MX2011002677A - Agonista del receptor de glucocorticoide que comprende nuevos derivados de 1,2,3,-4-tetrahidroquinoxalina que contienen un grupo fenilo que tiene una estructura de ester de acido sulfonico introducida en el mismo como sustituyente. - Google Patents

Agonista del receptor de glucocorticoide que comprende nuevos derivados de 1,2,3,-4-tetrahidroquinoxalina que contienen un grupo fenilo que tiene una estructura de ester de acido sulfonico introducida en el mismo como sustituyente.

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dihydro
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methoxy
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Mamoru Matsuda
Toshiyuki Mori
Masatomo Kato
Miwa Takai
Takahiro Matsuyama
Tatsuji Kurose
Yumi Hagiwara
Kenji Oki
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Santen Pharma Co Ltd
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Abstract

El objetivo se dirige a encontrar una nueva actividad farmacológica de un nuevo derivado de 1,2,3,4- tetrahidroquinoxalina que contiene, como un sustituyente, un grupo fenilo que tiene una estructura de éster de ácido sulfónico introducida en el mismo. Un compuesto representado por la fórmula general (1), o una sal del mismo, es útil como un agonista del receptor de glucocorticoide, en particular como un agente terapéutico para enfermedades contra las cuales se considera efectivo un agonista del receptor de glucocorticoide (p. ej., un esteroide), tales como las enfermedades, inflamatorias del hueso/las articulaciones, las enfermedades inflamatorias oftálmicas (enfermedades inflamatorias oftálmicas en el segmento anterior o posterior del ojo). R1 representa un grupo representado por la fórmula general (2a), (3a), (4a) (5a); R2 representa un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente, un grupo cicloalquilo inferior que puede tener un sustituyente, o similares; R3 representa un grupo alquilo inferior; R4, R5, R6 o R7 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi inferior que puede tener un sustituyente, o similares; y m, n, p o q representan un número de 0, 1 o 2.

Description

AGONISTA DEL RECEPTOR DE GLUCOCORTICOIDE QUE COMPRENDE NUEVOS DERIVADOS DE 1,2,3, 4-TETRAHIDROQUINOXALINA QUE CONTIENEN UN GRUPO FENILO QUE TIENE UNA ESTRUCTURA DE ESTER DE ÁCIDO SULFÓNICO INTRODUCIDA EN EL MISMO COMO SUSTITUYENTE CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a agonistas del receptor de glucocorticoide que comprenden derivados de 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinoxalina que contienen un grupo fenilo que tiene una estructura de éster de ácido sulfónico introducida en el mismo como un sustituyente, que son útiles como farmacéuticos. Los agonistas del receptor de glucocorticoide de esta invención son útiles como agentes terapéuticos para enfermedades inflamatorias, especialmente como agentes terapéuticos para las enfermedades inflamatorias oculares y/o los trastornos inflamatorios de las articulaciones óseas.
TÉCNICA DEL ENTORNO Un receptor de glucocorticoide es un factor de regulación de la transcripción intracelular activada por el ligando 94 kDa que es miembro de la súper familia del receptor nuclear. Se sabe que este receptor afecta la regulación del metabolismo de carbohidratos, proteínas, grasas y similares, la supresión de las respuestas inmunes o inflamatorias, la activación del sistema nervioso central, la regulación de la función cardiovascular, y la homeostasis basal y la relacionada con el estrés, y similares, debido a su acción reguladora de la transcripción (SOUGOU RINSYOU, 54(7), 1951-2076 (2005), JP-A-2002-193955) .
Estos fármacos que se unen al receptor de glucocorticoide tienen una acción de agonistas del receptor de glucocorticoide o de antagonistas del receptor de glucocorticoide, estas acciones son totalmente distintas entre si y se determina cuál es la acción que muestran los fármacos a través de ligeras diferencias de sus estructuras químicas .
Como los agonistas típicos del receptor de glucocorticoide, que son los agonistas del receptor de glucocorticoide sintetizados en el cuerpo vivo, tales como el cortisol y la corticosterona, se conocen los agonistas sintéticos del receptor de glucocorticoide tales como la dexametasona, la prednisona y la prednisolona (JP-A-2002-193955) . Estos agonistas del receptor de glucocorticoide generalmente son llamados esferoides debido a que tienen una estructura de esferoide y se aplican al tratamiento de diversas enfermedades.
Sin embargo, también se sabe que hay algunos casos en los cuales el uso de estos esferoides produce efectos colaterales, tales como úlcera péptica esteroide, púrpura esteroide, pancreatitis esteroide, diabetes esteroide, cataratas esteroides, glaucoma inducido por esteroides (IGAKU DAIJITEN, NANZANDO, 17a edición, 1038-1040), por lo tanto, para prevenir estos efectos colaterales, se espera crear un fármaco que no tenga estructura de esteroide.
Por otra parte, no se describen compuestos que tienen una estructura de 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinoxalina que contiene un grupo fenilo con una estructura de éster de ácido sulfónico introducida en el mismo como sustituyente y, de hecho, no se conoce nada del uso, esto es, del efecto del receptor de glucocorticoide o similar de estos compuestos .
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Problemas por resolver Resulta un tema muy interesante el descubrimiento de una nueva acción farmacológica de los nuevos derivados de los derivados de 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinoxalina que contienen un grupo fenilo que tiene una estructura de éster de ácido sulfónico introducida en el mismo como un sustituyente mediante la síntesis de los mismos.
Medios para la solución del problema Los presentes inventores condujeron estudios intensivos para el descubrimiento de una nueva acción farmacológica de los nuevos derivados de 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina que contienen un grupo fenilo que tiene una estructura de éster de ácido sulfónico introducida en el mismo como un sustituyente y, como resultado, encontraron que los nuevos derivados de 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina que contienen un grupo fenilo que tiene una estructura de éster de ácido sulfónico introducida en el mismo como un sustituyente tienen una excelente actividad agonista hacia el receptor de glucocorticoide, y que son útiles como agentes terapéuticos para las enfermedades inflamatorias.
Además, investigaron el efecto de los nuevos derivados de 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinoxalina que contienen un grupo fenilo que tiene una estructura de éster de ácido sulfónico introducida en el mismo en modelos de la enfermedad inflamatoria ocular (modelo de conjuntivitis alérgica en ratones, modelo de neovascularización coroidal en ratas) y estos compuestos mostraron el excelente efecto de inhibición en estos modelos y, como resultado, se encontró que estos compuestos son especialmente útiles como agentes terapéuticos para las enfermedades inflamatorias oculares. También investigaron el efecto de los nuevos derivados de 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinoxalina en un modelo de trastorno inflamatorio de articulación ósea (modelo de edema de carogeno en la pata en ratas) y estos compuestos mostraron un excelente efecto de. inhibición en estos modelos. Como resultado, se completó esta invención.
Los nuevos derivados de 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina que contienen un grupo fenilo que tiene una estructura de éster de ácido sulfónico introducida en el mismo de esta invención, son los compuestos representados por la siguiente fórmula general (1) , y las sales de los mismos (de aquí en adelante, llamados "el presente compuesto"), y el agonista del receptor de glucocorticoide que comprende el presente compuesto y la composición farmacéutica que comprende al menos al agonista del receptor de glucocorticoide como un ingrediente activo, están comprendidos en esta invención. Preferiblemente, un agente terapéutico para las enfermedades inflamatorias, que comprende al menos el agonista del receptor de glucocorticoide como un ingrediente activo, más preferiblemente un agente terapéutico para las enfermedades inflamatorias oculares y/o los trastornos inflamatorios de la articulación ósea, que comprenden al menos al agonista del receptor de glucocorticoide como un ingrediente activo, corresponden a esta invención.
[R1 representa la siguiente fórmula general (2a) , (3a), (4a) o (5a); R2 representa un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente, un grupo cicloalquilo inferior que puede tener un sustituyente o un grupo aralquilo que puede tener un sustituyente; R3 representa un grupo alquilo inferior; R4, R5, R6 o R7 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi inferior que puede tener un sustituyente, un grupo ciano o un grupo nitro; m, n, p o q representan 0, 1 o 2; en el caso en el cual m, n, p o q es 2, cada R4, R5, R6 o R7 puede ser el mismo, o diferente. De aquí en adelante, lo mismo aplica.
Ventajas de la invención Esta invención proporciona los agonistas del receptor de glucocorticoide que comprenden los presentes compuestos que son útiles como farmacéuticos, la composición farmacéutica que comprende al menos uno de los agonistas del receptor de glucocorticoide como un ingrediente activo, el agente terapéutico para enfermedades inflamatorias que comprende al menos uno de los agonistas del receptor de glucocorticoide como un ingrediente activo, y el agente terapéutico para las enfermedades inflamatorias oculares y/o los trastornos inflamatorios de las articulaciones óseas.
En particular, los agonistas del receptor de glucocorticoide de esta invención son útiles como agentes terapéuticos para las enfermedades inflamatorias oculares y/o los trastornos inflamatorios de las articulaciones óseas, y útiles como agentes terapéuticos para las enfermedades inflamatorias en el segmento ocular anterior, tales como queratitis, queratoconjuntivitis, conjuntivitis, blefaritis, síndrome del ojo seco (ojo seco), conjuntivitis alérgica, uveítis anterior, inflamación postoperatoria del segmento ocular anterior e inflamación por rechazo del trasplante de organización del ojo; agentes terapéuticos para las enfermedades inflamatorias del segmento ocular posterior, tales como degeneración macular relacionada con la edad, retinopatia diabética, edema macular diabético, maculopatia neovascular, membrana epimacular espasmódica, retinopatia proliferativa del humor vitreo, degeneración pigmentaria de la retina, obstrucción de la vena central de la retina, obstrucción de la arteria central de la retina, oclusión de la rama venosa retinal, oclusión de la rama arterial retinal, inflamación o degeneración causadas por desprendimiento o daño de la retina (incluyendo operación quirúrgica) , retinitis, uveitis, escleritis, neuritis óptica y/o agentes terapéuticos para los trastornos inflamatorios de las articulaciones óseas tales como artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil (incluyendo la enfermedad de Still) , osteoartritis, osteoporosis , artritis espondilar.
Modo de realización de la invención Las definiciones de los términos y las frases (átomos, grupos y similares) que se usan en esta especificación, se describirán a continuación al detalle.
El "átomo de halógeno" se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
El "grupo alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen los grupos metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo e isopentilo y similares.
El "grupo cicloalquilo inferior" se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen a los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El "grupo arilo" se refiere a un residuo formado por la remoción de un átomo de hidrógeno de un hidrocarburo monocíclico aromático, o un hidrocarburo policíclico aromático bicíclico o tricíclico condensado que tiene de 6 a 14 átomos de carbono. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen los grupos fenilo, naftilo, antrilo y fenantrilo y similares.
El "grupo heterocíclico" se refiere a un residuo formado por la remoción de un átomo de hidrógeno de un anillo heterocíclico monocíclico saturado o insaturado que tiene uno o una pluralidad de heteroátomos que se seleccionan de entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre en el anillo (se prefiere un anillo monocíclico saturado o insaturado de 5 miembros o un anillo heterociclico de 6 miembros que tenga de 3 a 5 átomos de carbono y uno o dos heteroátomos en el anillo) , o un anillo policiclico heterociclico biciclico o triciclico condensado (se prefiere un anillo policiclico heterociclico biciclico o triciclico condensado que tiene de 7 a 13 átomos dé carbono y uno o dos heteroátomos en el anillo) .
Los ejemplos específicos del "anillo heterociclico monocíclico saturado" incluyen los anillos de pirrolidina, pirazolidina, imidazolidina, triazolidina, piperidina, hexahidropiridacina, hexahidropirimidina, piperacina, homopiperidina y homopiperacina y similares que tienen al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, los anillos de tetrahidrofurano y tetrahidropirano y similares que tienen al menos un átomo de oxígeno en el anillo, los anillos de tetrahidrotiofeno y tetrahidrotiopirano y similares que tienen al menos un átomo de azufre en el anillo, los anillos de oxazolidina, isoxazolidina y morfolina y similares que tienen al menos un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno en el anillo, y los anillos de tiazolidina, isotiazolidina y tiomorfolina y similares que tienen al menos un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre en el anillo.
Además, ese anillo heterociclico monocíclico saturado puede condensarse con un anillo de benceno o similar para formar un anillo policiclico heterociclico biciclico o triciclico condensado tal como un anillo de dihidroindola, dihidroindazola, dihidrobencimidazola, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, tetrahidro-cinolina, tetrahidroftalacina, tetrahidroquinazolina , tetrahidroquinoxalina, dihidrobenzofurano, dihidro-isobenzofurano, cromano, isocromano, dihidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, tiocromano, isotiocromano, dihidrobenzoxazola, dihidrobencisoxazola, dihidro-benzoxacina, dihidrobenzotiazola, dihidrobencisotiazola, dihidrobenzotiacina, xanteno, 4a-carbazola o perimidina y similares .
Los ejemplos específicos de "anillo heterocíclico monocíclico insaturado" incluyen los anillos de dihidropirrola, pirróla, dihidropirazola, pirazola, dihidroimidazola, imidazola, dihidrotriazola, triazola, tetrahidropiridina, dihidropiridina, piridina, tetrahidropiridacina, dihidropiridacina, piridacina, tetrahidropirimidina, dihidropirimidina, pirimidina, tetrahidropiracina, dihidropiracina y piracina y similares que tienen al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, los anillos de dihidrofurano, furano, dihidropirano y pirano y similares que tienen al menos un átomo de oxígeno en el anillo, loa anillos de dihidrotiofeno, tiofeno, dihidrotiopirano y tiopirano y similares que tienen al menos un átomo de azufre en el anillo, los anillos de dihidrooxazola, oxazola, dihidroisoxazola, isoxazola, dihidrooxacina y oxacina y similares que tienen al menos un átomo de nitrógeno y un átomo de oxigeno en el anillo, los anillos de dihidrotiazola, tiazola, dihidroisotiazola, isotiazola, dihidrotiacina y tiacina y similares que tienen al menos un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre en el anillo .
Además, ese anillo heterociclico monociclico insaturado puede condensarse con un anillo de benceno o similar para formar un anillo policiclico heterociclico bicíclico o triciclico condensado tal como un anillo de indola, indazola, bencimidazola, benzotriazola, dihidroquinolina, quinolina, dihidroisoquinolina, isoquinolina, fenantridina, dihidrocinolina, cinolina, dihidroftalacina, ftalacina, dihidroquinazolina, quinazolina, dihidroquinoxalina, quinoxalina, benzofurano, isobenzofurano, cromeno, isocromeno, benzotiofeno, isobenzotiofeno, tiocromeno, isotiocromeno, benzoxazola, bencisoxazola, benzoxacina, benzotiazola, bencisotiazola, benzotiacina, fenoxantina, carbazola, ß-carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, fenacina, fenotiacina o fenoxacina y similares.
El "grupo aralquilo" se refiere a un grupo formado mediante el reemplazo de uno o una pluralidad de átomos de hidrógeno de un grupo alquilo inferior con un grupo arilo. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen a los grupos bencilo, fenetilo y naftilmetilo y similares .
El "grupo alcoxi inferior" se refiere a un grupo formado mediante el reemplazo del átomo de hidrógeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo inferior.» Los ejemplos específicos de los mismos incluyen a los grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, n-pentoxi, n-hexiloxi, n-heptiloxi, n-octiloxi, isopropoxi, isobutoxi, sec-butoxi, tert-butoxi e isopentoxi y similares.
El "grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente" , el "grupo alcoxi inferior que puede tener un sustituyente" , el "grupo cicloalquilo inferior que puede tener un sustituyente" y el "grupo aralquilo que puede tener un sustituyente" se refieren a un "grupo alquilo inferior", un "grupo alcoxi inferior", un "grupo cicloalquilo inferior" y un "grupo aralquilo" que puede tener uno o una pluralidad de sustituyentes que se seleccionan de entre el siguiente grupo a1, respectivamente. [grupo a1] Un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi inferior y -NRsRfc.
