KR20110053467A - 술폰산에스테르 구조를 도입한 페닐기를 치환기로서 갖는 신규 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 유도체를 포함하는 글루코코르티코이드 수용체 작용제 - Google Patents

술폰산에스테르 구조를 도입한 페닐기를 치환기로서 갖는 신규 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 유도체를 포함하는 글루코코르티코이드 수용체 작용제 Download PDF

Info

Publication number
KR20110053467A
KR20110053467A KR1020117007506A KR20117007506A KR20110053467A KR 20110053467 A KR20110053467 A KR 20110053467A KR 1020117007506 A KR1020117007506 A KR 1020117007506A KR 20117007506 A KR20117007506 A KR 20117007506A KR 20110053467 A KR20110053467 A KR 20110053467A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
trimethyl
dihydro
quinoxalin
compound
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
KR1020117007506A
Other languages
English (en)
Inventor
마사토모 가토
미와 다카이
다카히로 마츠야마
다츠지 구로세
유미 하기와라
겐지 오키
마모루 마츠다
도시유키 모리
Original Assignee
산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 filed Critical 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
Publication of KR20110053467A publication Critical patent/KR20110053467A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은, 술폰산에스테르 구조를 도입한 페닐기를 치환기로서 갖는 신규 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 유도체의 새로운 약리 작용을 발견하는 것을 목적으로 한다. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염은 글루코코르티코이드 수용체 작용제로서 유용하다. 특히 스테로이드류 등의 글루코코르티코이드 수용체 작용제가 효과가 있을 것으로 여겨지는 질환, 예컨대, 염증성 골·관절 질환, 안 염증성 질환(전안부 또는 후안부 염증성 질환)의 치료제로서 유용하다.
Figure pct00071

(R1은 하기 화학식 2a, 3a, 4a 또는 5a를 나타내고, R2는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기 등을 나타내며, R3은 저급 알킬기를 나타내고, R4, R5, R6 또는 R7은 할로겐 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기 등을 나타내며, m, n, p 또는 q는 0, 1 또는 2를 나타낸다:

