애시드 에틸 에스테르((5- fluoro -2- methyl -3- quinolin -2- ylmethylindo -1- yl )- acetic acid ethyl ester)의 합성
Figure 112007070336202-PCT00003
다이클로로메탄(5.73L, 10vol) 내의 용액으로서 에틸-(5-플루오로-2-메틸인돌일-1-아세테이트)(0.573Kg, 2.44mol, 1.0wt) 및 퀴놀린-2-카르복살데하이드(quinoline-2-carboxaldehyde)(0.418Kg, 2.66mol, 0.735wt)을 0 내지 5℃에서 트라이에틸실레인(triethylsilane)(1.369L, 8.51mol, 2.39vol)으로 처리한 후 0 내지 10℃에서 트라이플루오로아세트산(0.561L, 7.28mol, 0.98vol)을 한 방울씩 가하였다. 상기 결과로 얻어진 암적색 용액을 환류까지 가열하고 3 시간 동안 유지한 후 1H NMR(MET/PR/0344)을 이용한 제조 과정 중 검사 분석이 반응 완결을 나타냈다. 상기 반응을 15 내지 25℃로 냉각하고 0.5 시간에 걸쳐 포화 탄산수소나트륨 용액(11.5L, 20vol)을 가하여 급냉시켰다 (주: 기포 및 가스 방출). 층들을 분리하였고, 수성층을 다이클로로메탄(1× 2.8L, 1× 5.0vol)으로 추출하였으며, 복합 유기물(combined organics)을 20w/w% 소듐 클로라이드 수용액(1× 3.0L, 1× 5vol)으로 세척하였고 소듐 설페이트(0.6Kg, 1.05wt)로 건조시켰다. 현탁액을 여과시켰고, 필터케익을 다이클로로메탄(2× 0.6L, 2× 1.05vol)으로 세척하였으며 복합 여과액을 40℃(수조)에 달하는 진공하에서 농축하여 실릴기(silyl) 관련 부산물로 오염된 갈색 오일상 고체(1.227Kg, 이론상 133.8%)로서 (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸인도-1-일)-아세틱 애시드 에틸 에스테르를 얻었다.
3 단계 : (5- 플루오로 -2- 메틸 -3-퀴놀린-2- 일메틸 -인돌-1-일)아세트산
Figure 112007070336202-PCT00004
3 단계 투입량 계산 목적으로, 상기 2 단계 반응이 100% 이론상 수율로 진행되었다고 가정한다.
물(5.5L, 6vol) 내의 용액으로서 포타슘 하드록사이드(0.486Kg, 0.53wt)를 테트라하이드로퓨란(3.66L, 4vol)에 (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인도-1-일)-아세틱 애시드 에틸 에스테르(0.916Kg 가정, 2.44mol, 1wt)를 녹인 용액에 가하여 상기 반응 혼합물을 30 내지 35℃로 발열반응시켰다. 상기 반응을 2 시간 동안 30 내지 35℃로 유지한 후 TLC(반응 혼합물을 분석 전에 THF:물로 희석시켰다) 분석(에틸 아세테이트:톨루엔 = 1:1; 가시화(visualisation): UV)이 출발 물질의 부재에 의한 반응 완결을 나타냈다. tert-부틸 메틸 에테르(4.6L, 5vol)를 가하고 접촉면의 물질이 수상(aqueous phase)에 남아 있도록 상을 분리시켰다. 상기 수층을 추가로 tert-부틸 메틸 에테르(4.6L, 5vol)로 세척하였고, 35 내지 40℃(수조)의 진공하에서 1 시간 가량 농축시켜 잉여 유기물을 제거하였으며 그 후 15 내지 25℃로 냉각하였다. 그 결과로 얻어진 슬러리를 20 내지 25℃의 범위로 온도가 유지되도록 염산(2M, 3.44L, 3.75vol)으로 pH 5.5까지 산성화시켰다(상기 용액이 산성화됨에 따라 심홍색으로 변함에 주목할 것). 상기 슬러리를 15 내지 25℃에서 1 시간 동안 숙성시켰고, 상기 pH를 5.5로 유지시켰으며, 상기 슬러리를 (서서히) 여과시키고 모은 고형물을 물(1× 1vol, 1× 0.92L)로 세척하였다. 칼 피셔(Karl Fisher) 분석에 의하여 수분 함량이 0.3%가 되어 보라색 고체(0.767Kg, 5.6w/w% 톨루엔에 대하여 보정하여 이론상 90.5%)로서 미정제 생성물을 얻을 때까지 상기 습윤 케익을 톨루엔(35L)으로 비등건조시켰다(azeo-dried).