Rs y Rfc son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido con -NRURV (Ru y Rv son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior) , un grupo cicloalquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heterociclico o un grupo aralquilo.
El término "una pluralidad de sustituyentes" en esta invención se refiere a los sustituyentes que son 2 o más de 2 y menos de o igual al número máximo sustituible, y cada sustituyente puede ser el mismo, o diferente, y el número de los sustituyentes es preferiblemente 2. Además, un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno también están incluidos en el concepto de "sustituyente".
El "agonista del receptor de glucocorticoide" en esta invención se refiere a un agonista que muestra una acción agonista completa o una acción agonista parcial al unirse con el receptor de glucocorticoide.
El "agente terapéutico" en esta invención significa los medicamentos para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades.
Como uso médico del "agonista del receptor de glucocorticoide" en esta invención, no hay una limitación especifica en tanto que la enfermedad sea una para la cual el agonista del receptor de glucocorticoide sea efectivo como un agente terapéutico, y por lo general es posible aplicarlo a todas las enfermedades que pueden ser tratadas con esteroides.
Por ejemplo, las enfermedades endocrinas tales como disfunción adrenocortical crónica (primaria, secundaria, pituitaria, iatrogénica) , disfunción adrenocortical aguda (crisis adrenal), síndrome adrenogenital , tiroiditis subaguda, síndrome tirotóxico [crisis tiroidea (envenenamiento) ] , exoftalmo maligno debido a enfermedad tiroidea, deficiencia aislada de ACTH, hipoglicemia idiopática; colagenosis, tal como lupus eritematoso (sistémico y discoide crónico) , angitis sistémica (incluyendo síndrome de aortitis, periartritis nodosa, poliarteritis, granulomatosis de Wegener) , miositis múltiple (dermatomiositis) , escleroderma; enfermedades renales tales como nefrosis, síndrome nefrótico; enfermedades cardiacas tales como falla cardiaca congestiva; enfermedades alérgicas tales como asma bronquial, bronquitis asmática (incluyendo bronquitis asmática infantil), alergia y envenenamiento causados por medicamentos u otras sustancias químicas (incluyendo erupción por fármacos, toxicodermia) , enfermedad serosa; enfermedades sanguíneas tales como púrpura (trombocitopénico y no trombocitopénico) , anemia aplástica, leucemia (incluyendo leucemia aguda, inversión aguda de la leucemia mieloide crónica, leucemia linfática crónica, leucemia cutis) , anemia hemolitica, granulocitopenia; enfermedades del aparato digestivo tales como colitis ulcerante, enteritis regional, la mejora del estado físico de enfermedades por afección hética seria (cáncer terminal y enfermedad celiaca) ; enfermedades hepáticas tales como hepatitis fulminante,- hepatitis aguda del tipo de estasis biliar, hepatitis crónica, cirrosis; enfermedades pulmonares tales como sarcoidosis, neumonía intersticial difusa (la fibrosis pulmonar, la neumonitis por radiación) ; infección seria; enfermedades tuberculosas tales como tuberculosis pulmonar, meningitis tuberculosa, peritonitis tuberculosa, pericarditis tuberculosa; enfermedades neurales tales como encefalomielitis (incluyendo encefalitis, mielitis), neuritis periférica (incluyendo síndrome de Guillain-Barré ) , miotonía, miastenia grave, esclerosis múltiple (incluyendo neuromielitis óptica) , corea menor, parálisis del nervio facial, retinitis aracnoide de la médula espinal; tumores malignos tales como linfoma maligno ( sarcomatosis linfática, sarcomatosis reticular, enfermedad de Hodgkin, reticulosis cutánea, micosis fúngicas) y enfermedades similares (enfermedades cercanamente relacionadas) , granuloma acidofílico, metástasis por relapso de cáncer de seno; síntoma digestivo (náusea, vómito) por administración de un agente contra tumores malignos (tal como cisplatina) ; enfermedades por cirugia como resección de las glándulas adrenales, invasión quirúrgica de la hipofunción adrenocortical del paciente, edema pulmonar después de la invasión quirúrgica, trasplante de órganos/tejidos, ofidiasis/veneno de insecto (incluyendo picaduras serias) , febrilidad no identificada; enfermedades obstétricas y ginecológicas,, tales como prevención de adhesiones después de la cirugía ortopédica de los ductos ováricos; enfermedades urológicas tales como cáncer prostético, priapismo; enfermedades dermatológicas tales como eczema/dermatitis (eczema agudo, eczema subagudo, eczema crónico, dermatitis por contacto, eczema numular, dermatitis auto sensibilizada, dermatitis atópica, eczema infantil, liquen simple crónico de Vidal, otras neurodermatitis , dermatitis seborreica, queratodermia, queratodermia tiloide palmar progresiva, otras dermatitis de manos/dedos, eczema genital/anal, eczema/dermatitis del pabellón auricular y del meato auditivo externo, eczema, dermatitis y otros alrededor del vestíbulo nasal y la aleta de la nariz) , prurito (incluyendo estrófulo infantil, urticaria por liquen, urticaria persistente) , urticaria, psoriasis y para psoriasis (psoriasis vulgaris (caso severo) , psoriasis artrópica, eritroderma psoriático, psoriasis pustular, acrodermatitis, impétigo herpetiforme, síndrome de Reiter) , pustulosis palmoplantar, liquen plano, benigno, eritema (eritema exudativo multiforme, eritema nodoso) , púrpura anafilactoide (alérgico, de Schonlein, de Henoch) , enfermedad de eber-Christian, síndrome oculocutáneo (ectodermosis erosiva de orificios múltiples, síndrome de Stevens-Johnson, estomatitis dérmica, síndrome de Fuck, enfermedad de Behcet, úlcera de vulva aguda de Lipschutz) , enfermedad de Raynaud, alopecia areata, pénfigo (pénfigo vulgaris, pénfigo foliáceo, síndrome de Senear-Usher, pénfigo vegetans) , dermatitis herpetiforme de Duhring (incluyendo penfigoide, prurito estacional) , epidermólisis bulosa hereditaria, herpes zóster, eritroderma (incluyendo pitiriasis rubra hebra), lupus miliaris faciei diseminado, angitis alérgica y las enfermedades relacionadas (incluyendo pitiriasis liquenoides y varioliformes agudas), pioderma crónico ulcerante, esclerema neonatal y similares; enfermedades otorrinolaringológicas tales como timpanitis aguda/crónica, timpanitis exudante, estenosis tubal, enfermedad de Meniere y síndrome de Meniere, sordera sensoneural aguda, rinitis vasomotora, polinosis (fiebre del heno), granuloma maligno progresivo, faringitis, edema laríngeo, tratamiento de seguimiento después de una operación quirúrgica laríngea, disosmia, sialandenitis aguda/crónica (replicada) ; enfermedades por cirugía oral tales como estomatitis inveterada, glositis; enfermedades reumáticas tales como fiebre reumática (incluyendo carditis reumática) , polimialgia reumática, espondilitis anquilosante (espodilitis reumatoide) ; y las enfermedades inflamatorias que se enumeran a continuación.
La "enfermedad inflamatoria" en esta invención no se limita particularmente en tanto sea una enfermedad con una inflamación.
Por ejemplo, las enfermedades tales como el trastorno inflamatorio de las articulaciones óseas, la enfermedad inflamatoria ocular, asma, bronquitis, rinitis, dermatitis, la enfermedad inflamatoria del intestino y similares, preferiblemente se enumeran el trastorno inflamatorio de las articulaciones óseas y la enfermedad inflamatoria ocular.
El "trastorno inflamatorio de las articulaciones óseas" en esta invención no se limita particularmente en tanto sea una enfermedad con una inflamación en la parte articular, por ejemplo, se enumeran la artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil (incluye enfermedad de Still), osteoartritis , osteoporosis, artritis espondilar y similares, preferiblemente artritis reumatoide y/o osteoartritis .
La "enfermedad inflamatoria ocular" en esta invención no se limita particularmente en tanto sea una enfermedad con una inflamación en parte del ojo, por ejemplo, se enumeran aquellas como las enfermedades inflamatorias del segmento anterior del globo del ojo, queratitis, queratoconjuntivitis, conjuntivitis, blefaritis, síndrome del ojo seco, conjuntivitis alérgica, uveítis anterior, inflamación en el segmento anterior del globo del ojo después de una operación, inflamación por rechazo de trasplante.de organización del ojo y similares, preferiblemente síndrome del ojo seco (ojo seco) y conjuntivitis alérgica.
En cuanto a las enfermedades inflamatorias del segmento posterior del globo del ojo, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, edema macular diabético, maculopatía neovascular, membrana epimacular espasmódica, retinopatía proliferativa del humor vitreo, degeneración pigmentaria de la retina, obstrucción de la vena central de la retina, obstrucción de la arteria central de la retina, oclusión venosa de la rama retinal, oclusión arterial de la rama retinal, inflamación o degeneración causadas por desprendimiento o daño de la retina, retinitis, uveítis, escleritis, neuritis óptica y similares, preferiblemente se enumeran: degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, edema macular diabético, maculopatía neovascular, membrana epimacular espasmódica, retinopatía proliferativa del humor vitreo, degeneración pigmentaria de la retina, obstrucción de la vena central de la retina, obstrucción de la arteria central de la retina, oclusión venosa de la rama retinal, oclusión arterial de la rama retinal, inflamación o degeneración causadas por desprendimiento o daño de la retina, retinitis y similares, más preferiblemente degeneración macular relacionada con la edad, retinopatia diabética y edema macular diabético.
La "sal" del presente compuesto no se limita particularmente en tanto sea una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de las mismas incluyen las sales con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o similares; sales con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido fumálico, ácido maleico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido adípico, ácido glucónico, ácido glucoheptónico, ácido glucurónico, ácido tereftálico, ácido metanosulfónico, ácido láctico, ácido hipúrico, ácido 1, 2-etanodisulfónico, ácido isetiónico, ácido lactobiónico, ácido oleico, ácido pamoico, ácido poligalacturónico, ácido esteárico, ácido tánico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, sulfato de laurilo, sulfato de metilo, ácido naftalenosulfónico, ácido sulfosalicí lico o similares; sales de amonio cuaternario con bromuro de metilo, yoduro de metilo o similares; sales con un ion de halógeno tal como un ion de bromo, un ion de cloro, un ion de yodo o similares; sales con un metal alcalino tal como litio, sodio, potasio o similares; sales con un metal alcalino térreo tal como calcio, magnesio o similares; sales con un metal tal como hierro, zinc o similares; sales con amoniaco; sales con una amina orgánica tal como trietilenodiamina , 2-aminoetanol , 2,2-imino-bis(etanol), 1-deoxi-l- (metilamino) -2-D-sorbitol, 2-amino-2- (hidroximetil) -1, 3-propanodiol, procaina, N,N-bis ( fenilmetil ) -1 , 2-etanodiamina o similares.
En el caso en el cual hay isómeros geométricos y/o isómeros ópticos en el presente compuesto, estos isómeros también están incluidos en la competencia de la presente invención.
En el caso en el cual hay tautomeros de protón en el presente compuesto, estos tautomeros (forma queto, forma enol) también están incluidos en la competencia de la presente invención.
En el caso en el cual hay hidratos y/o solvatos en el presente compuesto, estos hidratos y/o solvatos también están incluidos en la competencia de la presente invención.
En el caso en el cual hay polimorfismo cristalino y/o un grupo con polimorfismo cristalino (sistema de polimorfismo cristalino) en el presente compuesto, este polimorfismo cristalino y este grupo con polimorfismo cristalino (sistema de polimorfismo cristalino) también están incluidos en la competencia de la presente invención. El término "grupo con polimorfismo cristalino (sistema de polimorfismo cristalino) " aquí significa cada forma de cristal en cada paso donde cambia la forma del cristal dependiendo de las condiciones y/o los estados (los estados también incluyen un estado de formulación del fármaco) de la fabricación, la cristalización y la conservación y similares, y todo el proceso.
(A) Los ejemplos del presente compuesto en esta invención incluyen a los compuestos en los cuales los grupos respectivos son los grupos que se definen abajo, y las sales de los mismos, en los compuestos representados por la fórmula general (1) y las sales de los mismos.
(Al) R1 representa la siguiente fórmula general (3a), (4a) o (5a); y/o (2a) -?*5>? (3a) (A2) R2 representa un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituy.ente, un grupo cicloalquilo inferior que puede tener un sustituyente o un grupo aralquilo que puede tener un sustituyente; y/o (A3) R3 representa un grupo alquilo inferior; y/o (A4) R4, R5, R6 o R7 representan un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi inferior que puede tener un sustituyente, un grupo ciano o un grupo nitro; y/o (A5) m, n, p o q representan 0,1 o 2; en el caso en el cual m, n, p o q es 2, cada R4, R5, R6 o R7 puede ser el mismo, o diferente.
Esto es, en los compuestos representados por la fórmula general (1) y las sales de los mismos, los ejemplos incluyen a los compuestos que comprenden una combinación seleccionada de entre las anteriores (Al), (A2) , (A3) , (A4) y (A5) , y las sales de los mismos.
(B) Los ejemplos preferidos del presente compuesto incluyen a los compuestos en los cuales los grupos respectivos son grupos como los que se definen abajo, y las sales de los mismos, en los compuestos representados por la fórmula general (1) y las sales de los mismos .
(Bl) R1 representa la siguiente fórmula general (2a), (3a), (4a) o (5a); y/o (B2) R2 representa un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente, un grupo cicloalquilo inferior que puede tener un sustituyente o un grupo aralquilo que puede tener un sustituyente; y/o (B3) R3 representa un grupo alquilo inferior; y/o (B4) R4 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi inferior o un grupo nitro; y/o (B5) R5 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi inferior; y/o (B6) R6 representa un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi inferior; y/o (B7) R7 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior; y/o (B8) m, n o p representan 1 o 2; en el caso en el cual m, n o p es 2, cada R4, R5 o R6 puede ser el mismo, o diferente; y/o (B9) q representa 0 o 1.
Esto es, en los compuestos representados por la fórmula general (1) y las sales de los mismos, los ejemplos incluyen a los compuestos que comprenden uno, o una combinación de dos o más, que se seleccionan de entre los anteriores (Bl) , (B2) , (B3) , (B4), (B5), (B6) , (B7), (B8) y (B9), y las sales de los mismos.
Además, los compuestos que satisfacen la combinación de estas condiciones (B) y de las anteriores condiciones (A) , y las sales de los mismos, también están incluidos en la competencia de la presente invención.
(C) Los ejemplos más preferidos del presente compuesto incluyen a los compuestos en los cuales los grupos respectivos son los grupos que se definen abajo, y las sales de los mismos, en los compuestos representados por la fórmula general (1) y las sales de los mismos.
(Cl) R1 representa la siguiente fórmula general (2b-l), (2b-2), (2b-3), (3b-l), (3b-2), (4b-l) o (5b-l); y/o (C2) R2 representa un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente, un grupo cicloalquilo inferior que puede tener un sustituyente o un grupo aralquilo que puede tener un sustituyente; y/o (C3) R3 representa un grupo metilo.
Esto es, en los compuestos representados por la fórmula general (1) y las sales de los mismos, los ejemplos incluyen a los compuestos que comprenden uno, o una combinación de dos o más, que se seleccionan de entre los anteriores (Cl) , (C2) y (C3) y las sales de los mismos.
Además, los compuestos que satisfacen la combinación de estas condiciones (C) y de las anteriores condiciones (A) y/o (B) , y las sales de los mismos, también están incluidos en la competencia de la presente invención.