Description

술폰산에스테르 구조를 도입한 페닐기를 치환기로서 갖는 신규 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 유도체를 포함하는 글루코코르티코이드 수용체 작용제{GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONIST COMPRISING NOVEL 1,2,3,4-TETRAHYDROQUINOXALINE DERIVATIVES CONTAINING PHENYL GROUP HAVING SULFONIC ACID ESTER STRUCTURE INTRODUCED THEREIN AS SUBSTITUENT}
본 발명은 의약으로서 유용한 술폰산에스테르 구조를 도입한 페닐기를 치환기로서 갖는 신규 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 유도체를 포함하는 글루코코르티코이드 수용체 작용제에 관한 것이다. 본 발명의 글루코코르티코이드 수용체 작용제는 염증성 질환 치료제, 특히 안 염증성 질환 및/또는 염증성 골·관절 질환 치료제로서 유용하다.
글루코코르티코이드 수용체는, 핵내 수용체 수퍼 패밀리에 속하는 94 kDa의 리간드-활성화 세포내 전사 조절 인자이다. 이 수용체는, 그 전사 조절 작용에 의해 탄수화물·단백질·지방 등의 대사조절, 면역·염증 반응의 억제, 중추신경계의 활성화, 심혈관계 기능의 조절, 기초·스트레스 관련 호메오스타시스 등에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다(비특허문헌 1, 특허문헌 1).
이 글루코코르티코이드 수용체와 결합하는 약물은, 글루코코르티코이드 수용체 작용제로서의 작용 또는 글루코코르티코이드 수용체 길항제로서의 작용을 가지며, 이들 작용은, 전혀 다른 것으로서, 약물의 미세한 화학 구조의 차이에 의해 어느 쪽의 작용을 발현할지가 결정된다.
대표적인 글루코코르티코이드 수용체 작용제로서는, 코르티솔, 코르티코스테론 등의 생체 내에서 만들어지는 글루코코르티코이드 수용체 작용제나 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니솔론 등의 합성 글루코코르티코이드 수용체 작용제가 알려져 있다(특허문헌 1). 이들 글루코코르티코이드 수용체 작용제는, 스테로이드 구조를 갖기 때문에, 총칭하여 스테로이드류라고 불리고 있고, 여러 가지 질환의 치료에 응용되고 있다.
그러나, 이들 스테로이드류는, 그 사용에 의해, 스테로이드 소화성궤양, 스테로이드 자반(紫斑), 스테로이드 췌염, 스테로이드 당뇨병, 스테로이드 백내장, 스테로이드 녹내장 등의 부작용을 발현하는 경우가 있는 것도 알려져 있고(비특허문헌 2), 이들 부작용을 회피하기 위해 스테로이드 구조를 갖지 않는 약제의 창생(創生)이 요구되고 있다.
한편, 술폰산에스테르 구조를 도입한 페닐기를 치환기로서 갖는 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 구조를 갖는 화합물을 구체적으로 개시한 문헌은 알려져 있지 않고, 당연히, 그 화합물의 용도, 즉, 글루코코르티코이드 수용체 작용제로서의 작용 등도 알려져 있지 않다.
[특허문헌]
특허문헌 1 : 일본 특허 공개 제2002-193955호 공보
특허문헌 2 : 국제 공개 제04/018429호 팜플렛
[비특허문헌]
비특허문헌 1 : 종합임상, 54(7), 1951-2076(2005)
비특허문헌 2 : 난잔도 의학대사전 제17판, 1038-1040 페이지
술폰산에스테르 구조를 도입한 페닐기를 치환기로서 갖는 신규 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 유도체를 합성하여, 이러한 유도체가 새로운 약리 작용을 발견하는 것은 매우 흥미로운 과제이다.
그래서, 본 발명자들은 술폰산에스테르 구조를 도입한 페닐기를 치환기로서 갖는 신규 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 유도체의 새로운 약리 작용을 발견하기 위해 예의 연구한 결과, 술폰산에스테르 구조를 도입한 페닐기를 치환기로서 갖는 신규 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 유도체가 글루코코르티코이드 수용체에 대하여 우수한 작용제 활성을 가지며, 염증성 질환 치료제로서 유용하다는 것을 발견하였다.
또한, 술폰산에스테르 구조를 도입한 페닐기를 치환기로서 갖는 신규 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 유도체를 안 염증성 질환 모델(마우스의 알레르기성 결막염 모델, 래트 맥락막 혈관신생 모델)에 적용한 결과, 이들 질환 모델에 있어서도 우수한 억제 효과를 나타내고, 안 염증성 질환 치료제로서 특히 유용하다는 것을 발견하며, 또한, 3,4-테트라히드로퀴녹살린 유도체를 염증성 골·관절 질환 모델(래트 카라기닌 족부종(足浮腫) 모델)에 적용한 결과, 그 질환 모델에 있어서도 우수한 억제 효과를 나타내어 본 발명을 완성시켰다.
본 발명에 있어서의 술폰산에스테르 구조를 도입한 페닐기를 치환기로서 갖는 신규 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 유도체란, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염(이하, 「본 화합물」이라 함)을 의미하고, 본 화합물을 포함하는 글루코코르티코이드 수용체 작용제 및 그 글루코코르티코이드 수용체 작용제 중 하나 이상을 유효 성분으로 하는 의약 조성물이 본 발명이다. 바람직하게는, 그 글루코코르티코이드 수용체 작용제 중 하나 이상을 유효 성분으로 하는 염증성 질환 치료제, 보다 바람직하게는, 그 글루코코르티코이드 수용체 작용제 중 하나 이상을 유효 성분으로 하는 안 염증성 질환 치료제 및/또는 염증성 골·관절 질환 치료제가 본 발명이다.
Figure pct00001
상기 식에서, R1은 하기 화학식 2a, 3a, 4a 또는 5a를 나타내고;
Figure pct00002
R2는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기 또는 치환기를 가져도 좋은 아랄킬기를 나타내며;
R3은 저급 알킬기를 나타내고;
R4, R5, R6 또는 R7은 할로겐 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 시아노기 또는 니트로기를 나타내며;
m, n, p 또는 q는 0, 1 또는 2를 나타내고,
m, n, p 또는 q가 2를 나타내는 경우, 각 R4, R5, R6 또는 R7은 동일하거나 또는 상이하여도 좋다. 이하, 동일하다.
본 발명은 의약으로서 유용한 본 화합물을 포함하는 글루코코르티코이드 수용체 작용제, 그 글루코코르티코이드 수용체 작용제 중 하나 이상을 유효 성분으로 하는 의약 조성물, 그 글루코코르티코이드 수용체 작용제 중 하나 이상을 유효 성분으로 하는 염증성 질환 치료제 및 그 글루코코르티코이드 수용체 작용제 중 하나 이상을 유효 성분으로 하는 안 염증성 질환 치료제 및/또는 염증성 골·관절 질환 치료제를 제공한다.
특히 본 발명의 글루코코르티코이드 수용체 작용제는 안 염증성 질환 치료제 및/또는 염증성 골·관절 질환 치료제로서 유용하며, 각막염, 각결막염, 결막염, 안검염, 안구 건조 증후군(건성안), 알레르기성 결막염, 전부(前部) 포도막염, 전안부의 수술 후 염증, 안 조직 이식 거부반응에 의한 염증 등의 전안부 염증성 질환 치료제; 가령(加齡) 황반변성, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반부종, 혈관신생 황반증, 돌발성 황반 상막, 증식성 유리체 망막증, 망막색소 변성증, 망막 중심정맥 폐색증, 망막 중심 동맥 폐색증, 망막 정맥 분지 폐색증, 망막 동맥 분지 폐색증, 망막 박리나 외상(후안부의 수술을 포함함)에 기인하는 후안부의 염증이나 변성, 망막염, 포도막염, 강막염, 시신경염 등의 후안부 염증성 질환 치료제; 및/또는 관절 류머티스, 청년성 관절 류머티스(스틸병을 포함함), 변형성 관절증, 골다공증, 척추 관절염 등의 염증성 골·관절 질환 치료제로서 유용하다.
본 명세서 내에서 사용되는 용어(원자, 기 등)의 정의에 대해서 이하에 상세히 설명한다.
「할로겐 원자」란, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다.
「저급 알킬기」란, 탄소 원자수가 1∼8개, 바람직하게는 1∼6개, 특히 바람직하게는 1∼4개인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 나타낸다. 구체예로서, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸기 등을 들 수 있다.
「저급 시클로알킬기」란, 탄소 원자수가 3∼8개, 바람직하게는 3∼6개인 시클로알킬기를 나타낸다. 구체예로서, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸기를 들 수 있다.
「아릴기」란, 탄소 원자수가 6∼14개인 단환식 방향족 탄화수소 또는 2환식 혹은 3환식의 축합 다환식 방향족 탄화수소로부터 수소 1원자를 제거한 잔기를 나타낸다. 구체예로서, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴기 등을 들 수 있다.
「복소환기」이란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 헤테로 원자를 고리 내에 갖는 포화 혹은 불포화 단환식 복소환(바람직하게는, 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 고리 내에 갖는 탄소 원자수 3∼5개의 포화 혹은 불포화 단환식 복소 5 또는 6원환) 또는 2환식 혹은 3환식의 축합 다환식 복소환(바람직하게는, 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 고리 내에 갖는 탄소 원자수 7∼13개의 2환식 혹은 3환식의 축합 다환식 복소환)으로부터 수소 1원자를 제거한 잔기를 나타낸다.
「포화의 단환식 복소환」의 구체예로서, 질소 원자를 고리 내에 갖는 피롤리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 트리아졸리딘, 피페리딘, 헥사히드로피리다진, 헥사히드로피리미딘, 피페라진, 호모피페리딘, 호모피페라진고리 등을 들 수 있고, 산소 원자를 고리 내에 갖는 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란고리 등을 들 수 있으며, 황 원자를 고리 내에 갖는 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오피란고리 등을 들 수 있고, 질소 원자와 산소 원자를 고리 내에 갖는 옥사졸리딘, 이소옥사졸리딘, 모르폴린고리 등을 들 수 있으며, 질소 원자와 황 원자를 고리 내에 갖는 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 티오모르폴린고리 등을 들 수 있다.
또한, 이들의 포화 단환식 복소환은 벤젠고리 등과 축합하여 디히드로인돌, 디히드로인다졸, 디히드로벤조이미다졸, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 테트라히드로신놀린, 테트라히드로프탈라진, 테트라히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴녹살린, 디히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 크로만, 이소크로만, 디히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 티오크로만, 이소티오크로만, 디히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조이소옥사졸, 디히드로벤조옥사진, 디히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이소티아졸, 디히드로벤조티아진, 크산텐, 4a-카르바졸, 페리미딘고리 등의 2환식 또는 3환식의 축합 다환식 복소환을 형성하여도 좋다.
「불포화 단환식 복소환」의 구체예로서, 질소 원자를 고리 내에 갖는 디히드로피롤, 피롤, 디히드로피라졸, 피라졸, 디히드로이미다졸, 이미다졸, 디히드로트리아졸, 트리아졸, 테트라히드로피리딘, 디히드로피리딘, 피리딘, 테트라히드로피리다진, 디히드로피리다진, 피리다진, 테트라히드로피리미딘, 디히드로피리미딘, 피리미딘, 테트라히드로피라진, 디히드로피라진, 피라진고리 등을 들 수 있고, 산소 원자를 고리 내에 갖는 디히드로푸란, 푸란, 디히드로피란, 피란고리 등을 들 수 있으며, 황 원자를 고리 내에 갖는 디히드로티오펜, 티오펜, 디히드로티오피란, 티오피란고리 등을 들 수 있고, 질소 원자와 산소 원자를 고리 내에 갖는 디히드로옥사졸, 옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 이소옥사졸, 디히드로옥사진, 옥사진고리 등을 들 수 있으며, 질소 원자와 황 원자를 고리 내에 갖는 디히드로티아졸, 티아졸, 디히드로이소티아졸, 이소티아졸, 디히드로티아진, 티아진고리 등을 들 수 있다.
또한, 이들의 불포화 단환식 복소환은 벤젠고리 등과 축합하여 인돌, 인다졸, 벤조이미다졸, 벤조트리아졸, 디히드로퀴놀린, 퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 이소퀴놀린, 페난트리딘, 디히드로신놀린, 신놀린, 디히드로프탈라진, 프탈라진, 디히드로퀴나졸린, 퀴나졸린, 디히드로퀴녹살린, 퀴녹살린, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 크로멘, 이소크로멘, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 티오크로멘, 이소티오크로멘, 벤조옥사졸, 벤조이소옥사졸, 벤조옥사진, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 벤조티아진, 페녹산틴, 카르바졸, β-카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 페나진, 페노티아진, 페녹사진고리 등의 2환식 또는 3환식의 축합 다환식 복소환을 형성하여도 좋다.
「아랄킬기」란, 저급 알킬기의 1개 또는 복수개의 수소 원자가 아릴기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 벤질, 페네틸, 나프틸메틸기 등을 들 수 있다.
「저급 알콕시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, n-펜톡시, n-헥실옥시, n-헵틸옥시, n-옥틸옥시, 이소프로폭시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 이소펜톡시기 등을 들 수 있다.
「치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기」 또는 「치환기를 가져도 좋은 아랄킬기」란, 하기 α1군으로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋은 「저급 알킬기」, 「저급 알콕시기」, 「저급 시클로알킬기」 또는 「아랄킬기」를 나타낸다.
[α1군]
할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 -NRsRt.
또한, Rs 및 Rt는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기, -NRuRv에서 치환된 저급 알킬기(Ru 및 Rv는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타냄), 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환 또는 아랄킬기를 나타낸다.
본 발명에서 말하는 「복수개의 기」란, 각각의 기가 동일하여도 좋고, 상이하여도 좋으며, 치환되는 부위에 있어서 2개 이상, 치환 가능한 수 이하의 개수의 기를 나타내고, 그 개수는 2개인 경우가 바람직하다. 또한, 수소 원자나 할로겐 원자도 「기」의 개념에 포함된다.
본 발명에서 말하는 「글루코코르티코이드 수용체 작용제」란, 글루코코르티코이드 수용체와 결합함으로써, 완전 작용제로서의 작용 또는 부분 작용제로서의 작용을 발현하는 것을 말한다.
본 발명에서 말하는 「치료제」란, 질병의 예방 및/또는 치료를 위해 사용하는 약제를 의미한다.
본 발명의 「글루코코르티코이드 수용체 작용제」의 의약 용도로서는, 글루코코르티코이드 수용체 작용제로 치료 가능한 질환이라면, 특별히 제한은 없고, 통상, 스테로이드류로 치료 가능한 모든 질환에 적용할 수 있다.
예컨대, 만성 부신피질 기능 부전(원발성, 속발성, 하수체성, 의원성(醫原性), 급성 부신피질 기능 부전(부신 크리제(krise)), 부신 성기 증후군, 아급성 갑상선염, 갑상선 중독증[갑상선(중독성) 크리제], 갑상선 질환에 따르는 악성 안구 돌출증, ACTH 단독 결손증, 특발성 저혈당증 등의 내분비 질환; 에리테마토데스(전신성 및 만성 원판상), 전신성 혈관염(대동맥염 증후군, 결절성 동맥주위염, 다발성 동맥염, 베게너 육아종증을 포함함), 다발성근염(피부근염), 강피증 등의 교원병; 네프로제, 네프로제 증후군 등의 신질환; 울혈성 심부전 등의 심질환; 기관지 천식, 천식성 기관지염(소아 천식성 기관지염을 포함함), 약제 기타 화학 물질에 의한 알레르기·중독(약진, 중독진을 포함함), 혈청병 등의 알레르기성 질환; 자반병(혈소판 감소성 및 혈소판 비감소성), 재생 불량성 빈혈, 백혈병(급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병의 급성전화, 만성 림프성 백혈병, 피부 백혈병을 포함함), 용혈성 빈혈, 과립구 감소증 등의 혈액 질환; 궤양성대장염, 국한성 장염, 중증 소모성 질환의 전신 상태의 개선(암 말기, 스프루(sprue)를 포함함) 등의 소화기 질환; 전격성 간염, 담즙 울체형 급성간염, 만성간염, 간경변 등의 간질환; 유육종증 (sarcoidosis), 미만성 간질성 폐렴(폐선유증, 방사선 폐장염을 포함함) 등의 폐질환; 중증 감염증; 폐결핵, 결핵성 수막염, 결핵성 흉막염, 결핵성 복막염, 결핵성 심뇌염 등의 결핵성 질환; 뇌척수염(뇌염, 척수염을 포함함), 말초신경염(길랑-바레 증후군을 포함함), 근강직증, 중증근무력증, 다발성경화증(시속 척수염을 포함함), 소무도병, 안면신경마비, 척수 지망막염(蜘網膜炎) 등의 신경 질환; 악성림프종(림프육종증, 세망육종증, 호지킨병, 피부세망증, 균상식육증) 및 유사 질환[근친 질환], 호산성 육아종, 유방암의 재발 전이 등의 악성종양; 항악성종양제(시스플라틴 등) 투여에 따른 소화기 증상(구역·구토); 부신 절제, 부신피질 기능 부전 환자에 대한 외과적 침습, 침습 후 폐수종, 장기·조직 이식, 뱀독·곤충독(중증의 벌레물림을 포함함), 원인 불명의 발열 등의 외과 질환; 난관 정형술 후의 유착 방지 등의 산부인과 질환; 전립선암, 음경경결(陰莖硬結) 등의 비뇨기과 질환; 습진·피부염군(급성 습진, 아급성 습진, 만성 습진, 접촉 피부염, 화폐상 습진, 자가 감작성 피부염, 아토피성 피부염, 젖먹이·유아·소아 습진, 비달 태선, 그 밖의 신경피부염, 지루성 피부염, 진행성 지장 각피증, 그 밖의 손가락의 피부염, 음부 혹은 항문습진, 이개(耳介) 및 외이도의 습진·피부염, 비전정 및 비익 주변의 습진·피부염 등), 양진군(소아 스트로플루스, 담마진양태선, 고정담마진을 포함함), 담마진, 건선 및 유사증[심상성 건선(중증예), 관절증성 건선, 건선성 홍피증, 농포성 건선, 계류성(稽留性) 말단피부염, 포진상 농가진, 라이터 증후군], 장척 농포증, 편평 태선, 성년성 부종성 경화증, 홍반증(다형 삼출성 홍반, 결절성 홍반), 아나필락시양자반병(단순형, 쇤라인형, 헤노흐형), 웨버 크리찬병, 점막 피부안 증후군(개구부 미란성 외피증, 스티븐스·죤슨병, 피부 구내염, 푸크스 증후군, 베체트병, 립슈츠 급성 음문 궤양), 레이노병, 원형탈모증, 천포창군[심상성 천포창, 낙엽성 천포창, 세니어-어셔 증후군(Senear-Usher syndrome), 증식성 천포창], 듀링 포진상 피부염(유천포창, 임신성 포진을 포함함), 선천성 표피 수포증, 대상포진, 홍피증(헤브라 홍색비강진을 포함함), 안면 파종상 속립성 낭창, 알레르기성 혈관염 및 그 유사증(급성 두창양 태선상 비강진을 포함함), 궤양성 만성 농피증, 신생아 경화증(sclerema) 등의 피부과 질환; 급성·만성 중이염, 삼출성 중이염·이관협착증, 메니에르병 및 메니에르 증후군, 급성 감음성 난청, 혈관운동(신경)성 비염, 알레르기성 비염, 화분증(고초열), 진행성 괴저성(壞疽性) 비염, 후두염·후두부종, 이비인후과 영역의 수술 후의 후요법, 후각 장애, 급성·만성(반복성) 타액선염 등의 이비인후과 질환; 난치성 구내염 및 설염 등의 구강외과 질환; 류머티스성 열(류머티스성 심장염을 포함함), 류머티스성 다발근통, 강직성 척추염(류머티스성 척추염) 등의 류머티스성 질환, 또한, 하기의 염증성 질환 등을 들 수 있다.