4/4a 단계 : (5- 플루오로 -2- 메틸 -3-퀴놀린-2- 일메틸 -인돌-1-일)아세트산의 재결정( recrystallisation ) 및 재침전( reprecipitation )
Figure 112007070336202-PCT00005
다이메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide)(9.21L, 12vol) 내의 (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)아세트산(0.767Kg, 2.2mol, 1.0wt) 슬러리를 95 내지 100℃까지 가열하여 용해시켰다. 상기 결과로 얻은 용액을 95℃에서 고온 여과시켰고, 여과액을 10 분간 물(2.3L, 3.0vol)로 처리하여 온도를 70 내지 80℃ 범위로 유지하였으며 3 시간에 걸쳐 15 내지 25℃로 냉각하였다. 관측된 침전물을 여과에 의하여 모았고, 수집한 황색 고형물을 물(3× 0.8L, 3× 1vol)로 세척하였으며, 필터 위에서 건조시켰고 추가로 이전 배치에서 얻은 (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)아세트산 0.175Kg과 혼합하였다. 상기 혼합 물질을 45℃에 달하는 진공 하에서 16 시간 동안 건조시켰다(0.942Kg). 1H NMR 분석(D6-DMSO)에 의하면 0.6w/w%의 다이메틸 설폭사이드의 존재가 나타났다.
물(12.71L, 12vol)과 (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)아세 트산(0.942Kg, 2.28mol, 1.0wt) 및 포타슘 카보네이트(0.953Kg, 1.20wt)의 슬러리를 50 내지 55℃까지 가열하였고 40 분간 교반하여 상기 고형물이 부분적으로 용해되었다. 15 내지 25℃로 냉각시키면서 시트르산 수용액(20w/v%)을 3 시간에 걸쳐 가하여(6.54L, 8.23vol) pH를 5.5로 조정하였다(주: 기포 생성). 0.5 시간 동안 교반시켰고, pH를 5.5로 유지하며 관측된 침전물을 여과에 의하여 (서서히) 모았다. 수집된 고형물을 물(2× 2.78L, 2× 3.5vol)로 세척하였고, 필터에서 건조시켰으며, 추가로 45℃에 달하는 온도의 진공 하에서 일정한 무게가 될 때까지 건조시키고 1.4mm 메쉬로 체가름(sieve)을 하여 황색 고형물(0.722Kg)로서 (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)아세트산을 얻었다.
실시예 2 - 결정 크기
한 배치의 생성물 A(실시예 1, 4 단계에 기재된 바와 같이 DMSO/물로부터 재결정된 (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)아세트산) 및 세 배치의 생성물 B(실시예 1, 4a 단계에 기재된 바와 같이 DMSO/물로부터 재결정된 후 포타슘 카보네이트 및 시트르산으로 처리된 (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)아세트산)의 결정의 크기를 레이저 회절에 의하여 측정하여 비교하였다. 결과가 아래 표 1에 나타나 있다.
표 1
생성물 주어진 직경 이하의 입자% 입자 직경(μm)
A 90 50 10 52.13 30.13 11.93
B (배치 1) 90 50 10 0.92 0.27 0.10
B (배치 2) 90 50 10 0.80 0.37 0.20
B (배치 3) 90 50 10 1.53 0.31 0.11
표 1에 나타난 결과로부터 생성물 A의 입자의 경우 10% 만이 직경이 약 10 μm 이하인 반면, 생성물 B의 입자의 90%가 직경이 약 2 μm 이하인 점을 알 수 있다.