(D) Los ejemplos específicos preferidos del presente compuesto incluyen los siguientes compuestos y las sales de los mismos. 8- (5-Fluoro-2-metilfenoximetil) -7- (2-metoxi-4-metilsulfoniloxifenil) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lfí-quinoxalin-2-ona, 8- (5-Fluoro-2-metilfenoximetil) -7- (2-metoxi-4-propilsulfoniloxifenil ) -1, 3, 3-trimetil-3 , 4-dihidro-ltf-quinoxalin-2-ona, 7- (2- etoxi-4-metilsulfoniloxifenil ) -8- (5-metiltiofen-2-ilcarboniloximetil) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona, 7- (4-Bencilsulfoniloxi-2-metoxifenil) -8- (5-fluoro-2-metilfenoximetil) -1,3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-ltf-quinoxalin-2-ona, 7- (4-Butilsulfoniloxi-2-metoxifenil) -8- (5-fluoro-2-metilfenoximetil) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona , 7- (4-Etilsulfoniloxi-2-metoxifenil) -8- (5-fluoro-2-metilfenoximetil) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona, 8- (5-Fluoro-2-metilfenoximetil) -7- (4-isopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lfí-quinoxalin-2-ona, 7- [4- ( 3-Clorobencilsulfoniloxi ) -2-metoxifenil] -8-( 5-fluoro-2-metilfenoximetil) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-l/í-quinoxalin-2-ona, 8- ( 5-Fluoro-2-metilfenoximetil) -7- [2-metoxi-4- (4-metilbencilsulfoniloxi) fenil] -1,3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-líf-quinoxalin-2-ona, 7- [4- (4-Clorobencilsulfoniloxi) -2-metoxifenil] -8- (5-fluoro-2-metilfenoximetil) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona, 8- (5-Fluoro-2-metilfenoximetil) -7- (4-isobutilsulfoniloxi-2-metoxifenil) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-líf-quinoxalin-2-ona, 8- (5-Fluoro-2-metilfenoximetil) -7- [2-metoxi-4- (3, 3, 3-trifluoropropilsulfoniloxi) fenil] -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-l7-quinoxalin-2-ona, 7- (4-Ciclopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil) -8- (5-fluoro-2-metilfenoximetil ) -1,3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-l/í-quinoxalin-2-ona, 7- [4- (2-Clorobencilsulfoniloxi) -2-metoxifenil] -8-( 5-fluoro-2-metilfenoximetil) -1,3, 3-trimetil-3 , 4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona, 8- ( 5-Fluoro-2-metilfenoximetil) -7- [2-metoxi-4- (2-metilbencilsulfoniloxi) fenil] -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona, 7- ( 4-Ciclopentilsulfoniloxi-2-metoxifenil ) -8- (5-fluoro-2-metilfenoximetil ) -1,3, 3-trimetil-3 , 4-dihidro-l/i-quinoxalin-2-ona, 7- (4-Ciclohexilsulfoniloxi-2-metoxifenil) -8- (5- fluoro-2-metilfenoximetil) -1, 3, 3-trimetil-3 , 4-dihidro-lfí-quinoxalin-2-ona, 8- ( 5-Fluoro-2-metilfenoximetil ) -7- [2-metoxi-4- (3-metilbencilsulfoniloxi ) fenil] -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona, 7- (4-Ciclopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil) -8- (5-metiltiofen-2-ilcarboniloximetil) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona, 7- [2-Metoxi-4- (3,3, 3-trifluoropropilsulfoniloxi) -fenil] -8- ( 5-metiltiofen-2-ilcarboniloximetil ) -1 , 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona, 7- ( 4-Isobutilsulfoniloxi-2-metoxifenil ) -8- (5-metiltiofen-2-ilcarboniloximetil) -1,3, 3-trimetil-3 , 4-dihidro-l/í-quinoxalin-2-ona, 7- (2-Metoxi-4-propilsulfoniloxifenil ) -8- (5-metiltiofen-2-ilcarboniloximetil) -1,3, 3-trimetil-3 , -dihidro-l/í-quinoxalin-2-ona, 7- (4-Isopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil) -8- (5-metiltiofen-2-ilcarboniloximetil ) -1, 3, 3-trimetil-3, -dihidro-lfí-quinoxalin-2-ona, 7- (4-Ciclopentilsulfoniloxi-2-metoxifenil) -8- (5-metiltiofen-2-ilcarboniloximetil) -1,3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona, 7- (2-Metoxi-4-metilsulfoniloxifenil) -8- (2-metoxi-5-nitrofenoximetil) -1, 3, 3-trimetil-3 , 4-dihidro-lH- quinoxalin-2-ona, 8- (2-Metoxi-5-nitrofenoximetil) -7- [2-metoxi-4- (3, 3, 3-trifluoropropilsulfoniloxi) fenil] -1,3, 3-trimetil-3 , 4-dihidro-ltf-quinoxalin-2-ona, 7- (4-Isobutilsulfoniloxi-2-metoxifenil) -8- (2-metoxi-5-nitrofenoximetil) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-l#-quinoxalin-2-ona, 7- (4-Ciclopentilsulfoniloxi-2-metoxifenil) -8- (2 metoxi-5-nitrofenoximetil) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-l.fí-quinoxalin-2-ona, 7- (4-Isopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil) -8- (2-raetoxi-5-nitrofenoximetil) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona, 7- (4-Ciclopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil) -8- (2 metoxi-5-nitrofenoximetil) -1, 3, 3-trimetil-3, -dihidro-lH-quinoxalin-2-ona, 8- (2-Metoxi-5-nitrofenoximetil) -7- (2-metoxi-4-propilsulfoniloxifenil) -1, 3, 3-trimetil-3 , 4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona, 7- ( 4-Ciclopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil) -8- (2 metil-5-nitrofenoximetil) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona, 7- [2-Metoxi-4- (3,3, 3-trifluoropropilsulfoniloxi) fenil] -8- (2-metil-5-nitrofenoximetil) -1, 3, 3-trimetil-3, -dihidro-lH-quinoxalin-2-ona, 7- (4-Isobutilsulfoniloxi-2-metoxifenil ) -8- (2- metil-5-nitrofenoximetil) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-ltf- quinoxalin-2-ona, 7- (4-Isopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil) -8- (2-metil-5-nitrofenoximetil) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-líí- quinoxalin-2-ona, 7- (2-Metoxi-4-metilsulfoniloxifenil) -8- (2-metil- 5-nitrofenoximetil) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lfi-quinoxalin-2-ona, 7- (4-Ciclopentilsulfoniloxi-2-metoxifenil ) -8- (2-metil-5-nitrofenoximetil ) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-líí-quinoxalin-2-ona, 7- (2-Metoxi-4-propilsulfoniloxifenil) -8- (2-metil 5-nitrofenoximetil) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-líí-quinoxalin-2-ona, 7- (2-Metoxi-4-propilsulfoniloxifenil) -8- (4-metilbenzoiloximetil ) -1, 3, 3-trimetil-3 , 4-dihidro-lfí-quinoxalin-2-ona, 7- [4- ( 3-Cloropropilsulfoniloxi ) -2-metoxifenil ] -8 (5-fluoro-2-metilfenoximetil) -1, 3, 3-trimetil-3, -dihidro-lfí-quinoxalin-2-ona, 7- (4-Clorometilsulfoniloxi-2-metoxifenil) -8- (5-fluoro-2-metilfenoximetil) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-l/i-quinoxalin-2-ona, 7- (4-Ciclopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil) -8- ( 5- fluoro-2-metilfenilaminoraetil) -1,3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona, 7- (4-Ciclopentilsulfoniloxi-2-metoxifenil) -8- (5-fluoro-2-metilfenilaminometil ) -1, 3, 3-trimetil-3 , 4-di idro-lH-quinoxalin-2-ona, 8- (5-Fluoro-2-metilfenilarainometil) -7- (2-metoxi-4-propilsulfoniloxifenil) -1,3, 3-trimetil-3 , 4-dihidro-lfí-quinoxalin-2-ona, 7- (2- etoxi-4-metilsulfoniloxifenil) -8- (2-metoxifenilaminometil ) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lii-quinoxalin-2-ona, 7- (4-Ciclopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil) -8- (2-metoxifenilaminometil) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-l/i-quinoxalin-2-ona, 8- (2-Metoxifenilaminometil) -7- [2-metoxi-4- (3,3,3-trifluoropropilsulfoniloxi ) fenil] -1, 3, 3-trimetil-3 , 4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona, 7- (4-Isobutilsulfoniloxi-2-metoxifenil) -8- (2-metoxifenilaminometil ) -1, 3, 3-trimetil-3 , 4-dihidro-lii-quinoxalin-2-ona, 7- ( 4-Isopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil) -8- (2-metoxifenilaminometil ) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona, 7- (4-Ciclopentilsulfoniloxi-2-metoxifenil) -8- (2-metoxifenilaminometil) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-líí- quinoxalin-2-ona, 8- (2-Metoxifenilaminometil) -7- (2-metoxi-4-propilsulfoniloxifenil) -1, 3, 3-trimetil-3 , 4-dihidro-líí-quinoxalin-2-ona, 7- [4- (3-Bencilaminopropilsulfoniloxi) -2-metoxifenil] -8- ( 5-fluoro-2-metilfenoximetil ) -1,3,3-trimetil-3, 4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona, 8- ( 5-Fluoro-2-metilfenoximetil ) -7- [2-metoxi-4- (3-propilaminopropilsulfoniloxi ) fenil] -1, 3, 3-trimetil-3 , 4-dihidro-l.fí-quinoxalin-2-ona, 8- (5-Fluoro-2-metilfenoximetil) -7- [2-metoxi-4- [3- (morfolin-4-il) propilsulfoniloxi] fenil] -1,3, 3-trimeti1-3, 4-dihidro-l.fí-quinoxalin-2-ona, 8- ( 5-Fluoro-2-metilfenoximetil ) -7- [2-metoxi-4- [3- (piperidin-l-il) propilsulfoniloxifenil] -1,3, 3-trimeti1-3, 4-dihidro-l/í-quinoxalin-2-ona, 8- (5-Fluoro-2-metilfenoximetil) -7- [2-metoxi-4- [3-[N- (2-metilaminoetil) -N-metilamino] propilsulfoniloxi ] -fenil ] -1 , 3 , 3-trimetil-3 , 4-dihidro-ltf-quinoxalin-2-ona .
El presente compuesto se puede sintetizar de acuerdo con los siguientes procesos. Los procesos de preparación individuales concretos se explican al detalle en la sección de "Ejemplos de Producción" en los Ejemplos. Estos ejemplos están diseñados para lograr que la presente invención se comprenda con mayor claridad, y no limitan la competencia de la presente invención. En las siguientes rutas sintéticas, el hal representa un átomo de halógeno, el Fmoc representa un grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo y GP representa un grupo protector de uso común.
El presente compuesto (I) se puede sintetizar de acuerdo con la ruta sintética 1. Esto es, el compuesto (I) puede darse mediante la reacción del compuesto (II) con un haluro correspondiente (III) en un solvente orgánico tal como N, N-dimetilformamida (de aquí en adelante mencionada como "DMF"), tetrahidrofurano (de aquí en adelante mencionado como "THF"), 1,4-dioxano o dicloruro de metileno en presencia de una base tal como trietilamina o carbonato de potasio de 0°C a 50°C durante de 1 hora a 24 horas.
Ruta sintética El presente compuesto (I)-(a) (el compuesto en el cual R1 representa (3a) en la fórmula general (1) ) se puede sintetizar de acuerdo con la ruta sintética 2. Esto es, el compuesto (V) puede darse mediante la reacción del compuesto (IV) con un haluro correspondiente (III) en un solvente orgánico tal como DMF, THF, 1, -dioxano o dicloruro de metileno en presencia de una base tal como trietilamina o carbonato de potasio de 0°C a 50°C durante 1 hora hasta 24 horas. El presente compuesto (I)-(a) puede darse mediante el tratamiento del compuesto obtenido (V) en un solvente orgánico tal como DMF o dicloruro de metileno en presencia de una base tal como piperidina de 0°C a 50 °C durante 5 minutos hasta 24 horas.
(IV) (V) (I)— (a) Ruta sintética 2 El compuesto (II) -(a) (el compuesto en el cual R1 representa (2a) en el anterior compuesto (II) ) se puede sintetizar de acuerdo con la ruta sintética 3. Esto es, el compuesto (VIII) puede darse mediante la reacción del compuesto (VI) con un ácido borónico correspondiente (VII) en un solvente tal como DMF, 1, 4-dioxano, etanol, tolueno o agua en presencia de una base tal como carbonato de cesio, carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio o fosfato de potasio y un catalizador tal como dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) o tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) de 50°C a 120°C durante 10 minutos hasta 48 horas. El compuesto (II) -(a) puede darse mediante la desprotección del grupo protector en el compuesto obtenido (VIII) en una condición apropiada.
Ruta sintética 3 El compuesto (VI) se puede sintetizar de acuerdo con la ruta sintética 4. Esto es, el compuesto (VI) puede darse mediante la reacción del compuesto (IX) con un fenol correspondiente (X) en un solvente orgánico tal como benceno o THF en presencia de una fosfina tal como trifenilfosfina o tributilfosfina y un reactivo de Mitsunobu tal como azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo o 1,1'- (azodicarbonil) dipiperidina a temperatura ambiente durante 1 hora hasta 2 días.
Ruta sintética 4 El compuesto (II) -(b) (el compuesto en el cual R1 representa (4a) o (5a) en el anterior compuesto (II) ) se puede sintetizar de acuerdo con la ruta sintética 5. Esto es, el compuesto (XII) puede darse mediante la reacción del compuesto (XI) con un ácido borónico correspondiente (VII) en un solvente tal como DMF, 1,4-dioxano, etanol, tolueno o agua en presencia de una base tal como carbonato de cesio, carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio o fosfato de potasio y un catalizador tal como dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) o tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) de 50°C a 120°C durante 10 minutos hasta 48 horas. El compuesto (XIII) puede darse mediante el tratamiento del compuesto obtenido (XII) en un solvente orgánico tal como éter dietilo o THF en presencia de un agente de reducción tal como hidruro de litio aluminio de 0°C a 50°C durante 1 hora hasta 24 horas. El compuesto (XV) puede darse mediante la reacción del compuesto obtenido (XIII) con cloruro de metanosulfonilo en un solvente orgánico tal como dicloruro de metileno o THF en presencia de una base tal como trietilamina o DIEA a 0°C a temperatura ambiente durante 30 minutos hasta 24 horas seguido por la reacción con un correspondiente ácido carboxilico (XIV) en un solvente orgánico tal como DMF, THF o etanol en presencia de una base tal como carbonato de potasio, hidruro de sodio de 0°C a 100°C durante 1 hora hasta 48 horas. El compuesto (XVI) puede darse mediante la reacción del compuesto obtenido (XV) con yoduro de metilo en un solvente orgánico tal como DMF, THF, 1,4-dioxano o dicloruro de metileno en presencia de una base tal como carbonato de cesio o carbonato de potasio de 0°C a 50°C durante 1 hora hasta 24 horas. El compuesto (II) -(b) puede darse mediante la desprotección del grupo protector en el compuesto obtenido (XVI) en una condición apropiada.
Ruta sintética 5 El compuesto (IV) se puede sintetizar de acuerdo con la ruta sintética 6. Esto es, el compuesto (XVIII) puede darse mediante la reacción del compuesto (IX) con cloruro de metanosulfonilo en un solvente orgánico tal como dicloruro de metileno o THF en presencia de una base tal como trietilamina o DIEA de 0°C a temperatura ambiente durante 30 minutos hasta 24 horas seguido por la reacción con una amina correspondiente (XVII) en un solvente orgánico tal como DMF, THF o etanol en presencia de una base tal como carbonato de potasio o hidruro de sodio de 0°C a 100°C durante 1 hora hasta 48 horas. El compuesto (XIX) puede darse mediante la reacción del compuesto obtenido (XVIII) con un ácido borónico correspondiente (VII) en un solvente tal como DMF, 1,4-dioxano, etanol, tolueno o agua en presencia de una base tal como carbonato de cesio, carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio o ¦ fosfato de potasio y un catalizador tal como dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) o tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) de 50°C a 120°C durante 1 hora hasta 48 horas. El compuesto (XX) puede darse mediante la reacción del compuesto obtenido (XIX) con cloruro de 9-fluorenilmetoxicarbonilo en un solvente tal como 1,4-dioxano o agua en presencia de una base tal como carbonato ácido de sodio de 0°C a 50 °C durante 1 hora hasta 24 horas. El compuesto (IV) puede darse mediante la desprotección del grupo protector en el compuesto obtenido (XX) en una condición apropiada.