본 발명에서 말하는 「염증성 질환」이란, 염증을 수반하는 질환이라면, 특별히 제한은 없다.
예컨대, 염증성 골·관절 질환, 안 염증성 질환, 천식, 기관지염, 비염, 피부염, 염증성 장질환 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 염증성 골·관절 질환 및/또는 안 염증성 질환을 들 수 있다.
여기서, 「염증성 골·관절 질환」이란, 관절부에 있어서 염증을 수반하는 질환이라면, 특별히 제한은 없고, 예컨대, 관절 류머티스, 청년성 관절 류머티스(스틸병을 포함함), 변형성 관절증, 골다공증, 척추 관절염 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 관절 류머티스 및/또는 변형성 관절증을 들 수 있다.
또한, 「안 염증성 질환」이란, 안부에 있어서 염증을 수반하는 질환이라면, 특별히 제한은 없고, 예컨대, 전안부 염증성 질환이라면, 각막염, 각결막염, 결막염, 안검염, 안구 건조 증후군, 알레르기성 결막염, 전부 포도막염, 전안부의 수술 후 염증, 안 조직 이식 거부반응에 의한 염증 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 안구 건조 증후군(건성안) 또는 알레르기성 결막염을 들 수 있다.
또한, 후안부 염증성 질환이라면, 가령 황반변성, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반부종, 혈관신생 황반증, 돌발성 황반 상막, 증식성 유리체 망막증, 망막색소 변성증, 망막 중심 정맥 폐색증, 망막 중심 동맥 폐색증, 망막 정맥 분지 폐색증, 망막 동맥 분지 폐색증, 망막 박리나 외상(후안부의 수술을 포함함)에 기인하는 후안부의 염증이나 변성, 망막염, 포도막염, 강막염, 시신경염 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 가령 황반변성, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반부종, 혈관신생 황반증, 돌발성 황반 상막, 증식성 유리체 망막증, 망막색소 변성증, 망막 중심 정맥 폐색증, 망막 중심 동맥 폐색증, 망막 정맥 분지 폐색증, 망막 동맥 분지 폐색증, 망막 박리나 외상(후안부의 수술을 포함함)에 기인하는 염증이나 변성, 망막염 등의 망막 질환을 들 수 있으며, 특히 바람직하게는, 가령 황반변성, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반부종을 들 수 있다.
본 화합물에 있어서의 「염」이란, 의약으로서 허용되는 염이라면, 특별히 제한은 없다. 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 호박산, 시트르산, 타르타르산, 아디프산, 글루콘산, 글루코헵토산, 글루쿠론산, 테레프탈산, 메탄술폰산, 젖산, 마뇨산, 1,2-에탄디술폰산, 이세티온산, 락토비온산, 올레산, 파모산, 폴리갈락투론산, 스테아르산, 타닌산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 황산라우릴에스테르, 황산메틸, 나프탈렌술폰산, 술포살리실산 등의 유기산과의 염, 브롬화메틸, 요오드화메틸 등과의 4급 암모늄염, 브롬 이온, 염소 이온, 요오드 이온 등의 할로겐 이온과의 염, 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토류 금속과의 염, 철, 아연 등과의 금속염, 암모니아와의 염, 트리에틸렌디아민, 2-아미노에탄올, 2,2-이미노비스(에탄올), 1-데옥시-1-(메틸아미노)-2-D-소르비톨, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올, 프로카인, N,N-비스(페닐메틸)-1,2-에탄디아민 등의 유기아민과의 염 등을 들 수 있다.
본 화합물에 기하 이성체 및/또는 광학 이성체가 존재하는 경우는, 이들의 이성체도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 화합물에 프로톤 호변 이성이 존재하는 경우는, 이들의 호변 이성체(케토체, 에놀체)도 본 발명에 포함된다.
본 화합물에 수화물 및/또는 용매화물이 존재하는 경우는, 이들의 수화물 및/또는 용매화물도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 화합물에 결정 다형 및/또는 결정 다형군(결정 다형 시스템)이 존재하는 경우에는, 이들의 결정 다형체 및/또는 결정 다형군(결정 다형 시스템)도 본 발명에 포함된다. 여기서, 결정 다형군(결정 다형 시스템)이란, 이들 결정의 제조, 정출(晶出), 보존 등의 조건 및/또는 상태(또한, 본 상태에는 제제화한 상태도 포함함)에 따라 결정형이 다양하게 변화되는 경우의 각 단계에 있어서의 결정형 및/또는 그 전체를 의미한다.
(A) 본 발명에 있어서의 본 화합물의 예로서, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염에 있어서, 각 기가 이하에 나타내는 기인 화합물 또는 이의 염을 들 수 있다.
Figure pct00003
(A1) R1은 하기 화학식 2a, 3a, 4a 또는 5a를 나타내고; 및/또는
Figure pct00004
(A2) R2는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기 또는 치환기를 가져도 좋은 아랄킬기를 나타내며; 및/또는
(A3) R3은 저급 알킬기를 나타내고; 및/또는
(A4) R4, R5, R6 또는 R7은 할로겐 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 시아노기 또는 니트로기를 나타내며; 및/또는
(A5) m, n, p 또는 q는 0, 1 또는 2를 나타내고,
m, n, p 또는 q가 2를 나타내는 경우, 각 R4, R5, R6 또는 R7은 동일하거나 또는 상이하여도 좋다.
즉, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염에 있어서, 상기 (A1), (A2), (A3), (A4) 및 (A5)로부터 선택되는 각 조합을 포함하는 화합물 또는 이의 염.
(B) 본 발명에 있어서의 바람직한 본 화합물의 예로서, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염에 있어서, 각 기가 하기에 나타내는 기인 화합물 또는 이의 염을 들 수 있다.
(B1) R1은 하기 화학식 2a, 3a, 4a 또는 5a를 나타내고; 및/또는
Figure pct00005
(B2) R2는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기 또는 치환기를 가져도 좋은 아랄킬기를 나타내며; 및/또는
(B3) R3은 저급 알킬기를 나타내고; 및/또는
(B4) R4는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기 또는 니트로기를 나타내며; 및/또는
(B5) R5는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기 또는 저급 알콕시기를 나타내고;
(B6) R6은 저급 알킬기, 히드록시기 또는 저급 알콕시기를 나타내며; 및/또는
(B7) R7은 할로겐 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고; 및/또는
(B8) m, n 또는 p가 1 또는 2를 나타내며,
m, n 또는 p가 2를 나타내는 경우, 각 R4, R5 또는 R6은 동일하거나 또는 상이하여도 좋고; 및/또는
(B9) q는 0 또는 1을 나타낸다.
즉, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염에 있어서, 상기 (B1), (B2), (B3), (B4), (B5), (B6), (B7), (B8) 및 (B9)로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 각 조합을 포함하는 화합물 또는 이의 염.
또한, 이 (B)의 조건과 상기 (A)의 조건의 조합을 충족시키는 화합물 또는 이의 염도 본 발명의 범위이다.
(C) 본 발명에 있어서의 보다 바람직한 본 화합물의 예로서, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염에 있어서, 각 기가 이하에 나타내는 기인 화합물 또는 이의 염을 들 수 있다.
(C1) R1은 하기 화학식 2b-1, 2b-2, 2b-3, 3b-1, 3b-2, 4b-1 또는 5b-1을 나타내고/내거나;
Figure pct00006
(C2) R2는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기 또는 치환기를 가져도 좋은 아랄킬기를 나타내며; 및/또는
(C3) R3은 메틸기를 나타낸다.
즉, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염에 있어서, 상기 (C1), (C2) 및 (C3)으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 각 조합을 포함하는 화합물 또는 이의 염.
또한, 이 (C)의 조건과 상기 (A) 및 /또는 (B)의 조건의 조합을 충족시키는 화합물 또는 이의 염도 본 발명의 범위이다.
(D) 본 발명에 있어서의 특히 바람직한 본 화합물의 구체예로서, 이하의 화합물 또는 이의 염을 들 수 있다.
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메톡시-4-메틸술포닐옥시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메톡시-4-프로필술포닐옥시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(2-메톡시-4-메틸술포닐옥시페닐)-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(4-벤질술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(4-부틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(4-에틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(4-이소프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-[4-(3-클로로벤질술포닐옥시)-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(4-메틸벤질술포닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-[4-(4-클로로벤질술포닐옥시)-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(4-이소부틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(3,3,3-트리플루오로프로필술포닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(4-시클로프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-[4-(2-클로로벤질술포닐옥시)-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(2-메틸벤질술포닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(4-시클로펜틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(4-시클로헥실술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(3-메틸벤질술포닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(4-시클로프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-[2-메톡시-4-(3,3,3-트리플루오로프로필술포닐옥시)페닐]-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(4-이소부틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(2-메톡시-4-프로필술포닐옥시페닐)-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(4-이소프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(4-시클로펜틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(2-메톡시-4-메틸술포닐옥시페닐)-8-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·8-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(3,3,3-트리플루오로프로필술포닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(4-이소부틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(4-시클로펜틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(4-이소프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(4-시클로프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·8-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)-7-(2-메톡시-4-프로필술포닐옥시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(4-시클로프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(2-메틸-5-니트로페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-[2-메톡시-4-(3,3,3-트리플루오로프로필술포닐옥시)페닐]-8-(2-메틸-5-니트로페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(4-이소부틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(2-메틸-5-니트로페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(4-이소프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(2-메틸-5-니트로페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(2-메톡시-4-메틸술포닐옥시페닐)-8-(2-메틸-5-니트로페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온
·7-(4-시클로펜틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(2-메틸-5-니트로페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(2-메톡시-4-프로필술포닐옥시페닐)-8-(2-메틸-5-니트로페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(2-메톡시-4-프로필술포닐옥시페닐)-8-(4-메틸벤조일옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-[4-(3-클로로프로필술포닐옥시)-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(4-클로로메틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(4-시클로프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(4-시클로펜틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·8-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-7-(2-메톡시-4-프로필술포닐옥시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(2-메톡시-4-메틸술포닐옥시페닐)-8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(4-시클로프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-7-[2-메톡시-4-(3,3,3-트리플루오로프로필술포닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(4-이소부틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(4-이소프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(4-시클로펜틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-7-(2-메톡시-4-프로필술포닐옥시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-[4-(3-벤질아미노프로필술포닐옥시)-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(3-프로필아미노프로필술포닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-[3-(모르폴린-4-일)프로필술포닐옥시]페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-[3-(피페리딘-1-일)프로필술포닐옥시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-[3-[N-(2-메틸아미노에틸)-N-메틸아미노]프로필술포닐옥시]페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
본 화합물은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 개개의 구체적인 제조 방법에 대해서는, 후술하는 실시예 『제조예』의 항에서 상세히 설명한다. 또한, 이들의 예시는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 또한, 하기의 합성 경로 내에서 표시되어 있는 Hal은 할로겐 원자를 의미하고, Fmoc는 9-플루오레닐메톡시카르보닐기를 의미하며, PG는 범용되는 적절한 보호기를 의미한다.
본 화합물 (I)은 합성 경로 1에 따라 합성할 수 있다. 즉, 화합물 (II)와 대응하는 할로겐화물 (III)을 N,N-디메틸포름아미드(이하, 「DMF」라고 함), 테트라히드로푸란(이하, 「THF」라고 함), 1,4-디옥산, 디클로로메탄 등의 유기용매 중, 트리에틸아민, 탄산칼륨 등의 염기 존재 하, 0℃∼50℃에서, 1시간∼24시간 동안 반응시킴으로써, 본 화합물 (I)을 얻을 수 있다.
합성경로 1
Figure pct00007
본 화합물 (I)-(a)[화학식 1에 있어서, R1이 (3a)인 화합물]는 합성 경로 2에 따라 합성할 수도 있다. 즉, 화합물 (IV)와 대응하는 할로겐화물 (III)을 DMF, THF, 1,4-디옥산, 디클로로메탄 등의 유기용매 중, 트리에틸아민, 탄산칼륨 등의 염기 존재 하, 0℃∼50℃에서, 1시간∼24시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 (V)를 얻을 수 있다. 얻어지는 화합물 (V)를 DMF, 디클로로메탄 등의 유기용매 중, 피페리딘 등의 염기 존재 하, 0℃∼50℃에서, 5분간∼24시간 동안 처리함으로써, 본 화합물 (I)-(a)를 얻을 수 있다.
합성경로 2
Figure pct00008