이 점이 본 발명에 따른 미세결정상의 생성물 B를 포함하는 약학 제형이, 본 발명자들의 이전 출원에 개시된 생성물이 생성물 A와 비교했을 때, 체내로의 경구 흡수가 상당히 개선될 것이라는 의미를 갖는다.

Claims (23)

  1. 최소한 90%의 결정이 약 3 μm 이하의 직경을 갖는 것임을 특징으로 하는 (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)아세트산의 미세결정형.
  2. 최소한 90%의 결정이 약 2 μm 이하의 직경을 갖는 것임을 특징으로 하는 (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)아세트산의 미세결정형.
  3. i. (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산 결정을 수성 약염기로 처리하는 단계; 그리고
    ii. 약산으로 처리하는 단계; 그리고
    iii. 침전된 (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산 결정을 모으는 단계
    를 포함하는, 제1항 또는 제2항의 (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산의 미세결정형 제조 방법.
  4. 제3항의 방법에 있어서, 상기 약염기가 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트 또는 암모늄 카보네이트인 것임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제4항의 방법에 있어서, 상기 약염기가 포타슘 카보네이트인 것임을 특징으 로 하는 방법.
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 상기 (i) 단계에서 상기 결정성 고체 및 상기 약염기의 혼합물을 가열하여 상기 (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산이 부분적으로 용해된 것을 얻는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제6항의 방법에 있어서, 상기 약염기가 포타슘 카보네이트이고 상기 혼합물을 50 내지 55℃까지 가열하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 상기 약산이 시트르산, 타르타르산 또는 벤젠 설폰산인 것임을 특징으로 하는 방법.
  9. 제8항의 방법에 있어서, 상기 약산이 시트르산인 것임을 특징으로 하는 방법.
  10. 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항의 방법에 있어서,
    a. (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산의 C1-C6 알킬 에스테르를 염기로 가수분해하여 (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌- 1-일)-아세트산을 제조하는 단계; 그리고
    b. 극성 유기 용매로부터 상기 (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산을 재결정하는 단계
    중 하나 이상의 단계가 상기 방법의 (i) 단계에 선행하는 것임을 특징으로 하는 방법.
  11. 제10항의 방법에 있어서, 상기 (a) 단계에서 상기 염기가 물 및 테트라하이드로퓨란(THF)과 같은 유기 용매의 혼합물 내의 리튬 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드 또는 포타슘 하이드록사이드와 같은 알칼리 금속 수산화물인 것임을 특징으로 하는 방법.
  12. 제10항 또는 제11항의 방법에 있어서, 상기 (b) 단계의 극성 유기용매가 DMSO, N-메틸 피롤리딘 및 다이메틸폼아마이드이고, 상기 용매 중 어느 것이라도 선택적으로 물과 혼합될 수 있는 것임을 특징으로 하는 방법.
  13. 의약 용도의 제1항 또는 제2항의 (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)아세트산의 미세결정형.
  14. 알레르기성 천식, 통년성 알레르기 비염, 계절성 알레르기 비염, 아토피성 피부염, (접촉 피부염을 포함한) 접촉 과민증, 특히 알레르기성 결막염, 호산구성 기관지염, 음식 알레르기, 호산구성 위장염, 염증성 장질환, 궤양성 대장염 및 크론병과 같은 질병 및 질환, 비만세포증 그리고 또한, 예를 들어 류머티스 관절염, 건선관절염 및 골관절염 외에 과IgE 증후군 및 전신 홍반성 루프스와 같은 자가면역 질환, 건선, 여드름, 다발성 경화증, 동종이식 거부반응, 재관류 손상, 만성 폐색성 폐질환 같은 다른 PGD2-매개 질환, 그리고 알츠하이머병, 파킨슨씨병, 뇌졸중 및 근위축성 측색 경화증과 같은 퇴행성 신경질환의 치료 또는 예방 용도의, 제1항 또는 제2항의 (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)아세트산의 미세결정형.