(XIX) «« (IV) Ruta sintética 6 Los anteriores compuestos (IX) y (XI) se pueden sintetizar de acuerdo con la ruta sintética 7. Esto es, el compuesto (XXII) puede darse mediante el tratamiento del compuesto (XXI) en un solvente orgánico tal como metanol, etanol o DMF en presencia de un agente de reducción tal como cloruro de estaño (II) o hierro de 50°C a 120°C durante 1 hora hasta 12 horas. El compuesto (XXIII) puede darse mediante el tratamiento del compuesto obtenido (XXII) con un agente de acetilación tal como cloruro de acetilo o anhidruro acético en un solvente orgánico tal como dicloruro de metileno o THF en presencia de una base tal como trietilamina o DIEA de 0°C a 50°C durante 1 hora hasta 12 horas. El compuesto (XXIV) puede darse mediante la reacción del compuesto obtenido (XXIII) con ácido nítrico en un solvente tal como agua en presencia de un ácido tal como ácido sulfúrico de -20°C a temperatura ambiente durante 30 minutos hasta 12 horas. El compuesto (XXV) puede darse mediante el tratamiento del compuesto obtenido (XXIV) en un solvente orgánico tal como metanol en presencia de un ácido tal como el complejo trifluoruro de boro dietiléter de 50°C hasta la temperatura bajo reflujo durante 1 hora hasta 12 horas. El compuesto (XXVII) puede darse mediante la reacción del compuesto obtenido (XXV) con un haluro correspondiente (XXVI) en presencia de una base tal como carbonato de cesio o carbonato de potasio de 50°C a 120°C durante 1 hora hasta 120 horas. El compuesto (XI) puede darse mediante el tratamiento del compuesto obtenido (XXVII) en un solvente orgánico tal como metanol, etanol o DMF en presencia de un agente de reducción tal como cloruro de estaño (II) o hierro de 50°C a 120°C durante 1 hora hasta 12 horas. El compuesto (XXVIII) puede darse mediante el tratamiento del compuesto obtenido (XI) en un solvente orgánico tal como éter dietilo o THF y en presencia de un agente de reducción tal como hidruro de litio aluminio de 0°C a 50°C durante 1 hora hasta 24 horas. El compuesto (IX) puede darse mediante la reacción del compuesto obtenido (XXVIII) con yoduro de metilo en un solvente orgánico tal como DMF, THF, 1,4-dioxano o dicloruro de metileno en presencia de una base tal como carbonato de cesio, carbonato de potasio de 0°C a 50°C durante 1 hora hasta 24 horas.
(XXI) (XXII) (XXIII) (XXIV) (XXVIII) (IX) Ruta sintética 7 El presente compuesto (I)-(a) también se puede sintetizar de acuerdo con la ruta sintética 8. Esto es, el compuesto (XXI) puede darse mediante la desprotección del grupo protector en el compuesto obtenido (XIX) en una condición apropiada. El presente compuesto (I)-(a) puede darse mediante la reacción del compuesto obtenido (XXI) con un haluro correspondiente (III) en un solvente orgánico tal como DMF, THF, 1,4-dioxano o dicloruro de metileno en presencia de una base tal como trietilamina, carbonato de potasio de 0°C a 50°C durante 1 hora hasta 24 horas.
Ruta sintética 8 Con objeto de descubrir la utilidad del presente compuesto como un agonista del receptor de glucocorticoide (de aquí en adelante mencionado como "RG"), el ensayo del receptor competidor se realizó mediante un método de polarización de fluorescencia con el uso de un equipo de ensayo de competidor de RG (fabricado por Invitrogen, No. de catálogo P2816) y se investigó la actividad de unión con el RG del presente compuesto. Como resultado, el presente compuesto mostró una actividad de unión de RG del 80% o mayor con el RG.
Enseguida, se investigó el efecto de inhibición sobre la producción de IL-6 en la linea celular epitelial de la córnea humana estimulada por lipopolisacárido (de aquí en adelante mencionada como "LPS"). Como resultado, el presente compuesto mostró un excelente efecto de inhibición sobre la producción de IL-6, Esto es, un efecto agonista del RG.
Se encontró que el presente compuesto es útil como un agonista del RG, y como un agente terapéutico para las enfermedades para las cuales son efectivas los agonistas del RG, tales como los esteroides, en especial las enfermedades inflamatorias (trastornos de las articulaciones óseas, enfermedades oculares inflamatorias y similares) .
También, con objeto de evaluar la posibilidad del presente compuesto como un agente terapéutico para las enfermedades oculares inflamatorias anteriores, se examinó el efecto de inhibición del presente compuesto sobre los escurrimientos de tinte en el modelo de conjuntivitis alérgica en ratones. Como resultado, el presente compuesto mostró el efecto de inhibición sobre la hiper permeabilidad vascular .
Por lo tanto, se encontró que el presente compuesto es útil como un agente terapéutico para las enfermedades oculares inflamatorias anteriores, en especial las enfermedades oculares alérgicas tales como la conjuntivitis alérgica.
Aún más, con objeto de evaluar la posibilidad del presente compuesto como un agente terapéutico para las enfermedades oculares inflamatorias posteriores, se examinó el efecto de inhibición de la neovascularización coroidal del presente compuesto en el modelo de neovascularización coroidal en ratas. Como resultado, el presente compuesto mostró el efecto de inhibición de la neovascularización coroidal.
Por lo tanto, se encontró que el presente compuesto es útil como un agente terapéutico para la enfermedad inflamatoria ocular posterior, en especial en las enfermedades retínales tales como degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, edema macular diabético y similares.
Aún más, con objeto de evaluar la posibilidad del presente compuesto como un agente terapéutico para el trastorno inflamatorio de las articulaciones óseas, se examinó el efecto de inhibición del presente compuesto sobre el edema de pata en el modelo de edema de pata por carogeno en ratas. Como resultado, el presente compuesto mostró un excelente efecto de inhibición en el edema de pata .
Por lo tanto, se encontró que el presente compuesto es útil como un agente terapéutico para el trastorno inflamatorio de las articulaciones óseas, en especial artritis reumatoide y osteoartritis .
En la sección de "Prueba Farmacológica" en los Ejemplos, más adelante, se describirá una explicación detallada de este material.
El presente compuesto puede administrarse ya sea por vía oral o por vía parenteral. Los ejemplos de la forma de dosificación incluyen tabletas, cápsulas, gránulos, polvos, inyección, gotas para ojos, supositorios, una .preparación para absorción percutánea, pomadas, aerosoles (incluyendo un inhalante) y similares, y estos pueden prepararse utilizando una técnica de uso común.
Por ejemplo, una preparación oral tal como una tableta, una cápsula, un gránulo o un polvo, pueden prepararse opcionalmente mediante la selección y la combinación de una cantidad necesaria de un excipiente tal Como lactosa, manitol, almidón, celulosa cristalina, anhídrido de silicio ligero, carbonato de calcio o fosfato ácido de calcio; un lubricante tal como ácido esteárico, estearato de magnesio o talco; un aglutinante tal como almidón, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa o polivinilpirrolidona; un desintegrador tal como carboximetil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa sustituida baja o citrato de calcio; un agente de recubrimiento tal como hidroxipropilmetil celulosa, macrogol o una resina de silicona; un estabilizante tal como p-hidroxibenzoato de etilo o alcohol de bencilo; un corrector tal como un edulcorante, un agente de amargor o un sabor, o similares.
Una preparación parenteral, tal como una inyección o una gota para ojos, pueden prepararse opcionalmente mediante la selección y la combinación de una cantidad necesaria de un agente de tonicidad tal como cloruro de sodio, glicerina concentrada, propileno glicol, polietileno glicol, cloruro de. potasio, sorbitol o manitol; un regulador tal como fosfato de sodio, fosfato ácido de sodio, acetato de sodio, ácido cítrico, ácido acético glacial o trometamol; un tensoactivo tal como polisorbato 80, polioxi 40 estearato o aceite de ricino 60, hidrogenado de polioxietileno; un estabilizante tal como citrato de sodio o edetato de sodio; un conservador tal como cloruro de benzalconio, parabeno, cloruro de benzotonio, éster de p-hidroxibenzoato, benzoato de sodio, clorobutanol o ácido sórbico; un agente de ajuste del pH tal como ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido acético glacial, hidróxido de sodio, carbonato de sodio o carbonato ácido de sodio; un agente disparador tal como alcohol de bencilo, o similares.
La dosis del presente compuesto puede seleccionarse de manera apropiada dependiendo de la clase de enfermedad, los síntomas, la edad, la forma de dosificación, o similares. Por ejemplo, en el caso de una preparación oral, puede administrarse en una cantidad de por lo general 0.01 a 1000 mg, preferiblemente de 1 a 100 mg por día en una dosis única o en varias dosis divididas. Además, en el caso de una gota para ojos, una preparación que contenga el presente compuesto a una concentración de por lo general 0.0001% a 10% (p/v) , preferiblemente 0.01% a 5% (p/v), puede administrarse en una dosis única o en varias dosis divididas.
A continuación, se describirán los Ejemplos de Producción del presente compuesto, los Ejemplos de Preparación y los resultados de la Prueba Farmacológica. Sin embargo, estos ejemplos se describen con el propósito de una mejor comprensión de la presente invención, y no se pretende que limiten la competencia de la presente invención .
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN EJEMPLO DE REFERENCIA 1 7-Bromo-8-hidroximetil-l , 3 , 3-trimetil-3 , 4-dihidro-lff- quinoxalin-2-ona (Compuesto de referencia No. 1) 5-amino-2-bromobenzoato de metilo (Compuesto de referencia No. !-(!)) 2-bromo-5-nitrobenzoato de metilo (25.3 g, 97.3 mmol) se disolvió en metanol anhidro (500 mi), se le agregó cloruro de estaño (II) (93.3 g, 487 mmol), y luego la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se le agregaron etil acetato (500 mi) y agua (100 mi), la mezcla se neutralizó con solución acuosa 4N de hidróxido de sodio, y luego se filtró sobre celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida, se le agregó etil acetato (200 mi) , y después la mezcla se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (200 mi, dos veces) , agua (200 mi), y salmuera saturada (200 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto de referencia del titulo (21.0 g) como un aceite amarillo pálido. (Producción de 94%) ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 3.80 (s, 3H) , 5.55 (s, 2H) , XX 6.63 (dd, J = 8 8, 2.8 Hz, 1H) , 2 6.94 (d, J = 2. 8 Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H) 5-acetilamino-2-bromobenzoato de metilo (Compuesto de referencia No. l-(2)) 5-amino-2-bromobenzoato de metilo (Compuesto de referencia No. 1-(1), 21.0 g, 91.2 mmol) y trietilamina (19.0 mi, 137 mmol) se disolvieron en diclorometano anhidro (450 mi), se agregó por goteo cloruro de acetilo (13.0 mi, 182 mmol) en este orden a lo largo de 30 minutos bajo enfriamiento en hielo, y después la mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con agua (200 mi, dos veces) , solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (200 mi, dos veces) , y salmuera saturada (200 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo obtenido se filtró con hexano - etil acetato (20:1) para dar el compuesto de referencia del título (24.2 g) como un sólido amarillo pálido. (Producción de 98%) 3-acetilamino-6-bromo-2-nitrobenzoato de metilo (Compuesto de referencia No. l-(3)) A ácido sulfúrico concentrado (150 mi) , se agregó en porciones 5-acetilamino-2-bromobenzoato de metilo (Compuesto de referencia No. l-(2), 18.5 g, 68.1 mmol) a 0°C, y se agregó a esto por goteo ácido nítrico concentrado (150 mi) a lo largo de 1 hora. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, se vertió en agua helada (1 1), y después la totalidad se extrajo con etil acetato (500 mi, dos veces) . La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (1 1, dos veces), solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (1 1), y salmuera saturada (1 1), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-etil acetato) para dar , el compuesto de referencia del título (13.4 g) como un sólido amarillo. (Producción de 62%) 3-amino-6-bromo-2-nitrobenzoato de metilo (Compuesto de referencia No. l-(4)) 3-acetilamino-6-bromo-2-nitrobenzoato de metilo (Compuesto de referencia No. l-(3), 13.4 g, 42.2 mmol) se disolvió en metanol (240 mi) , se le agregó complejo dietil eterato trifluoruro de boro (24.0 mi, 190 mmol), y después la mezcla se sometió a reflujo durante 2.5 horas. Después de que la mezcla de reacción se neutralizó con carbonato ácido de sodio (48 g) , la mezcla se concentró bajo presión reducida. Luego se le agregaron etil acetato (500 mi) y agua (700 mi) y la mezcla se dividió, la capa de etil acetato se lavó sucesivamente con agua (700 mi) y salmuera saturada (700 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto de referencia del titulo (11.6 g) como un sólido anaranjado. (Producción de 100%) 6-bromo-3- [ (2-etoxicarbonil)propan-2-il] amino-2-nitrobenzoato de metilo (Compuesto de referencia No. 1- (5) ) Una mezcla de 3-amino-6-bromo-2-nitrobenzoato de metilo (Compuesto de referencia No. l-(4), 11.6 g, 42.0 mmol) , 2-bromoisobutirato de etilo (60.4 mi, 412 mmol) , yoduro de potasio (7.76 g, 46.2 mmol) y carbonato de cesio (56.1 g, 172 mmol) se agitó a 85°C durante 4 días. Después de enfriarse, se le agregaron etil acetato (500 mi) y agua (500 mi) , la mezcla se dividió, y después la capa de agua se extrajo con etil acetato (300 mi) . La capa orgánica se combinó, se lavó sucesivamente con agua (1 1, dos veces) y salmuera saturada (1 1), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-etil acetato) para dar el compuesto de referencia del título (5.08 g) como un aceite anaranjado. (Producción de 31%) 7-Bromo-8-metoxicarbonyl-3 , 3-dimetil-3 , 4-dihidro-lff- quinoxalin-2-ona (Compuesto de referencia No. l-(6)) 6-bromo-3- [ (2-etoxicarbonil) propan-2-il] amino-2-nitrobenzoato de metilo (Compuesto de referencia No. l-(5), 105 mg, 0.26 mmol) se disolvió en etanol anhidro (4.5 mi), se le agregó cloruro de estaño (II) (247 mg, 1.30 mmol), y luego la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 5 horas. Después de enfriarse, se agregó etil acetato (25 mi) a la mezcla de reacción, la mezcla se neutralizó con solución acuosa de carbonato ácido de sodio, y luego se filtró sobre celite. Después de que el filtrado se dividió, la capa de agua se extrajo con etil acetato (10 mi, dos veces) , la capa orgánica combinada se lavó sucesivamente con agua (50 mi, dos veces) y salmuera saturada (50 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-etil acetato) para dar el compuesto de referencia del título (56.3 mg) como un sólido amarillo pálido. .(Producción de 70%) 7-Bromo-8-hidroximetil-3, 3-dimetil-3 , 4-dihidro-lH- quinoxalin-2-ona (Compuesto de referencia No. l-(7)) Hidruro de litio aluminio (38.5 mg, 1.01 mmol) se suspendió en tetrahidrofurano anhidro (0.5 mi) bajo atmósfera de nitrógeno. Una solución en tetrahidrofurano anhidro (1.5 mi) de 7-bromo-8-metoxicarbonil-3, 3-dimetil-3, 4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona (Compuesto de referencia No. l-(6), 101 mg, 0.323 mmol) se agregó por goteo a 0°C, y la mezcla se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Etil acetato (10 mi), agua (10 mi), y solución acuosa 1N de HC1 (2 mi) se agregaron a la mezcla de reacción sucesivamente y la mezcla se dividió. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada (10 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-etil acetato) para dar el compuesto de referencia del título (67.4 mg) como un producto amorfo anaranjado. (Producción de 74%) 7-Bromo-8-hidroximetil-l , 3 , 3-trimetil-3 , 4-dihxdro-lff- quinoxalin-2-ona (Compuesto de referencia No. 1) Una mezcla de 7-bromo-8-hidroximetil-3, 3-dimetil- 3, -dihidro-lH-quinoxalin-2-ona (Compuesto de referencia No. l-(7), 62.7 mg, 0.220 mmol) , yoduro de metilo (68.6 µ?, 1.10 mmol), y carbonato de cesio (180 mg, 0.552 mmol) se suspendió en N, -dimetilformamida anhidra (1 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Se agregaron a la mezcla de reacción etil acetato (10 mi) y agua (10 mi) y se dividió. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada (10 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-etil acetato) para dar el compuesto de referencia del título (45.5 mg) como un producto amorfo anaranjado. (Producción de 69%) 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d 1. 31 (s, 6H), 3.56 (s, 3H) , 3.77 (br s, 1H) , 4.73 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H) EJEMPLO DE REFERENCIA 2 7-Bromo-8-cloróme il-1 , 3 , 3-trimetil-3 , 4-dihidro-lfí- quinoxalin-2-ona (Compuesto de referencia No. 2) 7-Bromo-8-hidroximetil-l, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lfí-quinoxalin-2-ona (Compuesto de referencia No. 1, 37.5 mg, 0.125 mmol) se disolvió en diclorometano anhidro (1 mi), y se le agregaron sucesivamente trietilamina (20.9 µ?, 0.150 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (10.7 µ?, 0.138 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Etil acetato (10 mi) y agua (10 mi) se agregaron a la mezcla de reacción y se dividió. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada (10 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-etil acetato) para dar el compuesto de referencia del título (28.7 mg) como un producto amorfo anaranjado. (Producción de 72%) EJEMPLO DE REFERENCIA 3 7-Bromo-8- (5-fluoro-2-metilfenoximetil) -1,3, 3-trimetil-3 , 4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona (Compuesto de referencia No. 3- 11 Una mezcla de 7-bromo-8-hidroximetil-l , 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-ltf-quinoxalin-2-ona (Compuesto de referencia No. 1, 805 mg, 2.69 mmol), 5-fluoro-2-metilfenol (382 µ?, 3.50 mmol), y tri-n-butilfosfina (874 µ?, 3.50 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (25 mi) , se le agregó 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (883 mg, 3.50 mmol) , y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se le agregaron 5-Fluoro-2-metilfenol (382 µ?, 3.50 mmol), tri-n-butilfosfina (874 µ?, 3.50 mmol), y 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (890 mg, 3.53 mmol) y se siguió agitando durante 20 minutos. Después de agregar hexano (15 mi) a la mezcla de reacción y de que los sólidos precipitados fueron filtrados, el filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-etil acetato) para dar el compuesto de referencia del título (900 mg) como un sólido incoloro. (Producción de 82%) Utilizando cualesquiera compuestos de entre los compuestos de reférencia No. 1 y 12-2, y compuestos comercialmente disponibles, los siguientes compuestos de referencia No. 3-2 a 3-4 fueron obtenidos mediante un método similar al del compuesto de referencia No. 3-1. 7-Bromo-8- (2-metoxi-5- iH-NMR (500 MHz, CDC13) nitrofenoximetil ) -1, 3, 3- d 1.25 (s, 6H) , 3.46 (s, EJEMPLO DE REFERENCIA 4 7-Bromo-8- (2-metoxifenilaminometil) -1,3, S-trimetil-S , 4- dihidro-lH-quinoxalin-2-ona (Compuesto de referencia No. 4-1) Una mezcla de 7-bromo-8-clorometil-l, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lfí-quinoxalin-2-ona (Compuesto de referencia No. 2, 1.82 g, 5.73 mmol) , 2-metoxianilina (728 µ?, 6.46 mmol), y carbonato de potasio (1.19 g, 8.61 mmol) se suspendió en N, -dimetilformamida anhidra (30 mi) y la mezcla se agitó a 80 °C durante una noche. Después de enfriarse, se agregaron etil acetato (100 mi) y dietiléter (100 mi) . La capa orgánica se lavó con agua (200 mi, 100 mi) y salmuera saturada (100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-etil acetato) para dar el compuesto de referencia del título (1.45 g) como un producto amorfo amarillo pálido. (Producción de 63%) Usando cualesquiera compuestos de entre el compuesto de referencia No. 2 y compuestos comercialmente disponibles, el siguiente compuesto de referencia No. 4-2 se obtuvo mediante un método similar al del compuesto de referencia No. 4-1.