화합물 (II)-(a)[상기한 화합물 (II)에 있어서, R1가 (2a)인 화합물]는 합성 경로 3에 따라 합성할 수 있다. 즉, 화합물 (VI)과 대응하는 붕소 화합물 (VII)을 DMF, 1,4-디옥산, 에탄올, 톨루엔, 물 등의 용매 중, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 인산칼륨 등의 염기와 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)이나 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 등의 촉매 존재 하, 50℃∼120℃에서, 10분간∼48시간 동안 반응시킴으로서, 화합물 (VIII)을 얻을 수 있다. 얻어지는 화합물 (VIII)의 보호기를 적절한 조건으로 탈보호함으로써, 화합물 (II)-(a)를 얻을 수 있다.
합성경로 3
Figure pct00009
화합물 (VI)은 합성 경로 4에 따라 합성할 수 있다. 즉, 화합물 (IX)와 대응하는 페놀 (X)을 벤젠, THF 등의 유기용매 중, 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등의 포스핀과 디에틸아조디카르복실레이트, 디이소프로필아조디카르복실레이트, 1,1’-(아조디카르보닐)디피페리딘 등의 미쯔노부 시약 존재 하, 실온에서 1시간∼2일간 반응시킴으로써 화합물 (VI)을 얻을 수 있다.
합성경로 4
Figure pct00010
화합물 (II)-(b)[상기한 화합물 (II)에 있어서, R1이 (4a) 또는 (5a)인 화합물)은 합성 경로 5에 따라 합성할 수 있다. 즉, 화합물 (XI)과 대응하는 붕소 화합물 (VII)을 DMF, 1,4-디옥산, 에탄올, 톨루엔, 물 등의 용매 중, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 인산칼륨 등의 염기와 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)이나 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 등의 촉매 존재 하, 50℃∼120℃에서, 10분간∼48시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 (XII)를 얻을 수 있다. 얻어지는 화합물 (XII)를 디에틸에테르, THF 등의 유기용매 중, 수소화리튬알루미늄 등의 환원제 존재 하, 0℃∼50℃에서, 1시간∼24시간 동안 처리함으로써, 화합물 (XIII)을 얻을 수 있다. 얻어지는 화합물 (XIII)과 염화메탄술포닐을 디클로로메탄, THF 등의 유기용매 중, 트리에틸아민, DIEA 등의 염기 존재 하, 0℃∼실온에서, 30분간∼24시간 동안 반응시킨 후, 대응하는 카르복실산 (XIV)를 DMF, THF, 에탄올 등의 유기용매 중, 탄산칼륨, 수소화나트륨 등의 염기 존재 하, 0℃∼100℃에서, 1시간∼48시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 (XV)를 얻을 수 있다. 얻어지는 화합물 (XV)와 요오드화메틸을 DMF, THF, 1,4-디옥산, 디클로로메탄 등의 유기용매 중, 탄산세슘, 탄산칼륨 등의 염기 존재 하, 0℃∼50℃에서, 1시간∼24시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 (XVI)을 얻을 수 있다. 얻어지는 화합물 (XVI)의 보호기를 적절한 조건으로 탈보호함으로써, 화합물 (II)-(b)를 얻을 수 있다.
합성경로 5
Figure pct00011
화합물 (IV)는 합성 경로 6에 따라 합성할 수 있다. 즉, 화합물 (IX)와 염화메탄술포닐을 디클로로메탄, THF 등의 유기용매 중, 트리에틸아민, DIEA 등의 염기 존재 하, 0℃∼실온에서, 30분간∼24시간 동안 반응시킨 후, 대응하는 아민 (XVII)을 DMF, THF, 에탄올 등의 유기용매 중, 탄산칼륨, 수소화나트륨 등의 염기 존재 하, 0℃∼100℃에서, 1시간∼48시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 (XVIII)을 얻을 수 있다. 얻어지는 화합물 (XVIII)과 대응하는 붕소 화합물 (VII)을 DMF, 1,4-디옥산, 에탄올, 톨루엔, 물 등의 용매 중, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 인산칼륨 등의 염기와 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)이나 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 등의 촉매 존재 하, 50℃∼120℃에서, 1시간∼48시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 (XIX)를 얻을 수 있다. 얻어지는 화합물 (XIX)와 염화9-플루오레닐메톡시카르보닐을 1,4-디옥산, 물 등의 용매 중, 탄산수소나트륨 등의 염기 존재 하, 0℃∼50℃에서, 1시간∼24시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 (XX)을 얻을 수 있다. 얻어지는 화합물 (XX)의 보호기를 적절한 조건으로 탈보호함으로써, 화합물 (IV)를 얻을 수 있다.
합성경로 6
Figure pct00012
상기 화합물 (IX) 및 (XI)은 합성 경로 7에 따라 합성할 수 있다. 즉, 화합물 (XXI)을 메탄올, 에탄올, DMF 등의 유기용매 중, 염화주석 (II), 철 등의 환원제 존재 하, 50℃∼120℃, 1시간∼12시간 처리함으로써, 화합물 (XXII)를 얻을 수 있다. 얻어지는 화합물 (XXII)와 염화아세틸, 무수 아세트산 등의 아세틸화제를 디클로로메탄, THF 등의 유기용매 중, 트리에틸아민, DIEA 등의 염기 존재 하, 0℃∼50℃에서 1시간∼12시간 동안 처리함으로써, 화합물 (XXIII)을 얻을 수 있다. 얻어지는 화합물 (XXIII)과 질산을 물 등의 용매 중, 황산 등의 산 존재 하, -20℃∼실온에서, 30분간∼12시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 (XXIV)를 얻을 수 있다. 얻어지는 화합물 (XXIV)를 메탄올 등의 유기용매 중, 삼불화붕소디에틸에테르 착체 등의 산 존재 하, 50℃∼환류 하에서, 1시간∼12시간 동안 처리함으로써, 화합물 (XXV)를 얻을 수 있다. 얻어지는 화합물 (XXV)와 대응하는 할로겐화물 (XXVI)을 탄산세슘, 탄산칼륨 등의 염기 존재 하, 50℃∼120℃에서, 1시간∼120시간 동안 반응함으로써, 화합물 (XXVII)을 얻을 수 있다. 얻어지는 화합물 (XXVII)을 메탄올, 에탄올, DMF 등의 유기용매 중, 염화주석 (II), 철 등의 환원제 존재 하, 50℃∼120℃에서, 1시간∼12시간 동안 처리함으로써, 화합물 (XI)을 얻을 수 있다. 얻어지는 화합물 (XI)을 디에틸에테르, THF 등의 유기용매 중, 수소화리튬알루미늄 등의 환원제 존재 하, 0℃∼50℃에서, 1시간∼24시간 동안 처리함으로써, 화합물 (XXVIII)을 얻을 수 있다. 얻어지는 화합물 (XXVIII)과 요오드화메틸을 DMF, THF, 1,4-디옥산, 디클로로메탄 등의 유기용매 중, 탄산세슘, 탄산칼륨 등의 염기 존재 하, 0℃∼50℃에서, 1시간∼24시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 (IX)를 얻을 수 있다.
합성경로 7
Figure pct00013
본 화합물 (I)-(a)는 합성 경로 8에 따라 합성할 수도 있다. 즉, 화합물 (XIX)의 보호기를 적절한 조건으로 탈보호함으로써, 화합물 (XXI)을 얻을 수 있다. 얻어지는 화합물 (XXI)과 대응하는 할로겐화물 (III)을 DMF, THF, 1,4-디옥산, 디클로로메탄 등의 유기용매 중, 트리에틸아민, 탄산칼륨 등의 염기 존재 하, 0℃∼50℃에서, 1시간∼24시간 동안 반응시킴으로써, 본 화합물 (I)-(a)를 얻을 수 있다.
합성경로 8
Figure pct00014
본 화합물의 글루코코르티코이드 수용체(이하, 「GR」이라 함) 작용제로서의 유용성을 발견하기 위해서, 우선, GR 경합 분석 키트(인비트로젠사 제조, Cat No. P2816)를 사용한, 편광 형광법에 의한 수용체 경합 분석을 실시하여 본 화합물의 GR에 대한 결합 활성에 대해서 검토하였다. 그 결과, 본 화합물은 GR에 대하여 80% 이상의 GR 결합률을 나타내었다.
다음에, 리보폴리사카라이드(이하, 「LPS」라고 함) 자극 후의 인간 각막 상피세포주에 있어서의 IL-6 생성 억제 작용을 검토하였다. 그 결과, 본 화합물은 우수한 IL-6 생성 억제 작용, 즉, GR 작용제로서의 작용을 나타내었다.
이상으로부터, 본 화합물은 GR 작용제로서 유용하며, 스테로이드류 등의 GR 작용제가 유효하게 여겨지는 질환, 특히 염증성 질환(골·관절 질환, 염증성 안질환 등)의 치료제로서 유용하다는 것이 확인되었다.
또한, 본 화합물의 전안부 염증성 질환 치료제로서의 가능성을 평가하기 위해서, 마우스의 알레르기성 결막염 모델에 대한 본 화합물의 색소 누출량 억제 효과를 검토하였다. 그 결과, 본 화합물은 혈관 투과성 항진 억제 작용을 나타내었다.
따라서, 본 화합물은 전안부 염증성 질환 치료제, 특히 알레르기성 결막염 등의 알레르기성 안질환의 치료제로서 유용하다는 것이 확인되었다.
계속해서, 본 화합물의 후안부 염증성 질환 치료제로서의 가능성을 평가하기 위해서, 래트 맥락막 혈관신생 모델에 대한 본 화합물의 맥락막 혈관신생 저해 효과를 검토하였다. 그 결과, 본 화합물은 신생혈관 억제 작용을 나타내었다.
따라서, 본 화합물은 후안부 염증성 질환 치료제, 특히 가령 황반변성, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반부종 등의 망막 질환의 치료제로서 유용하다는 것이 확인되었다.
또한, 본 화합물의 염증성 골·관절 질환 치료제로서의 가능성을 평가하기 위해서, 래트 카라기닌 족부종 모델에 대한 본 화합물의 족부종 억제 작용을 검토하였다. 그 결과, 본 화합물은 우수한 족부종 억제 작용을 나타내었다.
따라서, 본 화합물은 염증성 골·관절 질환 치료제, 특히 관절 류머티스, 변형성 관절증의 치료제로서 유용하다는 것이 확인되었다.
또한, 이들의 상세한 내용에 대해서는, 후술하는 실시예 「약리 시험」의 항에서도 보다 구체적으로 설명한다.
본 화합물은 경구로도, 비경구로도 투여할 수 있다. 투여 제형으로서, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 주사제, 점안제, 좌제, 경피 흡수 제제, 연고제, 에어졸제(흡입제를 포함함) 등을 들 수 있고, 이들은 범용되는 기술을 사용하여 제제화할 수 있다.
예컨대, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등의 경구제는, 젖당, 만니톨, 전분, 결정 셀룰로오스, 경질 무수 규산, 탄산칼슘, 인산수소칼슘 등의 부형제, 스테아르산, 스테아르산, 탈크 등의 활택제, 전분, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제, 카르복시메틸셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 시트르산칼슘 등의 붕괴제, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 마크로골, 실리콘수지 등의 코팅제, 파라옥시안식향산에틸, 벤질알코올 등의 안정화제, 감미료, 산미료, 향료 등의 교미교취제 등을 필요에 따라 적절하게 선택·조합하여, 또한, 필요량을 사용하여 조제할 수 있다.
주사제, 점안제 등의 비경구제는, 염화나트륨, 진한 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 염화칼륨, 소르비톨, 만니톨 등의 등장화제, 인산나트륨, 인산수소나트륨, 아세트산나트륨, 시트르산, 빙초산, 트로메타몰 등의 완충화제, 폴리소르베이트 80, 스테아르산폴리옥시 40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60 등의 계면활성제, 시트르산나트륨, 에데트산나트륨 등의 안정화제, 염화벤잘코늄, 파라벤, 염화벤조토늄, 아파옥시안식향산에스테르, 안식향산나트륨, 클로로부탄올, 소르브산 등의 방부제, 염산, 시트르산, 인산, 빙초산, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 pH 조정제, 벤질알코올 등의 무통화제 등을 필요에 따라 적절하게 선택·조합하여, 또한, 필요량을 사용하여 조제할 수 있다.
본 화합물의 투여량은, 질환의 종류, 증상, 연령, 제형 등에 따라 적절하게 선택하여 사용할 수 있다. 예컨대, 경구제는 통상 1일당 0.01∼1000 ㎎, 바람직하게는 1∼100 ㎎을 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다. 또한, 점안제는 통상 0.0001%∼10%(w/v), 바람직하게는 0.01%∼5%(w/v) 농도의 것을 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다.
이하에 본 발명에 있어서의 본 화합물의 제조예, 제제예 및 약리 시험의 결과를 나타낸다. 또한, 이들의 예시는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
실시예
[제조예]
참고예 1
7-브로모-8-히드록시메틸-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 1)
5-아미노-2-브로모안식향산메틸(참고 화합물 1-(1))
2-브로모-5-니트로안식향산메틸(25.3 g, 97.3 mmol)을 무수 메탄올(500 ㎖)에 용해하고, 염화주석 (II)(93.3 g, 487 mmol)를 첨가하여 2시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 방냉하고, 아세트산에틸(500 ㎖) 및 물(100 ㎖)을 첨가하여 4규정 수산화나트륨 수용액으로 중화하여 셀라이트 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 아세트산에틸(200 ㎖)을 첨가하여 포화 탄산수소나트륨 수용액(200 ㎖, 2회), 물(200 ㎖) 및 포화 식염수(200 ㎖)로 순차 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거함으로써 표기 참고 화합물(21.0 g)을 황색 유상물로서 얻었다. (수율 94%)
[표 1]
Figure pct00015
5- 아세틸아미노 -2- 브로모안식향산메틸 (참고 화합물 1-(2))
5-아미노-2-브로모안식향산메틸(참고 화합물 1-(1), 21.0 g, 91.2 mmol), 트리에틸아민(19.0 ㎖, 137 mmol)을 무수 디클로로메탄(450 ㎖)에 용해하고, 빙냉 하, 염화아세틸(13.0 ㎖, 182 mmol)을 30분에 걸쳐 그 순서로 적하한 후, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(200 ㎖, 2회), 포화 탄산수소나트륨 수용액(200 ㎖, 2회) 및 포화 식염수(200 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 헥산-아세트산에틸(20:1)로 여과하여 취함으로써 표기 참고 화합물(24.2 g)을 담황색 고체로서 얻었다. (수율 98%)
[표 2]
Figure pct00016
3-아세틸아미노-6-브로모-2-니트로안식향산메틸(참고 화합물 1-(3))
0℃에서 진한 황산(150 ㎖)에, 5-아세틸아미노-2-브로모안식향산메틸(참고 화합물 1-(2), 18.5 g, 68.1 mmol)을 조금씩 첨가한 후, 진한 질산(150 ㎖)을 1시간에 걸쳐 적하하였다. 30분간 교반한 후, 반응액을 얼음물(1 ℓ)에 첨가하여 아세트산에틸(500 ㎖, 2회)로 추출하였다. 유기층을 물(1 ℓ, 2회), 포화 탄산수소나트륨 수용액(1 ℓ) 및 포화 식염수(1 ℓ)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 참고 화합물(13.4 g)을 황색 고체로서 얻었다. (수율 62%)
[표 3]
Figure pct00017
3-아미노-6-브로모-2-니트로안식향산메틸(참고 화합물 1-(4))
3-아세틸아미노-6-브로모-2-니트로안식향산메틸(참고 화합물 1-(3), 13.4 g, 42.2 mmol)을 메탄올(240 ㎖)에 용해하고, 삼불화붕소디에틸에테르 착체(24.0 ㎖, 190 mmol)를 첨가하여 2.5시간 동안 가열 환류하였다. 탄산수소나트륨(48 g)으로 반응액을 중화한 후, 반응액을 감압 하에 농축시켰다. 반응액에 아세트산에틸(500 ㎖) 및 물(700 ㎖)을 첨가하여 분배한 후, 아세트산에틸층을 물(700 ㎖) 및 포화 식염수(700 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거함으로써 표기 참고 화합물(11.6 g)을 주황색 고체로서 얻었다. (수율 100%)
[표 4]
Figure pct00018
6-브로모-3-[(2-에톡시카르보닐)프로판-2-일]아미노-2-니트로안식향산메틸(참고 화합물 1-(5))
3-아미노-6-브로모-2-니트로안식향산메틸(참고 화합물 1-(4), 11.6 g, 42.0 mmol), 2-브로모이소부티르산에틸(60.4 ㎖, 412 mmol), 요오드화칼륨(7.76 g, 46.2 mmol) 및 탄산세슘(56.1 g, 172 mmol)의 혼합물을, 85℃에서 4일간 교반하였다. 방냉 후, 반응액에 아세트산에틸(500 ㎖) 및 물(500 ㎖)을 첨가하여 분배하고, 수층을 아세트산에틸(300 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 물(1 ℓ, 2회) 및 포화 식염수(1 ℓ)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 참고 화합물(5.08 g)을 주황색 유상물로서 얻었다. (수율 31%)
[표 5]
Figure pct00019
7- 브로모 -8- 메톡시카르보닐 -3,3-디메틸-3,4- 디히드로 -1H- 퀴녹살린 -2-온(참고 화합물 1-(6))
6-브로모-3-[(2-에톡시카르보닐)프로판-2-일]아미노-2-니트로안식향산메틸(참고 화합물 1-(5), 105 ㎎, 0.26 mmol)을 무수 에탄올(4.5 ㎖)에 용해하고, 염화주석 (II)(247 ㎎, 1.30 mmol)를 첨가하여 5시간 동안 가열 환류하였다. 방냉 후, 반응액에 아세트산에틸(25 ㎖)을 첨가하여 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하여 셀라이트 여과하였다. 여과액을 분배한 후, 수층을 아세트산에틸(10 ㎖, 2회)로 추출하고, 합한 유기층을 물(50 ㎖, 2회), 포화 식염수(50 ㎖)로 순차 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 참고 화합물(56.3 ㎎)을 담황색 고체로서 얻었다. (수율 70%)
[표 6]
Figure pct00020
7-브로모-8-히드록시메틸-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 1-(7))
질소 분위기 하, 수소화리튬알루미늄(38.5 ㎎, 1.01 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(0.5 ㎖)에 현탁하였다. 0℃에서, 7-브로모-8-메톡시카르보닐-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 1-(6), 101 ㎎, 0.323 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(1.5 ㎖) 용액을 적하하여 같은 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(10 ㎖), 물(10 ㎖) 및 1규정 염산(2 ㎖)을 순차 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(10 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 참고 화합물(67.4 ㎎)을 주황색 비정질로서 얻었다. (수율 74%)
[표 7]
Figure pct00021
7- 브로모 -8- 히드록시메틸 -1,3,3- 트리메틸 -3,4- 디히드로 -1H- 퀴녹살린 -2-온(참고 화합물 1)