  15. 알레르기성 천식, 통년성 알레르기 비염, 계절성 알레르기 비염, 아토피성 피부염, (접촉 피부염을 포함한) 접촉 과민증, 특히 알레르기성 결막염, 호산구성 기관지염, 음식 알레르기, 호산구성 위장염, 염증성 장질환, 궤양성 대장염 및 크론병과 같은 질병 및 질환, 비만세포증 그리고 또한, 예를 들어 류머티스 관절염, 건선관절염 및 골관절염 외에 과IgE 증후군 및 전신 홍반성 루프스와 같은 자가면역 질환, 건선, 여드름, 다발성 경화증, 동종이식 거부반응, 재관류 손상, 만성 폐색성 폐질환 같은 다른 PGD2-매개 질환, 그리고 알츠하이머병, 파킨슨씨병, 뇌졸중 및 근위축성 측색 경화증과 같은 퇴행성 신경질환의 치료 또는 예방 약제의 제조에 있어서, 제1항 또는 제2항의 (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)아세트산의 미세결정형의 용도.
  16. 약학적 부형제 또는 담체와 함께, 제1항 또는 제2항의 (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)아세트산의 미세결정형을 포함하는 약학적 조성물.
  17. 경구, 경비, 기관지 또는 국소 투여용으로 제형화된 제16항의 약학적 조성물.
  18. 제16항 또는 제17항의 약학적 조성물에 있어서, CRTH2 수용체에서 PGD2에 의하여 매개되는 질병 및 질환의 치료에 유용한 부가적인 활성 약제를 추가로 하나 이상 포함하는 약학적 조성물.
  19. 제18항의 약학적 조성물에 있어서, 상기 부가적 활성 약제가
    살메테롤과 같은 β2 효능제;
    플루티카손과 같은 코르티코스테로이드;
    로라티딘과 같은 항히스타민제;
    몬테루카스트와 같은 류코트리엔 길항제;
    오말리주맙(omalizumab)과 같은 항IgE 항체 치료제;
    후시딘산(특히 아토피성 피부염 치료용)과 같은 항감염제;
    클로트리마졸(특히 아토피성 피부염 치료용)과 같은 항진균제;
    타크로리무스 및 염증성 피부병의 경우에 특히 피메크로리무스와 같은 면역 억제제;
    DP 길항제와 같이 다른 수용체들에 작용하는 다른 PGD2 길항제;
    실로니라스트와 같은 포스포디에스테라제 4형 저해제;
    TNFα 전환 효소(TACE) 저해제와 같은 사이토카인 생산을 조절하는 약물;
    차단 모노클로날 항체 및 가용성 수용체와 같은 Th2 사이토카인 IL-4 및 IL-5의 활성을 조절하는 약물;
    로시글리타존과 같은 PPAR-γ 길항제;
    질류톤과 같은 5-리폭시지나제 저해제
    로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  20. 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체 또는 운반물질과 제1항 또는 제2항의 화합물을 혼합 또는 배합시키는 단계를 포함하는, 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항의 약학적 조성물 제조 방법.
  21. CRTH2 수용체에서 PGD2의 작용에 의하여 매개되는 질병 및 질환의 치료에 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 복합 제제로서, 제1항 또는 제2항의 (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)아세트산의 미세결정형, 및 제19항에 열거된 약제를 하나 이상을 포함하는 제조물.
  22. 제15항의 용도에 있어서, 상기 약제가 또한 CRTH2 및/또는 DP 수용체에서 PGD2에 의하여 매개되는 질병 및 질환의 치료에 유용한 부가적 활성 약제를 포함하는 것임을 특징으로 하는 용도.
  23. 제22항의 용도에 있어서, 상기 부가적 활성 약제가 제19항에 열거된 약제 중 하나인 것임을 특징으로 하는 용도.
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