EJEMPLO DE REFERENCIA 5 5-Hidroxi-2-yodoanisola (Compuesto de referencia No. 5) Una mezcla de 3-metoxifenol (600 mg, 4.83 mmol) y N-yodosuccinimida (1.09 g, 4.84 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida anhidra (25 mi) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se agregaron etil acetato (100 mi) y dietiléter (100 mi). La capa orgánica se lavó con solución acuosa de tiosulfato de sodio al 1% (200 mi), agua (100 mi), y salmuera saturada (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-etil acetato) para dar el compuesto de referencia del título (167 mg) como un aceite incoloro. (Producción de 1H-NMR (400 MHz, CDC13) H0X d 3.85 (s, 3H), 4.82 (s, 1H) , 6.25 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, /O 1H), 6.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H) EJEMPLO DE REFERENCIA 6 2-Yodo-5-metoximetoxianisola (Compuesto de referencia No. 6) Una mezcla de 5-hidroxi-2-yodoanisola (Compuesto de referencia No. 5, 4.30 g, 17.2 mmol) , clorodimetiléter (2.46 mi, 32.4 mmol), y carbonato de potasio (5.94 g, 43.0 mmol) se suspendió en N, N-dimetilformamida anhidra (80 mi) y se agitó a 50°C durante 1.5 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se diluyó con etil acetato (100 mi) y dietiléter (200 mi) . Se lavó con agua (300 mi) , luego la capa acuosa se extrajo con dietiléter (100 mi). Después de combinar las capas orgánicas, se lavó sucesivamente con agua (200 mi, dos veces) y salmuera saturada (100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-etil acetato) para dar el compuesto de referencia del título (958 mg) como un aceite incoloro. (Producción de 19%) 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d 3.48 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 6.48 (dd, J = 8.5, /O 2.6 Hz, 1H) , 6.57 (d, J = = 2.6 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H) EJEMPLO DE REFERENCIA 7 Ácido 2-Metoxi-4-metoximetoxifenilborónico (Compuesto de referencia No. 7) Una mezcla de 2-yodo-5-metoximetoxianisol (Compuesto de referencia No. 6, 100 mg, 0.340 ramol) , bis (neopentilglicolato) diboro (115 mg, 0.509 mmol) , acetato de potasio (66.7 mg, 0.680 mmol), y [1, 1' -complejo dicloruro de bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) diclorometano (1 : 1) (27.8 mg, 0.034 mmol) se suspendió en dimetilsulfóxido (1.5 mi), y la mezcla se agitó a 80°C durante 2.5 horas. Después de enfriarse, se agregaron a la mezcla de reacción etil acetato (100 mi) y agua (100 mi) y se dividió. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-etil acetato) para dar el compuesto de referencia del título (57.6 mg) como un sólido incoloro. (Producción de 80%) EJEMPLO DE REFERENCIA 8 8- (5-Fluoro-2-metilfenoximetil) -7- (2-metoxi-4- metoximetoxifenil) -1,3, 3-trimetil-3 , 4-dihidro-lH- quinoxalin-2-ona (Compuesto de referencia No. 8-1) Bajo atmósfera de argón, una mezcla de 7-bromo-8- (5-fluoro-2-metilfenoximetil) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro- lH-quinoxalin-2-ona (Compuesto de referencia No. 3-1, 2.32 g, 5.70 mmol ) , ácido 2-Metoxi-4-metoximetoxifenilborónico (Compuesto de referencia No. 7, 2.43 g, 11.5 mmol), carbonato de cesio (9.46 g, 29.0 mmol), y dicloruro de bis ( trifenilfosfina) paladio (II) (415 mg, 0.591 mmol) se suspendió en N, N-dimetilformamida anhidra (25 mi) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 5 horas. Después de enfriarse, se agregaron etil acetato (150 mi) y agua (150 mi) y se dividió. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada (150 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-etil acetato) para dar el compuesto de referencia del título (2.73 g) como un sólido incoloro. (Producción de 97%) Hz, 1H), 6.38 (td, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6 69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H) , 6.87--6.91 (m, 1H) , 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 8. 3 Hz, 1H) Utilizando cualesquiera compuestos de entre los compuestos de referencia No. l-(6), 3-2 a 3-3, 4-1, 4-2 y compuestos comercialmente disponibles, los siguientes compuestos de referencia No. 8-2 a 8-6 fueron obtenidos mediante un método similar al del compuesto de referencia No. 8-1.
EJEMPLO DE REFERENCIA 9 8-Hidroximetil-7- (2-metoxi-4-metoximetoxifenil) -3 , 3- dimetil-3 , 4-dihxdro-lH-quinoxalin-2-ona (Compuesto de referencia No. 9) Hidruro de litio aluminio (753 mg, 19.8 mmol) se suspendió en tetrahidrofurano anhidro (60 mi) bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó por goteo una solución en tetrahidrofurano anhidro (20 mi) de 8-metoxicarbonil-7- (2- metoxi-4-metoximetoxifenil) -3, 3-dimetil-3, 4-dihidro-lH- quinoxalin-2-ona (Compuesto de referencia No. 8-6, 4.87 g, 12.2 mmol) a -10°C, y se agitó durante 40 minutos a la misma temperatura. Después de que se agregaron sucesivamente a la mezcla de reacción etil acetato (10 mi), agua (10 mi), y solución acuosa 2N de HCl (15 mi), se le agregó etil acetato (300 mi) . Se agregó agua (300 mi) y se dividió la totalidad. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada (400 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-etil acetato) para dar el compuesto de referencia del título (1.86 g) como un sólido amarillo. (Producción de 41%) EJEMPLO DE REFERENCIA 10 8-Clorometil-7- (2-metoxi-4-metoximetoxifenil) -3 , 3-dimetil- 3 , -dihidro-lH-quinoxalin-2-ona (Compuesto de referencia No. 10) 8-Hidroximetil-7- (2-metoxi-4-metoximetoxifenil) -3, 3-dimetil-3, 4-dihidro-lfí-quinoxalin-2-ona (Compuesto de referencia No. 9, 495 mg, 1.33 mmol) se disolvió en diclorometano anhidro (10 mi), y se le agregaron sucesivaraente trietilamina (250 µ?, 1.80 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (113 µ?, 1.46 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-etil acetato) para dar el compuesto de referencia del título (239 mg) como un producto amorfo amarillo. (Producción de 46%) EJEMPLO DE REFERENCIA 11 7- (2-Metoxi-4-metoximetoxifenil) -8- (5-metiltiofen-2- ilcarboniloximetil) -3 , 3-dimetil-3 , 4-dihidro-lH-quinoxalin- 2-ona (Compuesto de referencia No. 11) Una mezcla de 8-clorometil-7- (2-metoxi-4-metoximetoxifenil) -3, 3-dimetil-3, 4-dihidro-ltf-quinoxalin-2-ona (Compuesto de referencia No. 10, 238 mg, 0.609 mmol), ácido 5-metil-2-tiofenocarboxilico (133 mg, 0.936 mmol) , y carbonato de potasio (261 mg, 1.89 mmol) se suspendió en N, N-dimetilformamida anhidra (5 mi) y se agitó a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato (100 mi) . Se lavó sucesivamente con agua (100 mi) y salmuera saturada (100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-etil acetato) para dar el compuesto de referencia del título (264 mg) como un producto amorfo amarillo. (Producción de 87%) EJEHPLO DE REFERENCIA 12 7- (2-Metoxi-4-metoximetoxifenil) -8- (5-me iltiofen-2 ilcarboniloximetil) -1,3, 3-trimetil-3 , 4-dihidro-lH- quinoxalin-2-ona (Compuesto de referencia No. 12-1) Una mezcla de 7- (2-metoxi-4-metoximetoxifenil) -8- (5-metiltiofen-2-ilcarboniloximetil) -3, 3-dimetil-3, 4- dihidro-lH-quinoxalin-2-ona (Compuesto de referencia No. 11, 1.58 g, 3.18 mmol) , yoduro de metilo (400 µ?, 6.43 mmol) , y carbonato de cesio (2.24 g, 6.87 mmol) se suspendió en N, N-dimetilformamida anhidra (30 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato (150 mi), se lavó sucesivamente con agua (150 mi) y salmuera saturada (150 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-etil acetato) para dar el compuesto de referencia del título (1.38 g) como un producto amorfo amarillo pálido. (Producción de 85%) 1H), 5.18 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 5.21 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 5.29 (d, J = 13.4 Hz, 1H) , 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.66 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H) , 6.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 3.6 Hz, 1H) Usando cualesquiera compuestos de entre el compuesto de referencia No. 9 y compuestos comercialmente disponibles, el siguiente compuesto de referencia No. 12-2 se obtuvo mediante un método similar al del compuesto de referencia No. 12-1. 1H), 6.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.74 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H) EJEMPLO DE REFERENCIA 13 8- [N- (9-Fluorenilmetoxicarbonil) -N- (2- metoxifenil) aminometil] -7- (2-metoxi-4-metoximetoxifenil) - 1,3, 3-trimetil-3 , 4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona (Compuesto de referencia No. 13) 7- (2- etoxi-4-metoximetoxifenil) -8- (2-metoxifenilaminometil) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lfl"-quinoxalin-2-ona (Compuesto de referencia No. 8-4, 104 mg, 0.212 mmol) y carbonato ácido de sodio (22.0 mg, 0.262 mmol) se disolvieron en un solvente mezclado de 1,4-dioxano (1.5 mi) y agua (1 mi), y se agregó cloruro de 9-fluorenilmetoxicarbonilo (60.3 mg, 0.233 mmol). Después de que la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla se diluyó con etil acetato (50 mi) . La mezcla se lavó con agua (50 mi) y salmuera saturada (50 mi) sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-etil acetato) para dar el compuesto de referencia del titulo (149 mg) como un producto amorfo incoloro. (Producción de 99%) EJEMPLO DE REFERENCIA 14 8- (5-Fluoro-2-metilfenoximetil) -7- (4-hidroxi-2- metoxifenil) -1,3, 3-trime il-3 , 4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona (Compuesto de referencia No. 14-1) 8- ( 5-Fluoro-2-metilfenoximetil ) -7- (2-metoxi-4- metoximetoxifenil) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-líí- quinoxalin-2-ona (Compuesto de referencia No. 8-1, 2.73 g, 5.52 mmol) se disolvió en una solución mezclada de 1,4- dioxano (25 mi) y metanol (5 mi), y se le agregó solución 4N de HC1/1, 4-dioxano (7.0 mi, 28 mmol). Después de que la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se diluyó con etil acetato (130 mi). La mezcla se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio (130 mi) y salmuera saturada (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto de referencia del titulo (2.41 g) como un sólido amarillo pálido. (Producción de 97%) Utilizando cualesquiera compuestos de entre los compuestos de referencia No. 3-4, 8-2, 8-3, 8-5, 12-1 y 13, los siguientes compuestos de referencia No. 14-2 a 14-7 fueron obtenidos mediante un método similar al del compuesto de referencia No. 14-1. 7- (4-Hidroxi-2-metoxifenil) - iH-NMR (400 MHz, CDC13) 8- (2-metoxi-5-nitrofenoxi- d 0.67 (s, 3H) , 1.34 (s( 1H) , 6.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.81-6.85 (m, 1H) , 6.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H) EJEMPLOS EJEMPLO 1 8- (S-Fluoro^-metilfenoximetil) -7- (2-metoxi-4- metilsulfoniloxifenil) -1,3, 3-trimetil-3 , 4-dihidro-lH- quinoxalin-2-ona (Compuesto No. 1-1) 8- (5-Fluoro-2-metilfenoximetil) -7- ( 4-hidroxi-2-metoxifenil) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lfi-quinoxalin-2-ona (Compuesto de referencia No. 14-1, 61.1 mg, 0.136 mmol) se disolvió en diclorometano anhidro (1 mi), y se le agregaron sucesivamente trietilamina (44 µ?, 0.319 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (13 µ?, 0.168 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y 15 minutos. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-etil acetato) para dar el compuesto del título (68.3 mg) como un producto amorfo incoloro. (Producción de 98%) Utilizando cualesquiera compuestos de entre los compuestos de referencia No. 14-1 a 14-5, 14-7 y compuestos comercialmente disponibles, los siguientes compuestos Nos. 1-2 a 1-44 fueron obtenidos mediante un método similar al del compuesto No. 1-1. 8- (5-Fluoro-2- 1H-N R (400 MHz, CDC13) metilfenoximetil ) -7- (2- d 0.97 (s, 3H), 1.15 (t, J metoxi-4- = 7.5 Hz, 3H) , 1.27 (s, propilsulfoniloxifenil ) - 3H), 2.01 (s, 3H) , 2.02- 1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro- 2.09 (m, 2H), 3.25-3.29 (m, líí-quinoxalin-2-ona 2H), 3.46 (s, 3H), 3.75 (s, 7.9 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H) , 6.