7-브로모-8-히드록시메틸-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 1-(7), 62.7 ㎎, 0.220 mmol), 요오드화메틸(68.6 ㎕, 1.10 mmol) 및 탄산세슘(180 ㎎, 0.552 mmol)의 혼합물을 무수 N,N-디메틸포름아미드(1 ㎖)에 현탁하여 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(10 ㎖) 및 물(10 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(10 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 참고 화합물(45.5 ㎎)을 주황색 비정질로서 얻었다. (수율 69%)
[표 8]
Figure pct00022
참고예 2
7-브로모-8-클로로메틸-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 2)
7-브로모-8-히드록시메틸-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 1, 37.5 ㎎, 0.125 mmol)을 무수 디클로로메탄(1 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(20.9 ㎕, 0.150 mmol) 및 염화메탄술포닐(10.7 ㎕, 0.138 mmol)을 순차 첨가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(10 ㎖) 및 물(10 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(10 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 참고 화합물(28.7 ㎎)을 주황색 비정질로서 얻었다. (수율 72%)
[표 9]
Figure pct00023
참고예 3
7- 브로모 -8-(5- 플루오로 -2- 메틸페녹시메틸 )-1,3,3- 트리메틸 -3,4- 디히드로 -1H-퀴 녹살 린-2-온(참고 화합물 3-1)
7-브로모-8-히드록시메틸-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 1, 805 ㎎, 2.69 mmol), 5-플루오로-2-메틸페놀(382 ㎕, 3.50 mmol) 및 트리-n-부틸포스핀(874 ㎕, 3.50 mmol)의 혼합물을 무수 테트라히드로푸란(25 ㎖)에 용해하고, 1,1’-(아조디카르보닐)디피페리딘(883 ㎎, 3.50 mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 5-플루오로-2-메틸페놀(382 ㎕, 3.50 mmol), 트리-n-부틸포스핀(874 ㎕, 3.50 mmol) 및 1,1’-(아조디카르보닐)디피페리딘(890 ㎎, 3.53 mmol)을 첨가하여 20분간 더 교반하였다. 반응액에 헥산(15 ㎖)을 첨가하여 석출되는 고체를 여과 제거한 후, 여과액을 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 참고 화합물(900 ㎎)을 무색 고체로서 얻었다. (수율 82%)
[표 10]
Figure pct00024
이하, 참고 화합물 1, 12-2 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여 참고 화합물 3-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 3-2∼3-4를 얻었다.
[표 11]
Figure pct00025
참고예 4
7-브로모-8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 4-1)
7-브로모-8-클로로메틸-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 2, 1.82 g, 5.73 mmol), 2-메톡시아닐린(728 ㎕, 6.46 mmol) 및 탄산칼륨(1.19 g, 8.61 mmol)의 혼합물을 무수 N,N-디메틸포름아미드(30 ㎖)에 현탁하여 80℃에서 밤새 교반하였다. 방냉 후, 아세트산에틸(100 ㎖) 및 디에틸에테르(100 ㎖)를 첨가하였다. 유기층을 물(200 ㎖, 100 ㎖) 및 포화 식염수(100 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 참고 화합물(1.45 g)을 담황색 비정질로서 얻었다. (수율 63%)
[표 12]
Figure pct00026
이하, 참고 화합물 2 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하고, 참고 화합물 4-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 4-2를 얻었다.
[표 13]
Figure pct00027
참고예 5
5-히드록시-2-요오드아니솔(참고 화합물 5)
3-메톡시페놀(600 ㎎, 4.83 mmol) 및 N-요오드숙신이미드(1.09 g, 4.84 mmol)의 혼합물을 무수 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎖)에 용해하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 아세트산에틸(100 ㎖) 및 디에틸에테르(100 ㎖)를 첨가하였다. 유기층을 1% 티오황산나트륨 수용액(200 ㎖), 물(100 ㎖) 및 포화 식염수(50 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 참고 화합물(167 ㎎)을 무색 유상물로서 얻었다. (수율 14%)
[표 14]
Figure pct00028
참고예 6
2-요오드-5-메톡시메톡시아니솔(참고 화합물 6)
5-히드록시-2-요오드아니솔(참고 화합물 5, 4.30 g, 17.2 mmol), 클로로디메틸에테르(2.46 ㎖, 32.4 mmol) 및 탄산칼륨(5.94 g, 43.0 mmol)의 혼합물을 무수 N,N-디메틸포름아미드(80 ㎖)에 현탁하여 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 아세트산에틸(100 ㎖) 및 디에틸에테르(200 ㎖)를 첨가하여 희석하였다. 물(300 ㎖)로 세정한 후, 수층을 디에틸에테르(100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합한 후, 물(200 ㎖, 2회) 및 포화 식염수(100 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 참고 화합물(958 ㎎)을 무색 유상물로서 얻었다. (수율 19%)
[표 15]
Figure pct00029
참고예 7
2-메톡시-4-메톡시메톡시페닐붕소산(참고 화합물 7)
2-요오드-5-메톡시메톡시아니솔(참고 화합물 6, 100 ㎎, 0.340 mmol), 비스(네오펜틸글리콜레이트)디붕소(115 ㎎, 0.509 mmol), 아세트산칼륨(66.7 ㎎, 0.680 mmol) 및 이염화[1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로로메탄 착화합물(complex)(1:1)(27.8 ㎎, 0.034 mmol)의 혼합물을 디메틸술폭시드(1.5 ㎖)에 현탁하여 80℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 반응액에 아세트산에틸(100 ㎖) 및 물(100 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(50 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 참고 화합물(57.6 ㎎)을 무색 고체하여 얻었다. (수율 80%)
[표 16]
Figure pct00030
참고예 8
8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메톡시-4-메톡시메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 8-1)
아르곤 분위기 하, 7-브로모-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 3-1, 2.32 g, 5.70 mmol), 2-메톡시-4-메톡시메톡시페닐붕소산(참고 화합물 7, 2.43 g, 11.5 mmol), 탄산세슘(9.46 g, 29.0 mmol) 및 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(415 ㎎, 0.591 mmol)의 혼합물을 무수 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎖)에 현탁하여 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 아세트산에틸(150 ㎖) 및 물(150 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(150 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 참고 화합물(2.73 g)을 무색 고체로서 얻었다. (수율 97%)
[표 17]
Figure pct00031
이하, 참고 화합물 1-(6), 3-2∼3-3, 4-1, 4-2 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하고, 참고 화합물 8-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 8-2∼8-6을 얻었다.
[표 18-1]
Figure pct00032
[표 18-2]
Figure pct00033
참고예 9
8-히드록시메틸-7-(2-메톡시-4-메톡시메톡시페닐)-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 9)
질소 분위기 하, 수소화리튬알루미늄(753 ㎎, 19.8 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(60 ㎖)에 현탁하였다. -10℃에서, 8-메톡시카르보닐-7-(2-메톡시-4-메톡시메톡시페닐)-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 8-6, 4.87 g, 12.2 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(20 ㎖) 용액을 적하하여 같은 온도에서 40분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(10 ㎖), 물(10 ㎖) 및 2규정 염산(15 ㎖)을 순차 적하한 후, 아세트산에틸(300 ㎖)을 첨가하였다. 물(300 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(400 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 참고 화합물(1.86 g)을 황색 고체로서 얻었다. (수율 41%)
[표 19]
Figure pct00034
참고예 10
8-클로로메틸-7-(2-메톡시-4-메톡시메톡시페닐)-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 10)
8-히드록시메틸-7-(2-메톡시-4-메톡시메톡시페닐)-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 9, 495 ㎎, 1.33 mmol)을 무수 디클로로메탄(10 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(250 ㎕, 1.80 mmol) 및 염화메탄술포닐(113 ㎕, 1.46 mmol)을 순차 첨가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 참고 화합물(239 ㎎)을 황색 비정질로서 얻었다. (수율 46%)
[표 20]
Figure pct00035
참고예 11
7-(2-메톡시-4-메톡시메톡시페닐)-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 11)
8-클로로메틸-7-(2-메톡시-4-메톡시메톡시페닐)-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 10, 238 ㎎, 0.609 mmol), 5-메틸티오펜카르복실산(133 ㎎, 0.936 mmol) 및 탄산칼륨(261 ㎎, 1.89 mmol)의 혼합물을 무수 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)에 현탁하여 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸(100 ㎖)을 첨가하여 희석하였다. 물(100 ㎖) 및 포화 식염수(100 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 참고 화합물(264 ㎎)을 황색 비정질로서 얻었다. (수율 87%)
[표 21]
Figure pct00036
참고예 12
7-(2-메톡시-4-메톡시메톡시페닐)-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 12-1)
7-(2-메톡시-4-메톡시메톡시페닐)-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 11, 1.58 g, 3.18 mmol), 요오드화메틸(400 ㎕, 6.43 mmol) 및 탄산세슘(2.24 g, 6.87 mmol)의 혼합물을 무수 N,N-디메틸포름아미드(30 ㎖)에 현탁하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(150 ㎖)을 첨가하여 희석하고, 물(150 ㎖) 및 포화 식염수(150 ㎖)로 순차 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 참고 화합물(1.38 g)을 담황색 비정질로서 얻었다. (수율 85%)
[표 22]
Figure pct00037
이하, 참고 화합물 9 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하고, 참고 화합물 12-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 12-2를 얻었다.
[표 23]
Figure pct00038
참고예 13
8-[N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-N-(2-메톡시페닐)아미노메틸]-7-(2-메톡시-4-메톡시메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 13)
7-(2-메톡시-4-메톡시메톡시페닐)-8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 8-4, 104 ㎎, 0.212 mmol) 및 탄산수소나트륨(22.0 ㎎, 0.262 mmol)을 1,4-디옥산(1.5 ㎖) 및 물(1 ㎖)의 혼합 용액에 용해하고, 염화9-플루오레닐메톡시카르보닐(60.3 ㎎, 0.233 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 30분간 교반한 후, 아세트산에틸(50 ㎖)을 첨가하여 희석하였다. 물(50 ㎖) 및 포화 식염수(50 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 화합물(149 ㎎)을 무색 비정질로서 얻었다. (수율 99%)
[표 24]
Figure pct00039
참고예 14
8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 14-1)
8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메톡시-4-메톡시메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 8-1, 2.73 g, 5.52 mmol)을 1,4-디옥산(25 ㎖) 및 메탄올(5 ㎖)의 혼합 용액에 용해하고, 4규정 염화수소/1,4-디옥산 용액(7.0 ㎖, 28 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 아세트산에틸(130 ㎖)을 첨가하여 희석하였다. 탄산수소나트륨 수용액(130 ㎖) 및 포화 식염수(100 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거함으로써 표기 화합물(2.41 g)을 담황색 고체로서 얻었다. (수율 97%)
[표 25]
Figure pct00040
이하, 참고 화합물 3-4, 8-2, 8-3, 8-5, 12-1 및 13을 사용하고, 화합물 14-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 14-2∼14-7을 얻었다.
[표 26-1]
Figure pct00041
[표 26-2]
Figure pct00042
[실시예]
실시예 1
8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메톡시-4-메틸술포닐옥시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 1-1)
8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 14-1, 61.1 ㎎, 0.136 mmol)을 무수 디클로로메탄(1 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(44 ㎕, 0.319 mmol) 및 염화메탄술포닐(13 ㎕, 0.168 mmol)을 순차 첨가하였다. 반응액을 실온에서 3시간 15분간 교반하였다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 화합물 (68.3 ㎎)을 무색 비정질로서 얻었다. (수율 98%)
[표 27]
Figure pct00043
이하, 참고 화합물 14-1∼14-5, 14-7 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하고, 화합물 1-1의 제조 방법에 따라 화합물 1-2∼1-44를 얻었다.
[표 28-1]
Figure pct00044
[표 28-2]
Figure pct00045
[표 28-3]
Figure pct00046
[표 28-4]
Figure pct00047
[표 28-5]
Figure pct00048
[표 28-6]
Figure pct00049
[표 28-7]
Figure pct00050
[표 28-8]
Figure pct00051
[표 28-9]
Figure pct00052
[표 28-10]
Figure pct00053
[표 28-11]
Figure pct00054
[표 28-12]
Figure pct00055
[표 28-13]
Figure pct00056
실시예 2
7-(2-메톡시-4-메틸술포닐옥시페닐)-8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 2-1)
8-[N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-N-(2-메톡시페닐)아미노메틸]-7-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 14-6, 30.9 ㎎, 0.0461 mmol)을 디클로로메탄(0.5 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(16 ㎕, 0.115 mmol) 및 염화메탄술포닐(5 ㎕, 0.0646 mmol)을 순차 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하였다. 얻어진 무색 비정질을 N,N-디메틸포름아미드(0.5 ㎖)에 용해하고, 피페리딘(30 ㎕)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 20분간 교반한 후, 아세트산에틸(30 ㎖)로 희석하였다. 물(30 ㎖) 및 포화 식염수(30 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 화합물(13.7 ㎎)을 무색 비정질로서 얻었다. (수율 56%)
[표 29]
Figure pct00057
이하, 참고 화합물 14-6 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하고, 화합물 2-1의 제조 방법에 따라 화합물 2-2∼2-7을 얻었다.
[표 30-1]
Figure pct00058
[표 30-2]
Figure pct00059
실시예 3
7-[4-(3-벤질아미노프로필술포닐옥시)-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 3-1)