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 3.7 Hz, 1H) 7- (2-Metoxi-4- 1H-NMR (400 MHz, CDC13) propilsulfoniloxifenil ) -8- d 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , ( 5-metiltiofen-2- 1.22 (s, 3H) , 1.41 (s, 3H) , ilcarboniloximetil) -1, 3, 3- 1.99-2.08 (m, 2H) , 2.48 (s, trimetil-3, 4 -dihidro-ltf- 3H) , 3.23-3.27 (m, 2H) , quinoxalin-2-ona 3.46 (s, 3H) , 3.76 (s, 3H) , (Compuesto No. 1-22) 3.81 (s, 1H) , 5.08 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 5.25 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 6.70 (d, J = 3.8 Hz, 1?) , 6.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = H 1.7 Hz, 1H) , 6.87 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 3.8 Hz, 1H) 7- (4-Isopropilsulfoniloxi-2- 1H-N R (500 MHz , CDC13) metoxifenil) -8- (5- d 1.21 (s, 3H), 1.41 (s, metiltiofen-2- 3H) , 1.56 (d, J = 7.3 Hz, ilcarboniloximetil ) -1, 3, 3- 3H) , 1.57 (d, J = 7.3 Hz, trimetil-3, 4 -dihidro-l#- 3H) , 2.48 (s, 3H) , 3.45 (s, quinoxalin-2-ona 3H) , 3.47-3.52 (m, 1H) , (Compuesto No. 1-23) 3.76 (s, 3H) , 3.80 (s, 1H) , l -HO- EJEMPLO 2 7- (2-Metoxi-4-metilsulfoniloxifenil) -8- (2- metoxifenilaminometil) -1,3, 3-trintetil-3 , 4-dihidro-lH- quinoxalin-2-ona (Compuesto No. 2-1) 8- [N- (9-Fluorenilmetoxicarbonil) -N- (2- metoxifenil) aminometil] -7- (4-hidroxi-2-metoxifenil) -1,3,3- trimetil-3, 4-dihidro-ltf-quinoxalin-2-ona (Compuesto de referencia No. 14-6, 30.9 mg, 0.0461 mmol) se disolvió en diclorometano (0.5 mi), y se le agregaron sucesivamente trietilamina (16 µ?, 0.115 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (5 µ?, 0.0646 mmol) . Después de que la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, esta se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-etil acetato) . El producto amorfo incoloro que se obtuvo se disolvió en N, N-dimetilformamida (0.5 mi) y piperidina (3,0 µ?) se le agregó. Después de que la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, esta se diluyó con etil acetato (30 mi) . La mezcla se lavó sucesivamente con agua (30 mi) y salmuera saturada (30 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-etil acetato) para dar el compuesto del título (13.7 mg) como un producto amorfo incoloro. (Producción de 56%) 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J 2.3 Hz, 1H), 6.89 (dd, J 8.2, 2.3 Hz, 1H) , 7.20 (d, = 8.2 Hz, 1H) Usando cualesquiera compuestos de entre el compuesto de referencia No. 14-6 y compuestos comercialmente disponibles, los siguientes compuestos Nos. 2-2 a 2-7 fueron obtenidos mediante un método similar al del compuesto No. 2-1. (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 6.87 (dd, J = = 8.0, 1.9 Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 8 .0 Hz , 1H) EJEMPLO 3 7- [4- (3-Bencilaminopropilsulfoniloxi) -2-me oxifenil] -8- (5- fluoro-2-metilfenoximetil) -1,3, 3-trimetil-3 , 4-dihidro-lH- quinoxalin-2-ona (Compuesto No. 3-1) Una mezcla de 7- [4- (3-cloropropilsulfoniloxi) -2-metoxifenil] -8- ( 5-fluoro-2-metilfenoximetil ) -1,3,3-trimetil-3, 4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona (Compuesto de referencia No. 1-40, 50.0 mg, 0.0846 mmol) , bencilamina (92.4 µ?, 0.846 mmol), y yoduro de potasio (16.9 mg, 0.102 mmol) se suspendió en N, N-dimetilformamida anhidra (0.4 mi) y se agitó a 50°C durante 5 horas. Después de enfriarse, se le agregó etil acetato (50 mi) . La capa orgánica se lavó con agua (50 mi) y salmuera saturada (30 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-etil acetato) para dar el compuesto del título (21.4 mg) como un producto amorfo incoloro. (Producción de 38%) Usando cualesquiera compuestos de entre el compuesto No. 1- No. 1-40 y compuestos comercialmente disponibles, los siguientes compuestos Nos. 3-2 a 3-5 fueron obtenidos mediante un método similar al del compuesto No. 3-1. 1H) , 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89-6.92 (m, 1H) , 6.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.96 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H) EJEMPLOS DE PREPARACIÓN De aquí en adelante, se muestran los ejemplos típicos de preparación del presente compuesto. 1) Tableta (en 150 mg) Presente compuesto 1 mg Lactosa 100 mg Almidón de maíz 40 mg Carboximetil celulosa cálcica 4.5 mg Hidroxipropil celulosa 4 mg Estearato de magnesio 0.5 mg Una tableta con la formulación arriba mencionada es recubierta con 3 mg de un agente de recubrimiento (por ejemplo, un agente de recubrimiento que se usa de forma convencional tal como hidroxipropilmetil celulosa, macrogol o una resina de silicona) , con lo cual se puede obtener la tableta del objetivo. Adicionalmente, puede obtenerse una tableta deseada cambiando de manera apropiada la clase y/o la cantidad del presente compuesto y de los aditivos. 2) Cápsula (en 150 mg) Presente compuesto 5 mg Lactosa 135 mg Carboximetil celulosa calcica 4.5 mg Hidroxipropil celulosa 4 mg Estearato de magnesio 1.5 mg Una cápsula deseada se puede obtener cambiando de manera apropiada la clase y/o la cantidad del presente compuesto y de los aditivos. 3) Gotas para ojos (en 100 mi) Presente compuesto 100 mg Cloruro de sodio 900 mg Polisorbato 80 500 mg Hidróxido de sodio q.s. Ácido clorhídrico q.s.
Agua purificada estéril q.s.
Unas gotas para ojos deseadas se pueden obtener cambiando de manera apropiada la clase y/o la cantidad del presente compuesto y de los aditivos.
PRUEBA FARMACOLÓGICA 1. Prueba de evaluación para actividad de unión con el RG Con objeto de evaluar una actividad de unión con el RG, se realizó un ensayo de competidor del receptor mediante un método de polarización de fluorescencia. En el ensayo, se usó un equipo de ensayo de competidor de RG (fabricado por Invitrogen, No. de catálogo P2816) , y se llevó al cabo un proceso acorde con el protocolo adjunto al equipo. De aquí en adelante, se describirá el método especifico .
Preparación de reactivos Regulador de rastreo del RG: se preparó un regulador que contenia 10 mM de fosfato de potasio (pH 7.4), 20 mM de molibdato de sodio (Na2Mo04) , 0.1 mM de ácido etileno diamina tetra acético (EDTA) , 5 mM de ditiotreitol (DTT), 0.1 mM de péptido estabilizador y 2% de dimetilsulfóxido .
Solución 4 x GS1: Fluormone™ GS1, que es un ligando fluorescente de glucocorticoide, se diluyó con regulador de rastreo del RG, con lo cual se preparó una solución de 4 nM.
Solución 4 x RG: RG recombinante humano se diluyó con regulador de rastreo del RG, con lo cual se preparó una solución de 16 nM.
Preparación de la solución del compuesto de prueba Después de disolver un compuesto de prueba en dimetilsulfóxido, la solución resultante se diluyó con regulador de rastreo del RG, con lo cual se preparó una solución de 20 µ? del compuesto de prueba.
Método de prueba y método de medición 1) La solución del compuesto de prueba se añadió en una cantidad de 10 µ?, en cada pozo de una charola de 384 pozos, y después se agregaron solución 4 x GS1 y solución 4 x RG en una cantidad de 5 µ?, en cada pozo, respectivamente. 2) La charola se incubó en un sitio oscuro a temperatura ambiente durante 2 a 4 horas. 3) Con el uso de un lector de charola de modo múltiple, Analyst™ HT (fabricado por LJL Biosystems) , se midió la polarización de fluorescencia de cada pozo. Como testigo en blanco, se usó un pozo que contenia regulador de rastreo del RG en lugar del compuesto de prueba y solución 4 x GS1. 4) Se llevó al cabo el mismo procedimiento que en los anteriores 1) a 3), excepto en que se usó el regulador de rastreo del RG en lugar de la solución del compuesto de prueba, y el resultado obtenido se tomó como el control negativo . 5) Se llevó al cabo el mismo procedimiento que en los anteriores 1) a 3), excepto en que se usaron 2 mM de dexametasona en lugar de la solución del compuesto de prueba, y el resultado obtenido se tomó como el control positivo .
Ecuación para cálculo de la relación de unión con el RG Se calculó una relación de unión con el RG (%) a partir de la siguiente ecuación.
Relación de unión con el RG (%) = 100 x [1 - (polarización de fluorescencia de la solución del compuesto de prueba - polarización de fluorescencia de la solución del control positivo) / (polarización de fluorescencia de la solución del control negativo - polarización de fluorescencia de la solución del control positivo) ] Resultados de la prueba y discusión Los compuestos Nos. 1-1 a 1-44, 2-1 a 2-7, y 3-1 a 3-5 se usaron como compuestos de prueba, y después todos esos compuestos mostraron la relación de unión con el RG de 80% o más. 2. Prueba de evaluación para La actividad agonista del RG Tiene por objeto de evaluar una actividad agonista del RG del presente compuesto, en los efectos inhibidores en la producción de IL-6 inducida por lipopolisacárido (LPS) en células epiteliales de la córnea humana. Los niveles de IL-6 en el medio condicionado se midieron usando el equipo HTRF de IL-6 humana (Boehringer-Ingelheim, No. de catálogo 62IL6PEB) , y el proceso se realizó de acuerdo con el protocolo adjunto al equipo. De aquí en adelante, se describirá el método especifico.
Preparación de reactivos Solución LPS: Después de disolver el LPS en solución reguladora de fosfato (de aquí en adelante mencionada como PBS(-)), la solución resultante se diluyó con medio de FBS-DMEM/F12 al 10%, con lo cual se preparó una solución de LPS de 1 µ9 ?t?1.
Preparación de la solución del compuesto de prueba y Dexametasona (de aquí en adelante mencionada como Solución DEX Después de disolver un compuesto de prueba en dimetilsulfóxido (de aquí en adelante mencionado como DIVISO) , la solución resultante se diluyó con medio de FBS-DMEM/F12 al 10%, con lo cual se preparó una solución del compuesto de prueba de 100 µ?. Con el mismo método se preparó una solución DEX de 100 µ? DEX, y se evaluó la relación de inhibición de la producción de IL-6 de la DEX para usarse en el cálculo de la eficacia (DEX %).
Células usadas y método para el cultivo celular Células usadas: células epiteliales SV40 de la córnea humana inmortalizadas (HCE-T) (RIKEN) Método de paso: 1) Células subconfluentes HCE-T se enjuagaron con PBS(-), y se trataron con solución EDTA de tripsina para separar las células. 2) La tripsina se inactivo agregando a los matraces medio SHEM (medio epitelial suplementado con hormona : DMEM/F12 de Ham que contenía 15% de FBS, 5 vq/ml de insulina, 0.1 g/ml de toxina del cólera, 10 ng/ml de EGF humano, 40 µg/ml de gentamicina) . 3) La anterior suspensión de células se recolectó, y se centrifugó a 1000 rpm durante 5 minutos hasta obtener células precipitadas. 4) Las células se suspendieron de nuevo en medio SHEM y se colocaron en nuevos matraces de cultivo, y los matraces se incubaron en una incubadora de C02 (temperatura: 37°C, C02 concentración: 5%).
Método de prueba y método de medición 1) Se cosecharon células HCE-T, y se sembraron a 2.0xl04 células/0.1 ml/pozo en una charola de 96 pozos. 2) Después de incubar durante una noche, el medio se removió y se añadieron en cada pozo 80 µ? de medio FBS-DMEM/F12 de Ham al 10%. 3) Se agregaron en cada pozo 10 µ? de solución de los compuestos de prueba. 4) Se agregaron en cada pozo 10 µ? de solución LPS. 5) Como control negativo, se agregaron en cada pozo 10 µ? de medio FBS-DMEM/F12 de Ham al 10% en vez de la solución de un compuesto de prueba y una solución LPS. 6) Como control positivo, se agregaron en cada pozo 10 µ? de medio FBS-DMEM/F12 de Ham al 10% que contenia DMSO al 1%, se añadió en cada pozo en vez de la solución de un compuesto de prueba. 7) Después de 4 horas de incubación, se colectaron los flotantes y se cuantificaron los niveles de IL-ß en los flotantes usando el equipo HTRF de IL-6 humana. 8) Se calculó la relación de inhibición de la producción de IL-6 (%) de acuerdo con la siguiente ecuación.
Ecuación para el cálculo de la relación de inhibición de la producción de IL-6 La relación de inhibición de la producción de IL- 6 (%) se calculó de acuerdo con la siguiente ecuación.
La relación de inhibición de la producción de IL- 6 (%) = 100 X {l— (nivel de IL-6 en cada grupo - valor promedio del Nivel de IL-6 en el control negativo) / (valor promedio del nivel de IL-6 en el control positivo - valor promedio del nivel de IL-6 en el control negativo) } (%) Aún más, la relación de inhibición de la producción de IL-6 (eficacia (DEX %)) también se calculó de acuerdo con la siguiente ecuación.