7-[4-(3-클로로프로필술포닐옥시)-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 1-40, 50.0 ㎎, 0.0846 mmol), 벤질아민(92.4 ㎕, 0.846 mmol) 및 요오드화칼륨(16.9 ㎎, 0.102 mmol)의 혼합물을 무수 N,N-디메틸포름아미드(0.4 ㎖)에 현탁하여 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 아세트산에틸(50 ㎖)을 첨가하였다. 유기층을 물(50 ㎖) 및 포화 식염수(30 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 참고 화합물(21.4 ㎎)을 무색 비정질로서 얻었다. (수율 38%)
[표 31]
Figure pct00060
이하, 화합물 1-40 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하고, 화합물 3-1의 제조 방법에 따라 화합물 3-2∼3-5를 얻었다.
[표 32-1]
Figure pct00061
[표 32-2]
[ 제제예 ]
본 화합물의 대표적인 제제예를 이하에 나타낸다.
1) 정제(150 ㎎ 중)
본 화합물 1 ㎎
젖당 100 ㎎
옥수수 전분 40 ㎎
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 4.5 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4 ㎎
스테아르산마그네슘 0.5 ㎎
상기 처방의 정제에 코팅제(예컨대, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 마크로골, 실리콘수지 등의 통상의 코팅제) 3 ㎎을 사용하여 코팅을 행하고, 목적으로 하는 정제를 얻을 수 있다. 또한, 본 화합물 및 첨가물의 종류 및/또는 양을 적절하게 변경함으로써, 원하는 정제를 얻을 수도 있다.
2) 캡슐제(150 ㎎ 중)
본 화합물 5 ㎎
젖당 135 ㎎
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 4.5 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4 ㎎
스테아르산마그네슘 1.5 ㎎
본 화합물 및 첨가제의 종류 및/또는 양을 적절하게 변경함으로써, 원하는 캡슐제를 얻을 수 있다.
3) 점안제(100 ㎖ 중)
본 화합물 100 ㎎
염화나트륨 900 ㎎
폴리소르베이트 80 500 ㎎
수산화나트륨 적량
염산 적량
멸균 정제수 적량
본 화합물 및 첨가물의 종류 및/또는 양을 적절하게 변경함으로써, 원하는 점안제를 얻을 수 있다.
[약리 시험]
1. GR 결합 활성 평가 시험
본 화합물의 GR에 대한 결합 활성을 평가하기 위해서 편광 형광법에 의한 GR 수용체 경합 분석을 실시하였다. 분석에는 GR 경합 분석 키트(인비트로젠사 제조, Cat No. P2816)를 사용하고, 본 키트에 첨부된 프로토콜에 따라 행하였다. 이하에 그 구체적인 방법을 기재한다.
(시약의 조제)
GR 스크리닝 완충액: 10 mM 인산칼륨(pH 7.4), 20 mM 몰리브덴산나트륨(Na2MoO4), 0.1 mM 에틸렌디아민사아세트산(EDTA), 5 mM 디티오트레이톨(DTT), 0.1 mM 안정화 펩티드 및 2% 디메틸술폭시드의 완충액을 조제하였다.
4×GS1 용액: 형광 글루코코르티코이드 리간드인 FluormoneTM GS1을 GR 스크리닝 완충액으로 희석하여 4 nM의 용액을 조제하였다.
4×GR 용액: 리콤비넌트 인간 GR을 GR 스크리닝 완충액으로 희석하여 16 nM의 용액을 조제하였다.
(피험 화합물 용액의 조제)
피험 화합물을 디메틸술폭시드로 용해한 후, 이 용액을 GR 스크리닝 완충액으로 희석하여 20 μM의 피험 화합물 용액을 조제하였다.
(시험 방법 및 측정 방법)
1) 384 구멍 플레이트에 피험 화합물 용액을 1웰당 10 ㎕씩 주입하고, 계속해서, 4×GS1 용액 및 4×GR 용액을 1웰당 각각 5 ㎕씩 첨가하였다.
2) 암소 또한 실온에서 2∼4시간 인큐베이션하였다.
3) 멀티 모드 플레이트 리더 AnalystTM HT(LJL Biosystems사 제조)을 사용하고, 블랭크로서 피험 화합물 용액 및 4×GS1 용액 대신에 GR 스크리닝 완충액을 포함하는 웰을 사용하여 각 웰의 형광 편광을 측정하였다.
4) 피험 화합물 용액 대신에 GR 스크리닝 완충액을 사용하는 것 이외에는 상기 1)∼3)과 동일한 조작을 실시하고, 그 결과를 음성 대조로 하였다.
5) 피험 화합물 용액 대신에 2 mM 덱사메타손을 사용하는 것 이외에는 상기 1)∼3)과 동일한 조작을 실시하고, 그 결과를 양성 대조로 하였다.
(GR 결합률의 산출)
GR 결합률(%)은 이하의 식에 의해 산출하였다.
GR 결합률(%)＝100×{1－(피험 화합물 용액의 형광 편광－양성 대조 용액의 형광 편광)/(음성 대조 용액의 형광 편광－양성 대조 용액의 형광 편광)}
(시험 결과 및 고찰)
피험 화합물로서, 화합물 1-1∼화합물 1-44, 화합물 2-1∼화합물 2-7 및 화합물 3-1∼화합물 3-5를 사용한 결과, 이들 화합물은 모두 80% 이상의 GR 결합률을 나타내었다.
2. GR 작용제 활성의 평가 시험
본 화합물의 GR 작용제로서의 작용을 평가하기 위해서 LPS 자극 후의 인간 각막 상피 세포주에 있어서의 IL-6 생성 억제 작용을 검토하였다. 샘플 중의 IL-6 생성량의 측정에는 HTRF법(Boehringer-Ingelheim사 제조, Cat No.62 IL6PEB)을 사용하고, 첨부된 프로토콜에 따라 행하였다. 이하에 그 구체적인 방법을 기재한다.
(시약의 조제)
LPS 조제액: LPS를 PBS(-)에 용해한 후, 배양액으로 희석하여 1 ㎍/㎖ LPS 용액을 조제하였다.
(피험 화합물 용액 및 덱사메타손(이하, 「DEX」라고 함) 용액의 조제)
피험 화합물을 디메틸술폭시드에 용해한 후, 배양액으로 희석하여 100 μM의 피험 화합물 용액을 조제하였다. 또한, DEX를 마찬가지로 용해하여 100 μM DEX 용액을 조제하고, DEX의 IL-6 생성 억제율을 측정하여 효능(Efficacy)(% DEX)의 산출에 이용하였다.
(사용 세포 및 배양 방법)
사용 세포: 인간 각막 상피세포주(HCE-T)(이화학 연구소)
배양 방법:
1) 서브-컨플루언트(sub-confluent) 상태까지 증식된 HCE-T를 PBS(-)로 세정하고, 트립신-EDTA 처리에 의해 세포를 박리하였다.
2) SHEM 배지(supplemented hormone epithelial medium: 15% FBS, 5 ㎍/㎖ 인슐린, 0.1 ㎍/㎖ 콜레라 독소(choleratoxin), 10 ng/㎖ 인간 EGF, 40 ㎍/㎖ 젠타마이신 함유 DMEM/Ham’s F12)를 첨가하여 트립신을 불활성화하였다.
3) 상기 현탁액을 회수하여 1000 rpm으로 5분간 원심 분리한 후의 세포 침전물을 얻었다.
4) 세포 침전물을 SHEM 배지에서 현탁하여 배양 플라스크에 파종한 후, CO2 인큐베이터(온도: 37℃, CO2 농도: 5%) 내에서 배양하였다. 본 방법에 의해 계대 배양을 계속한 세포를 시험에 사용하였다.
(시험 방법 및 측정 방법)
1) 계대 배양한 HCE-T를 회수하여 96 웰의 바닥이 평평한 배양 플레이트에 세포를 2.0×104 cells/0.1 ㎖/well씩 파종하였다.
2) 밤새 배양한 후, 배지를 제거하고, 10% FBS-DMEM/Ham’s F12 배지를 80 ㎕/well씩 첨가하였다.
3) 각 피험 화합물 용액을 10 ㎕/well씩 첨가하였다.
4) LPS 용액을 10 ㎕/well씩 첨가하였다.
5) 각 피험 화합물 용액 및 LPS 용액 대신에 10% FBS-DMEM/Ham’s F12 배지를 첨가한 것을 음성 대조로 하였다.
6) 각 피험 화합물 용액 대신에 1% DMSO 함유 10% FBS-DMEM/Ham’s F12 배지를 10 ㎕/well씩 첨가한 것을 양성 대조로 하였다.
7) 4시간의 배양 종료 후, 상청을 회수하여 상청 내에 유리되어 있는 IL-6량을 HTRF 인간 IL-6 키트를 사용하여 측정하였다.
8) 이하의 계산식에 따라 IL-6 생성 억제율을 산출하였다.
(IL-6 생성 억제율의 산출)
IL-6 생성 억제율(%)은 이하의 식에 의해 산출하였다.
IL-6 생성 억제율(%)＝100×{1－(각 샘플의 IL-6 생성량－음성 대조군의 IL-6 생성량 평균값)/(양성 대조군의 IL-6 생성량 평균값－음성 대조군의 IL-6 생성량 평균값)}(%)
또한, DEX 처치군을 100으로 했을 때의 IL-6 생성 억제율[효능(% DEX)]을 산출하였다.
효능(% DEX)＝100×{(각 샘플의 IL-6산살아 억제율의 평균)/(DEX 처치군 IL-6 생성 억제율의 평균값)}(%)
(시험 결과 및 고찰)
피험 화합물로서, 화합물 1-1, 화합물 1-2, 화합물 1-3, 화합물 1-5, 화합물 1-6, 화합물 1-7, 화합물 1-11, 화합물 1-12, 화합물 1-13, 화합물 1-14, 화합물 1-15, 화합물 1-16, 화합물 1-17, 화합물 1-19, 화합물 1-20, 화합물 1-21, 화합물 1-22, 화합물 1-23, 화합물 1-24, 화합물 1-30, 화합물 1-31, 화합물 1-32, 화합물 1-35, 화합물 1-36, 화합물 1-37, 화합물 1-38, 화합물 1-39, 화합물 1-40, 화합물 1-41, 화합물 1-42,화합물 1-43, 화합물 1-44, 화합물 2-2, 화합물 2-5, 화합물 2-6, 화합물 2-7, 화합물 3-1, 화합물 3-2 및 화합물 3-3을 사용한 경우의 IL-6 생성 억제율(% DEX)을 표 I에 나타낸다.
[표 I]
Figure pct00063
표 I로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 화합물은 우수한 IL-6 생성 억제 작용을 나타내었다. 따라서, 상기 1. GR 결합 활성 평가 시험의 결과와 함께 본 화합물은 GR 작용제로서 유용하며, 스테로이드류 등의 GR 작용제가 유용하다고 여겨지는 질환, 특히 염증성 질환(골·관절 질환, 염증성 안질환 등)의 치료제로서 유용하다는 것이 확인되었다.
3. 알레르기성 결막염 모델에 있어서의 혈관 투과성 항진 억제 효과
본 화합물의 항 알레르기 작용을 평가하기 위해서 마우스의 알레르기성 결막염 모델에 대한 본 화합물의 혈관 투과성 항진 억제 효과를 검토하였다. 또한, 본 효과는 기제 투여군(대조군)의 색소 누출량과 피험 화합물 투여군의 색소 누출량으로부터 산출하였다.
(피험 화합물 현탁 용액의 조제)
피험 화합물에 0.5% 폴리소르베이트 80/생리식염액을 첨가하여 1%(W/V)의 피험 화합물 현탁액을 조제하였다.
(알레르기성 결막염 모델의 제작 및 평가 방법)
1) 수산화알루미늄겔 흡착 오브알부민(20 ㎍/㎖)을 생리식염액에 용해하고, 6주령의 수컷 BALB/c계 마우스의 복강 내에 500 ㎕씩 주사하여 능동 감작을 행하였다.
2) 감작 6일째에 재차 수산화알루미늄겔 흡착 오브알부민(20 ㎍/㎖)을 500 ㎕씩 주사하여 추가 감작을 행하였다.
3) 첫회 감작으로부터 11일째, 12일째, 13일째, 14일째 및 15일째에, 오브알부민 15%(W/V) 함유 50% 글리세롤 용액을 2 ㎕/1안(眼)씩 마우스의 우측 눈에 점안 투여하여 알레르기성 결막염을 야기시켰다.
4) 감작 15일째의 오브알부민 점안 투여하기 3시간 전에, 1시간 전 및 15분 전(합계 3회)에 피험 화합물 현탁 용액을, 상기 마우스의 우측 눈에 각각 2 ㎕/1안씩 점안 투여하였다. 또한, 기제 투여군(대조군)에는 피험 화합물 현탁 용액 대신에 0.5% 폴리소르베이트 80/생리식염액을 이용하였다.
5) 감작 15일째의 오브알부민 점안 직전에 0.1% 에반스 블루(Evans Blue) 용액을 마우스의 미정맥에 주사하고, 오브알부민 점안 30분 후에 색소 누출 부위인 마우스의 우측 안 주변을 적출하며, 색소 추출액으로 색소를 추출하였다. 이어서, 추출한 색소의 흡광도를 측정하고, 얻어진 흡광도로부터 누출 색소량을 산출하여 계산식 1에 의해 알레르기성 결막염에 따른 혈관 투과성 항진에 대한 피험 화합물 투여군의 혈관 투과성 항진 억제율을 산출하였다.
(계산식 1)
피험 화합물 투여군의 혈관 투과성 항진 억제율(%)＝(1-Ax/Ao)×100
Ao: 기제 투여군(대조군)의 색소 누출량
Ax: 피험 화합물 투여군의 색소 누출량
(시험 결과 및 고찰)
피험 화합물로서, 화합물 1-1, 화합물 1-2, 화합물 1-5, 화합물 1-11, 화합물 1-12, 화합물 1-16, 화합물 1-22, 화합물 1-23, 화합물 1-44, 화합물 2-6 및 화합물 2-7을 사용한 경우의 혈관 투과성 항진 억제율(%)을 표 II에 나타내었다.
[표 II]
Figure pct00064
(또한, 수치는 5개체, 6안의 평균값)
표 II로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 화합물은 우수한 혈관 투과성 항진 저해 작용을 나타내었다. 따라서, 본 화합물은 전안부 염증성 질환의 치료제, 특히 알레르기성 결막염 등의 알레르기성 안질환의 치료제로서 유용하다는 것이 확인되었다.
4. 맥락막 혈관신생 저해 효과의 평가 시험
약물의 맥락막 혈관신생 저해 효과를 평가하는 일반적인 방법의 하나로서, 래트 맥락막 혈관신생 모델을 이용한 신생혈관 발현 시험이 알려져 있고, 그 시험 방법이 Graefe’s Arch. Cli. Exp. Ophthalmol., 235, 313-319(1997)에 보고되어 있다. 그래서, 상기 문헌에 기재된 방법에 따라 본 화합물의 신생혈관 발현 시험을 행하여 기제 투여군(대조군)의 신생혈관 발현율에 대한 본 화합물 투여군의 신생혈관 발현율의 비율을 산출하고, 그것을 지표로 본 화합물의 맥락막 혈관신생 저해 효과를 평가하였다.
(피험 화합물 현탁 용액의 조제)
점안 투여의 경우는, 피험 화합물을 0.5% 폴리소르베이트 80/생리식염액 속에 현탁시켜 1%(W/V)의 피험 화합물 현탁액을 조제하였다. 결막하 투여의 경우는, 피험 화합물을 0.5% 경화 피마자유/생리식염액 속에 현탁시켜 20 ㎎/㎖의 피험 화합물 현탁액을 조제하였다.
(레이저 유발 래트 맥락막 혈관신생 모델의 제작)
1) 래트(브라운 노르웨이 수컷 래트(7∼8주령)에 5% 염산 케타민 주사액과 2% 염산 크실라진 주사액의 7:1 혼합액(1 ㎖/㎏)을 근육내 투여하여 전신 마취하였다.
2) 트로피카미드·염산페닐에프린 점안액(상품명: 미드린 P)을 점안하여 산동(散瞳)시킨 후, 크립톤 레이저광 응고 장치를 사용하여 래트의 부르크막(Bruch's membrane)을 광응고시켰다.
또한, 레이저 조사는, 안저 후 국부(局部)의 굵은 망막 혈관을 피하여 그 초점을 망막 심층에 맞추어 1안에 대해 8군데 산재형으로 실시하였다. 또한, 그 광응고의 조건은 스폿 사이즈 100 ㎛, 출력 100 mM, 응고 시간 0.1초로 하였다.
3) 광응고 후, 안저 촬영을 행하여 광응고(레이저 조사) 부위를 확인하였다.
(시험 방법 및 측정 방법)
1) 점안 투여의 경우는, 레이저 조사 1일째부터 8일째까지, 피험 화합물 현탁 용액을 1일 4회, 연일 점안 투여하였다. 결막하 투여의 경우는, 레이저 조사 직후에 1회 50 ㎕를 주사하였다.
2) 기제 투여군(대조군)으로서 피험 화합물 현탁 용액 대신에 0.5% 폴리소르베이트 80/생리식염액 또는 0.5% 경화 피마자유/생리식염액을 사용하고, 다른 것은 1)과 동일한 방법으로 시험을 행하여, 그 결과를 대조군으로 하였다.
(평가 방법)
1) 광응고 7일째에 10% 플루오레세인 수용액 0.1 ㎖를 래트의 미정맥에 주입하여 형광 안저 조영을 실시하였다.
2) 계속해서, 형광 안저 조영으로 형광의 누출이 확인되지 않은 스폿을 음성, 형광 누출이 확인된 스폿을 양성으로 하고, 약간의 형광 누출이 확인되는 광응고 부위는, 그것이 2군데 존재했을 때에 양성으로 판단하였다.
3) 계산식 1에 따라 신생혈관 발현율을 산출하였다. 각 투여군의 신생혈관 발현율로부터 계산식 2에 따라 기제 투여군에 대한 피험 화합물 투여군의 신생혈관 발현율의 비율을 산출하였다.
(계산식 1)
신생혈관 발현율(%)＝(양성 광응고 부위수/전체 광응고 부위수)×100
(계산식 2)
피험 화합물 투여군의 신생혈관 억제율(%)＝(1－Ax/Ao)×100
Ao: 기제 투여군(대조군)의 신생혈관 발현율
Ax: 피험 화합물 투여군의 신생혈관 발현율
(시험 결과 및 고찰)
피험 화합물로서, 화합물 1-1, 화합물 1-13, 화합물 1-38, 화합물 1-43 및 화합물 2-2를 사용한 경우의 신생혈관 억제율(%)을 표 III에 나타내었다.
[표 III]
Figure pct00065
(또한, 수치는 4개체, 7∼8안의 평균값)
표 III으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 화합물은 기제에 비하여 우수한 신생혈관 억제 작용을 나타내었다. 따라서, 후안부 염증성 질환 치료제, 특히 가령 황반변성, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반부종 등의 망막 질환의 치료제로서 유용하다는 것이 확인되었다.
5. 관절 등의 염증 억제 효과의 평가 시험
약물의 관절 등의 염증 억제 효과의 평가에 범용되는 방법의 하나로서, 래트 카라기닌 족부종 모델을 이용한 족부종 억제 작용 시험이 알려져 있다. 그래서, 본 화합물에 관해서 족부종 억제 작용 시험을 행하여, 그 족부종 억제율을 산출하고, 그것을 지표로 본 화합물의 관절 등의 염증 억제 효과를 평가하였다. 이하에 그 구체적인 시험 방법을 기재한다.
(피험 화합물 현탁액의 조제)
피험 화합물에 1% 메틸셀룰로오스(기제)를 첨가하여 2 ㎎/㎖의 피험 화합물 현탁액을 조제하였다.
(실험 방법)
1) 루이스계 암컷 래트(8∼10주령)의 체중 및 우측 후지의 발 용적을 약물 투여 전에 측정하였다.
2) 약물 투여군에는 체중 1 ㎏당 10 ㎎의 피험 화합물 현탁액을 투여하였다. 또한, Sham 처치군 및 기제 투여군(대조군)에는 기제를 5 ㎖/㎏ 경구 투여하였다.
3) 경구 투여의 30분 후에 우측 후지 족척에 1% w/v 카라기닌/정제 수용액을 0.1 ㎖ 피하 주사하였다. 또한, Sham 처치군에는 정제수를 0.1 ㎖ 피하 주사하였다.
4) 카라기닌 또는 정제수 처치의 3시간 후에 우측 후지의 발 용적을 측정하였다.
(약효 평가에 따른 계산식)
(계산식 1)
발 용적 증가율(%)＝100×(카라기닌 또는 정제수 처치 3시간 후의 우측 후지 발 용적(㎖)－약물 투여 전의 우측 후지 발 용적(㎖)/약물 투여 전의 후측 후지 발 용적(㎖)
(계산식 2)
족부종 억제율(%)＝100－100×(각 약물 투여군의 발 용적 증가율(%)－Sham 처치군의 발 용적 증가율(%))/(대조군의 발 용적 증가율(%)－Sham 처치군의 발 용적 증가율(%))
(시험 결과 및 고찰)
피험 화합물로서, 화합물 1-6, 화합물 1-7, 화합물 1-13, 화합물 1-32, 화합물 1-38, 화합물 1-42, 화합물 2-2, 화합물 2-5 및 화합물 2-7을 사용한 경우의 카라기닌 족부종 억제 효과를 표 IV에 나타내었다.
[표 IV]
Figure pct00066
표 IV로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 화합물은 우수한 족부종 억제 효과를 나타내었다. 따라서, 본 화합물은 관절 류머티스 등의 염증성 골·관절 질환 치료제로서 유용하다는 것이 확인되었다.
본 발명의 글루코코르티코이드 수용체 작용제는 안 염증성 질환 치료제 및/또는 염증성 골·관절 질환 치료제로서 유용하며, 각막염, 각결막염, 결막염, 안검염, 안구 건조 증후군(건성안), 알레르기성 결막염, 전부 포도막염, 전안부의 수술 후 염증, 안 조직 이식 거부반응에 의한 염증 등의 전안부 염증성 질환 치료제; 가령 황반변성, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반부종, 혈관신생 황반증, 돌발성 황반 상막, 증식성 유리체 망막증, 망막색소 변성증, 망막 중심 정맥 폐색증, 망막 중심 동맥 폐색증, 망막 정맥 분지 폐색증, 망막 동맥 분지 폐색증, 망막 박리나 외상(후안부의 수술을 포함함)에 기인하는 후안부의 염증이나 변성, 망막염, 포도막염, 강막염, 시신경염 등의 후안부 염증성 질환 치료제; 및/또는 관절 류머티스, 청년성 관절 류머티스(스틸병을 포함함), 변형성 관절증, 골다공증, 척추 관절염 등의 염증성 골·관절 질환 치료제로서 유용하다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 포함하는 글루코코르티코이드 수용체 작용제:
    Figure pct00067

    (R1은 하기 화학식 2a, 3a, 4a 또는 5a를 나타내고;
    Figure pct00068

    R2는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기 또는 치환기를 가져도 좋은 아랄킬기를 나타내며;
    R3은 저급 알킬기를 나타내고;
    R4, R5, R6 또는 R7은 할로겐 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 시아노기 또는 니트로기를 나타내며;
    m, n, p 또는 q는 0, 1 또는 2를 나타내고,
    m, n, p 또는 q가 2를 나타내는 경우, 각 R4, R5, R6 또는 R7은 동일하거나 또는 상이하여도 좋다.)
  2. 제1항에 있어서, 화학식 1에서, R1은 하기 화학식 2a, 3a, 4a 또는 5a를 나타내고;
    Figure pct00069

    R2는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기 또는 치환기를 가져도 좋은 아랄킬기를 나타내며;
    R3은 저급 알킬기를 나타내고;
    R4는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 니트로기를 나타내며;
    R5는 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타내고;
    R6은 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타내며;
    R7은 할로겐 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    m, n 또는 p가 1 또는 2를 나타내며,
    m, n 또는 p가 2를 나타내는 경우, 각 R4, R5 또는 R6은 동일하거나 또는 상이하여도 좋고;
    q는 0 또는 1을 나타내는, 화합물 또는 이의 염을 포함하는 글루코코르티코이드 수용체 작용제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 1에서, R1은 하기 화학식 2b-1, 2b-2, 2b-3, 3b-1, 3b-2, 4b-1 또는 5b-1을 나타내고;
    Figure pct00070