Eficacia (DEX %) = 100 X {(valor promedio de Inhibición de IL-6 en el grupo tratado con el compuesto) / (valor promedio de Inhibición de IL-6 en el grupo tratado con DEX) } (%) Resultados y discusión Como ejemplo de los resultados de la prueba, en la Tabla I se muestra el efecto de inhibición en la producción de IL-6 (DEX %) de los compuestos de prueba (Compuesto No. 1-1, Compuesto No. 1-2, Compuesto No. 1-3, Compuesto No. 1-5, Compuesto No. 1-6, Compuesto No. 1-7, Compuesto No. 1-¦11/ Compuesto No. 1-12, Compuesto No. 1-13, Compuesto No. 1-¦14, Compuesto No. 1-15, Compuesto No. 1-16, Compuesto No. 1-¦17, Compuesto No. 1-19, Compuesto No. 1-20, Compuesto No. 1-•21, Compuesto No. 1-22, Compuesto No. 1-23, Compuesto No. 1-¦24, Compuesto No. 1-30, Compuesto No. 1-31, Compuesto No. 1- 32, Compuesto No. 1-35, Compuesto No. 1-36, Compuesto No. 1- 37, Compuesto No. 1-38, Compuesto No. 1-39, Compuesto No. 1-¦40, Compuesto No. 1-41, Compuesto No. 1-42, Compuesto No. 1--43, Compuesto No. 1-44, Compuesto No. 2 -2, Compuesto No. 2 -5, Compuesto No. 2-6, Compuesto No. 2 -7, Compuesto No. 3-1, Compuesto No. 3 -2, Compuesto No . 3-3) TABLA I Compuesto de prueba Inhibición Compuesto de prueba Inhibición de IL-6 de IL-6 (DEX %) (DEX %) Compuesto No. 1-1 92 Compuesto No. 1-31 76 Compuesto No. 1-2 91 Compuesto No. 1-32 90 Compuesto No. 1-3 70 Compuesto No. 1-35 79 Compuesto No. 1-5 88 Compuesto No. 1-36 72 Compuesto No. 1-6 86 Compuesto No. 1-37 74 Compuesto No. 1-7 94 Compuesto No. 1-38 94 Compuesto No. 1-11 99 Compuesto No. 1-39 80 Compuesto No. 1-12 100 Compuesto No. 1-40 84 Compuesto No. 1-13 100 Compuesto No. 1/-41 85 Compuesto No. 1-14 86 Compuesto No. 1-42 81 Compuesto No. 1-15 88 Compuesto No. 1-43 82 Compuesto No. 1-16 91 Compuesto No. 1-44 88 Compuesto No. 1-17 83 Compuesto No. 2-2 86 Compuesto No. 1-19 88 Compuesto No. 2-5 74 Compuesto No. 1-20 74 Compuesto No. 2-6 82 Compuesto No. 1-21 71 Compuesto No. 2-7 94 Compuesto No. 1-22 99 Compuesto No. 3-1 78 Compuesto No. 1-23 83 Compuesto No. 3-2 70 Compuesto No. 1-24 85 Compuesto No. 3-3 85 Compuesto No. 1-30 74 Como se muestra en la Tabla I, el presente compuesto mostró un excelente efecto de inhibición de la producción de IL-6. Por lo tanto, junto con el resultado del inciso 1 antes mencionado (actividad de unión con el RG) , el presente compuesto es útil como un agonista del RG, y un agente terapéutico para las enfermedades para las cuales son efectivos los agonistas de RG, como los esteroides, en especial las enfermedades inflamatorias (trastornos de las articulaciones óseas, enfermedades oculares inflamatorias y similares) . 3. Efecto de inhibición sobre la híper permeabilidad vascular en el modelo de conjuntivitis alérgica Con objeto de evaluar un efecto antialergénico del presente compuesto, se examinó el efecto de inhibición sobre la hiper permeabilidad vascular en el modelo de conjuntivitis alérgica en ratones. Este efecto se calculó con base en los escurrimientos de tinte del grupo tratado con el vehículo (grupo de control) y del grupo tratado con el compuesto de prueba.
Preparación de la suspensión del compuesto de prueba La suspensión del compuesto de prueba se preparó agregando al compuesto de prueba 0.5% de polisorbato 80/salina, al 1% (P/V) .
Método del modelo de conjuntivitis alérgica y método de evaluación 1) Ovalbúmina absorbida en gel de hidróxido de aluminio se disolvió en salina (20 µg de ovalbúmina/ml), y ratones BALB/c machos, de 6 semanas de edad, fueron sensibilizados activamente al antígeno mediante inyecciones intraperitoneales de 500 µ? del mismo. 2) al 6o día de la sensibilización, los ratones sensibilizados fueron estimulados con, inyecciones intraperitoneales adicionales de 500 µ? de ovalbúmina absorbida en gel de hidróxido de aluminio (20 µg de ovalbúmina/ml) . 3) Al 11° día, 12° día, 13° día, 14° día y 15° día a partir de la primera sensibilización, se indujo la conjuntivitis alérgica mediante instilaciones en los ojos derechos de los ratones, de 2 µg de solución de glicerol al 50% que contenía 15% (P/V) de ovalbúmina. 4) Se instilaron 2 µg de suspensión del compuesto de prueba por ojo en el ojo derecho de los ratones anteriores, 15 min, 1 hr y 3 hrs antes de la instilación con ovalbúmina (tres veces) en el 15° día a partir de la sensibilización. En el grupo tratado con el vehículo (grupo de control), los ratones fueron instilados con polisorbato 80/salina al 0.5% en sustitución de,, la suspensión del compuesto de prueba. 5) Justo antes de la instilación con ovalbúmina en el 15° día a partir de la sensibilización, todos los animales recibieron una inyección intravenosa en la cola de tinte azul de Evans al 0.1%. Los tejidos perioculares derechos de los ratones, que fueron las partes de escurrimiento del tinte, se recolectaron 30 min después de la instilación de ovalbúmina. El tinte se extrajo de los tejidos con el líquido de extracción de tinte. Luego se midió la absorbencia del extracto de tinte. El escurrimiento del tinte se calculó a partir del valor de absorbencia, y la relación de inhibición de la híper permeabilidad vascular del grupo tratado con el compuesto de prueba se calculó de acuerdo con la ecuación de cálculo 1.
Ecuación de cálculo 1 La relación de inhibición de la híper permeabilidad vascular del grupo tratado con el compuesto de prueba (%) = (1-Ax/Ao) x 100 Ao : Escurrimiento del tinte en el grupo tratado con el vehículo (grupo de control) Ax : Escurrimiento del tinte en el grupo tratado con el compuesto de prueba (Resultados de la prueba y discusión) Como un ejemplo de los resultados de la prueba, en la Tabla II se muestra la relación de inhibición de la híper permeabilidad vascular de los compuestos de prueba (Compuesto No. 1-1, Compuesto No. 1-2, Compuesto No. 1-5, Compuesto No. 1-11, Compuesto No. 1-12, Compuesto No. 1-16, Compuesto No. 1-22, Compuesto No. 1-23, Compuesto No. 1-44, Compuesto No. 2-6, Compuesto No. 2-7) .
TABLA II Compuesto de Relación de Compuesto de Relación de prueba inhibición prueba inhibición de la híper de la hiper permeapermeabilidad bilidad vascular vascular (%) (%) Compuesto No. 1-1 36 Compuesto No. 1-22 21 Compuesto No. 1-2 37 Compuesto No. 1-23 10 Compuesto No. 1-5 30 Compuesto No. 1-44 22 Compuesto No. 1-11 20 Compuesto No. 2-6 13 Compuesto No. 1-12 15 Compuesto No. 2-7 35 Compuesto No. 1-16 18 (Los valores fueron el valor promedio de 6 ojos, 6 animales . ) Como se muestra en la Tabla II, el presente compuesto tiene efecto de inhibición sobre la hiper permeabilidad vascular. Por lo tanto, el presente compuesto es útil- como un agente terapéutico para las enfermedades oculares inflamatorias anteriores, en especial las enfermedades oculares alérgicas tales como conjuntivitis alérgica . 4. Prueba de evaluación para el efecto de inhibición en la neovascularización coroidal El modelo de neovascularización coroidal (CNV) en ratas es conocido como uno de los métodos populares para la evaluación del efecto de inhibición de la CNV de los fármacos. Este método es reportado en Graefe's Arch. Cli. Exp. Oftalmol., 235, 313-319 (1997). De acuerdo con este método, se realizaron exámenes de CNV para evaluar el efecto de inhibición de la CNV de los compuestos de prueba comparando las tasas de incidencia de CNV en el grupo del vehículo (grupo de control) con las del grupo tratado con el compuesto de pruebas.
Preparación de la suspensión del compuesto de prueba Para la administración con gotas para ojos, se preparó una suspensión al 1% (p/v) del compuesto de prueba agregando al compuesto de prueba polisorbato 80/salina al 0.5%. Para la inyección subconjuntival, se preparó una suspensión de 20 mg/ml del compuesto de prueba agregando al compuesto de prueba aceite de ricino hidrogenado/salina al 0.5%.
Método del modelo de neovascularización coroidal inducida por láser en ratas 1) Ratas macho Brown Norway (7-8 semanas) se anestesiaron con inyección intramuscular (1 ml/kg) de la solución mezclada (5% quetamina HC1 : 2% xilacina HC1 = 7 : 1) . 2) Después de la midriasis usando gotas para ojos de clorhidrato de tropicamida fenilefrina (marca registrada: Mydrin P) , se realizó la fotocoagulación con láser de la membrana de Bruch en las ratas, con una máquina de fotocoagulación de láser de criptón. La irradiación del láser se realizó en 8 puntos por ojo evitando los vasos sanguíneos gruesos de la retina en el fondo del ojo y enfocando en la profundidad de la retina. Las condiciones fueron: tamaño del punto 100 µp?, potencia 100 m , 0.1 segundo de duración. 3) Después de la fotocoagulación con láser, se tomaron fotografías del fondo ocular y se confirmaron los puntos de la fotocoagulación con láser (irradiación del láser) .
Método de prueba y método de medición 1) En el caso de la administración con gotas para ojos, se administró una solución del compuesto de prueba cuatro veces al día a partir del día de la irradiación de láser (el Io día), hasta el 8o día. En el caso de la inyección subconjuntival, se inyectaron en la conjuntiva 50 µ? de suspensión del compuesto de prueba justo después .de la irradiación de láser. 2) En el grupo del vehículo (grupo de control), se usó polisorbato 80/salina al 0.5% o aceite de ricino hidrogenado/salina al 0.5% en vez de una suspensión del compuesto de prueba. Y la prueba se realizó de acuerdo con el método 1) . Estos resultados se adoptaron como control.
Método de evaluación 1) 7 días después de la irradiación con láser, se inyectaron 0.1 mi de fluoresceína al 10% en la vena de la cola de la rata y se realizó una angiografía de fluoresceína . 2) Cuando no se detectó el escurrimiento fluorescente en la angiografía fluorescente, se juzgó la mancha como una mancha negativa. Cuando se detectó escurrimiento fluorescente, la mancha se juzgó como una mancha positiva. Cuando 'el escurrimiento fluorescente se detectó como un escurrimiento pequeño, se contaron dos manchas como una mancha positiva. 3) La tasa de incidencia neovascular se calculó de acuerdo con la ecuación 1. De acuerdo con la ecuación 2, se calculó la relación de la tasa de incidencia neovascular en el grupo del compuesto de prueba al grupo del vehículo.
Ecuación 1 Tasa de incidencia neovascular (%) = (Manchas positivas/manchas totales) x 100 (Ecuación 2) Relación de inhibición angiogénica en el grupo del compuesto de prueba (%) = (1-Ax/Ao) x 100 Ao: Tasa de incidencia neovascular en el grupo del vehículo (grupo de control) Ax: Tasa de incidencia neovascular en el grupo del compuesto de prueba Resultado de la prueba y discusión Como un ejemplo de los resultados de la prueba, en la Tabla III se muestran las relaciones de inhibición angiogénica (%) de los compuestos de prueba (compuesto 1-1, compuesto 1-13, compuesto 1-^-38, compuesto 1-43, compuesto 2-2) .
TABLA III Compuesto de Relación de inhibición angiogénica prueba (%) Compuesto 1-1 31 Compuesto 1-13 38 Compuesto 1-38 33 Compuesto 1-43 18 Compuesto 2-2 41 (Cada valor fue el valor promedio de 7-8 ojos en 4 ratas) .· Como se muestra en la Tabla III, el presente compuesto inhibe la neovascularización comparado con el vehículo y tiene el efecto de inhibición de la neovascularización coroidal. Por lo tanto, el presente compuesto es útil como un agente terapéutico para la enfermedad inflamatoria posterior del ojo, en especial la degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética y edema macular diabético y similares. 5. Prueba de evaluación para el efecto de la inhibición en la inflamación de articulaciones y similares .
El efecto de inhibición para el edema de pata usando el modelo de edema de pata inducido por carogenos en ratas se conoce como uno de los métodos generales para probar el efecto de inhibición en la inflamación de articulaciones y similares. Por lo tanto, se realizó el efecto de inhibición del presente compuesto para el edema de pata, se calculó la tasa de inhibición del edema de pata, y después se evaluó el efecto antiinflamatorio del presente compuesto con base en la tasa. A continuación se describe el método concreto de esta prueba.
Preparación de la suspensión del compuesto de prueba Se prepararon 2 mg/ml de suspensión del compuesto de prueba agregando 1% de metil celulosa (base) al compuesto de prueba.
Método 1) Antes de la administración del fármaco se midieron el peso y el volumen de la pata posterior derecha de ratas Lewis hembras (8~10 semanas). 2) La suspensión del compuesto de prueba se administró a 10 mg/kg al grupo del compuesto de prueba. Mientras tanto, se administró por vía oral metil celulosa al 1%, a 5 ml/kg, al grupo de operación simulada y al grupo del vehículo (grupo de control) . 3) Después de 30 minutos a partir de la administración oral, se inyectó por vía subcutánea 0.1 mi de una solución al 1% p/v de carogeno/agua destilada en la almohadilla de la pata derecha. Al grupo de operación simulada se le inyectó por vía subcutánea 0.1 mi de agua destilada . 4) El volumen de la pata trasera derecha se midió 3 horas después de la inyección de carogeno o de agua destilada .
Formulación concerniente a la estimación de la actividad del fármaco Ecuación de cálculo 1 La proporción del incremento en el volumen de la pata (%) = 100 x (volumen de la pata trasera derecha 3 horas después de la inyección de carogeno o de agua destilada (mi) - volumen de la pata trasera derecha antes de la administración del compuesto de prueba (mi) ) / volumen de la pata trasera derecha antes de la administración del compuesto de prueba (mi) Ecuación de cálculo 2 La relación de inhibición del edema de la pata (%) = 100 - 100 x (la relación del incremento del volumen de la pata de cada grupo del compuesto de prueba (%) - la relación del incremento del volumen de la pata del grupo de operación simulada (%)) / (el incremento del volumen de la pata del grupo del vehículo (%) - el incremento del volumen de la pata del grupo de operación simulada (%)) Resultados de la prueba y discusión Como un ejemplo de los resultados de la prueba, en la Tabla IV se muestra las relaciones de inhibición (%) de los compuestos de prueba (Compuesto No. 1-6, Compuesto No. 1-7, Compuesto No. 1-13, Compuesto No. 1-32, Compuesto No. 1-38, Compuesto No. 1-42, Compuesto No. 2-2, Compuesto No. 2-5 y Compuesto No. 2-7) en el edema de pata inducido por carogeno.
TABLA IV Compuesto de prueba Relación Compuesto de prueba Relación de de Inhibición Inhibición del edema del edema de pata (%) de pata (%) Compuesto No. 1-6 63 Compuesto No. 1-42 52 Compuesto No. 1-7 43 Compuesto No. 2-2 51 Compuesto No. 1-13 67 Compuesto No. 2-5 40 Compuesto No. 1-32 61 Compuesto No. 2-7 52 Compuesto No. 1-38 50 Como se muestra en la Tabla IV, el presente compuesto mostró un excelente efecto de inhibición en el edema de pata. Por lo tanto, el presente compuesto es útil como un agente terapéutico para el trastorno inflamatorio de las articulaciones óseas tal como la artritis reumatoide .
APLICABILIDAD INDUSTRIAL Los agonistas del receptor de glucocorticoide en esta invención son útiles cómo agentes terapéuticos para las enfermedades inflamatorias oculares y/o los trastornos inflamatorios de las articulaciones óseas, y útiles como agentes terapéuticos para las enfermedades inflamatorias del segmento ocular anterior, tales como queratitis, queratoconj untivitis , conjuntivitis, blefaritis, síndrome del ojo seco (ojo seco) , conjuntivitis alérgica, uveitis anterior, inflamación del segmento ocular anterior después de una operación e inflamación por rechazo de trasplante de organización del ojo; agente terapéuticos para las enfermedades inflamatorias en el segmento ocular posterior tales como degeneración macular relacionada con la edad, retinopatia diabética, edema macular diabético, maculopatia neovascular, membrana epimacular espasmódica, retinopatia proliferativa del humor vitreo, degeneración pigmentaria de la retina, obstrucción de la vena central de la retina, obstrucción de la arteria central de la retina, oclusión venosa de la rama retinal, oclusión arterial de la rama retinal, inflamación o degeneración causadas por desprendimiento o daño de la retina (incluyendo operación quirúrgica), retinitis, uveitis, escleritis, neuritis óptica, y/o como agentes terapéuticos para los trastornos inflamatorios de las articulaciones .óseas tales como artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil (incluyendo enfermedad de Still) , osteoartritis , osteoporosis, artritis espondilar.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1-. Un agonista del receptor de glucocorticoide que comprende un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1), o una sal del mismo: R1 representa la siguiente fórmula general (2a), (3a), (4a) o (5a); R2 representa un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente, un grupo cicloalquilo inferior que puede tener un sustituyente o un grupo aralquilo que puede tener un sustituyente; R3 representa un grupo alquilo inferior; R4, R5, R6 o R7 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi inferior que puede tener un sustituyente, un grupo ciano o un grupo nitro; m, n, p o q representan 0, 1 o 2; en el caso en el cual ra, n, p o q es 2, cada R4, R5, R6 o R7 puede ser el mismo, o diferente . 2. El agonista del receptor de glucocorticoide que comprende al compuesto, o a una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado en que, en la fórmula general (1), R1 representa la siguiente fórmula general (2a), (3a), (4a) o (5a); R2 representa un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente, un grupo cicloalquilo inferior que puede tener un sustituyente o un grupo aralquilo que puede tener un sustituyente; R3 representa un grupo alquilo inferior; R4 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un alcoxi inferior o un grupo nitro; R5 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, o un grupo alcoxi inferior; R6 representa un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior; R7 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior; m, n o p representa 1 o 2; en el caso en el cual m, n o p es 2, cada R4, R5 o R6 puede ser el mismo, o diferente; q representa 0 o 1. 3. El agonista del receptor de glucocorticoide que comprende al compuesto, o a una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado en que, en la fórmula general (1), R1 representa la siguiente fórmula general (2b-l), (2b-2) , (2b-3) , (3b-l) , (3b-2), (4b-l) o (5b-l); R2 representa un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente, un grupo cicloalquilo inferior que puede tener un sustituyente o un grupo aralquilo que puede tener un sustituyente; R3 representa un grupo metilo. 4. Un agonista del receptor de glucocorticoide que comprende un compuesto que se selecciona de entre el grupo consistente de: 8- (5-Fluoro-2-metilfenoximetil) -7- (2 metoxi-4-metilsulfoniloxifenil) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro- lí/-quinoxalin-2-ona; 8- (5-Fluoro-2-metilfenoximetil) -7- (2 metoxi-4-propilsulfoniloxifenil) -1, 3, 3-trimetil-3 , 4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona; 7- (2-Metoxi-4-metilsulfonil oxifenil) -8- (5-metiltiofen-2-ilcarboniloximetil) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona; 7- ( 4-Bencil sulfoniloxi-2-metoxifenil ) -8- (5-fluoro-2-metilfenoximetil) -1,3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-líí-quinoxalin-2-ona; 7- (4 Butilsulfoniloxi-2-metoxifenil ) -8- (5-fluoro-2-metilfenoximetil) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona; 7- ( 4-Etilsulfoniloxi-2-metoxifenil ) -8- (5-fluoro-2 metilfenoximetil) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona; 8- (5-Fluoro-2-metilfenoximetil) -7- (4-isopropil sulfoniloxi-2-metoxifenil) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-ltf-quinoxalin-2-ona; 7- [4- (3-Clorobencilsulfoniloxi) -2 metoxifenil] -8- (5-fluoro-2-metilfenoximetil ) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona; 8- (5-Fluoro-2 metilfenoximetil) -7- [2-metoxi-4- (4-metilbencilsulfoniloxi) -fenil] -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona; 7 [4- (4-Clorobencilsulfoniloxi) -2-metoxifenil] -8- (5-fluoro-2-metilfenoximetil) -1, 3, 3-trimetil-3 , 4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona; 8- ( 5-Fluoro-2-metilfenoximetil ) -7- (4 isobutilsulfoniloxi-2-metoxifenil) -1, 3, 3-trimetil-3 , 4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona; 8- ( 5-Fluoro-2-metilfenoxi metil) -7- [2-metoxi-4- (3,3, 3-trifluoropropilsulfoniloxi) -fenil] -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-l#-quinoxalin-2-ona; 7- (4-Ciclopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil) -8- (5-fluoro-2-metilfenoximetil) -1, 3, 3-trimet il-3, 4-dihidro-lfi-quinoxalin-2-ona; 7- [4- (2-Clorobencilsulfoniloxi) -2-metoxifenil] -8- (5-fluoro-2-metilfenoximetil) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lfí-quinoxalin-2-ona; 8- ( 5-Fluoro-2-metilfenoximetil ) -7- [2-metoxi-4- (2-metilbencilsulfoniloxi) fenil] -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-ltf-quinoxalin-2-ona; 7- ( 4-Ciclopentil-sulfoniloxi-2-metoxifenil ) -8- ( 5-fluoro-2-metilfenoximetil ) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lii-quinoxalin-2-ona; 7- (4- Ciclohexilsulfoniloxi-2-metoxifenil ) -8- (5-fluoro-2-metilfenoximetil ) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona; 8- ( 5-Fluoro-2-metilfenoximetil ) -7- [2-metoxi-4- (3-metilbencilsulfoniloxi ) fenil] -1, 3, 3-trimetil-3, -dihidro-lH-quinoxalin-2-ona; 7- ( 4-Ciclopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil) -8- (5-metiltiofen-2-ilcarboniloximetil) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona; 7- [2-Metoxi-4- (3,3, 3-trifluoropropilsulfoniloxi ) fenil] -8- ( 5-metiltiofen-2-ilcarboniloximetil ) -1, 3, 3-trimetil-3 , 4-dihidro-li/-quinoxalin-2-ona; 7- ( -Isobutilsulfoniloxi-2-metoxifenil) -8- ( 5-metiltiofen-2-ilcarboniloximetil ) -1, 3, 3-trimetil-3 , 4-dihidro-lfí-quinoxalin-2-ona; 7- ( 2-Metoxi-4-propilsulfonil-oxifenil) -8- ( 5-metiltiofen-2-ilcarboniloximetil ) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona; 7- ( -Isopropil-sulfoniloxi-2-metoxifenil) -8- ( 5-metiltiofen-2-ilcarbonil-oximetil) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona; 7- (4-Ciclopentilsulfoniloxi-2-metoxifenil) -8- (5-metiltiofen-2-ilcarboniloximetil) -1,3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona; 7- (2-Metoxi-4-metilsulfonil-oxifenil) -8- (2-metoxi-5-nitrofenoximetil) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lií-quinoxalin-2-ona; 8- (2-Metoxi-5-nitrofenoximetil) -7- [2-metoxi-4- (3, 3, 3-trifluoropropil-sulfoniloxi) fenil] -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-líí-quinoxalin-2-ona; 7- (4-Isobutilsulfoniloxi-2-metoxifenil) - 8- (2-metoxi-5-nitrofenoximetil) -1,3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona; 7- ( 4-Ciclopentilsulfoniloxi-2-metoxifenil) -8- (2-metoxi-5-nitrofenoximetil) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-l/í-quinoxalin-2-ona; 7- (4-Isopropil-sulfoniloxi-2-metoxifenil) -8- (2-metoxi-5-nitrofenoximetil) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lí/-quinoxalin-2-ona 7- (4- Ciclopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil) -8- (2-metoxi-5-nitrofenoximetil) -1, 3, 3-trimetil-3 , 4-dihidro-lfí-quinoxalin-2-ona; 8- (2-Metoxi-5-nitrofenoximetil ) -7- (2-metoxi-4-propilsulfoniloxifenil) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona; 7- ( -Ciclopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil) -8- (2-metil-5-nitrofenoximetil ) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona; 7- [2-Metoxi-4- (3, 3, 3-trifluoropropilsulfoniloxi) fenil] -8- (2-metil-5-nitrofenoximetil) -1, 3, 3-trimetil-3 , 4-dihidro-líí-quinoxalin- 2-ona; 7- (4-Isobutilsulfoniloxi-2-raetoxifenil) -8- (2-metil-5-nitrofenoximetil) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona ; 7- ( 4-Isopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil) -8- (2-metil-5-nitrofenoximetil) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-ltf-quinoxalin-2-ona; 7- (2-Metoxi-4-metilsulfoniloxifenil ) -8- (2-metil-5-nitrofenoximetil) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-ltf-quirioxalin-2-ona; 7- (4-Ciclopentilsulfoniloxi-2-metoxifenil) -8- (2-metil-5-nitrofenoximetil) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-ltf-quinoxalin-2-ona; 7- (2-Metoxi-4-propilsulfoniloxifenil ) -8- ( 2-metil-5-nitrofenoxime il ) - 1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-l/í-quinoxalin-2-ona; 7- (2- Metoxi-4-propilsulfoniloxifenil) -8- (4-metilbenzoiloximetil ) -1,3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-líf-quinoxalin-2-ona; 7- [4- ( 3-Cloropropilsulfoniloxi ) -2-metoxifenil] -8- ( 5-fluoro-2-metilfenoximetil ) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-líí-quinoxalin-2-ona; 7- (4- Clorometilsulfoniloxi-2-metoxifenil ) -8- (5-fluoro-2-metilfenoximetil) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona; 7- ( 4-Ciclopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil) -8- ( 5-fluoro-2-metilfenilaminometil ) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-líí-quinoxalin-2-ona; 7- ( 4-Ciclopentilsulfoniloxi-2-metoxifenil) -8- (5-fluoro-2-metilfenilaminometil) -1, 3, 3-trimetil-3, -dihidro-l#-quinoxalin-2-ona; 8- (5-Fluoro-2-metilfenilaminometil) -7- (2-metoxi-4-propilsulfonil-oxifenil) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona; 7- (2-Metoxi-4-metilsulfoniloxifenil) -8- (2-metoxifenil- aminometil) -1,3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lfí-quinoxalin-2-ona 7- (4-Ciclopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil) -8- (2- metoxifenilaminometil) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lfi- quinoxalin-2-ona; 8- (2-Metoxifenilaminometil) -7- [2-metoxi 4- (3, 3, 3-trifluoropropilsulfoniloxi ) fenil] -1, 3, 3-trimetil- 3, 4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona; 7- ( 4-Isobutilsulfoniloxi 2-metoxifenil ) -8- (2-metoxifenilaminometil) -1, 3, 3-trimetil- 3, 4-dihidro-lfí-quinoxalin-2-ona; 7- ( 4-Isopropilsulfoniloxi 2-metoxifenil) -8- ( 2-metoxifenilaminometil) -1, 3, 3-trimetil- 3, 4-dihidro-ltf-quinoxalin-2-ona; 7- ( 4-Ciclopentil sulfoniloxi-2-metoxifenil ) -8- (2-metoxifenilaminometil) - 1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lfi'-quinoxalin-2-ona; 8- (2 Metoxifenilaminometil) -7- (2-metoxi-4-propilsulfonil-oxifenil) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lii-quinoxalin-2-ona; 7- [4- (3-Bencilaminopropilsulfoniloxi) -2-metoxi-fenil ] -8- (5-fluoro-2-metilfenoximetil) -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-líí-quinoxalin-2-ona; 8- ( 5-Fluoro-2-metilfenoximetil ) -7- [2 metoxi-4- ( 3-propilaminopropilsulfoniloxi) fenil] -1, 3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona; 8- (5-Fluoro-2 metilfenoximetil) -7- [2-metoxi-4- [3- (morfolin-4-il) propilsulfoniloxi] fenil] -1,3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona; 8- ( 5-Fluoro-2-metilfenoximetil ) -7- [2 metoxi-4- [3- (piperidin-l-il) propilsulfoniloxifenil] -1,3,3-trimetil-3, 4-dihidro-líí-quinoxalin-2-ona; y 8- ( 5-Fluoro-2 metilfenoxiraetil) -7- [2-metoxi-4- [3- [N- (2-metilaminoetil ) -N-metilamino] propilsulfoniloxi] fenil] -1,3, 3-trimetil-3, 4-dihidro-lií-quinoxalin-2-ona ; o una sal de los mismos. 5. Una composición farmacéutica que comprende al agonista del receptor de glucocorticoide de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, como un ingrediente activo. 6. Un agente terapéutico para una enfermedad inflamatoria, que comprende al agonista del receptor de glucocorticoide de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, como un ingrediente activo. 7. Un agente terapéutico para una enfermedad inflamatoria ocular, que comprende al agonista del receptor de glucocorticoide de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, como un ingrediente activo. 8. El agente terapéutico para la enfermedad inflamatoria ocular de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado en que la enfermedad inflamatoria ocular es una enfermedad inflamatoria del segmento anterior del globo ocular . 9. El agente terapéutico para la enfermedad inflamatoria ocular de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado en que la enfermedad inflamatoria ocular es síndrome del ojo seco o conjuntivitis alérgica. 10. El agente terapéutico para la enfermedad inflamatoria ocular de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado en que la enfermedad inflamatoria ocular es una enfermedad inflamatoria del segmento posterior del globo ocular. 11. El agente terapéutico para la enfermedad inflamatoria ocular de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado en que la enfermedad inflamatoria ocular es degeneración macular relacionada con la edad, retinopatia diabética o edema macular diabético. 12. Un agente terapéutico para el trastorno inflamatorio de las articulaciones óseas, que comprende al agonista del receptor de glucocorticoide de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, como un ingrediente activo. 13. El agente terapéutico para el trastorno inflamatorio de las articulaciones óseas de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado en que el trastorno inflamatorio de las articulaciones óseas es artritis reumatoide u osteoartritis . 14. El uso de un agonista del receptor de glucocorticoide como el que se reclama en la reivindicación 1, para preparar un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria en un paciente. 15. El uso de un receptor de glucocorticoide como el que se reclama en la reivindicación 1, para preparar un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria ocular en un paciente. 16. El uso según la reivindicación 15, en donde la enfermedad inflamatoria ocular es una enfermedad inflamatoria del segmento anterior del globo ocular. 17. El uso según la reivindicación 15, en donde la enfermedad inflamatoria ocular es síndrome del ojo seco o con untivitis alérgica. 18. El uso según la reivindicación 15, en donde la enfermedad inflamatoria ocular es una enfermedad inflamatoria del segmento posterior del globo ocular. 19. El uso según la reivindicación 15, en donde la enfermedad inflamatoria ocular es degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética o edema macular diabético. 20. El uso de un agonista de receptor de glucocorticoide como el que se reclama en la reivindicación 1, para preparar un medicamento útil en el tratamiento de un trastorno inflamatorio de las articulaciones óseas en un paciente. 21. El uso según la reivindicación 20, en donde el trastorno inflamatorio de las articulaciones óseas es artritis reumatoide u osteoartritis . RE SUMEN El objetivo se dirige a encontrar una nueva actividad farmacológica de un nuevo derivado de 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina que contiene, como un sustituyente, un grupo fenilo que tiene una estructura de éster de ácido sulfónico introducida en el mismo. Un compuesto representado por la fórmula general (1), o una sal del mismo, es útil como un agonista del receptor de glucocorticoide, en particular como un agente terapéutico para enfermedades contra las cuales se considera efectivo un agonista del receptor de glucocorticoide (p. ej . , un esteroide) , tales como las enfermedades inflamatorias del hueso/las articulaciones, las enfermedades inflamatorias oftálmicas (enfermedades inflamatorias oftálmicas en el segmento anterior o posterior del ojo) . R1 representa un grupo representado por la fórmula general (2a),. (3a), (4a) o (5a); R2 representa un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente, un grupo cicloalquilo inferior que puede tener un sustituyente, o similares; R3 representa un grupo alquilo inferior; R4, R5, R6 o R7 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi inferior que puede tener un sustituyente, o similares; y m, n, p o q representan un número de 0, 1 o 2.
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