    R2는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기 또는 치환기를 가져도 좋은 아랄킬기를 나타내며;
    R3은 메틸기를 나타내는, 화합물 또는 이의 염을 포함하는 글루코코르티코이드 수용체 작용제.
  4. ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메톡시-4-메틸술포닐옥시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메톡시-4-프로필술포닐옥시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(2-메톡시-4-메틸술포닐옥시페닐)-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-벤질술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-부틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-에틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(4-이소프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-[4-(3-클로로벤질술포닐옥시)-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(4-메틸벤질술포닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-[4-(4-클로로벤질술포닐옥시)-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(4-이소부틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(3,3,3-트리플루오로프로필술포닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-시클로프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-[4-(2-클로로벤질술포닐옥시)-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(2-메틸벤질술포닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-시클로펜틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-시클로로헥실술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(3-메틸벤질술포닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-시클로프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-[2-메톡시-4-(3,3,3-트리플루오로프로필술포닐옥시)페닐]-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-이소부틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(2-메톡시-4-프로필술포닐옥시페닐)-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-이소프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-시클로펜틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(2-메톡시-4-메틸술포닐옥시페닐)-8-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(3,3,3-트리플루오로프로필술포닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-이소부틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-시클로펜틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-이소프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-시클로프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)-7-(2-메톡시-4-프로필술포닐옥시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-시클로프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(2-메틸-5-니트로페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-[2-메톡시-4-(3,3,3-트리플루오로프로필술포닐옥시)페닐]-8-(2-메틸-5-니트로페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-이소부틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(2-메틸-5-니트로페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-이소프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(2-메틸-5-니트로페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(2-메톡시-4-메틸술포닐옥시페닐)-8-(2-메틸-5-니트로페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-시클로펜틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(2-메틸-5-니트로페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(2-메톡시-4-프로필술포닐옥시페닐)-8-(2-메틸-5-니트로페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(2-메톡시-4-프로필술포닐옥시페닐)-8-(4-메틸벤조일옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-[4-(3-클로로프로필술포닐옥시)-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-클로로메틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-시클로프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-시클로펜틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-7-(2-메톡시-4-프로필술포닐옥시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(2-메톡시-4-메틸술포닐옥시페닐)-8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-시클로프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-7-[2-메톡시-4-(3,3,3-트리플루오로프로필술포닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-이소부틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-이소프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-시클로펜틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-7-(2-메톡시-4-프로필술포닐옥시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-[4-(3-벤질아미노프로필술포닐옥시)-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(3-프로필아미노프로필술포닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-[3-(모르폴린-4-일)프로필술포닐옥시]페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-[3-(피페리딘-1-일)프로필술포닐옥시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온, 및
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-[3-[N-(2-메틸아미노에틸)-N-메틸아미노]프로필술포닐옥시]페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 염을 포함하는 글루코코르티코이드 수용체 작용제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 글루코코르티코이드 수용체 작용제 중 하나 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 글루코코르티코이드 수용체 작용제 중 하나 이상을 유효 성분으로서 함유하는 염증성 질환 치료제.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 글루코코르티코이드 수용체 작용제 중 하나 이상을 유효 성분으로서 함유하는 안 염증성 질환 치료제.
  8. 제7항에 있어서, 안 염증성 질환이 전안부 염증성 질환인 안 염증성 질환 치료제.
  9. 제7항에 있어서, 안 염증성 질환이 안구 건조 증후군 또는 알레르기성 결막염인 안 염증성 질환 치료제.
  10. 제7항에 있어서, 안 염증성 질환이 후안부 염증성 질환인 안 염증성 질환 치료제.
  11. 제7항에 있어서, 안 염증성 질환이 가령 황반변성, 당뇨병 망막증 또는 당뇨병 황반부종인 안 염증성 질환 치료제.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 글루코코르티코이드 수용체 작용제 중 하나 이상을 유효 성분으로서 함유하는 염증성 골·관절 질환 치료제.
  13. 제12항에 있어서, 염증성 골·관절 질환이 관절 류머티스 또는 변형성 관절증인 염증성 골·관절 질환 치료제.
  14. 환자에게, 제1항에 기재된 글루코코르티코이드 수용체 작용제 중 하나 이상의 치료상 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환의 치료 방법.
  15. 환자에게, 제1항에 기재된 글루코코르티코이드 수용체 작용제 중 하나 이상의 치료상 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는, 안 염증성 질환의 치료 방법.
  16. 제15항에 있어서, 안 염증성 질환이 전안부 염증성 질환인 안 염증성 질환의 치료 방법.
  17. 제15항에 있어서, 안 염증성 질환이 안구 건조 증후군 또는 알레르기성 결막염인 안 염증성 질환의 치료 방법.
  18. 제15항에 있어서, 안 염증성 질환이 후안부 염증성 질환인 안 염증성 질환의 치료 방법.
  19. 제15항에 있어서, 안 염증성 질환이 가령 황반변성, 당뇨병 망막증 또는 당뇨병 황반부종인 안 염증성 질환의 치료 방법.
  20. 환자에게, 제1항에 기재된 글루코코르티코이드 수용체 작용제 중 하나 이상의 치료상 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 골·관절 질환의 치료 방법.
  21. 제20항에 있어서, 염증성 골·관절 질환이 관절 류머티스 또는 변형성 관절증인 염증성 골·관절 질환의 치료 방법.
  22. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 질환을 치료하기 위한 것인 글루코코르티코이드 수용체 작용제.
  23. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 안 염증성 질환을 치료하기 위한 것인 글루코코르티코이드 수용체 작용제.
  24. 제23항에 있어서, 안 염증성 질환이 전안부 염증성 질환인 글루코코르티코이드 수용체 작용제.
  25. 제23항에 있어서, 안 염증성 질환이 안구 건조 증후군 또는 알레르기성 결막염인 글루코코르티코이드 수용체 작용제.
  26. 제23항에 있어서, 안 염증성 질환이 후안부 염증성 질환인 글루코코르티코이드 수용체 작용제.
  27. 제23항에 있어서, 안 염증성 질환이 가령 황반변성, 당뇨병 망막증 또는 당뇨병 황반부종인 글루코코르티코이드 수용체 작용제.
  28. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 골·관절 질환을 치료하기 위한 것인 글루코코르티코이드 수용체 작용제.
  29. 제28항에 있어서, 염증성 골·관절 질환이 관절 류머티스 또는 변형성 관절증인 글루코코르티코이드 수용체 작용제.
KR1020117007506A 2008-09-12 2009-09-11 술폰산에스테르 구조를 도입한 페닐기를 치환기로서 갖는 신규 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 유도체를 포함하는 글루코코르티코이드 수용체 작용제 KR20110053467A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2008-234105 2008-09-12
JP2008234105 2008-09-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20110053467A true KR20110053467A (ko) 2011-05-23

Family

ID=42005236

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117007506A KR20110053467A (ko) 2008-09-12 2009-09-11 술폰산에스테르 구조를 도입한 페닐기를 치환기로서 갖는 신규 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 유도체를 포함하는 글루코코르티코이드 수용체 작용제

Country Status (12)

Country Link
US (2) US8664221B2 (ko)
EP (1) EP2327699A4 (ko)
JP (1) JP2010090117A (ko)
KR (1) KR20110053467A (ko)
CN (1) CN102149690A (ko)
AU (1) AU2009292437A1 (ko)
BR (1) BRPI0924571A2 (ko)
CA (1) CA2735417A1 (ko)
EA (1) EA018420B1 (ko)
GE (1) GEP20135804B (ko)
MX (1) MX2011002677A (ko)
WO (1) WO2010029986A1 (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5663934B2 (ja) 2010-04-09 2015-02-04 ソニー株式会社 画像処理装置、撮像装置、画像処理方法およびプログラム
WO2017034006A1 (ja) * 2015-08-25 2017-03-02 参天製薬株式会社 ［４－（１，３，３－トリメチル－２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１ｈ－キノキサリン－７－イル）フェノキシ］エチルオキシ化合物またはその塩
US10548986B2 (en) 2016-03-02 2020-02-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Eribulin-based antibody-drug conjugates and methods of use
AU2018283250B2 (en) 2017-06-16 2022-09-01 The Doshisha mTOR-inhibitor-containing medicine for treating or preventing ophthalmic symptoms, disorders, or diseases, and application thereof
EP3639855A4 (en) 2017-06-16 2021-03-17 The Doshisha COMPOUNDS HAVING CASPASE INHIBITORING ACTIVITY, PHARMACEUTICAL AGENT CONTAINING THEM FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF SYMPTOMS, DISORDERS OR DISEASES OF CORNEAL ENDOTHELIUM, AND APPLICATION OF SUCH PHARMACEUTICAL AGENT
AR117951A1 (es) * 2018-07-20 2021-09-08 Gruenenthal Gmbh Derivados de triazolquinoxalina adicionalmente sustituidos

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6369057B1 (en) 1991-04-15 2002-04-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Quinoxalines, processes for their preparation and their use
WO1997020578A1 (en) * 1995-12-04 1997-06-12 University Of Miami Non-preserved topical corticosteroid for treatment of dry eye, filamentary keratitis, and delayed tear clearance
US6340758B1 (en) 1997-05-16 2002-01-22 Warner-Lambert Company Conformationally semi-constrained quinoxaline 2,3-diones as neuroprotective agents
ATE303369T1 (de) 2000-10-30 2005-09-15 Pfizer Prod Inc Glucocorticoid rezeptor modulatoren
AU2004236249A1 (en) 2003-04-30 2004-11-18 The Institutes Of Pharmaceutical Discovery, Llc Heterocycle substituted carboxylic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1B
US7235662B2 (en) 2003-06-11 2007-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
WO2006015259A2 (en) * 2004-07-28 2006-02-09 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of steroid hormone nuclear receptors
CN102304124B (zh) 2005-09-14 2014-10-22 参天制药株式会社 具有糖皮质激素受体结合活性的1,2-二氢喹啉衍生物
MX2008011779A (es) 2006-03-14 2008-09-25 Santen Pharma Co Ltd Derivado novedoso de 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina con actividad de union de receptor glucocorticoide.
JP5054996B2 (ja) 2006-03-14 2012-10-24 参天製薬株式会社 グルココルチコイド受容体結合活性を有する新規１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン誘導体
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
RU2485104C2 (ru) 2006-11-14 2013-06-20 Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд. Новые производные 1,2-дигидрохинолина, обладающие активностью связывания глюкокортикоидного рецептора
WO2008111632A1 (ja) 2007-03-13 2008-09-18 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ２，２，４－トリメチル－６－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン誘導体からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト
WO2008146871A1 (ja) 2007-05-29 2008-12-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. グルココルチコイド受容体結合活性を有する、スルホン酸エステル又はスルホン酸アミド構造を導入したフェニル基を置換基として有する新規１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン誘導体
WO2009035068A1 (ja) * 2007-09-13 2009-03-19 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 新規１，３，３－トリメチル－７－フェニル－３，４－ジヒドロ－１ｈ－キノキサリン－２－オン誘導体
WO2009035067A1 (ja) * 2007-09-13 2009-03-19 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. １，３，３－トリメチル－７－フェニル－３，４－ジヒドロ－１ｈ－キノキサリン－２－オン誘導体からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト

Also Published As

Publication number Publication date
CN102149690A (zh) 2011-08-10
AU2009292437A1 (en) 2010-03-18
US8664221B2 (en) 2014-03-04
JP2010090117A (ja) 2010-04-22
US20140045842A1 (en) 2014-02-13
EP2327699A1 (en) 2011-06-01
CA2735417A1 (en) 2010-03-18
EP2327699A4 (en) 2011-12-28
BRPI0924571A2 (pt) 2016-08-09
EA201100476A1 (ru) 2011-10-31
US20110166151A1 (en) 2011-07-07
MX2011002677A (es) 2011-04-12
GEP20135804B (en) 2013-04-10
EA018420B1 (ru) 2013-07-30
WO2010029986A1 (ja) 2010-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7037687B2 (ja) ［４－（１，３，３－トリメチル－２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１ｈ－キノキサリン－７－イル）フェノキシ］エチルオキシ化合物またはその塩
JP5242167B2 (ja) Ｎ−（ヘテロアリール）−１ｈ−インドール−２−カルボキサミド誘導体及びバニロイドｔｒｐｖ１受容体リガンドとしてのその使用
KR101215162B1 (ko) Ｎ-(1ｈ-인돌릴)-1ｈ-인돌-2-카르복스아미드 유도체, 이의제조 방법 및 치료적 용도
KR20100022456A (ko) 글루코코르티코이드 수용체 결합 활성을 갖는, 술폰산에스테르 또는 술폰산아미드 구조를 도입한 페닐기를 치환기로서 갖는 신규 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 유도체
JP2009084274A (ja) 新規１，３，３−トリメチル−７−フェニル−３，４−ジヒドロ−１ｈ−キノキサリン−２−オン誘導体
CA2271841C (en) 2-imidazolinylaminoindole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
JP2009084273A (ja) １，３，３−トリメチル−７−フェニル−３，４−ジヒドロ−１ｈ−キノキサリン−２−オン誘導体からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト
MX2008001019A (es) Derivados de n-(heteroaril)-1-heteroarilalquil-1h-indol-2-carboxam ida, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
KR20110053467A (ko) 술폰산에스테르 구조를 도입한 페닐기를 치환기로서 갖는 신규 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 유도체를 포함하는 글루코코르티코이드 수용체 작용제
JP2008255112A (ja) ２，２，４−トリメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト
JP5635743B2 (ja) 置換オキシ基を有する２，２，４−トリメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト
JP4007743B2 (ja) 血管新生阻害剤
JP5927071B2 (ja) Ｐａｒｐ阻害活性を有する新規化合物
CN110467616B (zh) 含杂芳基取代哒嗪酮结构的三唑并吡嗪类化合物的制备及应用
CA2557942C (fr) Derives de carbamate de 2h- ou 3h-benzo[e]indazol-1-yle, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1458721A1 (fr) Derives de 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4h-pyridazino 4,5- b indole-1-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH11246437A (ja) 消化管粘膜保護剤
RU2562773C2 (ru) Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid